新的西克拉明甙Ⅰ及其制备方法和药物组合物

摘要

本发明公开了新的西克拉明甙I及其制备方法和药物组合物，同时公开了式I的一类化合物，其中各基团的定义见说明书。这些化合物具有较好的抗癌和抗炎镇痛活作。因此，本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物，以及它们用于治疗肿瘤和炎性疾病的应用。 式I

权利要求

1.式I的化合物，

式I。

2.一种药物组合物，其特征为含有权利要求1的式I化合物及其药物载体，作为治疗癌症或炎症的药物。

3.如权利要求1所述的式I化合物在制备治疗癌症或炎症药物中的用途。

4.如权利要求2所述的药物组合物在制备治疗癌症或炎症药物中的用途。

说明书

新的西克拉明甙I及其制备方法和药物组合物

技术领域

[0001] 本发明属于新医药领域。本发明涉及新的化合物西克拉明甙I类化合物，含有该类化合物的用于治疗癌症或炎症的药物组合物，以及该化合物在制备抗癌或抗炎药物中的应用。

[0002] 背景技术

[0003] 红毛根是紫金牛科紫金牛属植物(学名：Ardisia mamillata Hance)，在中国传统医学中它被认为具有清热利湿，活血和瘀的作用。据《中药大辞典》中记载，该植物可用于治疗疼痛、跌打损伤、咳血、疮疖肿痛等疾病。

[0004] 到目前为止，尚没有见到这类化学成分具有抗癌、抗炎、镇痛活性的报道。 [0005] 发明内容

[0006] 发明人经过广泛的筛选，发现了一类新的化合物具有良好的抗癌和消炎镇痛作用。

[0007] 本发明涉及式I的一类化合物，如下所示。

[0008]

[0009] 式I

[0010] 其中R1、R2和R3为氢、羟基、醛基、羧基、卤素原子、C1-C4烷基或由1-3个选自羟基、卤素原子、C2-C4链烯基、C3-C8环烷基和苯基取代的C1-C4烷基；

[0011] 本发明还涉及含有上述式I的一类化合物的药物组合物，特别是用于治疗癌症或炎症的药物组合物。

[0012] 具体实施方式

[0013] 附图1为新的化合物西克拉明甙I的提取工艺流程图。

[0014] 本发明提供如上所定义的式I类化合物中，C1-C4烷基指含有1到4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等。 [0015] C2-C4链烯基是指含有2到4个碳原子的直链或支链烯基，例如乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、异丁烯基等。

[0016] C3-C8环烷基是指含有3到8个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

[0017] 卤素原子是指氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。

[0018] 在本发明的一个优选方案中，所述化合物是R1为氢或甲基或羟基或羧基的式I化合物。

[0019] 在本发明的另一个优选方案中，所述化合物是R2为氢或醛基或甲基或羧基的式I化合物。

[0020] 在本发明的另一个优选方案中，所述化合物是R3为氢或甲基或醛基或羧基的式I化合物。

[0021] 本发明中最优选的是式I中R1为羟基，R2为醛基，R3为甲基的化合物。其中文系统名为：3β-O-{β-D-吡喃葡萄糖-(1→2)-[α-L-吡喃鼠李糖-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖-(1→4)]-β-L-吡喃阿拉伯糖}-16-羟基-西克拉明A；其英文系统名为：3β-O-{β-D-glucopyranosyl-(1→2)-[α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-β-D-glucopyranosyl-(1→4)]-β-L-arabinopyranoside}-16-hydroxy-cyclamiretin A；定名为：西克拉明甙I，如式II所示。

[0022] 本发明西克拉明甙I可以从紫金牛科植物红毛根(Ardisia mamillata Hance)中按照植物化学常规的方法提取得到。其提取工艺流程见说明书附图图1。 [0023]

[0024] 式II

[0025] 发明所用的有机溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，或它们的混合物； [0026] 本发明所用的大孔树脂为D4006，AB-8等(南开大学化工厂生产)；本发明所用柱子层析的填料为硅胶和氧化铝等吸附剂。本发明所用的洗脱剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、苯等单独洗脱或按照一定比例配制的混合液。 [0027] 本发明的其他化合物可以以适当的配基为起始物按常规的有机合成方法获得。配基起始物可以是已知的天然的配基，也可以是从这些天然配基按常规有机合成方法获得的。

[0028] 本发明已证明，本发明西克拉明甙I具有较好的抗癌和抗炎、镇痛作用。 [0029] 因此，本发明的化合物可用于治疗和/或预防癌症、炎性疾病或治疗疼痛等相关疾病。本发明提供一种治疗癌症或炎性疾病的患者的方法，包括给予该患者治疗有效量的上述式I衍生物。

