制备N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒的改进方法转让专利
申请号 : CN200580022553.6
文献号 : CN1980905B
文献日 : 2010-04-21
发明人 : 李振洙 , 安锡勋 , 陈领究 , 朴在勋 , 申东赫 , 赵恩希 , 张桓凤 , 郑龙浩
申请人 : 同和药品株式会社
摘要 :
本发明涉及制备N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒的改进方法。
权利要求 :
1.制备N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒(1)的方法，包括步骤：
1)使苯甲醚(2)与异戊酰氯反应，制备1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(3)；
2)使在所述步骤1)中制备的化合物(3)与溴、N-溴丁二酰亚胺或溴化铜反应，制备2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(4)；
3)使在所述步骤2)中制备的化合物(4)与硫代乙酰胺反应，制备5-异丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑(5)；
4)使在所述步骤3)中制备的化合物(5)与溴酸和乙酸、氰化钠和二甲亚砜或碘化四丁基铵和三氟化硼·乙醚反应，制备4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-酚(6)；
5)使在所述步骤4)中得到的化合物(6)与4-(5-氯-戊氧基)-苄腈(8)或与4-(5-碘-戊氧基)-苄腈(9)反应，制备4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(10)；和
6)使在所述步骤5)中制备的化合物(10)与盐酸羟胺和碱反应，制备N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒(1)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在所述步骤5)中，使4-羟基-苄腈(7)与1-溴-5-氯戊烷反应以提供4-(5-氯-戊氧基)-苄腈(8)，然后使(8)与在所述步骤4)中得到的化合物(6)在氢氧化钠存在下反应，制备4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(10)。
3.根据权利要求1所述的方法，其中在所述步骤5)中，使4-羟基-苄腈(7)与1-溴-5-氯戊烷反应以提供4-(5-氯-戊氧基)-苄腈(8)，然后使(8)与碘化物反应以提供4-(5-碘-戊氧基)-苄腈(9)，然后使(9)与在所述步骤4)中得到的化合物(6)在氢氧化钠存在下反应，制备4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(10)。
4.根据权利要求1所述的方法，其中在所述步骤2)中，使在所述步骤1)中制备的化合物(3)与溴反应，制备2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(4)。
5.根据权利要求1所述的方法，其中在所述步骤4)中，使在所述步骤3)中制备的化合物(5)与溴酸和乙酸反应，制备4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-酚(6)。
6.根据权利要求1所述的方法，其中在所述步骤6)中所使用的碱选自三乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、二乙基甲胺(Et2NMe)、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、吡啶、2，6-二甲基吡啶、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钠、氢化钠、甲醇钠和乙醇钠。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述碱是三乙胺。
说明书 :
技术领域
本发明涉及制备N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒的改进方法。
背景技术
已知一种制备N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒的方法，它是已知的白三烯B4受体拮抗剂(Lee，Sung-eun，Synthesis and Biological Activity of Natural Products andDesigned New Hybrid Compounds for the Treatment of LTB4 RelatedDisease，Ph.D thesis，Graduate School of Busan Univ.，Aug.1999)。
公开在上述文献中的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒制备方法包括制备化合物(6)(下面的反应1)，制备化合物(9)(下面的反应2)，然后使化合物(6)与化合物(9)反应，生成目标化合物(下面的反应3)。
反应1
在反应1中，使苯甲醚(2)与异戊酰氯反应而得到化合物(3)，然后化合物(3)与四正丁基三溴化铵(tetra-n-butylammoniumtribromide)反应，从而制备2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(4)(收率：77％)。使上面的化合物(4)与硫代乙酰胺反应，制备化合物(5)。用乙硫醇和二氯甲烷(1∶1)溶剂，使化合物(5)与氯化铝反应，从而产生中间化合物(6)(收率：79％)。
然而，用在上述反应中的四正丁基三溴化铵(4)是不利的，因为它剧烈地减少了制备收率，并且昂贵且难于处理，因此不适合用在大量生产中。另外，用作制备中间化合物(6)的溶剂的乙硫醇产生令人不快的气味，且具有缺点，使其不适合用在大量生产方法中。
反应2
在反应2中，4-羟基-苄腈(7)与1-溴-5-氯戊烷反应，得到化合物(8)，之后使化合物(8)与碘化钠反应，从而得到中间化合物(9)，其具有取代氯基团的碘基团(收率：89％)。
然而，上述方法是不利的，原因在于中间化合物(9)的制备需要两个步骤。因此，需要改进上述方法的经济性，用于大量生产。
反应3
