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新吡啶酮衍生物及其作为mGluR2-受体正性别构调节剂的用途

阅读：957发布：2021-03-01

IPRDB可以提供新吡啶酮衍生物及其作为mGluR2-受体正性别构调节剂的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及新颖的化合物，尤其是根据式(I)XR1NY(I)R2R3的新吡啶酮衍生物，其中所有的基团均在申请书中限定。本发明的化合物是代谢型受体-亚型2(“mGluR2”)的正性别构调节剂，用于治疗或预防与谷氨酸功能障碍和涉及代谢型受体mGluR2亚型的疾病有关的神经学和精神病学病症，具体而言，这些疾病是选自焦虑症、精神分裂症、偏头痛、抑郁症和癫痫症的中枢神经系统病症。本发明还涉及药物组合物和制备这些化合物和组合物的方法以及这些化合物用于预防和治疗涉及mGluR2的疾病的用途。，下面是新吡啶酮衍生物及其作为mGluR2-受体正性别构调节剂的用途专利的具体信息内容。

1.一种通式(I)的化合物，

其药学上可接受的酸或碱加成盐，其中：

1

R 不是氢，其是基团-V1-M1；

V1是共价键或选自任选地被卤代(C1-C6)烷基取代的-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯7

基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-C(＝O)NR-(C0-C6)7

烷基-和-(C1-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-的基团，其中R 是氢或-(C1-C6)烷基；

2

R 是氢；

3

R 是-V2-M2基团；

4

R 选自氢、任选地被羟基取代的-(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基，其中芳基是任选地被甲氧基取代的苯基，杂芳基是2-噻吩基、2-呋喃基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基；

5 10

R 是选自氢、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)OR 、和任选地被羟基取代的-(C1-C6)烷基的基团；

R10选自氢或(C1-C6)烷基

10

V2是共价键或选自-O-、-C(＝O)-、-NR -的基团、和被羟基取代的选自乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基或异己基、叔己基、-(C1-C6)烷基的基团、-(C2-C6)炔基、-(C0-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-和-(C0-C6)

10

烷基-NR -(C1-C6)烷基-；

2 3 4 5

(R 和R)或(R 和R)结合在一起可以形成任意取代的苯环，其任选地被选自甲氧基、

4-甲氧基苯基-乙氨基、4-羟基苯基-乙氨基或4-甲氧基苯基-乙氧基；

M1和M2各自独立地选自以下基团：氢、选自环烷基的任意取代基团、和选自芳基和杂芳基的3到10元环的任意取代的环系；

其中所述环烷基选自环丙基、环戊基或环己基；

所述芳基选自苯基和萘基；

所述杂芳基选自吡啶基、吲哚基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、喹啉基、喹喔啉基、异 唑基、 二唑基、苯并 唑基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、吡嗪基和苯并噻吩基；

其中任一前述任意取代的环上可带有选自以下的至少一个取代基：-(C1-C6)烷基；-(C1-C6)烷氧基；羟基(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷氧基羰基；(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基羰基氧基；(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷基羰基；(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷基噻吩；(C1-C6)烷基磺酰基；吗啉基磺酰基、吡咯烷基磺酰基；(C1-C6)烷基磺酰氨基；(C2-C6)烯基；苯基；氟；氯；羟基；羟基(C1-C6)烷基；氰基；氰基(C1-C6)烷氧基；三氟(C1-C6)烷基；三氟(C1-C6)烷氧基；氨基；氨基(C1-C6)烷氧基；单和二((C1-C6)烷基)氨基；单和二((C1-C6)烷基羰基)氨基；单和二((C1-C6)烷氧基羰基)氨基；单和二((C1-C6)烷基羰基)氨基(C1-C6)烷基；单和二((C1-C6)烷基磺酰基)氨基(C1-C6)烷氧基；单和二((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷氧基；单和二((C1-C6)烷基羰基)氨基(C1-C6)烷基氧；单和二((C1-C6)烷基)氨基羰基；单和二((C1-C6)烷基)氨基羰基(C1-C6)烷基；单和二((C1-C6)烷基)氨基羰基(C1-C6)烷基氧；单和二((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基氨基；硝基；三(C1-C6)烷基甲硅烷基；吗啉基；杂环-(C1-C6)烷氧基，其选自吡啶基-(C1-C6)烷氧基、吗啉基-(C1-C6)烷氧基、被氧任意取代的吡咯烷基-(C1-C6)烷氧基、异 唑基-(C1-C6)烷氧基、咪唑基(C1-C6)烷氧基、四唑基-(C1-C6)烷氧基或噻唑基-(C1-C6)烷氧基，其中异 唑基、咪唑基、四唑基或噻唑基环可被甲基任意取代。

2.化合物或其药学上可接受的酸或碱加成盐，其中所述化合物选自

1-(4-甲氧苄基)-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢吡啶-3-腈

1-(4-甲苄基)-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢吡啶-3-腈

1-(2-甲苄基)-2-氧代-4-(噻吩-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-腈

1-肉桂基-2-氧代-4-(噻吩-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-腈

1-(2，4-二氟苄基)-5-(苯并呋喃-2-基)吡啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-(4-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(2，4-二氟苄基)-5-(4-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(3-氯苄基)-5-(4-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(3-(三氟甲基)苄基)-5-苯基吡啶-2(1H)-酮

1-(4-甲苄基)-5-苯基吡啶-2(1H)-酮

1-(2，4-二氟苄基)-5-(噻吩-2-基)吡啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-(4-氯苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(3-(三氟甲基)苄基)-5-(4-氯苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(2，4-二氟苄基)-5-(4-氯苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(2，4-二氯苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(3-氯苄基)-5-苯基吡啶-2(1H)-酮

1-(3-氯苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-苯基吡啶-2(1H)-酮

1-(2，4-二氟苄基)-5-苯基吡啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-(3-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-(3-氯苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-(4-氰苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-(3-硝苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-(2-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-(3，4-二甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-(萘-2-基)吡啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-(2-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-间-甲苯基吡啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮乙基-4-(1-苄基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯甲酸酯

1-苄基-5-(2-氟-5-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-(4-甲苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-(4-乙酰基苯基)吡啶-2(1H)-酮

2-(4-氟苄基)异喹啉-1(2H)-酮

1-(2-氟苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氟苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-硝苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(3，4-二氯苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(3-硝苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(3-甲氧苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-(4-异丁氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-(2-苯基乙炔基)吡啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-(4-羟苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-甲氧苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

3-((5-(4-甲氧苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苄腈

1-(3-氟苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

5-(4-甲氧苯基)-1-(1-苯乙基)吡啶-2(1H)-酮

5-(4-甲氧苯基)-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-(4-乙基苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)吡啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-(3，4-二甲基苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-(3，4-二氯苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-((3-(4-氟苯基)-1，2，4- 二唑-5-基)甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-(4-叔丁基苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-(吲哚-5-基)吡啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-(4-丙氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-(4-(三甲代甲硅烷基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-(3，5-二氟苯基)吡啶-2(1H)-酮N-(4-氟苄基)-2-(5-(4-甲氧苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-甲基乙酰胺

1-((5-氟苯并[d] 唑-2-基)甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-(4-甲氧苯基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-(4-甲氧苯基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-(4-甲氧苯基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮

1-(4-甲苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(3，4-二氟苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-(三氟甲基)苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(3-氟-4-甲苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮甲基4-((5-(4-甲氧苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲酸酯

4-((5-(4-甲氧苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苄腈

5-(4-甲氧苯基)-1-(萘-2-基甲基)吡啶-2(1H)-酮

1-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(3-氯-4-氟苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(2-氟-4-氯苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)喹啉-2(1H)-酮

1-苄基-5-苯乙基吡啶-2(1H)-酮

1-(3-氟苄基)-3-氯-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

5-(4-甲氧苯基)-1-((5-甲基异 唑-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(2，5-二氟苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(3-氟-4-甲苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(2-乙氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(喹啉-3-基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(4-甲苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(2-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮甲基-3-(4-(1-(4-氯苄基)-1，6-二氢-6-氧代吡啶-3-基)苯基)丙酸酯

1-(4-氯苄基)-5-(4-异丁基苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(4-仲丁基苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(4-乙烯基苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(3-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(4-乙酰基苯基)吡啶-2(1H)-酮

3-(4-(1-(4-氯苄基)-1，6-二氢-6-氧代吡啶-3-基)苯基)丙酸甲基3-(3-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙酸酯

1-(4-氯苄基)-5-(4-(乙基硫代)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(3-乙氧苯基)吡啶-2(1H)-酮N-(3-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)甲磺酰胺

1-(4-氯苄基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(4-(甲氧基甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-((3-甲氧基甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(呋喃-3-基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(4-(甲基硫代)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡啶-2(1H)-酮叔丁基2-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1H-吡咯-1-羧酸酯

1-(3-氟苄基)-5-p-甲苯基吡啶-2(1H)-酮

5-(4-((2H-四唑-5-基)甲基)苯基)-1-(4-氯苄基)吡啶-2(1H)-酮

1-(3-氟苄基)-5-(2-(3-甲氧苯基)乙炔基)吡啶-2(1H)-酮

1-(3-氟苄基)-5-(2-(吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐

1-(4-氯苄基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(1H-吲哚-5-基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(4-甲氧苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮

1-(3-氟苄基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮

1-(3-氟苄基)-4-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-3-氟苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(3，4-二氟苄基)-5-(4-(甲氧基甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(3，4-二氟苄基)-5-(4-乙酰基苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(3，4-二氟苄基)-5-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-4-噻吩-2-基-1，2-二氢-吡啶-3-腈

1-(3，4-二氟苄基)-5-(3-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

5-(4-甲氧苯基)-1-(3-苯丙基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氟苯乙基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

5-(4-甲氧苯基)-1-(4-苯丁基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(4-羟苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-((甲基(苯基)氨基)甲基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-((苄基(甲基)氨基)甲基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-((苯氨基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(Z)-5-(3-甲氧基苯乙烯基)-1-(4-氯苄基)吡啶-2(1H)-酮(E)-5-(3-甲氧基苯乙烯基)-1-(4-氯苄基)吡啶-2(1H)-酮

1-(3-氟苄基)-4-苯乙氧基吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(4-异丙氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮乙基2-(4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)乙酸酯

1-(4-氯苄基)-5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(4-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(羟基(3-甲氧苯基)甲基)吡啶-2(1H)-酮

5-(4-甲氧苯基)-1-(2-氧代-2-苯乙基)-1H-吡啶-2-酮

1-((4-氯苯氧基)甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

5-(4-甲氧苯基)-1-(2-苯氧乙基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(4-仲丁氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(3-甲氧基苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮

5-(3-甲氧基苯乙基)-1-(4-氯-3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮

1-(3，4-二氟苄基)-5-(3-甲氧基苯乙基)吡啶-2(1H)--酮

5-(3-甲氧苄基)-1-(4-氯苄基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-3-氟苄基)-5-(4-甲氧基苯乙基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-甲氧苯基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-4-甲基-5-苯基吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-3-氟苄基)-5-(苯并[d]噻唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮

1-(3，4-二氟苄基)-5-(苯氧甲基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-((4-甲氧基苯氧基)甲基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-((4-氟苯基)(甲基)氨基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(苯氧甲基)吡啶-2(1H)-酮

1-(3，4-二氟苄基)-5-(噻吩-2-基)吡啶-2(1H)-酮

4-(1-(3，4-二氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄腈N-(4-(1-(3，4-二氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)甲磺酰胺N-(3-氯苄基)-2-(5-(4-甲氧苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-甲基乙酰胺N-苄基-2-(5-(4-甲氧苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-甲基乙酰胺N-(3-甲氧苄基)-2-(5-(4-甲氧苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-甲基乙酰胺

1-(3，4-二氟苄基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

1-(3，4-二氟苄基)-5-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(3-氟-4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(2，4-二氟苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(2-甲苯基甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(2，3-二氟苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-4-甲基喹啉-2(1H)-酮N-(4-硝苄基)-2-(5-(4-甲氧苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-甲基乙酰胺N-(4-甲苄基)-2-(5-(4-甲氧苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-甲基乙酰胺N-(4-(三氟甲基)苄基)-2-(5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-甲基乙酰胺

1-(4-氯苄基)-5-苯基吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(苯并[b]噻吩-5-基)吡啶-2(1H)-酮

1-(2，4，6-三氟苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(2-氯苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

5-(4-甲氧苯基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐

4-(1-(4-甲氧苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄腈

1-(4-甲氧苄基)-5-(4-乙酰基苯基)吡啶-2(1H)-酮

5-(4-甲氧苯基)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮

5-(4-甲氧苯基)-1-((5-苯基-1，2，4- 二唑-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-羟苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-((4-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-溴吡啶-2(1H)-酮甲基1-(4-氯苄基)-2-氧代-5-苯基-1，2-二氢吡啶-3-羧酸酯

1-(4-氯苄基)-3-(羟甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-5-苯基吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

2-(4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)乙腈

5-(4-((2H-四唑-5-基)甲氧基)苯基)-1-(4-氯-2-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮

1-丁基-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯甲基碳酸酯

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(2-氧代丙氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-异丁氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-甲氧基-3-甲苯基)吡啶-2(1H)-酮甲基2-(4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)醋酸酯

5-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(4-氯-2-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-氨基苯基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(3-氨基苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(羟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-3-氟-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-异丁基-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-异戊基-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

5-(4-甲氧苯基)-1-(戊-4-炔基)吡啶-2(1H)-酮

1-(环己基甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮N-(4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙酰胺

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧七环-7-基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-((5-甲基异 唑-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮叔丁基4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄基氨基甲酸酯

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-丙氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-4-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮N-(3-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙酰胺

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(氨基甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(3-羟苯基)吡啶-2(1H)-酮N-(4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄基)乙酰胺N-(4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄基)甲磺酰胺N-(3-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄基)乙酰胺N-(3-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄基)甲磺酰胺

1-(4-氯-3-氟苄基)-5-溴-4-甲基吡啶-2(1H)-酮

5-(4-甲氧苯基)-1-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-(甲氧基甲基)苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-3-氟苄基)-5-溴-4-甲基吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

2-(4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(3-氨基丙氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-(乙氧基甲基)苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(4-(乙氧基甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮N-(2-(4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)乙基)乙酰胺N-乙酰基-N-(2-(4-[1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]苯氧基)乙基)乙酰胺N-(2-(4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)乙基)甲磺酰胺N-(3-(4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)丙基)甲磺酰胺N-乙酰基-N-(3-(4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)丙基)乙酰胺N-(3-(4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)丙基)乙酰胺

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-异丙基吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(6-(二甲氨基)吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(3-氨基-4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(4-吗啉代苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(6-吗啉代吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(4-(乙氧基甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(4-(苄氧基甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(4-(羟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(喹喔啉-6-基)吡啶-2(1H)-酮甲基4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯甲酸酯

1-(4-氯苄基)-5-(4-(3-羟丙基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

4-(1-异戊基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄腈N-(3-(1-异戊基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)甲磺酰胺

3-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄腈

1-(4-氯苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡嗪-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(6-氯吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮N-(5-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-甲氧苯基)甲磺酰胺

5-(4-甲氧苯基)-1-戊基吡啶-2(1H)-酮

1-(环丙基甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

5-(4-甲氧苯基)-1-(4，4，4-三氟丁基)吡啶-2(1H)-酮

1-(环戊基甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮甲基2-(4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)醋酸酯

1-(4-氯苄基)-5-环己基吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(喹啉-7-基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(呋喃-2-基甲氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

5-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-1-(4-氯-2-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(4-(2-羟丙-2-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(4-(异丁氧基甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-苯基吡嗪-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(4-((2-(二甲氨基)乙氧基)甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(4-((2-吗啉代乙氧基)甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

2-(4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙酰icacid

4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺

2-(4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)-N，N-二甲基乙酰胺N-(2-(4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄氧基)乙基)乙酰胺

1-(4-氯苄基)-5-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氟苄基)-4-(呋喃-2-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈

2-(4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)-N-甲基乙酰胺

3-(4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)-N-甲基丙酰胺

3-(4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)-N，N-二甲基丙酰胺

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(2-羟基丙氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-异戊基-2-氧代-4-(噻吩-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-腈

2-氧代-1-(3-苯丙基)-4-(噻吩-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-腈

4-(呋喃-2-基)-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈

4-(呋喃-2-基)-2-氧代-1-(3-苯丙基)-1，2-二氢吡啶-3-腈

1-(4-甲基苯基甲基)-4-(呋喃-2-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(3-苯丙基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(3-甲氧基苯基)丁基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-苯丁基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-丁基吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2(1H)-酮

1-苄基-5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2(1H)-酮

1-异戊基-5-(4-甲氧苯基)吡嗪-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(4-(2-(二甲氨基)乙氨基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(4-(2-甲氧基乙氨基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(4-(丙氨基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(3，3-二甲基丁基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-4-(2-羟乙基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(4-甲氧苯基)丁基)吡啶-2(1H)--酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-甲氧苄基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(3-苯氧基丙基)吡啶-2(1H)-酮

1-异戊基-4-甲基喹啉-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-丙氧基吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(环己基甲氧基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(4-氟苄氧基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(4-甲氧基苄氧基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-苯乙氧基吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(4-氟苯氧基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-4-(甲氧基甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-4-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-3-氯-5-苯基吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-3-甲氧基-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

5-(2-甲氧苄基)-1-(4-氯-2-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮N-(3-(1-(4-氯苄基)-5-氯-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙酰胺

5-(4-甲氧基苯乙基氨基)-2-丙基异喹啉-1(2H)-酮

5-(4-羟基苯乙基氨基)-2-丙基异喹啉-1(2H)-酮

1-(4-氯苄基)-6-甲氧基-4-甲基喹啉-2(1H)-酮

1-异丁基-2-氧代-4-(噻吩-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-腈

1-(环己基甲基)-2-氧代-4-(噻吩-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-腈

2-氧代-4-(噻吩-2-基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1，2-二氢吡啶-3-腈

5-(4-甲氧苯基)-1-((6-(4-甲氧苯基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮

1-((6-乙炔基吡啶-3-基)甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-((6-乙基吡啶-3-基)甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

2-氧代-1-(戊烷-2-基)-4-(噻吩-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-腈

5-(4-甲氧苯基)-1-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮

5-(4-甲氧苯基)-1-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮

5-(苯氧基甲基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮的异构体混合物

1-(4-氯苄基)-3-氯-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮N-(3-(5-氯-1-异戊基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)甲磺酰胺

1-(4-氯苄基)-5-(4-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮

5-(4-甲氧苯基)-1-(戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮

5-(4-甲氧苯基)-1-((4-甲基环己基)甲基)吡啶-2(1H)-酮

1-异戊基-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢吡啶-3-腈

4-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈

1-(4-乙氧基苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-异戊基-5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2(1H)-酮

1-异戊基-5-((4-甲氧基苯氧基)甲基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯-2-氟苄基)-5-((3-甲氧基苯氧基)甲基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(2-氟-4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮

1-(4-氯苄基)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮

2-氧代-1-丙基-4-(噻吩-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-腈

1-丁基-2-氧代-4-(噻吩-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-腈

1-(2-甲基丁基)-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢吡啶-3-腈

1-(4-氯苄基)-2-氧代-4-(噻吩-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-腈

6-氯-1-异戊基喹啉-2(1H)-酮

4-(4-甲氧基苯乙基)-2-丙基异喹啉-1(2H)-酮

5-(4-甲氧基苯乙氧基)-2-丙基异喹啉-1(2H)-酮。

3.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1或2的化合物和药学上可接受的载体和/或赋形剂。

4.权利要求1或2的化合物或权利要求3的药物组合物的用途，用于制备用来治疗或预防包含人在内的哺乳动物的病症的药物，其治疗或预防作用受到mGluR2正性别构调节剂的神经调节作用的影响或促进。

5.权利要求1或2的化合物或权利要求3的药物组合物的用途，用于制备用来治疗或预防、改善、控制或减少包括人在内的哺乳动物体内与谷氨酸功能障碍有关的各种神经和精神障碍的危险的药物，其治疗或预防作用受到mGluR2正性别构调节剂的神经调节作用的影响或促进。

6.权利要求4或5的用途，其中所述病症或疾病是中枢神经系统病症，其选自焦虑症、精神病、人格障碍、物质相关病症、饮食失调、心境障碍、偏头痛、癫痫或惊厥症、儿童期病症、认知障碍、神经变性、神经毒性和局部缺血。

7.权利要求6的用途，其中所述中枢神经系统病症是焦虑症，其选自恐惧症、全身性焦虑症、强迫症、恐慌症、创伤后应激障碍和社交恐惧症。

8.权利要求6的用途，其中所述中枢神经系统病症是精神病，其选自精神分裂症、妄想症、分裂情感障碍、精神分裂症样障碍和物质引起的精神病。

9.权利要求6的用途，其中所述中枢神经系统病症是人格障碍，其选自强迫性人格障碍和精神分裂症、精神分裂症型障碍。

10.权利要求6的用途，其中所述中枢神经系统病症是物质相关病症，其选自酒精滥用、酒精依赖、酒精戒除、酒精戒除谵妄、酒精引起的精神病、安非他明依赖、安非他明戒除、可卡因依赖、可卡因戒除、尼古丁依赖、尼古丁戒除、阿片样物质依赖、阿片样物质戒除。

11.权利要求6的用途，其中所述中枢神经系统病症是饮食失调，其选自神经性食欲缺乏和易饿症。

12.权利要求6的用途，其中所述中枢神经系统病症是心境障碍，其选自双相障碍(I和II)、循环情绪症、抑郁、心境恶劣、重症抑郁和物质引起的心境障碍。

13.权利要求6的用途，其中所述中枢神经系统病症是偏头痛。

14.权利要求6的用途，其中所述中枢神经系统病症是癫痫或惊厥症，其选自全身性非惊厥癫痫症、全身性惊厥癫痫症、癫痫小发作癫痫持续状态、癫痫大发作癫痫持续状态、伴有或不伴有意识损伤的部分发作癫痫、婴儿痉挛和部分性癫痫持续状态。

15.权利要求6的用途，其中所述儿童期病症是注意缺陷/多动障碍。

16.权利要求6的用途，其中所述中枢神经系统病症是认知障碍，其选自谵妄、物质引起的持续性谵妄、痴呆、HIV疾病引起的痴呆、亨廷顿舞蹈病引起的痴呆、帕金森氏病引起的痴呆、阿尔茨海默型痴呆、物质引起的持续性痴呆和轻度认知障碍。

17.权利要求6的用途，其中所述中枢神经系统病症选自焦虑症、精神分裂症、偏头痛、抑郁症和癫痫症。

18.权利要求6到17中任一项的用途，其中mGluR2正性别构调节剂的ED50为约1μM或更低。

19.权利要求1或2的化合物的用途，用于制备代谢型谷氨酸受体的成像示踪剂。

20.权利要求1或2的化合物的用途，用于与mGluR2邻位激动剂联合应用来制备用于治疗或预防权利要求4到18中任一项引用的包括人在内的哺乳动物体内的病症的药物，其治疗或预防作用受到mGluR2正性别构调节剂的神经调节作用的影响或促进。

说明书全文

新吡啶酮衍生物及其作为mGluR2-受体正性别构调节剂的

用途

技术领域

[0001] 本发明涉及新化合物，尤其是新吡啶酮衍生物，所述吡啶酮衍生物是代谢型受体-亚型2(“mGluR2”)的-正性别构调节剂，用于治疗或预防与谷氨酸功能障碍和涉及代谢型受体的mGluR2亚型的疾病相关的神经病和精神病病症。本发明还涉及药学组合物、制备这些化合物和组合物的方法以及这些化合物在预防和治疗涉及mGluR2的这些疾病中的用途。

背景技术

[0002] 谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统(CNS)的主要氨基酸递质。谷氨酸在神经生理功能，例如听力和记忆，还有感知、突触可塑性的发展、运动控制、呼吸和心血管功能调节中起到重要的作用。而且，谷氨酸是几种不同的谷氨酸能神经传递失衡的神经病和精神病的核心问题。
[0003] 谷氨酸通过激活负责快速兴奋性传递的离子型谷氨酸受体通道(iGluR)、NMDA、AMPA和红藻氨酸受体来调节突触神经传递，(Nakanishi et al.，(1998)Brain Res Brain Res Rev.，26：230-235)。
[0004] 此外，谷氨酸激活代谢型谷氨酸受体(mGluR)，所述代谢型谷氨酸受体具有对突触效能进行微调的更多调节作用。
[0005] mGluRs是七次跨膜G蛋白耦联受体(GPCR)，和钙敏感性、GABAb及信息素受体一起属于GPCRs家族3。
[0006] 谷氨酸通过结合受体的大的细胞外氨基末端区来激活mGluR，本文称之为邻位结合部位。该结合引起受体的构型改变，所述构型改变能导致G-蛋白和细胞内信号途径的激活。
[0007] mGluR家族由八个成员组成。根据序列同源性、药理学特征和细胞内信号级联激活的性质将它们分成三组(组I包含mGluR1和mGluR5；组II包含mGluR2和mGluR3；组III包含mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)(Schoepp et al.(1999)Neuropharmacology，38：1431-76)。
[0008] 在mGluR的成员中，mGluR2亚型通过激活Gai-蛋白而与腺苷酸环化酶负性偶合，并且其激活导致抑制突触中谷氨酸释放(Cartmell & Schoepp(2000)J Neurochem 75：889-907)。在中枢神经系统(CNS)中，mGluR2受体主要分布在皮层、丘脑区域、副嗅球、海马、扁桃核杏仁核、尾壳核和伏隔核中(Ohishi et al.(1998)NeurosciRes 30：65-82)。
[0009] 临床试验中发现激活的mGluR2能够有效地治疗焦虑障碍病症(Levine et al.(2002)Neuropharmacology 43：294；Holden(2003)Science 300：1866-68；Grillon et al.(2003)Psychopharmacology168：446-54；Kellner et al.(2005)Psychopharmacology179：310-15)。此外，在各种动物模型中发现激活的mGluR2具有治疗多种疾病的有效性，因此代表了对于下列病症的潜在的新治疗方法：精神分裂症(综述于Schoepp & Marek(2002)Curr Drug Targets.1：215-25)、癫痫症(综述于Moldrich et al.(2003)Eur J Pharmacol.476：3-16)、偏头痛(Johnson et al.(2002)Neuropharmacology 43：291)、成瘾性/药物依赖性(Helton et al.(1997)J Pharmacol Exp Ther 284：651-660)、帕金森症氏病(Bradley et al(2000)J Neurosci.20(9)：3085-94)、疼痛(Simmons et al.(2002)Pharmacol Biochem Behav 73：419-27)、睡眠障碍(Feinberg et al.(2002)Pharmacol Biochem Behav 73：467-74)和亨廷顿氏舞蹈症(Schiefer et al.(2004)Brain Res 1019：
246-54)。
[0010] 迄今为止，大多数可用的靶向mGluR的药理学工具是邻位配体，由于所述邻位配体具有与谷氨酸类似的化学结构，因而能够激活该家族的数种成员(Schoepp et al.(1999)Neuropharmacology，38：1431-76)。
[0011] 开发作用于mGluR的选择性化合物的新途径是识别通过变构机制起作用的分子，所述变构机制通过结合不同于高度保守性的邻位结合位点的位点来调节受体。
[0012] 最近已经出现作为提供这一有吸引力的替代方法的新型药物药理实体的mGluR正性别构调节剂。已经发现了作用于几种mGluR的此类分子(综述于Mutel(2002)Expert Opin.Ther.Patents 12：1-8)。这些分子已被具体描述为mGluR2正性别构调节剂(Johnson MP et al.(2003)J Med Chem.46：3189-92；Pinkerton et al.(2004)J Med Chem.47：4595-9)。
[0013] WO2004092135(NPS & Astra Zeneca)、WO04018386(Merck) 和 WO0156990(Eli Lilly)分别介绍描述了作为mGluR2正性别构别构调节剂的苯基磺胺苯磺酰胺、苯乙酮和吡啶甲基磺胺磺酰胺衍生物。然而，这些具体公开的混合物在结构上均不涉及本发明中的化合物。
[0014] 已经证实，这些分子本身并不激活受体(Johnson MP et al.(2003)J Med Chem.46：3189-92；Schaffhauser et al.(2003)MoI Pharmacol.64：798-810)。然而它们能够使受体对本身诱导最小应答的谷氨酸浓度产生最大的应答，而单独的谷氨酸仅能诱导最小的应答。突变分析清楚地证明mGluR2正性别构别构调节剂的结合不发生在邻位，而是发生在位于受体的7个七次跨膜区域中的别构别构位点(Schaffhauser etal.(2003)MoI Pharmacol.64：798-810)。
[0015] 动物实验数据表明mGluR2正性别构别构调节剂在焦虑症和精神病模型中具有与邻位激动剂相同的效果。研究表明mGluR2正性别构别构调节剂在以下的焦虑症模型中具有活性：恐惧增强惊吓(Johnsonet al.(2003)J Med Chem.46：3189-92；Johnson et al.(2005)Psychopharmacology 179：271-83)和应激性引发的体温过高高热(Johnson et al.(2005)Psychopharmacology 179：271-83)。另外，经研究发现这些化合物在以下的精神分裂症模型中具有活性：氯胺酮诱导的运动过多反转(Govek et al.(2005)Bioorg Med Chem Lett15(18)：4068-72)或安非他明诱导的运动过多反转(Galici et al.(2005)JPharm Exp Ther Fast Forward，2005 Aug 25，Epub ahead of print)、安非他明诱导的听觉惊吓效应的预脉冲抑制中断的反转(Galici et al.JPharm Exp Ther Fast Forward，2005 Aug 25，Epub ahead of print)。
[0016] 正性别构别构调节剂能够使谷氨酸应答增强，但它们还表现出增强mGluR2邻位激动剂的应答，如LY379268(Johnson et a1.(2004)Biochem Soc Trans 32：881-87)或DCG-N(Poisik et al.(2005)Neuropharmacology 49：57-69)。这些数据为治疗涉及mGluR2的上述神经系统疾病提供了另一条新的治疗途径，即联合应用mGluR2正性别构别构调节剂和mGluR2邻位激动剂。