[0030] 可以将本发明的化合物用于制备药物，特别是用于治疗癌症、炎性疾病或疼痛的药物。因此，本发明涉及式I化合物在制备药物中的用途，特别是在制备用于治疗癌症、炎性疾病或疼痛的药物中的应用。

[0031] 通过以下实施例进一步描述本发明，但本发明的范围并不限于这些实施例。 [0032] 制备实施例

[0033] 西克拉明甙I的制备

[0034] 将红毛根全草1kg粉碎，乙醇提取，每次用乙醇4升，提取4次，提取液合并，过滤，浓缩至比重D＝1.2，上AB-8大孔树脂1200g柱(柱床：φ50×200)，用10％-70％乙醇进行梯度洗脱，洗脱液体合并蒸干，得到提取物总皂甙41g。将总皂甙并上样至硅胶2000g柱(柱床：φ150×1500)，用正丁醇∶醋酸∶水＝7∶1∶2混合溶剂洗脱。得到西克拉明甙I 18.23g。

[0035] 西克拉明甙I为白色粉末。10％EtOH-H2SO4检验呈红黑色(加热)，表明有糖存+在。FAB-MS质谱(m/z[M+H])确定其分子量是1074。正离子快速原子轰击质谱给出甙元失羟基峰为M/Z455，同时具有M/Z133(阿拉伯糖脱水)，147(鼠李糖脱水)和163(葡萄糖脱水)峰。经过气相层析(GC)与标准品比对，表明分子中含有阿拉伯糖、鼠李糖和葡萄糖，
13 1
其摩尔比为1∶1∶2。其分子结构经 C-NMR、H-NMR得到确证，其数据见表一、二。 [0036] 表一 西克拉明甙I的13C-NMR数据(δppm，DMSO-d6，150MHz) [0037]
C23 27.47 C2 73.82

C24 16.25 C3 72.52
C25 15.35 C4 76.13
C26 17.58 C5 68.12
C27 19.62 C6 17.85
C28 76.35
C29 23.82
C30 207.47
1

[0038] 表二.西克拉明甙I的 H NMR数据(δppm DMSO-d6，600MHz)

[0039]H28α 2.87，d
H28β 3.24，d
H29 0.89，3H，s
H30 9.38，1H，s

[0040] 试验实施例1

[0041] 西克拉明甙I的抗肿瘤活性

[0042] 肿瘤细胞体外生长抑制实验(MTT法)表明，本发明西克拉明甙I对人胃癌细胞株(Kato-III)、人白血病细胞株瘤(K562)、人卵巢癌细胞株(OVCA2780)、小鼠淋巴白血病细胞株(L1210)、人肺癌细胞株(A549)等具有很好的抑制作用。见表三、表四。表中显示，K562、L1210对本发明西克拉明甙I较为敏感。本实验中，西克拉明甙I在10μg.mL-1浓度时，肿瘤细胞生长抑制率达50％，而阳性对照药顺铂的抑制率为35.7％。 [0043] 表三 MTT显色法检测西克拉明甙I的体外抗癌活性(n＝12)

[0044]

[0045] 注(1)括号里的数字为OD值占溶剂对照组的百分率

[0046] (2)###P＜0.001与溶剂对照组比较** ***

[0047] (3) P＜0.01，P＜0.001 与溶剂对照组比较

[0048] (4)Kato-III为人胃癌细胞株

[0049] (5)K562为人白血病细胞株

[0050] (6)OVCA2780为人卵巢癌细胞株

[0051] 表四 MTT比色法检测西克拉明甙I的体外抗癌活性(n＝10)

[0052]

[0053] 注(1)括号里的数字为OD值占溶剂对照组的百分率

[0054] (2)###为阳性对照药顺铂(DDP)与溶剂对照组比较P＜0.001

[0055] (3)***实验组与溶剂对照组比较P＜0.001

[0056] (4)L1210小鼠淋巴白血病细胞株

[0057] (5)A549人肺癌细胞株

[0058] 试验实施例2

[0059] 西克拉明甙I的消炎镇痛试验

[0060] 将70只小鼠随机分为7组，于二甲苯致炎前1小时，6个组的动物分别口服如下剂-1量的西克拉明甙I(6.25、12.5、25、50、100mg.kg )，另外一组动物接受等体积的溶媒。致炎后30分钟取两侧耳片，求得肿胀度。表五结果显示，西克拉明甙I对二甲苯致小鼠耳部水-1
肿有一定抑制作用，其中25mg.kg 的剂量下作用最为显著，抑制率达89.9％。 [0061] 表五 西克拉明甙I对二甲苯诱发小鼠耳部水肿的抑制作用(n＝10，ig给药) [0062]