在反应3中，通过反应1制备的化合物(6)和通过反应2制备的化合物(9)与氢化钠反应，生成化合物(10)(收率：94％)。随后，使化合物(10)与盐酸羟胺和氢氧化钠反应，从而制备最后化合物(1)(收率：83％)。
因此，作为上述反应的酸反应剂(acid reactor)的氢化钠难于处理，且不适合用于大量生产。此外，用柱色谱法进行纯化，这难于应用于大量生产，并且收率也降低(总收率：约24％)。
因此，本发明人已经研究了经济的制备方法，该方法具有简单的反应过程和显著增加的制备收率，并且适合大量生产，因此实现本发明。
公开在上述文献中的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒制备方法包括制备化合物(6)(下面的反应1)，制备化合物(9)(下面的反应2)，然后使化合物(6)与化合物(9)反应，生成目标化合物(下面的反应3)。
反应1
在反应1中，使苯甲醚(2)与异戊酰氯反应而得到化合物(3)，然后化合物(3)与四正丁基三溴化铵(tetra-n-butylammoniumtribromide)反应，从而制备2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(4)(收率：77％)。使上面的化合物(4)与硫代乙酰胺反应，制备化合物(5)。用乙硫醇和二氯甲烷(1∶1)溶剂，使化合物(5)与氯化铝反应，从而产生中间化合物(6)(收率：79％)。
然而，用在上述反应中的四正丁基三溴化铵(4)是不利的，因为它剧烈地减少了制备收率，并且昂贵且难于处理，因此不适合用在大量生产中。另外，用作制备中间化合物(6)的溶剂的乙硫醇产生令人不快的气味，且具有缺点，使其不适合用在大量生产方法中。
反应2
在反应2中，4-羟基-苄腈(7)与1-溴-5-氯戊烷反应，得到化合物(8)，之后使化合物(8)与碘化钠反应，从而得到中间化合物(9)，其具有取代氯基团的碘基团(收率：89％)。
然而，上述方法是不利的，原因在于中间化合物(9)的制备需要两个步骤。因此，需要改进上述方法的经济性，用于大量生产。
反应3
在反应3中，通过反应1制备的化合物(6)和通过反应2制备的化合物(9)与氢化钠反应，生成化合物(10)(收率：94％)。随后，使化合物(10)与盐酸羟胺和氢氧化钠反应，从而制备最后化合物(1)(收率：83％)。
因此，作为上述反应的酸反应剂(acid reactor)的氢化钠难于处理，且不适合用于大量生产。此外，用柱色谱法进行纯化，这难于应用于大量生产，并且收率也降低(总收率：约24％)。
因此，本发明人已经研究了经济的制备方法，该方法具有简单的反应过程和显著增加的制备收率，并且适合大量生产，因此实现本发明。
发明内容
本发明提供制备N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒的改进方法。
本发明的最佳实施方式
本发明提供制备N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒的改进方法，其由下面的式1表示。
式1
在本发明中，制备N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒(1)的改进方法包括：使4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-酚(6)——其是用苯甲醚作原料生产的——与4-(5-氯-戊氧基)-苄腈(8)或4-(5-碘-戊氧基)-苄腈(9)偶联，并使所得到的化合物与盐酸羟胺反应，从而制备N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒(1)。
在本发明上述制备方法中，4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-酚(6)的制备包括步骤：
1)使苯甲醚(2)与异戊酰氯反应，制备1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(3)，
2)使在步骤1)中制备的化合物(3)与溴、硫酰氯，N-溴丁二酰亚胺或溴化铜反应，制备2-卤素-1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(4)，
3)使在步骤2)中制备的化合物(4)与硫代乙酰胺反应，制备5-异丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑(5)，和
4)使在步骤3)中制备的化合物(5)与溴酸和乙酸、氰化钠和二甲亚砜、或碘化四丁基铵和三氟化硼·乙醚反应，制备4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-酚(6)。
在本发明上述制备方法中，4-(5-氯-戊氧基)-苄腈(8)是通过4-羟基-苄腈与1-溴-5-氯戊烷反应而制备的。
在本发明上述制备方法中，4-(5-碘-戊氧基)-苄腈(9)的制备包括步骤：
1)使4-羟基-苄腈(7)与1-溴-5-氯戊烷反应，制备4-(5-氯-戊氧基)-苄腈(8)，和
2)使在步骤1)中制备的化合物(8)与碘化物反应，制备4-(5-碘-戊氧基)-苄腈(9)。
具体而言，按照本发明的一方面，所述制备方法包含下列步骤：
1)使苯甲醚(2)与异戊酰氯反应而制备1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(3)，
2)使在步骤1)中制备的化合物(3)与溴、硫酰氯，N-溴丁二酰亚胺或溴化铜反应，制备2-卤素-1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(4)，
3)使在步骤2)中制备的化合物(4)与硫代乙酰胺反应，制备5-异丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑(5)，
4)使在步骤3)中制备的化合物(5)与溴酸和乙酸、氰化钠和二甲亚砜、或碘化四丁基铵和三氟化硼·乙醚反应，制备4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-酚(6)，
5)使4-羟基-苄腈(7)与1-溴-5-氯戊烷反应，制备4-(5-氯-戊氧基)-苄腈(8)，
6)使在步骤4)中得到的化合物(6)与步骤5)中得到的化合物(8)在氢氧化钠存在下反应，制备4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(10)，和
7)使在步骤6)中制备的化合物(10)与盐酸羟胺和碱反应，制备N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒(1)，其所有步骤显示在反应4中，如下：
反应4