发明内容

[0017] 本发明涉及具有代谢型谷氨酸受体2调节剂活性的化合物。在其最一般的化合物方面，本发明提供根据式(I)的化合物、
[0018]
[0019] 其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式和其N-氧化物形式，其中：
[0020] X选自C(＝O)、S(O)、S(O)2、C(＝NR6)和C(＝S)；
[0021] Y选自S、-C(R4)＝C(R5)-、-C(R5)＝N-、-N＝C(R5)-和-N(R5)-；
[0022] R1不是氢，而是选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)氰烷基和基团-V1-T1-M1的任意取代的基团；
[0023] T1、V1各自独立地是共价键或选自-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)氰烷基-、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷基-C(＝O)O-(C0-C6)烷 基-、-(C1-C6)烷 基 -C(＝O)O-(C2-C6)炔 基 -、-(C1-C6)烷 基-C(＝ O)O-(C2-C6)烯基-、-(C1-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-、-(C1-C6)烷基-C(＝O)
7
O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷基-C(＝O)NR-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-C(＝
7 7
O)NR-(C2-C6)炔基-、-(C1-C6)烷基-C(＝O)NR-(C2-C6)烯基-、-(C1-C6)烷基-C(＝
7 7
O)NR-(C3-C7)环烷基-、-(C1-C6)烷基-C(＝O)NR-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷基-O-(C0-C6)烷 基-、-(C1-C6)烷 基 -O-(C2-C6)炔 基-、-(C1-C6) 烷 基-O-(C2-C6) 烯基-、-(C1-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C1-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C1-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C1-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C1-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)炔基-、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C1-C6)烷 基 -S(O)2-(C2-C6) 烯 基 -、-(C1-C6)烷 基 -S(O)2-(C3-C7) 环 烷 基 -、-(C1-C6) 烷
7
基-S(O)2-(C4-C10)烷 基环 烷 基-、-(C1-C6)烷基 -S(O)2NR-(C0-C6)烷基 -、-(C1-C6)
7 7
烷 基 -S(O)2NR-(C2-C6)炔 基 -、-(C1-C6)烷 基-S(O)2NR-(C2-C6)烯 基-、-(C1-C6) 烷
7 7
基-S(O)2NR-(C3-C7)环烷基-、-(C1-C6)烷基-S(O)2NR-(C4-C10)烷基环烷基-、(C1-C6)
7 7 7
烷基-NR-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NR-(C2-C6)炔基-、-(C1-C6)烷基-NR-(C2-C6)
7 7
烯基-、-(C1-C6)烷基-NR-(C3-C7)环烷基-、-(C1-C6)烷基-NR-(C4-C10)烷基环烷
7 7
基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)-(C2-C6)炔
7 7
基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)-(C3-C7)环
7 7
烷基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)
8 7 8 7
NR-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)NR-(C2-C6)炔基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝
8 7 8
O)NR-(C2-C6) 烯 基 -、-(C1-C6)烷 基-NRC(＝ O)NR-(C3-C7) 环 烷 基 -、-(C1-C6) 烷
7 8 7
基-NRC(＝O)NR-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷基-NRS(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)
7 7
烷 基 -NRS(O)2-(C2-C6)炔 基 -、-(C1-C6)烷 基-NRS(O)2-(C2-C6)烯 基-、-(C1-C6) 烷
7 7
基-NRS(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C1-C6)烷基-NRS(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷
7 8 7 8
基-NRC(＝S)NR-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝S)NR-(C2-C6)炔基-、-(C1-C6)
7 8 7 8
烷 基 -NRC(＝ S)NR-(C2-C6) 烯 基 -、-(C1-C6) 烷 基-NRC( ＝ S)NR-(C3-C7) 环 烷
7 8
基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝S)NR-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C1-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C1-C6)烷基-OC(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C1-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基环
7 7
烷基-、-(C1-C6)烷基-OC(＝O)NR-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-OC(＝O)NR-(C2-C6)
7 7
炔基-、-(C1-C6)烷基-OC(＝O)NR-(C2-C6)烯基-、-(C1-C6)烷基-OC(＝O)NR-(C3-C7)
7 7
环烷基-、-(C1-C6)烷基-OC(＝O)NR-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)
7 7
O-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)
7 7
O-(C2-C6)烯基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)O-(C3-C7)环烷基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝
7 8 9
O)O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝NR)NR-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷
7 8 9 7 8 9
基-NRC(＝NR)NR-(C2-C6)炔基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝NR)NR-(C2-C6)烯基-、-(C1-C6)
7 8 9 7 8 9
烷基-NRC(＝NR)NR-(C3-C7)环烷基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝NR)NR-(C4-C10)烷基环
7 8 7 8
烷基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝NR)-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝NR)-(C2-C6)
7 8 7 8
炔基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝NR)-(C2-C6)烯基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝NR)-(C3-C7)
7 8 7
环烷基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝NR)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷基-C(＝NR)
8 7 8 7
NR-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-C(＝NR)NR-(C2-C6)炔基-、-(C1-C6)烷基-C(＝NR)
8 7 8
NR-(C2-C6)烯基-、-(C1-C6)烷基-C(＝NR)NR-(C3-C7)环烷基-和-(C1-C6)烷基-C(＝
7 8
NR)NR-(C4-C10)烷基环烷基-的任意取代的基团；
[0024] R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-NH2、-SH、-C(10 11 12 10 10 11 10 10 11 10
＝NR )NR R 、-C(＝O)R 、-C(＝NR )R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-SR 、-S(O)
10 10 10 11 10 11 10 11 12 10 11 12 13 10
R 、-S(O)2R 、-NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝NR )R 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
11 10 11 12 10 11 10 11 10 11 10
O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)2R 、-S(O)2NR R 、-C(＝S)NR R 、-OC(O)R 、-OC(O)
10 11 10
NR R 、-OR 、和选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤烷基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C1-C6)氰烷基、-(C1-C6)烷芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、杂芳基和基团-V2-T2-M2的任意取代的基团；
[0025] T2、V2各自独立地是共价键或基团，该基团选自-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)10 10 10 10 10
O-、-C(＝O)NR -、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR -、-NR -、-NR C(＝O)-、-NR C(＝
11 10 10 11 10 10
O)NR -、-NR S(O)2-、-NR C(＝S)NR -、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NR 、-NR C(＝O)O-、和选自-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)卤烷基-、-(C1-C6)氰烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)
10
O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR -(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝
10 10
O)NR -(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR -(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝
10 10
O)NR -(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR -(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷 基 -S(O)2-(C2-C6) 烯 基 -、-(C0-C6)烷 基 -S(O)2-(C3-C7) 环 烷 基 -、-(C0-C6) 烷
10
基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基 -、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR -(C1-C6)烷 基-、-(C0-C6)
10 10
烷基-S(O)2NR -(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基 -S(O)2NR -(C2-C6)烯基 -、-(C0-C6) 烷
10 10
基-S(O)2NR -(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR -(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)
10 10 10
烷基-NR -(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR -(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR -(C2-C6)
10 10
烯基-、-(C0-C6)烷基-NR -(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR -(C4-C10)烷基环烷
10 10
基-、-(C0-C6)烷基-NR C(＝O)-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR C(＝O)-(C2-C6)炔
10 10
基-、-(C0-C6)烷基-NR C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR C(＝O)-(C3-C7)环
10 10
烷基-、-(C0-C6)烷基-NR C(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR C(＝O)
11 10 11 10
NR -(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR C(＝O)NR -(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR C(＝
11 10 11
O)NR -(C2-C6)烯基 -、-(C0-C6)烷基 -NR C(＝O)NR -(C3-C7)环 烷基-、-(C0-C6) 烷
10 11 10
基 -NR C(＝ O)NR -(C4-C10) 烷 基 环 烷 基 -、-(C0-C6) 烷 基 -NR S(O)2-(C1-C6) 烷
10 10
基 -、-(C0-C6)烷 基 -NR S(O)2-(C2-C6) 炔 基 -、-(C0-C6) 烷 基 -NR S(O)2-(C2-C6) 烯
10 10
基-、-(C0-C6)烷基-NR S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR S(O)2-(C4-C10)烷
10 11 10
基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR C(＝S)NR -(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR C(＝S)
11 10 11 10
NR -(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR C(＝S)NR -(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR C(＝
11 10 11
S)NR -(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR C(＝S)NR -(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝
10
O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR -(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝
10 10
O)NR -(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR -(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝
10 10
O)NR -(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR -(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷
10 10
基-NR C(＝O)O-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷
10 10
基-NR C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)
10 10 11 12
烷基-NR C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR C(＝NR )NR -(C1-C6)烷
10 11 12 10 11
基-、-(C0-C6)烷基-NR C(＝NR )NR -(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR C(＝NR )
12 10 11 12
NR -(C2-C6)烯基-、-(C0-C6) 烷基-NR C(＝NR )NR -(C3-C7)环 烷基-、-(C0-C6) 烷
10 11 12 10 11
基-NR C(＝NR )NR -(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR C(＝NR )-(C1-C6)烷
10 11 10 11
基-、-(C0-C6)烷基-NR C(＝NR )-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR C(＝NR )-(C2-C6)烯
10 11 10 11
基-、-(C0-C6)烷基-NR C(＝NR )-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR C(＝NR )-(C4-C10)
10 11 10
烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝NR )NR -(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝NR )
11 10 11 10
NR -(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝NR )NR -(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝NR )
11 10 11
NR -(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝NR )NR -(C4-C10)烷基环烷基-的任意取代的基团；
[0026] (R2和R3)或(R4和R5)结合在一起可以形成选自芳基、杂芳基、杂环及环烷基的任意取代的3到10元环；
[0027] M1和 M2各 自独 立 地选 自 氢、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-NH2、-SH、-C(＝ NR14)15 16 14 14 15 14 14 15 14
NR R 、-C( ＝ O)R 、-C( ＝ NR )R 、-C( ＝ O)OR 、-C( ＝ O)NR R 、-SR 、-S(O)
14 14 14 15 14 15 14 15 16 14 15 16 17 14
R 、-S(O)2R 、-NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝NR )R 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
15 14 15 16 14 15 14 15 14
O)OR 、-NR C( ＝ O)NR R 、-NR S(O)2R 、-C( ＝ S)NR R 、-OC(O)R 、-OC(O)
14 15 14 14 15
NR R 、-OR 、-S(O)2NR R 、和选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C8)环烷基、-(C3-C8)环烯基以及选自芳基、杂芳基、杂环及环烷基的任意取代的3到10元环的任意取代的基团；
[0028] R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17各自独立地是氢或选自-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)氰烷基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基-、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)环烷基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)烯基-(C3-C7)环烷基、-(C2-C6)烯基-杂芳基和-(C2-C6)烯基-芳基的任意取代的基团；
[0029] R7、R8和R9可以结合在一起形成任意取代的3到10元非芳香族的杂环或任意取代的5到10元芳香族的杂环；
[0030] R10、R11、R11、R13可以结合在一起形成任意取代的3到10元非芳香族的杂环或任意取代的5到10元芳香族的杂环；和
[0031] R14、R15、R16、R17可以结合在一起形成任意取代的3到10元非芳香族的杂环或任意取代的5到10元芳香族的杂环。
[0032] 在式(I)的第一个优选的方面，本发明涉及根据式(II)的化合物
[0033]
[0034] 其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式和其N-氧化物形式，其中：
[0035] X选自C(＝O)和S(O)2；
[0036] Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自共价键、C、S、N和O，代表可以进一步被1到4个An基团取代的5或6元杂芳基或芳基环；
[0037] An基团各自独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SH、-NH2、和选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤烷基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)氰烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤烷基、-O-(C1-C6)氰烷基、-O-(C3-C6)炔基、-O-(C3-C7)18
环烷基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)烷基-OR 、-O-(C1-C6)烷基-杂芳基、-O-(C0-C6)
18
烷 基 芳 基、-(C0-C6)烷 基 -OR 、-(C3-C7)环 烷 基-(C1-C6) 烷 基、-O-(C3-C7) 环 烷基-(C1-C6)烷基、-O-杂芳基、杂芳基、-(C1-C6)烷基-杂芳基、芳基、-O-芳基、-(C1-C6)
18 18 18
烷基芳基、-(C1-C6)卤烷基-OR 、-(C3-C6)炔基-OR 、-(C3-C6)烯基-OR 、-(C0-C6)
18 18 18
烷 基 -S-R 、-O-(C2-C6)- 烷 基 -S-R 、-(C1-C6) 烷 基 -S( ＝ O)-R 、-O-(C1-C6) 烷
18 18 18
基-S(＝O)-R 、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2-R 、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R 、-(C0-C6)
18 19 18 19 18 19
烷 基 -NR R 、-O-(C2-C6)烷 基 -NR R 、-(C0-C6) 烷 基 -S( ＝O)2NR R 、-(C0-C6) 烷
18 19 18 19 18
基-NR -S( ＝ O)2R 、-O-(C1-C6) 烷 基 -S(＝ O)2NR R 、-O-(C1-C6)烷 基 -NR -S( ＝
19 18 19 18 19
O)2R 、-(C0-C6)烷 基 -C(＝O)-NR R 、-(C0-C6) 烷 基-NR C(＝O)-R 、-O-(C1-C6) 烷
18 19 18 19 18
基-C(＝O)-NR R 、-O-(C1-C6)烷基-NR C(＝O)-R 、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-R 、-(C0-C6)
18 18 18
烷基-C(＝O)-OR 、-O-(C1-C6)烷基-OC(＝O)-R 、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-OR 、-(C0-C6)
18 18 18 19
烷基-C(＝O)-R 、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R 、-(C0-C6)烷基-NR -C(＝O)-OR 、-(C0-C6)
18 19 18 19 20 21 18
烷基-O-C(＝O)-NR R 、-(C0-C6)烷基-NR -C(＝NR )-NR R 、-(C0-C6)烷基-NR -C(＝
19 20 18 19 20
O)-NR R 、-(C0-C6)烷基-NR -C(＝S)-NR R 和基团-V2-T2-M2的任意取代的基团；
[0038] n是1到4的整数；
[0039] R18、R19、R20和R21各自独立地是氢或选自-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)氰烷基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)环烷基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)烯基-(C3-C7)环烷基、-(C2-C6)烯基-杂芳基和-(C2-C6)烯基-芳基的任意取代的基团；和
[0040] R18、R19、R20和R21可以结合在一起形成任意取代的3到10元非芳香族的杂环或任意取代的5到10元芳香族的杂环。
[0041] 下图A中显示根据式(II)的优选结构。
[0042]
[0043] 图A
[0044] 在式(II)的更优选的方面，本发明提供根据式(II-a)的化合物
[0045]
[0046] 其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式和其N-氧化物形式，其中：
[0047] Z5、Z6、Z7、Z8和Z9各自独立地选自共价键、C、S、N和O，代表可以任选地被1到5m个B 基团取代的5或6元杂芳基或芳基环；
[0048] Bm基团各自独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SH、-NH2、和选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤烷基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)氰烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤烷基、-O-(C1-C6)氰烷基、-O-(C3-C6)炔基、-O-(C3-C7)22
环烷基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)烷基-OR 、-O-(C1-C6)烷基-杂芳基、-O-(C0-C6)烷
22
基芳基、-(C0-C6)烷基-OR 、-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-O-杂芳基、杂芳基、-(C1-C6)烷基-杂芳基、芳基、-O-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C1-C6)
22 22 22 22
卤烷基-OR 、-(C3-C6)炔基-OR 、-(C3-C6)烯基-OR 、-(C0-C6)烷基-S-R 、-O-(C2-C6)-烷
22 22 22
基 -S-R 、-(C1-C6) 烷 基 -S( ＝ O)-R 、-O-(C1-C6) 烷 基 -S( ＝ O)-R 、-(C0-C6) 烷
22 22 22 23
基-S(＝O)2-R 、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R 、-(C0-C6)烷基-NR R 、-O-(C2-C6)烷
22 23 22 23 22 23
基-NR R 、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2NR R 、-(C0-C6)烷基-NR -S(＝O)2R 、-O-(C1-C6)
22 23 22 23
烷 基 -S( ＝ O)2NR R 、-O-(C1-C6) 烷 基 -NR -S( ＝ O)2R 、-(C0-C6) 烷 基 -C( ＝
22 23 22 23 22 23
O)-NR R 、-(C0-C6)烷基-NR C(＝O)-R 、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR R 、-O-(C1-C6)烷
22 23 22 22
基-NR C(＝O)-R 、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-R 、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-OR 、-O-(C1-C6)
22 22 22
烷基-OC(＝O)-R 、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-OR 、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R 、-O-(C1-C6)
22 22 23
烷 基 -C( ＝ O)-R 、-(C0-C6) 烷 基 -NR -C( ＝ O)-OR 、-(C0-C6) 烷 基 -O-C( ＝
22 23 22 23 24 25 22 23 24
O)-NR R 、-(C0-C6)烷基-NR -C(＝NR )-NR R 、-(C0-C6)烷基-NR -C(＝O)-NR R
22 23 24
和-(C0-C6)烷基-NR -C(＝S)-NR R 的任意取代的基团；
[0049] m是1到5的整数；
[0050] R22、R23、R24和R25各自独立地选自氢或选自-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)氰烷基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)环烷基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)烯基-(C3-C7)环烷基、-(C2-C6)烯基-杂芳基和-(C2-C6)烯基-芳基的任意取代的基团；和
[0051] R22、R23、R24和R25可以结合在一起形成任意取代的3到10元非芳香族的杂环或任意取代的5到10元芳香族的杂环。
[0052] 在式(II-a)的又一个优选的方面，本发明提供式(II-b)的化合物，
[0053]
[0054] 其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式和其N-氧化物形式，其中：
[0055] V1是选自-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)卤烷基-、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷 基-C(＝O)-(C2-C6) 炔 基-、-(C1-C6)烷 基-C( ＝O)-(C2-C6)烯 基-、-(C1-C6) 烷基-C(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷基-C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C1-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C1-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-、-(C1-C6)烷7
基-C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷基-C(＝O)NR-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)
7 7
烷基-C(＝O)NR-(C2-C6)炔基-、-(C1-C6)烷基-C(＝O)NR-(C2-C6)烯基-、-(C1-C6)
7 7
烷基-C(＝O)NR-(C3-C7)环烷基-、-(C1-C6)烷 基-C(＝O)NR-(C4-C10)烷基环 烷
基-、-(C1-C6)烷 基-O-(C0-C6)烷 基-、-(C1-C6)烷 基-O-(C2-C6)炔 基-、-(C1-C6) 烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C1-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C1-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C1-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C1-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C1-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)炔基-、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C1-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C1-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)
7
环烷基-、-(C1-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷基-S(O)2NR-(C0-C6)
7 7
烷 基 -、-(C1-C6)烷 基 -S(O)2NR-(C2-C6)炔 基-、-(C1-C6)烷 基-S(O)2NR-(C2-C6) 烯
7 7
基-、-(C1-C6)烷基-S(O)2NR-(C3-C7)环烷基-、-(C1-C6)烷基-S(O)2NR-(C4-C10)烷基环
7 7
烷基-、(C1-C6)烷基-NR-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NR-(C2-C6)炔基-、-(C1-C6)烷
7 7 7
基-NR-(C2-C6)烯基-、-(C1-C6)烷基-NR-(C3-C7)环烷基-、-(C1-C6)烷基-NR-(C4-C10)烷
7 7
基环烷基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)-(C2-C6)
7 7
炔基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)-(C3-C7)
7 7
环烷基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)
8 7 8 7
NR-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)NR-(C2-C6)炔基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝
8 7 8
O)NR-(C2-C6) 烯 基 -、-(C1-C6)烷 基-NRC(＝ O)NR-(C3-C7) 环 烷 基 -、-(C1-C6) 烷
7 8 7
基-NRC(＝O)NR-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷基-NRS(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)
7 7
烷 基 -NRS(O)2-(C2-C6)炔 基 -、-(C1-C6)烷 基-NRS(O)2-(C2-C6)烯 基-、-(C1-C6) 烷
7 7
基-NRS(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C1-C6)烷基-NRS(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷
7 8 7 8
基-NRC(＝S)NR-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝S)NR-(C2-C6)炔基-、-(C1-C6)
7 8 7 8
烷 基 -NRC(＝ S)NR-(C2-C6) 烯 基 -、-(C1-C6) 烷 基-NRC( ＝ S)NR-(C3-C7) 环 烷
7 8
基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝S)NR-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C1-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C1-C6)烷基-OC(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C1-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基环
7 7
烷基-、-(C1-C6)烷基-OC(＝O)NR-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-OC(＝O)NR-(C2-C6)炔
7 7
基-、-(C1-C6)烷基-OC(＝O)NR-(C2-C6)烯基-、-(C1-C6)烷基-OC(＝O)NR-(C3-C7)环烷
7 7
基-、-(C1-C6)烷基-OC(＝O)NR-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)O-(C0-C6)
7 7
烷基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)O-(C2-C6)烯
7 7
基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)O-(C3-C7)环烷基-和-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基-的任意取代的基团；
[0056] R2选自氢、卤素、-CN、-CF3、和选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)卤烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)氰烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤 烷 基、-O-(C1-C6) 氰 烷 基、-O-(C3-C6)炔 基、-O-(C3-C7) 环 烷 基、-O-(C2-C6) 烷26 26
基-OR 、-O-(C1-C6)烷基-杂芳基、-O-(C0-C6)烷基芳基、-(C0-C6)烷基-OR 、-O-杂芳基、杂芳基、-(C1-C6)烷基-杂芳基、芳基、-O-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C1-C6)卤烷
26 26 26 26 27
基-OR 、-(C0-C6)烷基-SR 、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2-R 、-(C0-C6)烷基-NR R 、-O-(C2-C6)
26 27 26 27 26 27
烷基-NR R 、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2NR R 、-(C0-C6)烷基-NR -S(＝O)2R 、-(C0-C6)
26 27 26 27
烷 基 -C( ＝ O)-NR R 、-(C0-C6) 烷 基 -NR C( ＝ O)-R 、-O-(C1-C6) 烷 基 C( ＝
26 27 26 27 26
O)-NR R 、-O-(C1-C6)烷基-NR C(＝O)-R 和-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R 的任意取代的基团；
[0057] R26和R27各自独立地是氢或选自-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)氰烷基、-(C0-C6)烷基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基-、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)环烷基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)烯基-(C3-C7)环烷基、-(C2-C6)烯基-杂芳基和-(C2-C6)烯基-芳基的任意取代的基团；和
[0058] R26和R27可以结合在一起形成任意取代的3到10元非芳香族的杂环或任意取代的5到10元芳香族的杂环。
[0059] 在式(II-b)的又一个优选的方面，本发明提供式(II-c)的化合物、
[0060]
[0061] 其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式和其N-氧化物形式。
[0062] 在式(II-c)的又一个优选的方面，本发明提供根据式(II-c1)、(II-c2)和(II-c3)中任意一项的化合物，
[0063]
[0064] 其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式和其N-氧化物形式，其中：
[0065] Z5、Z6、Z7、Z8和Z9选自C或N，前提是存在至少2个碳原子并且任意位点可以进一m步被1到5个B 基团取代；和
2 3 1 2 3 4
[0066] R、R、A、A、A 和A 各自独立地选自氢、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、和选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C1-C6)卤烷基、-(C0-C3)烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C0-C3)烷基-O-(C2-C6)炔基、-(C0-C3)烷基-O-(C2-C6)烯基、-(C0-C3)烷基-O-(C3-C7)环烷基、-(C0-C3)烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基、-(C0-C3)烷基-O-(C1-C6)卤烷基、-S-(C1-C6)烷基、-S-(C2-C6)炔基、-S-(C2-C6)烯基、-S-(C3-C7)环烷18 19 18 19
基、-S-(C4-C10)烷基环烷基、-(C0-C3)烷基-NR R 、-(C0-C3)烷基-S(O)2NR R 、-(C0-C3)
18 19 18 18
烷基-NR S(O)2R 、-(C0-C3)烷基-C(＝O)R 、-(C0-C3)烷基-C(＝O)OR 、-(C0-C3)烷
18 19 18 19 18 19
基-C(＝O)NR R 、-(C0-C3)烷基-NR C(＝O)R 、-O-(C0-C3)烷基-S(O)2NR R 、-O-(C0-C3)
18 19 18 18
烷基-NR S(O)2R 、-O-(C0-C3)烷基-C(＝O)R 、-O-(C0-C3)烷基-C(＝O)OR 、-O-(C0-C3)
18 19 18 19
烷基-C(＝O)NR R 和-O-(C0-C3)烷基-NR C(＝O)R 的任意取代的基团。
[0067] 在式(I)的第二个优选的方面，本发明提供根据式(III)的化合物、
[0068]
[0069] 其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式和其N-氧化物形式，其中：
[0070] X选自C(＝O)和S(O)2；n
[0071] Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自共价键、C、S、N和O，代表可以进一步被1到4个A基团取代的5或6元杂芳基或芳基环；n
[0072] A 基团各自独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SH、-NH2、和选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤烷基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)氰烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤烷基、-O-(C1-C6)氰烷基、-O-(C3-C6)炔基、-O-(C3-C7)18
环烷基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)烷基-OR 、-O-(C1-C6)烷基-杂芳基、-O-(C0-C6)
18
烷 基 芳 基、-(C0-C6)烷 基 -OR 、-(C3-C7)环 烷 基-(C1-C6) 烷 基、-O-(C3-C7) 环 烷基-(C1-C6)烷基、-O-杂芳基、杂芳基、-(C1-C6)烷基-杂芳基、芳基、-O-芳基、-(C1-C6)
18 18 18
烷基芳基、-(C1-C6)卤烷基-OR 、-(C3-C6)炔基-OR 、-(C3-C6)烯基-OR 、-(C0-C6)
18 18 18
烷 基 -SR 、-O-(C2-C6)- 烷 基 -SR 、-(C1-C6) 烷 基 -S( ＝ O)R 、-O-(C1-C6) 烷
18 18 18
基-S( ＝ O)R 、-(C0-C6)烷 基 -S(＝ O)2R 、-O-(C1-C6)烷 基 -S(＝ O)2R 、-(C0-C6)
18 19 18 19 18 19
烷 基 -NR R 、-O-(C2-C6)烷 基 -NR R 、-(C0-C6) 烷 基 -S( ＝O)2NR R 、-(C0-C6) 烷
18 19 18 19 18
基-NR -S( ＝ O)2R 、-O-(C1-C6) 烷 基 -S(＝ O)2NR R 、-O-(C1-C6)烷 基 -NR -S( ＝
19 18 19 18 19
O)2R 、-(C0-C6)烷 基 -C(＝O)-NR R 、-(C0-C6) 烷 基-NR C(＝O)-R 、-O-(C1-C6) 烷
18 19 18 19 19
基-C(＝O)-NR R 、-O-(C1-C6)烷基-NR C(＝O)-R 、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-R 、-(C0-C6)
18 18 18
烷基-C(＝O)-OR 、-O-(C1-C6)烷基-OC(＝O)-R 、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-OR 、-(C0-C6)
18 18 18 19
烷基-C(＝O)-R 、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R 、-(C0-C6)烷基-NR -C(＝O)-OR 、-(C0-C6)
18 19 18 19 20 21 18
烷基-O-C(＝O)-NR R 、-(C0-C6)烷基-NR -C(＝NR )-NR R 、-(C0-C6)烷基-NR -C(＝
19 20 18 19 20
