新型环戊[b]苯并呋喃衍生物及其用途转让专利
申请号 : CN200580024115.3
文献号 : CN1989122B
文献日 : 2013-07-24
发明人 : N·迪德里希斯 , T·法里希 , I·格尔拉赫 , J·拉戈持 , J·舒马赫 , K·特德 , E·霍尔瓦特
申请人 : 赢泰医药科技发展有限公司
摘要 :
本发明涉及通式(I)的新型环戊[b]苯并呋喃衍生物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7和n具有在权利要求中所定义的含义，还涉及制备所述衍生物的方法，它们用于制备药物的用途，尤其制备预防和/或治疗以升高的细胞应力、局部或全身炎症过程或过度增殖为特征的急性或慢性疾病的药物的用途。
权利要求 :
1.通式(I)的化合物或其盐，其中：
1 8
R 是氢，苄氧基，乙氧基，正丙氧基或式R-C(＝O)-NH-的基团，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-环烷基氨基、N-(C3-C8)-环烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或被经由N原子键接的4-7元杂环取代，其中单-和二-(C1-C6)-烷基氨基进而可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，和其中
8
R 是可以被(C1-C4)-烷基或卤素取代的5或6元杂芳基，2
R 是氢、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-环烷基氨基、N-(C3-C8)-环烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或被经由N原子键接的4-7元杂环取代，其中单-和二-(C1-C6)-烷基氨基进而可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，
1 2
其中R 或R 是氢，但二者不同时是氢，3
R 是羟基，
和
4
R 是氢，
或
3 4
R 和R 与它们所键接的碳原子一起形成式＞C＝O的基团，5
R 是氢，
n是数值0、1、2或3，6
R 位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，它是卤素，(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基，和
7 6
R 位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，并且位于R 的邻位，是氢，卤素，
11 12
(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基或式-NR R 的基团，其中
11 12
R 和R 各自独立地是氢，(C1-C6)-烷基，苯基，苄基或吡啶基甲基，或者与它们键接的氮原子一起形成4-7元杂环，或
6 7
R 和R 与它们键接的苯环一起形成下式的基团：
2.权利要求1所述的通式(I)的化合物或其盐，其中：
1 8
R 是氢，苄氧基，乙氧基，正丙氧基或式R-C(＝O)-NH-的基团，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基氨基、N-(C3-C6)-环烷基-N-(C1-C4)-烷基氨基或被经由N原子键接的4-7元杂环取代，其中单-和二-(C1-C4)-烷基氨基进而可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，和其中
8
R 是可以被(C1-C4)-烷基或卤素取代的5或6元杂芳基，2
R 是氢、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基氨基、N-(C3-C6)-环烷基-N-(C1-C4)-烷基氨基或被经由N原子键接的4-7元杂环取代，其中单-和二-(C1-C4)-烷基氨基进而可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，
1 2
其中R 或R 是氢，但二者不同时是氢，3
R 是羟基，
和
4
R 是氢，
或
3 4
R 和R 与它们所键接的碳原子一起形成式＞C＝O的基团，5
R 是氢，
n是数值0、1、2或3，6
R 位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，是卤素，(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，和
7 6
R 位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，并且位于R 的邻位，是氢，卤素，
11 12
(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基或式-NR R 的基团，其中
11 12
R 和R 各自独立地是氢，(C1-C4)-烷基，苯基，苄基或吡啶基甲基，或者与它们键接的氮原子一起形成4-7元杂环，或
6 7
R 和R 与它们键接的苯环一起形成下式的基团：
3.权利要求1或2中所述的通式(I)的化合物或其盐，其中：
1 2
R 和R 彼此独立地是氢、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的3位被甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、环丙基氨基、N-环丙基-N-甲基氨基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基取代，
1 2
但其中R 和R 不同时是氢，3
R 是羟基，
4
R 是氢，
5
R 是氢，
n是数值0或1，
6
R 位于苯环连接于三环的位置的对位，是氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，和7
R 是氢。
4.权利要求1或2所述的式(I)化合物或其盐，其中：
1 8
R 是氢、乙氧基、正丙氧基或式R-C(＝O)-NH-的基团，其中乙氧基的2位和正丙氧基的3位可以被甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、环丙基氨基、N-环丙基-N-甲基氨基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基取代，其中8
R 是吡啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基或噻二唑基，其各自可以被甲基、乙基、氟或氯取代；
2
R 是氢、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的3位可以被甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、环丙基氨基、N-环丙基-N-甲基氨基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基取代，
1 2
其中R 或R 是氢，但二者不同时是氢，3
R 是羟基，
和
4
R 是氢，
或
3 4
R 和R 与它们所键接的碳原子一起形成式＞C＝O的基团，5
R 是氢，
n是数值0或1，
6
R 位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，是氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，和
7 6
R 位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，并且位于R 的邻位，是氢，氟，氯，溴，甲
11 12
基，乙基，甲氧基，乙氧基或式-NR R 的基团，其中
11 12
R 和R 各自独立地是氢，甲基，乙基，苄基或吡啶基甲基，或者与它们键接的氮原子一起形成吡咯烷基环或哌啶基环，或
6 7
R 和R 与它们键接的苯环一起形成下式的基团：
5.通式(I)的化合物或其盐，其中：
1 8
R 是乙氧基，正丙氧基或式R-C(＝O)-NH-的基团，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位被(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-环烷基氨基、N-(C3-C8)-环烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或被经由N原子键接的4-7元杂环取代，其中单-和二-(C1-C6)-烷基氨基进而可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，和其中
8
R 是可以被(C1-C4)-烷基或卤素取代的5或6元杂芳基，2
R 是乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位被(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-环烷基氨基、N-(C3-C8)-环烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或被经由N原子键接的4-7元杂环取代，其中单-和二-(C1-C6)-烷基氨基进而可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，3
R 是羟基，
和
4
R 是氢，
或
3 4
R 和R 与它们所键接的碳原子一起形成式＞C＝O的基团，5
R 是氢，
n是数值0、1、2或3，6
R 位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，它是卤素或(C1-C6)-烷基，和
7 6
R 位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，并且位于R 的邻位，是氢，卤素，
11 12
(C1-C6)-烷基或式-NR R 的基团，其中
11 12
R 和R 各自独立地是氢，(C1-C6)-烷基，苯基，苄基或吡啶基甲基，或者与它们键接的氮原子一起形成4-7元杂环，或
6 7
R 和R 与它们键接的苯环一起形成下式的基团：
6.权利要求5所述的通式(I)的化合物或其盐，其中：
1 8
R 是乙氧基，正丙氧基或式R-C(＝O)-NH-的基团，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位被(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基氨基、N-(C3-C6)-环烷基-N-(C1-C4)-烷基氨基或被经由N原子键接的4-7元杂环取代，其中单-和二-(C1-C4)-烷基氨基进而可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，和其中
8
R 是可以被(C1-C4)-烷基或卤素取代的5或6元杂芳基，2
R 是乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位被(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基氨基、N-(C3-C6)-环烷基-N-(C1-C4)-烷基氨基或被经由N原子键接的4-7元杂环取代，其中单-和二-(C1-C4)-烷基氨基进而可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，3
R 是羟基，
和
4
R 是氢，
或
3 4
R 和R 与它们所键接的碳原子一起形成式＞C＝O的基团，5
R 是氢，
n是数值0、1、2或3，6
R 位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，是卤素或(C1-C4)-烷基，和
7 6
R 位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，并且位于R 的邻位，是氢，卤素，
11 12
(C1-C4)-烷基或式-NR R 的基团，其中
11 12
R 和R 各自独立地是氢，(C1-C4)-烷基，苯基，苄基或吡啶基甲基，或者与它们键接的氮原子一起形成4-7元杂环，或
6 7
R 和R 与它们键接的苯环一起形成下式的基团：
7.权利要求5或6所述的式(I)化合物或其盐，其中：
1 8
R 是乙氧基、正丙氧基或式R-C(＝O)-NH-的基团，其中乙氧基的2位和正丙氧基的
3位被甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、环丙基氨基、N-环丙基-N-甲基氨基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基取代，8
其中R 是吡啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基或噻二唑基，其各自可以被甲基、乙基、氟或氯取代；
2
R 是乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的3位被甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、环丙基氨基、N-环丙基-N-甲基氨基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基取代，3
R 是羟基，
和
4
R 是氢，
或
3 4
R 和R 与它们所键接的碳原子一起形成式＞C＝O的基团，5
R 是氢，
n是数值0或1，
6
R 位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，是氟、氯、溴、甲基或乙基，和
7 6
R 位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，并且位于R 的邻位，是氢，氟，氯，溴，甲
11 12
基，乙基或式-NR R 的基团，其中
11 12
R 和R 各自独立地是氢，甲基，乙基，苄基或吡啶基甲基，或者与它们键接的氮原子一起形成吡咯烷基环或哌啶基环，或
6 7
R 和R 与它们键接的苯环一起形成下式的基团：
8.权利要求1-7的任一项所定义的化合物在制备用于预防和/或治疗炎症和自身免疫疾病、神经变性疾病和过度增殖性疾病的药物中的用途。
9.如权利要求8的用途，所述用途是有效量的至少一种如权利要求1-7的任一项所定义的化合物在制备预防和/或治疗人和动物的炎症和自身免疫疾病、神经变性疾病和过度增殖性疾病的药物中的用途。
10.包含权利要求1-7的任一项所定义的化合物与惰性、无毒的药学适合的助剂的药剂。
说明书 :
新型环戊[b]苯并呋喃衍生物及其用途
[0001] 本申请涉及新型环戊[b]苯并呋喃衍生物，它们的制备方法以及它们用于制备药物的用途，尤其制备预防和/或治疗以升高的细胞应力、局部或全身炎症过程或过度增殖为特征的急性或慢性疾病的药物的用途。
[0002] 本发明的化合物由一类被称为Rocaglaol/楝酰胺(Rocaglamide)的天然产物获得，该天然产物可以从米仔兰植物的各个种属中提取。自从最初分离出称为楝酰胺的二氢环戊苯并呋喃醇衍生物以来(J.Chemi.Soc.，Chem.Commun.1982，1150；US 4,539,414)，已经描述了多种新的(包括合成的)衍生物和它们的生物学效应(例如参见J.Chemi.Soc.，Chem.Commun.1991，1137；Phytochemistry 32，307(1993)；WO96/04284；Tetrahedron52，6931(1996)；Phytochemistry 44，1455(1997)；Phytochemistry 45，1579(1997)；
Tetrahedron 53，17625(1997)；JP11012279；WO 97/08161；WO 00/07579；WO 00/08007；DE
19934952-A1)。
Tetrahedron 53，17625(1997)；JP11012279；WO 97/08161；WO 00/07579；WO 00/08007；DE
19934952-A1)。
[0003] 以前已经描述了环戊苯并呋喃衍生物作为“核因子κB”(NF-κB)介导的信号传导的抑制剂的作用[WO 00/08007；WO00/07579；J.Biol.Chem.277，44791(2002)]。NF-κB是在炎症过程以及致癌作用中占主要作用的转录因子。它的活性DNA结合形式由蛋白的NF-κB/Rel家族的各种成员的二聚体结合物组成[Ann.Rev.Immunol.16，225(1998)]。在基础、非刺激条件下，NF-κB通过结合于抑制蛋白(I-κB)而呈细胞质无活性形式。刺激之后，I-κB被I-κB激酶快速磷酸化，结果，I-κB蛋白水解降解。NF-κB从而以活性形式释放，使得它们可以转移到细胞核中。NF-κB作为转录因子的特性是激活或调节各种基因、尤其其产物造成炎症反应和细胞生长与分化的那些基因的表达[J.Biol.Chem.274，27339(1999)]。
[0004] 现已令人惊奇地发现，本发明的化合物另外还抑制了第二转录因子复合物即“活化剂蛋白-1”(AP-1)的活性。AP-1是由蛋白的Jun、Fos、Maf和ATF家族的二聚体组成并且位于细胞核内的转录因子。AP-1的活性由一系列不同的刺激诱导，尤其由细胞因子、细菌和病毒感染和各种类型的物理或化学应激诱发。活化信号一方面导致了该转录因子的各个组分的生成增加，另一方面，通过刺激某些激酶例如Jun激酶而导致特定氨基酸的磷酸化。两种过程均导致AP-1与它的靶基因的相互作用增强，因此可以使它们表达或调节。这些基因不仅包括其产物牵涉炎症过程的那些，而且包括控制细胞分裂或起细胞死亡或存活的调节剂作用的那些[Curr.Opin.Cell Biol.9，240(1997)；Nature CellBiol.4，E131(2002)]。
[0005] 一方面，促炎细胞因子，例如白介素-1(IL-1)或肿瘤坏死因子(TNF)和氧化应力是NF-κB和AP-1介导的信号传导的有效活化剂。另一方面，NF-κB和/或AP-1的活化导致新生成各种细胞因子(例如IL-1和TNF)，各种趋化因子(例如白介素-8(IL-8)和“单核细胞趋化吸引蛋白-1”(MCP-1))和各种酶(例如环加氧酶-2或“一氧化氮合酶-2”(NOS-2，iNOS))。新生成的肽/蛋白或由新生成的酶的活性产生的终产物的主要功能是募集和活化炎症细胞。NF-κB和AP-1因此是诱发和保持炎症过程的核心因子。
[0006] 许多疾病的致病原因和病理生理学的特征在于急性、过度或慢性炎症反应，所述炎症反应可以局限于组织，或者是全身性的。这些疾病的特征在于局部或全身升高的细胞因子和/或趋化因子水平以及各种类型的炎症细胞例如巨噬细胞、多形核白细胞、T-淋巴细胞或B-细胞的存在量增加。这些疾病包括慢性炎症和自身免疫疾病(例如克罗恩病，溃疡性结肠炎，类风湿关节炎，银屑病，多发性硬化，狼疮，哮喘，糖尿病)，心血管疾病(例如冠心病，心肌梗死，动脉粥样硬化，再狭窄，血栓形成)，肝脏和其它器官的纤维化疾病，脑血管疾病(例如，中风，颅脑外伤，脊髓损伤)和慢性神经变性疾病(例如阿尔茨海默病，帕金森病，慢性舞蹈病，肌萎缩性侧索硬化，外周神经病和慢性疼痛)。失调或过度细胞因子/趋化因子生成在原因上同样与辐射损伤、移植排斥、脓毒症和脓毒性休克和细菌性脑膜炎的发生或后遗症有关。如对于本发明的化合物所述的NF-κB和/或AP-1的转录活性的抑制或调节因此可以构成有前景的新颖的对以上列举的疾病的治疗原则。
[0007] 除了它们在炎症过程中的核心功能以外，NF-κB和AP-1在调节细胞分裂、细胞生长和细胞分化中也具有重要作用。在肿瘤形成和生长的过程中在正常条件下控制细胞生长、分化和其它生物过程的细胞信号途径被活化。大量的肿瘤诱导物质和因子(例如表皮生长因子(EGF)，佛波醇酯，紫外线辐射)导致了NF-κB和/或AP-1的活化，而一系列由NF-κB和/或AP-1控制的基因属于致癌基因(例如c-myc，c-rel，黑色素瘤生长刺激活性(MGSA))。通过其对NF-κB和/或AP-1介导的信号传导的抑制/调节活性，本发明的化合物的使用因此可以构成治疗过度增殖疾病例如实体肿瘤(例如乳腺癌，肺癌，脑和神经系统肿瘤，皮肤癌，肝癌，生殖器官肿瘤，消化道肿瘤，膀胱癌，泌尿系肿瘤，各种内分泌腺肿瘤，眼的肿瘤)，淋巴瘤(例如何杰金氏病，中枢神经系统的淋巴瘤)，肉瘤(例如，骨肉瘤，淋巴肉瘤)和白血病(例如急性髓系白血病，淋巴母细胞白血病，髓细胞性白血病)的新颖的治疗原则。
[0008] NF-κB和AP-1另外在亲淋巴病毒例如HIV、HTLV和爱泼斯坦-巴尔病毒的复制中具有重要作用。复制所必需的病毒基因的活化可以由宿主细胞中的NF-κB和/或AP-1的病毒介导的活性所引起。除了在亲淋巴病毒的复制上的重要性以外，还怀疑NF-κB/AP-1对巨细胞病毒(CMV)和腺病毒的基因表达具有正性影响。NF-κB和/或AP-1活性的抑制剂/调节剂因此还可以表现抗病毒效应。
[0009] 本发明的主题是通式(I)的化合物以及它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物：
[0010]
[0011] 其中：1 8
[0012] R 是氢，苄氧基，乙氧基，正丙氧基或式R-C(＝O)-NH-的基团，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-环烷基氨基、N-(C3-C8)-环烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或经由N原子键接的4-7元杂环取代，
[0013] 其中单-和二-(C1-C6)-烷基氨基进而可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，
[0014] 和其中
[0015] R8是可以被(C1-C4)-烷基或卤素取代的5或6元杂芳基，
[0016] R2是氢、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-环烷基氨基、N-(C3-C8)-环烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或经由N原子键接的4-7元杂环取代，
[0017] 其中单-和二-(C1-C6)-烷基氨基进而可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，
[0018] 但其中R1和R2不同时是氢，
[0019] R3是羟基或氨基，
[0020] 和
[0021] R4是氢，
[0022] 或
[0023] R3和R4与它们所键接的碳原子一起形成式＞C＝O或＞C＝N-OH的基团，
[0024] R5是单-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基，
[0025] n是数值0、1、2或3，
[0026] R6位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，是卤素，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷9 10
氧基，(C6-C10)-芳基，5-10元杂芳基或式-NRR 的基团，
氧基，(C6-C10)-芳基，5-10元杂芳基或式-NRR 的基团，
[0027] 其中芳基和杂芳基进而可以各自被卤素、氰基、(C1-C4)-烷基磺酰基或式-NR9R10的基团相同或不同地单取代至双取代，
[0028] 和其中
[0029] R9和R10各自独立地是氢，(C1-C6)-烷基，苯基，苄基或吡啶基甲基，或者与它们键接的氮原子一起形成4-7元杂环，
[0030] 和
[0031] R7位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，并且是在R6的邻位，是氢，卤素，11 12
(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基或式-NR R 的基团，
(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基或式-NR R 的基团，
[0032] 其中
[0033] R11和R12各自独立地是氢，(C1-C6)-烷基，苯基，苄基或吡啶基甲基，或者与它们键接的氮原子一起形成4-7元杂环，
[0034] 或
[0035] R6和R7与它们键接的苯环一起形成下式的基团：
[0036]
[0037] 本发明进一步的主题是通式(I)的化合物以及它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中：
[0038] R1是氢，苄氧基，乙氧基，正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基团，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-环烷基氨基、N-(C3-C8)-环烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或经由N原子键接的4-7元杂环取代，
[0039] 其中单-和二-(C1-C6)-烷基氨基进而可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，
[0040] 和其中
[0041] R8是可以被(C1-C4)-烷基或卤素取代的5或6元杂芳基，
[0042] R2是氢、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-环烷基氨基、N-(C3-C8)-环烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或经由N原子键接的4-7元杂环取代，
[0043] 其中单-和二-(C1-C6)-烷基氨基进而可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，
[0044] 但其中R1和R2不同时是氢，
[0045] R3是羟基或氨基，
[0046] 和
[0047] R4是氢，
[0048] 或
[0049] R3和R4与它们所键接的碳原子一起形成式＞C＝O或＞C＝N-OH的基团，
[0050] R5是氢，
[0051] n是数值0、1、2或3，
[0052] R6位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，它是(C6-C10)-芳基，5-10元杂芳基9 10
或式-NRR 的基团，
或式-NRR 的基团，
[0053] 其中芳基和杂芳基进而可以各自被卤素、氰基、(C1-C4)-烷基磺酰基或式-NR9R10的基团相同或不同地单取代至双取代，
[0054] 和其中
[0055] R9和R10各自独立地是氢，(C1-C6)-烷基，苯基，苄基或吡啶基甲基，或者与它们键接的氮原子一起形成4-7元杂环，
[0056] 和
[0057] R7位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，并且是在R6的邻位，是氢，卤素，11 12
(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基或式-NR R 的基团，
(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基或式-NR R 的基团，
[0058] 其中
[0059] R11和R12各自独立地是氢，(C1-C6)-烷基，苯基，苄基或吡啶基甲基，或者与它们键接的氮原子一起形成4-7元杂环，
[0060] 或
[0061] R6和R7与它们键接的苯环一起形成下式的基团：
[0062]
[0063] 本发明进一步的主题是通式(I)的化合物以及它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中：1 8
[0064] R 是氢，苄氧基，乙氧基，正丙氧基或式R-C(＝O)-NH-的基团，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-环烷基氨基、N-(C3-C8)-环烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或经由N原子键接的4-7元杂环取代，
[0065] 其中单-和二-(C1-C6)-烷基氨基进而可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，
[0066] 和其中8
[0067] R 是可以被(C1-C4)-烷基或卤素取代的5或6元杂芳基，2
[0068] R 是氢、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-环烷基氨基、N-(C3-C8)-环烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或经由N原子键接的4-7元杂环取代，
[0069] 其中单-和二-(C1-C6)-烷基氨基进而可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，1 2
[0070] 但其中R 和R 不二者同时是氢，3
[0071] R 是氨基，
[0072] 和4
[0073] R 是氢，
[0074] 或3 4
[0075] R 和R 与它们所键接的碳原子一起形成式＞C＝N-OH的基团，5
[0076] R 是氢，
[0077] n是数值0、1、2或3，6
[0078] R 位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，它是卤素，(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基，
[0079] 和7 6
[0080] R 位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，并且是在R 的邻位，是氢，卤素，11 12
(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基或式-NR R 的基团，
(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基或式-NR R 的基团，
[0081] 其中11 12
[0082] R 和R 各自独立地是氢，(C1-C6)-烷基，苯基，苄基或吡啶基甲基，或者与它们键接的氮原子一起形成4-7元杂环，
[0083] 或6 7
[0084] R 和R 与它们键接的苯环一起形成下式的基团：
[0085]
[0086] 本发明进一步的主题是通式(I)的化合物以及它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中：
[0087] R1是氢，苄氧基，乙氧基，正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基团，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-环烷基氨基、N-(C3-C8)-环烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或经由N原子键接的4-7元杂环取代，
[0088] 其中单-和二-(C1-C6)-烷基氨基进而可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，
[0089] 和其中
[0090] R8是可以被(C1-C4)-烷基或卤素取代的5或6元杂芳基，
[0091] R2是氢、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-环烷基氨基、N-(C3-C8)-环烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或经由N原子键接的4-7元杂环取代，
[0092] 其中单-和二-(C1-C6)-烷基氨基进而可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，
[0093] 其中R1或R2是氢，但二者不同时是氢，
[0094] R3是羟基，
[0095] 和
[0096] R4是氢，
[0097] 或
[0098] R3和R4与它们所键接的碳原子一起形成式＞C＝O的基团，
[0099] R5是氢，
[0100] n是数值0、1、2或3，
[0101] R6位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，它是卤素，(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基，
[0102] 和
[0103] R7位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，并且是在R6的邻位，是氢，卤素，11 12
(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基或式-NR R 的基团，
(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基或式-NR R 的基团，
[0104] 其中
[0105] R11和R12各自独立地是氢，(C1-C6)-烷基，苯基，苄基或吡啶基甲基，或者与它们键接的氮原子一起形成4-7元杂环，
[0106] 或
[0107] R6和R7与它们键接的苯环一起形成下式的基团：
[0108]
[0109] 本发明进一步的主题是通式(I)的化合物以及它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中：
[0110] R1是乙氧基，正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基团，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-环烷基氨基、N-(C3-C8)-环烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或经由N原子键接的4-7元杂环取代，[0111] 其中单-和二-(C1-C6)-烷基氨基进而可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，
[0112] 和其中
[0113] R8是可以被(C1-C4)-烷基或卤素取代的5或6元杂芳基，
[0114] R2是乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-环烷基氨基、N-(C3-C8)-环烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或经由N原子键接的4-7元杂环取代，
[0115] 其中单-和二-(C1-C6)-烷基氨基进而可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，
[0116] R3是羟基，
[0117] 和
[0118] R4是氢，
[0119] 或
[0120] R3和R4与它们所键接的碳原子一起形成式＞C＝O的基团，
[0121] R5是氢，
[0122] n是数值0、1、2或3，
[0123] R6位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，它是卤素，(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基，
[0124] 和
[0125] R7位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，并且是在R6的邻位，是氢，卤素，11 12
(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基或式-NR R 的基团，
(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基或式-NR R 的基团，
[0126] 其中
[0127] R11和R12各自独立地是氢，(C1-C6)-烷基，苯基，苄基或吡啶基甲基，或者与它们键接的氮原子一起形成4-7元杂环，
[0128] 或
[0129] R6和R7与它们键接的苯环一起形成下式的基团：
[0130]
[0131] 根据本发明的化合物是通式(I)的化合物以及它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，通式(I)所包含的并且具有以下所述化学式的化合物以及它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，以及通式(I)所包含的并且在下文作为实施例提到的化合物以及它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，只要以下提到的通式(I)所包含的化合物已经不是盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0132] 取决于它们的结构，根据本发明的化合物可以立体异构体形式(对映体，非对映体)存在。本发明因此包括对映体或非对映体和它们的相应混合物。立体异构纯组分可以按照已知方式从此类对映体和/或非对映体的混合物中分离。
[0133] 只要根据本发明的化合物能够以互变异构形式存在，本发明即包括所有互变异构体形式。
[0134] 优选用于本发明的盐是根据本发明的化合物的生理可接受的盐。然而，本身不适于药物应用，但能够例如用于分离或提纯根据本发明的化合物的盐也被包括在内。
[0135] 根据本发明的化合物的生理可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
[0136] 根据本发明的化合物的生理可接受的盐还包括常规碱的盐，例如和优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)，碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和由氨或具有1-16个C原子的有机胺产生的铵盐，所述胺例如和优选是乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基-吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
[0137] 对于本发明来说，溶剂化物是指在固态或液态通过与溶剂分子配合而形成配合物的根据本发明的化合物的那些形式。水合物是溶剂化物的一种特定形式，其中与水发生配位。在本发明中优选的溶剂化物是水合物。
[0138] 本发明还包括了根据本发明的化合物的前药。术语“前药”包括本身可以有生物活性或无活性、但在其体内停留期间转化为根据本发明的化合物(例如通过代谢或水解)的化合物。
[0139] 在本发明中，除非另有规定，取代基具有以下含义：
[0140] (C1-C6)-烷基和(C1-C4)-烷基在本发明中是分别具有1-6和1-4个碳原子的直链或支化烷基。具有1-4个碳原子的直链或支化烷基是优选的。可以优选提到的例子是：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，1-乙基丙基，正戊基和正己基。
[0141] (C3-C8)-环烷基和(C3-C6)-环烷基在本发明中是分别具有3-8和3-6个碳原子的单环环烷基或适当的话双环环烷基。具有3-6个碳原子的单环环烷基是优选的。可以优选提到的例子是：环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
[0142] (C6-C10)-芳基在本发明中是优选具有6-10个碳原子的芳族基团。优选的芳基是苯基和萘基。
[0143] (C1-C6)-烷氧基和(C1-C4)-烷氧基在本发明中是分别具有1-6和1-4个碳原子的直链或支化烷氧基。具有1-4个碳原子的直链或支化烷氧基是优选的。可以优选提到的例子是：甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基和叔丁氧基。
[0144] 单-(C1-C6)-烷基氨基或单-(C1-C4)-烷基氨基在本发明中是分别具有含1-6和1-4个碳原子的直链或支化烷基取代基的氨基。具有1-4个碳原子的直链或支化单烷基氨基是优选的。可以优选提到的例子是：甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，异丙基氨基和叔丁基氨基。
[0145] 二-(C1-C6)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基在本发明中是具有两个相同或不同的直链或支化烷基取代基的氨基，每一个烷基取代基分别具有1-6和1-4个碳原子的。在每一种情况下具有1-4个碳原子的直链或支化烷基氨基是优选的。可以优选提到的例子是：N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基，N-乙基-N-甲基氨基，N-甲基-N-正丙基氨基，N-异丙基-N-正丙基氨基，N-异丙基-N-正丙基氨基，N-叔丁基-N-甲基氨基，N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。
[0146] 单-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基和单-或二-(C1-C4)-烷基氨基羰基在本发明中是经由羰基连接并且分别具有一个直链或支化或两个相同或不同、分别各自含有1-6和1-4个碳原子的直链或支化烷基取代基的氨基。可以优选提到的实例是：甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，异丙基氨基羰基，叔丁基氨基羰基，N，N-二甲基氨基羰基，N，N-二乙基氨基羰基，N-乙基-N-甲基氨基羰基和N-叔丁基-N-甲基氨基羰基。
[0147] (C3-C8)-环烷基氨基和(C3-C6)-环烷基氨基在本发明中是分别具有含3-8和3-6个环碳原子的单环环烷基或若适宜的话双环环烷基取代基的氨基。具有3-6个环碳原子的单环环烷基取代基是优选的。可以优选提到的例子是：环丙基氨基，环丁基氨基，环戊基氨基，环己基氨基，环庚基氨基和环辛基氨基。