下面单独描述本发明制备N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒的改进方法的每一步。
在第一和第二步中，在苯甲醚(2)与异戊酰氯反应而得到1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(3)之后，使化合物(3)与溴、硫酰氯，N-溴丁二酰亚胺或溴化铜反应，制备2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(4)。此时，反应温度优选保持在-10℃至40℃范围内，并且反应溶剂选自极性溶剂，包括二氯甲烷；乙腈；乙酸乙酯；低级醇，如甲醇、乙醇或异丙醇；醚，如四氢呋喃或1，4-二噁烷；二甲基甲酰胺或二甲亚砜；以及它们的混合物。在第二步中与化合物(3)反应的物质中，优选使用溴，因为其便宜且增加收率(收率：96％或以上)。
在第三步中，使在第二步中制备的化合物(4)与硫代乙酰胺反应，得到5-异丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑(5)。因此，反应温度优选保持在20℃至100℃的范围内，且反应溶剂选自极性溶剂，包括二氯甲烷；乙腈；乙酸乙酯；低级醇，如甲醇、乙醇或异丙醇；醚，如四氢呋喃或1，4-二噁烷；二甲基甲酰胺或二甲亚砜；及它们的混合物。
在第四步中，使在第三步中制备的化合物(5)与溴酸和乙酸、氰化钠和二甲亚砜、或碘化四丁基铵和三氟化硼·乙醚反应，得到4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-酚(6)。常规地，使用乙硫醇，由此出现令人不快的气味，并且难于处理试剂，其困难程度使其不适合用于大量生产。然而，在本发明中，使用化合物(5)和上述与其反应的物质，具体而言，即溴酸和乙酸，导致令人不快的气味减少、低价格、简单的试剂处理以及显著增加的制备收率(收率：84％)。
在第五步中，使4-羟基-苄腈(7)与1-溴-5-氯戊烷反应，从而得到4-(5-氯-戊氧基)-苄腈(8)(收率：90％)。因而，反应温度优选保持在20℃至82℃的范围内，且反应溶剂选自极性溶剂，包括二氯甲烷；乙腈；乙酸乙酯；低级醇，如甲醇、乙醇或异丙醇；醚，如四氢呋喃或1，4-二噁烷；二甲基甲酰胺或二甲亚砜；和它们的混合物。为保证上述反应在碱性条件下发生，可以使用无机碱，包括碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钠、氢化钠、甲醇钠或乙醇钠以及其它碱。
在上述反应中，与常规方法相比，不必要步骤的数量减少，并且过程被简化，因此增加了制备收率(90％)。另外，在适当反应控制下，无须另外的分离和纯化，化合物(8)可以结晶，这在大量生产方法中特别有用。
在第六和第七步中，在第四步中制备的化合物(6)和在第五步中制备的化合物(8)在氢氧化钠存在下反应，从而制备4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(10)(收率：90％)。进一步，使化合物(10)与盐酸羟胺和碱反应，从而制备N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒(1)(收率：95％)。这样，反应溶液被直接加水，从而被重结晶，因此可以容易地大规模制备。
在上述反应步骤中，反应温度优选控制在室温至溶剂回流温度的范围内。反应溶剂选自极性溶剂，包括二氯甲烷；乙腈；乙酸乙酯；低级醇，如甲醇、乙醇或异丙醇；醚，如四氢呋喃或1，4-二噁烷；二甲基甲酰胺或二甲亚砜；和它们的混合物。用在反应中的碱选自有机碱，包括三乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、DBU、二乙基甲胺(Et2NMe)、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、吡啶、2，6-二甲基吡啶，或选自无机碱，包括碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钠、氢化钠、甲醇钠或乙醇钠以及其它碱性化合物。在本发明中，三乙胺是优选的，并且以1至4当量使用。
因此，发现反应4中所示的本制备方法的总反应收率(33％)显著高于在上述文献中公开方法的总收率(24％)。
具体而言，按照本发明的另一方面，所述制备方法包括下面的步骤：
1)使苯甲醚(2)与异戊酰氯反应，制备1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(3)，
2)使在步骤1)中制备的化合物(3)与溴、硫酰氯，N-溴丁二酰亚胺或溴化铜反应，制备2-卤素-1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(4)，
3)使在步骤2)中制备的化合物(4)与硫代乙酰胺反应，制备5-异丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑(5)，
4)使在步骤3)中制备的化合物(5)与溴酸和乙酸、氰化钠和二甲亚砜、或碘化四丁基铵和三氟化硼·乙醚反应，制备4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-酚(6)，
5)使4-羟基-苄腈(7)与1-溴-5-氯戊烷反应，制备4-(5-氯-戊氧基)-苄腈(8)，然后化合物(8)与碘化物反应，制备4-(5-碘-戊氧基)-苄腈(9)，
6)使在步骤4)中得到的化合物(6)与步骤5)中得到的化合物(9)在氢氧化钠存在下反应，制备4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(10)，和
7)使在步骤6)中制备的化合物(10)与盐酸羟胺和碱反应，制备N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒(1)，其所有步骤显示在反应5中，如下：
反应5
下面单独描述本发明制备N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒的改进方法的每一步。
第一至第四步如上所述。
在第五步中，使4-羟基-苄腈(7)与1-溴-5-氯戊烷反应，产生4-(5-氯-戊氧基)-苄腈(8)(收率：90％)。此刻，反应温度优选保持在20℃至82℃的范围内，且反应溶剂选自极性溶剂，包括二氯甲烷；乙腈；乙酸乙酯；低级醇，如甲醇、乙醇或异丙醇；醚，如四氢呋喃或1，4-二噁烷；二甲基甲酰胺或二甲亚砜；和它们的混合物。为保证上述反应在碱性条件下发生，可以使用无机碱，包括碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钠、氢化钠、甲醇钠或乙醇钠以及其它碱。随后，使4-(5-氯-戊氧基)-苄腈(8)与碘化物反应，从而制备4-(5-碘-戊氧基)-苄腈(9)(收率：99％)。作为碘化物，可以使用碘化钠。