O)-NR R 、-(C0-C6)烷基-NR -C(＝S)-NR R 和基团-V2-T2-M2的任意取代的基团；
[0073] n是1到4的整数；18 19 20 21
[0074] R 、R 、R 和R 各自独立地是氢或选自-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)氰烷基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)环烷基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)烯基-(C3-C7)环烷基、-(C2-C6)烯基-杂芳基和-(C2-C6)烯基-芳基的任意取代的基团；和
[0075] R18、R19、R20和R21可以结合在一起形成任意取代的3到10元非芳香族的杂环或任意取代的5到10元芳香族的杂环。
[0076] 下图B中显示式(III)的优选结构。
[0077]
[0078] 图B
[0079] 在式(III)的优选的方面，本发明提供式(III-a)的化合物、
[0080]
[0081] 其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式和其N-氧化物形式，其中：
[0082] Z5、Z6、Z7、Z8和Z9各自独立地选自共价键、C、S、N和O，代表可以任选地被1到5m个B 基团取代的5或6元杂芳基或芳基环；
[0083] Bm基团各自独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SH、-NH2、和选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤烷基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)氰烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤烷基、-O-(C1-C6)氰烷基、-O-(C3-C6)炔基、-O-(C3-C7)22
环烷基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)烷基-OR 、-O-(C1-C6)烷基-杂芳基、-O-(C0-C6)烷
22
基芳基、-(C0-C6)烷基-OR 、-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-O-杂芳基、杂芳基、-(C1-C6)烷基-杂芳基、芳基、-O-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C1-C6)
22 22 22 22
卤烷基-OR 、-(C3-C6)炔基-OR 、-(C3-C6)烯基-OR 、-(C0-C6)烷基-S-R 、-O-(C2-C6)-烷
22 22 22
基 -S-R 、-(C1-C6) 烷 基 -S( ＝ O)-R 、-O-(C1-C6) 烷 基 -S( ＝ O)-R 、-(C0-C6) 烷
22 22 22 23
基-S(＝O)2-R 、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R 、-(C0-C6)烷基-NR R 、-O-(C2-C6)烷
22 23 22 23 22 23
基-NR R 、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2NR R 、-(C0-C6)烷基-NR -S(＝O)2R 、-O-(C1-C6)
22 23 22 23
烷 基 -S( ＝ O)2NR R 、-O-(C1-C6) 烷 基 -NR -S( ＝ O)2R 、-(C0-C6) 烷 基 -C( ＝
22 23 22 23 22 23
O)-NR R 、-(C0-C6)烷基-NR C(＝O)-R 、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR R 、-O-(C1-C6)烷
22 23 22 22
基-NR C(＝O)-R 、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-R 、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-OR 、-O-(C1-C6)
22 22 22
烷基-OC(＝O)-R 、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-OR 、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R 、-O-(C1-C6)
22 22 23
烷 基 -C( ＝ O)-R 、-(C0-C6) 烷 基 -NR -C( ＝ O)-OR 、-(C0-C6) 烷 基 -O-C( ＝
22 23 22 23 24 25 22 23 24
O)-NR R 、-(C0-C6)烷基-NR -C(＝NR )-NR R 、-(C0-C6)烷基-NR -C(＝O)-NR R
22 23 24
和-(C0-C6)烷基-NR -C(＝S)-NR R 的任意取代的基团；
[0084] m是1到5的整数；
[0085] R22、R23、R24和R25各自独立地选自氢或-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)氰烷基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)环烷基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)烯基-(C3-C7)环烷基、-(C2-C6)烯基-杂芳基或-(C2-C6)烯基-芳基的任意取代的基团；和
[0086] R22、R23、R24和R25可以结合在一起形成任意取代的3到10元非芳香族的杂环或任意取代的5到10元芳香族的杂环。
[0087] 在式(III-a)的优选的方面，本发明提供根据式(III-b)的化合物、
[0088]
[0089] 其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式和其N-氧化物形式，其中：
[0090] V1是选自-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)卤烷基-、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷 基-C(＝O)-(C2-C6) 炔 基-、-(C1-C6)烷 基-C( ＝O)-(C2-C6)烯 基-、-(C1-C6) 烷基-C(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷基-C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C1-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C1-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-、-(C1-C6)烷7
基-C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷基-C(＝O)NR-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)
7 7
烷基-C(＝O)NR-(C2-C6)炔基-、-(C1-C6)烷基-C(＝O)NR-(C2-C6)烯基-、-(C1-C6)
7 7
烷基-C(＝O)NR-(C3-C7)环烷基-、-(C1-C6)烷 基-C(＝O)NR-(C4-C10)烷基环 烷
基-、-(C1-C6)烷 基-O-(C0-C6)烷 基-、-(C1-C6)烷 基-O-(C2-C6)炔 基-、-(C1-C6) 烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C1-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C1-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C1-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C1-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C1-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)炔基-、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C1-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C1-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)
7
环烷基-、-(C1-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷基-S(O)2NR-(C0-C6)
7 7
烷 基 -、-(C1-C6)烷 基 -S(O)2NR-(C2-C6)炔 基-、-(C1-C6)烷 基-S(O)2NR-(C2-C6) 烯
7 7
基-、-(C1-C6)烷基-S(O)2NR-(C3-C7)环烷基-、-(C1-C6)烷基-S(O)2NR-(C4-C10)烷基环
7 7
烷基-、(C1-C6)烷基-NR-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NR-(C2-C6)炔基-、-(C1-C6)烷
7 7 7
基-NR-(C2-C6)烯基-、-(C1-C6)烷基-NR-(C3-C7)环烷基-、-(C1-C6)烷基-NR-(C4-C10)烷
7 7
基环烷基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)-(C2-C6)
7 7
炔基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)-(C3-C7)
7 7
环烷基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)
8 7 8 7
NR-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)NR-(C2-C6)炔基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝
8 7 8
O)NR-(C2-C6) 烯 基 -、-(C1-C6)烷 基-NRC(＝ O)NR-(C3-C7) 环 烷 基 -、-(C1-C6) 烷
7 8 7
基-NRC(＝O)NR-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷基-NRS(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)
7 7
烷 基 -NRS(O)2-(C2-C6)炔 基 -、-(C1-C6)烷 基-NRS(O)2-(C2-C6)烯 基-、-(C1-C6) 烷
7 7
基-NRS(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C1-C6)烷基-NRS(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷
7 8 7 8
基-NRC(＝S)NR-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝S)NR-(C2-C6)炔基-、-(C1-C6)
7 8 7 8
烷 基 -NRC(＝ S)NR-(C2-C6) 烯 基 -、-(C1-C6) 烷 基-NRC( ＝ S)NR-(C3-C7) 环 烷
7 8
基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝S)NR-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C1-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C1-C6)烷基-OC(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C1-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基环
7 7
烷基-、-(C1-C6)烷基-OC(＝O)NR-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-OC(＝O)NR-(C2-C6)炔
7 7
基-、-(C1-C6)烷基-OC(＝O)NR-(C2-C6)烯基-、-(C1-C6)烷基-OC(＝O)NR-(C3-C7)环烷
7 7
基-、-(C1-C6)烷基-OC(＝O)NR-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)O-(C0-C6)
7 7
烷基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)O-(C2-C6)烯
7 7
基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)O-(C3-C7)环烷基-和-(C1-C6)烷基-NRC(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基-的任意取代的基团；
[0091] R2选自氢、卤素、-CN、-CF3、和选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)卤烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)氰烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤 烷 基、-O-(C1-C6) 氰 烷 基、-O-(C3-C6)炔 基、-O-(C3-C7) 环 烷 基、-O-(C2-C6) 烷26 26
基-OR 、-O-(C1-C6)烷基-杂芳基、-O-(C0-C6)烷基芳基、-(C0-C6)烷基-OR 、-O-杂芳基、杂芳基、-(C1-C6)烷基-杂芳基、芳基、-O-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C1-C6)卤烷
26 26 26 26 27
基-OR 、-(C0-C6)烷基-SR 、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2-R 、-(C0-C6)烷基-NR R 、-O-(C2-C6)
26 27 26 27 26 27
烷基-NR R 、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2NR R 、-(C0-C6)烷基-NR -S(＝O)2R 、-(C0-C6)
26 27 26 27
烷 基 -C( ＝ O)-NR R 、-(C0-C6) 烷 基 -NR C( ＝ O)-R 、-O-(C1-C6) 烷 基 C( ＝
26 27 26 27 26
O)-NR R 、-O-(C1-C6)烷基-NR C(＝O)-R 和-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R 的任意取代的基团；
[0092] R26和R27各自独立地是氢或选自-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)氰烷基、-(C0-C6)烷基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基-、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)环烷基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)烯基-(C3-C7)环烷基、-(C2-C6)烯基-杂芳基和-(C2-C6)烯基-芳基的任意取代的基团；和
[0093] R26和R27可以结合在一起形成任意取代的3到10元非芳香族的杂环或任意取代的5到10元芳香族的杂环。
[0094] 在式(III-b)的又一个优选的方面，本发明提供式(III-c)的化合物、
[0095]
[0096] 其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式和其N-氧化物形式。
[0097] 在式(III-c)的又一个优选的方面，本发明提供根据式(III-c1)、(III-c2)和(III-c3)中任意一项的化合物，
[0098]
[0099] 其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式和其N-氧化物形式，其中：
[0100] Z5、Z6、Z7、Z8和Z9选自C或N，前提是存在至少2个碳原子并且任意位点可以进一m步被1到5个B 基团取代；和
[0101] R4、R5、A1、A2、A3和A4各自独立地选自氢、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、和选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C1-C6)卤烷基、-(C0-C3)烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C0-C3)烷基-O-(C2-C6)炔基、-(C0-C3)烷基-O-(C2-C6)烯基、-(C0-C3)烷基-O-(C3-C7)环烷基、-(C0-C3)烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基、-(C0-C3)烷基-O-(C1-C6)卤烷基、-S-(C1-C6)烷基、-S-(C2-C6)炔基、-S-(C2-C6)烯基、-S-(C3-C7)环烷18 19 18 19
基、-S-(C4-C10)烷基环烷基、-(C0-C3)烷基-NR R 、-(C0-C3)烷基-S(O)2NR R 、-(C0-C3)
18 19 18 18
烷基-NR S(O)2R 、-(C0-C3)烷基-C(＝O)R 、-(C0-C3)烷基-C(＝O)OR 、-(C0-C3)烷
18 19 18 19 18 19
基-C(＝O)NR R 、-(C0-C3)烷基-NR C(＝O)R 、-O-(C0-C3)烷基-S(O)2NR R 、-O-(C0-C3)
18 19 18 18
烷基-NR S(O)2R 、-O-(C0-C3)烷基-C(＝O)R 、-O-(C0-C3)烷基-C(＝O)OR 、-O-(C0-C3)
18 19 18 19
烷基-C(＝O)NR R 和-O-(C0-C3)烷基-NR C(＝O)R 的任意取代的基团。
[0102] 在式(I)的第三个优选的方面，本发明提供根据式(IV)的化合物
[0103]
[0104] 其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式和其N-氧化物形式，其中：
[0105] X选自C(＝O)和S(O)2；
[0106] R2、R3和R5各自独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SH、-NH2、和选自 -(C1-C6)烷基、-(C1-C6) 卤烷 基、-(C2-C6)炔 基、-(C2-C6)烯 基、-(C3-C7)环 烷基、-(C1-C6)氰烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤烷基、-O-(C1-C6)氰烷基、-O-(C3-C6)18
炔基、-O-(C3-C7)环烷基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)烷基-OR 、-O-(C1-C6)烷基-杂芳
18
基、-O-(C0-C6)烷基芳基、-(C0-C6)烷基-OR 、-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-O-杂芳基、杂芳基、-(C1-C6)烷基-杂芳基、芳基、-O-芳基、-(C1-C6)
18 18 18
烷基芳基、-(C1-C6)卤烷基-OR 、-(C3-C6)炔基-OR 、-(C3-C6)烯基-OR 、-(C0-C6)烷
18 18 18
基-SR 、-O-(C2-C6)-烷基-SR 、-(C1-C6)烷基-S(＝O)R 、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)
18 18 18 18 19
R 、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2R 、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2R 、-(C0-C6)烷基-NR R 、-(C0-C3)
18 19 18 19 18
烷基-O-(C2-C6)烷基-NR R 、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2NR R 、-(C0-C6)烷基-NR -S(＝
19 18 19
O)2R 、-(C0-C3) 烷 基 -O-(C1-C6)烷 基 -S(＝ O)2NR R 、-(C0-C3) 烷 基 -O-(C1-C6) 烷
18 19 18 19 18 19
基-NR S(＝O)2R 、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-NR R 、-(C0-C6)烷基-NR C(＝O)-R 、-(C0-C3)
18 19 18
烷 基 -O-(C1-C6) 烷 基 C( ＝ O)-NR R 、-(C0-C3) 烷 基 -O-(C1-C6) 烷 基 -NR C( ＝
19 18 18
O)-R 、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-R 、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-OR 、-O-(C1-C6)烷基-OC(＝
18 18 18
O)-R 、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-OR 、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R 、-O-(C1-C6)烷基-C(＝
18 18 19 18 19
O)-R 、-(C0-C6)烷基-NR -C(＝O)-OR 、-(C0-C6)烷基-O-C(＝O)-NR R 、-(C0-C6)烷
18 19 20 21 18 19 20 18
基-NR -C(＝NR )-NR R 、-(C0-C6)烷基-NR -C(＝O)-NR R 和-(C0-C6)烷基-NR -C(＝
19 20
S)-NR R 的任意取代的基团；
[0107] R18、R19、R20和R21各自独立地选自氢、和选自-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)氰烷基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)环烷基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)烯基-(C3-C7)环烷基、-(C2-C6)烯基-杂芳基和-(C2-C6)烯基-芳基的任意取代的基团；和
[0108] R18、R19、R20和R21可以结合在一起形成任意取代的3到10元非芳香族的杂环或任意取代的5到10元芳香族的杂环。
[0109] 在式(I)的第四个优选的方面，本发明提供式(V)的化合物
[0110]
[0111] 其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式和其N-氧化物形式，其中：
[0112] R2、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SH、-NH2、和选自 -(C1-C6)烷基、-(C1-C6) 卤烷 基、-(C2-C6)炔 基、-(C2-C6)烯 基、-(C3-C7)环 烷基、-(C1-C6)氰烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤烷基、-O-(C1-C6)氰烷基、-O-(C3-C6)18
炔基、-O-(C3-C7)环烷基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)烷基-OR 、-O-(C1-C6)烷基-杂芳
18
基、-O-(C0-C6)烷基芳基、-(C0-C6)烷基-OR 、-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-O-杂芳基、杂芳基、-(C1-C6)烷基-杂芳基、芳基、-O-芳基、-(C1-C6)
18 18 18
烷基芳基、-(C1-C6)卤烷基-OR 、-(C3-C6)炔基-OR 、-(C3-C6)烯基-OR 、-(C0-C6)烷
18 18 18
基-SR 、-O-(C2-C6)-烷基-SR 、-(C1-C6)烷基-S(＝O)R 、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)
18 18 18 18 19
R 、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2R 、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2R 、-(C0-C6)烷基-NR R 、-(C0-C3)
18 19 18 19 18
烷基-O-(C2-C6)烷基-NR R 、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2NR R 、-(C0-C6)烷基-NR -S(＝
19 18 19
O)2R 、-(C0-C3) 烷 基 -O-(C1-C6)烷 基 -S(＝ O)2NR R 、-(C0-C3) 烷 基 -O-(C1-C6) 烷
18 19 18 19 18 19
基-NR S(＝O)2R 、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-NR R 、-(C0-C6)烷基-NR C(＝O)-R 、-(C0-C3)
18 19 18
烷 基 -O-(C1-C6) 烷 基 C( ＝ O)-NR R 、-(C0-C3) 烷 基 -O-(C1-C6) 烷 基 -NR C( ＝
19 18 18
O)-R 、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-R 、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-OR 、-O-(C1-C6)烷基-OC(＝
18 18 18
O)-R 、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-OR 、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R 、-O-(C1-C6)烷基-C(＝
18 18 18 18 19
O)-R 、-(C0-C6)烷基-NR -C(＝O)-OR 、-(C0-C6)烷基-O-C(＝O)-NR R 、-(C0-C6)烷
18 19 20 21 18 19 20 18
基-NR -C(＝NR )-NR R 、-(C0-C6)烷基-NR -C(＝O)-NR R 和-(C0-C6)烷基-NR -C(＝
19 20
S)-NR R 的任意取代的基团；
[0113] R18、R18、R20和R21各自独立地选自氢、和选自-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)氰烷基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)环烷基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)烯基-(C3-C7)环烷基、-(C2-C6)烯基-杂芳基和-(C2-C6)烯基-芳基的任意取代的基团；和
[0114] R18、R19、R20和R21可以结合在一起形成任意取代的3到10元非芳香族的杂环或任意取代的5到10元芳香族的杂环。
[0115] 在式(V)的又一个优选的方面，本发明提供根据式(V-a)的化合物、
[0116]
[0117] 其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式和其N-氧化物形式，其中：
[0118] V1不是共价键；
[0119] V2选自共价键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR10-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-10 10 10 10 11 10 10 11
S(O)2NR -、-NR -、-NR C(＝O)-、-NR C(＝O)NR -、-NR S(O)2-、-NR C(＝S)NR -、-OC(＝
10 10
O)-、-OC(＝O)NR -、-NR C(＝O)O-、和选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C1-C6)卤烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)炔基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C3-C7)环烷基、-O-(C4-C10)烷基环烷基、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-C(＝O)O-(C1-C6)烷基-、-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-、-C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基-、-C(＝O)
10 10 10
NR -(C1-C6)烷基-、-C(＝O)NR -(C2-C6)炔基-、-C(＝O)NR -(C2-C6)烯基-、-C(＝O)
10 10
NR -(C3-C7)环烷基-、-C(＝O)NR -(C4-C10)烷基环烷基-、-S-(C1-C6)烷基-、-S-(C2-C6)炔基-、-S-(C2-C6)烯基-、-S-(C3-C7)环烷基-、-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-S(O)-(C1-C6)烷基-、-O-(C2-C6)炔基-、-S(O)-(C2-C6)烯基-、-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-S(O)-(C4-C10)烷 基 环 烷 基-、-S(O)2-(C1-C6) 烷 基-、-S(O)2-(C2-C6) 炔 基-、-S(O)2-(C2-C6) 烯
10
基-、-S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-S(O)2NR -(C1-C6)烷
10 10 10
基 -、-S(O)2NR -(C2-C6) 炔 基 -、-S(O)2NR -(C2-C6) 烯 基 -、-S(O)2NR -(C3-C7) 环
10 10 10
烷 基 -、-S(O)2NR -(C4-C10)烷 基 环 烷 基 -、-NR -(C1-C6)烷 基 -、-NR -(C2-C6) 炔
10 10 10 10
基-、-NR -(C2-C6)烯基-、-NR -(C3-C7)环烷基-、-NR -(C4-C10)烷基环烷基-、-NR C(＝
10 10 10
O)-(C1-C6)烷基-、-NR C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-NR C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-NR C(＝
10 10 11
O)-(C3-C7)环烷基-、-NR C(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-NR C(＝O)NR -(C1-C6)烷
10 11 10 11 10
基-、-NR C(＝O)NR -(C2-C6)炔基-、-NR C(＝O)NR -(C2-C6)烯基-、-NR C( ＝O)
11 10 11 10
NR -(C3-C7)环烷基-、-NR C(＝O)NR -(C4-C10)烷基环烷基-、-NR S(O)2-(C1-C6)烷
10 10 10
基-、-NR S(O)2-(C2-C6) 炔 基-、-NR S(O)2-(C2-C6) 烯 基-、-NR S(O)2-(C3-C7) 环 烷
10 10 11 10
基-、-NR S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-NR C(＝S)NR -(C1-C6)烷基-、-NR C(＝S)
11 10 11 10 11
NR -(C2-C6)炔 基 -、-NR C(＝S)NR -(C2-C6) 烯 基-、-NR C( ＝S)NR -(C3-C7)环 烷
10 11
基-、-NR C(＝S)NR -(C4-C10)烷基环烷基-、-OC(＝O)-(C1-C6)烷基-、-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-OC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-OC(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-OC(＝O)-(C3-C7)环
10 10 10
烷基-、-OC(＝O)NR -(C1-C6)烷基-、-OC(＝O)NR -(C2-C6)炔基-、-OC(＝O)NR -(C2-C6)
10 10 10
烯基-、-OC(＝O)NR -(C4-C10)烷基环烷基-、-OC(＝O)NR -(C3-C7)环烷基-、-NR C(＝
10 10 10
O)O-(C1-C6)烷基-、-NR C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-NR C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-NR C(＝
10 10 11 12
O)O-(C3-C7)环烷基-、-NR C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基-、-NR C(＝NR )NR -(C1-C6)烷
10 11 12 10 11 12 10 11
基-、-NR C(＝NR )NR -(C2-C6)炔基-、-NR C(＝NR )NR -(C2-C6)烯基-、-NR C(＝NR )
12 10 11 12 10 11
NR -(C3-C7)环烷基-、-NR C(＝NR )NR -(C4-C10)烷基环烷基-、-NR C(＝NR )-(C1-C6)烷
10 11 10 11 10 11
基-、-NR C(＝NR )-(C2-C6)炔基-、-NR C(＝NR )-(C2-C6)烯基-、-NR C(＝NR )-(C3-C7)
10 11 10 11
环烷基-、-NR C(＝NR )-(C4-C10)烷基环烷基-、-C(＝NR )NR -(C1-C6)烷基-、-C(＝
10 11 10 11 10 11
NR )NR -(C2-C6)炔基-、-C(＝NR )NR -(C2-C6)烯基-、-C(＝NR )NR -(C3-C7)环烷
10 11
基-、-C(＝NR )NR -(C4-C10)烷基环烷基-的任意取代的基团；和
[0120] R2、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SH、-NH2、和选自 -(C1-C6)烷基、-(C1-C6) 卤烷 基、-(C2-C6)炔 基、-(C2-C6)烯 基、-(C3-C7)环 烷基、-(C1-C6)氰烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤烷基、-O-(C1-C6)氰烷基、-O-(C3-C6)18
炔基、-O-(C3-C7)环烷基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)烷基-OR 、-O-(C1-C6)烷基-杂芳
18
基、-O-(C0-C6)烷基芳基、-(C0-C6)烷基-OR 、-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-O-杂芳基、-(C1-C6)烷基-杂芳基、-O-芳基、-(C1-C6)烷基
18 18 18
芳 基、-(C1-C6)卤 烷 基 -OR 、-(C3-C6)炔 基 -OR 、-(C3-C6)烯 基-OR 、-(C0-C6) 烷
18 18 18
基-SR 、-O-(C2-C6)烷基-SR 、-(C1-C6)烷基-S(＝O)R 、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)
18 18 18 18 19
R 、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2R 、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2R 、-(C0-C6)烷基-NR R 、-(C0-C3)
18 19 18 19 18
烷基-O-(C2-C6)烷基-NR R 、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2NR R 、-(C0-C6)烷基-NR -S(＝
19 18 19
O)2R 、-(C0-C3) 烷 基 -O-(C1-C6)烷 基 -S(＝ O)2NR R 、-(C0-C3) 烷 基 -O-(C1-C6) 烷
18 19 18 19 18 19
基-NR S(＝O)2R 、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-NR R 、-(C0-C6)烷基-NR C(＝O)-R 、-(C0-C3)
18 19 18
烷 基 -O-(C1-C6) 烷 基 C( ＝ O)-NR R 、-(C0-C3) 烷 基 -O-(C1-C6) 烷 基 -NR C( ＝
19 18 18
O)-R 、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-R 、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-OR 、-O-(C1-C6)烷基-OC(＝
18 18 18
O)-R 、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-OR 、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R 和-O-(C1-C6)烷基-C(＝
18
O)-R 的任意取代的基团；
[0121] 在式(V-a)的又一个优选的方面，本发明提供根据式(V-a)的化合物，其中：
[0122] V2选自共价键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR10-、-S-、-S(O)-、-S10 10 10 10 11 10 10
(O)2-、-S(O)2NR -、-NR -、-NR C(＝O)-、-NR C(＝O)NR -、-NR S(O)2-、-NR C(＝S)
11
NR -、和选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C1-C6)卤烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-、-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-C(＝O)O-(C1-C6)烷基-、-C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-、-C(＝O)
10 10
NR -(C1-C6)烷基-、-C(＝O)NR -(C3-C7)环烷基-、-S-(C1-C6)烷基-、-S-(C3-C7)环烷基-、-S(O)-(C1-C6)烷基-、-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-S(O)2-(C1-C6)烷基-、-S(O)2-(C3-C7)
10 10 10
环 烷 基 -、-S(O)2NR -(C1-C6) 烷 基-、-S(O)2NR -(C3-C7)环 烷 基-、-NR -(C1-C6) 烷
10 10
基 -、-(C3-C7) 环 烷 基、-NR C( ＝ O)-(C1-C6) 烷 基 -、-NR C( ＝ O)-(C3-C7) 环 烷
10 11 10 11 10
基-、-NR C(＝O)NR -(C1-C6)烷基-、-NR C(＝O)NR -(C3-C7)环烷基-、-NR S(O)2-(C1-C6)
10
烷基-和-NR S(O)2-(C3-C7)环烷基-的任意取代的基团。
[0123] 在式(V-a)的又一个优选的方面，本发明提供式(V-b)的化合物
[0124]
[0125] 其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式和其N-氧化物形式，其中：
[0126] V1是选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)7
卤烷基、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-C(＝O)NR-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷
7 7 7
基-S(O)2NR-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NR-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NRC(＝
7
O)-(C0-C6)烷基-和-(C1-C6)烷基-NRS(O)2-(C0-C6)烷基-的任意取代的基团；
7
[0127] R 是 选 自 氢、-(C1-C6)烷 基、-(C1-C6)卤 烷 基、-(C2-C6)炔 基、-(C2-C6) 烯基、-(C3-C7)环烷基或-(C1-C6)氰烷基的基团；和
[0128] M1和M2各自独立地是氢或选自芳基、杂芳基和(C3-C7)环烷基的任意取代的基团。
[0129] 在式(V-b)的又一个优选的方面，本发明提供根据式(V-b)的化合物，其中：
[0130] V1是-(C1-C6)烷基，其任选被一个或多个-OCH3、-OCF3、-CF3、氟或氰基取代；和[0131] M1和M2各自独立地是选自氢、芳基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、硫代萘基、吲哚基、嘧啶基、喹啉基、环己基和环戊基的任意取代的基团。
[0132] 最优选地，本发明涉及根据式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式和其N-氧化物形式，其中：
[0133] X是C(＝O)；4 5 5 5
[0134] Y选自-C(R)＝C(R)-、-C(R)＝N-和-N＝C(R)-；1
[0135] R 是选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤烷基和-V1-T1-M1基团的任意取代的基团；
[0136] T1、V1各自独立地是共价键或选自-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基-、-(C2-C6)7
炔基-、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-C(＝O)NR-(C0-C6)烷基-和-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-的任意取代的基团，其优选被羟基、卤素和卤
7
代(C1-C6)烷基取代，其中R 是氢或-(C1-C6)烷基；
2 3 4 5 10 10
[0137] R、R、R、R 各自独立地选自氢、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)OR 、-OR 、和选自-(C1-C6)烷基和基团-V2-T2-M2的任意取代的基团，其优选被羟基取代；10
[0138] T2、V2各自独立地是共价键或选自-O-、-C(＝O)-、-NR -、和优选被羟基取代的选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C0-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-和-(C0-C6)10 10
烷基-NR -(C1-C6)烷基-的任意取代的基团，其中R 优选是氢或-(C1-C6)烷基；
2 3 4 5 n
[0139] (R 和R)或(R 和R)结合在一起可以形成任选地被等同于-V2-M2的n个A 基团取代的芳基；
[0140] M1和M2各自独立地选自氢、任意取代的-(C1-C6)烷基、和选自(C1-6)环烷基；芳基，优选苯基或萘基；杂芳基和杂环、优选吡啶基、吲哚基、咪唑基、噁二唑基、异噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、喹喔啉基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并四氢呋喃基和苯并噻吩基的任意取代的3到10元环；其中任一前述环上的任意取代基选自-(C1-C6)烷基；-(C1-C6)烷氧基；羟基(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷氧基羰基；(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基羰基氧基；(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基；
(C1-C6)烷基羰基；(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷基羰基氧基；(C1-C6)烷基噻吩；(C1-C6)烷基磺酰基；杂环-磺酰基，优选吗啉基磺酰基和吡咯烷基磺酰基；(C1-C6)烷基磺酰氨基；(C1-C6)烯基；芳基，优选苯基；羧基(C1-C6)烷基；羰基(C1-C6)烷氧基；卤素，优选氟和氯；羟基；羟基(C1-C6)烷基；苯基(C1-C6)烷氧基；氰基；氰基(C1-C6)烷氧基；三氟(C1-C6)烷基；三氟(C1-C6)烷氧基；氨基；氨基(C1-C6)烷氧基；单和二((C1-C6)烷基)氨基；单和二((C1-C6)烷基羰基)氨基；单和二((C1-C6)烷氧基羰基)氨基；单和二((C1-C6)烷基羰基)氨基(C1-C6)烷基；单和二((C1-C6)烷基磺酰基)氨基(C1-C6)烷氧基；单和二((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷氧基；单和二((C1-C6)烷基羰基)氨基(C1-C6)烷氧基；单和二((C1-C6)烷基)氨基羰基；单和二((C1-C6)烷基)氨基羰基(C1-C6)烷基；单和二((C1-C6)烷基)氨基羰基(C1-C6)烷基氧；单和二((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基氨基；硝基；三(C1-C6)烷基甲硅烷基；杂环，优选吗啉基；杂环-(C1-C6)烷基，优选(C1-C6)烷基四唑基；和杂环-(C1-C6)烷氧基，其杂环优选是任选被氧、异噁唑基、咪唑基、四唑基或噻唑基取代的吡啶基、吗啉基、吡咯烷基；
[0141] R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17各自独立地是氢或任意取代的-(C1-C6)烷基；
[0142] An是氢或卤素；和
[0143] n是等于0或1的整数。
[0144] 本发明具体优选的化合物是下面列表中提及的化合物(具体优选化合物列表)，以及其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式和其N-氧化物形式。
[0145] 1-(4-甲氧苄基)-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢吡啶-3-腈
[0146] 1-(4-甲苄基)-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢吡啶-3-腈
[0147] 1-(2-甲苄基)-2-氧代-4-(噻吩-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-腈
[0148] 1-肉桂基-2-氧代-4-(噻吩-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-腈
[0149] 1-(2，4-二氟苄基)-5-(苯并呋喃-2-基)吡啶-2(1H)-酮
[0150] 1-苄基-5-(4-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0151] 1-(2，4-二氟苄基)-5-(4-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0152] 1-(3-氯苄基)-5-(4-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0153] 1-苄基-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0154] 1-(3-(三氟甲基)苄基)-5-苯基吡啶-2(1H)-酮