[0148] (C1-C4)-烷基磺酰基在本发明中是具有1-4个碳原子的直链或支化烷基磺酰基。具有1-3个碳原子的直链或支化烷基磺酰基是优选的。可以优选提到的实例是：甲基磺酰基，乙基磺酰基，正丙基磺酰基，异丙基磺酰基，正丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。
[0149] 4-7元杂环在本发明中是具有4-7个环原子的饱和或部分不饱和杂环，它包括一个环氮原子并且经由该环氮原子连接，且可以包括选自N、O、S、SO或SO2系列中的其它杂原子。可以包括选自N、O或S系列中的一个其它杂原子的4-7元饱和的N-连接的杂环是优选的。可以优选提到的实例是：氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，氮杂 基和1，4-二氮杂 基。
[0150] 5-10元杂芳基在本发明中是具有至多4个相同或不同的选自N、O和/或S系列中的杂原子的单环或若适当的话双环芳族杂环(杂芳族体系)，其经由杂芳族体系的环碳原子连接，或若适当的话，经由环氮原子连接。可以提到的实例是：呋喃基，吡咯基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻唑基， 唑基，异 唑基，异噻唑基，三唑基， 二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，三嗪基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，异喹啉基，萘啶基，喹唑啉基，喹喔啉基。具有至多3个选自N、O和/或S系列中的杂原子的单环5或6元杂芳基是优选的，例如呋喃基，噻吩基，噻唑基， 唑基，异噻唑基，异 唑基，吡唑基，咪唑基，三唑基，二唑基，噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，三嗪基。
[0151] 卤素在本发明中包括氟、氯、溴和碘。氟、氯或溴是优选的。
[0152] 如果根据本发明的化合物中的基团被取代，除非另有规定，这些基团可以被取代一次或多次。在本发明中，出现一次以上的所有基团具有相互独立的含义。被一个、两个或三个相同或不同取代基取代是优选的。被一个取代基取代是更尤其优选的。
[0153] 在本发明中，优选如下的通式(I)的化合物以及它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中：
[0154] R1是氢，苄氧基，乙氧基，正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基团，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基氨基、N-(C3-C6)-环烷基-N-(C1-C4)-烷基氨基或经由N原子键接的4-7元杂环取代，
[0155] 其中单-和二-(C1-C4)-烷基氨基进而可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，
[0156] 和其中
[0157] R8是可以被(C1-C4)-烷基或卤素取代的5或6元杂芳基，
[0158] R2是氢、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基氨基、N-(C3-C6)-环烷基-N-(C1-C4)-烷基氨基或经由N原子键接的4-6元杂环取代，
[0159] 其中单-和二-(C1-C4)-烷基氨基进而可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，
[0160] 但其中R1和R2不同时是氢，
[0161] R3是羟基或氨基，
[0162] 和
[0163] R4是氢，
[0164] 或
[0165] R3和R4与它们所键接的碳原子一起形成式＞C＝O或＞C＝N-OH的基团，
[0166] R5是单-或二-(C1-C4)-烷基氨基羰基，
[0167] n是数值0、1、2或3，
[0168] R6位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，是卤素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，(C6-C10)-芳基，5-6元杂芳基或式-NR9R10的基团，
[0169] 其中芳基和杂芳基进而可以各自被卤素、氰基、(C1-C4)-烷基磺酰基或式-NR9R10的基团相同或不同地单取代至双取代，
[0170] 和其中
[0171] R9和R10各自独立地是氢，(C1-C4)-烷基，苯基，苄基或吡啶基甲基，或者与它们键接的氮原子一起形成4-7元杂环，
[0172] 和
[0173] R7位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，并且是在R6的邻位，是氢，卤素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基或式-NR11R12的基团，
[0174] 其中
[0175] R11和R12各自独立地是氢，(C1-C4)-烷基，苯基，苄基或吡啶基甲基，或者与它们键接的氮原子一起形成4-7元杂环，
[0176] 或
[0177] R6和R7与它们键接的苯环一起形成下式的基团：
[0178]
[0179] 在本发明中，同样优选如下的通式(I)的化合物以及它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中：
[0180] R1是氢，苄氧基，乙氧基，正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基团，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基氨基、N-(C3-C6)-环烷基-N-(C1-C4)-烷基氨基或经由N原子键接的4-7元杂环取代，
[0181] 其中单-和二-(C1-C4)-烷基氨基进而可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，
[0182] 和其中
[0183] R8是可以被(C1-C4)-烷基或卤素取代的5或6元杂芳基，
[0184] R2是氢、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基氨基、N-(C3-C6)-环烷基-N-(C1-C4)-烷基氨基或经由N原子键接的4-7元杂环取代，
[0185] 其中单-和二-(C1-C4)-烷基氨基进而可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，
[0186] 但其中R1和R2不同时是氢，
[0187] R3是羟基或氨基，
[0188] 和
[0189] R4是氢，
[0190] 或
[0191] R3和R4与它们所键接的碳原子一起形成式＞C＝O或＞C＝N-OH的基团，
[0192] R5是氢，
[0193] n是数值0、1、2或3，
[0194] R6位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，是(C6-C10)-芳基，5-6元杂芳基或9 10
式-NRR 的基团，
式-NRR 的基团，
[0195] 其中芳基和杂芳基进而可以各自被卤素、氰基、(C1-C4)-烷基磺酰基或式-NR9R10的基团相同或不同地单取代至双取代，
[0196] 其中
[0197] R9和R10各自独立地是氢，(C1-C4)-烷基，苯基，苄基或吡啶基甲基，或者与它们键接的氮原子一起形成4-7元杂环，
[0198] 和
[0199] R7位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，并且是在R6的邻位，是氢，卤素，11 12
(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基或式-NR R 的基团，
(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基或式-NR R 的基团，
[0200] 其中
[0201] R11和R12各自独立地是氢，(C1-C4)-烷基，苯基，苄基或吡啶基甲基，或者与它们键接的氮原子一起形成4-7元杂环，
[0202] 或
[0203] R6和R7与它们键接的苯环一起形成下式的基团：
[0204]
[0205] 在本发明中，同样优选如下的通式(I)的化合物以及它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中：
[0206] R1是氢，苄氧基，乙氧基，正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基团，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基氨基、N-(C3-C6)-环烷基-N-(C1-C4)-烷基氨基或经由N原子键接的4-7元杂环取代，
[0207] 其中单-和二-(C1-C4)-烷基氨基进而可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，
[0208] 和其中
[0209] R8是可以被(C1-C4)-烷基或卤素取代的5或6元杂芳基，
[0210] R2是氢、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基氨基、N-(C3-C6)-环烷基-N-(C1-C4)-烷基氨基或经由N原子键接的4-7元杂环取代，
[0211] 其中单-和二-(C1-C4)-烷基氨基进而可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，
[0212] 但其中R1和R2不二者同时是氢，
[0213] R3是氨基，
[0214] 和
[0215] R4是氢，
[0216] 或
[0217] R3和R4与它们所键接的碳原子一起形成式＞C＝N-OH的基团，
[0218] R5是氢，
[0219] n是数值0、1、2或3，
[0220] R6位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，是卤素，(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，
[0221] 和
[0222] R7位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，并且是在R6的邻位，是氢，卤素，11 12
(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基或式-NR R 的基团，
(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基或式-NR R 的基团，
[0223] 其中
[0224] R11和R12各自独立地是氢，(C1-C4)-烷基，苯基，苄基或吡啶基甲基，或者与它们键接的氮原子一起形成4-7元杂环，
[0225] 或
[0226] R6和R7与它们键接的苯环一起形成下式的基团：
[0227]
[0228] 在本发明中，同样优选如下的通式(I)的化合物以及它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中：
[0229] R1是氢，苄氧基，乙氧基，正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基团，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基氨基、N-(C3-C6)-环烷基-N-(C1-C4)-烷基氨基或经由N原子键接的4-7元杂环取代，
[0230] 其中单-和二-(C1-C4)-烷基氨基进而可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，
[0231] 和其中
[0232] R8是可以被(C1-C4)-烷基或卤素取代的5或6元杂芳基，
[0233] R2是氢、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基氨基、N-(C3-C6)-环烷基-N-(C1-C4)-烷基氨基或经由N原子键接的4-7元杂环取代，
[0234] 其中单-和二-(C1-C4)-烷基氨基进而可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，
[0235] 其中R1或R2是氢，但二者不同时是氢，
[0236] R3是羟基，
[0237] 和
[0238] R4是氢，
[0239] 或
[0240] R3和R4与它们所键接的碳原子一起形成式＞C＝O的基团，
[0241] R5是氢，
[0242] n是数值0、1、2或3，
[0243] R6位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，是卤素，(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，
[0244] 和
[0245] R7位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，并且是在R6的邻位，是氢，卤素，11 12
(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基或式-NR R 的基团，
(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基或式-NR R 的基团，
[0246] 其中
[0247] R11和R12各自独立地是氢，(C1-C4)-烷基，苯基，苄基或吡啶基甲基，或者与它们键接的氮原子一起形成4-7元杂环，
[0248] 或
[0249] R6和R7与它们键接的苯环一起形成下式的基团：
[0250]
[0251] 在本发明中，同样优选如下的通式(I)的化合物以及它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中：
[0252] R1是乙氧基，正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基团，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基氨基、N-(C3-C6)-环烷基-N-(C1-C4)-烷基氨基或经由N原子键接的4-7元杂环取代，[0253] 其中单-和二-(C1-C4)-烷基氨基进而可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，
[0254] 和其中
[0255] R8是可以被(C1-C4)-烷基或卤素取代的5或6元杂芳基，
[0256] R2是乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基氨基、N-(C3-C6)-环烷基-N-(C1-C4)-烷基氨基或经由N原子键接的4-7元杂环取代，
[0257] 其中单-和二-(C1-C4)-烷基氨基进而可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，
[0258] R3是羟基，
[0259] 和
[0260] R4是氢，
[0261] 或
[0262] R3和R4与它们所键接的碳原子一起形成式＞C＝O的基团，
[0263] R5是氢，
[0264] n是数值0、1、2或3，
[0265] R6位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，是卤素，(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，
[0266] 和
[0267] R7位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，并且是在R6的邻位，是氢，卤素，11 12
(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基或式-NR R 的基团，
(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基或式-NR R 的基团，
[0268] 其中
[0269] R11和R12各自独立地是氢，(C1-C4)-烷基，苯基，苄基或吡啶基甲基，或者与它们键接的氮原子一起形成4-7元杂环，
[0270] 或
[0271] R6和R7与它们键接的苯环一起形成下式的基团：
[0272]
[0273] 在本发明中，尤其优选其中如下的通式(I)的化合物以及它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中：
[0274] R1和R2彼此独立地是氢、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的3位可以被甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、环丙基氨基、N-环丙基-N-甲基氨基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基取代，
[0275] 但其中R1和R2不同时是氢，
[0276] R3是羟基或氨基，
[0277] R4是氢，
[0278] R5是甲基氨基羰基或二甲基氨基羰基，
[0279] n是数值0或1，
[0280] R6位于苯环连接于三环的位置的对位，是氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，[0281] 和
[0282] R7是氢。
[0283] 在本发明中，同样尤其优选如下的通式(I)的化合物以及它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中：
[0284] R1是氢、乙氧基、正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基团，其中乙氧基的2位和正丙氧基的3位可以被甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、环丙基氨基、N-环丙基-N-甲基氨基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基取代，[0285] 其中R8是吡啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基或噻二唑基，其各自可以被甲基、乙基、氟或氯取代；
[0286] R2是氢、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的3位可以被甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、环丙基氨基、N-环丙基-N-甲基氨基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基取代，
[0287] 但其中R1和R2不同时是氢，
[0288] R3是羟基或氨基，
[0289] R4是氢，
[0290] R5是氢，
[0291] n是数值0或1，
[0292] R6位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，是苯基、噻吩基、吲哚基、喹喔啉基9 10
或-NRR 的基团，
或-NRR 的基团，
[0293] 其中苯基、噻吩基和吲哚基进而可以各自被氟、氯、溴、氰基或氨基相同或不同地单取代到双取代，
[0294] 和其中
[0295] R9和R10彼此独立地是氢，甲基，乙基，苄基或吡啶基甲基，或者与它们键接的氮原子一起形成吡咯烷基环，
[0296] 和
[0297] R7是氢。
[0298] 在本发明中，同样尤其优选如下的通式(I)的化合物以及它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中：
[0299] R1是氢、乙氧基、正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基团，其中乙氧基的2位和正丙氧基的3位可以被甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、环丙基氨基、N-环丙基-N-甲基氨基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基取代，[0300] 其中R8是吡啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基或噻二唑基，其各自可以被甲基、乙基、氟或氯取代；
[0301] R2是氢、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的3位可以被甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、环丙基氨基、N-环丙基-N-甲基氨基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基取代，
[0302] 但其中R1和R2不同时是氢，
[0303] R3是氨基，
[0304] R4是氢，
[0305] R5是氢，
[0306] n是数值0或1，
[0307] R6位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，是氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，
[0308] 和
[0309] R7位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，并且是在R6的邻位，是氢，氟，氯，11 12
溴，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基或式-NR R 的基团，
溴，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基或式-NR R 的基团，
[0310] 其中
[0311] R11和R12各自独立地是氢，甲基，乙基，苄基或吡啶基甲基，或者与它们键接的氮原子一起形成吡咯烷基环或哌啶基环，
[0312] 或
[0313] R6和R7与它们键接的苯环一起形成下式的基团：
[0314]
[0315] 在本发明中，同样尤其优选如下的通式(I)的化合物以及它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中：
[0316] R1是氢、乙氧基、正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基团，其中乙氧基的2位和正丙氧基的3位可以被甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、环丙基氨基、N-环丙基-N-甲基氨基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基取代，[0317] 其中R8是吡啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基或噻二唑基，其各自可以被甲基、乙基、氟或氯取代；
[0318] R2是氢、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的3位可以被甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、环丙基氨基、N-环丙基-N-甲基氨基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基取代，
[0319] 其中R1或R2是氢，但二者不同时是氢，
[0320] R3是羟基，
[0321] 和
[0322] R4是氢，
[0323] 或
[0324] R3和R4与它们所键接的碳原子一起形成式＞C＝O的基团，
[0325] R5是氢，
[0326] n是数值0或1，
[0327] R6位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，是氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，
[0328] 和
[0329] R7位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，并且是在R6的邻位，是氢，氟，氯，11 12
溴，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基或式-NR R 的基团，
溴，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基或式-NR R 的基团，
[0330] 其中
[0331] R11和R12各自独立地是氢，甲基，乙基，苄基或吡啶基甲基，或者与它们键接的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基环，
[0332] 或
[0333] R6和R7与它们键接的苯环一起形成下式的基团：
[0334]
[0335] 在本发明中，同样尤其优选如下的通式(I)的化合物以及它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中：
[0336] R1是乙氧基、正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基团，其中乙氧基的2位和正丙氧基的3位可以被甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、环丙基氨基、N-环丙基-N-甲基氨基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基取代，
[0337] 其中R8是吡啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基或噻二唑基，其各自可以被甲基、乙基、氟或氯取代；
[0338] R2是乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的3位可以被甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、环丙基氨基、N-环丙基-N-甲基氨基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基取代，
[0339] R3是羟基，
[0340] 和
[0341] R4是氢，
[0342] 或
[0343] R3和R4与它们所键接的碳原子一起形成式＞C＝O的基团，
[0344] R5是氢，
[0345] n是数值0或1，
[0346] R6位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，是氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，
[0347] 和
[0348] R7位于苯环连接于三环的位置的间位或对位，并且是在R6的邻位，是氢，氟，氯，11 12
溴，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基或式-NR R 的基团，
溴，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基或式-NR R 的基团，
[0349] 其中
[0350] R11和R12各自独立地是氢，甲基，乙基，苄基或吡啶基甲基，或者与它们键接的氮原子一起形成吡咯烷基环或哌啶基环，
[0351] 或
[0352] R6和R7与它们键接的苯环一起形成下式的基团：
[0353]
[0354] 在基团的各个组合或优选组合中分别给出的基团定义可任意被其它组合的基团定义替代，不管相应给出的基团组合如何。
[0355] 上述优选范围中的两个或多个的组合是更尤其优选的。
[0356] 本发明的其中R5是氢的通式(I)的化合物原则上可以通过WO00/08007中所述的方法来制备。WO 00/08007的内容，尤其14-26页，由此特地作为本公开的一部分并入。然而，取决于通式(I)中的取代基、尤其R1和R2的具体定义，WO 00/08007中所述的各个工艺阶段在某些情况下仅具有极低的收率。因此本发明进一步的主题是一种制备本发明的其中5
R 是氢的通式(I)的化合物的新颖方法，其特征在于：
R 是氢的通式(I)的化合物的新颖方法，其特征在于：
[0357] [A]使通式(II)的化合物：
[0358]
[0359] 其中R1和R2各自具有上述含义，
[0360] 在惰性溶剂中在碱的存在下与通式(III)的化合物反应：
[0361]6 7
[0362] 其中R 和R 各自具有上述含义，1
[0363] X 是适合的离去基团，例如卤素，甲磺酸根，甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根，[0364] 和1
[0365] T 是(C1-C4)-烷基，
[0366] 获得通式(IV)的化合物：
[0367]
[0368] 其中R1、R2、R6、R7和T1各自具有上述含义；
[0369] 随后通过碱性和酸性水解转化为通式(V)的羧酸：
[0370]
[0371] 其中其中R1、R2、R6和R7各自具有上述含义；
[0372] 通式(V)的羧酸然后在用磷酰氯活化后在路易斯酸的存在下环化，获得通式(VI)的化合物：
[0373]
[0374] 其中R1、R2、R6和R7各自具有上述含义；
[0375] 或
[0376] [B]通过常规方法首先将通式(VII)的化合物：
[0377]1 2
[0378] 其中R 和R 各自具有上述含义，
[0379] 转化为通式(VIII)的苯甲酰甲基溴：
[0380]
[0381] 其中R1和R2各自具有上述含义，
[0382] 后者然后在碱的存在下环化为通式(IX)的化合物：
[0383]
[0384] 其中R1和R2各自具有上述含义，
[0385] 随后在惰性溶剂中溴化，获得通式(X)的化合物：
[0386]1 2
[0387] 其中R 和R 各自具有上述含义，
[0388] 然后通过常规方法转化为通式(XI)的甲硅烷基烯醇醚：
[0389]
[0390] 其中R1和R2各自具有上述含义，
[0391] 和
[0392] T2、T3和T4是相同或不同的，各自是(C1-C4)-烷基或苯基，
[0393] 随后在惰性溶剂中在适合的钯催化剂和碱的存在下与通式(XII)的化合物反应：
[0394]6 7
[0395] 其中R 和R 各自具有上述含义，
[0396] 和
[0397] Z是氢或甲基，或两个Z基团一起形成CH2CH2-或C(CH3)2-C(CH3)2-桥基，[0398] 获得通式(XIII)的化合物：
[0399]1 2 6 7 2 3 4
[0400] 其中R、R、R、R、T、T 和T 各自具有上述含义，
[0401] 随后通过常规方法再次消除甲硅烷基，获得通式(VI)的化合物，
[0402] 在每一种情况下获得的通式(VI)的化合物然后在惰性溶剂中在碱的存在下通过WO 00/08007中所述的方法用通式(XIV)的肉桂醛转化为通式(XV)的化合物：
[0403]
[0404] 其中n具有上述含义，
[0405]
[0406] 其中R1、R2、R6、R7和n各自具有上述含义，
[0407] 通式(XV)的化合物然后通过WO 00/08007中所述的反应程序进一步反应，[0408] 如果适当的话，通式(I)的化合物与相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应，获得它们的溶剂化物、盐和/或盐的溶剂化物。
[0409] 工艺步骤(VII)→(IX)还可以按三段单罐方法经按常规方法由通式(XVI)获得的甲硅烷基烯醇醚：
[0410]
[0411] 其中R1和R2各自具有上述含义，
[0412] 通式(XVI)的化合物用N-溴丁二酰亚胺溴化，随后在氢氧化钠溶液的存在下环化为(IX)而进行。
[0413] 通式(II)、(III)、(VII)、(XII)和(XIV)的化合物可以市购，在文献中已被公开，或者可以按照与文献中公开的方法类似的方法制备。
[0414] 用于工艺步骤(II)+(III)→(IV)的惰性溶剂例如是卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，三氯乙烷，四氯乙烷，1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，醚类，例如二乙醚，二烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃类例如苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或石油馏分，或其它溶剂，例如乙酸乙酯，丙酮，2-丁酮，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，吡啶或乙腈。同样可以使用所提到的溶剂的混合物。2-丁酮、二乙醚、二 烷、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯或苯是优选的。
[0415] 适用于工艺步骤(II)+(III)→(IV)的碱是通常的无机或有机碱。它们优选包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙或碳酸铯，或碳酸氢钠或碳酸氢钾，碱金属氢化物，例如氢化钠，氨基化物，例如氨基钠，双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或二异丙基氨基锂，或有机胺例如吡啶，三乙胺，乙基二异丙基胺，N-甲基吗啉或N-甲基哌啶。氢氧化钠或氢氧化钾，碳酸钠或碳酸钾或氢化钠是尤其优选的。
[0416] 工艺步骤(II)+(III)→(IV)一般在+20到+160℃，优选+60到+100℃的温度下进行。该反应可以在大气压、升压或减压下(例如0.5-5巴)进行。它通常在大气压下进行。
[0417] 用于工艺步骤(IV)→(V)的惰性溶剂例如是水，醇例如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇或正丁醇，烃类，例如苯或其它溶剂例如丙酮，二甲基甲酰胺，二甲亚砜或乙腈。同样可以使用所提到的溶剂的混合物。甲醇、乙醇、正丙醇和/或水是优选的。
[0418] 适用于工艺步骤(IV)→(V)的碱是常用的无机碱。它们优选包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属或碱土金属的碳酸盐，例如碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙，或碱金属醇盐，例如甲醇钠或甲醇钾，乙醇钠或乙醇钾，或叔丁醇钾。氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钠或碳酸钾是尤其优选的。
[0419] 适用于工艺步骤(IV)→(V)的酸一般是硫酸，氯化氢/盐酸，溴化氢/氢溴酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，甲苯磺酸，甲磺酸或三氟甲磺酸或它们的混合物，如果适当的话，添加水。在叔丁酯的情况下，氯化氢或三氟乙酸是优选的，而在甲酯的情况下，盐酸或硫酸是优选的。
[0420] 工艺步骤(IV)→(V)一般在0到+100℃，优选+40到+80℃的温度下进行。该反应可以在大气压、升压或减压下(例如0.5-5巴)进行。它通常在大气压下进行。
[0421] 工艺步骤(V)→(VI)优选在没有其它溶剂的情况下进行。适用于该工艺步骤的路易斯酸是常用的无机路易斯酸，例如三氯化铝，三氯化铁，三氟化硼，三氯化硼，三溴化硼，四氯化钛，三氯化钛，二氯化锡，四氯化锡或二氯化锌。二氯化锌是优选的。
[0422] 工艺步骤(V)→(VI)一般在0到+100℃，优选0到+40℃的温度下进行。该反应可以在大气压、升压或减压下(例如0.5-5巴)进行。它通常在大气压下进行。
[0423] 用于工艺步骤(VII)→(VIII)和(IX)→(X)的惰性溶剂例如是卤化烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，三氯乙烷，四氯乙烷，1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，醚类例如二乙醚，二 烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃类例如己烷或环己烷，或其它溶剂，例如乙酸乙酯，二甲基甲酰胺或二甲亚砜。同样可以使用所提到的溶剂的混合物。二乙醚、二 烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、三氯甲烷和/或四氯甲烷是优选的。
[0424] 适用于工艺步骤(VII)→(VIII)和(IX)→(X)的溴化剂是常用的无机或有机试剂。它们优选包括溴，N-溴丁二酰亚胺，二溴化铜，氢化三溴吡啶，三溴化二甲基苄基铵或三溴化苯基三甲基铵。溴和二溴化铜是尤其优选的。
[0425] 工艺步骤(VII)→(VIII)和(IX)→(X)一般在-20到+150℃，优选0到+80℃的温度下进行。该反应可以在大气压、升压或减压下(例如0.5-5巴)进行。它通常在大气压下进行。
[0426] 用于工艺步骤(VIII)→(X)的惰性溶剂例如是水，醇类例如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇或叔丁醇，卤化烃例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，三氯乙烷，四氯乙烷，1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，醚类，例如二乙醚，二 烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃类例如苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或石油馏分，或其它溶剂，例如二甲基甲酰胺，二甲亚砜，吡啶或乙腈。同样可以使用所提到的溶剂的混合物。甲醇、乙醇、水和/或四氢呋喃是优选的。
[0427] 适用于工艺步骤(VIII)→(IX)的碱是通常的无机或有机碱。它们优选包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙或碳酸铯，或碳酸氢钠或碳酸氢钾，碱金属醇盐，例如甲醇钠或甲醇钾，乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钾，碱金属乙酸盐例如乙酸钠或乙酸钾，碱金属氢化物，例如氢化钠，氨基化物，例如氨基钠，双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或二异丙基氨基锂，或有机胺例如吡啶，三乙胺，乙基二异丙基胺，N-甲基吗啉或N-甲基哌啶。氢氧化钠或氢氧化钾或乙酸钠是尤其优选的。
[0428] 工艺步骤(VIII)→(IX)一般在0到+100℃，优选+20到+80℃的温度下进行。该反应可以在大气压、升压或减压下(例如0.5-5巴)进行。它通常在大气压下进行。
[0429] 用于工艺步骤(X)→(XI)的惰性溶剂例如是卤化烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，三氯乙烷，四氯乙烷，1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，醚类例如二乙醚，二 烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃类例如苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或石油馏分，或其它溶剂，例如二甲基甲酰胺，二甲亚砜，吡啶或乙腈。同样可以使用所提到的溶剂的混合物。甲苯、己烷、二乙醚或四氢呋喃是优选的。
[0430] 适用于工艺步骤(X)→(XI)的碱是通常的无机或有机碱。它们优选包括碱金属氢化物，例如氢化钠，氨基化物例如氨基钠，双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或二异丙基氨基锂，或有机胺例如吡啶，三乙胺，乙基二异丙基胺，N-甲基吗啉或N-甲基哌啶。二异丙基氨基锂、三乙胺或乙基二异丙基胺是特别优选的。
[0431] 工艺步骤(X)→(XI)一般在-20到+50℃，优选0到+30℃的温度下进行。该反应可以在大气压、升压或减压下(例如0.5-5巴)进行。它通常在大气压下进行。
[0432] 用于工艺步骤(XI)+(XII)→(XIII)的惰性溶剂例如是卤化烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，三氯乙烷，四氯乙烷，1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，醚类例如二乙醚，二烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，醇，例如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇或叔丁醇，烃类例如苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或石油馏分，或其它溶剂，例如乙酸乙酯，丙酮，水，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，吡啶或乙腈。同样可以使用所提到的溶剂的混合物。甲苯、四氢呋喃、二 烷或二甲基甲酰胺是优选的。
[0433] 适用于工艺步骤(XI)+(XII)→(XIII)的碱是通常的无机或有机碱。它们优选包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属、碱土金属或重金属的碳酸盐，例如碳酸银，碳酸铊，碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯或碳酸钙，碱金属或碱土金属的碳酸氢盐，例如碳酸氢钠或碳酸氢钾，碱金属醇盐，例如甲醇钠或甲醇钾，乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇锂，叔丁醇钠或叔丁醇钾，碱金属氢化物，例如氢化钠，氨基化物，例如氨基钠，双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，双(三甲基甲硅烷基)氨基钠，或二异丙基氨基锂，或有机胺例如吡啶，三乙胺，乙基二异丙基胺，1，5-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-5-烯(DBU)，N-甲基吗啉或N-甲基哌啶。碳酸铯或碳酸钠、氢化钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、DBU、三乙胺或乙基二异丙基胺是特别优选的。