在第六和第七步中，在第四步中制备的化合物(6)和在第五步中制备的化合物(9)在氢氧化钠存在下反应，从而制备4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(10)(收率：94％)。使化合物(10)与盐酸羟胺和碱反应，最终得到N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒(1)(收率：91％)。这样，反应溶液被直接加入水，从而被重结晶，因此可以容易地大规模制备。
在上述反应步骤中，反应温度优选控制在室温至溶剂回流温度的范围内。反应溶剂选自极性溶剂，包括二氯甲烷；乙腈；乙酸乙酯；低级醇，如甲醇、乙醇或异丙醇；醚，如四氢呋喃或1，4-二噁烷；二甲基甲酰胺或二甲亚砜；和它们的混合物。用在反应中的碱选自有机碱，包括三乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、DBU、二乙基甲胺(Et2NMe)、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、吡啶、2，6-二甲基吡啶，或选自无机碱，包括碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钠、氢化钠、甲醇钠或乙醇钠以及其它碱。在本发明中，三乙胺是优选的，并且以1至4当量使用。
因此，发现反应5中所示的本制备方法的总反应收率(34％)显著高于在上述文献中公开方法的总收率(24％)。
如上所述，本发明的制备方法是经济且简单的，并具有高制备收率，因此适合N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒(1)的大量生产。
通过下面的实施例可以获得对本发明更好的理解，所述实施例被提出以阐明本发明，而不应当被解释为对本发明的限定。
实施例1：1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(化合物3)的制备
在将40g异戊酰氯和44g氯化铝加入140ml二氯甲烷并搅拌的同时，将32.6ml苯甲醚在-10℃或更低温度下缓慢逐滴加入，并在室温下继续搅拌40min。随后，将36.6ml异戊酰氯缓慢逐滴加入，并在室温下另外继续搅拌18hr。在反应结束之后，将200ml二氯甲烷加入所生成的反应混合物中，然后依次用碳酸氢钠的饱和水溶液和水洗涤，之后，经无水硫酸镁干燥二氯甲烷层，然后减压浓缩，从而得到56.9g标题化合物(收率：98.6％)，为浅黄色液体。
m/z 193[M++1]；
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)0.96(d，6H)，2.26(m，1H)，2.75(d，2H)，3.84(s，3H)，6.90(d，2H)，7.92(d，2H)。
实施例2：2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(化合物4)的制备
在将在实施例1中制备的56.9g 1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(3)加入200ml乙酸乙酯中并搅拌的同时，在室温下加入18.2ml溴，并在同样的温度下继续搅拌1hr。在反应结束之后，将所生成的反应混合物依次用盐水和水洗，之后，经无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层，然后减压浓缩，从而得到77.0g标题化合物(收率：96.0％)，为浅黄色液体。
m/z 271[M+]；
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)0.97(d，3H)，1.17(d，3H)，2.42(m，1H)，3.82(s，3H)，4.86(d，1H)，6.88(d，2H)，7.89(d，2H)
实施例3：5-异丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，3-噻唑(化合物5)的制备
在将在实施例2中制备的77.0g 2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(4)加入200ml乙醇中并搅拌的同时，加入42.7g硫代乙酰胺。随后，逐渐升温，并在回流下继续搅拌22hr。在反应结束之后，将300ml乙酸乙酯加入所生成的反应混合物中，然后，用碳酸钾饱和水溶液洗。经无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层，然后减压浓缩，从而得到为褐色液体的35.8g标题化合物(收率51.0％)。
m/z 248[M++1]；
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.28(d，6H)，2.67(s，3H)，3.37(m，1H)，3.84(s，3H)，6.94(d，2H)，7.46(d，2H)
实施例4：4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-酚(化合物6)的制备
在将实施例3中制备的35.8g 5-异丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，3-噻唑(5)加入86ml乙酸中并搅拌的同时，加入500ml 48％溴酸。随后，逐渐升温，并在回流下继续搅拌18hr。使温度降至室温，加入400ml二氯甲烷，并进一步继续搅拌30min。然后，去除二氯甲烷层。其后，将碳酸钾的饱和水溶液加入所得到的反应溶液中，以中和为pH7-8，之后，过滤沉淀的固体，然后用水洗，从而得到28.4g标题化合物(收率：84％)，其为固体。
m.p.165℃；
m/z 234[M++1]；
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.29(d，6H)，2.72(s，3H)，3.38(m，1H)，7.42(d，2H)，7.28(d，2H)
实施例5：4-(5-氯-戊氧基)-苄腈(化合物8)的制备
在将70g 4-羟基苄腈(7)加入500ml乙腈中并搅拌的同时，加入85.3g碳酸钾和77.4ml 1-溴-5-氯戊烷。随后，逐渐升温，并在回流下继续搅拌8hr，然后在室温下另外继续搅拌18hr。在反应结束之后，将500ml乙酸乙酯加入所生成的反应混合物中，并用水洗。其后，经无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层，然后减压浓缩。将浓缩化合物溶解在280ml甲醇中，在0℃下搅拌2hr，然后过滤，从而得到118g标题化合物(收率：90％)，其为白色固体。