[0155] 1-(4-甲苄基)-5-苯基吡啶-2(1H)-酮
[0156] 1-(2，4-二氟苄基)-5-(噻吩-2-基)吡啶-2(1H)-酮
[0157] 1-苄基-5-(4-氯苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0158] 1-(3-(三氟甲基)苄基)-5-(4-氯苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0159] 1-(2，4-二氟苄基)-5-(4-氯苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0160] 1-(2，4-二氯苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0161] 1-(3-氯苄基)-5-苯基吡啶-2(1H)-酮
[0162] 1-(3-氯苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0163] 1-苄基-5-苯基吡啶-2(1H)-酮
[0164] 1-(2，4-二氟苄基)-5-苯基吡啶-2(1H)-酮
[0165] 1-苄基-5-(3-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0166] 1-苄基-5-(3-氯苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0167] 1-苄基-5-(4-氰苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0168] 1-苄基-5-(3-硝苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0169] 1-苄基-5-(2-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0170] 1-苄基-5-(3，4-二甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0171] 1-苄基-5-(萘-2-基)吡啶-2(1H)-酮
[0172] 1-苄基-5-(2-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0173] 1-苄基-5-间-甲苯基吡啶-2(1H)-酮
[0174] 1-苄基-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0175] 乙基-4-(1-苄基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯甲酸酯
[0176] 1-苄基-5-(2-氟-5-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0177] 1-苄基-5-(4-甲苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0178] 1-苄基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0179] 1-苄基-5-(4-乙酰基苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0180] 2-(4-氟苄基)异喹啉-1(2H)-酮
[0181] 1-(2-氟苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0182] 1-(4-氟苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0183] 1-(4-硝苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0184] 1-(3，4-二氯苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0185] 1-(3-硝苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0186] 1-(3-甲氧苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0187] 1-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0188] 1-苄基-5-(4-异丁氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0189] 1-苄基-5-(2-苯基乙炔基)吡啶-2(1H)-酮
[0190] 1-苄基-5-(4-羟苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0191] 1-(4-甲氧苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0192] 1-(4-氯苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0193] 3-((5-(4-甲氧苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苄腈
[0194] 1-(3-氟苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0195] 5-(4-甲氧苯基)-1-(1-苯乙基)吡啶-2(1H)-酮
[0196] 5-(4-甲氧苯基)-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮
[0197] 1-苄基-5-(4-乙基苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0198] 1-苄基-5-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)吡啶-2(1H)-酮
[0199] 1-苄基-5-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0200] 1-苄基-5-(3，4-二甲基苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0201] 1-苄基-5-(3，4-二氯苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0202] 1-((3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0203] 1-苄基-5-(4-叔丁基苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0204] 1-苄基-5-(吲哚-5-基)吡啶-2(1H)-酮
[0205] 1-苄基-5-(4-丙氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0206] 1-苄基-5-(4-(三甲代甲硅烷基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0207] 1-苄基-5-(3，5-二氟苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0208] N-(4-氟苄基)-2-(5-(4-甲氧苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-甲基乙酰胺[0209] 1-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0210] 1-苄基-5-(4-甲氧苯基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
[0211] 1-苄基-5-(4-甲氧苯基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮
[0212] 1-苄基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮
[0213] 1-苄基-5-(4-甲氧苯基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮
[0214] 1-(4-甲苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0215] 1-(3，4-二氟苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0216] 1-(4-(三氟甲基)苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0217] 1-(3-氟-4-甲苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0218] 甲基4-((5-(4-甲氧苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲酸酯
[0219] 4-((5-(4-甲氧苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苄腈
[0220] 5-(4-甲氧苯基)-1-(萘-2-基甲基)吡啶-2(1H)-酮
[0221] 1-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0222] 1-(3-氯-4-氟苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0223] 1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0224] 1-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0225] 1-(2-氟-4-氯苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0226] 1-(4-氯苄基)喹啉-2(1H)-酮
[0227] 1-苄基-5-苯乙基吡啶-2(1H)-酮
[0228] 1-(3-氟苄基)-3-氯-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0229] 5-(4-甲氧苯基)-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
[0230] 1-(4-氯苄基)-5-(2，5-二氟苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0231] 1-(4-氯苄基)-5-(3-氟-4-甲苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0232] 1-(4-氯苄基)-5-(2-乙氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0233] 1-(4-氯苄基)-5-(喹啉-3-基)吡啶-2(1H)-酮
[0234] 1-(4-氯苄基)-5-(4-甲苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0235] 1-(4-氯苄基)-5-(2-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0236] 甲基-3-(4-(1-(4-氯苄基)-1，6-二氢-6-氧代吡啶-3-基)苯基)丙酸酯
[0237] 1-(4-氯苄基)-5-(4-异丁基苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0238] 1-(4-氯苄基)-5-(4-仲丁基苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0239] 1-(4-氯苄基)-5-(4-乙烯基苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0240] 1-(4-氯苄基)-5-(3-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0241] 1-(4-氯苄基)-5-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)吡啶-2(1H)-酮
[0242] 1-(4-氯苄基)-5-(4-乙酰基苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0243] 3-(4-(1-(4-氯苄基)-1，6-二氢-6-氧代吡啶-3-基)苯基)丙酸
[0244] 甲基3-(3-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙酸酯
[0245] 1-(4-氯苄基)-5-(4-(乙基硫代)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0246] 1-(4-氯苄基)-5-(3-乙氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0247] N-(3-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)甲磺酰胺
[0248] 1-(4-氯苄基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮
[0249] 1-(4-氯苄基)-5-(4-(甲氧基甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0250] 1-(4-氯苄基)-5-((3-甲氧基甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0251] 1-(4-氯苄基)-5-(呋喃-3-基)吡啶-2(1H)-酮
[0252] 1-(4-氯苄基)-5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮
[0253] 1-(4-氯苄基)-5-(4-(甲基硫代)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0254] 1-(4-氯苄基)-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡啶-2(1H)-酮
[0255] 叔丁基2-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1H-吡咯-1-羧酸酯[0256] 1-(3-氟苄基)-5-p-甲苯基吡啶-2(1H)-酮
[0257] 5-(4-((2H-四唑-5-基)甲基)苯基)-1-(4-氯苄基)吡啶-2(1H)-酮
[0258] 1-(3-氟苄基)-5-(2-(3-甲氧苯基)乙炔基)吡啶-2(1H)-酮
[0259] 1-(3-氟苄基)-5-(2-(吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
[0260] 1-(4-氯苄基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0261] 1-(4-氯苄基)-5-(1H-吲哚-5-基)吡啶-2(1H)-酮
[0262] 1-(4-氯苄基)-5-(4-甲氧苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
[0263] 1-(3-氟苄基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
[0264] 1-(3-氟苄基)-4-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0265] 1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0266] 1-(4-氯-3-氟苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0267] 1-(3，4-二氟苄基)-5-(4-(甲氧基甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0268] 1-(3，4-二氟苄基)-5-(4-乙酰基苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0269] 1-(3，4-二氟苄基)-5-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)吡啶-2(1H)-酮
[0270] 1-(4-甲基-苄基)-2-氧代-4-噻吩-2-基-1，2-二氢-吡啶-3-腈
[0271] 1-(3，4-二氟苄基)-5-(3-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0272] 5-(4-甲氧苯基)-1-(3-苯丙基)吡啶-2(1H)-酮
[0273] 1-(4-氟苯乙基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0274] 5-(4-甲氧苯基)-1-(4-苯丁基)吡啶-2(1H)-酮
[0275] 1-(4-氯苄基)-5-(4-羟苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0276] 1-(4-氯苄基)-5-((甲基(苯基)氨基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
[0277] 1-(4-氯苄基)-5-((苄基(甲基)氨基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
[0278] 1-(4-氯苄基)-5-((苯氨基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
[0279] (Z)-5-(3-甲氧基苯乙烯基)-1-(4-氯苄基)吡啶-2(1H)-酮
[0280] (E)-5-(3-甲氧基苯乙烯基)-1-(4-氯苄基)吡啶-2(1H)-酮
[0281] 1-(3-氟苄基)-4-苯乙氧基吡啶-2(1H)-酮
[0282] 1-(4-氯苄基)-5-(4-异丙氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0283] 乙基2-(4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)乙酸酯
[0284] 1-(4-氯苄基)-5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
[0285] 1-(4-氯苄基)-5-(4-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮
[0286] 1-(4-氯苄基)-5-(羟基(3-甲氧苯基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
[0287] 5-(4-甲氧苯基)-1-(2-氧代-2-苯乙基)-1H-吡啶-2-酮
[0288] 1-((4-氯苯氧基)甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0289] 5-(4-甲氧苯基)-1-(2-苯氧乙基)吡啶-2(1H)-酮
[0290] 1-(4-氯苄基)-5-(4-仲丁氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0291] 1-(4-氯苄基)-5-(3-甲氧基苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮
[0292] 5-(3-甲氧基苯乙基)-1-(4-氯-3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮
[0293] 1-(3，4-二氟苄基)-5-(3-甲氧基苯乙基)吡啶-2(1H)--酮
[0294] 5-(3-甲氧苄基)-1-(4-氯苄基)吡啶-2(1H)-酮
[0295] 1-(4-氯-3-氟苄基)-5-(4-甲氧基苯乙基)吡啶-2(1H)-酮
[0296] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-甲氧苯基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮
[0297] 1-(4-氯-2-氟苄基)-4-甲基-5-苯基吡啶-2(1H)-酮
[0298] 1-(4-氯-3-氟苄基)-5-(苯并[d]噻唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
[0299] 1-(3，4-二氟苄基)-5-(苯氧甲基)吡啶-2(1H)-酮
[0300] 1-(4-氯苄基)-5-((4-甲氧基苯氧基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
[0301] 1-(4-氯苄基)-5-((4-氟苯基)(甲基)氨基)吡啶-2(1H)-酮
[0302] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(苯氧甲基)吡啶-2(1H)-酮
[0303] 1-(3，4-二氟苄基)-5-(噻吩-2-基)吡啶-2(1H)-酮
[0304] 4-(1-(3，4-二氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄腈
[0305] N-(4-(1-(3，4-二氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)甲磺酰胺[0306] N-(3-氯苄基)-2-(5-(4-甲氧苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-甲基乙酰胺[0307] N-苄基-2-(5-(4-甲氧苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-甲基乙酰胺
[0308] N-(3-甲氧苄基)-2-(5-(4-甲氧苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-甲基乙酰胺[0309] 1-(3，4-二氟苄基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮
[0310] 1-(3，4-二氟苄基)-5-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)吡啶-2(1H)-酮[0311] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0312] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(3-氟-4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0313] 1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0314] 1-(2，4-二氟苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0315] 1-(2-甲苯基甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0316] 1-(2，3-二氟苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0317] 1-(4-氯苄基)-4-甲基喹啉-2(1H)-酮
[0318] N-(4-硝苄基)-2-(5-(4-甲氧苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-甲基乙酰胺[0319] N-(4-甲苄基)-2-(5-(4-甲氧苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-甲基乙酰胺[0320] N-(4-(三氟甲基)苄基)-2-(5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-甲基乙酰胺
[0321] 1-(4-氯苄基)-5-苯基吡啶-2(1H)-酮
[0322] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(苯并[b]噻吩-5-基)吡啶-2(1H)-酮
[0323] 1-(2，4，6-三氟苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0324] 1-(2-氯苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0325] 5-(4-甲氧苯基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
[0326] 4-(1-(4-甲氧苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄腈
[0327] 1-(4-甲氧苄基)-5-(4-乙酰基苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0328] 5-(4-甲氧苯基)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
[0329] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0330] 5-(4-甲氧苯基)-1-((5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮[0331] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-羟苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0332] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0333] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0334] 1-((4-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0335] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0336] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-溴吡啶-2(1H)-酮
[0337] 甲基1-(4-氯苄基)-2-氧代-5-苯基-1，2-二氢吡啶-3-羧酸酯
[0338] 1-(4-氯苄基)-3-(羟甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0339] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0340] 1-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-5-苯基吡啶-2(1H)-酮
[0341] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0342] 2-(4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)乙腈
[0343] 5-(4-((2H-四唑-5-基)甲氧基)苯基)-1-(4-氯-2-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮[0344] 1-丁基-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0345] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐[0346] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0347] 4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯甲基碳酸酯
[0348] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(2-氧代丙氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0349] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-异丁氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0350] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-甲氧基-3-甲苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0351] 甲基2-(4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)醋酸酯
[0352] 5-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(4-氯-2-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮
[0353] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-氨基苯基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
[0354] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(3-氨基苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0355] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(羟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0356] 1-(4-氯-2-氟苄基)-3-氟-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0357] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0358] 1-异丁基-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0359] 1-异戊基-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0360] 5-(4-甲氧苯基)-1-(戊-4-炔基)吡啶-2(1H)-酮
[0361] 1-(环己基甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0362] N-(4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙酰胺
[0363] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-((2- 甲基噻唑-4-基 )甲氧基)苯 基)吡啶-2(1H)-酮
[0364] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0365] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧七环-7-基)吡啶-2(1H)-酮
[0366] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0367] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0368] 叔丁基4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄基氨基甲酸酯
[0369] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-丙氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0370] 1-(4-氯-2-氟苄基)-4-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0371] N-(3-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙酰胺
[0372] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(氨基甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0373] 1-(4-氯苄基)-5-(3-羟苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0374] N-(4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄基)乙酰胺
[0375] N-(4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄基)甲磺酰胺[0376] N-(3-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄基)乙酰胺
[0377] N-(3-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄基)甲磺酰胺[0378] 1-(4-氯-3-氟苄基)-5-溴-4-甲基吡啶-2(1H)-酮
[0379] 5-(4-甲氧苯基)-1-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
[0380] 1-(4-(甲氧基甲基)苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0381] 1-(4-氯-3-氟苄基)-5-溴-4-甲基吡啶-2(1H)-酮
[0382] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0383] 2-(4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺
[0384] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(3-氨基丙氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0385] 1-(4-(乙氧基甲基)苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0386] 1-(4-氯苄基)-5-(4-(乙氧基甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0387] N-(2-(4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)乙基)乙酰胺
[0388] N-乙酰基-N-(2-(4-[1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]苯氧基)乙基)乙酰胺
[0389] N-(2-(4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)乙基)甲磺酰胺
[0390] N-(3-(4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)丙基)甲磺酰胺
[0391] N-乙酰基-N-(3-(4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)丙基)乙酰胺
[0392] N-(3-(4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)丙基)乙酰胺
[0393] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-异丙基吡啶-2(1H)-酮
[0394] 1-(4-氯苄基)-5-(6-(二甲氨基)吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮
[0395] 1-(4-氯苄基)-5-(3-氨基-4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0396] 1-(4-氯苄基)-5-(4-吗啉代苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0397] 1-(4-氯苄基)-5-(5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2(1H)-酮
[0398] 1-(4-氯苄基)-5-(6-吗啉代吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮
[0399] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮
[0400] 5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
[0401] 1-(4-氯苄基)-5-(4-(乙氧基甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0402] 1-(4-氯苄基)-5-(4-(苄氧基甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0403] 1-(4-氯苄基)-5-(4-(羟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0404] 1-(4-氯苄基)-5-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0405] 1-(4-氯苄基)-5-(喹喔啉-6-基)吡啶-2(1H)-酮
[0406] 甲基4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯甲酸酯
[0407] 1-(4-氯苄基)-5-(4-(3-羟丙基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0408] 4-(1-异戊基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄腈
[0409] N-(3-(1-异戊基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)甲磺酰胺
[0410] 3-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄腈
[0411] 1-(4-氯苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡嗪-2(1H)-酮
[0412] 1-(4-氯苄基)-5-(6-氯吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮
[0413] N-(5-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-甲氧苯基)甲磺酰胺[0414] 5-(4-甲氧苯基)-1-戊基吡啶-2(1H)-酮
[0415] 1-(环丙基甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0416] 5-(4-甲氧苯基)-1-(4，4，4-三氟丁基)吡啶-2(1H)-酮
[0417] 1-(环戊基甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0418] 甲基2-(4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)醋酸酯
[0419] 1-(4-氯苄基)-5-环己基吡啶-2(1H)-酮
[0420] 1-(4-氯苄基)-5-(喹啉-7-基)吡啶-2(1H)-酮
[0421] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(呋喃-2-基甲氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0422] 5-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-1-(4-氯-2-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮
[0423] 1-(4-氯苄基)-5-(4-(2-羟丙-2-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0424] 1-(4-氯苄基)-5-(4-(异丁氧基甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0425] 1-(4-氯苄基)-5-苯基吡嗪-2(1H)-酮
[0426] 1-(4-氯苄基)-5-(4-((2-(二甲氨基)乙氧基)甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0427] 1-(4-氯苄基)-5-(4-((2-吗啉代乙氧基)甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0428] 2-(4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙酰icacid
[0429] 4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
[0430] 2-(4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)-N，N-二甲基乙酰胺
[0431] N-(2-(4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄氧基)乙基)乙酰胺
[0432] 1-(4-氯苄基)-5-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0433] 1-(4-氟苄基)-4-(呋喃-2-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈
[0434] 2-(4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)-N-甲基乙酰胺[0435] 3-(4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)-N-甲基丙酰胺[0436] 3-(4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)-N，N-二甲基丙酰胺
[0437] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(2-羟基丙氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0438] 1-异戊基-2-氧代-4-(噻吩-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-腈
[0439] 2-氧代-1-(3-苯丙基)-4-(噻吩-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-腈
[0440] 4-(呋喃-2-基)-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈
[0441] 4-(呋喃-2-基)-2-氧代-1-(3-苯丙基)-1，2-二氢吡啶-3-腈
[0442] 1-(4-甲基苯基甲基)-4-(呋喃-2-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈
[0443] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(3-苯丙基)吡啶-2(1H)-酮
[0444] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(3-甲氧基苯基)丁基)吡啶-2(1H)-酮
[0445] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-苯丁基)吡啶-2(1H)-酮
[0446] 1-(4-氯苄基)-5-丁基吡啶-2(1H)-酮
[0447] 1-(4-氯苄基)-5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2(1H)-酮
[0448] 1-苄基-5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2(1H)-酮
[0449] 1-异戊基-5-(4-甲氧苯基)吡嗪-2(1H)-酮
[0450] 1-(4-氯苄基)-5-(4-(2-(二甲氨基)乙氨基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0451] 1-(4-氯苄基)-5-(4-(2-甲氧基乙氨基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0452] 1-(4-氯苄基)-5-(4-(丙氨基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0453] 1-(3，3-二甲基丁基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0454] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0455] 1-(4-氯苄基)-4-(2-羟乙基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0456] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(4-甲氧苯基)丁基)吡啶-2(1H)-酮
[0457] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-甲氧苄基)吡啶-2(1H)-酮
[0458] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(3-苯氧基丙基)吡啶-2(1H)-酮
[0459] 1-异戊基-4-甲基喹啉-2(1H)-酮
[0460] 1-(4-氯苄基)-5-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-2(1H)-酮
[0461] 1-(4-氯苄基)-5-丙氧基吡啶-2(1H)-酮
[0462] 1-(4-氯苄基)-5-(环己基甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
[0463] 1-(4-氯苄基)-5-(4-氟苄氧基)吡啶-2(1H)-酮
[0464] 1-(4-氯苄基)-5-(4-甲氧基苄氧基)吡啶-2(1H)-酮
[0465] 1-(4-氯苄基)-5-苯乙氧基吡啶-2(1H)-酮
[0466] 1-(4-氯苄基)-5-(4-氟苯氧基)吡啶-2(1H)-酮
[0467] 1-(4-氯苄基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2(1H)-酮
[0468] 1-(4-氯苄基)-5-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶-2(1H)-酮
[0469] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0470] 1-(4-氯-2-氟苄基)-4-(甲氧基甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0471] 1-(4-氯苄基)-4-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0472] 1-(4-氯苄基)-3-氯-5-苯基吡啶-2(1H)-酮
[0473] 1-(4-氯-2-氟苄基)-3-甲氧基-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0474] 5-(2-甲氧苄基)-1-(4-氯-2-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮
[0475] N-(3-(1-(4-氯苄基)-5-氯-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙酰胺
[0476] 5-(4-甲氧基苯乙基氨基)-2-丙基异喹啉-1(2H)-酮
[0477] 5-(4-羟基苯乙基氨基)-2-丙基异喹啉-1(2H)-酮