[0434] 适用于工艺步骤(XI)+(XII)→(XIII)的催化剂是通常用于Suzuki反应条件的钯催化剂。诸如二氯双(三苯基膦)合钯、四(三苯基膦)合钯(O)、乙酸钯(II)或氯·双(二苯基磷烷二茂铁基)合钯(II)之类的催化剂是优选的。适合的催化剂配体优选是通常用于Suzuki反应的配体，例如，三苯基膦，三(邻甲苯基)膦，三丁基膦，2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-双萘基(BINAP)，1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)或1，3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)。
[0435] 工艺步骤(XI)+(XII)→(XIII)一般在+20到+200℃，优选+50到+150℃的温度下进行。该反应可以在大气压、升压或减压下(例如0.5-5巴)进行。它通常在大气压下进行。
[0436] 用于工艺步骤(XIII)→(VI)的惰性溶剂例如是卤化烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，三氯乙烷，四氯乙烷，1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，醚类例如二乙醚，二 烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，醇，例如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇或叔丁醇，烃类例如苯，甲苯，二甲苯，己烷或环己烷，或其它溶剂，例如二甲基甲酰胺，二甲亚砜，乙腈或水。同样可以使用所提到的溶剂的混合物。甲醇、乙醇、水、四氢呋喃或二 烷是优选的。
[0437] 工艺步骤(XIII)→(VI)中的甲硅烷基的消除可以通过常规方法可供选择地借助碱或酸进行。适合的碱优选是氟化四丁基铵，吡啶或三乙胺，优选的酸是氟化氢，氯化氢/盐酸，甲酸，乙酸，三氟乙酸或甲苯磺酸。
[0438] 工艺步骤(XIII)→(VI)一般在-80到+100℃，优选0到+80℃的温度下进行。该反应可以在大气压、升压或减压下(例如0.5-5巴)进行。它通常在大气压下进行。
[0439] 本发明的其中R5是单-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基的通式(I)的化合物可以如下制备：首先，在惰性溶剂中用甲基碳酸甲氧基镁[M.Stiles，J.Amer.Chem.Soc.81，2598(1959)]将通式(XVII)的化合物：
[0440]
[0441] 其中R1、R2、R6、R7和n各自具有上述含义，
[0442] 转化为通式(XVIII)的羧酸：
[0443]
[0444] 其中R1、R2、R6、R7和n各自具有上述含义，
[0445] 随后在缩合剂和碱的存在下与通式(XIX)的化合物反应：
[0446] HNR13R14 (XIX)，
[0447] 其中：
[0448] R13是氢或(C1-C6)-烷基，
[0449] 和
[0450] R14是(C1-C6)-烷基，
[0451] 获得通式(XX)的化合物：
[0452]
[0453] 其中R1、R2、R6、R7、R13、R14和n各自具有上述含义，
[0454] 然后，若适当的话，通过WO 00/08007中所述的反应程序进一步转化通式(XX)的化合物。
[0455] 通式(XVII)的化合物可以通过上述方法或WO 00/08007的方法来获得。通式(XIX)的化合物可以市购，或者在文献中被公开。
[0456] 用于工艺步骤(XVII)→(XVIII)的惰性溶剂例如是卤化烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，三氯乙烷，四氯乙烷，1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，醚类例如二乙醚，二烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，或其它溶剂，例如二甲基甲酰胺，二甲亚砜或乙腈。同样可以使用所提到的溶剂的混合物。二甲基甲酰胺是优选的。
[0457] 工艺步骤(XVII)→(XVIII)一般在0到+200℃，优选+50到+150℃的温度下进行。该反应可以在大气压、升压或减压下(例如0.5-5巴)进行。它通常在大气压下进行。
[0458] 用于工艺步骤(XVIII)+(XIX)→(XX)的惰性溶剂例如是卤化烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，三氯乙烷，四氯乙烷，1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，醚类例如二乙醚，甲基叔丁基醚，二 烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃类例如苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或石油馏分，或其它溶剂，例如乙酸乙酯，丙酮，2-丁酮，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亚砜，乙腈，N-甲基吡咯烷或吡啶。同样可以使用所提到的溶剂的混合物。二甲基甲酰胺和四氢呋喃是优选的。
[0459] 在工艺步骤(XVIII)+(XIX)→(XX)中适用于酰胺形成的缩合剂例如是碳化二亚胺例如N，N’-二乙基-碳化二亚胺，N，N’-二丙基-碳化二亚胺，N，N’-二异丙基碳化二亚胺，N，N’-二环己基碳化二亚胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基异丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)，N-环己基碳化二亚胺-N’-丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳化二亚胺)或光气衍生物，例如N，N’-羰基二咪唑，或1，2- 唑 化合物，例如3-硫酸-2-乙基-5-苯基-1，2- 唑 或高氯酸-2-叔丁基-5-甲基异 唑 ，或酰胺基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或氯甲酸异丁基酯，丙烷膦酸酐，氰基膦酸二乙酯，双(2-氧代-3- 唑烷基)磷酰氯，六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
(BOP)，六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基) (PyBOP)，六氟磷酸-O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 (HBTU)，四氟硼酸-2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，
1，3，3-四甲基脲 (TPTU)或六氟磷酸-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 (HATU)，若适当的话，与其它助剂例如1-羟基苯并三唑(HOBt)或N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)以及碱，例如碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾，或有机胺碱例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，4-N，N-二甲基氨基吡啶，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)结合使用。分别与三乙胺或N，N-二异丙基乙胺结合使用的BOP、PyBOP或HATU是优选的。
(BOP)，六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基) (PyBOP)，六氟磷酸-O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 (HBTU)，四氟硼酸-2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，
1，3，3-四甲基脲 (TPTU)或六氟磷酸-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 (HATU)，若适当的话，与其它助剂例如1-羟基苯并三唑(HOBt)或N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)以及碱，例如碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾，或有机胺碱例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，4-N，N-二甲基氨基吡啶，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)结合使用。分别与三乙胺或N，N-二异丙基乙胺结合使用的BOP、PyBOP或HATU是优选的。
[0460] 工艺步骤(XVIII)+(XIX)→(XX)一般在-20到+100℃，优选0到+50℃的温度下进行。该反应可以在大气压、升压或减压下(例如0.5-5巴)进行。它通常在大气压下进行。
[0461] 其中R1和R2各自是在2或3位被氨基、单-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-环烷基氨基、N-(C3-C8)-环烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或被经由N原子键接的4-7元杂环取代的乙氧基或正丙氧基的本发明的通式
[0462] (I)的化合物也可以通过以下步骤来制备：
[0463] 使通式(XXI)的化合物：
[0464]
[0465] 其中R3、R4、R5、R6、R7和n各自具有上述含义，
[0466] X2是适合的离去基团例如卤素、甲磺酸根或甲苯磺酸根，和
[0467] m是数值2或3，
[0468] 在惰性溶剂中，适当的话在助剂碱的存在下，与通式(XXII)的化合物反应：
[0469] HNR15R16 (XXII)，
[0470] 其中：
[0471] R15是氢，(C1-C6)-烷基或(C3-C8)-环烷基，
[0472] 和
[0473] R16是氢或(C1-C6)-烷基，
[0474] 或
[0475] R15和R16与它们键接的氮原子一起形成4-7元杂环，
[0476] 获得通式(XXIII)的化合物：
[0477]
[0478] 其中R3、R4、R5、R6、R7、R15、R16、m和n各自具有上述含义，
[0479] 然后视需要通过WO 00/08007中所述的反应程序进一步改性通式(XXIII)的化合物。
[0480] 通式(XXI)的化合物可以通过上述方法或WO 00/08007中所述的方法来获得。通式(XXII)的化合物可以市购，或者在文献中被公开。
[0481] 用于工艺步骤(XXI)+(XXII)→(XXIII)的惰性溶剂例如是醚类，比如四氢呋喃，二 烷，乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，醇类，比如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇或叔丁醇，烃类，例如甲苯或二甲苯，或其它溶剂，例如丙酮，二甲基甲酰胺或二甲亚砜。同样可以使用所提及的溶剂的混合物。乙醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二甲苯是优选的。
[0482] 适用于工艺步骤(XXI)+(XXII)→(XXIII)的助剂碱是常用的无机或有机碱。它们优选包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾，碱金属氢化物，例如氢化钠，或有机胺，例如三乙胺或乙基二异丙基胺。
[0483] 工艺步骤(XXI)+(XXII)→(XXIII)一般在+20到+200℃，优选70到+150℃的温度下进行。该反应可以在大气压、升压或减压下(例如0.5-5巴)进行。它通常在大气压下进行。
[0484] 如果适宜的话，根据本发明的化合物还可以通过由上述方法获得的通式(I)的化合物的单个取代基的官能团的合成转化来制备。官能团的这种转化通过文献中常用的方法来进行，例如包括烷基化、酰化、胺化、酯化、酯裂解、氢化、氧化和还原方法。
[0485] 根据本发明的化合物的制备可以用以下合成路线来举例说明：
[0486] 合成路线1
[0487]
[0488] [X＝卤素；a)：碳酸钾，2-丁酮，80℃；b)碳酸钾，甲醇/水，65℃；c)磷酰氯，氯化锌，0℃→室温]。
[0489] 合成路线2
[0490]
[0491] [d)：1.六甲基二硅氮化锂，氯化三甲基甲硅烷，THF，-78℃→室温；2.N-溴丁二酰亚胺，0℃→室温；3.1N氢氧化钠溶液，室温；或：1.溴化铜(II)，乙酸乙酯/氯仿，65℃；2.乙酸钠，乙醇，80℃；e)：溴，二 烷/二乙醚，-5℃→0℃；或溴化铜(II)，乙酸乙酯/氯仿，65℃；f)三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯，三乙胺，二乙醚，0℃→室温；g)：苯基硼酸衍生物，碳酸钠，四(三苯基膦)合钯(0)，甲苯/水，95℃；h)氯化氢/二 烷，室温；或：
三氟乙酸，室温]。
三氟乙酸，室温]。
[0492] 合成路线3
[0493]
[0494] [m＝2或3，X＝卤素；i)：乙醇，70℃]。
[0495] 合成路线4
[0496]
[0497] [j)：甲基碳酸甲氧基镁，DMF，100℃；k)：六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基 (PyBOP)，二异丙基乙胺，二甲胺盐酸盐，THF，0℃]。
[0498] 根据本发明的化合物具有有价值的药理学性能，可以用于预防和治疗人和动物疾病。此外，它们的特征在于与WO 00/08007中所述的化合物相比增高的代谢稳定性。
[0499] 根据本发明的化合物是NF-κB和/或AP-1活性的有效抑制剂/调节剂，本身尤其适合于治疗慢性炎症和自身免疫疾病(例如克罗恩病，溃疡性结肠炎，类风湿关节炎，银屑病，多发性硬化，狼疮，哮喘，糖尿病)，心血管疾病(例如冠心病，心肌梗死，动脉粥样硬化，再狭窄，血栓形成)，肝脏和其它器官的纤维化疾病，脑血管疾病(例如，中风，颅脑外伤，脊髓损伤)和慢性神经变性疾病(例如阿尔茨海默病，帕金森病，慢性舞蹈病，肌萎缩性侧索硬化，外周神经病和慢性疼痛)。它们另外可以用于预防和/或治疗辐射损伤、移植排斥、脓毒症和脓毒性休克和细菌性脑膜炎。
[0500] 由于根据本发明的化合物对NF-κB和/或AP-1介导的信号传导的抑制/调节活性，它们此外适合于治疗过度增殖疾病例如实体肿瘤(例如乳腺癌，肺癌，脑和神经系统肿瘤，皮肤癌，肝癌，生殖器官肿瘤，消化道肿瘤，膀胱癌，泌尿系肿瘤，各种内分泌腺肿瘤，眼的肿瘤)，淋巴瘤(例如何杰金氏病，中枢神经系统的淋巴瘤)，肉瘤(例如，骨肉瘤，淋巴肉瘤)和白血病(例如急性髓系白血病，淋巴母细胞白血病，髓细胞性白血病)。根据本发明的化合物此外能够用于预防和/或治疗病毒性疾病，尤其由HIV、HTLV、爱泼斯坦-巴尔病毒、巨细胞病毒(CMV)和/或腺病毒引起的疾病。
[0501] 本发明另一主题是根据本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病、尤其上述疾病的用途。
[0502] 本发明另一主题是根据本发明的化合物用于制备治疗和/或预防疾病、尤其上述疾病的药剂的用途。
[0503] 本发明另一主题是通过使用有效量的至少一种根据本发明的化合物来治疗和/或预防疾病尤其上述疾病的方法。
[0504] 根据本发明的化合物可以单独使用，或者需要时与其它活性成分结合使用。本发明另一主题是包含至少一种根据本发明的化合物和至少一种或多种其它活性成分的药剂，尤其用于治疗和/或预防上述疾病的药剂。可以优选提及的适合的组合活性成分的实例是具有细胞生长抑制或细胞毒性活性的物质、抗炎物质(例如皮质类固醇，NSAID)和具有神经保护活性的物质。
[0505] 根据本发明的化合物可以全身和/或局部作用。为此，它们能够以适合的方式给药，例如口服，胃肠外给药，经肺，经鼻，舌下含服，经舌，口腔含化，经直肠，皮肤给药，经皮，经结膜，耳途径或作为植入物或支架。
[0506] 根据本发明的化合物能够以适合于这些给药途径的给药形式给药。
[0507] 适于口服给药的是按照现有技术发挥作用和快速和/或以改良方式输送根据本发明的化合物，并且含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的根据本发明的化合物的给药形式，例如片剂(未包衣或包衣片剂，例如具有肠衣或者不溶或延迟溶解和控释根据本发明的化合物的包衣)，在口中快速崩解的片剂，或薄膜/圆片，薄膜/冻干物，胶囊(例如硬或软明胶胶囊)，糖衣片剂，颗粒剂，丸剂，粉剂，乳剂，悬浮液，气溶胶或溶液。
[0508] 肠胃外给药可以不包括吸收步骤(例如静脉内，动脉内，心内，脊柱内或腰内)或包括吸收步骤(例如肌内，皮下，皮内，透皮或腹膜内)。适合于胃肠外给药的给药形式尤其是溶液、悬浮液、乳剂、冻干物或无菌粉末形式的注射和灌输用制剂。
[0509] 适合于其它给药途径的是例如吸入用药物形式(尤其干粉吸入装置，喷雾器)，滴鼻剂，滴鼻溶液或鼻用喷雾剂；舌、舌下或口腔给药用片剂，薄膜/圆片或胶囊，栓剂，耳或眼用制剂，阴道胶囊，水悬浮液(洗液，摇动混合物)，亲脂性悬浮液，软膏，霜剂，经皮治疗体系(例如贴片)，乳剂，糊剂，泡沫，扑粉，植入物或支架。
[0510] 口服或胃肠外给药是优选的，尤其口服给药。
[0511] 根据本发明的化合物可以转化为所述给药形式。这可以按本身已知的方式通过与惰性、无毒、药学适宜的助剂混和来实现。这些助剂尤其包括载体(例如微晶纤维素，乳糖，甘露醇)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠，聚氧脱水山梨糖醇油酸酯)，粘结剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成和天然聚合物(例如白蛋白)，稳定剂(例如抗氧化剂，比如抗坏血酸)，着色剂(例如无机颜料，例如氧化铁)和遮蔽香味剂和/或矫味剂。
[0512] 本发明另一主题是包含至少一种根据本发明的化合物、通常还有一种或多种惰性、无毒的药学适宜的助剂的药剂及其用于上述目的的用途。
[0513] 通常已经证明，为了获得有效的结果，大约0.001-1mg/kg体重，优选大约0.01-0.5mg/kg体重的胃肠外给药量是有利的。对于口服给药，为大约0.01-100mg/kg体重，优选大约0.01-20mg/kg体重和更尤其优选0.1-1mg/kg体重。
[0514] 虽然在适当的场合下需要偏离所述量，尤其是根据体重，给药途径，个体对活性成分的反应，制剂的性质和给药的时间或间隔。因此，在某些情况下，小于上述最小量就已足够，而在其它情况下，必须超过所规定的上限。在较大量给药的情况下，可以适宜地将它们分为一天内的多个独立剂量。
[0515] 以下示例性实施方案用于举例说明本发明。本发明不限于这些实施例。
[0516] 除非另有规定，在以下试验和实施例中的百分率数据为重量百分率；份为重量份。液体/液体溶液的溶剂比率、稀释比和浓度数据在所有情况下以体积为基准计。
[0517] A.实施例
[0518] 缩写：
[0519] DCI 直接化学电离(MS情况下)
[0520] DMF N，N-二甲基甲酰胺
[0521] DMSO 二甲亚砜
[0522] d.Th. 理论(用于产率)
[0523] ESI 电喷射离子化(MS)
[0524] H 小时
[0525] HPLC 高压/高效液相色谱法
[0526] Kp. 沸点
[0527] LC-MS 偶联液相色谱法-质谱法
[0528] min. 分钟
[0529] MS 质谱法
[0530] NMR 核磁共振谱法
[0531] RF 回流
[0532] RT 室温(20℃)
[0533] Rt 保留时间(HPLC情况下)
[0534] TEA 三乙胺
[0535] tert. 叔
[0536] THF 四氢呋喃
[0537] UV 紫外线
[0538] v/v 体积比(液/液混合物情况下)
[0539] HPLC和LC/MS方法：
[0540] 方法1：
[0541] 仪器：带有HPLC Agilent Series 1100的Micromass PlatformLCZ；柱 子：Grom-Sil120 ODS-4 HE，50mm×2.0mm，3μm；洗脱剂A：1L水+1ml的50％甲酸，洗脱剂B：1L乙腈+1ml的50％甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min10％A→4.5min 10％A；烘箱：55℃；流速：0.8ml/min；UV检测：208-400nm。
[0542] 方法2：
[0543] 仪器：带有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Quattro LCZ；柱子：Grom-Sil 120 ODS-4 HE，50mm×2.0mm，3μm；洗脱剂A：1L水+1ml的50％甲酸，洗脱剂B：1L乙腈+1ml的50％甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.2min 100％A →2.9min 30％A→3.1min 10％A→4.5min 10％A；烘箱：55℃；流速：0.8ml/min；UV检测：208-400nm。
[0544] 方法3：
[0545] MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance2790；柱子：Grom-Sil120 ODS-4 HE，50mm×2mm，3.0μm；洗脱剂B：乙腈+0.05％甲酸，洗脱剂A：水+0.05％甲酸；梯度：0.0min 5％B→2.0min 40％B→4.5min 90％B→5.5min 90％B；
烘箱：45℃；流速：0.0min 0.75ml/min→4.5min 0.75ml/min→5.5min 1.25ml/min；UV检测：210nm。
烘箱：45℃；流速：0.0min 0.75ml/min→4.5min 0.75ml/min→5.5min 1.25ml/min；UV检测：210nm。
[0546] 方法4：
[0547] MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：TSP P4000，TSPAS300，TSP UV3000；柱子：Grom-Sil120 ODS-4 HE，50mm×2mm，3.0μm；洗脱剂A：水+250μl的50％甲酸/L，洗脱剂B：乙腈+250μl的50％甲酸/L；梯度：0.0min 0％B→0.2min 0％B→2.9min 70％B→3.1min 90％B→4.5min 90％B；烘箱：50℃；流速：0.8ml/min；UV检测：210nm。
[0548] 方法5：
[0549] MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance2790；柱子：Grom-Sil120 ODS-4 HE，50mm×2mm，3.0μm；洗脱剂B：乙腈+500μl的50％甲酸/L，洗脱剂A：水+500μl的50％甲酸/L；梯度：0.0min 0％B→0.2min 0％B→2.9min 70％B→3.1min 90％B→4.5min 90％B；烘箱：50℃；流速：0.8ml/min；UV检测：210nm。
[0550] 方法6：
[0551] MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance2795；柱子：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脱剂A：1L水+0.5ml的50％甲酸，洗脱剂B：1L乙腈+0.5ml的50％甲酸；梯度：0.0min 90％A，流速：1ml/min→2.5min
30％A，流速2ml/min→3.0min 5％A，流速2ml/min→4.5min 5％A，流速2ml/min；烘箱：
50℃；UV检测：210nm。
30％A，流速2ml/min→3.0min 5％A，流速2ml/min→4.5min 5％A，流速2ml/min；烘箱：
50℃；UV检测：210nm。
[0552] 方法7：
[0553] 仪器：带有HPLC Agilent Series 1100的Micromass PlatformLCZ；柱 子：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脱剂A：1L水+0.5ml的50％甲酸，洗脱剂B：1L乙腈+0.5ml的50％甲酸；梯度：0.0min 90％A，流速：1ml/min→2.5min
30％A，流速2ml/min→3.0min 5％A，流速2ml/min→4.5min 5％A，流速2ml/min；烘箱：
50℃；UV检测：210nm。
30％A，流速2ml/min→3.0min 5％A，流速2ml/min→4.5min 5％A，流速2ml/min；烘箱：
50℃；UV检测：210nm。
[0554] 方法8：
[0555] 仪器：带有HPLC Agilent Series 1100的Micromass PlatformLCZ；柱 子：Grom-Sil120 ODS-4 HE，50mm×2.0mm，3.0μm；洗脱剂A：1L水+1ml的50％甲酸，洗脱剂B：1L乙腈+1ml的50％甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min10％A→4.5min 10％A；烘箱：55℃；流速：0.8ml/min；UV检测：210nm。
[0556] 方法9：
[0557] MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance2795；柱子：Merek Chromolith SpeedROD RP-18e，50mm×4.6mm；洗脱剂A：水+50μl的50％甲酸/L，洗脱剂B：乙腈+500μl的50％甲酸/L；梯度：0.0min 0％B→3.0min 95％B→4.0min 95％B；烘箱：35℃；流速：0.0min 1.0ml/min→3.0min 3.0ml/min→4.0min3.0ml/min；UV检测：
210nm。
210nm。
[0558] 方法10：
[0559] MS仪器类型：Micromass TOF(LCT)；HPLC仪器类型：2柱切换，Waters 2690；柱子：YMC-ODS-AQ，50mm×4.6mm，3.0μm；洗脱剂A：水+0.1％甲酸，洗脱剂B：乙腈+0.1％甲酸；梯度：0.0min100％A→0.2min 95％A→1.8min 25％A→1.9min 10％A→3.2min10％A；烘箱：40℃；流速：3.0ml/min；UV检测：210nm。
[0560] 方法11：
[0561] 仪器：带有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Quattro LCZ；柱子：Uptisphere HDO，50mm×2.0mm，3μm；洗脱剂A：1L水+1ml的50％甲酸，洗脱剂B：1L乙腈+1ml的50％甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min
10％A→4.5min 10％A；烘箱：55℃；流速：0.8ml/min；UV检测：208-400nm。
10％A→4.5min 10％A；烘箱：55℃；流速：0.8ml/min；UV检测：208-400nm。
[0562] 方法12：
[0563] MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance2790；柱子：Uptisphere C18，50mm×2.0mm，3.μm；洗脱剂B：乙腈+0.05％甲酸，洗脱剂A：水+0.05％甲酸；梯度：0.0min 5％B→2.0min 40％B→4.5min 90％B→5.5min 90％B；烘箱：45℃；
流速：0.0min 0.75ml/min→4.5min 0.75ml/min→5.5min 1.25ml/min；UV检测：210nm。
流速：0.0min 0.75ml/min→4.5min 0.75ml/min→5.5min 1.25ml/min；UV检测：210nm。
[0564] 方法13：
[0565] MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：HP1100系列；UV DAD；柱子：Phenomenex Syhergi 2μHydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脱剂A：1L水+0.5ml的50％甲酸，洗脱剂B：1L乙腈+0.5ml的50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min
5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱：
50℃；UV检测：210nm。
5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱：
50℃；UV检测：210nm。
[0566] 方法14：
[0567] MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance2795；柱子：Merek Chromolith SpeedROD RP-18e，50mm×4.6mm；洗脱剂A：水+500μl的50％甲酸/L，洗脱剂B：乙腈+500μl的50％甲酸/L；梯度：0.0min 10％B→2.0min 95％B→4.0min 95％B；烘箱：35℃；流速：0.0min 1.0ml/min→2.0min 3.0ml/min→4.0min3.0ml/min；UV检测：
210nm。
210nm。
[0568] 手性HPLC方法：
[0569] 方法15A(制备)：
[0570] 柱：手性硅胶选择剂Daicel Chiralpak AD；10μm，250×20mm；洗脱剂：异己烷/乙醇+0.2％二乙胺40∶60(v/v)；流速：20ml/min；UV检测：220nm；温度：30℃；样品在异己烷/乙醇1∶1中加载。
[0571] 方法15B(分析)：
[0572] 柱：手性硅胶选择剂Daicel Chiralpak AD；10μm，250×4.6mm；洗脱剂：异己烷/乙醇+0.2％二乙胺40∶60(v/v)；流速：0.7ml/min；UV检测：220nm；温度：30℃；样品在洗脱剂中加载。
[0573] 方法16A(制备)：
[0574] 柱：手性硅胶选择剂Daicel Chiralpak AD-H；5μm，250×20mm；洗脱剂：乙腈/甲醇+0.2％二乙胺90∶10(v/v)；流速：20ml/min；UV检测：220nm；温度：25℃；样品在乙腈/甲醇54∶46(v/v)中加载。
[0575] 方法16B(分析)：
[0576] 柱：Daicel Chiralpak AD-H；5μm，250×20mm；洗脱剂：乙腈/甲醇+0.2％二乙胺90∶10(v/v)；流速：1.0ml/min；UV检测：220nm；温度：25℃；样品在洗脱剂中加载。
[0577] 方法17A(制备)：
[0578] 柱：手性硅胶选择剂Daicel Chiralpak AD-H；5μm，250×20mm；洗脱剂：乙腈/甲醇+0.2％二乙胺85∶15(v/v)；流速：20ml/min；UV检测：230nm；温度：25℃；样品在乙腈中加载。
[0579] 方法17B(分析)：
[0580] 柱：手性硅胶选择剂Daicel Chiralpak AD-H；5μm，250×4.6mm；洗脱剂：甲醇/乙腈+0.5％二乙胺20∶80(v/v)；流速：5ml/min；UV检测：230nm；温度：25℃；样品在洗脱剂中加载。
[0581] 方法18A(制备)：
[0582] 柱：手性硅胶选择剂Daicel Chiralpak AD-H；5μm，250×20mm；洗脱剂：乙腈/甲醇+0.2％二乙胺60∶40(v/v)；流速：20ml/min；UV检测：230nm；温度：25℃；样品在乙腈/甲醇58∶42(v/v)中加载。
[0583] 方法18B(分析)：
[0584] 柱：手性硅胶选择剂Daicel Chiralpak AD-H；5μm，250×4.6mm；洗脱剂：甲醇/乙腈+0.5％二乙胺20∶80(v/v)；流速：1.0ml/min；UV检测：230nm；温度：30℃；样品在洗脱剂中加载。
[0585] 方法19A(制备)：
[0586] 柱：手性硅胶选择剂Daicel Chiralpak AD；10μm，250×10mm；洗脱剂：乙醇+0.2％二乙胺；流速：10ml/min；UV检测：220nm；温度：40℃；样品在乙醇中加载。
[0587] 方法19B(分析)：
[0588] 柱：手性硅胶选择剂Daicel Chiralpak AD；10μm，250×4.6mm；洗脱剂：乙醇+0.2％二乙胺；流速：0.7ml/min；UV检测：220nm；温度：25℃；样品在洗脱剂中加载。
[0589] 方法20A(制备)：
[0590] 柱：基于选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸二环丙基酰胺)的手性硅胶选择剂KBD 5326A；10μm，250×20mm；洗脱剂：异己烷/甲基叔丁基醚1∶1(v/v)；流速：25ml/min；UV检测：254nm；温度：24℃；样品在异己烷/甲基叔丁基醚1∶1中加载。
[0591] 方法20B(分析)：
[0592] 柱：手性硅胶选择剂KBD 5326A；10μm，250×4.6mm；洗脱剂：异己烷/甲基叔丁基醚2∶3(v/v)；流速：1ml/min；UV检测：254nm；温度：25℃；样品在洗脱剂中加载。
[0593] 方法21A(制备)：
[0594] 柱：基于选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸二环丙基酰胺)的手性硅胶选择剂KBD 5326A；10μm，250×20mm；洗脱剂：异己烷/甲基叔丁基醚2∶3(v/v)；流速：25ml/min；UV检测：254nm；温度：24℃；样品在异己烷/甲基叔丁基醚1∶1中加载。
[0595] 方法21B(分析)：
[0596] 柱：手性硅胶选择剂KBD 5326A；10μm，250×4.6mm；洗脱剂：异己烷/甲基叔丁基醚2∶3(v/v)；流速：1ml/min；UV检测：254nm；温度：25℃；样品在洗脱剂中加载。
[0597] 方法22A(制备)：
[0598] 柱：基于选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸-1-薄荷基酰胺)的手性硅胶选择剂KBD 8361A；10μm，250×20mm；洗脱剂：异己烷/甲基叔丁基醚3∶2(v/v)；流速：25ml/min；UV检测：254nm；温度：24℃；样品在异己烷/甲基叔丁基醚3∶2中加载。
[0599] 方法22B(分析)：
[0600] 柱：手性硅胶选择剂KBD 5326A；10μm，250×4.6mm；洗脱剂：异己烷/甲基叔丁基醚2∶3(v/v)；流速：1ml/min；UV检测：254nm；温度：25℃；样品在洗脱剂中加载。
[0601] 方法23A(制备)：
[0602] 柱：Kromasil100 C18；5μm，250×20mm；流速：25ml/min；运行时间：20min；洗脱剂A：水+0.2％三氟乙酸，洗脱剂B：乙腈；梯度：5％B(0min)→95％B(15min)→ 5％B(15.1min)→ 5％B(20min)；UV检测：210nm；温度：40℃；样品在乙腈/水2∶1(v/v)中加载。
[0603] 方法23B(分析)：
[0604] 柱：Kromasil100 C18；5μm，250×4mm；流速：1.0ml/min；运行时间：20min；洗脱剂A：水+0.2％三氟乙酸，洗脱剂B：乙腈；梯度：5％B(0min)→95％B(10min)→ 5％B(15.0min)→5％B(15.1min)→5％B(20min)；UV检测：210nm；温度：40℃；样品在乙腈/水2∶1(v/v)中加载。
[0605] 方法24A(制备)：
[0606] 柱：手性硅胶选择剂Daicel Chiralpak AD；10μm，250×20mm；洗脱剂：异己烷/乙醇+0.2％二乙胺90∶10(v/v)；流速：25ml/min；UV检测：220nm；温度：25℃；样品在异己烷/乙醇5∶1(v/v)中加载。
[0607] 方法25A(制备)：
[0608] 柱：手性硅胶选择剂Daicel Chiralpak AD；20μm，500×40mm；洗脱剂：异丙醇/甲醇+0.1％二乙胺85∶15(v/v)；流速：100ml/min；UV检测：220nm；温度：30℃；样品在异丙醇中加载。
[0609] 方法25B(分析)：
[0610] 柱：手性硅胶选择剂Daicel Chiralpak AD；10μm，500×4.6mm；洗脱剂：异丙醇/甲醇+0.1％二乙胺85∶15(v/v)；流速：1.0ml/min；UV检测：250nm；温度：25℃；样品在洗脱剂中加载。
[0611] 方法26A(制备)：
[0612] 柱：手性硅胶选择剂Daicel Chiralpak AD；20μm，350×30mm；洗脱剂：异丙醇/甲醇+0.1％二乙胺75∶25(v/v)；流速：50ml/min；UV检测：220nm；温度：25℃；样品在异丙醇/甲醇75∶25(v/v)中加载。
[0613] 方法26B(分析)：
[0614] 柱：手性硅胶选择剂Daicel Chiralpak AD；10μm，250×4.6mm；洗脱剂：异丙醇/甲醇+0.2％二乙胺85∶15(v/v)；流速：1.0ml/min；UV检测：250nm；温度：25℃；样品在洗脱剂中加载。
[0615] 方法27A(制备)：
[0616] 柱：手性硅胶选择剂Daicel Chiralpak AD；20μm，500×40mm；洗脱剂：异丙醇/甲醇+0.1％二乙胺75∶25(v/v)；流速：50ml/min；UV检测：220nm；温度：25℃；样品在异丙醇/甲醇75∶25(v/v)中加载。
[0617] 方法27B(分析)：
[0618] 柱：手性硅胶选择剂Daicel Chiralpak AD；10μm，250×4.6mm；洗脱剂：异丙醇/甲醇+0.2％二乙胺85∶15(v/v)；流速：1.0ml/min；UV检测：250nm；温度：25℃；样品在洗脱剂中加载。
[0619] 方法28A(制备)：
[0620] 柱：手性硅胶选择剂Daicel Chiralpak AD；20μm，500×40mm；洗脱剂：异丙醇/甲醇+0.1％二乙胺85∶15(v/v)；流速：50ml/min；UV检测：220nm；温度：25℃；样品在异丙醇/甲醇85∶15(v/v)中加载。
[0621] 方法28B(分析)：
[0622] 柱：手性硅胶选择剂Daicel Chiralpak AD；10μm，250×4.6mm；洗脱剂：异丙醇/甲醇+0.1％二乙胺5∶1(v/v)；流速：1ml/min；UV检测：250nm；温度：25℃；样品在洗脱剂中加载。
[0623] 方法29A(制备)：
[0624] 柱：手性硅胶选择剂Daicel Chiralpak AD；10μm，250×20mm；洗脱剂：异己烷/乙醇+0.2％二乙胺85∶15(v/v)；流速：25ml/min；UV检测：220nm；温度：25℃；样品在乙醇中加载。
[0625] 方法29B(分析)：
[0626] 柱：手性硅胶选择剂Daicel Chiralpak AD；10μm，250×4.6mm；洗脱剂：异丙醇/甲醇+0.1％二乙胺5∶1(v/v)；流速：1ml/min；UV检测：250nm；温度：25℃；样品在洗脱剂中加载。
[0627] 方法30A(制备)：
[0628] 柱：基于选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-苯丙氨酸-d-新薄荷基酰胺)的手性硅胶选择剂ZWE 803AB；10μm，250×20mm；洗脱剂：异己烷/甲基叔丁基醚1∶4(v/v)；流速：25ml/min；UV检测：254nm；温度：24℃；样品在甲基叔丁基醚中加载。
[0629] 方法30B(分析)：
[0630] 柱：手性硅胶选择剂ZWE 803AB；10μm，250×4.6mm；洗脱剂：甲基叔丁基醚；流速：1ml/min；UV检测：254nm；温度：25℃；样品在洗脱剂中加载。
[0631] 起始化合物和中间体
[0632] 实施例1A
[0633] 3，5-二乙氧基苯酚
[0634]
[0635] 在RF下，将氯化氢气体通入到188g(1.49mol)的间苯三酚在600ml乙醇中的溶液中达5小时。在冷却后在RT下搅拌过夜。然后再次在RF下通入氯化氢气体5小时。在冷却之后，将该反应混合物浓缩，将残留物溶解在二氯甲烷和水中。分离有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，再浓缩。在真空(Kp.：145-150℃/0.5毫巴)中蒸馏残留物。将馏出物溶解在二氯甲烷中，用5％碳酸钾水溶液萃取5次，以除去5-乙氧基间苯二酚，有机相用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。获得了156g(理论值的57％)的产物。
[0636] LC-MS(方法1)：Rt＝3.32min.+
[0637] MS(ESIpos)：m/z＝183(M+H)1
[0638] H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 9.35(s，1H)，5.90(s，3H)，3.91(q，4H)，1.27(t，6H).