m.p.47℃；
m/z 224[M++1]；
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.64(m，2H)，1.82(m，4H)，3.57(t，2H)，4.01(t，2H)，6.93(d，2H)，7.57(d，2H)
实施例6：4-(5-碘-戊氧基)-苄腈(化合物9)的制备
在将在实施例5中制备的50g 4-(5-氯-戊氧基)-苄腈(8)加入500ml 2-丁酮并搅拌的同时，加入167g碘化钠。随后，逐渐增加反应温度，并在70℃-80℃继续搅拌6hr。在反应结束之后，将反应温度降至室温，并将1L乙酸乙酯加入所生成的反应混合物中，然后用水和盐水洗。经无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层，然后减压浓缩。用甲醇使剩余溶液结晶，从而得到69.7g标题化合物(收率：99％)，其为白色固体。
m.p.61℃；
m/z 316[M++1]；
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.54(m，2H)，1.87(m，4H)，3.22(t，2H)，3.98(t，2H)，6.93(d，2H)，7.57(d，2H)
实施例7：4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(化合物10)的制备
在将在实施例4中制备的72.6g 4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-酚(6)加入850ml二甲基甲酰胺并搅拌的同时，加入15.0g氢氧化钠。逐渐增加反应温度，并在50℃-55℃下继续搅拌30min。其后，加入70.0g在实施例5中制备的4-(5-氯-戊氧基)-苄腈(8)或者95.3g在实施例6中制备的4-(5-碘-戊氧基)-苄腈(9)。逐渐增加反应温度，并在80℃-90℃继续搅拌3hr。在反应结束之后，使温度降至室温，并将850ml乙酸乙酯加入所形成的反应混合物中，然后用水和盐水洗。随后，经无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层，然后减压浓缩。用乙酸乙酯和正己烷使剩余溶液结晶，从而通过与化合物(8)的反应得到114g标题化合物(收率：90％)，其为浅黄色固体，或者通过与化合物(9)的反应得到为浅黄色固体的119.6g标题化合物(收率：94％)。
m.p.173℃；
m/z 421[M++1]；
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.28(d，6H)，1.66(m，2H)，1.87(m，4H)，2.67(s，3H)，3.35(m，1H)，4.01(m，4H)，6.93(d，4H)，7.46(d，2H)，7.56(d，2H)
实施例8：N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒(化合物1)的制备
在将在实施例6中制备的45g 4-5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基-苄腈(10)加入300ml乙醇并搅拌的同时，加入15g盐酸羟胺和30ml三乙胺。逐渐升温，并在回流下继续搅拌15hr。在反应结束之后，使温度降至40℃，并将水缓慢加入所生成的反应混合物中，从而结晶。过滤沉淀的固体，并用水洗，从而得到44.2g标题化合物(收率：95％)，其为白色固体。
m.p.97℃；
m/z 454[M++1]；
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.22(d，6H)，1.57(m，2H)，1.78(m，4H)，2.59(s，3H)，3.33(m，1H)，4.00(m，4H)，5.72(s，2H)，6.90(d，2H)，6.98(d，2H)，7.42(d，2H)，7.57(d，2H)
工业实用性
如上所述，本发明提供制备N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒的改进方法。本发明的制备方法是有利的，因为其具有比常规方法更简单的反应过程，而且，其也采用重结晶方法，这比常规纯化技术更容易且适合大量生产，因此极大增加了纯度和制备收率。
尽管为举例说明的目的，已经公开了本发明的优选实施方式，但本领域普通技术人员将认识到，在不背离如所附权利要求所公开的本发明的范围和精神的情况下，各种各样的修改、增加和替换都是可能的。
本发明的最佳实施方式
本发明提供制备N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒的改进方法，其由下面的式1表示。
式1
在本发明中，制备N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒(1)的改进方法包括：使4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-酚(6)——其是用苯甲醚作原料生产的——与4-(5-氯-戊氧基)-苄腈(8)或4-(5-碘-戊氧基)-苄腈(9)偶联，并使所得到的化合物与盐酸羟胺反应，从而制备N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒(1)。
在本发明上述制备方法中，4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-酚(6)的制备包括步骤：
1)使苯甲醚(2)与异戊酰氯反应，制备1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(3)，
2)使在步骤1)中制备的化合物(3)与溴、硫酰氯，N-溴丁二酰亚胺或溴化铜反应，制备2-卤素-1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(4)，
3)使在步骤2)中制备的化合物(4)与硫代乙酰胺反应，制备5-异丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑(5)，和
4)使在步骤3)中制备的化合物(5)与溴酸和乙酸、氰化钠和二甲亚砜、或碘化四丁基铵和三氟化硼·乙醚反应，制备4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-酚(6)。
在本发明上述制备方法中，4-(5-氯-戊氧基)-苄腈(8)是通过4-羟基-苄腈与1-溴-5-氯戊烷反应而制备的。