[0478] 1-(4-氯苄基)-6-甲氧基-4-甲基喹啉-2(1H)-酮
[0479] 1-异丁基-2-氧代-4-(噻吩-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-腈
[0480] 1-(环己基甲基)-2-氧代-4-(噻吩-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-腈
[0481] 2-氧代-4-(噻吩-2-基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1，2-二氢吡啶-3-腈
[0482] 5-(4-甲氧苯基)-1-((6-(4-甲氧苯基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
[0483] 1-((6-乙炔基吡啶-3-基)甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0484] 1-((6-乙基吡啶-3-基)甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0485] 2-氧代-1-(戊烷-2-基)-4-(噻吩-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-腈
[0486] 5-(4-甲氧苯基)-1-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
[0487] 5-(4-甲氧苯基)-1-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
[0488] 5-(苯氧基甲基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
[0489] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮的异构体混合物
[0490] 1-(4-氯苄基)-3-氯-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0491] N-(3-(5-氯-1-异戊基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)甲磺酰胺
[0492] 1-(4-氯苄基)-5-(4-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0493] 5-(4-甲氧苯基)-1-(戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮
[0494] 5-(4-甲氧苯基)-1-((4-甲基环己基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
[0495] 1-异戊基-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢吡啶-3-腈
[0496] 4-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈
[0497] 1-(4-乙氧基苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0498] 1-异戊基-5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2(1H)-酮
[0499] 1-异戊基-5-((4-甲氧基苯氧基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
[0500] 1-(4-氯-2-氟苄基)-5-((3-甲氧基苯氧基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
[0501] 1-(4-氯苄基)-5-(2-氟-4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0502] 1-(4-氯苄基)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮
[0503] 2-氧代-1-丙基-4-(噻吩-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-腈
[0504] 1-丁基-2-氧代-4-(噻吩-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-腈
[0505] 1-(2-甲基丁基)-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢吡啶-3-腈
[0506] 1-(4-氯苄基)-2-氧代-4-(噻吩-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-腈
[0507] 6-氯-1-异戊基喹啉-2(1H)-酮
[0508] 4-(4-甲氧基苯乙基)-2-丙基异喹啉-1(2H)-酮
[0509] 5-(4-甲氧基苯乙氧基)-2-丙基异喹啉-1(2H)-酮。
[0510] 术语定义
[0511] 下面所列为说明书和权利要求中使用的用于描述本发明的各种术语的定义。
[0512] 为了避免混淆，应当理解本说明书中“(C1-C6)”是指含有1、2、3、4、5或6个碳原子的碳基。“(C0-C6)”是指含有0、1、2、3、4、5或6个碳原子的碳基。本说明书中“C”是指碳原子，“N”是指氮原子和“S”是指硫原子。
[0513] 如果一个基团的下标显示为整数0(零)，则表示这个基团不存在，也就是说在基团之间为直接的键。
[0514] 当两个或多个键彼此邻接时，假定它们等同于一个键。例如基团-A-B-，其中A和B均可为一个键，则这个基团就被描述成一个单键。
[0515] 在本说明书中，除非另有说明，否则术语“键”指饱和的共价键。
[0516] 在本说明书中，除非另有说明，否则术语“烷基”包括直链和支链烷基，可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基或异己基、叔己基。术语“(C0-C3)烷基”指具有0、1、2或3个碳原子的烷基基团，可以是甲基、乙基、正丙基和异丙基。
[0517] 在本说明书中，除非另有说明，否则术语“环烷基”指任意取代的不含有杂原子的碳环，其中不包含杂原子，但包含包括单-、二-和三环饱和的碳环，以及稠环系统。此处的这些稠环系统包含一个部分或例如苯环的全部不饱和的环，例如苯环。以形成例如苯苯并-稠碳环的稠环系统。环烷基还包括例如螺稠环系统的稠环系统。环烷基的举例实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢化萘、金刚烷、茚满基、芴基、1，2，3，4-四氢化萘等。术语“(C3-C7)环烷基”可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。
[0518] 在本说明书中，除非另有说明，否则术语“烯基”包括直链和支链烯基基团。术语“(C2-C6)烯基”是指具有2到6个碳原子和1到或2个双键的烯基基团，可以是但不局限于乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、巴豆基、戊烯基、异戊烯基和己烯基。
[0519] 在本说明书中，除非另有说明，否则术语“炔基”包括直链和支链炔基基团。术语“(C2-C6)炔基”指具有2到6个碳原子和1到或2个三键的炔基基团，可以是但不局限于乙炔基、炔丙基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基、异戊炔基和己炔基。
[0520] 术语“芳基”是指任意取代的包含至少一个不饱和芳香环的单环或双环烃环系统。术语“芳基”的举例实例和适宜值为苯基、萘基、1，2，3，4-四氢化萘基、吲哚基、茚基等。
[0521] 在本说明书中，除非另有说明，否则术语“杂环芳基杂芳基”是指任意取代的单环或双环不饱和芳香环系统，其中包含至少一个独立地选自包含N、O或S集合中的杂原子。“杂环芳基杂芳基”的举例实例可以是但不局限于噻吩、噻吩基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑啉酮基、噁唑酮基、thiazolonyl噻唑酮基、四唑基和噻二唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、四氢三唑并吡啶基、四氢三唑并嘧啶基、苯并呋喃基、硫代萘基、吲哚基、异吲哚基、pyridonyl吡啶酮基，哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基(phtalazinyl)，、1，5-二氮杂萘基(naphthyridinyl)、喹喔啉基、喹唑啉基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡啶基、咪唑并哒嗪基、噁唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、cynnolyl、蝶啶基、呋咱基、苯并三唑基、吡唑并吡啶基、嘌呤基等。
[0522] 在本说明书中，除非另有说明，否则术语“烷基芳基”“烷基杂环芳基杂芳基”和“烷基环烷基”分别指各自地烷基基团通过烷基基团取代与芳基、杂环芳基杂芳基或环烷基基团连接在一起的取代基。术语“(C1-C6)烷基芳基”包括芳基-C1-C6-烷基基团，例如苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-苯丙基、2-苯丙基、3-苯丙基、1-萘甲基、2-萘乙甲基等。术语“(C1-C6)烷基杂环芳基杂芳基”包括杂环芳基杂芳基-C1-C3-烷基基团，其中杂环芳基杂芳基举例的实例与上述描述定义的中例举的那些定义相同，例如2-呋喃甲基、3-呋喃甲基、
2-噻吩甲基、3-噻吩甲基、1-咪唑乙甲基、2-咪唑甲基、2-噻唑乙基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、1-喹啉甲基等。。
[0523] 本说明书中，除非另外指明，术语“杂环”是指含有至少一个独立地选自N、O和S的杂原子的任意取代的、单环或双环饱和、部分饱和或不饱和的环系。
[0524] 在本说明书中，除非另有说明，否则含有独立地选自C、N、O和S中的一个或多个原子的5元或6元环结构包括芳环和杂芳环以及饱和的或不饱和的碳环和杂环。这些环的实例可以是但不限于呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基、三唑基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、苯基、环己基、环戊基、环己烯基等。
[0525] 在本说明书中，除非另有说明，否则包含单独独立地选自包含C、N、O和S的集合中的一个或多个原子的3元到10元环状结构包括芳香环和杂芳杂环，以及饱和的和不饱和的碳环和杂环。这些环状化合物的举例实例可以是但不局限于咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、四氢硫代吡喃噻喃基、呋喃基、吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁唑烷酮基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、三唑基、苯基、环丙基、氮杂环丙烯基、环丁基、氮杂环丁烷基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基等。
[0526] 在本说明书中，除非另有说明，否则术语“卤素”可以为氟、氯、溴或碘。
[0527] 在本说明书中，除非另有说明，否则术语“卤烷基“是指被一个或多个卤素基团取代的上述定义的烷基基团。术语“(C1-C6)卤烷基”可以包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基和二氟乙基。术语“O-C1-C6-卤烷基”可以包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和氟乙氧基。
[0528] 在本说明书中，除非另有说明，否则术语“氰烷基”是指被一个或多个氰基取代的上述定义的烷基基团。
[0529] 本说明书中，除非另外指明，术语“任意取代”是指还具有一个或多个取代基的基团，所述取代基优选选自(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；羟基(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷氧基羰基；(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基羰氧基；(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷基羰基；(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷基羰氧基；(C1-C6)烷基噻吩；(C1-C6)烷基磺酰基；杂环-磺酰基，优选吗啉基磺酰基和吡咯烷基磺酰基；(C1-C6)烷基磺酰氨基；(C1-C6)烯基；芳基，优选苯基；羧基(C1-C6)烷基；羰基(C1-C6)烷氧基；卤素，优选氟和氯；羟基；羟基(C1-C6)烷基；苯基(C1-C6)烷氧基；氰基；氰基(C1-C6)烷氧基；三氟(C1-C6)烷基；三氟(C1-C6)烷氧基；氨基；氨基(C1-C6)烷氧基；单和二((C1-C6)烷基)氨基；单和二((C1-C6)烷基羰基)氨基；单和二((C1-C6)烷氧基羰基)氨基；单和二((C1-C6)烷基羰基)氨基(C1-C6)烷基；单和二((C1-C6)烷基磺酰基)氨基(C1-C6)烷氧基；单和二((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷氧基；单和二((C1-C6)烷基羰基)氨基(C1-C6)烷氧基；单和二((C1-C6)烷基)氨基羰基；单和二((C1-C6)烷基)氨基羰基(C1-C6)烷基；单和二((C1-C6)烷基)氨基羰基(C1-C6)烷基氧；单和二((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基氨基；硝基；三(C1-C6)烷基甲硅烷基；杂环，优选吗啉基；杂环-(C1-C6)烷基，优选(C1-C6)烷基四唑基；和杂环-(C1-C6)烷氧基，所述杂环优选为任选地被氧、异噁唑基、咪唑基、四唑基或噻唑基取代的吡啶基、吗啉基、吡咯烷基。
[0530] 本说明书中，术语“溶剂合物”是指由溶质(例如式(I)的化合物)和溶剂形成的各种化学计量的配合物。该溶剂是药学上可接受的溶剂例如优选水，这些溶剂不可干扰溶质的生物学活性。
[0531] 本说明书中，除非另外指明，否则术语“mGluR2正性别构调节剂”或“mGluR2别构调节剂”还指其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式及其N-氧化物形式。
[0532] 药物组合物
[0533] 本文描述的mGluR2正性别构调节剂，及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物可以与药学上可接受的载体或稀释剂组合用于药物制剂中。适宜的药学上可接受的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和灭菌水或有机溶液。这些药物组合物中存在的mGluR2正性别构调节剂的量足够提供本文描述范围内的所需剂量。本发明化合物的配制和施用技术可参见Remington：the Science and Practice ofPharmacy，第19版，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1995)。
[0534] 给对象施用的mGluR2正性别构调节剂的量将取决于疾病或病症的类型和严重性或条件，还取决于对象的特征，例如一般健康、年龄、性别、体重和药物耐受性。技术人员将能够根据这些和其它因素来确定适当的剂量。常规使用的CNS药物的有效剂量是技术人员熟知的。总的日剂量通常在约0.05到2000mg的范围内。
[0535] 本发明涉及每单位剂量提供约0.01到1000mg的活性成份的药物组合物。该组合物可以通过任何适当的途径施用，例如以胶囊等形式口服，以注射液的形式胃肠外施用，以膏剂或洗剂的形式局部施用，以滴眼液的形式眼部施用，以栓剂的形式直肠施用，以例如贴片的递送系统的形式鼻内或经皮施用。。
[0536] 对于口服施用，其mGluR2正性别构调节剂可以与适当的固体或液体载体或稀释剂组合形成胶囊、片剂、丸剂、散剂、糖浆剂、溶液、混悬剂等。
[0537] 片剂、丸剂、胶囊等含有约0.01到约99重量百分比的活性成份和粘合剂例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂例如磷酸二钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；和甜味剂例如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊时，除上述类型的物质外，其可以含有液体载体例如油脂。
[0538] 各种其它材料可作为包衣存在或改进剂量单位的物理形式。例如，可以用紫胶、糖或二者共用来包被片剂。除了活性成份以外，糖浆剂或酏剂还可包含蔗糖作为甜味剂、甲基和丙基苯甲酸酯类用作防腐剂、染料和调味剂例如樱桃或橙调味剂。
[0539] 对于胃肠外施用，公开的mGluR2正性别构调节剂可以与无菌水或有机介质组合形成注射用溶液或悬液。例如，可以使用芝麻油或花生油溶液、丙二醇水溶液等，以及化合物的药学上可接受的水溶性盐的水溶液。还可以在甘油、液体聚乙二醇及其与油的的混合物中制备分散剂。在常规的储藏和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
[0540] 此外，对于前面描述的制剂，化合物还可以配制成贮库制剂。这种长效制剂可通过植入施用，例如皮下或肌内，或通过肌肉内注射施用。因此，例如，作为在可接受的油中的乳剂，或离子交换树脂，或难溶性的衍生物，例如难溶的盐。
[0541] 优选公开的mGluR2的正性别构调节剂或包含这些化合物的药物制剂以单位剂量形式施用给哺乳动物。单位剂量可以是本领域公知的任何单位剂量，例如一粒胶囊、一个IV袋、一片片剂或一个小瓶。组合物单位剂量中活性成分的含量为有效量，并且可根据所涉及的具体治疗发生变化。应当理解，根据患者的年龄和病症可能有必要对剂量作出适当的常规变动。剂量也依赖于施用途径，包括口服、气雾剂、直肠、经皮、皮下、静脉注射、肌肉注射、腹膜内和鼻内等一系列的施用途径。
[0542] 药理学
[0543] 本发明提供的化合物是代谢型受体的正性别构调节剂，尤其是mGluR2的正性别构调节剂。本发明的化合物没有表现出与谷氨酸识别位点、邻位配体位点结合，而是与受体的七次跨膜区域内的别构位点发生结合。存在谷氨酸或mGluR2激动剂，当谷氨酸或mGluR2激动剂存在时，本发明中的化合物能增加mGluR2的应答。希望本发明提供的化合物通过其增加受体对谷氨酸或mGluR2激动剂的应答来强化受体的应答，从而具有对mGluR2的作用。因此，本发明涉及用作药物的化合物，以及本发明的化合物的用途，或生产用于治疗或预防包括人在内的哺乳动物的病症的药物的本发明药物组合物，其治疗或预防可受到mGluR2别构调节剂，尤其是正性mGluR2别构调节剂的神经调节作用的影响或促进。
[0544] 本发明还涉及本发明的化合物和药物组合物用于生产药物的的用途，所述药物用于治疗或预防、改善、控制或减少包括人在内的哺乳动物体内与谷氨酸功能失调有关的各种神经和精神障碍的危险，其治疗或预防可受到mGluR2正性别构调节剂的神经调节作用的影响或促进。
[0545] 当本发明涉及本发明的化合物或组合物用于制备例如治疗哺乳动物的药物的用途时，应当理解这些用途被解释为在某些权限内用作例如治疗哺乳动物，包括向需要该例如治疗的哺乳动物施用有效量的本发明的化合物或组合物的方法。
[0546] 具体而言，与谷氨酸功能障碍相关的神经和精神病症包括一种或多种下面的病症或疾病：急性神经和精神病症例如心脏旁路手术和移植并发的脑缺陷、卒中、脑缺血、脊髓挫伤、头部外伤、围产期缺氧、心跳骤停、低血糖症的神经细胞损伤、痴呆(包括AIDS引起的痴呆)、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症、眼部损伤、视网膜病、认知障碍、先天性的和药物引起的帕金森氏病、肌肉强直相关的肌肉痉挛和失常包括震颤、癫痫、抽搐、偏头痛(包括偏头痛头疼)、尿失禁、物质耐受、物质戒除(包括例如阿片、尼古丁、烟草制品、酒精、苯并二氮 类、可卡因、镇静剂、催眠药等在内的物质)，精神病、精神分裂症、焦虑(包括全身性焦虑症、恐慌症和强迫症)，心境障碍(包括抑郁、躁狂、双相障碍)，三叉神经痛、听力丧失、耳鸣、眼睛黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛(包括急性和慢性状态、剧烈疼痛、顽固性疼痛、神经性疼痛和外伤后疼痛)、迟发性运动障碍、睡眠障碍(包括嗜睡症)、注意缺陷/多动障碍以及品行障碍。
[0547] 具体而言，所述病症或疾病是选自焦虑症、精神病、人格障碍、物质相关病症、饮食失调、心境障碍、偏头痛、癫痫或痉挛症、儿童期病症、认知障碍、神经变性、神经毒性和局部缺血的中枢神经系统病症。
[0548] 优选地，中枢神经系统病症是焦虑症，选自恐惧症、全身性焦虑症(GAD)、强迫症(OCD)、恐慌症、创伤后应激障碍(PTSD)、社交恐惧症和其它恐怖症。
[0549] 优选地，中枢神经系统病症是精神病，选自精神分裂症、妄想症、分裂情感障碍、精神分裂症样障碍和物质引起的精神病。
[0550] 优选地，中枢神经系统病症是人格障碍，选自强迫性人格障碍和精神分裂症、精神分裂症型障碍。
[0551] 优选地，中枢神经系统病症是物质相关病症，选自酒精滥用、酒精依赖、酒精戒除、酒精戒除谵妄、酒精引起的精神病、安非他明依赖、安非他明戒除、可卡因依赖、可卡因戒除、尼古丁依赖、尼古丁戒除、阿片样物质依赖、阿片样物质戒除。
[0552] 优选地，中枢神经系统病症是饮食失调，选自神经性食欲缺乏和易饿症。
[0553] 优选地，中枢神经系统病症是心境障碍，选自双相障碍(I和II)、循环情绪症、抑郁、心境恶劣、重症抑郁和物质引起的心境障碍。
[0554] 优选地，中枢神经系统病症是偏头痛。
[0555] 优选地，中枢神经系统病症是癫痫或惊厥病症，选自全身性非惊厥癫痫症、全身性惊厥癫痫症、癫痫小发作癫痫持续状态、癫痫大发作癫痫持续状态、伴有或不伴有意识损伤的部分发作癫痫、婴儿痉挛、部分性癫痫持续状态和其它形式癫痫。
[0556] 优选地，中枢神经系统病症是注意缺陷/多动障碍。
[0557] 优选地，中枢神经系统病症是认知障碍，选自谵妄、物质引起的持续性谵妄、痴呆、HIV疾病引起的痴呆、亨廷顿舞蹈病引起的痴呆、帕金森氏病引起的痴呆、阿尔茨海默型痴呆、物质引起的持续性痴呆和轻度认知障碍。
[0558] 上述的病症中，焦虑、精神分裂症、偏头痛、抑郁和癫痫的治疗尤为重要。
[0559] 目前，美国精神病学协会的第四版精神疾病诊断和统计手册(DSM-IV)提供了确定本文描述的病症的诊断工具。本领域技术人员公认存在神经和精神病病症的替代命名法、疾病分类学和分类体系，并且其随医学和科学进展而演变。
[0560] 由于包括式I的化合物的这些mGluR2正性别构调节剂提高mGluR2对谷氨酸的应答，因此本方法使用内源性谷氨酸是一个优点。
[0561] 由于包括式I的化合物的mGluR2正性别构调节剂提高mGluR2对激动剂的应答，因此，应理解本发明通过施用有效量的包括通式I的化合物的mGluR2正性别构调节剂与mGluR2激动剂的组合而延伸到与谷氨酸功能障碍相关的神经和精神病的治疗。
[0562] 本发明的化合物可以与一种或多种治疗、预防、控制、改善或降低疾病或病症风险的另外的药物进行组合使用，式(I)的化合物或该另外的药物可对所述的疾病或病症是有效的，其中药物组合在一起比任何单独的药物更安全或更有效。
[0563] 合成方法
[0564] 可以通过本领域公知的有机合成方法或下面的合成方案制备本发明的化合物，尤其是式(I)、(II)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-cl)、(II-c2)、(II-c3)、(III)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-cl)、(III-c2)、(III-c3)、(IV)、(V)、(V-a)和(V-b)的化合物。在下述的所有方案中，应当理解，根据有机化学的一般原理在需要的地方使用敏感或反应性基团的保护基。根据标准的方法处理保护基(T.W.Green andP.G.M.Wuts，1991，Protecting Groups in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons，Inc.)。然后在合成的方便阶段使用对本领域技术人员显而易见的方法除去这些基。
[0565] 本发明的化合物可表示为可拆分为其单独的R-或S-对映体的对映体混合物。例如，当需要特定的立体异构体时，可以通过不对称合成或用手性辅助剂衍生化并分离所得的非对映异构体的混合物。然后可以去除辅助基团以提供理想的纯对映体。作为替代方案，当分子中含有碱性官能团例如氨基或酸性官能团例如羧基官能团时，可通过从各种溶剂如光学活性酸盐中分步结晶或通过文献中其它已知方法(例如手性柱色谱)进行拆分。
[0566] 可通过本领域公知的任意适当方法对终产物、中间体或原材料进行分离(E.L.Eliel，S.H.Wilen and L.N.Mander，1984，Stereochemistry of Organic Compounds，Wiley-Interscience)。
[0567] 采用本领域熟知的合成路线可以制备许多式(I)到(V-b)的杂环化合物，其中M1或M2是杂芳基或杂环基(A.R.Katrizky andC.W.Rees，1984，Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Pergamon Press)。
[0568] 下面的合成方案示出本文公开的mGluR2调节剂的合成。实施例中提供了进行这些反应的具体条件。在一个实施方案中，本发明提供式V的化合物，其中可以使用适当的起始材料(即吡啶衍生物或吡啶酮衍生物)通过烷基化(N-C，键形成)引入V1T1M1基团。可以通过烷基化(O-C或N-C，键形成)、还原胺化(C-N，键形成)，或通过离去基Cl、Br、I或OP的置换来引入该V1T1M1基团，其中OP被定义为离去基(例如甲苯磺酸酯和甲基磺酸酯)(C-N或C-O，键形成)。C-N、C-O和C-C键形成是有机化学领域的技术人员所熟知的。下述合成方案示出合成本发明化合物的示例性方法，但是不应将其作为本发明中化合物的唯一可能的合成途径。
[0569] 吡啶酮g1是可商业获得的或可以用文献中描述的方法合成(Synthesis，2002，79-82；Tetrahedron Asymmetry，1998，2027；J.Heterocycl.Chem.，1974，251；Synth.Commun.，1994，1367)。适当取代的吡啶g1的选择性溴化得到溴代吡啶g2。众所周知，该溴化作用可能产生异构体(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2002，197-202)，可以通过结晶或柱色谱来拆分所述异构体。然后可以采用精心设计的W-V1T1M1基团(其中W是Cl、Br或OP)通过烷基化一步引入基团V1T1M1，或作为替代方案，使用采用Mitsunobu条件的HO-V1T1M1基团(Tetrahedron Letters，1994，2819-2822)。文献中描述该步骤可以得到可通过结晶或柱色谱分离的不期望的O-烷基化产物。
[0570]
[0571] 方案1
[0572] 作为替代方案，可以通过适当取代的2-甲氧基吡啶和精心设计的W-V1T1M1的反应来引入基团V1T1M1，其中W是Cl、Br或OP(方案2)。
[0573]
[0574] 方案2
[0575] 适当取代在本发明上下文中是指如限定在优选取代基列表中的取代基或可以是上述优选取代基的前体的取代基，并且因此采用本领域技术人员了解的方法进行保护。
[0576] 可以通过碳-碳键形成来引入V2T2M2(方案3)。
[0577] ●在Suzuki-Miyaura条件下使用硼酸(Chem.Rev.，1995，95，54，263)，其中V2T2是键并且M2是芳基、杂芳基、环烯芳基或环烯杂芳基(方法A)。
[0578] ● 在Sonogashira条 件 下 使 用 适 当 的 亚 烷 基 (J.Med.Chem.，2000，43，4288-4312)，其中V2T2是亚烷基并且M2是芳基、烷芳基、杂芳基或烷基杂芳基(方法B)。
[0579] ●在Heck条件下使用适当的烷叉基，其中V2T2是烷叉基并且M2是芳基、烷芳基、杂芳基或烷基杂芳基。
[0580]
[0581] 方案3
[0582] Suzuki-Miyaura(方法A、方案3)碳-碳偶联反应需要在适当的溶剂例如二噁烷、甲苯、二甲氧基乙烷或DMF中的催化剂例如PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd2(dppf)或Pd(OAc)2和含水或不含水的碱例如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氟化铯。Sonogashira(方法B、方案3)碳-碳偶联反应需要在适当的溶剂例如DMF、乙腈或苯中的催化剂例如PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2。典型地，助催化剂例如碘化亚铜和碱例如三乙胺、二异丙胺或KOAc也将存在于反应混合物中。Suzuki-Miyaura和Sonogashira反应典型地在0℃到150℃温度范围内反应。典型地，该反应保持1到24小时，12小时通常是足够的。采用标准的技术例如溶剂萃取、柱色谱、结晶、蒸馏和升华可以分离和纯化该反应产物。有机化学领域的技术人员熟知使用例如Pd/C和H2或甲酸铵(作为氢源)在催化条件下对化合物g7进行加氢，得到部分还原的也是本发明一部分的类似物g8。值得注意的是在这些条件下不能实现完全加氢转化，因此应该展望另一种方法以实现完全还原的化合物(方案8)。
[0583] 本发明人意识到V1T1M1中的一些化学基团与前述的碳-碳键形成反应(即Sonogashira、Heck或Suzuki-Miyaura)不相容。因此，可以在合成中较晚引入V1T1M1基团(方案4、方法A)并且例如可以在第一步中对适当取代的2-甲氧基吡啶5-硼酸g9进行Sonogashira反应。文献中完整描述了从具有芳基和杂芳基三氟化物或溴化物的商业前体来合成这些硼酸(J.Org.Chem.，2002，67，7541-7543)。芳基和杂芳基溴化物可从商业来源获得。该合成还可以从适当取代的2-甲氧基吡啶进行，所述2-甲氧基吡啶5位上的卤化物或三氟化物在Suzuki-Miyaura反应中和硼化合物Q-M2反应，其中Q是B(OR)2。(方法B)。
[0584]
[0585] 方案4
[0586] 同样地，在第一个步骤中可以将V2T2M2(此情况下V2和T2是键并且M2是芳基、烯芳基、芳基或杂芳基)基团引入到g2(方案5)，以得到化合物g12，然后将化合物g12在类似于方案1、步骤2中描述的那些条件下与W-V1T1M1反应。
[0587]
[0588] 方案5
[0589] 有机化学领域的技术人员熟知存在于化合物g5(其中Y是COOMe、CN或CHO)的官能团可以进一步转化成作为示例的化合物g13，其中Y是COOMe(方案6)。
[0590]
[0591] 方案6
[0592] 从酯g5产生的酸化合物是对于杂环例如苯并噻唑、噁二唑、苯并噁唑或异噁唑形成的极好定位点。本发明的组合物不仅仅局限于上述的杂环，而是延伸到我们的优选列举的可以通过相似的方案合成的杂环。(A.R.Katrizky and C.W.Rees，1984，ComprehensiveHeterocyclic Chemistry，Pergamon Press)。
[0593] 有机化学领域的技术人员熟知存在于化合物g5(其中Y是COOMe、CN或CHO)的官能团可以进一步转化成作为示例的化合物g14、g15、g16和g17(方案7)。
[0594]
[0595] 方案7
[0596] 文献中较好地记载了还原胺化得到化合物g14(HeIv.Chim.Acta，1998，81，1754)。醇g15的合成可以使用有机金属试剂例如本文举例说明的Grignard试剂。然而，可以使用许多替代的有机金属试剂并且文献中很好地举例说明了其制备和用途(M.Schlosser，
1994，Organometallics in Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.)。化合物g15可以随后通过氧化转化成酮g16或通过还原消除转化成烷基g17。
[0597] 本发明人意识到本发明的具体化合物例如化合物g19，既不是化合物g5也不是化合物g3，是相容的中间体，因此，化合物g4是适当的起始材料(方案8)。
[0598]
[0599] 方案8
[0600] 前述方案中已经描述了方案8中使用的所有方法。
[0601] 有机化学领域的技术人员将认识到可以逐步构建V1T1M1基团组以得到化合物g20和g22(方案9)。
[0602]
[0603] 方案9
[0604] g21中存在的酸部分是对于杂环形成例如同样是本发明化合物的苯并噻唑g23、苯并噁唑g24、噁二唑g25和异噁唑(方案10)的极好定位点。本发明的组合物不仅仅局限于上述的杂环，而是延伸到我们的优选列举的可以通过相似的方案合成的杂环。
(A.R.Katrizky and C.W.Rees，1984，Comprehensive HeterocyclicChemistry，Pergamon Press；Chem.Pharm.Bull.，1999，47，120-122)。
[0605]
[0606] 方案10
[0607] 在另一个实施方案中，本发明提供了式(II)的化合物(方案11)。当起始材料(即异喹啉-1-酮衍生物)不可商业获得时。其合成较好地描述在文献中(Chem.Ber.，1972，3726-3747；Chem.Pharm.Bull.，1982，1680-1691，Chem.Pharm.Bull.，1986，2754-2759)。有机化学领域的技术人员熟知使用相似的化学可以引入权利要求中限定的优选取代基。可以使用精心设计的W-V1T1M1基团(其中W是Cl、Br或OP)，在碱例如NaH、K2CO3或NaHMDS的存在下，在适当的溶剂中例如THF或DMF中来引入V1T1M1，值得注意的是这些步骤可能产生可以通过结晶或柱色谱分离的不期望的O-烷基化产物。
[0608]
[0609] 方案11
[0610] 在另一个实施方案中，本发明提供了式(III)的化合物(方案12)。文献中较好地描述了相似化合物的合成(Magn.Reson.Chem.，26，1988，511-517；J.Chem.Soc.Perkin Trans.，1，1980，197-202；J.Heterocycl.Chem.，1983，1707-1708，Heterocycles，1997，483-492)。有机化学领域的技术人员熟知使用相似的化学可以引入权利要求中限定的优选取代基。可以使用精心设计的W-V1T1M1基团(其中W是Cl、Br或OP)，在碱例如NaH或K2CO3存在下，或作为替代方案，使用采用Mitsunobu条件的HO-V1T1M1来引入V1T1M1(Tetrahedron Letters，1994，2819-2822)。值得注意的是这些步骤可能产生可以通过结晶或柱色谱分离的不期望的O-烷基化产物。
[0611]
[0612] 方案12
[0613] 在本发明的另一个实施方案中，提供式(IV)的化合物(方案13)。
[0614]
[0615] 方案13
[0616] 使用碱例如K2CO3，在适当的溶剂例如THF、CH3CN或DMF中并加热到80℃，实现2，4-二羟基吡啶(可商业获得)与取代的苄基卤化物的烷基化。该转化可能产生产物混合物，该产物混合物可以随后分离成分离中间体g27。使用Pd/C和H2或甲酸铵(作为氢源)可以选择性地实现羟苄基部分的去保护。随后的醇可以或如前述被烷基化或转化成三氟化物。三氟化物g28是相当敏感的分子，用于碳-碳键形成(本文用Suzuki-Miyaura反应或Sonogashira偶联，方案3举例说明)。
[0617] 在本发明的另一个实施方案中，可以根据方案14制备式(V)的化合物。可以在BBr3存在下对化合物g31去保护(J.Med.Chem.，1997，40，2085-2101)。所得的醇g32可以被XCH2R烷基化，其中X可以是良好的离去基例如Cl、Br、I或OP，在碱例如K2CO3、Cs2CO3或NaH存在下、在适当的溶剂例如DMF、丙酮或四氢呋喃中并在适当的温度下，或醇g32可被XCOR烷基化，其中X是CI，在碱例如Et3N或DIEA存在下、在适当的溶剂中。
[0618]
[0619] 方案14
[0620] 在本发明的另一个实施方案中，可以根据方案15中举例说明的合成顺序制备式(V)的化合物。可以通过标准步骤水解化合物g35，然后与伯胺或仲胺反应以产生化合物g37(方案6)。化合物g36和g38代表对于杂环形成例如噻唑、噁二唑、噁唑或异噁唑的极好定位点(酸、腈或酰胺)。本发明的组合物不仅仅局限于上述的杂环，而是延伸到我们的优选列举的可以通过相似的方案合成的杂环。(A.R.Katrizky and C.W.Rees，1984，ComprehensiveHeterocyclic Chemistry，Pergamon Press)。
[0621]
[0622] 方案15
[0623] 在本发明的另一个实施方案中，可以根据方案16制备式(V)的化合物。有机化学领域的技术人员熟知可以使用LiAIH4还原醛g4得到醇g40，可以在碱例如K2CO3、Cs2CO3或NaH存在下、在适当的溶剂例如DMF、丙酮或四氢呋喃中使用R′X(其中X是Cl、Br或OP)，或作为替代方案，使用R’OH与方案1中描述的Mitsunobu条件，将所述醇g40进行烷基化。另一种合成化合物g42的方法是首先将化合物g4烷基化，然后还原并在最后进行第二次烷基化。
[0624]
[0625] 方案16
[0626] 在本发明的另一个实施方案中，可以根据方案17中举例说明的合成顺序制备式(V-b)的化合物。在Pd(PPh3)4存在下，通过金属-卤素交换可以将化合物g3转化成硼酯。所得的硼酯可以通过方案3中描述Suzuki-Miyaura偶联与M2进行偶联。
[0627]
[0628] 方案17
[0629] 在本发明的另一个实施方案中，可以根据方案18制备式(V)的化合物。有机化学领域的技术人员熟知可以使用LiAIH4还原酯g44得到醇g45。
[0630]
[0631] 方案18
[0632] 在本发明的另一个实施方案中，还可以根据方案19中举例说明的合成顺序制备式(V)的化合物。化合物g3可以与被保护性氨基部分取代的硼化合物进行Suzuki-Miyaura偶联。然后在方法A中，可以在本领域熟知的经典条件例如HCl或TFA下实现化合物g46中Boc基的去除。然后，或通过标准步骤将所得的伯胺进行酰化或进行还原胺化(方案7)。并且在方法B中，可以首先使用优选的NaH作为碱和四氢呋喃作为有机溶剂来烷基化，随后在酸条件下去保护(例如该反应可以在有机溶剂例如DCM中与酸例如TFA典型地在室温下进行，得到化合物g48b)。
[0633]
[0634] 方案19
[0635] 醇g50的合成可能需要有机金属试剂例如本文举例说明的Grignard试剂(方案20)。然而，可以使用许多替代的有机金属试剂并且文献中较好地举例说明了其制备和使用(M.Schlosser，1994，Organometallics in Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.)。
[0636]
[0637] 方案20
[0638] 本发明的另一个实施方案提供式(IV)的化合物(方案21中举例说明)。取代的3-溴-吡啶或3-碘吡啶g51可以在低温(例如-78℃)下并在溶剂例如THF或二乙醚与异丙基氨基锂中直接进行邻位金属化，随后被亲电卤素源(例如Br2或I2)终止。然后，4-卤吡啶g52可以在方案3描述的那些的相似条件下通过碳-碳键形成反应而被官能化(步骤
2、本文通过Suzuki-Miyaura或Stille反应举例)。用甲醇中的甲醇钠进行2-卤吡啶g53的置换得到2-甲氧基吡啶g54。然后如方案2中所述进行后续的烷基化，得到吡啶酮g55。
[0639]
[0640] 方案21
[0641] 本发明的另一个实施方案提供式(V)的化合物(方案22中举例说明)。方法A，取代的5-溴-2-甲氧基-吡啶g4在-78℃下并在溶剂例如THF或二乙醚与丁基锂中进行锂-卤素交换，并用取代的烷基溴(M2V2T2X)终止，得到化合物g56。然后如实施例1中所述进行烷基化得到化合物g57。
[0642] 以相似的方法，化合物g4可涉及在本领域公知的条件下使用钯、适当的催化剂和配体的与胺的Buchwald反应(方法B)，得到烷基化后的化合物g57(其中V2＝NH或N-烷基)。
[0643]
[0644] 方案22
[0645] 本发明的另一个实施方案提供式(V-b)的化合物(方案23)。步骤1，通过甲醇中的甲醇钠进行2-卤吡啶g58(其中X＝I、Br、Cl或F)的亲核置换得到2-甲氧基吡啶g59。使用溴、含水的溴化钾、氢氧化钾和水进行溴化反应(步骤2)。然后，溴吡啶g60在方案3描述的那些的相似条件下通过碳-碳键形成反应被官能化(步骤3、本文通过Suzuki-Miyaura反应举例)。步骤4，随后如方案2中所述进行烷基化得到化合物g62。
[0646]
[0647] 方案23
[0648] 本发明的另一个实施方案提供式(V-b)的化合物(方案24)。步骤1，首先在方案3描述的那些的相似条件下，通过碳-碳键形成反应(步骤1、本文通过Suzuki-Miyaura反应举例)使取代的吡啶g2(其中X＝Br、I或TfO)官能化。用烷基卤(W-R1)、NaI在MeCN中并在70℃下进行烷基化(步骤2)。使用标准的Williamson醚合成将所得的醇g63烷基化(步骤3，NaH、DMF和烷基卤在0℃)，得到化合物g64。
[0649]
[0650] 方案24
[0651] 本发明的另一个实施方案提供式(V-b)的化合物(方案25)。如实施例1所述进行2-羟基吡啶g2的烷基化。步骤2，首先在方案3描述的那些的相似条件下，通过碳-碳键形成反应(本文通过Suzuki-Miyaura反应举例)将溴吡啶3官能化。然后将醇g65进行烷基化得到化合物g66。或使用PPh3、NBS和Et2O在-20℃下，将化合物g65溴化(步骤3)。使用标准的Williamson醚合成将所得溴化物烷基化得到化合物g66(步骤4，烷基醇、NaH和DMF在0℃)。
[0652]
[0653] 方案25
[0654] 本发明的另一个实施方案提供式(V-b)的化合物(方案26)。步骤1，在-78℃下并在溶剂例如THF与丁基锂中，使取代的5-溴-2-甲氧基-吡啶g4与取代的羰基化合物进行锂-卤素交换。然后在室温下用MsCl、TEA和DCM消除所得的醇g67(步骤2)。然后在标准条件下(H2、Pd/C在EtOH中)对石蜡g68加氢。最后，如方案2中所述将化合物烷基化得到化合物g70。
[0655]
[0656] 方案26
[0657] 本发明的另一个实施方案提供式(I)的化合物(方案27)。其中W是Cl、Br、I和OTf，利用标准条件将吡嗪g71烷基化(步骤1)。NaH、DMF或K2CO3、MeCN，在室温下，升高温度或用微波辐射。作为替代方案，其中W是OH，通过Mitsunobu反应使用DEAD、PPh3、THF在室温或60℃下进行烷基化。然后，溴吡嗪g72在方案3描述的那些的相似条件下进行碳-碳键形成反应(步骤2，本文通过Suzuki-Miyaura反应举例)，得到化合物g73。
[0658]
[0659] 方案27
[0660] 在本发明的另一个实施方案中，可以根据方案28中举例说明的合成顺序制备式(II)的化合物。异喹啉g74可以通过与mCPBA氧化随后在乙酸酐存在下进行N-氧化物的重排，然后进行碱性氢氧化钠裂解而转化成异喹啉酮g76(杂环，1996，42，415)。最后，如方案1中所述将所得的异喹啉酮g76烷基化并如方案22进行Buchwald偶联(如果V2＝NR)。显然，可以通过如前述相同方法引入V1T1M1或V2T2M2基团。
[0661]
[0662] 方案28
[0663] 在本发明的另一个实施方案中，可以根据方案29中举例说明的合成顺序制备式(II)的化合物。化合物g77可以进行Sonogashira偶联并还原(方案8)得到化合物g79。然后如方案29所示可以将异喹啉转化成烷基化的异喹啉酮g82。
[0664]
[0665] 方案29
[0666] 在本发明的另一个实施方案中，可以根据方案30制备式(V-b)的化合物。可以在方案3描述的那些的相似条件下，通过碳-碳键形成反应(本文通过Suzuki-Miyaura反应举例)将溴吡啶g83官能化。通过强碱例如丁基锂或LDA在THF中并在低温下(例如-78℃)将所得的吡啶g84锂化，并且随后用多聚甲醛终止，检查后得到醇g86。通过NaI在乙腈中并升高温度使用W-V1T1M1进行N-烷基化得到化合物g86。可以通过方案24，步骤3中描述的方法将所得的醇g86烷基化。
[0667]
[0668] 方案30
[0669] 在本发明的另一个实施方案中，可以根据方案31制备式(V-b)的化合物。如方案30所述制备吡啶g84。在UV光下、在CCl4中、在回流下、用NBS进行溴化得到化合物g88。
使用ROH和甲醇钠在回流下进行烷基化得到化合物g89。然后通过方案1中描述的方法将所得的醇g89进行烷基化。
[0670]
[0671] 方案31
[0672] 可以使用本领域公知的任何一种步骤例如分别使用铜催化偶联反应条件其中R是芳基或通过Mitsunobu反应条件其中R是烷基，由溴化物g91或醇g92合成化合物g93(方案32)。最后，可以在有机溶剂例如乙腈或二甲基甲酰胺中、用碱例如K2CO3，用例如烷基卤来烷基化所得的醚g93。
[0673]
[0674] 方案32
[0675] 可以通过卤素交换由吡啶g95(如方案1和3中描述进行制备)合成化合物g96(方案33)。然后分别通过Sonogashira或Heck条件，将碘吡啶与炔或烯偶联。然后可以如前述例示的加氢来还原所得的不饱和化合物g97，得到化合物g98。
[0676]
[0677] 方案33
[0678] 在本发明的另一个实施方案中，可以根据方案34中举例说明的合成顺序制备式(II)的化合物。异喹啉g99通过在MCPBA存在下的氧化以及随后通过标准的烷基化而转化成其N-氧化物g100。N-氧化物g101在乙酸酐和碱性氢氧化钠裂解存在下的重排得到异喹啉酮g102。最后，如方案1所述将所得的异喹啉酮g102烷基化。显然，可以通过如前述相同方法引入V1T1M1或V2T2M2基团。
[0679]
[0680] 方案34
[0681] 实验
[0682] 下面的实施例举例说明了制备本发明的化合物的几种方法。
[0683] 除非另外指明，否则所有的原料均自商业供应商得到并且不经过进一步纯化而使用。
[0684] 具体而言，实施例和整个说明书中可以使用以下缩写。
[0685]AcOEt(乙酸乙酯) M(摩尔)
AcOH(乙酸) MeOH(甲醇)
BBr3(三溴化硼) mg(毫克)
BINAP(±-1，1’-双(2-萘) MgSO4(硫酸镁)
Br2(溴) MHz(兆赫兹)
CDCl3(重氢氯仿) min(分钟)
CCl4(四氯化碳) μL(微升)
CH2Cl2(二氯甲烷) mL(毫升)
MCPBA(3-氯过苯甲酸) mmol(毫摩尔)
DEAD(偶氮二甲酸二乙酯) M.p.(熔点)
DIBAL(二异丁基氢化铝) NaBH(OAc)3(三乙酸硼氢化钠)
DME(二甲氧基乙烷) Na2CO3(碳酸钠)
DMF(二甲基甲酰胺) NaH(氢化钠)
DMSO(二甲基亚砜) NaHCO3(碳酸氢钠)
[0686]Dppf(1，1’-双(二苯基膦)二茂铁 NaHMDS(六甲基二硅基氨基钠)
EDCI.HCl(1-3(二甲基氨基丙基)-3- NaI(碘化钠)
乙基碳化二亚胺，盐酸盐)
Et3N(三乙胺) NaOtBu(叔丁氧基钠)
Et2O(二乙醚) Na2SO4(硫酸钠)
EtOH(乙醇) NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)
g(克) NH4Cl(氯化铵)
1H(质子) NH4OH(氢氧化铵)
H2(氢) NMR(核磁共振)
HCl(盐酸) Pd2(dba)3(二亚苄基丙酮钯)
HPLC(高效液相色谱) PdCl2(dppf)2(双(1，1′-双(二苯基膦)
二茂铁二氯化钯)
Hz(赫兹) PdCl2(PPh3)2(双(三苯基膦)二氯化钯)
KBr(溴化钾) Pd(OAc)2
K2CO3(碳酸钾) Pd(PPh3)4
(四(三苯基膦)钯)
KOAc(乙酸钾) PPh3(三苯基膦)
KI(碘化钾) Rf
KOtBu(叔丁氧钾) RT(保留时间)
KOH(氢氧化钾) TFA(三氟乙酸)
K3PO4(磷酸钾) THF(四氢呋喃)
LCMS(液相色谱质谱) TLC(薄层色谱)
LiAlH4(氢化铝锂)
[0687] 对盐水的所有引用是指NaCl的饱和水溶液。除非另外指明，否则所有温度以℃表示(摄氏度)。不是所有反应都是在惰性空气和室温下进行的，除非另外指明。
[0688] 所用的微波炉是装有内置探头的Biotage(OptimizerTM)装置，所述内置探头监测反应温度和压力、并且通过计算机控制维持所需温度。
[0689] 实施例
[0690] 实施例1：1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(最终化合物6-51)
[0691]
[0692] 步骤1：5-溴吡啶-2(1H)-酮
[0693] 根据方案1步骤1：室温下，用NBS(1.06当量，110mmol，19.8g)处理2-羟基吡啶(1当量，100mmol，10.0g)在AcOH(100mL)中的混合物4小时。用EtOH浓缩、共沸该混合物两次，然后将固体溶解在热EtOH(100mL)中。冷却至室温后，过滤除去沉淀并从EtOH中重结晶得到浅褐色固体状的5-溴吡啶-2(1H)-酮(51.7mmol，9.00g,149％)。
[0694] Rf ＝ 0.60(AcOEt/MeOH/NEt3 100/15/1)；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝0.59～2.46分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝174，176。