[0639] 实施例2A
[0640] (4-溴苯基)-(3，5-二乙氧基苯氧基)乙酸甲酯
[0641]
[0642] 在RT下，在 氩气 氛 围 下将 20.0g(110mmol)的3，5-二 乙 氧基 苯 酚 和30.7g(99.8mmol)的溴(4-溴苯基)乙酸甲酯溶于39ml 2-丁酮中，添加31.0g(225mmol)的碳酸钾。将该反应混合物在RF下加热4小时。在冷却之后，抽吸掉沉淀物，用2-丁酮洗涤，将滤液浓缩。硅胶60(流动相：甲苯)层析获得33.1g(理论值的81％)的产物。
[0643] LC-MS(方法2)：Rt＝4.64min.
[0644] MS(ESIpos)：m/z＝409(M+H)+
[0645] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.66-7.60(m，2H)，7.53-7.46(m，2H)，6.11(d，2H)，6.09(t，1H)，6.05(s，1H)，3.95(q，4H)，3.66(s，3H)，1.28(t，6H).
[0646] 实施例3A
[0647] (4-溴苯基)-(3，5-二乙氧基苯氧基)乙酸
[0648]
[0649] 在RT下，在氩气氛围下将16.9g(41.3mmol)的(4-溴苯基)-(3，5-二乙氧基苯氧基)乙酸甲酯溶于80ml甲醇和8ml水中，再添加7.99g(57.8mmol)的碳酸钾。将该混合物在RF下加热4小时。在冷却之后，过滤出沉淀物，浓缩滤液，将残留物溶于水中，该溶液用二乙醚萃取四次。通过添加10％盐酸将水相调至pH值为2，用乙酸乙酯萃取三次，合并的乙酸乙酯相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。获得了16.1g(理论的99％)的产物。
[0650] LC-MS(方法4)：Rt＝3.85min.+
[0651] MS(ESIpos)：m/z＝395(M+H)1
[0652] H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 13.37(s，1H)，7.66-7.58(m，2H)，7.53-7.45(m，2H)，6.11-6.06(m，3H)，5.83(s，1H)，3.95(q，4H)，1.28(t，6H).
[0653] 实施例4A
[0654] 2-(4-溴苯基)-4，6-二乙氧基苯并呋喃-3(2H)-酮
[0655]
[0656] 在RT下，在氩气氛围下将38ml(407mmol)的磷酰氯加入到16.1g(40.7mmol)的(4-溴苯基)-(3，5-二乙氧基苯氧基)乙酸中。将该混合物冷却到0℃，添加8.32g(61.0mmol)氯化锌。在10分钟之后，取走冰浴，将该混合物在RT下搅拌过夜。将该反应混合物倒入大量的冰水中，并搅拌15分钟。添加二氯甲烷，分离各相，用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤，再浓缩。硅胶60梯度层析(流动剂：甲苯/乙酸乙酯)获得了
10.2g(理论的67％)的产物。
10.2g(理论的67％)的产物。
[0657] LC-MS(方法4)：Rt＝4.04min.
[0658] MS(ESIpos)：m/z＝377(M+H)+
[0659] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.64-7.58(m，2H)，7.28-7.23(m，2H)，6.46(d，1H)，6.19(d，1H)，5.72(s，1H)，4.22-4.05(m，4H)，1.39-1.26(m，6H).
[0660] 实施例5A
[0661] (S*，R*)-3-[2-(4-溴苯基)-4，6-二 乙氧基-3-氧代 -2，3-二氢苯并 呋喃-2-基]-3-苯基丙醛
[0662]
[0663] 在氩气氛围下，将20.9g(55.4mmol)的2-(4-溴苯基)-4，6-二乙氧基苯并呋喃-3-酮溶于422ml的脱气甲醇和100ml脱气甲苯中。在RT下，添加2.00g(11.1mmol)的甲醇钠的30％甲醇溶液。1分钟后，添加溶于111ml的脱气甲苯中的肉桂醛(9.52g，72.0mmol)。将该混合物在RT下搅拌过夜，然后放置48小时。随后，添加饱和氯化铵溶液，该混合物用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，再浓缩。用硅胶60的柱层析(流动剂：甲苯/乙酸乙酯95∶5)获得了10.7g(理论的38％)的作为外消旋混合物的标题化合物和6.00g(理论的21％)的作为外消旋混合物的非对映异构体(R*，R*)-3-[2-(4-溴苯基)-4，6-二乙氧基-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-2-基]-3-苯基丙醛。
[0664] LC-MS(方法4)：Rt＝4.19min.
[0665] MS(ESIpos)：m/z＝509(M+H)+
[0666] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 9.32(d，1H)，7.69-7.62(m，2H)，7.61-7.54(m，2H)，7.31-7.10(m，5H)，6.48(d，1H)，5.97(d，1H)，4.24(dd，1H)，4.12(q，2H)，4.01-3.81(m，
2H)，3.02(ddd，1H)，2.57-2.44(m，1H)，1.33(t，3H)，1.18(t，3H).
2H)，3.02(ddd，1H)，2.57-2.44(m，1H)，1.33(t，3H)，1.18(t，3H).
[0667] 实施例6A
[0668] (1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-溴苯基)-6，8-二乙氧基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[0669]
[0670] 在氩气氛围下，将178ml(17.9mmol)的二碘化钐在THF中的0.1M溶液置于0℃下，* *滴加2.60g(5.10mmol)的(S，R)-3-[2-(4-溴苯基)-4，6-二乙氧基-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-2-基]-3-苯基丙醛在30ml的脱气THF中的溶液。将该混合物在0℃下搅拌1小时，在RT下搅拌1小时。添加具有10％碳酸钾的冰冷却的饱和酒石酸钾钠溶液，分离各相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，再浓缩。用硅胶60的柱层析(流动剂：甲苯/乙酸乙酯95∶5)获得了1.55g(理论的
58％)的作为外消旋混合物的产物。
58％)的作为外消旋混合物的产物。
[0671] LC-MS(方法3)：Rt＝4.62min.
[0672] MS(ESIpos)：m/z＝511(M+H)+
[0673] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.35-7.28(m，2H)，7.24-7.02(m，5H)，6.91-6.84(m，2H)，6.28(d，1H)，6.14(d，1H)，5.81(d，1H)，4.84(s，1H)，4.71(ddd，1H)，
4.13-3.98(m，4H)，3.32-3.18(m，1H)，2.58-2.41(m，1H)，2.15(dt，1H)，1.35(t，3H)，
1.33(t，3H).
4.13-3.98(m，4H)，3.32-3.18(m，1H)，2.58-2.41(m，1H)，2.15(dt，1H)，1.35(t，3H)，
1.33(t，3H).
[0674] 实施例7A
[0675] (3S*，3aR*，8bR*)-3a-(4-溴苯基)-6，8-二乙氧基-8b-羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1-酮
[0676]
[0677] 在氩气氛围下，将2.60g(5.08mmol)的(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-溴苯基)-6，8-二乙氧基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇溶于19ml DMSO中，冷却到0℃。滴加7.80ml(55.9mmol)的TEA和2.43g(15.3mmol)的三氧化硫-吡啶络合物在9.60ml DMSO中的溶液，并将该混合物加热到RT，搅拌过夜。然后将它与用冰冷却的饱和氯化铵溶液混和，并搅拌30分钟。通过抽吸过滤出沉淀物，用少量水洗涤。硅胶60梯度层析(流动剂：甲苯/乙酸乙酯)获得了2.00g(理论的77％)的作为外消旋混合物的产物。
[0678] LC-MS(方法5)：Rt＝4.02min.
[0679] MS(ESIpos)：m/z＝509(M+H)+
[0680] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.39-6.90(m，9H)，6.43(d，1H)，6.17(d，1H)，5.82(s，1H)，4.20-3.93(m，4H)，3.70(dd，1H)，3.12(dd，1H)，2.93(dd，1H)，1.34(t，3H)，
1.30(t，3H).
1.30(t，3H).
[0681] 实施例8A
[0682] (1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-溴苯基)-6，8-二乙氧基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[0683]
[0684] 在氩气氛围下，将814mg(3.09mmol)的三乙酰氧基氢硼化四甲基铵投入1.2ml乙腈中，加入1.2ml冰醋酸，将该混合物在RT下搅拌0.5小时。然后，滴加105mg(0.21mmol)* * *的(3S，3aR，8bR)-3a-(4-溴苯基)-6，8-二乙氧基-8b-羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1-酮在12ml乙腈中的溶液。将该混合物在RT下搅拌过夜。在0℃下，将饱和碳酸氢钠溶液加入到该反应混合物中，水相用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，再浓缩，硅胶60梯度层析(流动剂：甲苯/乙酸乙酯)获得了77mg(理论的71％)的作为外消旋混合物的产物。
[0685] LC-MS(方法1)：Rt＝4.20min.
[0686] MS(ESIpos)：m/z＝512(M+H)+
[0687] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.27-7.18(m，2H)，7.15-6.96(m，7H)，6.24(d，1H)，6.10(d，1H)，4.95(s，1H)，4.54-4.46(m，1H)，4.42(d，1H)，4.13-3.89(m，5H)，2.70(dt，
1H)，2.01(dd，1H)，1.33(t，3H)，1.31(t，3H).
1H)，2.01(dd，1H)，1.33(t，3H)，1.31(t，3H).
[0688] 按照方法22A，通过手性相HPLC将外消旋物制备性分离为对映体。
[0689] 分析数据(方法22B)：
[0690] 对映体A：Rt＝3.66min，对映体B：Rt＝4.30min。
[0691] 实施例9A
[0692] (2R*，3S*，3aR*，8bR*)-3a-(4-溴苯基)-6，8-二乙氧基-8b-羟基-1-氧代-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-2-羧酸
[0693]
[0694] 以类似于实施例17A的合成的方式，由实施例7A起始制备标题化合物。该化合物直接用于下一阶段，不用进一步表征。
[0695] 实施例10A
[0696] (4-氯苯基)-(3，5-二乙氧基苯氧基)乙酸甲酯
[0697]
[0698] 以类似于实施例2A的合成的方式，由溴(4-氯苯基)乙酸甲酯起始来制备标题化合物。
[0699] 收率：理论的96％。
[0700] LC-MS(方法2)：Rt＝3.33min.+
[0701] MS(ESIpos)：m/z＝365(M+H)1
[0702] H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.58-7.47(m，4H)，6.12-6.08(m，4H)，3.95(q，4H)，3.66(s，3H)，1.28(t，3H).
[0703] 实施例11A
[0704] (4-氯苯基)-(3，5-二乙氧基苯氧基)乙酸
[0705]
[0706] 以类似于实施例3A的合成的方式，由实施例10A起始来制备标题化合物。
[0707] 收率：理论值的91％。
[0708] LC-MS(方法1)：Rt＝3.80min.+
[0709] MS(ESIpos)：m/z＝351(M+H)1
[0710] H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 13.26(br.s，1H)，7.57(d，2H)，7.48(d，2H)，6.11-6.09(m，3H)，5.85(s，1H)，3.95(q，2H)，1.28(t，3H).
[0711] 实施例12A
[0712] 2-(4-氯苯基)-4，6-二乙氧基苯并呋喃-3(2H)-酮
[0713]
[0714] 以类似于实施例4A的合成的方式，由实施例11A起始来制备标题化合物。
[0715] 收率：理论值的85％。
[0716] LC-MS(方法1)：Rt＝4.00min.
[0717] MS(ESIpos)：m/z＝333(M+H)+
[0718] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.48(d，2H)，7.31(d，2H)，6.47(d，1H)，6.20(d，1H)，5.75(s，1H)，4.22-4.04(m，4H)，1.39-1.37(m，6H).
[0719] 实施例13A
[0720] (S*，R*)-3-[2-(4-氯苯基)-4，6-二 乙氧基-3-氧代 -2，3-二氢苯并 呋喃-2-基]-3-苯基丙醛
[0721]
[0722] 以类似于实施例5A的合成的方式，由实施例12A起始来制备标题化合物。
[0723] 收率：理论值的35％(纯非对映体)。
[0724] LC-MS(方法4)：Rt＝4.09min.
[0725] MS(ESIpos)：m/z＝465(M+H)+
[0726] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 9.32(d，1H)，7.64(d，2H)，7.51(d，2H)，7.28-7.25(m，2H)，7.19-7.08(m，3H)，6.46(d，1H)，5.97(d，1H)，4.23(dd，1H)，4.12(q，2H)，
3.98-3.85(m，2H)，3.01(ddd，1H)，2.54-2.47(m，1H)，1.33(t，3H)，1.17(t，3H).[0727] 实施例14A
3.98-3.85(m，2H)，3.01(ddd，1H)，2.54-2.47(m，1H)，1.33(t，3H)，1.17(t，3H).[0727] 实施例14A
[0728] (1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6，8-二乙氧基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[0729]
[0730] 以类似于实施例6A的合成的方式，由实施例13A起始来制备标题化合物。
[0731] 收率：理论值的55％。
[0732] LC-MS(方法3)：Rt＝3.79min.
[0733] MS(ESIpos)：m/z＝467(M+H)+
[0734] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.26-7.05(m，7H)，6.89-6.85(m，2H)，6.28(d，1H)，6.14(d，1H)，5.81(d，1H)，4.84(s，1H)，4.76-4.67(m，1H)，4.12-3.99(m，4H)，
3.31-3.19(m，1H)，2.47-2.42(m，1H)，2.23-2.04(m，1H)，1.39-1.30(m，6H).[0735] 实施例15A
3.31-3.19(m，1H)，2.47-2.42(m，1H)，2.23-2.04(m，1H)，1.39-1.30(m，6H).[0735] 实施例15A
[0736] (3S*，3aR*，8bR*)-3a-(4-氯苯基)-6，8-二乙氧基-8b-羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1-酮
[0737]
[0738] 以类似于实施例7A的合成的方式，由实施例14A起始来制备标题化合物。
[0739] 收率：理论值的93％。
[0740] LC-MS(方法5)：Rt＝1.27min.
[0741] MS(ESIpos)：m/z＝465(M+H)+
[0742] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.19-6.97(m，9H)，6.43(d，1H)，6.16(d，1H)，5.78(s，1H)，4.12-3.95(m，4H)，3.71(dd，1H)，3.15-2.89(m，2H)，1.34(t，3H)，1.30(t，3H).[0743] 实施例16A
[0744] (1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6，8-二乙氧基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[0745]
[0746] 以类似于实施例8A的合成的方式，由实施例15A起始来制备标题化合物。
[0747] 收率：理论值的83％。
[0748] LC-MS(方法2)：Rt＝4.59min.
[0749] MS(ESIneg)：m/z＝465(M-H)-
[0750] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.20-6.96(m，9H)，6.24(d，1H)，6.10(d，1H)，4.95(s，1H)，4.54-4.47(m，1H)，4.42(d，1H)，4.13-3.89(m，5H)，2.70(dt，1H)，2.01(dd，
1H)，1.33(t，3H)，1.31(t，3H).
1H)，1.33(t，3H)，1.31(t，3H).
[0751] 按照方法21A，通过手性相HPLC将外消旋物制备性分离为对映体。
[0752] 分析数据(方法21B)：
[0753] 对映体A：Rt＝4.52min，对映体B：Rt＝7.56min。
[0754] 实施例17A
[0755] (2R*，3S*，3aR*，8bR*)-3a-(4-氯苯基)-6，8-二乙氧基-8-羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-2-羧酸
[0756]
[0757] 将500mg(1.08mmol)的(3S*，3aR*，8bR*)-3a-(4-氯苯基)-6，8-二乙氧基-8b-羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1-酮(实施例15A)和1.08ml(2.15mmol)的甲基碳酸甲氧基镁在DMF中的2M溶液的混合物在封闭容器内在搅拌下在100℃加热16小时。然后，将所得悬浮液倒在用冰冷却的5N盐酸和乙酸乙酯的混合物上。分离有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，抽吸过滤，再浓缩。531m的粗产物直接用于下一阶段，不用进一步表征。
[0758] 实施例18A
[0759] 3，5-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯酚
[0760]
[0761] 在80℃下，经4小时的过程将氯化氢气体通入到50.0g(397mmol)的间苯三酚在500ml乙二醇单甲醚中的溶液中。添加另外300ml的乙二醇单甲醚之后，在RF下加热，同时继续通入氯化氢气体2小时。将该混合物冷却，浓缩，将残留物溶解在200ml的DMF中，添加10.9g(79.2mmol)的碳酸钾，将该混合物加热到50℃。然后，滴加10.9g(78.2mmol)的
2-溴甲基甲醚在100ml DMF中的溶液。将该混合物在50℃下搅拌2小时。然后将它浓缩，将残留物溶解在二乙醚和水的混合物中，分离各相，水相用二乙醚萃取2次。用浓盐酸将水相调至pH值为5，用二乙醚萃取三次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，再浓缩。硅胶60梯度层析(流动剂：甲苯/乙酸乙酯)获得了9.20g(理论值的
10％)的产物。
2-溴甲基甲醚在100ml DMF中的溶液。将该混合物在50℃下搅拌2小时。然后将它浓缩，将残留物溶解在二乙醚和水的混合物中，分离各相，水相用二乙醚萃取2次。用浓盐酸将水相调至pH值为5，用二乙醚萃取三次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，再浓缩。硅胶60梯度层析(流动剂：甲苯/乙酸乙酯)获得了9.20g(理论值的
10％)的产物。
[0762] LC-MS(方法9)：Rt＝1.60min.
[0763] MS(ESIpos)：m/z＝243(M+H)+
[0764] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 9.35(s，1H)，5.97-5.91(m，3H)，4.01-3.96(m，4H)，3.63-3.58 (m，4H)，3.29(s，6H).
[0765] 实施例19A
[0766] [3，5-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯氧基]-(4-溴苯基)乙酸甲酯
[0767]
[0768] 以类似于实施例2A的合成的方式，由实施例18A起始来制备标题化合物。
[0769] 收率：理论值的73％。
[0770] LC-MS(方法3)：Rt＝4.17min.
[0771] MS(ESIpos)：m/z＝470(M+H)+
[0772] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.66-7.60(m，2H)，7.52-7.46(m，2H)，6.17-6.13(m，3H)，6.07(s，1H)，4.05-4.00(m，4H)，3.66(s，3H)，3.63-3.59(m，4H)，3.29(s，
6H).
6H).
[0773] 实施例20A
[0774] [3，5-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯氧基]-(4-溴苯基)乙酸
[0775]
[0776] 以类似于实施例3A的合成的方式，由实施例19A起始来制备标题化合物。
[0777] 收率：理论值的86％。
[0778] LC-MS(方法3)：Rt＝3.68min.
[0779] MS(ESIpos)：m/z＝456(M+H)+
[0780] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6：δ＝13.3(s，1H)，7.65-7.59(m，2H)，7.53-7.47(m，2H)，6.14(s，3H)，5.86(s，1H)，4.05-4.00(m，4H)，3.64-3.59(m，4H)，3.29(s，6H).[0781] 实施例21A
[0782] 4，6-双(2-甲氧基乙氧基)-2-(4-溴苯基)-苯并呋喃-3(2H)-酮
[0783]
[0784] 以与实施例4A的合成类似的方式，由实施例20A起始来制备标题化合物。
[0785] 收率：理论值的19％。
[0786] LC-MS(方法2)：Rt＝4.29min.
[0787] MS(ESIpos)：m/z＝438(M+H)+
[0788] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.64-7.58(m，2H)，7.29-7.23(m，2H)，6.50(d，1H)，6.26(d，1H)，5.74(s，1H)，4.27-4.15(m，4H)，3.71-3.62(m，4H)，3.32(s，3H)，3.31(s，
3H).
3H).
[0789] 实施例22A
[0790] (S*，R*)-3-[4，6-双-(2-甲氧基乙氧基)-2-(4-溴苯基)-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-2-基]-3-苯基丙醛
[0791]
[0792] 以与实施例5A的合成类似的方式，由实施例21A起始来制备标题化合物。
[0793] 收率：理论值的30％。
[0794] LC-MS(方法2)：Rt＝4.48min.
[0795] MS(ESIpos)：m/z＝570(M+H)+
[0796] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 9.32(d，1H)，7.67-7.62(m，2H)，7.61-7.55(m，2H)，7.29-7.23(m，2H)，7.20-7.09(m，3H)，6.51(d，1H)，6.04(d，1H)，4.24(dd，1H)，
4.22-4.17(m，2H)，4.08-3.93(m，2H)，3.68-3.63(m，2H)，3.54-3.49(m，2H)，3.30(s，3H)，
3.22(s，3H)，3.01(ddd，1H)，2.56-2.46(m，1H).
4.22-4.17(m，2H)，4.08-3.93(m，2H)，3.68-3.63(m，2H)，3.54-3.49(m，2H)，3.30(s，3H)，
3.22(s，3H)，3.01(ddd，1H)，2.56-2.46(m，1H).
[0797] 实施例23A
[0798] 3，5-双(2-氯乙氧基)苯酚
[0799]
[0800] 在80℃下，经5小时的过程将氯化氢气体通入到150g(1.19mol)的间苯三酚在1000ml 2-氯乙醇中的溶液中。冷却后在RT下搅拌过夜。然后将该混合物在80℃下加热，同时继续通入氯化氢气体2小时。将该混合物冷却，浓缩，将残留物溶解在二氯甲烷和水的混合物中，分离各相，水相用二氯甲烷萃取2次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，再浓缩。硅胶60梯度层析(流动剂：甲苯/乙酸乙酯95∶5)获得了81.2g(理论值的27％)的产物。
[0801] LC-MS(方法4)：Rt＝3.27min.
[0802] MS(ESIpos)：m/z＝252(M+H)+
[0803] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 9.51(s，1H)，6.03-5.96(m，3H)，4.20-4.13(m，4H)，3.94-3.86(m，4H).
[0804] 实施例24A
[0805] [3，5-双-(2-氯乙氧基)苯氧基]-(4-氯苯基)乙酸甲酯
[0806]
[0807] 以与实施例2A的合成类似的方式，由实施例23A起始来制备标题化合物。
[0808] 收率：理论值的76％。
[0809] LC-MS(方法4)：Rt＝4.05min.
[0810] MS(ESIpos)：m/z＝433(M+H)+
[0811] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.59-7.54(m，2H)，7.52-7.46(m，2H)，6.23-6.18(m，3H)，6.13(s，1H)，4.24-4.19(m，4H)，3.93-3.88(m，4H)，3.67(s，3H).[0812] 实施例25A
[0813] [3，5-双-(2-氯乙氧基)苯氧基]-(4-氯苯基)乙酸
[0814]
[0815] 以与实施例3A的合成类似的方式，由实施例24A起始来制备标题化合物。
[0816] 收率：理论值的92％。
[0817] LC-MS(方法4)：Rt＝3.91min.+
[0818] MS(ESIpos)：m/z＝419(M+H)1
[0819] H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 13.4(s，1H)，7.61-7.53(m，2H)，7.52-7.45(m，2H)，6.19(s，3H)，5.92(s，1H)，4.25-4.16(m，4H)，3.96-3.88(m，4H).
[0820] 实施例26A
[0821] 4，6-双-(2-氯乙氧基)-2-(4-氯苯基)-苯并呋喃-3(2H)-酮
[0822]
[0823] 以与实施例4A的合成类似的方式，由实施例25A起始来制备标题化合物。
[0824] 收率：理论值的55％。
[0825] LC-MS(方法3)：Rt＝3.82min.
[0826] MS(ESIpos)：m/z＝401(M+H)+
[0827] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.51-7.45(m，2H)，7.36-7.30(m，2H)，6.57(d，1H)，6.32(d，1H)，5.79(s，1H)，4.45-4.35(m，4H)，4.02-3.89(m，4H).
[0828] 实施例27A
[0829] (S*，R*)-3-[4，6-双-(2-氯乙氧基)-2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-2-基]-3-苯基]丙醛
[0830]
[0831] 以与实施例5A的合成类似的方式，由实施例26A起始来制备标题化合物。
[0832] 收率：理论值的48％。
[0833] LC-MS(方法4)：Rt＝3.72min.
[0834] MS(ESIpos)：m/z＝533(M+H)+
[0835] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 9.33(d，1H)，7.68-7.62(m，2H)，7.54-7.48(m，2H)，7.29-7.24(m，2H)，7.19-7.09(m，3H)，6.57(d，1H)，6.09(d，1H)，4.40-4.35(m，2H)，
4.30-4.09(m，3H)，3.99-3.94(m，2H)，3.81-3.76(m，2H)，3.02(ddd，1H)，2.56-2.46(m，1H).[0836] 实施例28A
4.30-4.09(m，3H)，3.99-3.94(m，2H)，3.81-3.76(m，2H)，3.02(ddd，1H)，2.56-2.46(m，1H).[0836] 实施例28A
[0837] (1S*，3S*，3aR*，8bS*)-6，8-双-(2-氯乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[0838]
[0839] 以类似于实施例6A的合成的方式，由实施例27A起始来制备标题化合物。
[0840] 收率：理论值的31％。
[0841] LC-MS(方法5)：Rt＝4.01min.
[0842] MS(ESIpos)：m/z＝535(M+H)+
[0843] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.26-7.15(m，4H)，7.10-7.03(m，3H)，6.92-6.86(m，2H)，6.38(d，1H)，6.25(d，1H)，5.68(d，1H)，4.83(s，1H)，4.82-4.73(m，1H)，
4.36-4.28(m，4H)，4.02-3.93(m，4H)，3.29-3.23(m，1H)，2.51-2.43(m，1H)，2.17(ddd，1H).[0844] 实施例29A
4.36-4.28(m，4H)，4.02-3.93(m，4H)，3.29-3.23(m，1H)，2.51-2.43(m，1H)，2.17(ddd，1H).[0844] 实施例29A
[0845] (3S*，3aR*，8bR*)-6，8-双-(2-氯乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-8b-羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1-酮
[0846]
[0847] 以类似于实施例7A的合成的方式，由实施例28A起始来制备标题化合物。
[0848] 收率：理论值的71％。
[0849] LC-MS.(方法2)：Rt＝3.40min.
[0850] MS(ESIpos)：m/z＝533(M+H)+
[0851] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.21-7.15(m，2H)，7.12-7.05(m，3H)，7.02-6.96(m，4H)，6.54(d，1H)，6.30(d，1H)，5.87(s，1H)，4.36-4.26(m，4H)，3.99-3.94(m，
2H)，3.90-3.85(m，2H)，3.73(dd，1H)，3.11(dd，1H)，2.93(dd，1H).
2H)，3.90-3.85(m，2H)，3.73(dd，1H)，3.11(dd，1H)，2.93(dd，1H).
[0852] 实施例30A
[0853] (1R*，3S*，3aR*，8bS*)-6，8-双-(2-氯乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[0854]
[0855] 以类似于实施例8A的合成的方式，由实施例29A起始来制备标题化合物。
[0856] 收率：理论值的85％。
[0857] LC-MS(方法1)：Rt＝4.09min.
[0858] MS(ESIpos)：m/z＝535(M+H)+
[0859] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.11-6.98(m，9H)，6.33(d，1H)，6.21(d，1H)，4.97(s，1H)，4.55-4.50(m，1H)，4.36(d，1H)，4.32-4.26(m，4H)，4.02-3.90(m，5H)，
2.72(ddd，1H)，2.03(ddd，1H).
2.72(ddd，1H)，2.03(ddd，1H).
[0860] 实施例31A
[0861] [3，5-双-(2-氯乙氧基)苯氧基]-(4-溴苯基)乙酸甲酯
[0862]
[0863] 以类似于实施例2A的合成的方式，由实施例23A起始来制备标题化合物。
[0864] 收率：理论值的48％。
[0865] LC-MS(方法4)：Rt＝4.11min.
[0866] MS(ESIpos)：m/z＝477(M+H)+
[0867] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.68-7.60(m，2H)，7.54-7.45(m，2H)，6.23-6.18(m，3H)，6.13(s，1H)，4.25-4.17(m，4H)，3.95-3.87(m，4H)，3.66(s，3H).[0868] 实施例32A
[0869] [3，5-双-(2-氯乙氧基)苯氧基]-(4-溴苯基)乙酸
[0870]
[0871] 以类似于实施例3A的合成的方式，由实施例31A起始来制备标题化合物。
[0872] 收率：理论值的99％。
[0873] LC-MS(方法2)：Rt＝4.33min.
[0874] MS(ESIpos)：m/z＝463(M+H)+
[0875] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 13.4(s，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.52-7.46(m，2H)，6.21-6.16(m，3H)，5.85(s，1H)，4.24-4.18(m，4H)，3.93-3.88(m，4H).[0876] 实施例33A
[0877] 4，6-双-(2-氯乙氧基)-2-(4-溴苯基)苯并呋喃-3(2H)-酮
[0878]
[0879] 以与实施例4A的合成类似的方式，由实施例32A起始来制备标题化合物。
[0880] 收率：理论值的16％。
[0881] LC-MS(方法4)：Rt＝3.96min.
[0882] MS(ESIpos)：m/z＝446(M+H)+
[0883] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.66-7.57(m，2H)，7.30-7.22(m，2H)，6.58(d，1H)，6.32(d，1H)，5.79(s，1H)4.46-4.34(m，4H)，4.04-3.88(m，4H).
[0884] 实施例34A
[0885] (S*，R*)-3-[4，6-双-(2-氯乙氧基)-2-(4-溴苯基)-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-2-基]-3-苯基丙醛
[0886]
[0887] 以与实施例5A的合成类似的方式，由实施例33A起始来制备标题化合物。
[0888] 收率：理论值的35％。
[0889] LC-MS(方法4)：Rt＝4.05min.