在本发明上述制备方法中，4-(5-碘-戊氧基)-苄腈(9)的制备包括步骤：
1)使4-羟基-苄腈(7)与1-溴-5-氯戊烷反应，制备4-(5-氯-戊氧基)-苄腈(8)，和
2)使在步骤1)中制备的化合物(8)与碘化物反应，制备4-(5-碘-戊氧基)-苄腈(9)。
具体而言，按照本发明的一方面，所述制备方法包含下列步骤：
1)使苯甲醚(2)与异戊酰氯反应而制备1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(3)，
2)使在步骤1)中制备的化合物(3)与溴、硫酰氯，N-溴丁二酰亚胺或溴化铜反应，制备2-卤素-1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(4)，
3)使在步骤2)中制备的化合物(4)与硫代乙酰胺反应，制备5-异丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑(5)，
4)使在步骤3)中制备的化合物(5)与溴酸和乙酸、氰化钠和二甲亚砜、或碘化四丁基铵和三氟化硼·乙醚反应，制备4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-酚(6)，
5)使4-羟基-苄腈(7)与1-溴-5-氯戊烷反应，制备4-(5-氯-戊氧基)-苄腈(8)，
6)使在步骤4)中得到的化合物(6)与步骤5)中得到的化合物(8)在氢氧化钠存在下反应，制备4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(10)，和
7)使在步骤6)中制备的化合物(10)与盐酸羟胺和碱反应，制备N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒(1)，其所有步骤显示在反应4中，如下：
反应4
下面单独描述本发明制备N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒的改进方法的每一步。
在第一和第二步中，在苯甲醚(2)与异戊酰氯反应而得到1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(3)之后，使化合物(3)与溴、硫酰氯，N-溴丁二酰亚胺或溴化铜反应，制备2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(4)。此时，反应温度优选保持在-10℃至40℃范围内，并且反应溶剂选自极性溶剂，包括二氯甲烷；乙腈；乙酸乙酯；低级醇，如甲醇、乙醇或异丙醇；醚，如四氢呋喃或1，4-二噁烷；二甲基甲酰胺或二甲亚砜；以及它们的混合物。在第二步中与化合物(3)反应的物质中，优选使用溴，因为其便宜且增加收率(收率：96％或以上)。
在第三步中，使在第二步中制备的化合物(4)与硫代乙酰胺反应，得到5-异丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑(5)。因此，反应温度优选保持在20℃至100℃的范围内，且反应溶剂选自极性溶剂，包括二氯甲烷；乙腈；乙酸乙酯；低级醇，如甲醇、乙醇或异丙醇；醚，如四氢呋喃或1，4-二噁烷；二甲基甲酰胺或二甲亚砜；及它们的混合物。
在第四步中，使在第三步中制备的化合物(5)与溴酸和乙酸、氰化钠和二甲亚砜、或碘化四丁基铵和三氟化硼·乙醚反应，得到4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-酚(6)。常规地，使用乙硫醇，由此出现令人不快的气味，并且难于处理试剂，其困难程度使其不适合用于大量生产。然而，在本发明中，使用化合物(5)和上述与其反应的物质，具体而言，即溴酸和乙酸，导致令人不快的气味减少、低价格、简单的试剂处理以及显著增加的制备收率(收率：84％)。
在第五步中，使4-羟基-苄腈(7)与1-溴-5-氯戊烷反应，从而得到4-(5-氯-戊氧基)-苄腈(8)(收率：90％)。因而，反应温度优选保持在20℃至82℃的范围内，且反应溶剂选自极性溶剂，包括二氯甲烷；乙腈；乙酸乙酯；低级醇，如甲醇、乙醇或异丙醇；醚，如四氢呋喃或1，4-二噁烷；二甲基甲酰胺或二甲亚砜；和它们的混合物。为保证上述反应在碱性条件下发生，可以使用无机碱，包括碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钠、氢化钠、甲醇钠或乙醇钠以及其它碱。
在上述反应中，与常规方法相比，不必要步骤的数量减少，并且过程被简化，因此增加了制备收率(90％)。另外，在适当反应控制下，无须另外的分离和纯化，化合物(8)可以结晶，这在大量生产方法中特别有用。
在第六和第七步中，在第四步中制备的化合物(6)和在第五步中制备的化合物(8)在氢氧化钠存在下反应，从而制备4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(10)(收率：90％)。进一步，使化合物(10)与盐酸羟胺和碱反应，从而制备N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒(1)(收率：95％)。这样，反应溶液被直接加水，从而被重结晶，因此可以容易地大规模制备。
在上述反应步骤中，反应温度优选控制在室温至溶剂回流温度的范围内。反应溶剂选自极性溶剂，包括二氯甲烷；乙腈；乙酸乙酯；低级醇，如甲醇、乙醇或异丙醇；醚，如四氢呋喃或1，4-二噁烷；二甲基甲酰胺或二甲亚砜；和它们的混合物。用在反应中的碱选自有机碱，包括三乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、DBU、二乙基甲胺(Et2NMe)、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、吡啶、2，6-二甲基吡啶，或选自无机碱，包括碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钠、氢化钠、甲醇钠或乙醇钠以及其它碱性化合物。在本发明中，三乙胺是优选的，并且以1至4当量使用。
因此，发现反应4中所示的本制备方法的总反应收率(33％)显著高于在上述文献中公开方法的总收率(24％)。
具体而言，按照本发明的另一方面，所述制备方法包括下面的步骤：
1)使苯甲醚(2)与异戊酰氯反应，制备1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(3)，
2)使在步骤1)中制备的化合物(3)与溴、硫酰氯，N-溴丁二酰亚胺或溴化铜反应，制备2-卤素-1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(4)，