[0695] 步骤2：1-(4-氯-2-氟苄基)-5-溴吡啶-2(1H)-酮
[0696] 根据方案1步骤2：将K2CO3(10当量，0.11mmol，16.0g)和1-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯(1.5当量，17.0mmol，3.90g)加入到5-溴吡啶-2(1H)-酮(1当量，11.0mmol，2.00g)在THF(100mL)中的溶液中。室温下搅拌该悬液2小时并在60℃下搅拌17小时。过滤反应混合物并减压浓缩母液。用CH2Cl2/AcOEt 80/20作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱(AIT Flashsmart预填充柱70g SiO2)纯化粗产物，得到白色固体状的标题化合物1-(4-氯-2-氟苄基)-5-溴吡啶-2(1H)-酮(9.10mmol，2.87g，79％)。
[0697] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.12分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝316，318。
[0698] 步骤3：1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮
[0699] 根据方案3方法A：向1-(4-氯-2-氟苄基)-5-溴吡啶-2(1H)-酮(1当量，1.00mmol，0.40g)在二噁烷/K3PO4(2M，10mL)中的混合物添加Pd(PPh3)4(0.3当量，
0.4mmol，0.4g)和6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(1.5当量，2.00mmol，0.30g)，然后在80℃加热反应混合物17小时。用AcOEt稀释混合物。用盐水洗涤有机级分，Na2SO4干燥，减压过滤并浓缩。通过硅胶色谱(AIT Flashsmart预填充柱25gSiO2，CH2Cl2/AcOEt 70/30)纯化粗产物并通过在戊烷/Et2O中结晶得到白色固体状的1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(0.91mmol，0.40g，91％)。
[0700] M.p.：136℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.13分钟；MS m/+z(CI)[MH] ＝345，347；
[0701] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 3.87(s，3H)，5.17(s，2H)，6.53(d，J＝9.5Hz，1H)，6.89(d，J＝8.7Hz，1H)，7.17-7.24(m，1H)，7.27(dd，J＝2.0Hz and8.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝2.0Hz and 10.2Hz，1H)，7.84-7.94(m，2H)，8.20(d，J＝2.6Hz，1H)，8.38(d，J＝2.3Hz，1H).
[0702] 实施例2：1-(4-氯苄基)-5-(4-(3-羟丙基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(最终化合物2-16)
[0703]
[0704] 步骤1：1-(4-氯苄基)-5-溴吡啶-2(1H)-酮
[0705] 根据方案1步骤2：根据实施例1步骤2中描述的步骤由5-溴吡啶-2(1H)-酮(1当量，29.0mmol，5.00g，实施例1步骤1)和4-氯苄溴(1.2当量，34.0mmol，7.10g)制备标题化合物。浓缩溶剂后，加入水。用AcOEt萃取水相，并用Na2SO4干燥合并的有机级分，减压过滤并浓缩。利用戊烷/Et2O 50/50重结晶粗产物得到白色固体状的1-(4-氯苄基)-5-溴吡啶-2(1H)-酮(26.2mmol，7.82g，91％)。+
[0706] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.18分钟；MS m/z(CI)[MH] ＝299，301。
[0707] 步骤2：1-(4-氯苄基)-5-(4-(3-羟丙基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0708] 根据方案3方法A：向1-(4-氯苄基)-5-溴吡啶-2(1H)-酮(1当量，0.33mmol，0.10g)在二噁烷/饱和NaHCO3水溶液(1:1，6mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(0.15当量，
0.05mmol，58mg)和4-(3-羟丙基)苯基硼酸(1.5当量，0.50mmol，90.0mg)，然后在90℃搅拌反应4.5小时。使反应冷却并用AcOEt稀释。反应经饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤并萃取有机相(×3)。干燥合并的有机级分(Na2SO4)，减压过滤并浓缩。用纯AcOEt作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱(AITFlashsmart预填充柱15g SiO2)纯化粗产物，得到白色固体状的
1-(4-氯苄基)-5-(4-(3-羟丙基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(0.22mmol，78mg，66％)。
[0709] M.p.：165 ℃；Rf ＝ 0.05(CH2Cl2/AcOEt 80/20)；LC(XTerra RP18，3.5μm，+3.0×50mm柱)：RT＝3.78分钟；MS m/z(CI)[MH] ＝354，356；
[0710] 1H6
NMR(300MHz，DMSO-d)δ 1.64-1.77(m，2H)，2.61(t，J ＝ 7.3Hz，2H)，3.32-3.46(m，2H)，
4.48(t，J ＝ 5.1Hz，1H)，5.15(s，2H)，6.52(d，J ＝ 9.5Hz，1H)，7.24(d，J ＝ 8.1Hz，2H)，
7.35-7.44(4H)，7.47(d，J ＝ 8.1Hz，2H)，7.83(dd，J ＝ 2.6Hz，9.5Hz，1H)，8.23(d，J ＝
2.6Hz，1H).
[0711] 实施例3：N-(3-(1-异戊基-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)甲磺酰胺(最终化合物8-02)
[0712]
[0713] 步骤1：5-溴-1-异戊基吡啶-2(1H)-酮
[0714] 根据方案1步骤2：根据实施例1步骤2中描述的步骤由5-溴吡啶-2(1H)-酮(1当量，0.01mmol，1.73g)和1-异戊基溴(1当量，0.01mmol，1.51g)制备标题化合物。反应条件：在乙腈中回流3小时。用CH2Cl2/AcOEt(80/20)作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱(AITFlashsmart预填充柱SiO2)纯化粗产物，得到褐色油状的5-溴-1-异戊基吡啶-2(1H)-酮(6.23mmol，1.52g，62％)。
[0715] 步骤2：N-(3-(1-异戊基-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)甲磺酰胺
[0716] 根据方案3方法A：根据实施例2步骤2中描述的步骤由5-溴-1-异戊基吡啶-2(1H)-酮(1当量，0.41mmol，0.10g)和3-(甲磺酰胺基)苯基硼酸(1.5当量，
0.61mmol，0.13g)制备标题化合物。用CH2Cl2/AcOEt(80/20)作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱(AITFlashsmart预填充柱15g SiO2)纯化粗产物，得到白色固体状的N-(3-(1-异戊基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)甲磺酰胺(0.32mmol，0.11g，77％)。
[0717] M.p.：159 ℃；Rf ＝ 0.42(CH2Cl2/AcOEt 50/50)；LC(XTerra RP18，3.5μm，+3.0×50mm柱)：RT＝3.49分钟；MS m/z(CI)[MH] ＝335；
1 6
[0718] H NMR(300MHz，DMSO-d)δ0.93(d，6H)，1.49-1.62(m，3H)，3.02(s，3H)，3.91-4.00(m，2H)，6.48(d，J＝9.4Hz，1H)，7.10-7.18(m，1H)，7.28-7.42(m，3H)，7.70(dd，J＝2.6Hz，9.4Hz，1H)，8.03(d，J＝2.6Hz，
1H)，9.78(s，1H).
[0719] 实施例4：N-(5-(1-(4-氯苄基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-甲氧苯基)甲磺酰胺(最终化合物2-56)
[0720]
[0721] 步骤1：4-甲氧基-3-(甲磺酰胺基)苯基硼酸
[0722] 在-78℃下，向3-氨基-4-甲氧基苯基硼酸(1当量，2.10mmol，0.35g)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加Et3N(6当量，13.0mmol，1.7mL)。搅拌反应30分钟然后加入甲磺酰氯(1.1当量，2.30mmol，0.26g)。然后在-78℃下搅拌反应1小时。使反应升温到室温并用CH2Cl2稀释。反应经1.0N HCl水溶液洗涤并萃取有机相(×3)。干燥合并的有机级分(Na2SO4)，减压过滤并浓缩，得到白色固体状的4-甲氧基-3-(甲磺酰胺基)苯基硼酸(1.92mmol，0.49g，96％)。LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝2.11分钟；MS m/+
z(CI)[MH] ＝246。
[0723] 步骤2：N-(5-(1-(4-氯苄基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-甲氧苯基)甲磺酰胺
[0724] 根据方案3方法A：根据实施例1步骤3中描述的步骤由1-(4-氯苄基)-5-溴吡啶-2(1H)-酮(1当量，1.80mmol，0.55g，实施例2步骤1)和4-甲氧基-3-(甲磺酰胺基)苯基硼酸(1.1当量，2.00mmol，0.49g)制备标题化合物。反应条件：80℃下4小时。用CH2Cl2/AcOEt(90/10)作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱(AIT Flashsmart预填充柱25g SiO2)纯化粗产物，然后从戊烷/Et2O中重结晶得到白色固体状的N-(5-(1-(4-氯苄基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-甲氧苯基)甲磺酰胺(0.31mmol，0.32g，41％)。
[0725] M.p.：151℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝3.75分钟；MS m/+z(CI)[MH] ＝419，421；
1 6
[0726] H NMR(300MHz，DMSO-d)δ 2.88(s，3H)，3.76(s，3H)，5.08(s，2H)，6.44(d，J＝10.9Hz，1H)，7.05(d，J＝10.9Hz，1H)，7.27-7.35(m，
3H)，7.42-7.60(m，3H)，7.68(dd，J ＝ 3.5Hz，J ＝ 10.9Hz，1H)，8.08(d，J ＝ 3.5Hz，1H)，
8.94(s，1H).
[0727] 实施例5：1-(3-氟苄基)-5-(2-(吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(最终化合物7-02)
[0728]
[0729] 步骤1：1-(3-氟苄基)-5-溴吡啶-2(1H)-酮
[0730] 根据方案1步骤2：根据实施例2步骤1中描述的步骤由5-溴吡啶-2(1H)-酮(实施例1步骤1)和3-氟苄溴制备1-(3-氟苄基)-5-溴吡啶-2(1H)-酮。用戊烷/Et2O50/50洗涤粗产物得到白色固体状的1-(3-氟苄基)-5-溴吡啶-2(1H)-酮(10.7mmol，3.00g，62％)。
[0731] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.05分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝283。
[0732] 步骤2：1-(3-氟苄基)-5-(2-(吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
[0733] 根据方案3方法B：在氮气保护下，搅拌碘化铜(0.1当量，6.7mg，35μmol)和Et3N(20当量，7.09mmol，1.00mL)在DMF(5mL)中的混合物10分钟。向反应混合物中添加PdCl2(PPh3)2(0.1当量，35μmol，25mg)，室温下再搅拌反应混合物15分钟。相继向反应混合物中添加1-(3-氟苄基)-5-溴吡啶-2(1H)-酮(1当量，0.35mmol，0.10g)和3-乙炔基吡啶(1.2当量，0.43mmol，0.04g)。80℃下搅拌4小时后，用水终止反应混合物，用AcOEt(3×30mL)洗涤水层。用Na2SO4干燥合并的有机级分，减压过滤并浓缩。用CH2Cl2/AcOEt90/10+二噁烷中的1％2M HCl作为洗脱剂，通过硅胶色谱纯化粗产物，得到浅褐色固体的1-(3-氟苄基)-5-(2-(吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(32μmol，11mg，9％)。
[0734] M.p.：179℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝3.68分钟；MS m/+z(CI)[MH] ＝305；
[0735] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 5.12(s，2H)，6.50(d，J＝ 9.4Hz，1H)，7.11-7.20(3H)，7.37-7.43(m，1H)，7.51(dd，J ＝ 5.0Hz and 8.0Hz，1H)，7.58(dd，J＝2.5Hz and 9.4Hz，1H)，7.96-8.00(m，1H)，8.37(d，J＝2.4Hz，1H)，8.59(dd，J＝1.6Hzand 5.0Hz，1H)，8.73(d，J＝2.1Hz，1H).
[0736] 实施例6：1-(4-氯-3-氟苄基)-5-(苯并[d]噻唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(最终化合物6-19)
[0737]
[0738] 步骤1：2-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑
[0739] 根据方案4方法A：根据实施例2步骤2中描述的步骤由2-溴苯并[d]噻唑(1当量，0.91mmol，0.20g)和6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(1.5当量，1.36mmol，0.21g)制备标题化合物。用环己烷/AcOEt95/5作为洗脱剂，通过硅胶色谱(AIT Flashsmart预填充柱25gSiO2)纯化粗产物，得到白色固体状的2-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑(0.74mmol，0.18g，82％)。
[0740] 步骤2：1-(4-氯-3-氟苄基)-5-(苯并[d]噻唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
[0741] 根据方案4步骤1：在90℃下，搅拌2-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑(1当量，0.25mmol，60mg)、NaI(5当量，1.20mmol，0.19g)和4-氯-3-氟苄溴(5当量，1.20mmol，0.28g)在乙腈(10mL)中的混合物14小时。在CH2Cl2和水之间分配粗剩余物。用CH2Cl2萃取水层。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发。用CH2Cl2/AcOEt 95/5作为洗脱剂，通过硅胶色谱(AIT Flashsmart预填充柱25g SiO2)纯化粗产物，得到浅褐色固体状的
1-(4-氯-3-氟苄基)-5-(苯并[d]噻唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.14mmol，0.05g，58％)。
[0742] M.p.：164℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.89分钟；MS m/+z(CI)[MH] ＝371，373；
[0743] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 5.26(s，2H)，6.61(d，J ＝ 9.5Hz，1H)，7.22-7.25(m，1H)，7.41-7.45(m，1H)，7.45-7.48(m，1H)，7.50-7.54(m，1H)，7.56-7.60(m，1H)，7.96(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，8.11(dd，J ＝ 2.7Hz and 9.5Hz，1H)，
8.11-8.13(m，1H)，8.81(d，J＝2.6Hz，1H).
[0744] 实施例7：5-(4-甲氧苯基)-1-(2-苯氧乙基)吡啶-2(1H)-酮(最终化合物5-18)[0745]
[0746] 步骤1：5-(4-甲氧苯基)-(1H)-吡啶-2-酮
[0747] 根据方案5步骤1：根据实施例2步骤2中描述的步骤由5-溴吡啶-2(1H)-酮(1当量，17.2mmol，3.00g，实施例1步骤1)和4-甲氧基苯基硼酸(1.5当量，25.9mmol，3.93g)制备标题化合物。反应条件：120℃下4.5小时。用纯AcOEt、然后用AcOEt/MeOH 95/5作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱(AIT Flashsmart预填充柱70gSiO2)纯化粗产物，得到白色固体状的5-(4-甲氧苯基)-(1H)-吡啶-2-酮(11.9mmol，2.40g，69％)。
[0748] Rf＝0.48(AcOEt/MeOH 90/10)；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝+2.56分钟；MS m/z(CI)[MH] ＝202。
[0749] 步骤2：5-(4-甲氧苯基)-1-(2-苯氧乙基)吡啶-2(1H)-酮
[0750] 根据方案5步骤2：向5-(4-甲氧苯基)-(1H)-吡啶-2-酮(1当量，0.30mmol，60mg)在THF(3mL)中的溶液中添加K2CO3(10当量，3.00mmol，0.41g)。室温下搅拌反应30分钟然后加入1-(2-溴乙氧基)苯(3当量，0.90mmol，0.18g)。在60℃下搅拌反应12小时。
浓缩溶剂后，加入乙腈(3mL)随后加入K2CO3(10当量，3.00mmol，0.41g)和1-(2-溴乙氧基)苯(10当量，3.00mmol，0.60g)。然后在180℃下微波反应5分钟。减压过滤并浓缩该反应物。用CH2Cl2/AcOEt(80/20)作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱(AITFlashsmart预填充柱10g SiO2)纯化粗产物，得到黄色油状的5-(4-甲氧苯基)-1-(2-苯氧乙基)吡啶-2(1H)-酮(0.13mmol，42mg，44％)。
[0751] Rf＝0.29(CH2Cl2/AcOEt 90/10)；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝+4.31分钟；MS m/z(CI)[MH] ＝322；
[0752] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 3.86(s，3H)，4.33-4.37(m，2H)，4.38-4.43(m，2H)，6.67(d，J ＝ 10.1Hz，1H)，6.87-6.90(m，2H)，
6.95-6.99(m，3H)，7.25-7.30(m，2H)，7.32-7.35(m，2H)，7.59-7.62(m，2H).[0753] 实施例8：5-(4-甲氧苯基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡
啶-2(1H)-酮盐酸盐(最终化合物4-47)
[0754]
[0755] 根据方案5步骤2：根据实施例1步骤2中描述的步骤由5-(4-甲氧苯基)-(1H)-吡啶-2-酮(1当量，0.50mmol，0-10g，实施例7步骤1)和5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(1.5当量，0.74mmol，0.15g)制备标题化合物。反应条件：70℃下6小时和室温下48小时。通过硅胶快速色谱(AIT Flashsmart预填充柱10g SiO2，CH2Cl2/AcOEt
90/10)纯化粗产物。将纯化的油溶解在Et2O中并加入HCl(4M在二噁烷中)。过滤、干燥所得的沉淀，得到白色固体状的5-(4-甲氧苯基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(83μmol，30mg，17％)。
[0756] M.p.：168℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.06分钟；MS m/+z(CI)[MH] ＝361；
[0757] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 3.76(s，3H)，5.27(s，2H)，6.51(d，J＝9.4Hz，1H)，6.98(d，J＝6.7Hz，2H)，7.51(d，J＝6.7Hz，2H)，7.83(dd，J＝2.7Hz and9.4Hz，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，8.00(dd，J＝1.7Hz and 8.2Hz，1H)，
8.28(d，J＝2.5Hz，1H)，8.81(d，J＝1.7Hz，1H).
[0758] 实施例9：1-(环己基甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮(最终化合物4-03)[0759]
[0760] 根据方案5步骤2：向5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮(1当量，0.35mmol，70mg，实施例7步骤1)在乙腈(2mL)中的溶液中添加K2CO3(10当量，3.50mmol，0.48g)和(溴甲基)环己烷(10当量，3.50mmol，0.49mL)。在180℃下微波反应10分钟。冷却该反应，然后减压过滤并浓缩。使用CH2Cl2/AcOEt(80/20，Rf＝0.3)作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱(AIT Flashsmart预填充柱15gSiO2)纯化粗产物，得到无色油状的1-(环己基甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮(0.11mmol，32mg，31％)。
[0761] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.72分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝298；
[0762] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.85-1.09(m，2H)，1.09-1.32(m，3H)，1.53-1.78(m，5H)，1.78-2.00(m，1H)，3.74(d，J ＝ 7.3Hz，2H)，3.77(s，3H)，6.57(d，J ＝
9.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7，29-7.35(3H)，7.49(dd，J＝2.7Hz，9.4Hz，1H).[0763] 实施例10：1-(4-氯苄基)-5-((甲基(苯基)氨基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(最终化合物3-07)
[0764]
[0765] 步骤1：1-(4-氯苄基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-甲醛
[0766] 根据方案2：根据实施例6步骤2中描述的步骤由6-甲氧基烟酰醛(1当量，13.4mmol，1.83g)和4-氯-苄溴(2当量，26.8mmol，5.50g)制备标题化合物。反应条件：
回流17小时。用CH2Cl2/AcOEt95/5作为洗脱剂，通过硅胶色谱(AIT Flashsmart预填充柱
25gSiO2)纯化粗产物，得到橙色固体状的1-(4-氯苄基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-甲醛(9.08mmol，2.25g，68％)。
[0767] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝3.51分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝248。
[0768] 步骤2：1-(4-氯苄基)-5-((甲基(苯基)氨基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
[0769] 根据方案7方法A：搅拌N-甲基苯胺(1当量，0.40mmol，0.04mL)和1-(4-氯苄基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-甲醛(1当量，0.40mmol，0.10g)在CH2Cl2中的溶液10分钟。然后室温下加入AcOH(1当量，0.40mmol，0.02mL)和NaBH(OAc)3(1.5当量，0.60mmol，0.10g)。反应混合物在室温下搅拌3小时，用水终止，并用CH2Cl2萃取水相。有机级分经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。用CH2Cl2/MeOH95/5作为洗脱剂，通过硅胶色谱(AIT Flashsmart预填充柱25g SiO2)纯化粗产物，然后在戊烷/二异丙醚中结晶，得到白色固体状的1-(4-氯苄基)-5-((甲基(苯基)氨基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(0.12mmol，0.04g，29％)。
[0770] M.p.：106℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.43分钟；MS m/+z(CI)[MH] ＝339，341；
[0771] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 2.88(s，3H)，4.25(s，2H)，5.03(s，2H)，6.37(d，J＝9.3Hz，1H)，6.61-6.66(m，1H)，6.75(dd，J＝0.9Hz and8.8Hz，2H)，7.11-7.17(m，2H)，7.21-7.25(m，2H)，7.30(dd，J＝2.6Hz and 9.3Hz，1H)，
7.33-7.38(m，2H)，7.67(d，J＝2.0Hz，1H).
[0772] 实施例11：1-(4-氯苄基)-5-(3-甲氧基苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮(最终化合物3-12)
[0773]
[0774] 根据方案7方法C：室温下，在CH2Cl2(10mL)中，搅拌1-(4-氯苄基)-5-(羟基(3-甲氧苯基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(1当量，0.28mmol，0.10g，实施例41)和二氧化锰(30当量，8.43mmol，0.73g)过夜。结束时，通过硅藻土垫过滤粗混合物并浓缩滤液。在CH2Cl2和水之间分配粗剩余物。用CH2Cl2萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩，得到白色固体状的标题化合物(0.28mmol，0.10g，100％)。
[0775] M.p.：104℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.41分钟；MS m/z ES+＝354，356；
[0776] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 3.83(s，3H)，5.13(s，2H)，6.65(d，J＝9.6Hz，1H)，7.11-7.17(3H)，7.26-7.29(m，2H)，7.33-7.39(3H)，7.89(dd，J＝
2.6Hzand 9.6Hz，1H)，7.97(d，J＝2.6Hz，1H).
[0777] 实施例12：5-(3-甲氧苄基)-1-(4-氯苄基)吡啶-2(1H)-酮(最终化合物3-02)[0778]
[0779] 根据方案7方法D：将三乙基甲硅烷(3当量，0.84mmol，0.10g)加入到1-(4-氯苄基)-5-(羟基(3-甲氧苯基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(1当量，0.28mmol，0.10g，实施例41)中的TFA(2mL)溶液中。室温下搅拌混合物1小时，结束时，加入MeOH并蒸发溶液。在水和CH2Cl2之间分配粗剩余物。用CH2Cl2萃取水层。合并的有机层相继用盐水洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩得到粗产物。通过快速色谱(AIT Flashsmart预填充柱10g SiO2)(CH2Cl2/AcOEt 95/5到90/10)纯化粗产物，得到黄色油状的5-(3-甲氧苄基)-1-(4-氯苄基)吡啶-2(1H)-酮(0.20mmol，0.07g，71％)。
[0780] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.49分钟；MS m/zES+＝340，342；
[0781] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 3.65(s，2H)，3.78(s，3H)，5.08(s，2H)，6.57(d，J ＝9.3Hz，1H)，6.63-6.66(m，1H)，6.70-6.73(m，1H)，6.76-6.80(m，1H)，7.02(d，J ＝ 1.9Hz，
1H)，7.18(dd，J＝2.5Hz and 9.3Hz，1H)，7.21-7.25(3H)，7.32(d，J＝8.5Hz，2H).[0782] 实施例13：5-(3-甲氧基苯乙基)-1-(4-氯-3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(最终化合物7-06)
[0783]
[0784] 步骤1：5-(3-甲氧基苯乙炔基)-2-甲氧基吡啶
[0785] 根据方案8步骤1：将Et3N(15当量，12.0mmol，1.68mL)、PdCl2(PPh3)2(0.05当量，0.04mmol，17.5mg)、PPh3(0.2当量，0.16mmol，41.8mg)和5-溴-2-甲氧基吡啶(1当量，
0.80mmol，0.15g)加入到碘化铜(0.05当量，0.04mmol，7.6mg)在DMF(8mL)中的搅拌溶液中。然后加入1-乙炔基-3-甲氧基苯(1.1当量，0.88mmol，0.12g)并且用微波加热混合物(120℃/25分钟)，室温下搅拌过夜。将所得溶液倒入水中，用AcOEt萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，减压过滤并蒸发。用戊烷/Et2O 98/2作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱(AIT Flashsmart预填充柱25g SiO2)纯化粗产物，得到无色油状的5-(3-甲氧基苯乙炔基)-2-甲氧基吡啶(0.64mmol，154mg，81％)。
[0786] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝5.13分钟；MS m/zES+＝240。
[0787] 步骤2：2-甲氧基-5-(2-(3-甲氧苯基)乙基)吡啶
[0788] 根据方案8步骤2：在室温、H2保护和大气压下，搅拌5-(3-甲氧基苯乙炔基)-2-甲氧基吡啶(1当量，0.64mmol，154mg)和Pd/C(15mg)的MeOH(10mL)悬液过夜。然后通过硅藻土垫过滤所得的混合物并用MeOH洗涤。减压浓缩滤液，得到无色油状的2-甲氧基-5-(2-(3-甲氧苯基)乙基)吡啶(0.49mmol，0.12g，77％)。
[0789] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.66分钟；MS m/zES+＝244。
[0790] 步骤3：5-(3-甲氧基苯乙基)-1-(4-氯-3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮
[0791] 根据方案8步骤3：根据实施例6步骤2中描述的步骤由2-甲氧基-5-(2-(3-甲氧苯基)乙基)吡啶(1当量，0.25mmol，0.06g)和4-氯-3-氟苄溴(2当量，0.49mmol，0.11g)制备标题化合物。反应条件：100℃下12小时。通过快速色谱(AIT Flashsmart预填充柱25gSiO2，CH2Cl2/MeOH 98/2)纯化所得的黑褐色油，得到黄色油状的5-(3-甲氧基苯乙基)-1-(4-氯-3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(0.14mmol，55.0mg.60％)。
[0792] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.68分钟；MS m/zES+＝372，374；
[0793] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 2.65(t，J ＝ 7.4Hz，2H)，2.79(t，J ＝ 7.4Hz，2H)，3.76(s，3H)，4.98(s，2H)，6.59(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，6.60-6.65(2H)，6.72-6.75(m，1H)，
6.79-6.82(m，1H)，6.90-6.94(m，1H)，6.99(d，J ＝ 2.0Hz and 9.6Hz，1H)，7.13-7.18(m，
1H)，7.23(dd，J＝2.5Hz and 9.2Hz，1H)，7.31-7.36(m，1H).
[0794] 实施例14：N-(3-氯苄基)-2-(5-(4-甲氧苯基)-2-氧吡啶-1(2H)-基)-N-甲基乙酰胺(最终化合物5-24)
[0795]
[0796] 步骤1：2-(5-(4-甲氧苯基)-2-氧吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯
[0797] 根据方案9步骤1：根据实施例1步骤2中描述的步骤由5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮(1当量，3.73mmol，0.75g，实施例7步骤1)和溴乙酸乙酯(1.2当量，
4.47mmol，0.50mL)制备标题化合物。在60℃下搅拌反应12小时。减压过滤并浓缩反应得到黄色油。通过二异丙醚粉碎该产物，得到白色固体状的2-(5-(4-甲氧苯基)-2-氧吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(3.38mmol，0.97g，91％)。
[0798] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝3.53分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝288。
[0799] 步骤2：2-(5-(4-甲氧苯基)-2-氧吡啶-1(2H)-基)乙酸
[0800] 根据方案9步骤2：在0℃下，向2-(5-(4-甲氧苯基)-2-氧吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(1当量，3.38mmol，0.97g)在水/EtOH(1:1，20mL)中的溶液中添加氢氧化锂(10当量，33.8mmol，1.44g)。然后将反应升温到室温并搅拌2小时。然后将反应冷却到0℃并用1M HCl溶液酸化到pH＝2。减压过滤所得的沉淀，得到白色固体状的2-(5-(4-甲氧苯基)-2-氧吡啶-1(2H)-基)乙酸(2.56mmol，0.66g，76％)。
[0801] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝2.89分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝260。
[0802] 步骤3：N-(3-氯苄基)-2-(5-(4-甲氧苯基)-2-氧吡啶-1(2H)-基)-N-甲基-乙酰胺
[0803] 根据方案9步骤3：室温下，向(3-氯苯基)-N-甲基甲酰胺(1当量，0.19mmol，0.03g)、2-(5-(4-甲氧苯基)-2-氧吡啶-1(2H)-基)乙酸(1当量，0.19mmol，0.05g)和羟基苯并三唑(1.1当量，0.21mmol，0.03g)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加EDCI.HCl(1.5当量，0.29mmol，55mg)。室温下搅拌该反应12小时，然后用AcOEt稀释。盐水洗涤该反应，萃取有机相(×3)。干燥合并的有机级分(Na2SO4)，减压过滤并浓缩。用CH2Cl2/AcOEt(50/50)作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱(AIT Flashsmart预填充柱10gSiO2)纯化粗产物，得到黄色油状的N-(3-氯苄基)-2-(5-(4-甲氧苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-甲基-乙酰胺(0.11mmol，44mg，57％)。
[0804] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.06分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝397，399；
[0805] 1H NMR(500MHz，CDCl3)mixture 2:1 of isomers δ 2.79(s，3Hb)，3.05(s，3Ha)，3.77(s，3Ha，3Hb)，4.54(s，2Ha)，4.70(s，2Hb)，4.93(s，2Hb)，4.93(s，
2Ha)，6.47(d，J＝9.5Hz，1Hb)，6.49(d，J＝9.5Hz，1Ha)，7.00(d，J＝8.5Hz，2Ha，2Hb)，
7.23(d，J ＝ 7.6Hz，1Ha)，7.30-7.35(m，2Ha，2Hb)，7.35-7.41(m，1Ha，2Hb)，7.41-7.51(m，
2Ha，2Hb)，7.82(dd，J＝2.8Hz and 9.5Hz，1Ha，1Hb)，7.96(d，J＝2.5Hz，1Ha)，7.98(d，J＝2.5Hz，1Hb).
[0806] 实施例15：1-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮(最终化合物4-51)
[0807]
[0808] 根据方案10方法A：在1小时内，将PPh3(3当量，1.04mmol，0.27g)在1:1乙腈/吡啶(3mL)中的溶液逐滴加入到2-(5-(4-甲氧苯基)-2-氧吡啶-1(2H)-基)乙酸(1当量，0.35mmol，0.09g，实施例14步骤2)、2-氨基-4-氟苯酚(1当量，0.35mmol，0.04g)、Et3N(3当量，1.04mmol，0.15mL)和CCl4(4当量，1.39mmol，0.13mL)在1:1乙腈/吡啶(3mL)中的混合物中。室温下搅拌反应混合物2天。减压除去溶剂并将剩余物溶解在CH2Cl2和NH4OH中。用CH2Cl2萃取水相3次。用盐水洗涤洗合并的有机级分，Na2SO4干燥，减压过滤并浓缩。用CH2CI2/AcOEt 90/10作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱(AIT Flashsmart预填充柱15g SiO2)纯化粗产物，得到褐色固体状的1-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮(0.06mmol，0.02g，16％)。
[0809] M.p.：115 ℃；Rf ＝ 0.21(CH2Cl2/AcOEt 90/10)；LC(XTerra RP18，3.5μm，+3.0×50mm柱)：RT＝4.06分钟；MS m/z(CI)[MH] ＝351；
1
[0810] H NMR(500MHz，CDCl3)δ 3.84(s，3H)，5.46(s，2H)，6.74(d，J ＝ 9.5Hz，1H)，6.96(d，J ＝ 8.8Hz，2H)，7.05-7.12(m，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(dd，J＝8.3Hz and 2.6Hz，1H)，7.46(dd，J＝9.1Hz and 4.2Hz，1H)，7.58(d，J＝2.6Hz，1H)，7.66(dd，J＝9.5Hz and 2.6Hz，1H).[0811] 实施例16：1-((3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮(最终化合物4-42)
[0812]
[0813] 根据方案10方法B：室温下搅拌2-(5-(4-甲氧苯基)-2-氧吡啶-1(2H)-基)乙酸(1当量，0.23mmol，60mg，实施例14步骤2)、4-氟苯基酰胺肟(1.2当量，0.28mmol，43mg)、1-羟基苯并三唑(1当量，0-23mmol，35mg)、EDCI.HCl(1.5当量，0.35mmol，67mg)在二噁烷(2mL)中的混合物12小时，然后在100℃加热3天。将该溶液倒入盐水和AcOEt中并且用AcOEt萃取水相2次。合并的有机级分用盐水洗涤1次，Na2SO4干燥，减压过滤并浓缩。用CH2Cl2/AcOEt 90/10作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱(AITFlashsmart预填充柱15g SiO2)纯化粗产物，得到黄色固体状的标题化合物(0.12mmol，44mg，50％)。
[0814] M.p.：123 ℃；Rf ＝ 0.25(CH2Cl2/AcOEt 90/10)；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.39分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝378；
[0815] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 3.85(s，3H)，5.46(s，2H)，6.73(d，J ＝ 9.5Hz，1H)，6.98(d，J ＝ 8.8Hz，2H)，7.13-7.18(m，2H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(d，J＝2.3Hz，1H)，7.68(dd，J＝9.5Hz and 2.3Hz，1H)，8.05-8.08(m，2H).
[0816] 实施例17：2-(4-氟苯基)异喹啉-1(2H)-酮(最终化合物13-01)
[0817]
[0818] 根据方案11：在0℃下，向NaHMDS(2当量，3.00mmol，0.50g)在THF(3mL)中的溶液中添加溶解在THF(3mL)和DMF(5mL)中的异喹啉-1(2H)-酮(1当量，1.00mmol，0.20g)。在0℃下搅拌该反应混合物10分钟，然后冷却到-70℃。将1-(溴甲基)-4-氟苯(4当量，
4.00mmol，0.80g)加入到一部分反应混合物中。将反应混合物升温到室温，持续1小时。结束时，真空浓缩反应混合物并在水和AcOEt之间分配粗剩余物，用AcOEt萃取水层。相继用水(2×30mL)、HCl(1M，2×30mL)、盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层，Na2SO4干燥，减压过滤并蒸发得到黄色油。用环己烷/AcOEt80/20作为洗脱剂，通过硅胶纯化粗产物，得到白色固体状的2-(4-氟苯基)异喹啉-1(2H)-酮(0.70mmol，0.26g，74％)。
[0819] M.p.：107℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝3.76分钟；MS m/+z(CI)[MH] ＝254；
1 6
[0820] H NMR(DMSO-d)δ 5.16(s，2H)，6.67(d，J＝7.2Hz，1H)，7.14-7.18(m，2H)，7.37-7.39(m2H)，7.51(m，1H)，7.60(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.66(m，1H)，
7.71(m，1H)，8.23(m，1H).
[0821] 实施例18：1-(4-氯苄基)喹啉-2(1H)-酮(最终化合物15-04)
[0822]
[0823] 根据方案12：根据实施例1步骤2描述的步骤由喹啉-2-醇(1当量，0.69mmol，0.10g)和1-(溴甲基)-4-氯苯(1.5当量，1.03mmol，0.21g)制备标题化合物。反应条件：
回流17小时。用纯CH2Cl2作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱纯化剩余物，得到白色固体状的
1-(4-氯苄基)喹啉-2(1H)-酮(0.55mmol，0.15g，79％)。
[0824] M.p.：139℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.40分钟；MS m/+z(CI)[MH] ＝270，272。
[0825] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 5.52(s，2H)，6.80(d，J＝9.5Hz，1H)，7.13-7.24(4H)，7.25-7.30(m，2H)，7.40-7.48(m，1H)，7.58(dd，J＝1.5Hz and 7.9Hz，
1H)，7.75(d，J＝9.5Hz，1H).
[0826] 实施例19：1-(3-氟苄基)-4-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮(最终化合物11-03)[0827]
[0828] 步骤1：1-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)吡啶-2(1H)-酮
[0829] 根据方案13步骤1：根据实施例1步骤2描述的步骤由吡啶-2，4-二醇(1当量，2.52mmol，0.28g)和1-(溴甲基)-3-氟苯(3当量，7.56mmol，0.93mL)制备标题化合物。
反应条件：在DMF中回流17小时。通过硅胶快速色谱(CH2Cl2/AcOEt 90/10)纯化粗产物，得到白色固体状的1-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)吡啶-2(1H)-酮(0.95mmol，0.29g，
36％)。
[0830] M.p.：121℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.33分钟；MS m/+z(CI)[MH] ＝328；
1 6
[0831] H NMR(DMSO-d)δ 7.72(d，1H，J=7.88Hz)；7.47-7.42(m，1H)；7.40-7.38(m，1H)；7.28-7.26(m，2H)；7.18(m，1H)；7.10-7.07(m，3H)；
6.08-6.06(dd，1H，J＝2.8Hz，J＝7.56Hz)；5.93(d，1H，J＝2.83Hz)；5.09(s，2H)；5.02(s，
2H).
[0832] 步骤2：1-(3-氟苄基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮
[0833] 根据方案13步骤2：将1-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)吡啶-2(1H)-酮(1当量，0.95mmol，0.29g)和Pd/C(0.3当量，0.29mmol，30.3mg)在MeOH(3mL)中的悬液进行加氢直到完全(30分钟)。通过硅藻土过滤悬液，真空浓缩滤液，得到白色粉末状的1-(3-氟苄基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(0.75mmol，0.16g，79％)。+
[0834] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝2.88分钟；MS m/z(CI)[MH] ＝220。