[0890] MS(ESIpos)：m/z＝578(M+H)+
[0891] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 9.33(d，1H)，7.70-7.63(m，2H)，7.62-7.54(m，2H)，7.31-7.09(m，5H)，6.58(d，1H)，6.10(d，1H)，4.42-4.33(m，2H)，4.31-4.07(m，3H)，
4.02-3.93(m，2H)，3.83-3.76(m，2H)，3.03(ddd，1H)，2.58-2.44(m，1H).
4.02-3.93(m，2H)，3.83-3.76(m，2H)，3.03(ddd，1H)，2.58-2.44(m，1H).
[0892] 实施例35A
[0893] (1S*，3S*，3aR*，8bS*)-6，8-双-(2-氯乙氧基)-3a-(4-溴苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[0894]
[0895] 以类似于实施例6A的合成的方式，由实施例34A起始来制备标题化合物。
[0896] 收率：理论值的30％。
[0897] LC-MS(方法2)：Rt＝4.60min.
[0898] MS(ESIpos)：m/z＝579(M+H)+
[0899] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.34-7.28(m，2H)，7.18-7.12(m，2H)，7.09-7.03(m，3H)，6.92-6.87(m，2H)，6.37(d，1H)，6.25(d，1H)，5.68(d，1H)，4.83(s，1H)，
4.81-4.73(m，1H)，4.35-4.27(m，4H)，4.01-3.93(m，4H)，3.28-3.23(m，1H)，2.54-2.42(m，
1H)，2.17(ddd，1H).
4.81-4.73(m，1H)，4.35-4.27(m，4H)，4.01-3.93(m，4H)，3.28-3.23(m，1H)，2.54-2.42(m，
1H)，2.17(ddd，1H).
[0900] 实施例36A
[0901] (4-氯苯基)-(3-乙氧基苯氧基)乙酸甲酯
[0902]
[0903] 以与实施例2A的合成类似的方式，由3-乙氧基苯酚起始来制备标题化合物。
[0904] 收率：理论值的97％。
[0905] LC-MS(方法5)：Rt＝3.86min.
[0906] MS(ESIpos)：m/z＝321(M+H)+
[0907] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.57(d，2H)，7.49(d，2H)，7.19-7.13(m，1H)，6.54-6.52(m，3H)，6.07(8，1H)，3.98(q，2H)，3.66(s，3H)，1.29(t，3H).
[0908] 实施例37A
[0909] (4-氯苯基)-(3-乙氧基苯氧基)乙酸
[0910]
[0911] 以与实施例3A的合成类似的方式，由实施例36A起始来制备标题化合物。
[0912] 收率：理论值的96％。
[0913] LC-MS(方法4)：Rt＝3.18min.
[0914] MS(ESIpos)：m/z＝307(M+H)+
[0915] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.58(d，2H)，7.48(d，2H)，7.20-7.12(m，1H)，6.55-6.50(m，3H)，5.88(s，1H)，3.98(q，2H)，1.30(t，3H).
[0916] 实施例38A
[0917] 2-(4-氯苯基)-6-乙氧基苯并呋喃-3(2H)-酮
[0918]
[0919] 以与实施例4A的合成类似的方式，由实施例37A起始来制备标题化合物。
[0920] 收率：理论值的26％。
[0921] LC-MS(方法2)：Rt＝3.37min.
[0922] MS(ESIpos)：m/z＝289(M+H)+。
[0923] 实施例39A
[0924] (S*，R*)-3-[2-(4-氯苯基)-6-乙氧基-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-2-基]-3-苯基丙醛
[0925]
[0926] 以与实施例5A的合成类似的方式，由实施例38A起始来制备标题化合物。
[0927] 收率：理论值的19％(纯非对映体)。
[0928] LC-MS(方法12)：Rt＝4.53min.
[0929] MS(ESIpos)：m/z＝421(M+H)+
[0930] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 9.34(s，1H)，7.69(d，2H)，7.52(d，2H)，7.24(d，2H)，7.18-7.06(m，4H)，6.90(s，1H)，6.50(dd，1H)，4.28(dd，1H)，4.14(q，2H)，
3.12-3.04(m，1H)，2.57-2.52(m，1H)，1.34(t，3H).
3.12-3.04(m，1H)，2.57-2.52(m，1H)，1.34(t，3H).
[0931] 实施例40A
[0932] (2R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6-乙氧基-8b-羟基-1-氧代-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢-1H-环戊[b]苯并呋喃-2-羧酸
[0933]
[0934] 以类似于实施例17A的合成的方式，由实施例24起始来制备标题化合物。该化合物在不用进一步表征的情况下直接在下一阶段中使用。
[0935] 实施例41A
[0936] 4-(2-氯乙氧基)-2-羟基乙酰苯
[0937]
[0938] 将30g(1.97mol)的2，4- 二 羟基 乙 酰 苯、238g(2.96mol)的 2-氯 乙 醇 和776g(2.96mol)的三苯基膦引入到4800mL的THF中。在RT下，滴加380g(2.96mol)的偶氮二羧酸二异丙酯在1200ml THF中的溶液。将该混合物在RF下加热16小时，然后冷却和浓缩。该残留物与2N氢氧化钠溶液一起搅拌，通过抽吸来过滤。该固体与乙酸乙酯一起搅拌，用抽吸来过滤，再用乙酸乙酯洗涤，将固体干燥。将该固体溶解在4N盐酸和乙酸乙酯的混合物中，分离各相，水相用乙酸乙酯再一次萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，再浓缩。用硅胶60柱层析两次(第一流动剂：甲苯，第二流动剂：环己烷)，获得232g(理论值的55％)的产物。
[0939] LC-MS(方法13)：Rt＝2.41min.
[0940] MS(ESIpos)：m/z＝215(M+H)+
[0941] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 12.6(s，1H)，7.86(d，1H)，6.57(dd，1H)，6.50(d，1H)，4.38-4.30(m，2H)，4.00-3.92(m，2H)，2.57(s，3H).
[0942] 实施例42A
[0943] 6-(2-氯乙氧基)-苯并呋喃-3-酮
[0944]
[0945] 在-78℃下，在氩气氛围下，将76.0g(354mmol)的4-(2-氯乙氧基)-2-羟基乙酰苯引入到1050ml的THF中，再滴加148g(885mmol)的六甲基二硅氮化锂在750ml THF中的溶液。加热到RT，添加96.2g(885mmol)的氯三甲基硅烷，随后在RT下搅拌2小时。然后，在0℃下，按份添加65.6g(369mmol)的N-溴丁二酰亚胺，在0℃下搅拌0.5小时，在RT下搅拌1小时。然后，添加369ml的1N氢氧化钠溶液，在RT下搅拌0.5小时。在添加饱和氯化铵溶液之后，水相用二乙醚萃取几次，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，再浓缩。用硅胶60梯度层析(流动剂：石油醚/乙酸乙酯)，获得59.0g(理论值的78％)的产物。
[0946] LC-MS(方法6)：Rt＝1.80min.
[0947] MS(ESIpos)：m/z＝213(M+H)+
[0948] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.54(d，1H)，6.86(d，1H)，6.73(dd，1H)，4.77(s，2H)，4.41-4.36(m，2H)，4.00-3.95(m，2H).
[0949] 实施例43A
[0950] 2-溴-6-(2-氯乙氧基)苯并呋喃-3-酮
[0951]
[0952] 方法a)：
[0953] 在RT下，在氩气氛围下将127g(597mmol)的6-(2-氯乙氧基)苯并呋喃-3-酮溶于1850ml的二 烷和1850ml的二乙醚中，并冷却到-5℃。在强力搅拌的同时，缓慢滴加95.6g(597mmol)的溴，在0℃下搅拌1小时。然后将它加入到冰水中，分离各相，水相用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，再浓缩。硅胶60柱层析(流动剂：甲苯)获得150g(理论值的86％)的作为水合物的产物。
[0954] 方法b)：
[0955] 将溶于30ml氯仿中的5.00g(23.5mmol)的6-(2-氯乙氧基)苯并呋喃-3-酮加入到10.5g(47.0mmol)的溴化铜(II)在60ml乙酸乙酯中的沸腾悬浮液中。将该混合物在RF下加热过夜。在冷却之后，过滤出固体，用乙酸乙酯洗涤。滤液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，再浓缩。硅胶60梯度层析(流动剂：甲苯/环己烷)获得了1.50g(理论值的20％)的作为水合物的产物。
[0956] LC-MS(方法2)：Rt＝4.13min.
[0957] MS(ESIpos)：m/z＝291(M+H)+
[0958] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.52(d，1H)，7.30(s，2H)，6.75(d，1H)，6.70(dd，1H)，5.57(s，1H)，4.42-4.37(m，2H)，4.00-3.95(m，2H).
[0959] 实施例44A
[0960] 2-溴-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6-(2-氯乙氧基)苯并呋喃
[0961]
[0962] 在氩气氛围下，1.50g(5.15mmol)的2-溴-6-(2-氯乙氧基)苯并呋喃-3-酮的水合物(实施例43A)用甲苯浓缩三次，以便共沸去除水。然后在氩气氛围下，将该残留物溶解在25ml二乙醚中，再冷却到0℃。连续缓慢滴加0.79ml(5.66mmol)TEA和1.30ml(5.66mmol)的三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯，在0℃下搅拌10分钟，在RT下搅拌1小时。然后分离二乙醚相，残留物用二乙醚萃取两次，再将合并的二乙醚相浓缩。硅胶60柱层析(流动剂：环己烷)获得了2.00g(理论值的96％)的产物。
[0963] LC-MS(方法2)：Rt＝4.92min.
[0964] MS(ESIpos)：m/z＝405(M+H)+
[0965] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.36(d，1H)，7.21(d，1H)，6.96(dd，1H)，4.32-4.27(m，2H)，3.98-3.93(m，2H)，1.03(s，9H)，0.23(s，6H).
[0966] 实施例45A
[0967] 3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6-(2-氯乙氧基)-2-(4-氯苯基)-苯并呋喃
[0968]
[0969] 方法a)：
[0970] 在氩气氛围下，将2.00g(4.93mmol)的2-溴-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6-(2-氯乙氧基)苯并呋喃溶于41ml甲苯中，再添加0.92g(5.91mmol)的4-氯苯基硼酸和1.15g(10.8mmol)的碳酸钠在5.4ml水中的溶液。将该混合物脱气，用氩气通风两次，添加0.28g(0.25mmol)的四(三苯基膦)合钯(O)，将该混合物在95℃下加热2小时。在冷却之后，将反应混合物倒入用冰冷却的饱和氯化铵溶液和二乙醚的混合物中，分离各相，水相用二乙醚萃取两次，合并的有机相用水和饱和食盐溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，再浓缩。硅胶60柱层析(流动剂：甲苯/环己烷1∶1)获得1.69g(理论值的78％)的产
物。
物。
[0971] 方法b)：
[0972] 在氩气氛围下，39.4g(135mmol)的2-溴-6-(2-氯乙氧基)苯并呋喃-3-酮的水合物(实施例43A)用甲苯浓缩三次，以便共沸去除水。然后在氩气氛围下，将该残留物溶解在1200ml甲苯中，并冷却到-10℃。随后缓慢滴加22.7ml(162mmol)TEA和34.2ml(149mmol)的三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯，在0℃下搅拌0.5小时，在RT下搅拌0.5小时。然后分离下部三乙胺三氟甲磺酸盐相，上清溶液在氩气氛围下在没有进一步提纯的情况下加入到25.4g(162mmol)的4-氯苯基硼酸中。添加31.6g(298mmol)的碳酸钠在148ml水中的溶液，随后通过施加真空来脱气，用氩气通风。添加7.82g(6.76mmol)的四(三苯基膦)合钯(O)，将该混合物脱气，用氩气通风。将它在95℃下加热，同时强力搅拌2小时。在冷却之后，分离各相，有机相用饱和氯化铵溶液洗涤三次，用水洗涤一次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤，再浓缩。硅胶60柱层析(流动剂：甲苯/环己烷1∶1)获得了53.1g(理论值的90％)的产物，其9％仍被4，4’-二氯联苯污染。
[0973] MS(DCI)：m/z＝437(M+H)+
[0974] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.83-7.77(m，2H)，7.56-7.51(m，2H)，7.43(d，1H)，7.21(d，1H)，6.95(dd，1H)，4.35-4.30(m，2H)，3.99-3.94(m，2H)，1.02(s，9H)，0.12(s，
6H).
6H).
[0975] 实施例46A
[0976] 6-(2-氯乙氧基)-2-(4-氯苯基)苯并呋喃-3(2H)-酮
[0977]
[0978] 在RT下，在氩气氛围下，将66.5g(152mmol)的3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6-(2-氯乙氧基)-2-(4-氯苯基)苯并呋喃溶于500ml的氯化氢在二 烷中的4M溶液中，并搅拌1.5小时。将该混合物浓缩，获得49.2g的残留物，该残留物在氩气下贮存，不用提纯而进一步反应。
[0979] LC-MS(方法5)：Rt＝3.77min.
[0980] MS(ESIpos)：m/z＝323(M+H)+。
[0981] 实施例47A
[0982] (S*，R*)-3-[6-(2-氯乙氧基)-2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-2-基]-3-苯基丙醛
[0983]
[0984] 以与实施例5A的合成类似的方式，由实施例46A起始来制备标题化合物。
[0985] 收率：理论值的31％。
[0986] LC-MS(方法4)：Rt＝3.73min.
[0987] MS(ESIpos)：m/z＝455(M+H)+
[0988] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 9.34(d，1H)，7.75-7.66(m，2H)，7.58-7.49(m，2H)，7.30-7.05(m，6H)，6.98(d，1H)，6.56(dd，1H)，4.43-4.34(m，2H)，4.30(dd，1H)，
4.02-3.94(m，2H)，3.09(ddd，1H)，2.55(dd，1H).
4.02-3.94(m，2H)，3.09(ddd，1H)，2.55(dd，1H).
[0989] 实施例48A
[0990] (1S*，3S*，3aR*，8bS*)-6-(2-氯乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[0991]
[0992] 以与实施例6A的合成类似的方式，由实施例47A起始来制备标题化合物。
[0993] 收率：理论值的94％。
[0994] LC-MS(方法6)：Rt＝2.73min.
[0995] MS(ESIpos)：m/z＝457(M+H)+
[0996] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.32-7.02(m，8H)，6.96-6.88(m，2H)，6.72(d，1H)，6.62(dd，1H)，5.86(d，1H)，5.07(s，1H)，4.45(q，1H)，4.34-4.25(m，2H)，4.00-3.93(m，
2H)，3.40-3.25(m，1H)，2.49-2.36(m，1H)，2.20(ddd，1H).
2H)，3.40-3.25(m，1H)，2.49-2.36(m，1H)，2.20(ddd，1H).
[0997] 实施例49A
[0998] (1S*，3S*，3aR*，8bS*)-6-(2-叠氮基乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[0999]
[1000] 在氩气氛围下，将56.9mg(0.87mmol)的叠氮化钠加入到溶于4mlDMF的* * * *
200mg(0.44mmol)的(1S，3S，3aR，8bS)-6-(2-氯乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，
3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇(实施例48A)中，将该混合物在100℃下加热过夜。在冷却后浓缩，将该残留物溶解在水和二氯甲烷中，分离各相，水相用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再浓缩。硅胶60梯度层析(流动剂：甲苯/乙酸乙酯)获得了190mg(理论值的94％)的产物。
200mg(0.44mmol)的(1S，3S，3aR，8bS)-6-(2-氯乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，
3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇(实施例48A)中，将该混合物在100℃下加热过夜。在冷却后浓缩，将该残留物溶解在水和二氯甲烷中，分离各相，水相用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再浓缩。硅胶60梯度层析(流动剂：甲苯/乙酸乙酯)获得了190mg(理论值的94％)的产物。
[1001] LC-MS(方法9)：Rt＝2.66min.+
[1002] MS(ESIpos)：m/z＝464(M+H)1
[1003] H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.29(d，1H)，7.26-7.02(m，7H)，6.96-6.90(m，2H)，6.71(d，1H)，6.61(dd，1H)，5.83(d，1H)，5.02(s，1H)，4.49-4.41(m，1H)，4.24-4.19(m，
2H)，3.69-3.63(m，2H)，3.34-3.25(m，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.21(ddd，1H).[1004] 按照方法25A，通过手性相HPLC将该外消旋物制备性分离为对映体。
2H)，3.69-3.63(m，2H)，3.34-3.25(m，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.21(ddd，1H).[1004] 按照方法25A，通过手性相HPLC将该外消旋物制备性分离为对映体。
[1005] 分析数据(方法25B)：
[1006] 对映体A：Rt＝5.52min，对映体B：Rt＝8.56min。
[1007] 实施例50A
[1008] (3S*，3aR*，8bR*)-6-(2-氯乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-8b-羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1-酮
[1009]
[1010] 以与实施例7A的合成类似的方式，由实施例48A起始来制备标题化合物。
[1011] 收率：理论值的92％。
[1012] LC-MS(方法4)：Rt＝3.54min.
[1013] MS(ESIpos)：m/z＝455(M+H)+
[1014] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.29-7.00(m，10H)，6.89(d，1H)，6.66(dd，1H)，6.31(s，1H)，4.36-4.28(m，2H)，4.02-3.94(m，2H)，3.65(dd，1H)，3.42-3.20(m，1H)，
2.84(dd，1H).
2.84(dd，1H).
[1015] 实施例51A
[1016] (1R*，3S*，3aR*，8bS*)-6-(2-氯乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1017]
[1018] 以与实施例8A的合成类似的方式，由实施例50A起始来制备标题化合物。
[1019] 收率：理论值的99％。
[1020] LC-MS(方法2)：Rt＝4.24min.
[1021] MS(ESIneg)：m/z＝501(M-H)-
[1022] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.32(d，1H)，7.14-6.91(m，9H)，6.66(d，1H)，6.55(dd，1H)，5.26(s，1H)，5.17(d，1H)，4.62-4.51(m，1H)，4.32-4.24(m，2H)，
4.00-3.92(m，2H)，3.90-3.77(m，1H)，2.66(dt，1H)，1.98-1.83(m，1H).
4.00-3.92(m，2H)，3.90-3.77(m，1H)，2.66(dt，1H)，1.98-1.83(m，1H).
[1023] 实施例52A
[1024] (2R*，3S*，3aR*，8bR*)-6-(2-氯乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-8b-羟基-1-氧代-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-2-羧酸
[1025]
[1026] 以与实施例17A的合成类似的方式，由实施例50A起始来制备标题化合物。该化合物不用进一步提纯在下一步中使用。
[1027] 实施例53A
[1028] (2R*，3S*，3aR*，8bR*)-6-(2-氯乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-2-二甲基脲-8b-羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1-酮
[1029]
[1030] 以与实施例16的合成类似的方式，由实施例52A起始来制备标题化合物。
[1031] 收率：理论值的14％(由实施例50A起始)。
[1032] LC-MS(方法13)：Rt＝2.71min.
[1033] MS(ESIpos)：m/z＝526(M+H)+
[1034] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.23-7.16(m，5H)，7.14-7.05(m，3H)，7.02-6.94(m，2H)，6.89(d，1H)，6.64(dd，1H)，6.47(s，1H)，4.79(d，1H)，4.38-4.29(m，2H)，
4.19(d，1H)，4.02-3.94(m，2H)，3.28(s，3H)，2.77(s，3H).
4.19(d，1H)，4.02-3.94(m，2H)，3.28(s，3H)，2.77(s，3H).
[1035] 实施例54A
[1036] (1R*，2R*，3S*，3aR*，8bS*)-6-(2-氯乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-2-二甲基脲-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1037]
[1038] 以与实施例17的合成类似的方式，由实施例53A起始来制备标题化合物。
[1039] 收率：理论值的81％。
[1040] LC-MS(方法6)：Rt＝2.31min.
[1041] MS(ESIpos)：m/z＝528(M+H)+
[1042] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.36(d，1H)，7.23-7.10(m，4H)，7.06-6.96(m，3H)，6.86-6.79(m，2H)，6.70(d，1H)，6.55(dd，1H)，5.50(d，1H)，5.32(s，1H)，4.92-4.82(m，
1H)，4.34-4.23(m，2H)，4.20-3.93(m，4H)，3.20(s，3H)，2.72(s，3H).
1H)，4.34-4.23(m，2H)，4.20-3.93(m，4H)，3.20(s，3H)，2.72(s，3H).
[1043] 实施例55A
[1044] (3S*，3aR*，8bR*)-6-(2-氯乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-8b-羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1-肟
[1045]
[1046] 以与实施例14的合成类似的方式，由实施例50A起始来制备标题化合物。
[1047] 收率：理论值的82％。
[1048] LC-MS(方法6)：Rt＝2.55min.
[1049] MS(ESIneg)：m/z＝468(M-H)-
[1050] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 11.1(s，1H)，7.35(d，1H)，7.23-7.06(m，7H)，7.02-6.97(m，2H)，6.79(d，1H)，6.65(dd，1H)，5.78(s，1H)，4.34-4.28(m，2H)，
3.99-3.93(m，2H)，3.45(t，1H)，3.03(d，2H).
3.99-3.93(m，2H)，3.45(t，1H)，3.03(d，2H).
[1051] 实施例56A
[1052] (1R*，3S*，3aR*，8bS*)-6-(2-氯乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-8b-羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1-胺
[1053]
[1054] 以与实施例15的合成类似的方式，由实施例55A起始来制备标题化合物。
[1055] 收率：理论值的89％。
[1056] LC-MS(方法6)：Rt＝1.89min.
[1057] MS(ESIpos)：m/z＝456(M+H)+
[1058] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.27-6.90(m，10H)，6.69(d，1H)，6.58(dd，1H)，4.32-4.24(m，2H)，3.99-3.92(m，2H)，3.62(dd，1H)，3.43(dd，1H)，2.44-2.31(m，1H)，
2.25-2.02(m，1H).
2.25-2.02(m，1H).
[1059] 实施例57A
[1060] 4-苄氧基-6-羟基乙酰苯
[1061]
[1062] 将 41ml(345mmol)的 苄 基 溴 和 47.69g(345mmol)的 碳 酸 钾 加 入 到50.00g(329mmol)的2，4-二羟基乙酰苯在500ml DMF中的溶液中，将所得悬浮液在室温下搅拌过夜。然后用玻璃滤器通过抽吸过滤固体，将滤液倒入200ml水和200ml乙酸乙酯中。
分离各相，有机相用饱和氯化铵溶液、水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再浓缩。从二乙醚/石油醚混合物中结晶，获得56.40g(理论值的71％)的呈粉红色晶体的标题物质。
分离各相，有机相用饱和氯化铵溶液、水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再浓缩。从二乙醚/石油醚混合物中结晶，获得56.40g(理论值的71％)的呈粉红色晶体的标题物质。
[1063] LC-MS(方法1)：Rt＝3.70min.
[1064] MS(ESIpos)：m/z＝243(M+H)+
[1065] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 12.60(s，1H)，7.85(d，1H)，7.48-7.31(m，5H)，6.60(dd，1H)，6.55(d，1H)，5.19(s，2H)，2.56(s，3H).
[1066] 实施例58A
[1067] 6-苄氧基-苯并呋喃-3-酮
[1068]
[1069] 将悬浮于30ml氯仿的10g(41.28mmol)的4-苄氧基-6-羟基乙酰苯加入到18.44g(82.55mmol)的溴化铜(II)在70ml乙酸乙酯中的沸腾悬浮液中，并且将该悬浮液在回流下加热过夜。然后趁热过滤该溶液，滤饼用乙酸乙酯洗涤。有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再浓缩。将残留物溶于150ml的乙醇中，添加
7.72g(94.06mmol)的乙酸钠三水合物，所得溶液在回流下加热1小时。然后将该反应混合物加入到冰中，除去乙醇。含水残留物用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用1N氢氧化钠溶液、1N盐酸和随后饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再浓缩。硅胶60柱层析(流动剂：甲苯→甲苯/乙酸乙酯1∶1)，获得5.52g(理论值的56％)的呈米黄色晶体的产物。
7.72g(94.06mmol)的乙酸钠三水合物，所得溶液在回流下加热1小时。然后将该反应混合物加入到冰中，除去乙醇。含水残留物用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用1N氢氧化钠溶液、1N盐酸和随后饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再浓缩。硅胶60柱层析(流动剂：甲苯→甲苯/乙酸乙酯1∶1)，获得5.52g(理论值的56％)的呈米黄色晶体的产物。
[1070] LC-MS(方法4)：Rt＝3.53min.+
[1071] MS(ESIpos)：m/z＝241(M+H)1
[1072] H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.56-7.35(m，6H)，6.91(d，1H)，6.77(dd，1H)，5.23(s，2H)，4.77(s，2H).
[1073] 实施例59A
[1074] 2-溴-6-苄氧基-苯并呋喃-3(2H)-酮
[1075]
[1076] 以与实施例43A的合成类似的方式，由实施例58A起始来制备标题化合物。
[1077] 收率：理论值的40％。
[1078] LC-MS(方法12)：Rt＝4.12min.+
[1079] MS(ESIpos)：m/z＝319(M+H)1
[1080] H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.54-7.37(m，5H)，6.81-6.71(m，2H)，5.56(s，1H)，5.24(s，2H).
[1081] 实施例60A
[1082] 3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6-苄氧基-2-(4-氯苯基)苯并呋喃
[1083]
[1084] 以与实施例44A的合成类似的方式，由实施例59A起始来制备标题化合物。
[1085] 收率：理论值的77％。
[1086] LC-MS(方法4)：Rt＝5.20min.
[1087] MS(ESIpos)：m/z＝465(M+H)+
[1088] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.85(d，2H)，7.59-7.20(m，9H)，7.04(dd，1H)，5.22(s，2H)，1.07(s，9H)，0.17(s，3H)，0.04(s，3H).
[1089] 实施例61A
[1090] (S*，R*)-3-[6-苄氧基-2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-2-基]-3-苯基丙醛
[1091]
[1092] 以与实施例5A的合成类似的方式，由实施例60A起始来制备标题化合物(作为非对映体的混合物)。
[1093] 实施例62A
[1094] 2-(2-氯乙氧基)-6-羟基乙酰苯
[1095]
[1096] 以与实施例41的合成类似的方式，由2，6-二羟基乙酰苯起始来制备标题化合物。
[1097] 收率：理论值的90％。
[1098] LC-MS(方法2)：Rt＝2.86min.+
[1099] MS(ESIpos)：m/z＝215(M+H)
[1100] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝12.1(s，1H)，7.34(t，1H)，6.56(dd，1H)，6.52(dd，1H)，4.36-4.29(m，2H)，4.05-3.97(m，2H)，2.61(s，3H).
[1101] 实施例63A
[1102] 4-(2-氯乙氧基)-苯并呋喃-3-酮
[1103]
[1104] 以与实施例42A的合成类似的方式，由实施例62A起始来制备标题化合物。
[1105] 收率：理论的69％。t
[1106] LC-MS(方法2)：R ＝2.42min.+
[1107] MS(ESIpos)：m/z＝213(M+H)1
[1108] H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.61(t，1H)，6.80(d，1H)，6.67(d，1H)，4.70(s，2H)，4.43-4.35(m，2H)，4.00-3.93(m，2H).
[1109] 实施例64A
[1110] 2-溴-4-(2-氯乙氧基)-苯并呋喃-3(2H)-酮
[1111]
[1112] 以与实施例43A的合成类似的方式，由实施例63A起始来制备标题化合物。
[1113] 收率：理论的86％。
[1114] LC-MS(方法4)：Rt＝2.90min.
[1115] MS(ESIpos)：m/z＝291(M+H)+
[1116] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.62(t，1H)，6.69(d，1H)，6.65(d，1H)，5.47(s，1H)，4.42-4.37(m，2H)，3.98-3.93(m，2H).
[1117] 实施例65A
[1118] 2-溴-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-(2-氯乙氧基)苯并呋喃
[1119]
[1120] 以与实施例44A的合成类似的方式，由实施例64A起始来制备标题化合物。
[1121] 收率：理论值的46％。
[1122] LC-MS(方法9)：Rt＝2.14min.
[1123] MS(ESIpos)：m/z＝292[M+H-Si(CH3)2C(CH3)3]+
[1124] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.22(t，1H)，7.11(dd，1H)，6.84(dd，1H)，4.43-4.38(m，2H)，3.99-3.94(m，2H)，1.03(s，9H)，0.26(s，6H).
[1125] 实施例66A
[1126] 3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-(2-氯乙氧基)-2-(4-氯苯基)苯并呋喃
[1127]
[1128] 以与实施例45A的合成类似的方式，由实施例65A起始来制备标题化合物。
[1129] 收率：理论值的75％。
[1130] LC-MS(方法4)：Rt＝3.29min.
[1131] MS(ESIpos)：m/z＝437(M+H)+
[1132] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.82-7.77(m，2H)，7.57-7.52(m，2H)，7.26(t，1H)，7.16(d，1H)，6.83(d，1H)，4.45-4.41(m，2H)，4.02-3.98(m，2H)，1.03(s，9H)，-0.02(s，
6H).
6H).
[1133] 实施例67A
[1134] 4-(2-氯乙氧基)-2-(4-氯苯基)苯并呋喃-3-酮
[1135]
[1136] 以与实施例46A的合成类似的方式，由实施例66A起始来制备标题化合物。该化合物不用进一步提纯在下一阶段中使用。
[1137] 实施例68A
[1138] (S*，R*)-3-[4-(2-氯乙氧基)-2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-2-基]-3-苯基丙醛
[1139]
[1140] 以与实施例5A的合成类似的方式，由实施例67A起始来制备标题化合物。
[1141] 收率：理论值的28％。
[1142] LC-MS(方法9)：Rt＝2.68min.
[1143] MS(ESIpos)：m/z＝455(M+H)+
[1144] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 9.33(dd，1H)，7.70-7.65(m，2H)，7.57(t，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.30-7.25(m，2H)，7.17-7.06(m，3H)，6.93(d，1H)，6.51(d，1H)，
4.29(dd，1H)，4.28-4.10(m，2H)，3.83-3.77(m，2H)，3.07(ddd，1H)，2.53(ddd，1H).[1145] 实施例69A
4.29(dd，1H)，4.28-4.10(m，2H)，3.83-3.77(m，2H)，3.07(ddd，1H)，2.53(ddd，1H).[1145] 实施例69A
[1146] (1S*，3S*，3aR*，8bS*)-8-(2-氯乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1147]
[1148] 以与实施例6A的合成类似的方式，由实施例68A起始来制备标题化合物。
[1149] 收率：理论值的55％。
[1150] LC-MS(方法2)：Rt＝3.47min.