3)使在步骤2)中制备的化合物(4)与硫代乙酰胺反应，制备5-异丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑(5)，
4)使在步骤3)中制备的化合物(5)与溴酸和乙酸、氰化钠和二甲亚砜、或碘化四丁基铵和三氟化硼·乙醚反应，制备4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-酚(6)，
5)使4-羟基-苄腈(7)与1-溴-5-氯戊烷反应，制备4-(5-氯-戊氧基)-苄腈(8)，然后化合物(8)与碘化物反应，制备4-(5-碘-戊氧基)-苄腈(9)，
6)使在步骤4)中得到的化合物(6)与步骤5)中得到的化合物(9)在氢氧化钠存在下反应，制备4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(10)，和
7)使在步骤6)中制备的化合物(10)与盐酸羟胺和碱反应，制备N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒(1)，其所有步骤显示在反应5中，如下：
反应5
下面单独描述本发明制备N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒的改进方法的每一步。
第一至第四步如上所述。
在第五步中，使4-羟基-苄腈(7)与1-溴-5-氯戊烷反应，产生4-(5-氯-戊氧基)-苄腈(8)(收率：90％)。此刻，反应温度优选保持在20℃至82℃的范围内，且反应溶剂选自极性溶剂，包括二氯甲烷；乙腈；乙酸乙酯；低级醇，如甲醇、乙醇或异丙醇；醚，如四氢呋喃或1，4-二噁烷；二甲基甲酰胺或二甲亚砜；和它们的混合物。为保证上述反应在碱性条件下发生，可以使用无机碱，包括碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钠、氢化钠、甲醇钠或乙醇钠以及其它碱。随后，使4-(5-氯-戊氧基)-苄腈(8)与碘化物反应，从而制备4-(5-碘-戊氧基)-苄腈(9)(收率：99％)。作为碘化物，可以使用碘化钠。
在第六和第七步中，在第四步中制备的化合物(6)和在第五步中制备的化合物(9)在氢氧化钠存在下反应，从而制备4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(10)(收率：94％)。使化合物(10)与盐酸羟胺和碱反应，最终得到N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒(1)(收率：91％)。这样，反应溶液被直接加入水，从而被重结晶，因此可以容易地大规模制备。
在上述反应步骤中，反应温度优选控制在室温至溶剂回流温度的范围内。反应溶剂选自极性溶剂，包括二氯甲烷；乙腈；乙酸乙酯；低级醇，如甲醇、乙醇或异丙醇；醚，如四氢呋喃或1，4-二噁烷；二甲基甲酰胺或二甲亚砜；和它们的混合物。用在反应中的碱选自有机碱，包括三乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、DBU、二乙基甲胺(Et2NMe)、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、吡啶、2，6-二甲基吡啶，或选自无机碱，包括碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钠、氢化钠、甲醇钠或乙醇钠以及其它碱。在本发明中，三乙胺是优选的，并且以1至4当量使用。
因此，发现反应5中所示的本制备方法的总反应收率(34％)显著高于在上述文献中公开方法的总收率(24％)。
如上所述，本发明的制备方法是经济且简单的，并具有高制备收率，因此适合N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒(1)的大量生产。
通过下面的实施例可以获得对本发明更好的理解，所述实施例被提出以阐明本发明，而不应当被解释为对本发明的限定。
实施例1：1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(化合物3)的制备
在将40g异戊酰氯和44g氯化铝加入140ml二氯甲烷并搅拌的同时，将32.6ml苯甲醚在-10℃或更低温度下缓慢逐滴加入，并在室温下继续搅拌40min。随后，将36.6ml异戊酰氯缓慢逐滴加入，并在室温下另外继续搅拌18hr。在反应结束之后，将200ml二氯甲烷加入所生成的反应混合物中，然后依次用碳酸氢钠的饱和水溶液和水洗涤，之后，经无水硫酸镁干燥二氯甲烷层，然后减压浓缩，从而得到56.9g标题化合物(收率：98.6％)，为浅黄色液体。
m/z 193[M++1]；
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)0.96(d，6H)，2.26(m，1H)，2.75(d，2H)，3.84(s，3H)，6.90(d，2H)，7.92(d，2H)。
实施例2：2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(化合物4)的制备
在将在实施例1中制备的56.9g 1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(3)加入200ml乙酸乙酯中并搅拌的同时，在室温下加入18.2ml溴，并在同样的温度下继续搅拌1hr。在反应结束之后，将所生成的反应混合物依次用盐水和水洗，之后，经无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层，然后减压浓缩，从而得到77.0g标题化合物(收率：96.0％)，为浅黄色液体。
m/z 271[M+]；
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)0.97(d，3H)，1.17(d，3H)，2.42(m，1H)，3.82(s，3H)，4.86(d，1H)，6.88(d，2H)，7.89(d，2H)
实施例3：5-异丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，3-噻唑(化合物5)的制备
在将在实施例2中制备的77.0g 2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(4)加入200ml乙醇中并搅拌的同时，加入42.7g硫代乙酰胺。随后，逐渐升温，并在回流下继续搅拌22hr。在反应结束之后，将300ml乙酸乙酯加入所生成的反应混合物中，然后，用碳酸钾饱和水溶液洗。经无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层，然后减压浓缩，从而得到为褐色液体的35.8g标题化合物(收率51.0％)。