[0835] 步骤3：1-(3-氟苄基)-1，2-二氢-2-氧吡啶-4-基三氟甲磺酸酯
[0836] 根据方案13方法B：在-78℃下，向1-(3-氟苄基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(1当量，1.00mmol，0.30g)和吡啶(3当量，4.00mmol，0.30mL)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中逐滴加入三氟甲磺酸酐(2当量，3.00mmol，0.50mL)溶液。使该溶液升温到室温并进一步搅拌1小时。用冷水终止混合物。并且用CH2Cl2萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，减压过滤并蒸发，得到粘性油状的粗产物1-(3-氟苄基)-1，2-二氢-2-氧吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(0.90mmol，0.41g，90％)。该粗产物不需要进一步纯化直接用于下一步。
[0837] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.34分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝352。
[0838] 步骤4：1-(3-氟苄基)-4-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0839] 根据方案13方法C：根据实施例1步骤3描述的步骤由1-(3-氟苄基)-1，2-二氢-2-氧吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(1当量，0.28mmol，0.10g)和4-甲氧基苯基硼酸(1.5当量，0.43mmol，65mg)制备标题化合物。用环己烷/AcOEt 70/30作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱纯化粗产物，得到白色固体状的标题化合物(0.17mmol，52mg，59％)。
[0840] M.p.：114℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.18分钟；MS m/+z(CI)[MH] ＝310；
[0841] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 3.80(s，3H)，5.11(s，2H)，6.62(dd，J＝2.1Hz and 7.2Hz，1H)，6.66(d，J ＝2.0Hz，1H)，7.02(d，J＝ 8.9Hz，2H)，
7.09-7.17(m，3H)，7.36-7.42(m，1H)，7.70(dd，J ＝ 2.1Hz and 6.8Hz，2H)，7.85(d，J ＝
7.1Hz，1H).
[0842] 实施例20：2-(4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)-苯氧基)乙腈(最终化合物6-46)
[0843]
[0844] 步骤1：1-(2-氟-4-氯苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0845] 根据方案3方法A：根据实施例1步骤3描述的步骤由1-(4-氯-2-氟苄基)-5-溴吡啶-2(1H)-酮(1当量，16.4mmol，5.20g，实施例1步骤2)和4-甲氧基苯基硼酸(1.5当量，25.0mmol，3.80g)制备标题化合物。用CH2Cl2/AcOEt 95/5到80/20作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱纯化粗产物，得到白色固体状的1-(2-氟-4-氯苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮(16.4mmol，5.64g，100％)。
[0846] Rf＝0.29(CH2Cl2/AcOEt 90/10)；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝+4.58分钟；MS m/z(CI)[MH] ＝344，346。
[0847] 步骤2：1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-羟苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0848] 根据方案14步骤1：在-50℃下，将BBr3(4当量，65.6mmol，6.56mL)加入到1-(2-氟-4-氯苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮(16.4mmol，5.64g)的CH2Cl2溶液中。在-40℃下搅拌反应混合物1.5小时，室温下过夜，然后在-30℃下加入BBr3(20mL)并在室温下搅拌反应混合物4小时。将反应混合物冷却到-40℃然后逐滴加入MeOH(50mL)并在室温下继续搅拌粗混合物。蒸发后，用CH2Cl2/MeOH 95/5通过硅胶色谱(300g SiO2)纯化粗混合物，得到橙色固体状的1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-羟苯基)吡啶-2(1H)-酮(14.9mmol，4.80g，83％)。
[0849] M.p.：207℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝3.67分钟；MS m/+z(CI)[MH] ＝330；
[0850] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 5.16(s，2H)，6.47(d，J=9.5Hz，1H)，6.79(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15-7.20(m，1H)，7.25(dd，J＝2.1Hz and 8.7Hz，1H)，7.34(d，J＝6.6Hz，2H)，7.45(dd，J＝2.1Hz and 10.1Hz，1H)，7.77(dd，J＝2.7Hz and 9.5Hz，1H)，8.03(d，J＝2.7Hz，1H)，9.51(s，1H).
[0851] 步骤3：2-(4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)-苯氧基)乙腈
[0852] 根据方案14方法A：在180℃下微波加热1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-羟苯基)吡啶-2(1H)-酮(1当量，1.21mmol，0.40g)、K2CO3(10当量，12.1mmol，1.68g)和2-溴乙腈(1当量，1.21mmol，0.15g)在乙腈(10mL)中的悬液5分钟。过滤反应混合物，浓缩滤液并将所得的粗剩余物溶解在CH2Cl2中。用水洗涤有机相，MgSO4干燥，过滤并蒸发。用CH2Cl2/MeOH 98/2作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱(AIT Flashsmart预填充柱25g SiO2)纯化粗油，然后在乙腈中粉碎，得到白色固体状的2-(4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)-苯氧基)乙腈(0.51mmol，0.19g，42％)。
[0853] M.p.：160℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.20分钟；MS m/+z(CI)[MH] ＝369，371；
[0854] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 5.19(s，2H)，5.20(s，2H)，6.52(d，J＝9.5Hz，1H)，7.11-7.16(m，2H)，7.18-7.23(m，1H)，7.27(dd，J＝2.0Hz and
8.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝2.0Hz and 10.1Hz，1H)，7.55-7.60(m，2H)，7.86(dd，J＝2.7Hz and9.5Hz，1H)，8.16(d，J＝2.7Hz，1H).
[0855] 实施例21：1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(2-氧丙氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(最终化合物6-40)
[0856]
[0857] 根据方案14方法A：在110℃下微波加热1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-羟苯基)吡啶-2(1H)-酮(1当量，0.61mmol，0.20g，实施例20步骤2)、K2CO3(10当量，6.10mmol，0.84g)和氯丙酮(4当量，2.43mmol，0.20mL)在THF(10mL)中的悬液30分钟。过滤并蒸发后，用CH2Cl2/AcOEt 80/20通过硅胶快速色谱(AIT Flashsmart预填充柱25g SiO2)纯化所得的粗油，然后用Et2O洗涤，干燥得到白色固体状的1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(2-氧代丙氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(0.12mmol，46mg，20％)。
[0858] M.p.：127℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.02分钟；MS m/+z(CI)[MH] ＝386，388；
[0859] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.16(s，3H)，4.83(s，2H)，5.18(s，2H)，6.50(d，J ＝ 9.3Hz，1H)，6.93-7.02(m，2H)，7.15-7.24(m，1H)，7.27(dd，J ＝
2.1Hzand 8.7Hz，1H)，7.42-7.51(3H)，7.83(dd，J＝2.4Hz and 9.3Hz，1H)，8.11(d，J＝
2.4Hz，1H).
[0860] 实施例22：2-(4-(1-(4-氯苄基)-1，6-二氢-6-氧吡啶-3-基)-苯基)-N-甲基乙酰胺(最终化合物2-44)
[0861]
[0862] 步骤1：2-(4-(1-(4-氯苄基)-1，6-二氢-6-氧吡啶-3-基)苯基)乙酸
[0863] 根据方案3方法A：根据实施例2步骤2，由1-(4-氯苄基)-5-溴吡啶-2(1H)-酮(1当量，0.67mmol，0.20g，实施例2步骤1)和2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酸(1.5当量，1.00mmol，0.26g)制备标题化合物。反应条件：90℃下4.5小时。将反应混合物酸化然后用AcOEt萃取。用盐水洗涤有机层，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(AIT Flashsmart预填充柱25gSiO2，AcOEt/MeOH 95/5)纯化剩余物，得到白色固体状的标题化合物(0.24g，100％)。
+
[0864] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝3.53分钟；MS m/z(CI)[MH] ＝354，356。
[0865] 步骤2：2-(4-(1-(4-氯苄基)-1，6-二氢-6-氧吡啶-3-基)-苯基)-N-甲基乙酰胺
[0866] 方案15方法B：根据实施例14步骤3，由2-(4-(1-(4-氯苄基)-1，6-二氢-6-氧吡啶-3-基)苯基)乙酸(1当量，0.10mmol，50mg)和甲胺(2M在MeOH中，0.10mmol，0.07mL)制备标题化合物。然后通过硅胶色谱(AIT Flashsmart预填充柱10g SiO2，CH2Cl2/AcOEt50/50)纯化，得到白色固体状的标题化合物(0.07mmol，34mg，66％)。
[0867] M.p.：183℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝3.32分钟；MS m/+z(CI)[MH] ＝367，369；
1 6
[0868] H NMR(300MHz，DMSO-d)δ 2.56(d，J＝4.6Hz，3H)，3.36(s，2H)，5.15(s，2H)，6.52(d，J ＝ 9.5Hz，1H)，7.29(d，J ＝ 8.2Hz，
2H)，7.33-7.45(4H)，7.49(d，J ＝ 8.2Hz，2H)，7.83(dd，J ＝ J ＝ 2.6Hz，9.45Hz，1H)，
7.92-8.01(m，1H)，8.24(d，J＝2.6Hz，1H).
[0869] 实施例23：5-(4-((2H-四唑-5-基)甲基)苯基)-1-(4-氯苄基)吡啶-2(1H)-酮(最终化合物2-51)
[0870]
[0871] 步骤1：2-(4-(1-(4-氯苄基)-1，6-二氢-6-氧吡啶-3-基)苯基)乙腈
[0872] 根据方案3方法A：如实施例2步骤2所述，用4-(氰甲基)苯基硼酸(1.5当量，0.50mmol，80.9mg)和1-(4-氯苄基)-5-溴吡啶-2(1H)-酮(1当量，0.33mmol，
0.10g，实施例2步骤1)作为底物合成标题化合物。用CH2Cl2/AcOEt，通过硅胶快速色谱(AITFlashsmart预填充柱25g SiO2)纯化粗产物，得到黄色固体状的2-(4-(1-(4-氯苄基)-1，6-二氢-6-氧吡啶-3-基)苯基)乙腈(0.33mmol，110mg，98％)。
[0873] M.p.：172℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.18分钟；MS m/+z(CI)[MH] ＝335，337。
[0874] 步骤2：5-(4-((2H-四唑-5-基)甲基)苯基)-1-(4-氯苄基)吡啶-2(1H)-酮[0875] 根据方案15方法D：在氮气保护和110℃下，加热2-(4-(1-(4-氯苄基)-1，6-二氢-6-氧吡啶-3-基)苯基)乙腈(1当量，0.24mmol，0.08g)，并与在甲苯(4mL)中的二丁基氧化锡(0.22当量，0.05mmol，0.01g)和叠氮基三甲基甲硅烷(6.0当量，1.43mmol，0.19mL)一起过夜。在真空下过滤该悬液并浓缩滤液。用MeOH/AcOEt 20/80作为洗脱剂，通过硅胶色谱(AIT Flashsmart预填充柱10g SiO2)纯化粗产物，并在二异丙醚中重结晶得到白色固体状的标题化合物(0.09mmol，35mg，39％)。
[0876] M.p.：231℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝3.56分钟；MS m/+z(CI)[MH] ＝376，378；
1 6
[0877] H NMR(500MHz，DMSO-d)δ 3.99(s，2H)，5.13(s，2H)，6.48(d，J＝9.5Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35-7.40(4H)，7.42(d，J＝
8.4Hz，2H)，7.80(dd，J＝2.7Hz and 9.5Hz，1H)，8.21(d，J＝2.5Hz，1H).
[0878] 实施例24：5-(4-((2H-四唑-5-基)甲氧基)苯基)-1-(4-氯-2-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(最终化合物6-65)
[0879]
[0880] 根据方案15方法D：根据实施例23步骤2描述的步骤，由2-(4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)乙腈(1当量，0.35mmol，0.13g，实施例20步骤3)制备标题化合物。用CH2Cl2/MeOH 95/5作为洗脱剂，通过硅胶色谱(AIT Flashsmart预填充柱10g SiO2)纯化粗产物，然后在Et2O中粉碎，得到白色固体状的5-(4-((2H-四唑-5-基)甲氧基)苯基)-1-(4-氯-2-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(85μmol，35mg，24％)。
[0881] M.p.：197℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝3.57分钟；MS m/+z(CI)[MH] ＝412，414；
[0882] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.00-3.60(br.s，1H)，5.18(s，2H)，5.35(s，2H)，6.50(d，J ＝ 9.5Hz，1H)，7.11-7.17(m，2H)，7.18-7.23(m，
1H)，7.27(dd，J ＝ 2.0Hz and 8.4Hz，1H)，7.45(dd，J ＝ 2.0Hz and 10.2Hz，1H)，
7.47-7.60(m，2H)，7.84(dd，J＝2.7Hz and 9.5Hz，1H)，8.13(d，J＝2.7Hz，1H).[0883] 实施例25：1-(3，4-二氟苄基)-5-(苯氧基甲基)吡啶-2(1H)-酮(最终化合物
16-03)
[0884]
[0885] 步骤1：(6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇
[0886] 根据方案16方法A：在0℃下，搅拌6-甲氧基烟酰醛(1当量，2.19mmol，0.30g)和LiAlH4(0.5当量，1.05mmol，0.04g)在THF(10mL)中的溶液30分钟，并在室温下过夜。添加AcOEt后，用水稀释反应混合物。用饱和NH4Cl溶液洗涤有机层，Na2SO4干燥，过滤并蒸发。用CH2Cl2/AcOEt 80/20，通过硅胶色谱(AITFlashsmart预填充柱25g SiO2)纯化所得的粗剩余物，得到灰白色油状的(6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(1.80mmol，0.26g，90％)。
[0887] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝1.86分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝140。
[0888] 步骤2：2-甲氧基-5-(苯氧基甲基)吡啶
[0889] 根据方案16方法A：将苯酚(1.5当量，2.80mmol，0.26g)、PPh3(2当量，3.70mmol，1.20g)和DEAD(2当量，3.70mmol，1.60g)加入到(6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(1当量，
1-87mmol，0.26g)的THF(6mL)溶液中。室温下搅拌反应混合物过夜。溶剂蒸发后，用水稀释反应混合物。用饱和NaHCO3溶液洗涤有机层，Na2SO4干燥，过滤并蒸发。用环己烷/AcOEt
85/15、通过硅胶色谱(AITFlashsmart预填充柱25g SiO2)纯化所得的粗剩余物，得到灰白色油状的2-甲氧基-5-(苯氧基甲基)吡啶(0.93mmol，0.20g，49％)。
[0890] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.46分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝216。
[0891] 步骤3：1-(3，4-二氟苄基)-5-(苯氧基甲基)吡啶-2(1H)-酮
[0892] 根据方案16方法A：根据实施例1步骤2描述的步骤，由2-甲氧基-5-(苯氧基甲基)吡啶(1当量，0.46mmol，0.10g)和4-(溴甲基)-1，2-二氟苯(3当量，1.39mmol，0.18mL)制备标题化合物。反应条件：在DMF(5mL)中回流3天。用CH2Cl2/AcOEt 90/10，通过硅胶快速色谱(AIT Flashsmart预填充柱25g SiO2)纯化粗油，然后在二异丙醚中重结晶，得到白色固体状的1-(3，4-二氟苄基)-5-(苯氧基甲基)吡啶-2(1H)-酮(0.14mmol，
0.04g，29％)。
[0893] M.p.：89℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.29分钟；MS m/z(CI)+[MH] ＝328；
[0894] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 4.80(s，2H)，5.06(s，2H)，6.45(d，J ＝ 9.3Hz，1H)，6.91-6.96(m，1H)，6.96-6.99(m，2H)，7.12-7.17(m，1H)，
7.25-7.30(m，2H)，7.36-7.43(m，2H)，7.53(dd，J ＝ 2.5Hz and 9.3Hz，1H)，7.99(d，J ＝
2.3Hz，1H).
[0895] 实施例26：1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(苯并[b]噻吩-5-基)吡啶-2(1H)-酮(最终化合物6-69)
[0896]
[0897] 步骤1:1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮
[0898] 根据方案17步骤1：在氮气保护下，向1-(4-氯-2-氟苄基)-5-溴吡啶-2(1H)-酮(1当量，1.26mmol，0.40g，实施例1步骤2)的脱气二噁烷(20mL)溶液中添加4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂戊硼烷(dioxaborolane)(1.3当量，1.64mmol，0.42g)、PdCl2(dppf)2(0.03当量，38μmol，28mg)、dppf(0.06当量，76μmol，42mg)和KOAc(3当量，3.79mmol，0.37g)。80℃下搅拌反应混合物4小时并用水终止，用AcOEt萃取水相。有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用CH2Cl2/AcOEt90/10作为洗脱剂，通过硅胶色谱(AIT Flashsmart预填充柱25gSiO2)纯化粗产物，得到灰白色油状的1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.74mmol，0.27g，59％)。
[0899] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝3.03分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝364，366。
[0900] 步骤2：1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(苯并[b]噻吩-5-基)吡啶-2(1H)-酮
[0901] 根据方案17步骤2：根据实施例1步骤2描述的步骤，由1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(1当量，
1.26mmol，0.40g)和5-溴苯并[b]噻吩(1.5当量，0.29mmol，0.06g)制备标题化合物。用CH2Cl2/AcOEt 90/10，通过硅胶快速色谱(AIT Flashsmart预填充柱25g SiO2)纯化粗产物，然后在二异丙醚/戊烷中结晶，得到白色固体状的标题化合物(17μmol，6.4mg，9％)。
[0902] M.p.：110℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝5.03分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝370，372；
[0903] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 5.21(s，2H)，6.55(d，J＝9.5Hz，1H)，7.19-7.24(m，IH)，7.26-7.30(m，1H)，7.43-7.49(m，2H)，7.57(dd，J＝1.8Hz and 8.6Hz，1H)，7.80(d，J＝5.4Hz，1H)，7.95(dd，J＝2.7Hz and 9.4Hz，1H)，
8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，8.07(d，J＝1.6Hz，1H)，8.28(d，J＝2.3Hz，1H).
[0904] 实施例27：1-(4-氯苄基)-3-(羟甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮(最终化合物9-08)
[0905]
[0906] 步骤1：1-(4-氯苄基)-5-溴-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
[0907] 根据方案1步骤2：根据实施例1步骤2描述的步骤，由5-溴-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(1当量，10.0mmol，3.00g)和1-(溴甲基)-4-氯苯(1.5当量，20.0mmol，4.00g)制备标题化合物。反应条件：在THF/DMF(2:1，300mL)中和50℃下3小时。用CH2Cl2/AcOEt 85/15作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱(AIT Flashsmart预填充130g柱SiO2)纯化粗产物，然后在Et2O中重结晶，得到白色固体状的标题化合物(9.00mmol，4.17g，90％)。
[0908] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.05分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝357，359。
[0909] 步骤2：1-(4-氯苄基)-5-(4-甲氧苯基)-2-氧-1，2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯[0910] 根据方案3方 法A：根据 实施例1步骤3描 述的步骤由1-(4-氯 苄基)-5-溴-2-氧-1，2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(1当量，7.00mmol，2.50g)和4-甲氧基苯基硼酸(1.5当量，11.0mmol，1.60g)制备标题化合物。反应条件：80℃下4小时。用CH2Cl2/AcOEt 80/20，通过硅胶快速色谱(AIT Flashsmart预填充柱80g SiO2)纯化粗产物，然后在Et2O/戊烷中重结晶，得到浅褐色固体状的1-(4-氯苄基)-5-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1，
2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(5.74mmol，2.22g，82％)。
[0911] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.38分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝384，386。
[0912] 步骤3：1-(4-氯苄基)-3-(羟甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0913] 根据方案18：在-78℃下，向1-(4-氯苄基)-5-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(1当量，0.52mmol，0.20g)的Et2O(7mL)溶液中添加DIBAL(3当量，1.60mmol，1.11g)。反应在-78℃下搅拌30分钟并在0℃下搅拌1小时。然后将反应升温到室温并用饱和NH4Cl水溶液终止反应。水相用AcOEt萃取3次，用水洗涤合并的有机级分2次，Na2SO4干燥，减压过滤并浓缩。用CH2Cl2/AcOEt 80/20作为洗脱剂，通过硅胶色谱(AIT Flashsmart预填充50g柱SiO2)纯化粗产物，然后在戊烷/Et2O中重结晶，得到浅褐色固体状的标题化合物(0.04mmol，16.0mg，9％)。
[0914] M.p.：128℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝3.98分钟；MS m/+z(CI)[MH] ＝356，358；
[0915] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 3.77(s，3H)，4.37(d，J＝5.8Hz，2H)，5.12-5.19(3H)，7.00(d，J＝8.9Hz，2H)，7.35-7.43(m，4H)，
7.44-7.52(m，2H)，7.72-7.76(m，1H)，8.07-8.10(m，1H).
[0916] 实施例28：1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-氨苯基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(最终化合物6-23)
[0917]
[0918] 步骤1：4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基氨基甲酸叔丁酯
[0919] 根据方案19步骤1：根据实施例1步骤3描述的步骤，由1-(4-氯-2-氟苄基)-5-溴吡啶-2(1H)-酮(1当量，2.81mmol，0.89g，实施例1步骤2)和4-(叔丁氧羰基)氨基苯基硼酸(1.5当量，4.20mmol，1.00g)制备标题化合物。反应条件：80℃下2小时。通过硅胶色谱(AIT Flashsmart预填充柱50g SiO2，CH2Cl2/AcOEt 90/10)纯化粗产物，用乙腈洗涤所得的褐色固体，得到浅褐色固体状的4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(2.11mmol，0.90g，75％)。
[0920] M.p.：208℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.82分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝429，431。
[0921] 步骤2：1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-氨苯基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
[0922] 根据方案19步骤2：在0℃下，将HCl/二噁烷(10当量，4M，5.00mL)加入到4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1当量，
2.00mmol，1.00g)的MeOH(20mL)溶液中。80℃下搅拌该反应2天。然后浓缩溶剂并添加Et2O。过滤固体并干燥得到浅褐色固体状的1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-氨苯基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(1.78mmol，0.76g，89％)。
[0923] M.p.：266℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝3.18分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝329，331；
[0924] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 3.10-3.70(brs，3H)，5.19(s，2H)，6.53(d，J=9.5Hz，1H)，7.16-7.24(m，1H)，7.24-7.37(3H)，7.46(dd，J ＝
1.8Hz and10.2Hz，1H)，7.63(dd，J ＝ 8.2Hz，2H)，7.87(dd，J ＝ 2.6Hz and 9.5Hz，1H)，
8.23(s，1H).
[0925] 实施例29：N-(2-(4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)乙基)乙酰胺(最终化合物6-53)
[0926]
[0927] 步骤1：2-(4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
[0928] 根据实施例25步骤2描述的步骤，由1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-羟苯基)吡啶-2(1H)-酮(1当量，0.60mmol，0.20g，实施例20步骤2)和2-羟乙基氨基甲酸叔丁酯(1.5当量，0.90mmol，0.10g)制备标题化合物。粗产物在戊烷/Et2O中结晶，随后通过硅胶色谱(AITFlashsmart预填充柱50g SiO2，CH2Cl2/AcOEt 80/20)纯化，得到黄色油状的2-(4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.40mmol，0.19g，66％)。
[0929] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.73分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝473，475。
[0930] 步骤2：1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0931] 根据方案19步骤2：根据实施例28步骤2描述的步骤，由2-(4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1当量，0.40mmol，0.19g)制备标题化合物。反应条件：室温下过夜。用Et2O粉碎后，得到白色固体状的1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(0.40mmol，0.16g，100％)。
[0932] M.p.：226℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝2.63分钟；MS m/+z(CI)[MH] ＝373，375。
[0933] 步骤3：N-(2-(4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)乙基)乙酰胺
[0934] 根据方案19步骤3：在0℃下，向1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(1当量，0.18mmol，0.07g)的CH2Cl2(5mL)溶液中添加Et3N(6当量，1.10mmol，0.15mL)，30分钟后添加乙酰氯(1.5当量，0.27mmol，19μL)。室温下搅拌反应混合物1小时。用水终止反应混合物并用CH2Cl2萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。
通过硅胶色谱(AIT Flashsmart预填充柱25g SiO2，CH2Cl2/AcOEt 70/30)纯化粗产物，得到白色固体状的N-(2-(4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)苯氧基)乙基)乙酰胺(0.08mmol，0.04g，47％)。
[0935] M.p.：153℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝3.51分钟；MS m/+z(CI)[MH] ＝415，417；
[0936] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 3.16(s，3H)，3.99(t，J＝ 5.6Hz，2H)，5.18(s，2H)，5.75(s，1H)，6.51(d，J ＝ 9.5Hz，1H)，7.00(d，J ＝
8.7Hz，2H)，7.15-7.23(m，1H)，7.23-7.29(m，1H)，7.43-7.53(m，3H)，7.84(dd，J ＝ 2.8Hz and 9.5Hz，1H)，8.09-8.20(m，1H).
[0937] 实施例30：1-(4-氯苄基)-5-(4-(2-羟丙-2-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(最终化合物2-15)
[0938]
[0939] 步骤1：1-(4-氯苄基)-5-(4-乙酰苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0940] 根据方案3方法A：根据实施例2步骤2描述的步骤，由1-(4-氯苄基)-5-溴吡啶-2(1H)-酮(实施例2步骤1)和4-乙酰基苯基硼酸制备标题化合物。反应条件：80℃下4小时。用CH2Cl2/AcOEt 50/50作为洗脱剂，通过硅胶色谱(AIT Flashsmart预填充柱25g SiO2)纯化粗产物，得到黄色固体状的1-(4-氯苄基)-5-(4-乙酰苯基)吡啶-2(1H)-酮(0.29mmol，0.10g，86％)。
[0941] M.p.：162℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.21分钟；MS m/+z(CI)[MH] ＝338，340；
[0942] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 2.58(s，3H)，5.17(s，2H)，6.55(d，J＝9.4Hz，1H)，7.37-7.42(4H)，7.74(d，J＝2.6Hz，2H)，7.95(dd，J＝2.6Hz and9.4Hz，1H)，7.99(d，J＝8.6Hz，2H)，8.45(d，J＝2.6Hz，1H).
[0943] 步骤2：1-(4-氯苄基)-5-(4-(2-羟丙-2-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0944] 根据方案20：在-50℃下，向1-(4-氯苄基)-5-(4-乙酰苯基)吡啶-2(1H)-酮(1当量，0.20mmol，80mg)的THF(5mL)溶液中添加甲基溴化镁(3M，1.3当量，0.30mmol，0.04g)，并且在-50℃下搅拌反应1小时。用饱和的NH4Cl水溶液终止反应。将反应升温到室温，用AcOEt稀释并萃取有机相(×3)。合并的有机级分用Na2SO4干燥，减压过滤并浓缩。
用CH2Cl2/AcOEt 80/20，通过硅胶快速色谱(AIT Flashsmart预填充柱25g SiO2)纯化粗产物，从戊烷/Et2O中结晶得到白色固体状的1-(4-氯苄基)-5-(4-(2-羟丙-2-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(0.08mmol，30mg，36％)。
[0945] M.p.：157℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝3.86分钟；MS m/+z(CI)[MH] ＝354，356。
[0946] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 1.42(s，6H)，5.05(s，1H)，5.15(s，2H)，6.52(d，J ＝ 9.7Hz，1H)，7.32-7.43(m，4H)，7.43-7.52(m，3H)，
7.84(dd，J＝1.8Hz，9.5Hz，1H)，8.22(d，J＝1.8Hz，1H).
[0947] 实施例31：1，2-二氢-1-异戊基-2-氧-4-(噻吩-2-基)吡啶-3-腈(最终化合物10-28)
[0948]
[0949] 根据方案21：根据实施例1步骤2，由1，2-二氢-2-氧-4-(噻吩-2-基)吡啶-3-腈(1当量，0.50mmol，0.10g)和1-溴-3-甲基丁烷(1.5当量，0.70mmol，0.10g)制备标题化合物。反应条件：乙腈(10mL)中60℃下17小时。通过硅胶色谱(AIT Flashsmart预填充柱25gSiO2，环己烷/AcOEt 80/20)纯化粗产物，从戊烷/Et2O中重结晶得到黄色固体状的标题化合物(88mg，0.30mmol，65％)。
[0950] M.p.：123℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.29分钟；MS m/+z(CI)[MH] ＝273；
[0951] 1H6
NMR(300MHz，DMSO-d)δ 0.92(d，J ＝ 5.6Hz，6H)，1.48-1.63(m，3H)，3.90-4.02(m，2H)，
6.72(d，J＝7.2Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96-8.04(m，2H)，8.08(d，J＝7.2Hz，
1H).
[0952] 实施例32：1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(3-苯丙基)吡啶-2(1H)-酮(最终化合物7-08)
[0953]
[0954] 步骤1：2-甲氧基-5-(3-苯丙基)吡啶
[0955] 根据方案22方法A：在-78℃和氮气保护下，向5-溴-2-甲氧基吡啶(1当量，2.70mmol，0.50g)的THF(4.4mL)溶液中逐滴加入正丁基锂(1当量，2.5M在己烷中，
2.70mmol，1.10mL)。在-78℃下搅拌该反应混合物30分钟。并逐滴加入1-(3-溴丙基)苯(1当量，2.70mmol，0.40mL)的THF(1mL)溶液。在-78℃下搅拌该反应混合物30分钟，然后升温到室温1小时。在0℃用水终止反应，并用Et2O萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压除去溶剂，剩下橙色油。通过硅胶快速色谱(AIT Flashsmart预填充柱15g SiO2，环己烷/AcOEt 97.5/2.5)纯化该剩余物，得到无色半固体状的标题化合物(0.46mmol，0.10g，
17％)。
[0956] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝5.08分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝228。
[0957] 步骤2：1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(3-苯丙基)吡啶-2(1H)-酮
[0958] 根据方案22步骤2：根据实施例6步骤2，由2-甲氧基-5-(3-苯丙基)吡啶(1当量，0.44mmol，0.10g)和1-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯(2当量，0.88mmol，0.20g)制备标题化合物。反应条件：90℃下过夜。通过硅胶快速色谱(AIT Flashsmart预填充柱SiO2，环己烷/AcOEt70/30)纯化剩余物，得到黄色油状的标题化合物(75mg，0.21mmol，48％)。
[0959] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝5.07分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝356，358；
[0960] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.76-1.93(m，2H)，2.30-2.46(m，2H)，2.52-2.70(m，2H)，5.09(s，2H)，6.54(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，7.04-7.35(9H)，7.35-7.50(m，
1H).
[0961] 实施例33：1-(4-氯-2-氟苄基)-4-甲氧基-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮(最终化合物9-18)
[0962]
[0963] 步骤1：2，4-二甲氧基吡啶
[0964] 根据方案23步骤1：向甲醇钠(30％在MeOH中，2当量，35mmol)溶液中添加2-氯-4-甲氧基吡啶(1当量，17.0mmol，2.50g)。反应回流过夜。将反应冷却，倒入水(10mL)中并用CH2Cl2(3xl0mL)萃取。合并的有机级分用Na2SO4干燥，减压过滤并浓缩，得到无色油状的2，4-二甲氧基吡啶(10.1mmol，1.40g，58％)。粗产物继续反应。
[0965] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝1.40分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝140。
[0966] 步骤2：5-溴-2，4-二甲氧基吡啶
[0967] 根据方案23步骤2：向KOH(0.5当量，0.8mmol，40mg)的水(75mL)溶液中添加2，4-二甲氧基吡啶(1当量，2.00mmol，0.21g)随后逐滴加入在1M KBr水溶液(75mL)中的Br2(1当量，2.00mmol，0.20g)。室温下搅拌该反应5小时，然后倒入水(10mL)中并用CH2Cl2(3x10mL)萃取。合并的有机级分用MgSO4干燥，减压过滤并浓缩，得到无色油状的
5-溴-2，4-二甲氧基吡啶(1.40mmol，0.30g，70％)。粗产物继续反应。
[0968] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝3.92分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝219，221。
[0969] 步骤3：2，4-二甲氧基-5-(4-甲氧苯基)吡啶
[0970] 根据方案23步骤3：根据实施例1步骤3描述的步骤，由5-溴-2，4-二甲氧基吡啶(1当量，1.40mmol，0.30g)和4-甲氧基苯基硼酸(1.5当量，2.10mmol，0.32g)制备标题化合物。用CH2Cl2/MeOH98/2，通过硅胶快速色谱(AIT Flashsmart预填充柱25g SiO2，)纯化粗产物，得到褐色油状的2，4-二甲氧基-5-(4-甲氧苯基)吡啶(1.39mmol，0.34g，99％)。
[0971] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝3.85分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝246，248。
[0972] 步骤4：1-(4-氯-2-氟苄基)-4-甲氧基-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0973] 根据方案23步骤4：根据实施例6步骤2描述的步骤，由2，4-二甲氧基-5-(4-甲氧苯基)吡啶(1当量，0.20mmol，0.05g)和4-氯苄基-2-氟苄溴(1.5当量，0.30mmol，68mg)制备标题化合物。反应条件：80℃下2天。用CH2Cl2/MeOH 98/2，通过硅胶快速色谱(AIT Flashsmart预填充柱25g SiO2，)纯化粗产物，得到1-(4-氯-2-氟苄基)-4-甲氧基-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮(0.10mmol，36mg，48％)。
[0974] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.62分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝374，376；
[0975] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.78(s，3H)，3.82(s，3H)，5.11(s，2H)，5.99(s，1H)，6.88-6.95(m，2H)，7.08-7.15(m，2H)，7.20-7.30(m，3H)，7.40-7.50(m，1H).[0976] 实施例34：1-(4-(甲氧基甲基)苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮(最终化合物4-25)
[0977]
[0978] 步骤1：2-甲氧基-5-(4-甲氧苯基)吡啶
[0979] 根据方案4方法B：根据实施例1步骤3描述的步骤，由5-溴-2-甲氧基吡啶(12.1mmol，2.30g)和4-甲氧基苯基硼酸(18.2mmol，2.76g)制备标题化合物。然后通过硅胶快速色谱(AIT Flashsmart预填充柱25g SiO2，CH2Cl2/MeOH 100/0到95/5)纯化，得到目标化合物(1.60g，61％)。
[0980] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝3.03分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝216。
[0981] 步骤2：1-(4-(羟甲基)苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0982] 根据方案4步骤1：根据实施例6步骤2，由2-甲氧基-5-(4-甲氧苯基)吡啶(1当量，4.60mmol，1.00g)和(4-(溴甲基)苯基)甲醇(1.1当量，5.10mmol，1.00g)制备标题化合物。反应条件：70℃5小时并在室温下过夜。剩余物用戊烷粉碎，得到标题化合物(3.70mmol，1.20g，80％)。