[1151] MS(ESIpos)：m/z＝457(M+H)+
[1152] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.28(t，1H)，7.25-7.20(m，2H)，7.20-7.15(m，2H)，7.12-7.03(m，3H)，6.91-6.86(m，2H)，6.72(d，1H)，6.64(d，1H)，5.72(d，1H)，4.91(s，
1H)，4.80(ddd，1H)，4.364.31(m，2H)，4.03-3.97(m，2H)，3.30-3.24(m，1H)，2.54-2.42(m，
1H)，2.19(ddd，1H).
1H)，4.80(ddd，1H)，4.364.31(m，2H)，4.03-3.97(m，2H)，3.30-3.24(m，1H)，2.54-2.42(m，
1H)，2.19(ddd，1H).
[1153] 实施例70A
[1154] (3S*，3aR*，8bR*)-8-(2-氯乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-8b-羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1-酮
[1155]
[1156] 以与实施例7A的合成类似的方式，由实施例69A起始来制备标题化合物。
[1157] 收率：理论值的63％。
[1158] LC-MS(方法9)：Rt＝2.70min.
[1159] MS(ESIpos)：m/z＝455(M+H)+
[1160] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.40(t，1H)，7.22-7.17(m，2H)，7.14-7.05(m，3H)，7.04-6.96(m，4H)，6.87(d，1H)，6.71(d，1H)，6.03(s，1H)，4.40-4.24(m，2H)，
3.93-3.86(m，2H)，3.70(dd，1H)，3.14(dd，1H)，2.95(dd，1H).
3.93-3.86(m，2H)，3.70(dd，1H)，3.14(dd，1H)，2.95(dd，1H).
[1161] 实施例71A
[1162] (1R*，3S*，3aR*，8bS*)-8-(2-氯乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1163]
[1164] 以与实施例8A的合成类似的方式，由实施例70A起始来制备标题化合物。
[1165] 收率：理论值的70％。
[1166] LC-MS(方法8)：Rt＝3.67min.
[1167] MS(ESIpos)：m/z＝457(M+H)+
[1168] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.24(t，1H)，7.16-6.98(m，9H)，6.68(d，1H)，6.59(d，1H)，5.11(s，1H)，4.60-4.53(m，1H)，4.50(d，1H)，4.33-4.25(m，2H)，4.03-3.90(m，
3H)，2.75(dt，1H)，2.05(dd，1H).
3H)，2.75(dt，1H)，2.05(dd，1H).
[1169] 实施例72A
[1170] 4-羟基苯并呋喃-3-酮
[1171]
[1172] 以与实施例42A的合成类似的方式，由2，6-二羟基乙酰苯起始来制备标题化合物。
[1173] 收率：理论值的54％。
[1174] LC-MS(方法4)：Rt＝2.04min.
[1175] MS(ESIpos)：m/z＝151(M+H)+
[1176] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.8(s，1H)，7.43(t，1H)，6.56(dd，1H)，6.44(dd，1H)，4.64(s，2H).
[1177] 实施例73A
[1178] 4-(2-甲氧基乙氧基)苯并呋喃-3-酮
[1179]
[1180] 以与实施例18A的合成类似的方式，由实施例72A起始来制备标题化合物。
[1181] 收率：理论值的68％。
[1182] LC-MS(方法4)：Rt＝2.23min.
[1183] MS(ESIpos)：m/z＝209(M+H)+
[1184] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.59(t，1H)，6.75(d，1H)，6.65(d，1H)，4.68(s，2H)，4.25-4.20(m，2H)，3.71-3.66(m，2H)，3.34(s，3H).
[1185] 实施例74A
[1186] 2-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)苯并呋喃-3-酮
[1187]
[1188] 以与实施例43A的合成类似的方式，由实施例73A起始来制备标题化合物。
[1189] 收率：理论值的84％。
[1190] LC-MS(方法4)：Rt＝2.63min.
[1191] MS(ESIpos)：m/z＝287(M+H)+
[1192] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 8.24(s，2H)，7.61(t，1H)，6.65(d，1H)，6.63(d，1H)，5.45(s，1H)，4.25-4.20(m，2H)，3.71-3.65(m，2H)，3.34(s，3H).
[1193] 实施例75A
[1194] 2-溴-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯并呋喃
[1195]
[1196] 以与实施例44A的合成类似的方式，由实施例74A起始来制备标题化合物。
[1197] 收率：理论值的99％。
[1198] LC-MS(方法14)：Rt＝2.43min.+
[1199] MS(ESIpos)：m/z＝401(M+H)1
[1200] H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.21(t，1H)，7.07(dd，1H)，6.81(dd，1H)，4.25-4.20(m，2H)，3.72-3.66(m，2H)，3.29(s，3H)，1.02(s，9H)，0.24(s，6H).[1201] 实施例76A
[1202] 3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯并呋喃[1203]
[1204] 以与实施例45A的合成类似的方式，由实施例75A起始来制备标题化合物。
[1205] 收率：理论值的68％。
[1206] LC-MS(方法9)：Rt＝3.58min.+
[1207] MS(ESIpos)：m/z＝433(M+H)1
[1208] H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.85-7.79(m，2H)，7.58-7.53(m，2H)，7.26(t，1H)，7.14(dd，1H)，6.82(dd，1H)，4.27-4.22(m，2H)，3.75-3.70(m，2H)，3.29(s，3H)，
1.02(s，9H)，-0.02(s，6H).
1.02(s，9H)，-0.02(s，6H).
[1209] 实施例77A
[1210] 2-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯并呋喃-3-酮
[1211]
[1212] 以与实施例46A的合成类似的方式由实施例76A起始来制备标题化合物。该化合物在下一阶段中使用，不用进一步提纯。
[1213] 实施例78A
[1214] (S*，R*)-3-[2-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-2-基]-3-苯基丙醛
[1215]
[1216] 以与实施例5A的合成类似的方式，由实施例77A起始来制备标题化合物。
[1217] 收率：理论值的8％。
[1218] LC-MS(方法9)：Rt＝2.58min.+
[1219] MS(ESIpos)：m/z＝451(M+H)。
[1220] 实施例79A* * * *
[1221] (1S，3S，3aR，8bS)-6-(3-氯丙氧基)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1222]
[1223] 以与实施例41A-48A的合成类似的方式，由2，4-二羟基乙酰苯和3-氯丙醇起始来制备标题化合物。
[1224] LC-MS(方法13)：Rt＝3.02min.
[1225] MS(ESIneg)：m/z＝469(M-H)-
[1226] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.32-7.01(m，8H)，6.94-6.92(m，2H)，6.69(d，1H)，6.60(dd，1H)，5.81(d，1H)，5.01(s，1H)，4.48-4.42(m，1H)，4.13(t，2H)，3.80(t，2H)，
3.35-3.27(m，1H)，2.47-2.41(m，1H)，2.30-2.14(m，3H).
3.35-3.27(m，1H)，2.47-2.41(m，1H)，2.30-2.14(m，3H).
[1227] 实施例80A
[1228] N-(3-氧代-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-乙酰胺
[1229]
[1230] 在0 ℃ 下，在 氩 气 氛 围 下，将32.6g(0.181mol)的 氯 乙 酰 氯 加 入 到64.6g(0.484mol)的氯化铝在100ml 1，2-二氯乙烷中的溶液中，随后在15分钟内添加
20g(0.121mol)的N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺。温度在此期间升高到10℃。然后将该混合物缓慢加热到室温，并搅拌过夜。将该褐色混合物加入到冰水中，再添加乙酸乙酯。在强力搅拌后，N-(3-甲氧基-4-氯乙酰基苯基)乙酰胺沉淀，通过抽吸过滤，在高度真空下干燥。
将所得固体引入到140ml乙醇中，在添加13.2g(0.154mol)的乙酸钠之后，在回流下加热过夜。冷却后添加水，用旋转蒸发仪脱除乙醇。通过在玻璃滤器上抽吸来过滤出沉淀的固体，再干燥。获得了呈微红色固体的产物。
20g(0.121mol)的N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺。温度在此期间升高到10℃。然后将该混合物缓慢加热到室温，并搅拌过夜。将该褐色混合物加入到冰水中，再添加乙酸乙酯。在强力搅拌后，N-(3-甲氧基-4-氯乙酰基苯基)乙酰胺沉淀，通过抽吸过滤，在高度真空下干燥。
将所得固体引入到140ml乙醇中，在添加13.2g(0.154mol)的乙酸钠之后，在回流下加热过夜。冷却后添加水，用旋转蒸发仪脱除乙醇。通过在玻璃滤器上抽吸来过滤出沉淀的固体，再干燥。获得了呈微红色固体的产物。
[1231] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 10.5(s，1H)，7.7(s，1H)，7.6(s，1H)，7.1(s，1H)，4.8(s，2H)，3.3(s，3H).
[1232] 实施例81A
[1233] 6-氨基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮
[1234]
[1235] 将5ml的1N盐酸加入到500mg(2.62mmol)的N-(3-氧代-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)乙酰胺在5ml甲醇中的溶液中，将该混合物在回流下加热1小时。在冷却后，将该混合物加入到冰水、饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯的混合物中。分离出有机相，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再浓缩。获得了318mg(理论值的61％)的纯度75％的、呈褐色粉末的目标化合物。
[1236] LC-MS(方法4)：Rt＝1.71min.
[1237] MS(ESIpos)：m/z＝150(M+H)+
[1238] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.24(s，1H)，6.51(br.s，2H)，6.32(dd，1H)，6.12(d，1H)，4.75(s，2H).
[1239] 实施例82A
[1240] (3-氧代-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)氨基甲酸苄酯
[1241]
[1242] 在0℃下，将54.7ml(314mmol)的二异丙基乙基胺和28.3ml(188mmol)的氯甲酸苄酯加入到23.42g(157mmol)的6-氨基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮在400ml THF中的溶液中，将该混合物在室温下搅拌3小时。然后，添加另外4.7ml(31mmol)的氯甲酸苄酯，将该混合物搅拌过夜。将该混合物加入到冰水中，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再浓缩。硅胶60层析(流动剂：二氯甲烷→二氯甲烷/乙酸乙酯5∶1)提供了30.80g(理论值的64％)的无色晶体状产物。
[1243] LC-MS(方法4)：Rt＝3.43min.
[1244] MS(ESIpos)：m/z＝284(M+H)+
[1245] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 10.38(s，1H)，7.56-7.31(m，7H)，7.12(dd，1H)，5.20(s，2H)，4.74(s，1H).
[1246] 实施例83A
[1247] [(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-1，8b-二羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢-1H-苯并[b]环戊[d]呋喃-6-基]氨基甲酸苄酯
[1248]
[1249] 以与实施例43A(方法a)，44A、45A、46A、5A和6A的合成类似的方式，由实施例82A起始来制备标题化合物。
[1250] LC-MS(方法7)：Rt＝2.90min.
[1251] MS(ESIneg)：m/z＝526(M-H)-
[1252] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 9.88(s，1H)，7.46-6.91(m，17)，5.87(d，1H)，5.18(m，2H)，5.07(s，1H)，4.45-4.44(m，1H)，3.35-3.28(m，1H)，2.48-2.43(m，1H)，
2.25-2.20(m，1H).
2.25-2.20(m，1H).
[1253] 实施例84A
[1254] (1S*，3S*，3aR*，8bS*)-6-氨基-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-1，2，3，3a-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1255]
[1256] 将1g的10％的活性炭上的钯加入到8.18g(15.5mmol)的[(1S*，3S*，3aR*，*8bS)-3a-(4-氯苯基)-1，8b-二羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢-1H-苯并[b]环戊[d]呋喃-6-基]氨基甲酸苄酯在100ml甲醇中的溶液中，将该混合物在2巴下氢化2小时。在除去催化剂之后，将该残留物浓缩，获得6.06g(理论值的92％)的标题化合物，它含有大约
7％的相应的脱卤化合物作为杂质。
7％的相应的脱卤化合物作为杂质。
[1257] LC-MS(方法13)：Rt＝2.34min.
[1258] MS(ESIpos)：m/z＝394(M+H)+
[1259] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.22-6.87(m，10H)，6.24-6.21(m，2H)，5.73(d，1H)，5.19(s，2H)，4.78(s，1H)，4.44-4.37(m，1H)，3.35-3.24(m，1H)，2.48-2.40(m，1H)，
2.27-2.11(m，1H).
2.27-2.11(m，1H).
[1260] 实施例85A
[1261] 溴-(4-氯苯基)乙酸
[1262]
[1263] 在氩气氛围下，将80.0g(469mmol)4-氯苯基乙酸溶于200ml四氯化碳中，在RF下加热。在沸腾的同时，添加100g(563mmol)的N-溴丁二酰亚胺和7.70g(46.9mmol)的2，2’-偶氮双-2-甲基丙腈，将该混合物在RF下加热过夜。然后将它冷却到0℃，通过抽吸过滤，沉淀物用冷四氯化碳洗涤，再将滤液浓缩。将残留物溶于二乙醚中，并用饱和碳酸氢钠水溶液萃取三次。用浓盐酸将合并的水相调节至pH值为1，用二乙醚萃取四次。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，再浓缩，获得83.0g(理论值的71％)的产物，该产物在不用提纯的情况下进一步反应。
[1264] LC-MS(方法11)：Rt＝3.42min.
[1265] MS(ESIneg)：m/z＝249(M-H)-
[1266] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 13.5(s，1H)，7.61-7.55(m，2H)，7.49-7.43(m，2H)，5.80(s，1H).
[1267] 实施例86A
[1268] (4-氯苯基)-(3，5-二丙氧基苯氧基)乙酸
[1269]
[1270] 在氩气氛围下，将4.37g(109mmol)的氢化钠在矿物油中的60％分散体分批加入到10.0g(47.6mmol)的3，5-二丙氧基苯酚和11.9g(47.6mmol)的溴-(4-氯苯基)乙酸在150ml THF中的溶液中。将该混合物在RT下搅拌0.5小时，在RF下加热过夜。然后在用冰冷却的同时添加水，该混合物用氯仿萃取三次，合并的有机相用1N氢氧化钠溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再浓缩(残留物1)。合并的水相用浓盐酸调至pH值为1，用二乙醚萃取三次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再浓缩(残留物2)。合并的残留物1和2用硅胶60层析(第一流动剂：甲苯/乙酸乙酯9∶1，以除去未反应的3，5-二丙氧基苯酚，第二流动剂：二氯甲烷/甲醇9∶1)，获得12.1g(理论值的67％)的产物。
[1271] LC-MS(方法1)：Rt＝4.21min.
[1272] MS(ESIpos)：m/z＝379(M+H)+
[1273] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.54(d，2H)，7.38(d，2H)，6.09-6.01(m，3H)，5.41(s，1H)，3.84(t，4H)，1.67(sext，4H)，0.94(t，6H).
[1274] 实施例87A
[1275] 2-(4-氯苯基)-4，6-二丙氧基苯并呋喃-3(2H)-酮
[1276]
[1277] 类似于实施例4A的合成，由实施例86A起始来制备标题化合物。
[1278] 收率：理论值的44％。
[1279] LC-MS(方法12)：Rt＝4.75min.
[1280] MS(ESIpos)：m/z＝361(M+H)+
[1281] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.50-7.44(m，2H)，7.35-7.30(m，2H)，6.46(d，1H)，6.21(d，1H)，5.74(s，1H)，4.11-3.98(m，4H)，1.82-1.64(m，4H)，0.99(t，3H)，0.96(t，
3H).
3H).
[1282] 实施例88A
[1283] (S*，R*)-3-[2-(4-氯苯基)-4，6-二 丙氧基-3-氧代 -2，3-二氢苯并 呋喃-2-基]-3-苯基丙醛
[1284]
[1285] 以与实施例5A的合成类似的方式，由实施例87A起始来制备标题化合物。
[1286] 收率：理论值的49％。
[1287] LC-MS(方法12)：Rt＝4.93min.
[1288] MS(ESIpos)：m/z＝493(M+H)+
[1289] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 9.32(d，1H)，7.69-7.61(m，2H)，7.55-7.47(m，2H)，7.31-7.09(m，5H)，6.47(d，1H)，5.98(d，1H)，4.24(dd，1H)，4.02(t，2H)，3.90-3.74(m，
2H)，3.02(ddd，1H)，2.57-2.43(m，1H)，1.73(sext，2H)，1.57(sext，2H)，0.97(t，3H)，
0.84(t，3H).
2H)，3.02(ddd，1H)，2.57-2.43(m，1H)，1.73(sext，2H)，1.57(sext，2H)，0.97(t，3H)，
0.84(t，3H).
[1290] 实施例
[1291] 实施例1
[1292] (3S*，3aR*，8bR*)-3a-(4-溴苯基)-6，8-二乙氧基-8b-羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1-肟
[1293]
[1294] 以与实施例14的合成类似的方式，由实施例7A起始来制备标题化合物。
[1295] 收率：理论值的51％。
[1296] LC-MS(方法4)：Rt＝3.66min.
[1297] MS(ESIneg)：m/z＝522(M-H)-
[1298] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 11.0(s，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.14-7.05(m，3H)，7.00-6.94(m，4H)，6.35(d，1H)，6.14(d，1H)，5.25(s，1H)，4.11-3.95(m，4H)，3.52(t，
1H)，3.02-2.93(m，2H).
1H)，3.02-2.93(m，2H).
[1299] 实施例2
[1300] (1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(3’-氨基联苯-4-基)-6，8-二乙氧基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1301]* * * *
[1302] 在氩气氛围下，将51.1mg(0.10mmol)的(1R，3S，3aR，8bS)-3a-(4-溴苯基)-6，8-二乙氧基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇(实施例8A)，
15.5mg(0.10mmol)的3-氨基苯基硼酸，10.6mg(0.10mmol)的碳酸钠和5.8mg(0.05mmol)的四(三苯基膦)合钯(O)在0.1ml水和0.5ml二 烷的混合物中在80℃下加热过夜。
该混合物然后用DMSO稀释，过滤，滤液用制备性HPLC提纯。获得17.4mg(理论值的25％)的产物。
15.5mg(0.10mmol)的3-氨基苯基硼酸，10.6mg(0.10mmol)的碳酸钠和5.8mg(0.05mmol)的四(三苯基膦)合钯(O)在0.1ml水和0.5ml二 烷的混合物中在80℃下加热过夜。
该混合物然后用DMSO稀释，过滤，滤液用制备性HPLC提纯。获得17.4mg(理论值的25％)的产物。
[1303] LC-MS(方法10)：Rt＝2.07min.
[1304] MS(ESIpos)：m/z＝524(M+H)+。
[1305] 实施例3
[1306] (1R*，3S*，3aR*，8bS*)-6，8-二乙氧基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢 -3a-(4-噻吩-3-基苯基)-环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1307]
[1308] 类似于实施例2的合成来制备标题化合物。
[1309] LC-MS(方法10)：Rt＝2.41min.
[1310] MS(ESIpos)：m/z＝515(M+H)+。
[1311] 实施例4
[1312] (1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(3’-氰基联苯-4-基)-6，8-二乙氧基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1313]
[1314] 类似于实施例2的合成来制备标题化合物。
[1315] LC-MS(方法10)：Rt＝2.38min.
[1316] MS(ESIpos)：m/z＝534(M+H)+。
[1317] 实施例5
[1318] (1R*，3S*，3aR*，8bS*)-6，8-二乙氧基-3a-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1319]
[1320] 类似于实施例2的合成来制备标题化合物。
[1321] LC-MS(方法10)：Rt＝2.31min.
[1322] MS(ESIpos)：m/z＝548(M+H)+。
[1323] 实施例6
[1324] (1R*，3S*，3aR*，8bS*)-6，8-二乙氧基-3a-(3’-乙基磺酰基联苯-4-基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1325]
[1326] 类似于实施例2的合成来制备标题化合物。
[1327] LC-MS(方法10)：Rt＝2.26min.
[1328] MS(ESIpos)：m/z＝601(M+H)+。
[1329] 实施例7
[1330] (1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(5’-氨基-2’-氟联苯-4-基)-6，8-二乙氧基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1331]
[1332] 类似于实施例2的合成来制备标题化合物。
[1333] LC-MS(方法10)：Rt＝2.05min.
[1334] MS(ESIpos)：m/z＝542(M+H)+。
[1335] 实施例8
[1336] (1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-喹喔啉-6-基苯基)-6，8-二乙氧基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1337]
[1338] 类似于实施例2的合成来制备标题化合物。
[1339] LC-MS(方法10)：Rt＝2.29min.
[1340] MS(ESIpos)：m/z＝561(M+H)+。
[1341] 实施例9
[1342] (1R*，3S*，3aR*，8bS*)-6，8-二乙氧基-3-苯基-3a-(4-吡咯烷-1-基苯基)-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1343]
[1344] 在氩气氛围下，将51.1mg(0.10mmol)的(1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-溴苯基)-6，8-二乙氧基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇(实施例8A)，
4.7mg(0.07mmol)的吡咯烷，7.1mg(0.07mmol)的叔丁醇钠，1.2mg(0.001 mmol)的三(二苄叉基丙酮)二钯(O)和1.7mg(0.003mmol)的外消旋-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘在0.6ml甲苯中在80℃下加热过夜。然后将该混合物浓缩，溶解在DMSO中，过滤，滤液通过制备性HPLC来提纯。获得了14.5mg(理论值的43％)的产物。
4.7mg(0.07mmol)的吡咯烷，7.1mg(0.07mmol)的叔丁醇钠，1.2mg(0.001 mmol)的三(二苄叉基丙酮)二钯(O)和1.7mg(0.003mmol)的外消旋-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘在0.6ml甲苯中在80℃下加热过夜。然后将该混合物浓缩，溶解在DMSO中，过滤，滤液通过制备性HPLC来提纯。获得了14.5mg(理论值的43％)的产物。
[1345] LC-MS(方法10)：Rt＝2.38min.
[1346] MS(ESIpos)：m/z＝502(M+H)+。
[1347] 实施例10
[1348] (1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-[4-(苄基-甲基氨基)苯基]-6，8-二乙氧基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1349]
[1350] 类似于实施例9的合成来制备标题化合物。
[1351] LC-MS(方法10)：Rt＝2.44min.+
[1352] MS(ESIpos)：m/z＝552(M+H)。
[1353] 实施例11* * * *
[1354] (1R，3S，3aR，8bS)-6，8-二乙氧基-3a-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基氨基)苯基]-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1355]
[1356] 类似于实施例9的合成来制备标题化合物。
[1357] LC-MS(方法10)：Rt＝1.73min.
[1358] MS(ESIpos)：m/z＝553(M+H)+。
[1359] 实施例12
[1360] (2R*，3S*，3aR*，8bR*)-3a-(4-溴苯基)-6，8-二乙氧基-2-二甲基脲-8b-羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1-酮
[1361]
[1362] 以与实施例16的合成类似的方式由实施例9A起始来制备标题化合物。
[1363] 收率：理论值的29％。
[1364] LC-MS(方法4)：Rt＝3.53min.
[1365] MS(ESIpos)：m/z＝581(M+H)+
[1366] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.37-7.29(m，2H)，7.15-6.90(m，7H)，6.43(d，1H)，6.16(d，1H)，6.00(s，1H)，4.64(d，1H)，4.28(d，1H)，4.15-3.91(m，4H)，3.30(s，3H)，
2.77(s，3H)，1.35(t，3H)，1.22(t，3H).
2.77(s，3H)，1.35(t，3H)，1.22(t，3H).
[1367] 实施例13
[1368] (1R*，2R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-溴苯基)-6，8-二乙氧基-2-二甲基脲-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1369]
[1370] 以与实施例17的合成类似的方式由实施例12起始来制备标题化合物。
[1371] 收率：理论值的80％。
[1372] LC-MS(方法5)：Rt＝3.61min.
[1373] MS(ESIpos)：m/z＝583(M+H)+
[1374] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.27-7.19(m，2H)，7.12-6.95(m，5H)，6.88-6.80(m，2H)，6.29(d，1H)，6.12(d，1H)，5.20(s，1H)，4.84-4.76(m，1H)，4.60(d，1H)，
4.29(d，1H)，4.13-3.97(m，5H)，3.26(s，3H)，2.75(s，3H)，1.34(t，3H)，1.31(t，3H).[1375] 实施例14
4.29(d，1H)，4.13-3.97(m，5H)，3.26(s，3H)，2.75(s，3H)，1.34(t，3H)，1.31(t，3H).[1375] 实施例14
[1376] (3S*，3aR*，8bR*)-3a-(4-氯苯基)-6，8-二乙氧基-8b-羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1-肟
[1377]
[1378] 在室温下，先后将20ml吡啶和90mg(1.30mmol)的氯化羟铵加入到溶于20ml乙醇* * *的500mg(1.08mmol)的(3S，3aR，8bR)-3a-(4-氯苯基)-6，8-二乙氧基-8b-羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1-酮(实施例15A)中，再将该溶液搅拌1天。在用旋转蒸发仪除去挥发性成分之后，将残留物溶于乙酸乙酯中。有机相然后用1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再浓缩。获得了515mg(理论值的100％)的呈无色晶体的外消旋产物。
[1379] LC-MS(方法9)：Rt＝2.66min.-
[1380] MS(ESIneg)：m/z＝478(M-H)1
[1381] H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 11.01(s，1H)，7.21-6.94(m，9H)，6.35(d，1H)，6.14(d，1H)，5.25(s，1H)，4.10-3.99(m，4H)，3.55-3.49(m，1H)，3.00-2.94(m，2H)，
1.36-1.30(m，6H).
1.36-1.30(m，6H).
[1382] 实施例15
[1383] (1R*，3S*，3aR*，8bS*)-1-氨基-3a-(4-氯苯基)-6，8-二乙氧基-8b-羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃
[1384]* * *
[1385] 在0℃下搅拌，将115mg(1.07mmol)的(3S，3aR，8bR)-3a-(4-氯苯基)-6，8-二乙氧基-8b-羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1-肟(实施例14)分批添加到3.22ml(3.22mmol)的氢化铝锂的1N二乙醚溶液在另外6ml二乙醚中的搅拌溶液中。在气体选出停止后，将该混合物加热到回流，并保持30分钟。它然后用乙酸乙酯在0℃下稀释，滴加1N氢氧化钠溶液。将该混合物搅拌5分钟，然后分离各相。水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再浓缩。残留物从二氯甲烷、二乙醚和石油醚的混合物中结晶出来。所得晶体用玻璃滤器通过抽吸来过滤，再干燥。获得了155mg(理论值的31％)的呈无色晶体的外消旋产物。
[1386] LC-MS(方法8)：Rt＝2.62min.-
[1387] MS(ESIneg)：m/z＝464(M-H)1
[1388] H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.13-7.03(m，7H)，6.91(d，2H)，6.24(d，1H)，6.11(d，1H)，4.06-4.00(m，4H)，3.75(dd，1H)，3.34(dd，1H)，2.41-2.35(m，1H)，
2.15-2.05(m，1H)，1.35-1.31(m，1H).
2.15-2.05(m，1H)，1.35-1.31(m，1H).
[1389] 按照方法29A，通过手性相HPLC将该外消旋物制备性分离为对映体。
[1390] 分析数据(方法29B)：
[1391] 对映体A：Rt＝3.89min，对映体B：Rt＝6.09min。
[1392] 实施例16* * * *
[1393] (2R，3S，3aR，8bR)-3a-(4-氯苯基)-6，8-二乙氧基-2-二甲基脲-8-羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1-酮
[1394]
[1395] 在0℃下，将674mg(1.30mmol)的六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基，106mg(1.30mmol)二甲胺盐酸盐和0.47ml(2.70mmol)的N，N-二异丙基乙胺加入到* * * *550mg(1.08mmol)的(2R，3S，3aR，8bR)-3a-(4-氯苯基)-6，8-二乙氧基-8-羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-2-羧酸(实施例17A)在THF中的溶液中，然后，将该混和物在0℃下搅拌4小时。然后将该反应混合物倒入50ml饱和氯化铵溶液、冰水和乙酸乙酯的混合物中。在除去有机相之后，水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再浓缩。残留物用硅胶
60(流动剂：甲苯/乙酸乙酯10∶1，6∶1，4∶1)提纯。获得了159mg(理论值的27％)的呈无色泡沫的外消旋产物。
60(流动剂：甲苯/乙酸乙酯10∶1，6∶1，4∶1)提纯。获得了159mg(理论值的27％)的呈无色泡沫的外消旋产物。
[1396] LC-MS(方法2)：Rt＝3.41min.
[1397] MS(ESIpos)：m/z＝536(M+H)+
[1398] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.25-6.94(m，9H)，6.43(d，1H)，6.16(d，1H)，6.00(s，1H)，4.63(d，1H)，4.29(d，1H)，4.13-3.94(m，4H)，3.30(s，3H)，2.77(s，3H)，
1.35(t，3H)，1.22(t，3H).
1.35(t，3H)，1.22(t，3H).
[1399] 实施例17
[1400] (1R*，2R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6，8-二乙氧基-2-二甲基脲-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1401]
[1402] 将1104mg(4.20mmol)的三乙酰氧基硼氢化四甲基铵在1.5ml乙腈和1.5ml* * *
冰醋酸中的溶液在室温下搅拌30分钟。添加150mg(0.28mmol)的(2R，3S，3aR，
*
8bR)-3a-(4-氯苯基)-6，8-二乙氧基-2-二甲基脲-8-羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1-酮在13.5ml乙腈中的溶液，并在室温下搅拌2小时。在0℃下，添加饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，再浓缩。分离出二乙醚的晶体通过抽吸过滤，用二乙醚/石油醚1∶1洗涤，再干燥。获得94mg(理论值的62％)的作为外消旋混合物的产物。
冰醋酸中的溶液在室温下搅拌30分钟。添加150mg(0.28mmol)的(2R，3S，3aR，
*
8bR)-3a-(4-氯苯基)-6，8-二乙氧基-2-二甲基脲-8-羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1-酮在13.5ml乙腈中的溶液，并在室温下搅拌2小时。在0℃下，添加饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，再浓缩。分离出二乙醚的晶体通过抽吸过滤，用二乙醚/石油醚1∶1洗涤，再干燥。获得94mg(理论值的62％)的作为外消旋混合物的产物。
[1403] LC-MS(方法8)：Rt＝3.23min.+
[1404] MS(ESIpos)：m/z＝538(M+H)1
[1405] H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.15-6.94(m，7H)，6.85-6.82(m，2H)，6.29(d，1H)，6.12(d，1H)，5.16(s，1H)，4.82-4.79(m，1H)，4.56(d，1H)，4.29(d，1H)，4.08-3.99(m，
4H)，3.25(s，3H)，2.76(s，1H)，1.36-1.29(m，6H).