m/z 248[M++1]；
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.28(d，6H)，2.67(s，3H)，3.37(m，1H)，3.84(s，3H)，6.94(d，2H)，7.46(d，2H)
实施例4：4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-酚(化合物6)的制备
在将实施例3中制备的35.8g 5-异丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，3-噻唑(5)加入86ml乙酸中并搅拌的同时，加入500ml 48％溴酸。随后，逐渐升温，并在回流下继续搅拌18hr。使温度降至室温，加入400ml二氯甲烷，并进一步继续搅拌30min。然后，去除二氯甲烷层。其后，将碳酸钾的饱和水溶液加入所得到的反应溶液中，以中和为pH7-8，之后，过滤沉淀的固体，然后用水洗，从而得到28.4g标题化合物(收率：84％)，其为固体。
m.p.165℃；
m/z 234[M++1]；
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.29(d，6H)，2.72(s，3H)，3.38(m，1H)，7.42(d，2H)，7.28(d，2H)
实施例5：4-(5-氯-戊氧基)-苄腈(化合物8)的制备
在将70g 4-羟基苄腈(7)加入500ml乙腈中并搅拌的同时，加入85.3g碳酸钾和77.4ml 1-溴-5-氯戊烷。随后，逐渐升温，并在回流下继续搅拌8hr，然后在室温下另外继续搅拌18hr。在反应结束之后，将500ml乙酸乙酯加入所生成的反应混合物中，并用水洗。其后，经无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层，然后减压浓缩。将浓缩化合物溶解在280ml甲醇中，在0℃下搅拌2hr，然后过滤，从而得到118g标题化合物(收率：90％)，其为白色固体。
m.p.47℃；
m/z 224[M++1]；
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.64(m，2H)，1.82(m，4H)，3.57(t，2H)，4.01(t，2H)，6.93(d，2H)，7.57(d，2H)
实施例6：4-(5-碘-戊氧基)-苄腈(化合物9)的制备
在将在实施例5中制备的50g 4-(5-氯-戊氧基)-苄腈(8)加入500ml 2-丁酮并搅拌的同时，加入167g碘化钠。随后，逐渐增加反应温度，并在70℃-80℃继续搅拌6hr。在反应结束之后，将反应温度降至室温，并将1L乙酸乙酯加入所生成的反应混合物中，然后用水和盐水洗。经无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层，然后减压浓缩。用甲醇使剩余溶液结晶，从而得到69.7g标题化合物(收率：99％)，其为白色固体。
m.p.61℃；
m/z 316[M++1]；
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.54(m，2H)，1.87(m，4H)，3.22(t，2H)，3.98(t，2H)，6.93(d，2H)，7.57(d，2H)
实施例7：4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(化合物10)的制备
在将在实施例4中制备的72.6g 4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-酚(6)加入850ml二甲基甲酰胺并搅拌的同时，加入15.0g氢氧化钠。逐渐增加反应温度，并在50℃-55℃下继续搅拌30min。其后，加入70.0g在实施例5中制备的4-(5-氯-戊氧基)-苄腈(8)或者95.3g在实施例6中制备的4-(5-碘-戊氧基)-苄腈(9)。逐渐增加反应温度，并在80℃-90℃继续搅拌3hr。在反应结束之后，使温度降至室温，并将850ml乙酸乙酯加入所形成的反应混合物中，然后用水和盐水洗。随后，经无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层，然后减压浓缩。用乙酸乙酯和正己烷使剩余溶液结晶，从而通过与化合物(8)的反应得到114g标题化合物(收率：90％)，其为浅黄色固体，或者通过与化合物(9)的反应得到为浅黄色固体的119.6g标题化合物(收率：94％)。
m.p.173℃；
m/z 421[M++1]；
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.28(d，6H)，1.66(m，2H)，1.87(m，4H)，2.67(s，3H)，3.35(m，1H)，4.01(m，4H)，6.93(d，4H)，7.46(d，2H)，7.56(d，2H)
实施例8：N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒(化合物1)的制备
在将在实施例6中制备的45g 4-5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基-苄腈(10)加入300ml乙醇并搅拌的同时，加入15g盐酸羟胺和30ml三乙胺。逐渐升温，并在回流下继续搅拌15hr。在反应结束之后，使温度降至40℃，并将水缓慢加入所生成的反应混合物中，从而结晶。过滤沉淀的固体，并用水洗，从而得到44.2g标题化合物(收率：95％)，其为白色固体。
m.p.97℃；
m/z 454[M++1]；
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.22(d，6H)，1.57(m，2H)，1.78(m，4H)，2.59(s，3H)，3.33(m，1H)，4.00(m，4H)，5.72(s，2H)，6.90(d，2H)，6.98(d，2H)，7.42(d，2H)，7.57(d，2H)
工业实用性
如上所述，本发明提供制备N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒的改进方法。本发明的制备方法是有利的，因为其具有比常规方法更简单的反应过程，而且，其也采用重结晶方法，这比常规纯化技术更容易且适合大量生产，因此极大增加了纯度和制备收率。
尽管为举例说明的目的，已经公开了本发明的优选实施方式，但本领域普通技术人员将认识到，在不背离如所附权利要求所公开的本发明的范围和精神的情况下，各种各样的修改、增加和替换都是可能的。