4H)，3.25(s，3H)，2.76(s，1H)，1.36-1.29(m，6H).
[1406] 按照方法26A，通过手性相HPLC将该外消旋物制备性分离为对映体。
[1407] 分析数据(方法26B)：
[1408] 对映体A：Rt＝3.96min，对映体B：Rt＝15.29min。
[1409] 实施例18
[1410] (1R*，3S*，3aR*，8bS*)-6，8-双(2-甲氧基乙氧基)-3a-(4-溴苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1411]
[1412] 以类似于实施例6A的合成的方式由实施例22A起始来制备标题化合物(不象这类其它反应，在此情况下的产物是反式二醇)。
[1413] 收率：理论值的72％。
[1414] LC-MS(方法2)：Rt＝4.38min.
[1415] MS(ESIpos)：m/z＝572(M+H)+
[1416] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.27-7.22(m，2H)，7.13-7.04(m，5H)，7.00-6.95(m，2H)，6.29(d，1H)，6.18(d，1H)，5.01(s，1H)，4.56-4.51(m，1H)，4.41(d，1H)，
4.22-4.09(m，4H)，3.86(dd，1H)，3.70-3.64(m，4H)，3.34(s，6H)2.70(ddd，1H)，1.96(dd，
1H).
4.22-4.09(m，4H)，3.86(dd，1H)，3.70-3.64(m，4H)，3.34(s，6H)2.70(ddd，1H)，1.96(dd，
1H).
[1417] 实施例19
[1418] (3S*，3aR*，8bR*)-6，8-双(2-甲氧基乙氧基)-3a-(4-溴苯基)-8b-羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1-酮
[1419]
[1420] 以类似于实施例7A的合成的方式由实施例18起始来制备标题化合物。
[1421] 收率：理论值的33％。
[1422] LC-MS(方法3)：Rt＝4.30min.
[1423] MS(ESIpos)：m/z＝569(M+H)+。
[1424] 实施例20
[1425] (1S*，3S*，3aR*，8bS*)-6，8-双(2-二甲基氨基乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1426]
[1427] 以类似于实施例32的合成的方式由实施例28A起始来制备标题化合物。
[1428] 收率：理论值的87％。
[1429] LC-MS(方法5)：Rt＝2.12min.
[1430] MS(ESIpos)：m/z＝553(M+H)+
[1431] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.23-7.03(m，7H)，6.93-6.88(m，2H)，6.44(d，1H)，6.30(d，1H)，4.98(s，1H)，4.67(t，1H)，4.38-4.30(m，4H)，3.48-3.23(m，5H)，2.76(s，
6H)，2.70(s，6H)，2.53-2.42(m，1H)，2.21(ddd，1H).
6H)，2.70(s，6H)，2.53-2.42(m，1H)，2.21(ddd，1H).
[1432] 按照方法15A，通过手性相HPLC将该外消旋物制备性分离为对映体。
[1433] 分析数据(方法15B)：
[1434] 对映体A：Rt＝7.23min，对映体B：Rt＝9.41min。
[1435] 实施例21
[1436] (1R*，3S*，3aR*，8bS*)-6，8-双(2-二甲基氨基乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1437]
[1438] 以类似于实施例32的合成的方式由实施例30A起始来制备标题化合物。
[1439] 收率：理论值的82％。
[1440] LC-MS(方法2)：Rt＝2.03min.
[1441] MS(ESIpos)：m/z＝553(M+H)+
[1442] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.20-6.95(m，9H)，6.27(d，1H)，6.20(d，1H)，5.16(s，1H)，4.49(d，1H)，4.26-4.11(m，1H)，4.11-4.02(m，4H)，3.84(dd，1H)，
2.86-2.55(m，5H)，2.24(s，6H)，2.19(s，6H)，1.95(dd，1H).
2.86-2.55(m，5H)，2.24(s，6H)，2.19(s，6H)，1.95(dd，1H).
[1443] 按照方法15A，通过手性相HPLC将该外消旋物制备性分离为对映体。
[1444] 分析数据(方法15B)：
[1445] 对映体A：Rt＝6.78min，对映体B：Rt＝8.18min。
[1446] 实施例22
[1447] (1S*，3S*，3aR*，8bS*)-6，8-双(2-二甲基氨基乙氧基)-3a-(4-溴苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1448]
[1449] 以类似于实施例32的合成的方式由实施例35A起始来制备标题化合物。
[1450] 收率：理论值的59％。
[1451] LC-MS(方法4)：Rt＝2.19min.
[1452] MS(ESIpos)：m/z＝597(M+H)+
[1453] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.34-7.29(m，2H)，7.18-7.12(m，2H)，7.11-7.04(m，3H)，6.94-6.88(m，2H)，6.48(d，1H)，6.32(d，1H)，6.10(s，1H)，5.01(s，1H)，
4.68(t，1H)，4.43-4.37(m，4H)，3.66-3.45(m，5H)，2.87(s，6H)，2.85(s，6H)，2.55-2.43(m，
1H)，2.31-2.15(m，1H).
4.68(t，1H)，4.43-4.37(m，4H)，3.66-3.45(m，5H)，2.87(s，6H)，2.85(s，6H)，2.55-2.43(m，
1H)，2.31-2.15(m，1H).
[1454] 实施例23
[1455] (1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6-乙氧基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1456]
[1457] 以类似于实施例6A的合成的方式由实施例39A起始来制备标题化合物。
[1458] 收率：理论值的73％。
[1459] LC-MS(方法3)：Rt＝3.57min.
[1460] MS(ESIneg)：m/z＝421(M)-
[1461] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.28-6.90(m，10H)，6.66(d，1H)，6.57(dd，1H)，5.84(d，1H)，5.03(s，1H)，4.49-4.39(m，1H)，4.05(q，3H)，3.31-3.25(m，1H)，2.49-2.38(m，
1H)，2.24-2.15(m，1H)，1.34(t，3H).
1H)，2.24-2.15(m，1H)，1.34(t，3H).
[1462] 按照方法30A，通过手性相HPLC将该外消旋物制备性分离为对映体。
[1463] 分析数据(方法30B)：
[1464] 对映体A：Rt＝3.90min，对映体B：Rt＝5.46min。
[1465] 实施例24
[1466] (3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6-乙氧基-8b-羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1-酮
[1467]
[1468] 以类似于实施例7A的合成的方式由实施例23起始来制备标题化合物。
[1469] 收率：理论值的81％。
[1470] LC-MS(方法9)：Rt＝2.66min.
[1471] MS(ESIpos)：m/z＝403[M+H-H2O]+
[1472] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.25-7.01(m，10H)，6.82(d，1H)，6.62(dd，1H)，6.28(s，1H)，4.08(q，2H)，3.69-3.58(m，1H)，3.42-3.22(m，1H)，2.93-2.79(m，1H)，1.35(t，
3H).
3H).
[1473] 实施例25
[1474] (3S*，3aR*，8bR*)-3a-(4-氯苯基)-6-乙氧基-8b-羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1-肟
[1475]
[1476] 以类似于实施例14的合成的方式由实施例24起始来制备标题化合物。
[1477] 收率：理论值的99％。
[1478] LC-MS(方法9)：Rt＝2.57min.
[1479] MS(ESIneg)：m/z＝434(M-H)-
[1480] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 11.12(s，1H)，7.32(d，1H)，7.20(d， 2H)，7.11-7.09(m，5H)，7.01-6.98(m，2H)，6.73(d，1H)，6.60(dd，1H)，5.74(s，1H)，4.07(dq，
2H)，3.40-3.38(m，1H)，3.04-3.01(m，2H)，1.34(t，3H).
2H)，3.40-3.38(m，1H)，3.04-3.01(m，2H)，1.34(t，3H).
[1481] 实施例26
[1482] (1R*，3S*，3aR*，8bR*)-1-氨基-3a-(4-氯苯基)-6-乙氧基-8b-羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃
[1483]
[1484] 以类似于实施例15的合成的方式由实施例25起始来制备标题化合物。
[1485] 收率：理论值的50％。
[1486] LC-MS(方法9)：Rt＝1.96min.
[1487] MS(ESIpos)：m/z＝422(M-H)+
[1488] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.19(d，1H)，7.12-6.94(m，9H)，6.62(d，1H)，6.52(dd，1H)，5.90(br.s，1H)，4.04(q，2H)，3.61(dd，1H)，3.42(dd，1H)，2.43-2.35(m，1H)，
2.19-2.07(m，1H)，1.33(t，3H).
2.19-2.07(m，1H)，1.33(t，3H).
[1489] 按照方法27A，通过手性相HPLC将该外消旋物制备性分离为对映体。
[1490] 分析数据(方法27B)：
[1491] 对映体A：Rt＝4.22min，对映体B：Rt＝7.38min。
[1492] 实施例27
[1493] (2R*，3S*，3aR*，8bR*)-3a-(4-氯苯基)-6-乙氧基-2-二甲基脲-8-羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1-酮
[1494]
[1495] 以类似于实施例16的合成的方式由实施例40A起始来制备标题化合物。
[1496] 收率：理论值的26％。
[1497] LC-MS(方法9)：Rt＝2.49min.
[1498] MS(ESIpos)：m/z＝492(M+H)+
[1499] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.25-6.96(m，10H)，6.82(d，1H)，6.59(dd，1H)，6.40(s，1H)，4.77(d，J ＝ 13.41Hz，1H)，4.19(d，J ＝ 13.41Hz，1H)，4.14-4.05(m，2H)，
3.27(s，3H)，2.77(s，3H)，1.38-1.33(m，3H).
3.27(s，3H)，2.77(s，3H)，1.38-1.33(m，3H).
[1500] 实施例28
[1501] (1R*，2R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6-乙氧基-2-二甲基脲-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1502]
[1503] 以类似于实施例17的合成的方式由实施例27起始来制备标题化合物。
[1504] 收率：理论值的61％。
[1505] LC-MS(方法9)：Rt＝2.31min.
[1506] MS(ESIpos)：m/z＝494(M+H)+
[1507] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.34(d，1H)，7.22-6.80(m，9H)，6.64(d，1H)，6.50(dd，1H)，5.48(d，1H)，5.29(s，1H)，4.91-4.84(m，1H)，4.24-3.95(m，4H)，3.20(s，3H)，
2.72(s，3H)，1.34(t，3H).
2.72(s，3H)，1.34(t，3H).
[1508] 按照方法28A，通过手性相HPLC将该外消旋物制备性分离为对映体。
[1509] 分析数据(方法28B)：
[1510] 对映体A：Rt＝4.48min，对映体B：Rt＝10.97min。
[1511] 实施例29
[1512] (1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-溴苯基)-6-乙氧基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1513]
[1514] 以类似于实施例2A-6A的合成的方式由3-乙氧基苯酚起始来制备标题化合物。
[1515] LC-MS(方法12)：Rt＝4.39min.
[1516] MS(ESIpos)：m/z＝489(M+Na)+
[1517] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.32-7.23(m，3H)，7.16-7.06(m，5H)，6.95-6.91(m，2H)，6.66-6.54(m，2H)，5.83(d，1H)，5.03(s，1H)，4.49-4.39(m，1H)，4.05(q，
2H)，3.36-3.26(m，1H)，2.51-2.09(m，2H)，1.34(t，3H).
2H)，3.36-3.26(m，1H)，2.51-2.09(m，2H)，1.34(t，3H).
[1518] 实施例30
[1519] (3S*，3aR*，8bR*)-3a-(4-溴苯基)-6-乙氧基-8b-羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1-酮
[1520]
[1521] 以类似于实施例7A的合成的方式由实施例29起始来制备标题化合物。
[1522] 收率：理论值的85％。
[1523] LC-MS(方法11)：Rt＝4.5min.
[1524] MS(ESIneg)：m/z＝463(M)-
[1525] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.33-7.02(m，10H)，6.81(d，1H)，6.61(dd，1H)，6.23(s，1H)，4.12-4.05(m，2H)，3.68-3.61m，1H)，3.40-3.23(m，1H)，2.91-2.82(m，1H)，
1.35(t，3H).
1.35(t，3H).
[1526] 实施例31
[1527] (1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-溴苯基)-6-乙氧基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1528]
[1529] 以类似于实施例8A的合成的方式由实施例30起始来制备标题化合物。
[1530] 收率：理论值的79％。
[1531] LC-MS(方法11)：Rt＝4.2min.
[1532] MS(ESIneg)：m/z＝465(M-H)-
[1533] 1H-MR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.32-7.23(m，3H)，7.1 1-6.94(m，7H)，6.60(d，1H)，6.50(dd，1H)，5.22(s，1H)5.14(d，1H)，4.56(br.s，1H)，4.09-3.98(m，2H)，
3.89-3.79(m，1H)，2.74-2.57(m，1H)，1.96-1.84(m，1H)，1.34(t，3H).
3.89-3.79(m，1H)，2.74-2.57(m，1H)，1.96-1.84(m，1H)，1.34(t，3H).
[1534] 实施例32
[1535] (1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1536]
[1537] 在 封闭 装 置 中，在氩 气 氛 围 下，将 100mg(0.22mmol)的(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-6-(2-氯乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，
8b-(1H)-二醇(实施例48A)在10ml的33％二甲胺的乙醇溶液中在70℃下加热过夜。冷却后浓缩。用硅胶60柱层析(流动剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺95∶5∶1)，获得89mg(理论值的87％)的作为外消旋混合物的产物。
8b-(1H)-二醇(实施例48A)在10ml的33％二甲胺的乙醇溶液中在70℃下加热过夜。冷却后浓缩。用硅胶60柱层析(流动剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺95∶5∶1)，获得89mg(理论值的87％)的作为外消旋混合物的产物。
[1538] LC-MS(方法1)：Rt＝2.90min.
[1539] MS(ESIpos)：m/z＝466(M+H)+
[1540] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.30-7.02(m，8H)，6.96-6.88(m，2H)，6.69(d，1H)，6.59(dd，1H)，5.85(d，1H)，5.04(s，1H)，4.51-4.38(m，1H)，4.14-4.04(m，2H)，
3.38-3.23(m，1H)，2.73-2.64(m，2H)，2.50-2.37(m，1H)，2.26(s，6H)，2.24-2.10(m，1H).[1541] 按照方法19A，通过手性相HPLC将该外消旋物制备性分离为对映体。
3.38-3.23(m，1H)，2.73-2.64(m，2H)，2.50-2.37(m，1H)，2.26(s，6H)，2.24-2.10(m，1H).[1541] 按照方法19A，通过手性相HPLC将该外消旋物制备性分离为对映体。
[1542] 分析数据(方法19B)：
[1543] 对映体A：Rt＝10.52min，对映体B：Rt＝12.53min。
[1544] 实施例33
[1545] (1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1546]
[1547] 以类似于实施例32的合成的方式用吡咯烷作为胺组分来制备标题化合物。
[1548] 收率：理论值的99％。
[1549] LC-MS(方法2)：Rt＝2.29min.
[1550] MS(ESIpos)：m/z＝492(M+H)+
[1551] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.30-7.02(m，8H)，6.96-6.88(m，2H)，6.68(d，1H)，6.59(dd，1H)，5.85(d，1H)，5.04(s，1H)，4.51-4.38(m，1H)，4.09(t，2H)，3.37-3.24(m，
1H)，2.79(t，2H)，2.57-2.37(m，5H)，2.20(ddd，1H)，1.73-1.65(m，4H).
1H)，2.79(t，2H)，2.57-2.37(m，5H)，2.20(ddd，1H)，1.73-1.65(m，4H).
[1552] 按照方法18A，通过手性相HPLC将该外消旋物制备性分离为对映体。
[1553] 分析数据(方法18B)：
[1554] 对映体A：Rt＝6.53min，对映体B：Rt＝8.48min。
[1555] 实施例34
[1556] (1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6-(2-甲基氨基乙氧基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1557]
[1558] 以类似于实施例32的合成的方式用甲胺作为胺组分来制备标题化合物。
[1559] 收率：理论值的95％。
[1560] LC-MS(方法2)：Rt＝2.19min.+
[1561] MS(ESIpos)：m/z＝452(M+H)1
[1562] H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.79(s，1H)，7.31(d，1H)，7.24-7.13(m，4H)，7.12-7.01(m，3H)，6.95-6.90(m，2H)，6.73(d，1H)，6.64(dd，1H)，5.89(d，1H)，5.03(s，
1H)，4.49-4.41(m，1H)，4.22(t，2H)，3.36-3.18(m，3H)，2.57(s，3H)，2.52-2.40(m，1H)，
2.22(ddd，1H).
1H)，4.49-4.41(m，1H)，4.22(t，2H)，3.36-3.18(m，3H)，2.57(s，3H)，2.52-2.40(m，1H)，
2.22(ddd，1H).
[1563] 按照方法16A，通过手性相HPLC将该外消旋物制备性分离为对映体。
[1564] 分析数据(方法16B)：
[1565] 对映体A：Rt＝9.31min，对映体B：Rt＝13.90min。
[1566] 实施例35* * * *
[1567] (1S，3S，3aR，8bS)-3a-(4-氯苯基)-6-(2-二乙基氨基乙氧基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1568]
[1569] 以类似于实施例32的合成的方式用二乙胺作为胺组分来制备标题化合物。
[1570] 收率：理论值的56％。
[1571] LC-MS(方法4)：Rt＝2.34min.
[1572] MS(ESIpos)：m/z＝494(M+H)+
[1573] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.26(d，1H)，7.23-7.14(m，4H)，7.11-7.01(m，3H)，6.94-6.90(m，2H)，6.67(d，1H)，6.58(dd，1H)，5.85(d，1H)，5.02(s，1H)，4.48-4.41(m，
1H)，4.06(t，2H)，3.37-3.26(m，1H)，2.86-2.73(m，2H)，2.63-2.54(m，4H)，2.49-2.40(m，
1H)，2.20(ddd，1H)，1.00(t，6H).
1H)，4.06(t，2H)，3.37-3.26(m，1H)，2.86-2.73(m，2H)，2.63-2.54(m，4H)，2.49-2.40(m，
1H)，2.20(ddd，1H)，1.00(t，6H).
[1574] 实施例36
[1575] (1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6-(2-乙基氨基乙氧基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1576]
[1577] 以类似于实施例32的合成的方式用乙胺作为胺组分来制备标题化合物。
[1578] 收率：理论值的31％。
[1579] LC-MS(方法13)：Rt＝1.97min.+
[1580] MS(ESIpos)：m/z＝466(M+H)1
[1581] H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.27(d，1H)，7.24-7.13(m，4H)，7.12-7.03(m，3H)，6.95-6.90(m，2H)，6.69(d，1H)，6.61(dd，1H)，5.85(s，1H)，5.02(s，1H)，4.45(t，1H)，
4.10(t，2H)，3.31(dd，1H)，3.00(t，2H)，2.72(q，2H)，2.48-2.40(m，1H)，2.28-2.14(m，1H)，
1.08(t，3H).
4.10(t，2H)，3.31(dd，1H)，3.00(t，2H)，2.72(q，2H)，2.48-2.40(m，1H)，2.28-2.14(m，1H)，
1.08(t，3H).
[1582] 实施例37* * * *
[1583] (1S，3S，3aR，8bS)-3a-(4-氯苯基)-6-(2-异丙基氨基乙氧基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1584]
[1585] 以类似于实施例32的合成的方式用异丙胺作为胺组分来制备标题化合物。
[1586] 收率：理论值的26％。
[1587] LC-MS(方法13)：Rt＝1.97min.
[1588] MS(ESIpos)：m/z＝480(M+H)+
[1589] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.28(d，1H)，7.24-7.13(m，4H)，7.12-7.03(m，3H)，6.95-6.90(m，2H)，6.69(d，1H)，6.61(dd，1H)，5.85(8，1H)，5.02(s，1H)，4.45(t，
1H)，4.10(t，2H)，3.36-3.27(m，1H)，3.00(t，2H)，2.95(sept，1H)，2.48-2.40(m，1H)，
2.31-2.14(m，1H)，1.08(d，6H).
1H)，4.10(t，2H)，3.36-3.27(m，1H)，3.00(t，2H)，2.95(sept，1H)，2.48-2.40(m，1H)，
2.31-2.14(m，1H)，1.08(d，6H).
[1590] 实施例38
[1591] (1S*，3S*，3aR*，8bS*)-6-(2-氮杂环丁烷-1-基乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1592]
[1593] 以类似于实施例32的合成的方式用氮杂环丁烷作为胺组分来制备标题化合物。
[1594] 收率：理论值的58％。
[1595] LC-MS(方法13)：Rt＝1.96min.
[1596] MS(ESIpos)：m/z＝478(M+H)+
[1597] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.25(d，1H)，7.23-7.13(m，4H)，7.12-7.02(m，3H)，6.95-6.90(m，2H)，6.64(d，1H)，6.56(dd，1H)，5.82(s，1H)，5.00(s，1H)，4.44(t，1H)，
3.95(t，2H)，3.36-3.27(m，1H)，3.23(t，4H)，2.74(t，2H)，2.48-2.39(m，1H)，2.28-2.14(m，
1H)，1.99(quint，2H).
3.95(t，2H)，3.36-3.27(m，1H)，3.23(t，4H)，2.74(t，2H)，2.48-2.39(m，1H)，2.28-2.14(m，
1H)，1.99(quint，2H).
[1598] 实施例39
[1599] (1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1600]
[1601] 以类似于实施例32的合成的方式用吗啉作为胺组分来制备标题化合物。
[1602] 收率：理论值的82％。
[1603] LC-MS(方法9)：Rt＝1.76min.+
[1604] MS(ESIpos)：m/z＝508(M+H)1
[1605] H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.29-7.02(m，8H)，6.96-6.87(m，2H)，6.69(d，1H)，6.59(dd，1H)，5.85(d，1H)，5.04(s，1H)，4.50-4.38(m，1H)，4.12(t，2H)，3.63-3.54(m，
4H)，3.44-2.98(m，5H)，2.70(t，2H)，2.48-2.36(m，1H)，2.32-2.07(m，1H).[1606] 实施例40
* * * *
4H)，3.44-2.98(m，5H)，2.70(t，2H)，2.48-2.36(m，1H)，2.32-2.07(m，1H).[1606] 实施例40
* * * *
[1607] (1S，3S，3aR，8bS)-3a-(4-氯苯基)-6-(2-环丙基氨基乙氧基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇-甲酸(Hydroformiate)
[1608]
[1609] 以类似于实施例32的合成的方式用环丙胺作为胺组分来制备标题化合物。粗产物通过制备性HPLC提纯(RP18柱，流动剂：乙腈/水梯度5∶95→95∶5，具有0.1％甲酸)。
[1610] 收率：理论值的48％。
[1611] LC-MS(方法13)：Rt＝1.94min.
[1612] MS(ESIpos)：m/z＝478(M+H)+
[1613] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 8.17(s，1H)，7.30-7.02(m，8H)，6.96-6.88(m，2H)，6.68(d，1H)6.59(dd，1H)，5.76(s，1H)，5.04(s，1H)，4.50-4.38(m，1H)，4.05(t，2H)，
3.48-3.25(m，1H)，2.95(t，2H)，2.47-2.35(m，1H)，2.28-2.08(m，2H)，0.45-0.32(m，2H)，
0.30-0.20(m，2H).
3.48-3.25(m，1H)，2.95(t，2H)，2.47-2.35(m，1H)，2.28-2.08(m，2H)，0.45-0.32(m，2H)，
0.30-0.20(m，2H).
[1614] 实施例41
[1615] (1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6-[2-(2-二甲基氨基乙基氨基)乙氧基]-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇-二甲酸(Dihydroformiate)
[1616]
[1617] 以类似于实施例32的合成的方式用2-二甲基氨基乙胺作为胺组分来制备标题化合物。粗产物通过制备性HPLC提纯(RP18柱，流动剂：乙腈/水梯度5∶95→95∶5，具有0.1％甲酸)。
[1618] 收率：理论值的85％。
[1619] LC-MS(方法6)：Rt＝1.37min.+
[1620] MS(ESIpos)：m/z＝509(M+H)1
[1621] H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 8.22(s，2H)，7.30-7.02(m，8H)，6.95-6.90(m，2H)，6.70(d，1H)，6.60(dd，1H)，4.45(t，1H)，4.12(t，2H)，3.31(dd，1H)，3.02(t，2H)，
2.81(t，2H)，2.47-2.36(m，1H)，2.25(s，6H)，2.24-2.14(m，3H).
2.81(t，2H)，2.47-2.36(m，1H)，2.25(s，6H)，2.24-2.14(m，3H).
[1622] 实施例42* * * *
[1623] (1S，3S，3aR，8bS)-6-(2-氨基乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1624]
[1625] 将210mg(0.45mmol)的(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-6-(2-叠氮基乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇(实施例49A)溶于34ml的乙醇中。添加56mg的10％活性炭载钯，随后在氢气氛围下在大气压和RT下搅拌15分钟。由过滤和浓缩获得的残留物用硅胶60过滤。使用甲苯洗涤，使用1∶1二氯甲烷/乙醇混合物洗脱。浓缩后获得了179mg(理论值的90％)的产物，最后通过方法23A提纯。
[1626] LC-MS(方法9)：Rt＝1.74min.
[1627] MS(ESIpos)：m/z＝438(M+H)+
[1628] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.33-6.84(m，10H)，6.70(d，1H)，6.61(dd，1H)，5.89(s，1H)，5.76(s，2H)，5.05(s，1H)，4.52-4.38(m，1H)，4.02(t，2H)，3.39-3.20(m，1H)，
2.98(t，2H)，2.50-2.36(m，1H)，2.34-2.10(m，1H).
2.98(t，2H)，2.50-2.36(m，1H)，2.34-2.10(m，1H).
[1629] HPLC(方法23B)：Rt＝8.76min.
[1630] 按照方法24A，通过手性相HPLC将该外消旋物制备性分离为对映体(对映体A：Rt＝11.0min，对映体B：Rt＝23.6min)。
[1631] 实施例43
[1632] (1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1633]
[1634] 以类似于实施例32的合成的方式由实施例51A起始来制备标题化合物。
[1635] 收率：理论值的94％。
[1636] LC-MS(方法5)：Rt＝2.41min.
[1637] MS(ESIpos)：m/z＝466(M+H)+
[1638] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.32(d，1H)，7.19-7.02(m，7H)，6.99-6.91(m，2H)，6.60(d，1H)，6.54(dd，1H)，5.26(s，1H)，5.18(d，1H)，4.62-4.52(m，1H)，4.16(t，
2H)，3.83(dd，1H)，3.02-2.88(m，2H)，2.75-2.57(m，1H)，2.54(s，3H)，2.46(s，3H)，
1.98-1.82(m，1H).
2H)，3.83(dd，1H)，3.02-2.88(m，2H)，2.75-2.57(m，1H)，2.54(s，3H)，2.46(s，3H)，
1.98-1.82(m，1H).
[1639] 实施例44
[1640] (1R*，2R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-二甲基脲-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1641]
[1642] 以类似于实施例32的合成的方式由实施例54A起始来制备标题化合物。
[1643] 收率：理论值的64％。
[1644] LC-MS(方法2)：Rt＝2.10min.+
[1645] MS(ESIpos)：m/z＝537(M+H)
[1646] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.39(d，1H)，7.25-6.98(m，7H)，6，86-6.78(m，2H)，6.75(d，1H)，6.57(dd，1H)，5.54(d，1H)，5.33(s，1H)，4.96-4.84(m，1H)，4.34-4.12(m，
3H)，4.10-3.94(m，1H)，3.48-3.28(m，2H)，3.20(s，3H)，2.72(s，3H)，2.74-2.62(m，6H).[1647] 实施例45
3H)，4.10-3.94(m，1H)，3.48-3.28(m，2H)，3.20(s，3H)，2.72(s，3H)，2.74-2.62(m，6H).[1647] 实施例45
[1648] (1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-8b-羟基-3-苯基-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1-胺-二甲酸
[1649]
[1650] 以类似于实施例32的合成的方式由实施例56A来制备标题化合物。粗产物通过制备性HPLC提纯(RP18柱，流动剂：乙腈/水梯度5∶95→95∶5，含有0.1％甲酸)。
[1651] 收率：理论值的67％。
[1652] LC-MS(方法6)：Rt＝1.20min.
[1653] MS(ESIpos)：m/z＝491(M+H)+
[1654] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 8.21(s，2H)，7.36(d，1H)，7.21-7.04(m，7H)，6.99-6.94(m，2H)，6.67(d，1H)，6.58(dd，1H)，4.10(t，2H)，3.80-3.70(m，1H)，3.50(dd，
1H)，2.82(t，2)，2.59-2.53(m，4H)，2.48-2.37(m，1H)，2.35-2.18(m，1H)，1.73-1.67(m，
4H).
1H)，2.82(t，2)，2.59-2.53(m，4H)，2.48-2.37(m，1H)，2.35-2.18(m，1H)，1.73-1.67(m，
4H).
[1655] 实施例46
[1656] (1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-8b-羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1-胺-二甲酸
[1657]
[1658] 以类似于实施例32的合成的方式由实施例56A来制备标题化合物。粗产物通过制备性HPLC提纯(RP18柱，流动剂：乙腈/水梯度5∶95→95∶5，含有0.1％甲酸)。
[1659] 收率：理论值的36％。
[1660] LC-MS(方法6)：Rt＝1.22min.
[1661] MS(ESIpos)：m/z＝465(M+H)+
[1662] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 8.23(s，2H)，7.35(d，1H)，7.21-7.02(m，7H)，6.99-6.94(m，2H)，6.68(d，1H)，6.58(dd，1H)，4.08(t，2H)，3.75(dd，1H)，3.50(dd，1H)，
2.64(t，2H)，2.47-2.37(m，1H)，2.34-2.23(m，1H)，2.23(s，6H).
2.64(t，2H)，2.47-2.37(m，1H)，2.34-2.23(m，1H)，2.23(s，6H).
[1663] 实施例47
[1664] (1S*，3S*，3aR*，8bS*)-6-苄氧基-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1665]
[1666] 以类似于实施例6A的合成的方式由实施例61A起始来制备标题化合物。
[1667] 收率：理论值的54％。
[1668] LC-MS(方法3)：Rt＝4.85min.
[1669] MS(ESIneg)：m/z＝483(M-H)-
[1670] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.46-7.12(m，13H)，6.88-6.85(m，2H)，6.60-6.55（m，2H)，5.64(d，1H)，5.08-5.06(m，3H)，4.16-4.15(m，1H)，4.07-3.99(m，1H)，
1.94-1.91(m，2H).
1.94-1.91(m，2H).
[1671] 实施例48
[1672] (1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-8-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1673]
[1674] 以类似于实施例32的合成的方式由实施例69A起始来制备标题化合物。
[1675] 收率：理论值的70％。
[1676] LC-MS(方法7)：Rt＝2.10min.
[1677] MS(ESIpos)：m/z＝492(M+H)+
[1678] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.26(t，1H)，7.21-7.17(m，2H)，7.16-7.11(m，2H)，7.10-7.02(m，3H)，6.99-6.94(m，2H)，6.68(d，1H)，6.64(d，1H)，6.49(br.s，1H)，
4.95 (br.s，1H)，4.54(dd，1H)，4.28-4.19(m，1H)，4.16-4.06(m，1H)，3.41-3.25(m，1H)，
3.10-2.95(m，1H)，2.75-2.51(m，5H)，2.47-2.37(m，1H)，2.32-2.18(m，1H)，1.79-1.71(m，
4H).
4.95 (br.s，1H)，4.54(dd，1H)，4.28-4.19(m，1H)，4.16-4.06(m，1H)，3.41-3.25(m，1H)，
3.10-2.95(m，1H)，2.75-2.51(m，5H)，2.47-2.37(m，1H)，2.32-2.18(m，1H)，1.79-1.71(m，
4H).
[1679] 按照方法17A，通过手性相HPLC将该外消旋物制备性分离为对映体。
[1680] 分析数据(方法17B)：
[1681] 对映体A：Rt＝8.60min，对映体B：Rt＝9.55min。
[1682] 实施例49
[1683] (1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1684]
[1685] 以类似于实施例32的合成的方式由实施例69A起始来制备标题化合物。
[1686] 收率：理论值的81％。
[1687] LC-MS(方法9)：Rt＝1.88min.+
[1688] MS(ESIpos)：m/z＝466(M+H)1
[1689] H-NMR(300MHzDMSO-d6)：δ ＝ 7.26(t，1H)，7.22-7.17(m，2H)，7.16-7.11(m，2H)，7.10-7.02(m，3H)，6.99-6.93(m，2H)，6.68(d，1H)，6.64(d，1H)，6.52(br.s，1H)，
4.92(br.s，1H)，4.55(dd，1H)，4.23-4.15(m，1H)，4.14-4.05(m，1H)，3.38-3.26(m，1H)，
2.87-2.76(m，1H)，2.60-2.38(m，2H)，2.32-2.17(m，1H)，2.25(s，6H).
4.92(br.s，1H)，4.55(dd，1H)，4.23-4.15(m，1H)，4.14-4.05(m，1H)，3.38-3.26(m，1H)，
2.87-2.76(m，1H)，2.60-2.38(m，2H)，2.32-2.17(m，1H)，2.25(s，6H).
[1690] 实施例50* * * *
[1691] (1S，3S，3aR，8bS)-3a-(4-氯苯基)-8-(2-甲基氨基乙氧基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1692]
[1693] 以类似于实施例32的合成的方式由实施例69A起始来制备标题化合物。
[1694] 收率：理论值的17％。
[1695] LC-MS(方法9)：Rt＝1.88min.
[1696] MS(ESIpos)：m/z＝452(M+H)+
[1697] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.30(t，1H)，7.26-7.14(m，4H)，7.13-7.04(m，3H)，6.95-6.89(m，2H)，6.74(d，1H)，6.66(d，1H)，4.64(dd，1H)，4.36-4.19(m，2H)，
3.41-3.25(m，1H)，2.62(s，3H)，2.48-2.39(m，1H)，2.33-2.21(m，1H).
3.41-3.25(m，1H)，2.62(s，3H)，2.48-2.39(m，1H)，2.33-2.21(m，1H).
[1698] 实施例51
[1699] (1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1700]
[1701] 以类似于实施例32的合成的方式由实施例71A起始来制备标题化合物。
[1702] 收率：理论值的65％。
[1703] LC-MS(方法4)：Rt＝2.24min.
[1704] MS(ESIpos)：m/z＝466(M+H)+
[1705] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.23(t，1H)，7.19-7.14(m，2H)，7.13-6.98(m，7H)，6.63(d，1H)，6.61(d，1H)，5.30(br.s，1H)，4.54(d，1H)，4.29-4.12(m，3H)，3.88(dd，
1H)，2.74(dt，1H)，2.72-2.58(m，2H)，2.23(s，6H)，1.99(dd，1H).
1H)，2.74(dt，1H)，2.72-2.58(m，2H)，2.23(s，6H)，1.99(dd，1H).
[1706] 实施例52
[1707] (1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-8-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1708]
[1709] 以类似于实施例32的合成的方式由实施例71A起始来制备标题化合物。
[1710] 收率：理论值的47％。
[1711] LC-MS(方法4)：Rt＝2.29min.
[1712] MS(ESIpos)：m/z＝492(M+H)+
[1713] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.22(t，1H)，7.18-7.12(m，2H)，7.11-6.99(m，7H)，6.63(d，1H)，6.61(d，1H)，5.42(br.s，1H)，4.51(d，1H)，4.31-4.13(m，3H)，3.91(dd，
1H)，2.90-2.65(m，2H)，2.75(dt，1H)，2.63-2.45(m，4H)，1.99(dd，1H)，1.71-1.60(m，4H).[1714] 实施例53
1H)，2.90-2.65(m，2H)，2.75(dt，1H)，2.63-2.45(m，4H)，1.99(dd，1H)，1.71-1.60(m，4H).[1714] 实施例53
[1715] (1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-8-(2-甲氧基乙氧基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1716]
[1717] 以类似于实施例32的合成的方式由实施例78A起始来制备标题化合物。
[1718] 收率：理论值的12％。
[1719] LC-MS(方法4)：Rt＝3.50min.
[1720] MS(ESIpos)：m/z＝453(M+H)+
[1721] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.24(t，1H)，7.15-6.94(m，9H)，6.66(d，1H)，6.59(d，1H)，5.14(s，1H)，4.62-4.51(m，2H)，4.22-4.14(m，2H)，3.89(dd，1H)，
3.73-3.66(m，2H)，3.35(s，3H)2.74(ddd，1H)，1.98(dd，1H).
3.73-3.66(m，2H)，3.35(s，3H)2.74(ddd，1H)，1.98(dd，1H).
[1722] 实施例54
[1723] (1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6-(3-甲氨基丙氧基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1724]
[1725] 以类似于实施例32的合成的方式由实施例79A起始来制备标题化合物。
[1726] 收率：理论值的94％。
[1727] LC-MS(方法7)：Rt＝1.83min.
[1728] MS(ESIpos)：m/z＝466(M+H)+
[1729] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 8.63(br.s，1H)，7.32-6.90(m，10H)，6.70(d，1H)，6.60(dd，1H)，5.92(d，1H)，5.04(s，1H)，4.49-4.40(m，1H)，4.13-4.07(m，2H)，
3.35-3.20(m，1H)，3.08-3.00(m，2H)，2.58(s，3H)，2.55-2.03(m，4H).
3.35-3.20(m，1H)，3.08-3.00(m，2H)，2.58(s，3H)，2.55-2.03(m，4H).
[1730] 实施例55
[1731] (1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6-(3-二甲氨基丙氧基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1732]
[1733] 以类似于实施例32的合成的方式由实施例79A起始来制备标题化合物。
[1734] 收率：理论值的99％。
[1735] LC-MS(方法7)：Rt＝1.86min.
[1736] MS(ESIpos)：m/z＝480(M+H)+
[1737] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.30-6.90(m，10H)，6.68(d，1H)，6.58(dd，1H)，5.89(d，1H)，5.04(s，1H)，4.50-4.44(m，1H)，4.08-4.01(m，2H)，3.35-3.25(m，1H)，
2.71-2.64(m，2H)，2.39(s，6H)，2.29-2.11(m，2H)，2.02-1.91(m，2H).
2.71-2.64(m，2H)，2.39(s，6H)，2.29-2.11(m，2H)，2.02-1.91(m，2H).
[1738] 实施例56
[1739] (1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1740]
[1741] 以类似于实施例32的合成的方式由实施例79A起始来制备标题化合物。
[1742] 收率：理论值的99％。
[1743] LC-MS(方法7)：Rt＝1.91min.
[1744] MS(ESIpos)：m/z＝506(M+H)+
[1745] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.32-6.90(m，10H)，6.70(d，1H)，6.60(dd，1H)，5.91(d，1H)，5.05(s，1H)，4.50-4.40(m，1H)，4.13-4.07(m，2H)，3.35-3.19(m，7H)，
2.50-1.92(m，8H).
2.50-1.92(m，8H).
[1746] 实施例57
[1747] (1S*，3S*，3aR*，8bS*)-6-(3-氮杂环丁烷-1-基丙氧基)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
[1748]
[1749] 以类似于实施例32的合成的方式由实施例79A起始来制备标题化合物。
[1750] 收率：理论值的69％。
[1751] LC-MS(方法13)：Rt＝1.97min.
[1752] MS(ESIpos)：m/z＝492(M+H)+
[1753] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 7.27-7.03(m，8H)，6.94-6.91(m，2H)，6.64(d，1H)，6.57(dd，1H)，5.82(d，1H)，4.99(s，1H)，4.48-4.41(m，1H)，4.02-3.98(m，2H)，3.12(m，
4H)，2.49-2.40(m，2H)，2.26-2.14(m，1H)，1.96(t，2H)，1.70(t，2)，0.86-0.81(m，2H).[1754] 实施例58
4H)，2.49-2.40(m，2H)，2.26-2.14(m，1H)，1.96(t，2H)，1.70(t，2)，0.86-0.81(m，2H).[1754] 实施例58
[1755] N-[(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-1，8b-二羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢-1H-苯并[b]环戊[d]呋喃-6-基]-2-氟烟酰胺
[1756]* * * *
[1757] 将39.4mg(0.1mmol)的(1S，3S，3aR，8bS)-6-氨基-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-1，2，3，3a-四氢环戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇(实施例84A)，14.1mg(0.1mmol)的2-氟甲基吡啶，41.7mg(0.13mmol)的四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 和25.8mg(0.2mmol)的二异丙基乙胺一起加入0.5ml DMSO中，在室温下搅拌过夜。然后过滤出固体，滤液通过制备HPLC提纯。
[1758] 产量：19.7mg(理论值的38％)
[1759] LC-MS(方法10)：Rt＝2.21min.
[1760] MS(ESIpos)：m/z＝517(M+H)+。
[1761] 实施例59
[1762] N-[(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-1，8b-二羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢-1H-苯并[b]环戊[d]呋喃-6-基]-6-氟吡啶-2-羧酰胺
[1763]
[1764] 以类似于实施例58的合成的方式由实施例84A起始来制备标题化合物。
[1765] LC-MS(方法10)：Rt＝2.35min.-
[1766] MS(ESIneg)：m/z＝515(M-H)。
[1767] 实施例60* * * *
[1768] N-[(1S，3S，3aR，8bS)-3a-(4-氯苯基)-1，8b-二羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢-1H-苯并[b]环戊[d]呋喃-6-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酰胺
[1769]
[1770] 以类似于实施例58的合成的方式由实施例84A起始来制备标题化合物。
[1771] LC-MS(方法10)：Rt＝2.25min.
[1772] MS(ESIpos)：m/z＝516(M+H)+。
[1773] 实施例61
[1774] N-[(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-1，8b-二羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢-1H-苯并[b]环戊[d]呋喃-6-基]-1，2，3-噻二唑-4-羧酰胺
[1775]
[1776] 以类似于实施例58的合成的方式由实施例84A起始来制备标题化合物。
[1777] LC-MS(方法10)：Rt＝2.23min.
[1778] MS(ESIneg)：m/z＝504(M-H)-。
[1779] 实施例62
[1780] N-[(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-1，8b-二羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢-1H-苯并[b]环戊[d]呋喃-6-基]吡啶-2-羧酰胺
[1781]
[1782] 以类似于实施例58的合成的方式由实施例84A起始来制备标题化合物。
[1783] LC-MS(方法10)：Rt＝2.38min.
[1784] MS(ESIpos)：m/z＝499(M+H)+。
[1785] 实施例63
[1786] N-[(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-1，8b-二羟基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氢-1H-苯并[b]环戊[d]呋喃-6-基]-1H-1，2，4-三唑-5-羧酰胺
[1787]
[1788] 以类似于实施例58的合成的方式由实施例84A起始来制备标题化合物。
[1789] LC-MS(方法10)：Rt＝2.00min.+
[1790] MS(ESIpos)：m/z＝489(M+H)。
[1791] B.药理活性的评价
[1792] 根据本发明的化合物的药理活性可以在以下试验中得出：
[1793] 1.NF-κB和AP-1抑制效应的体外测定
[1794] 1.a)人内皮细胞的白介素-8(IL-8)释放的抑制
[1795] 人IL-8基因的表达通过位于该基因的启动子区以上的不同的调节和增强子要素的多样性来控制。这些要素包括转录因子的结合部位，IL-8基因的有效转录只能通过它们与它们的DNA结合部位的相互作用。相应的转录因子的活性可以通过各种刺激物(例如白介素-1β，肿瘤坏死因子-α)诱导，并且可以通过各种信号传导途径来调节[H.Holtmann等人，Mol.Cell.Biol.19，6742-6753(1999)]。
[1796] 为了最大程度表达IL-8，两种不同转录因子的活性是必要的：NF-κB和AP-1[Y.-H.Chang等人，Exp.Cell Res.278，166-174(2000)]。细胞诱导的IL-8合成因此可以用作鉴别和表征直接或间接抑制NF-κB和AP-1结合于它们的DNA结合部位的试验物质的试验体系。
[1797] 实验过程：
[1798] 人脐带内皮细胞(HUVEC)从CellSystems公司(德国St.Katharinen)购买，根据2
供应商的推荐在165cm 组织培养瓶内在包括生长添加剂的EGM-2培养基(CellSystems，德国St.Katharinen)中培养。在细胞层达到60-80％融合之后，通过胰蛋白酶处理从瓶底分离细胞，机械解离，以5000细胞/孔的细胞密度在96孔微量滴定板(Corning，德国Wiesbaden)中接种。3天后，培养基全部用170μl的新鲜培养基/孔替换。在下一天使用这些细胞进行实验。
供应商的推荐在165cm 组织培养瓶内在包括生长添加剂的EGM-2培养基(CellSystems，德国St.Katharinen)中培养。在细胞层达到60-80％融合之后，通过胰蛋白酶处理从瓶底分离细胞，机械解离，以5000细胞/孔的细胞密度在96孔微量滴定板(Corning，德国Wiesbaden)中接种。3天后，培养基全部用170μl的新鲜培养基/孔替换。在下一天使用这些细胞进行实验。
[1799] 为了测定根据本发明的物质对IL-8释放的抑制效应，首先将它们以比试验中的所需终浓度高10倍的浓度溶于包括1％DMSO的培养基中。随后，将每孔添加20μl的物质溶液。然后通过添加白介素-1β(IL-1β，终浓度10ng/ml；Biosource GmbH，Solingen，德国)诱导IL-8的形成和释放，将这些细胞在CO2孵育器中在37℃下孵育6小时。此后，除去150μl的细胞上清液，在-20℃下冰冻，直至用ELISA(Biosource GmbH，德国Solingen)测定IL-8含量。为了进行ELISA，将样品解冻，1∶10稀释，根据生产商的说明进行试验。根据本发明的化合物对IL-8释放的抑制效应通过与载体处理的细胞比较来确定。
[1800] 根据本发明的化合物的效应的代表性数据在以下表1中列举：
[1801] 表1
[1802]实施例号 IC50[nM]
3 170
12 466
15 166
18 20
22 90
23 202
32 112
48 214
3 170
12 466
15 166
18 20
22 90
23 202
32 112
48 214
[1803] [IC50＝IL-8释放最大效应的50％抑制率下的活性物质的浓度]。
[1804] 1.b)AP-1活性在星形胶质细胞培养物中的抑制
[1805] AP-1是由Jun、Fos和ATF家族的均二聚体或杂二聚体形成的转录因子，位于细胞核内。活化信号一方面导致各个组分的合成增加，另一方面导致Jun或ATF亚单元的特异磷酸化。两种过程均导致蛋白复合物与其靶基因的相互作用增强，因此使其表达。例如c-Jun的刺激物诱导的磷酸化因此可以用作AP-1活化的指示。根据本发明的化合物对AP-1活化的影响可以借助下述c-Jun磷酸化的免疫细胞化学检测来研究。
[1806] 实验过程
[1807] 由1日龄大鼠(Wistar)的脑制备混和胶质细胞培养物。为此，通过断头术杀死动物，取出脑，在冷Hank盐溶液(HBSS，Gibco，德国Karlsruhe)中收集。除去脑干和小脑，除去大脑半球的脑膜，在木瓜蛋白酶的存在下机械解离组织碎片(木瓜蛋白酶解离试剂盒，2
CellSystems，德国St.Katharinen)。通过在450×g下离心收集细胞，在175cm 组织培养瓶内析出。这些细胞在DMEM/Ham’s F12培养基，10％胎牛血清，100μg/ml盘尼西林/链霉素(Sigma，德国Taufkirchen)中培养12-14天。然后借助振荡器用2小时抖落细胞碎片以及在细胞层表面上生长的小神经胶质细胞和少突胶质细胞，通过胰蛋白酶处理从瓶底分离剩余的星形胶质细胞。机械解离这些细胞，通过在450×g下离心来收集，再次机械解离，以100000细胞/孔的密度分布在聚-D-赖氨酸涂层的8室载波片(NUNC，丹麦)上。以这种方式浓缩的星形胶质细胞在不含酚红的DMEM/Ham’s F12培养基、10％胎牛血清，100μg/ml盘尼西林/链霉素(Sigma，德国Taufkirchen)中培养。在它们于实验中使用之前的一天，将培养基中的胎牛血清含量减少至1％。
CellSystems，德国St.Katharinen)。通过在450×g下离心收集细胞，在175cm 组织培养瓶内析出。这些细胞在DMEM/Ham’s F12培养基，10％胎牛血清，100μg/ml盘尼西林/链霉素(Sigma，德国Taufkirchen)中培养12-14天。然后借助振荡器用2小时抖落细胞碎片以及在细胞层表面上生长的小神经胶质细胞和少突胶质细胞，通过胰蛋白酶处理从瓶底分离剩余的星形胶质细胞。机械解离这些细胞，通过在450×g下离心来收集，再次机械解离，以100000细胞/孔的密度分布在聚-D-赖氨酸涂层的8室载波片(NUNC，丹麦)上。以这种方式浓缩的星形胶质细胞在不含酚红的DMEM/Ham’s F12培养基、10％胎牛血清，100μg/ml盘尼西林/链霉素(Sigma，德国Taufkirchen)中培养。在它们于实验中使用之前的一天，将培养基中的胎牛血清含量减少至1％。
[1808] 为了调查根据本发明的化合物对AP-1活化的效应，将它们以所需浓度加入到培养基中(试验中的最终浓度通常为1μM)。随后，通过以最终浓度100ng/ml添加脂多糖(LPS，Sigma，德国Taufkirchen)或通过以最终浓度30ng/ml添加白介素-1β(IL-1β，Biosource GmbH，Solingen，德国)刺激AP-1信号途径(c-Jun磷酸化)。在90分钟之后，这些细胞用磷酸盐缓冲的盐水(PBS)简短洗涤，然后在PBS中的4％低聚甲醛溶液中固定10分钟。这些细胞随后用-20℃的冷甲醇透化处理5分钟，在PBS、5％蔗糖、0.3％TritonX-100中洗涤，在封闭缓冲剂(PBS，1％山羊血清，2％BSA)中在室温下孵育30分钟。用针对星形胶质细胞的特异性蛋白GFAP(胶质原纤维酸性蛋白；小鼠单克隆抗体，Sigma，德国Taufikirchen)和针对c-Jun(家兔多克隆抗体，Calbiochem，德国Bad Soden)的丝氨酸-63-磷酸化形式的一次抗体进行的孵育在同一混合物中在4℃下进行一整夜。针对GFAP的抗体以1∶400在封闭缓冲液中稀释，针对磷酸化-c-Jun的抗体以1∶50在封闭缓冲液中稀释。随后通过用PBS、5％蔗糖、0.3％TritonX-100三次洗涤来除去过量抗体，用相应的二次种属特异性抗体(抗-小鼠Cy2-缀合抗体，1∶500，Amersham Biosciences，德国Freiburg；抗家兔Cy3-缀合抗体，1∶800，Sigma，德国Taufkirchen)在室温下相继孵育细胞，每次1小时，这些种属特异性抗体已经用封闭缓冲液稀释。然后通过用PBS、5％蔗糖、
0.3％TritonX-100三次洗涤来除去过量抗体，通过用Hoechst 33258(4μg/ml，在PBS中)孵育细胞10分钟来染色细胞核。最后，细胞再次用PBS洗涤两次，时间5分钟，取走8室载波片的密封环，将这些细胞在包埋介质(Sigma，德国Taufkirchen)中借助盖波片包埋。实验结果可以用荧光显微镜来评价(物镜放大率25倍)。
0.3％TritonX-100三次洗涤来除去过量抗体，通过用Hoechst 33258(4μg/ml，在PBS中)孵育细胞10分钟来染色细胞核。最后，细胞再次用PBS洗涤两次，时间5分钟，取走8室载波片的密封环，将这些细胞在包埋介质(Sigma，德国Taufkirchen)中借助盖波片包埋。实验结果可以用荧光显微镜来评价(物镜放大率25倍)。
[1809] 磷酸化的c-Jun蛋白可通过位于细胞核内的红色荧光来鉴定，因为Cy3-缀合二次抗体结合于所检测的针对磷酸-c-Jun的一次抗体。细胞核显现蓝色荧光。星形胶质细胞可通过Cy-2-介导的绿色荧光GFAP染色来鉴定。
[1810] 在基础条件下，只有很少的细胞核含有磷酸化c-Jun。添加LPS诱发了AP-1介导的信号传导，使得超过80％的细胞核显示了带红色荧光，即含有磷酸-c-Jun。通过添加根据本发明的化合物明显减低了红色，一方面是颜色强度降低，另一方面是着色细胞核减少。通过叠加绿色、红色和蓝色荧光影像可以在星形胶质细胞中共定位这些过程。
[1811] 2.代谢稳定性的测定
[1812] 用肝微粒体体外孵育
[1813] 通过用来自各个种属的肝微粒体孵育根据本发明的物质来测定肝微粒体稳定性。这些物质的孵育浓度保持尽可能低(优选＜1μM)，试验混合物中的微粒体蛋白的浓度也保持尽可能低(优选0.2mg微粒体蛋白/ml的孵育混合物)。该工序对于大多数化合物可以在Michaelis-Menten动力学的线性区域内操作。在不同时间从该孵育混合物中取样(总共7次)，以测定剩余物质浓度。由孵育混合物中的物质的半衰期计算各个种属的试验物质清除率(CL)和最大生物利用率(Fmax)。有机增溶剂的含量为不超过1％乙腈或不超过
0.2％DMSO，以便最大限度减小对微粒体酶的影响。
0.2％DMSO，以便最大限度减小对微粒体酶的影响。
[1814] 实验过程：
[1815] 如J.B.Houston和D.J.Carlile所详细描述的那 样[Drug Metab.Rev.29，891-922(1997)]进行实验。
[1816] 如对于表2中列举的化合物所示例性表明的，与WO 00/08007中所述的化合物相比，根据本发明的物质在肝微粒体制剂中显示了增高的稳定性：
[1817] 表2
[1818]
[1819] 3.肿瘤细胞的体外增殖
[1820] 各种类型的癌以各种细胞类型的失控的过度增殖为特征，导致转移和肿瘤的发生。根据本发明的物质用于治疗过度增殖疾病的可能用途可以通过它们对肿瘤细胞的细胞分裂速率的活性来体外研究。在体外抗增殖效果和临床抗肿瘤效果之间的联系已经充分确定。例如泰素(Taxol)[Silvestrini等人，Stem Cells 11，528-535(1993)]，泰索帝(Taxotere)[Bissery等人，Anti Cancer Drugs 6，339(1995)]或拓扑异构酶抑制剂[Edelman等人，Cancer Chemother.Pharmacol.37，385-393(1996)]的治疗用途通过它们在体外肿瘤细胞增殖试验中的活性被证实。
[1821] 实验过程：
[1822] 肿瘤细胞系例如MDA-MB-231细胞(人乳腺腺癌细胞)，H460细胞(人肺癌细胞)或HCT-15细胞(人结肠腺癌细胞)在由供应商(例如LGC Promochem，德国Wesel)推荐的相应的生长培养基(Sigma，德国Taufkirchen)中扩增。在添加根据本发明的化合物之前一天，将这些细胞以3000细胞/孔的密度分布到具有透明基底的黑色96孔微量滴定板上的100μl生长培养基中。在添加试验物质的这一天，每一肿瘤细胞系使用一个微量滴定板，以确定存在于各孔内的初始细胞计数。将在生长培养基和DMSO中稀释的根据本发明的物质加入到相关的板上。这些试验物质通常以不同浓度在试验中添加，以10μM终浓度起始。试验中的DMSO浓度是0.1％。在添加物质之后24小时，每一孔中的细胞计数借助CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability-Tests(Promega GmbH，德国Mannheim)测定。该试验根据生产商的说明进行，借助光度计评价。为了确定根据本发明的化合物的抗增殖活性，减去在相关板中添加物质之前测定的细胞计数，并且测定在物质处理细胞和载体处理细胞之间的细胞计数的百分率差别。不同试验物质的相对活性通过比较产生50％的最大效应的浓度(IC50)来确定。
[1823] 根据本发明的化合物的效应的代表性数据在以下表3中列举：
[1824] 表3
[1825]实施例号 IC50[nM]
(H460-细胞)
21 1.5
23 99.7
32 0.5
48 47.9
49 29.7
(H460-细胞)
21 1.5
23 99.7
32 0.5
48 47.9
49 29.7
[1826] [IC50＝肿瘤细胞增殖最大效应的50％抑制率下的活性物质的浓度]。
[1827] 4.帕金森氏病的小鼠MPTP动物模型
[1828] 帕金森氏病在组织病理学上以合成神经递质多巴胺的一组黑质神经细胞的选择性损失为特征。1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)是合成药物的一种杂质，它在二十世纪八十年代早期鉴定，其诱发了人的帕金森病症状和多巴胺神经元的特征性退行性变。对各个动物种属例如小鼠或猴给药MPTP导致了行为和组织病理学改变，这些改变与人类疾病的那些改变大致相同。小鼠MPTP动物模型因此被认为是帕金森氏病的有效模型，并且适合于研究试验物质的神经保护效应性能。
[1829] 实验过程：
[1830] 这些实验基本上如E.Bezard等人所述进行[Neurosci.Lett.234，47-50(1997)]。雄性8周龄C57/BL6小鼠各接受i.p.给药4mg/kgMPTP，连续3天。在第一次MPTP给药之前立即开始口服给药根据本发明的物质，每日一次或一天两次。在第一次MPTP剂量之后第
11天，将动物麻醉，首先用25ml的0.9％盐水心内灌注(profusion)，然后用75ml的4％低聚甲醛溶液心内灌注，取下脑用于组织学处理。如由E.Bezard等人[Neurosci. Lett.234，
47-50(1997)]所述的，为此，用免疫组化方法，多巴胺能神经元呈现为含有酪氨酸羟化酶的细胞，该酶是多巴胺代谢所必需的。剩余多巴胺能神经元的数目通过计算机程序按每只动物三个不同切片定量，这些切片代表通过黑质的中部切片平面[Nelson等人，J.Comp.Neurol.369，361-371(1996)]。试验物质的神经保护活性通过与载体处理的MPTP动物和完全未治疗动物比较来确定。
11天，将动物麻醉，首先用25ml的0.9％盐水心内灌注(profusion)，然后用75ml的4％低聚甲醛溶液心内灌注，取下脑用于组织学处理。如由E.Bezard等人[Neurosci. Lett.234，
47-50(1997)]所述的，为此，用免疫组化方法，多巴胺能神经元呈现为含有酪氨酸羟化酶的细胞，该酶是多巴胺代谢所必需的。剩余多巴胺能神经元的数目通过计算机程序按每只动物三个不同切片定量，这些切片代表通过黑质的中部切片平面[Nelson等人，J.Comp.Neurol.369，361-371(1996)]。试验物质的神经保护活性通过与载体处理的MPTP动物和完全未治疗动物比较来确定。
[1831] 5.外伤性颅脑损伤动物模型大鼠的硬脑膜下血肿
[1832] 严重外伤性颅外伤常常伴有脑膜下血肿。硬膜下血液累积导致脑相邻皮层区域的脑血流量的局部减少，同时葡萄糖消耗和细胞外兴奋性氨基酸(例如谷氨酸)升高。与血肿相邻的脑区域变得缺血，导致神经细胞的损伤和死亡。大鼠脑皮层区域中硬膜下注射自体血液用作动物模型，以模拟人的外伤性颅脑损伤。该动物模型适合于研究根据本发明的物质的神经保护活性。
[1833] 实验过程：
[1834] 如M.Eijkenboom等人详细描述的那样[Neuropharm.39，817-834(2000)]，对雄性Wistar大鼠实施外科手术并且单侧注射自体血液。在关闭伤口之后立即和分别在2小时后和4小时后以所需剂量静脉内注射根据本发明的物质。在手术后7天，将动物处死，取出脑，如M.Eijkenboom等人描述的那样[Neuropharm.39，817-834(2000)]测定梗死体积。通过与载体处理的动物比较来确定根据本发明的物质的神经保护活性。
[1835] C.药物组合物实施例
[1836] 按以下方式将根据本发明的化合物转化为药物制剂：
[1837] 片剂：
[1838] 组成：
[1839] 100mg的根据本发明的化合物，50mg的乳糖(一水合物)，50mg的玉米淀粉(天然)，10mg的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP 25)(购自BASF，德国Ludwigshafen)和2mg的硬脂酸镁。
[1840] 片剂重量212mg，直径8mm，曲率半径12mm。
[1841] 制备：
[1842] 根据本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物用PVP在水中的5％溶液(m/m)制粒。将颗粒干燥后，与硬脂酸镁混和5分钟。该混合物用常规压片机压制(关于片剂的形式，参见上文)。用于压制的标准值的压缩力为15kN。
[1843] 能够口服给药的悬浮液：
[1844] 组成：
[1845] 1000mg的根据本发明的化合物，1000mg的乙醇(96％)，400mg的Rhodigel (出自美国宾夕发尼亚州FMC公司的黄原胶)和99g的水。