[0983] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝3.23分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝322。
[0984] 步骤3：1-(4-(甲氧基甲基)苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0985] 根据方案24步骤3：室温下，搅拌1-(4-(羟甲基)苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮(1当量，0.25mmol，0.08g)、NaH(55％，1.5当量，0.37mmol，18mg)和碘甲烷(3当量，0.75mmol，0.11g)的DMF(2mL)混合物过夜。用AcOEt稀释粗产物。用水洗涤有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。通过快速硅胶色谱(AITFlashsmart预填充柱5g SiO2，CH2Cl2/MeOH 99/1)纯化剩余物，得到白色固体状的标题化合物(0.14mmol，46mg，55％)。
[0986] M.p.：72℃；LC(Zorbax C18，3.5μm，4.6×50mm柱)：RT＝3.92分钟；MS m/z(CI)+[MH] ＝336；
[0987] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.25(s，3H)，3.77(s，3H)，4.36(s，2H)，5.15(s，2H)，6.50(d，J＝9.3Hz，1H)，6.98(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25-7.39(m，
4H)，7.49(d，J＝9.0Hz，2H)，7.80(dd，J＝2.7Hz and 9.6Hz，1H)，8.15(d，J＝2.7Hz，1H).[0988] 实施例35：1-(4-氯苄基)-5-(4-乙氧甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(最终化合物2-25)
[0989]
[0990] 步骤1：1-(4-氯苄基)-5-(4-羟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0991] 根据方案25步骤2：根据实施例1步骤3描述的步骤，由1-(4-氯苄基)-5-溴吡啶-2(1H)-酮(1当量，3.30mmol，1.00g，实施例2步骤1)和4-(羟甲基)苯基硼酸(1.5当量，5.00mmol，0.76g)制备标题化合物。反应条件：80℃下过夜。用CH2Cl2/MeOH 98/2作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱(AIT Flashsmart预填充柱70gSiO2，)纯化粗产物，得到褐色油状的1-(4-氯苄基)-5-(4-羟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(1.72mmol，0.62g，52％)。
[0992] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝3.47分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝326，328。
[0993] 步骤2：1-(4-氯苄基)-5-(4-乙氧甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[0994] 根据方案25方法A：根据实施例34步骤3描述的步骤，由1-(4-氯苄基)-5-(4-羟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(1当量，2.50mmol，0.80g)和碘乙烷(3当
量，7.40mmol，1.10g)制备标题化合物。用CH2Cl2/MeOH 99/1作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱(AITFlashsmart预填充柱5g SiO2，)纯化粗产物，得到黄色固体状的1-(4-氯苄基)-5-(4-乙氧甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(1.02mmol，0.36g，41％)。
[0995] M.p.：109℃；LC(Zorbax C18，3.5μm，4.6×50mm柱)：RT＝4.62分钟；MS m/z(CI)+[MH] ＝354，356；
[0996] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 1.15(t，J=6.9Hz，3H)，3.47(q，J ＝ 6.9Hz，2H)，4.45(s，2H)，5.16(s，2H)，6.53(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，
7.32-7.40(4H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85(dd，J＝2.7Hz and 9.3Hz，1H)，8.28(d，J＝
2.7Hz，1H).
[0997] 实施例36：1-(4-氯苄基)-5-环己基吡啶-2(1H)-酮(最终化合物2-01)
[0998]
[0999] 步骤1：1-(6-甲氧基吡啶-3-基)环己醇
[1000] 根据方案26步骤1：在-78℃和氮气保护下，向4-溴-2-甲氧基吡啶(1当量，5-30mmol，1.00g)的无水THF(30mL)搅拌溶液中逐滴加入丁基锂(1.3当量，2.5M的己烷溶液，6.90mmol，2.8mL)，然后在-78℃搅拌反应2小时。然后5分钟内逐滴加入环己烷(5当量，27.0mmol，2.8mL)。在-78℃下搅拌反应2小时。然后升温到室温。继续搅拌16小时，用水终止反应。反应物真空蒸发，溶解在CH2Cl2(100mL)中，并用盐水(100mL)洗涤。萃取有机相，MgSO4干燥，过滤并蒸发至留下黄色油。通过柱色谱(AITFlashsmart预填充柱25g SiO2，纯AcOEt)纯化油，得到无色油状的标题化合物(4.10mmol，0.86g，78％)，该无色油静+
置下固化。LC(Zorbax C18，3.5μm，4.6×50mm柱)：RT＝3.33分钟；MS m/z(CI)[MH] ＝
208。
[1001] 步骤2：5-环己烯基-2-甲氧基吡啶
[1002] 根据方案26步骤2：根据实施例4步骤1描述的步骤，由1-(6-甲氧基吡啶-3-基)环己醇(1当量，1.21mmol，0.25g)和甲磺酰氯(4当量，4.82mmol，0.37mL)制备标题化合物。通过硅胶色谱(AIT Flashsmart预填充柱10g SiO2，AcOEt/戊烷30/10到纯AcOEt)纯化粗剩余物，得到无色油状的标题化合物(0.76mmol，0.14g，63％)。
[1003] LC(Zorbax C18，3.5μm，4.6×50mm柱)：RT＝5.08分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝190。
[1004] 步骤3：5-环己基-2-甲氧基吡啶
[1005] 根据方案26步骤3：根据实施例19步骤2，由5-环己烯基-2-甲氧基吡啶(1当量，0.74mmol，0.14g)制备标题化合物。反应条件：室温下32小时。通过硅胶色谱(AIT Flashsmart预填充柱10g SiO2，CH2Cl2/AcOEt 95/5)纯化剩余物，得到无色油状的标题化合物(0.33mmol，63mg，45％)。
[1006] LC(Zorbax C18，3.5μm，4.6×50mm柱)：RT＝5.15分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝192。
[1007] 步骤4：1-(4-氯苄基)-5-环己基吡啶-2(1H)-酮
[1008] 根据方案26步骤4：根据实施例6步骤2，由5-环己基-2-甲氧基吡啶(1当量，0.30mmol，57mg)和1-(溴甲基)-4-氯苯(1.5当量，0.44mmol，92mg)制备标题化合物。然后通过硅胶色谱(AITFlashsmart预填充柱5g SiO2，CH2Cl2/MeOH 98/2)纯化，然后在戊烷/二异丙醚中重结晶，得到浅褐色固体状的标题化合物(0.20mmol.0.09g，68％)。
[1009] M.p.：72℃；LC(Zorbax C18，3.5μm，4.6×50mm柱)：RT＝5.07分钟；MS m/z(CI)+[MH] ＝302，304；
[1010] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.07-1.43(5H)，1.63-1.86(5H)，2.13-2.28(m，1H)，5.08(s，2H)，6.58(d，J ＝ 9.5Hz，1H)，6.99(d，J ＝
2.6Hz，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.26-7.30(m，2H)，7.31-7.33(m，1H).
[1011] 实施例37：1-(4-氯苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡嗪-2(1H)-酮(最终化合物12-06)[1012]
[1013] 步骤1：1-(4-氯苄基)-5-溴吡嗪-2(1H)-酮
[1014] 根据方案27步骤1：根据实施例1步骤2描述的步骤由5-溴吡嗪-2(1H)-酮(1当量，2.86mmol，0.50g)和1-(溴甲基)-4-氯苯(1.5当量，4.29mmol，0.88g)制备标题化合物。反应条件：乙腈中70℃下3小时。用纯AcOEt作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱(AITFlashsmart预填充柱25g SiO2，)纯化粗产物，得到白色固体状的1-(4-氯苄基)-5-溴吡嗪-2(1H)-酮(2.48mmol，0.74g，87％)。
[1015] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝3.91分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝300，302。
[1016] 步骤2：1-(4-氯苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡嗪-2(1H)-酮
[1017] 根据方案27步骤2：根据实施例1步骤3描述的步骤，由1-(4-氯苄基)-5-溴吡嗪-2(1H)-酮(1当量，0.67mmol，0.20g)和4-甲氧基苯基硼酸(1.5当量，1.00mmol，0.15g)制备标题化合物。反应条件：80℃下1小时。用CH2Cl2/MeOH 98/2作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱(AIT Flashsmart预填充柱5g SiO2，)纯化粗产物，得到浅褐色固体状的1-(4-氯苄基)-5-(4-甲氧苯基)吡嗪-2(1H)-酮(10.47mmol，0.15g，71％)。
[1018] M.p.：133℃；LC(Zorbax C18，3.5μm，4.6×50mm柱)：RT＝4.41分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝327，329；
[1019] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 3.78(s，3H)，5.12(s，2H)，7.00(d，J＝9.0Hz 2H)，7.40-7.50(m，4H)，7.77(d，J＝9.0Hz，2H)，8.14(s，
1H)，8.39(s，1H).
[1020] 实施例38：5-(4-羟基苯乙基氨基)-2-丙基异喹啉-1(2H)-酮(最终化合物13-05)
[1021]
[1022] 步骤1：5-氯异喹啉N-氧化物
[1023] 根据方案28步骤1：室温下，搅拌MCPBA(1.9，15.0mmol，3.6g)和5-氯异喹啉(1当量，7.80mmol，1.27g)的CH2Cl2(30mL)溶液2小时。用CH2Cl2(20mL)和MeOH(10mL)稀释反应混合物，有机相用2M NaOH溶液洗涤。用CH2Cl2萃取水层。合并有机级分，MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到橙色固体状的标题化合物(6.20mmol，1.12g，79％)。
[1024] 步骤2：5-氯异喹啉-1(2H)-酮
[1025] 根据方案28步骤2：室温下搅拌5-氯异喹啉N-氧化物(1当量，6.88mmol，1.25g)的乙酸酐溶液3小时，回流过夜。蒸馏乙酸酐后，加入NaOH(2M，10mL)，50到60℃下搅拌反应混合物1小时。然后用柠檬酸(5％的水溶液)酸化反应混合物(pH＝6)。过滤沉淀，用水洗涤，真空干燥。粗剩余物溶解在CH2Cl2(20mL)中。盐水洗涤有机相，MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到褐色固体状的标题化合物(3.73mmol，0.67g，100％)。
[1026] 步骤3：5-氯-2-丙基异喹啉-1(2H)-酮
[1027] 根据方案28步骤3：根据实施例1步骤2描述的步骤，由5-氯异喹啉-1(2H)-酮(1当量，2.66mmol，0.48g)和1-溴丙基(1.1当量，2.93mmol，0.27mL)制备标题化合物。反应条件：150℃下在丙酮中微波加热60分钟。用纯CH2Cl2作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱(AIT Flashsmart预填充柱25g SiO2，)纯化粗产物，得到橙色固体状的5-氯-2-丙基异喹啉-1(2H)-酮(1.06mmol，0.24g，40％)。
[1028] 步骤4：5-(4-甲氧基苯乙基氨基)-2-丙基异喹啉-1(2H)-酮
[1029] 根据方案28步骤4：向5-氯-2-丙基异喹啉-1(2H)-酮(1当量，1.08mmol，0.24g)、NaOtBu(1.5 当 量，1.62mmol，0.16g)、Pd2(dba)3(0.05 当 量，54μmol，50mg)、BINAP(0.05当量，54μmol，34mg)在脱气无水甲苯(4mL)中的混合物中加入(1.5当量，
1.62mmol，0.25g)。反应混合物在180℃下微波加热2小时并在200℃下微波加热1小时。用水终止反应混合物，用CH2Cl2萃取有机相。用饱和NH4OH溶液、盐水洗涤有机级分，Na2SO4干燥，减压过滤并蒸发。通过硅胶快速色谱(AIT Flashsmart预填充柱SiO2，环己烷/AcOEt 90/10)纯化粗产物，得到白色固体状的5-(4-甲氧基苯乙基氨基)-2-丙基异喹啉-1(2H)-酮(0.39mmol，0.13g，36％)。
[1030] Rf＝0.05(环己烷/AcOEt 80/20)；M.p.：109到110℃；LC(XTerraRP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.60分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝337。
[1031] 步骤5：5-(4-羟基苯乙基氨基)-2-丙基异喹啉-1(2H)-酮
[1032] 根据实施例20步骤2描述的步骤，由5-(4-甲氧基苯乙基氨基)-2-丙基异喹啉-1(2H)-酮(1当量，0.20mmol，66mg)制备标题化合物。通过在二异丙醚中研磨来纯化粗产物，在过滤后得到褐色粉末状的5-(4-羟基苯乙基氨基)-2-丙基异喹啉-1(2H)-酮(64μmol，20mg，32％)。
[1033] M.p.：170到171℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝3.78分钟；MS +m/z(CI)[MH] ＝323；
[1034] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 0.96(t，J＝7.4Hz，3H)，1.40-1.72(br.s，1H)，1.72-1.87(m，2H)，2.99(t，J＝7.2Hz，2H)，3.47(t，J＝6.9Hz，
2H)，3.95(t，J＝7.4Hz，2H)，6.35-6.47(m，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99-7.12(m，4H)，
7.34-7.42(m，1H)，7.91-8.02(m，1H).
[1035] 实施例39：4-(4-甲氧基苯乙基)-2-丙基异喹啉-1(2H)-酮(最终化合物14-01)[1036]
[1037] 步骤1：4-(2-(4-甲氧基苯基)乙炔基)异喹啉
[1038] 根据方案29步骤1：根据实施例13步骤1描述的步骤，由4-溴异喹啉(1当量，5.30mmol，1.10g)和1-乙炔基-4-甲氧基苯(1当量，5.30mmol，0.70g)制备标题化合物。反应条件：70℃下4小时。通过硅胶色谱(AIT Flashsmart预填充柱SiO2，环己烷/AcOEt90/10到80/20)纯化粗产物，得到白色固体状的4-(2-(4-甲氧基苯基)乙炔基)异喹啉(3.11mmol，0.81g，59％)。
+
[1039] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝5.19分钟；MS m/z(CI)[MH] ＝260。
[1040] 步骤2：4-(4-甲氧基苯乙基)异喹啉
[1041] 根据方案29步骤2：根据实施例13步骤2描述的步骤，由4-(2-(4-甲氧基苯基)乙炔基)异喹啉(1当量，3.11mmol，0.81g)制备标题化合物。反应条件：50℃下过夜。通过硅胶色谱(AITFlashsmart预填充柱SiO230g，环己烷/AcOEt 85/15)纯化粗产物，得到黄色油状的4-(4-甲氧基苯乙基)异喹啉(1.33mmol，0.35g，43％)。+
[1042] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝3.26分钟；MS m/z(CI)[MH] ＝264。
[1043] 步骤3：4-(4-甲氧基苯乙基)异喹啉-N-氧化物
[1044] 根据方案29步骤3：根据实施例38步骤1描述的步骤，由4-(4-甲氧基苯乙基)异喹啉(1当量，1.33mmol，0.35g)制备标题化合物。粗产物不经过纯化直接使用，得到橙色固体状的4-(4-甲氧基苯乙基)异喹啉-N-氧化物(1.33mmol，0.37g，100％)。
[1045] 步骤4：4-(4-甲氧基苯乙基)异喹啉-1(2H)-酮
[1046] 根据方案29步骤4：根据实施例38步骤2描述的步骤，由4-(4-甲氧基苯乙基)异喹啉-N-氧化物(1当量，1.33mmol，0.37g)制备标题化合物。粗产物不经过纯化直接使用，得到褐色固体状的4-(4-甲氧基苯乙基)异喹啉-1(2H)-酮(0.36mmol，0.10g，27％)。
[1047] 步骤5：4-(4-甲氧基苯乙基)-2-丙基异喹啉-1(2H)-酮
[1048] 根据方案29步骤5：根据实施例1步骤2描述的步骤，由4-(4-甲氧基苯乙基)异喹啉-1(2H)-酮(1当量，0.36mmol，0.10g)和1-溴丙烷(1.5当量，0.54mmol，49μL)制备标题化合物。用CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱(AIT Flashsmart预填充柱25g SiO2)纯化粗产物，得到橙色油状的4-(4-甲氧基苯乙基)-2-丙基异喹啉-1(2H)-酮(47μmol，15mg，13％)。
[1049] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.89分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝322；
[1050] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.83(t，J＝7.4Hz，3H)，1.55-1.70(m，2H)，2.75-2.90(4H)，3.72(s，3H)，3.81(t，J＝7.3Hz，2H)，6.60(s，1H)，6.75(d，J＝8.7Hz，2H)，
6.97(d，J＝8.6Hz，2H)，7.40-7.50(m，1H)，7.62-7.68(m，2H)，8.40-8.45(m，1H).[1051] 实施例40：1-(4-氯-2-氟苄基)-3-甲氧基-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮(最终化合物9-10)
[1052]
[1053] 步骤1：5-溴-2，3-二甲氧基吡啶
[1054] 根据实施例1步骤1描述的步骤，由2，3-二甲氧基吡啶(1当量，7.19mmol，1.00g)制备标题化合物。反应条件：室温下48小时。用环己烷/AcOEt 96/4作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱(AITFlashsmart预填充柱25g SiO2)纯化粗产物，得到5-溴-2，3-二甲氧基吡啶(3.81mmol，0.83g，53％)。
[1055] 步骤2：2，3-二甲氧基-5-(4-甲氧苯基)吡啶
[1056] 根据方案4方法B：根据实施例1步骤3描述的步骤，由5-溴-2，3-二甲氧基吡啶(1当量，1.83mmol，0.40g)和4-甲氧基苯基硼酸(1当量，1.83mmol，0.28g)制备标题化合物。用环己烷/AcOEt90/10作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱纯化粗产物，得到标题化合物2，3-二甲氧基-5-(4-甲氧苯基)吡啶(0.82mmol，0.20g，45％)。
[1057] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.27分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝246。
[1058] 步骤3：1-(4-氯-2-氟苄基)-3-甲氧基-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[1059] 根据方案4步骤1：根据实施例6步骤2描述的步骤，由2，3-二甲氧基-5-(4-甲氧苯基)吡啶(1当量，0.41mmol，0.10g)和1-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯(2当量，0.82mmol，0.18g)制备标题化合物。反应条件：乙腈中80℃下14小时。用环己烷/AcOEt 70/30～
50/50作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱(AIT F1ashsmart预填充柱10g SiO2)纯化粗产物，得到1-(4-氯-2-氟苄基)-3-甲氧基-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮(0.24mmol，0.09g，
59％)。
[1060] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.53分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝374，376；
[1061] 1H NMR(300MHz，CDC13)δ 3.83(s，3H)，3.87(s，3H)，5.22(s，2H)，6.82(d，J ＝ 2.3Hz，1H)，6.95(d，J ＝ 8.7Hz，2H)，7.07-7.12(m，2H)，7.13-7.15(m，1H)，
7.32(d，J＝9.0Hz，2H)，7.47-7.55(m，1H).
[1062] 实施例41：1-(4-氯苄基)-5-(羟基(3-甲氧苯基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(最终化合物3-10)
[1063]
[1064] 根据方案7方法B：在-78℃和氮气保护下，将3-甲氧苄基溴化镁(1.2当量，1.00mmol，1.00mL)溶液逐滴加入到1-(4-氯苄基)-1，6-二氢-6-氧代吡啶-3-甲醛(1当量，1.21mmol，0.30g，实施例10步骤1)的THF(15mL)溶液中。所得的混合物倒入冰中并用CH2Cl2萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(AIT Flashsmart预填充柱
25g SiO2，CH2C12/AcOEt 80/20～70/30)纯化得到黄色半固体状的1-(4-氯苄基)-5-(羟基(3-甲氧苯基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(0.64mmol，0.28g，64％)。
[1065] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝3.76分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝356，358；
[1066] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 2.13(d，J ＝ 3.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，5.09(s，2H)，5.56(d，J＝3.5Hz，1H)，6.57(d，J＝9.4Hz，1H)，6.84-6.90(3H)，7.22-7.35(5H).[1067] 实施例42：1-(3-氟苄基)-4-苯乙氧基吡啶-2(1H)-酮(最终化合物7-03)
[1068]
[1069] 根据方案13方法A：根据实施例1步骤2描述的步骤，由1-(3-氟苄基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(1当量，0.23mmol，0.05g，实施例19步骤2)和1-(2-溴乙基)苯(2当量，0.46mmol，0.06mL)制备标题化合物。微波条件：乙腈(2mL)中180℃下900秒。用CH2Cl2/AcOEt 80/20作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱(AIT Flashsmart预填充柱25g SiO2)纯化粗产物，戊烷中重结晶，得到白色固体状的1-(3-氟苄基)-4-苯乙氧基吡啶-2(1H)-酮(0.13mmol，43mg，58％)。
[1070] M.p.：93℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.41分钟；MS m/z(CI)+[MH] ＝324；
[1071] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 3.00(t，J＝6.7Hz，2H)，4.18(t，J＝ 6.7Hz，2H)，5.01(s，2H)，5.84(d，J ＝2.7Hz，1H)，5.95(dd，J ＝ 2.7Hz and
7.6Hz，1H)，7.03-7.11(3H)，7.18-7.25(m，1H)，7.29(d，J＝4.7Hz，4H)，7.32-7.38(m，1H)，
7.66(d，J＝7.6Hz，1H).
[1072] 实施例43：4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基甲基碳酸酯(最终化合物6-39)
[1073]
[1074] 根据方案14方法B：室温下，搅拌1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(4-羟苯基)吡啶-2(1H)-酮(1当量，0.61mmol，0.20g，实施例20步骤2)、K2CO3(10当量，6.10mmol，0.84g)和氯甲酸甲酯(4当量，2.43mmol，0.19mL)的THF(15mL)悬液过夜。向反应混合物中添加水，然后用AcOEt萃取水相，有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发。用CH2Cl2/AcOEt 90/10作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱(AITFlashsmart预填充柱10g SiO2，纯AcOEt)纯化所得的粗油，然后用Et2O冲洗，干燥得到白色固体状的4-(1-(4-氯-2-氟苄基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基甲基碳酸酯(0.36mmol，139mg，59％)。
[1075] M.p.：124℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.28分钟；MS m/+z(CI)[MH] ＝388，390；
[1076] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.84(s，3H)，5.19(s，2H)，6.53(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，7.17-7.27(m，2H)，7.27-7.33(3H)，7.45(dd，J ＝ 2.1Hz and
9.9Hz，1H)，7.58-7.66(m，2H)，7.88(dd，J＝2.7Hz and 9.9Hz，1H)，8.23(d，J＝ 2.7Hz，
1H).
[1077] 实施例44：1-(4-氯苄基)-5-((4-甲氧基苯氧基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(最终化合物16-02)
[1078]
[1079] 步骤1：1-(4-氯苄基)-5-(羟甲基)吡啶-2(1H)-酮
[1080] 根据方案16方法B：在-78℃下，搅拌1-(4-氯苄基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-甲醛(1当量，1.41mmol，0.35g，实施例10步骤1)和DIBAL(3当量，4.20mmol，4.20mL)的THF(5mL)溶液30分钟，然后室温下搅拌1小时。加入AcOEt后，用水稀释反应混合物。用饱和NH4Cl溶液洗涤有机层，Na2SO4干燥，通过硅藻土过滤并蒸发。用CH2Cl2/MeOH 95/5作为洗脱剂，通过硅胶色谱(AITFlashsmart预填充柱25g SiO2)纯化所得的粗剩余物，得到橙色油状的1-(4-氯苄基)-5-(羟甲基)吡啶-2(1H)-酮(0.45mmol，0.11g，32％)。
[1081] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝2.86分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝250，252。
[1082] 步骤2：1-(4-氯苄基)-5-((4-甲氧基苯氧基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
[1083] 根据方案16方法B：将4-甲氧基苯酚(1-5当量，0.68mmol，84.3mg)、PPh3(2.0当量，0.91mmol，0.30g)和DEAD(2当量，0.91mmol，0.16g)加入到1-(4-氯苄基)-5-(羟甲基)吡啶-2(1H)-酮(1当量，0.45mmol，0.11g)的THF(5mL)溶液中。室温下搅拌反应混合物过夜。蒸发溶剂后，用水稀释反应混合物。用饱和NaHCO3溶液洗涤有机层，Na2SO4干燥，过滤并蒸发。用环己烷/AcOEt 80/20作为洗脱剂，通过硅胶色谱(AIT Flashsmart预填充柱25g SiO2)纯化粗产物，得到白色固体状的1-(4-氯苄基)-5-((4-甲氧基苯氧基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(0.19mmol，0.07g，42％)。
[1084] M.p.：114℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.36分钟；MS m/+z(CI)[MH] ＝356，358；
[1085] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 3.69(s，3H)，4.74(s，2H)，5.07(s，2H)，6.45(d，J＝ 9.3Hz，1H)，6.82-6.87(m，2H)，6.88-6.93(m，2H)，7.29(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.52(dd，J＝2.5Hz and 9.0Hz，1H)，7.93(d，J＝
2.3Hz，1H).
[1086] 实施例45：1-(4-氯苄基)-5-(4-(2-二甲氨基)乙氨基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(最终化合物2-50)
[1087]
[1088] 步骤1：4-(1-(4-氯苄基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基碳酸叔丁酯
[1089] 根据方案19步骤1：将1-(4-氯苄基)-5-溴吡啶-2(1H)-酮(3.35mmol，1.00g，实施例2步骤1)、N-叔丁氧羰基-4-氨基苯基硼酸(6.03mmol，1.42g)、Pd(Ph3)4(0.17mmol，195mg)和Na2CO3(13.4mmol，1.42g)在DME(20mL)和H2O(5mL)中的悬液脱气除氧，80℃下加热混合物20小时。过滤所得的悬液，滤液用CH2Cl2洗涤。分离有机溶剂，Na2SO4干燥，并减压蒸发溶剂。采用Sep-Pak硅胶管CH2Cl2/MeOH(NH3)sat.98/2，在歧管(vac.)中纯化剩余物。收集产物组分，蒸发溶剂得到标题化合物(627mg，46％)。
[1090] 步骤2：4-(1-(4-氯苄基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基(2-(二甲氨基)乙基)碳酸叔丁酯
[1091] 根据方案19步骤4：将4-(1-(4-氯苄基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基碳酸叔丁酯(0.34mmol，0.14g)溶解在无水THF(4mL)中，所得的溶液冷却到0℃。然后加入NaH(60％矿物油；1.02mmol，40.8mg)，0℃下搅拌混合物10分钟，升到室温并搅拌30分钟。加入N，N-二甲氨基乙基氯(0.69mmol)和KI(0.34mmol，57.0mg)后，将反应混合物在90℃下加热16小时。所得的悬液溶解在CH2Cl2中，水洗涤，盐水洗涤，过滤，滤液用CH2Cl2洗涤。分离有机溶剂，Na2SO4干燥，并减压蒸发溶剂。采用Sep-Pak硅胶管CH2Cl2/MeOH(NH3)sat.95/5，在歧管(vac.)中纯化剩余物。收集产物组分，蒸发溶剂得到4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基(2-(二甲氨基)乙基)碳酸叔丁酯(87.9mg)。
[1092] 步骤3：1-(4-氯苄基)-5-(4-(2-二甲氨基)乙氨基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[1093] 根据方案19步骤5：将4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基(2-(二甲氨基)乙基)碳酸叔丁酯(0.16mmol，79.0mg)溶解在无水CH2Cl2(30mL)中，然后逐滴加入TFA(7mL)，室温下搅拌所得的溶液3小时。然后减压蒸发溶剂，由此得到的所得剩余物是溶解在CH2Cl2中的所得悬液，用饱和NaHCO3洗涤。分离有机溶剂，Na2SO4干燥，并减压蒸发溶剂。采用Sep-Pak硅胶管CH2Cl2/MeOH(NH3)sat.95/5，在歧管(vac.)中纯化剩余物。收集产物级分，蒸发溶剂得到1-(4-氯苄基)-5-(4-(2-二甲氨基)乙氨基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(16.4mg，26％)。
[1094] LC(ACE柱)：RT＝3.23分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝382；
[1095] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.58(dd，1H，J ＝ 9.5，2.6Hz)；7.34(d，1H，J ＝ 2.6Hz)；7.26-7.33(m，4H)；7.17(d，2H，J ＝ 8.7Hz)；6.67(d，1H，J ＝ 9.5Hz)；6.64(d，2H，J ＝
8.4Hz)；5.15(s，2H)；4.43(s，1H)；3.16(t，2H，J ＝ 5.8Hz)；2.58(t，2H，.J ＝ 5.8Hz)；
2.27(s，6H).
[1096] 实施例46：1-(4-氯苄基)-5-((4-氟苯基)(甲基)氨基)吡啶-2(1H)-酮(最终化合物3-21)
[1097]
[1098] 步骤1：N-(4-氟苯基)-6-甲氧基-N-甲基吡啶-3-胺
[1099] 根据方案22方法B：向5-溴-2-甲氧基吡啶(1当量，1.06mmol，0.14mL)、KOtBu(1.5当量，1.60mmol，0.18g)、Pd(OAc)2(0.02当量，21μmol，48mg)、BINAP(0.04当量，42μmol，26mg)在脱气DMF(1.5mL)中的混合物中加入4-氟-N-甲基苯胺(1.2当量，1.28mmol，0.14mL)。反应混合物在130℃下微波加热5分钟。用水终止反应混合物，用AcOEt萃取有机相。用盐水洗涤有机级分，Na2SO4干燥，减压过滤并蒸发。通过硅胶色谱(AIT Flashsmart预填充柱15g SiO2，CH2Cl2/AcOEt 90/10)纯化粗产物，得到黄色油状的N-(4-氟苯基)-6-甲氧基-N-甲基吡啶-3-胺(0.08mmol，20mg，8％)。
[1100] Rf＝0.45(CH2Cl2/AcOEt 80/20)；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝+2.49分钟；MS m/z(CI)[MH] ＝233。
[1101] 步骤2：1-(4-氯苄基)-5-((4-氟苯基)(甲基)氨基)吡啶-2(1H)-酮
[1102] 根据方案22步骤2：根据实施例6步骤2描述的步骤，由N-(4-氟苯基)-6-甲氧基-N-甲基吡啶-3-胺(1当量，86μmol，20mg)和4-氯-苄溴(1.7当量，0.15mmol，30mg)制备标题化合物。反应条件：乙腈中80℃下12小时。用CH2Cl2/AcOEt 50/50作为洗脱剂，通过硅胶色谱(AIT Flashsmart预填充柱10g SiO2)纯化粗产物，得到黄色油状的1-(4-氯苄基)-5-((4-氟苯基)(甲基)氨基)吡啶-2(1H)-酮(29μmol，10mg，34％)。
[1103] Rf＝0.20(CH2Cl2/AcOEt 90/10)；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝+4.36分钟；MS m/z(CI)[MH] ＝343，345；
[1104] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.24(s，3H)，5.02(s，2H)，5.56(dd，J＝2.7Hz and 7.7Hz，1H)，5.74(d，J＝2.7Hz，1H)，6.92(d，J＝7.7Hz，1H)，7.07-7.12(m，2H)，7.13-7.18(m，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝
8.4Hz，2H).
[1105] 实施例47：N-(2-(4-(1-(4-氯苄基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)苄氧基)乙基)乙酰胺(最终化合物2-42)
[1106]
[1107] 步骤1：1-(4-氯苄基)-5-(4-(溴甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
[1108] 根据方案25步骤3：在-20℃下，4小时内向1-(4-氯苄基)-5-(4-(羟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(1当量，3.07mmol，1.00g，实施例35步骤1)的THF(8mL)溶液中添加NBS(1.22当量，3.74mmol，0.67g)和PPh3(1.20当量，3.68mmol，0.97g)。蒸发溶剂后，用CH2Cl2/MeOH 98/2作为洗脱剂，通过硅胶色谱(AITFlashsmart预填充柱50g SiO2)纯化粗产物，得到1-(4-氯苄基)-5-(4-(溴甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(2.06mmol，0.80g，67％)。
[1109] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.71分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝388，390。
[1110] 步骤2：N-(2-(4-(1-(4-氯苄基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)苄氧基)乙基)乙酰胺
[1111] 根据方案25步骤4：根据实施例34步骤3描述的步骤，由1-(4-氯苄基)-5-(4-(溴甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(1当量，0.26mmol，0.10g)和(1.5当量，
0.39mmol，0.04g)制备标题化合物。用CH2Cl2/MeOH98/2作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱(AITFlashsmart预填充柱5g SiO2)纯化粗产物，得到白色固体状的N-(2-(4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄氧基)乙基)乙酰胺(0.13mmol，54mg，51％)。
[1112] M，p.：152℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝3.55分钟；MS m/+z(CI)[MH] ＝411，413；
[1113] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 1.80(s，3H)，3.18-3.27(m，2H)，3.42(t，J＝6.0Hz，2H)，4.48(s，2H)，5.16(s，2H)，6.52(d，J＝9.6Hz，
1H)，7.35-7.42(6H)，7.56(d，J＝7.8Hz，2H)，7.86(dd，J＝2.7Hz and 9.6Hz，2H)，8.28(d，J＝2.7Hz，1H).
[1114] 实施例48：1-(4-氯苄基)-4-(2-甲氧乙基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮(最终化合物9-17)
[1115]
[1116] 步骤1：2-甲氧基-5-(4-甲氧苯基)-4-甲基吡啶
[1117] 根据方案30步骤1：根据实施例1步骤3描述的步骤，由5-溴-2-甲氧基-4-甲基吡啶(1当量，15.8mmol，3.20g)和4-甲氧基苯基硼酸(1.5当量，23.8mmol，3.61g)制备标题化合物。用AcOEt/MeOH(95/5)作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱(AITFlashsmart预填充柱130g SiO2)纯化粗产物，得到浅黄色固体状的2-甲氧基-5-(4-甲氧苯基)-4-甲基吡啶(12.8mmol，2.94g，81％)。
[1118] LC(Zorbax C18，3.5μm，4.60×50mm柱)：RT＝4.52分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝230。
[1119] 步骤2：2-(2-甲氧基-5-(4-甲氧苯基)吡啶-4-基)乙醇
[1120] 根据方案30步骤2：在-78℃和氩气保护下，向2-甲氧基-5-(4-甲氧苯基)-4-甲基吡啶(1当量，10.0mmol，2.30g)的无水THF(66mL)的搅拌溶液中逐滴加入丁基锂(2.5M，1.5当量，15.1mmol，6.0mL)。搅拌反应混合物1小时，然后缓慢升温到0℃，在0℃下再搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却到-78℃，加入多聚甲醛(6.07g)。然后将反应混合物升温到室温，搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液(30mL)终止反应，AcOEt稀释并萃取水相(×3)。干燥合并的有机级分(Na2SO4)，减压过滤并浓缩。将3M HCl(15mL)加入到用乙腈(10mL)稀释的剩余物的溶液中。在60℃下搅拌反应混合物2小时。用Et2O萃取水相，然后用NaHCO3(40mL)中和。用CH2Cl2萃取水相。干燥合并的有机级分(Na2SO4)，减压过滤并浓缩。用CH2Cl2/AcOEt(99/1)作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱(AIT Flashsmart预填充柱
20g SiO2)纯化粗产物，得到无色油状的2-(2-甲氧基-5-(4-甲氧苯基)吡啶-4-基)乙醇(0.62mmol，0.16g，6％)。
[1121] LC(Zorbax C18，3.5μlm，4.6×50mm柱)：RT＝3.42分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝260。
[1122] 步骤3：1-(4-氯苄基)-4-(2-羟乙基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[1123] 根据方案30步骤3：根据实施例6步骤2描述的步骤，由2-(2-甲氧基-5-(4-甲氧苯基)吡啶-4-基)乙醇(1当量，0.62mmol，0.16g)和1-(溴甲基)-4-氯苯(1.5当量，0.93mmol，0.19g)制备标题化合物。反应条件：90℃下19小时。用CH2Cl2/MeOH 98/2作为洗脱剂，通过硅胶色谱(AIT Flashsmart预填充柱10g SiO2)纯化粗产物，得到浅黄色固体状的1-(4-氯苄基)-4-(2-羟乙基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮(0.22mmol，82mg，
36％)。
[1124] LC(Zorbax C18，3.5μm，4.6×50mm柱)：RT＝3.83分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝370，372。
[1125] 步骤4：1-(4-氯苄基)-4-(2-甲氧乙基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[1126] 根据方案30步骤4：根据实施例34步骤3描述的步骤，由1-(4-氯苄基)-4-(2-羟乙基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮(1当量，0.14mmol，50mg)和碘甲烷(3当量，0.41mmol，58mg)制备标题化合物。用Et2O/戊烷90/10作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱(AITFlashsmart预填充柱5g SiO2)进一步纯化产物，得到无色油状的1-(4-氯苄基)-4-(2-甲氧乙基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮(0.12mmol，47mg，91％)。
[1127] LC(Zorbax C18，3.5μm，4.6×50mm柱)：RT＝4.49分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝384，386；
[1128] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.65(t，J＝6.7Hz，2H)，3.25(s，3H)，3.44(t，J ＝ 6.7Hz，2H)，3.82(s，3H)，5.09(s，2H)，6.58(s，1H)，6.90(d，J ＝ 8.7Hz，
2H)，7.06(s，1H)，7.11(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23-7.32(4H).
[1129] 实施例49：1-(4-氯-2-氟苄基)-4-(甲氧甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮(最终化合物9-16)
[1130]
[1131] 步骤1：4-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(4-甲氧苯基)吡啶
[1132] 根据方案31步骤2：向2-甲氧基-5-(4-甲氧苯基)-4-甲基吡啶(2.20mmol，0.50g，实施例48步骤1)的CCl4(10mL)溶液中添加NBS(2当量，4.40mmol，0.78g)。然后将反应物加热回流，UV光照射48小时。冷却，减压过滤并蒸发，得到黄色油状的粗产物4-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(4-甲氧苯基)吡啶(0.70g)，该产物不需要任何纯化直接用于下一步。
+
[1133] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.87分钟；MS m/z(CI)[MH] ＝307，309。
[1134] 步骤2：2-甲氧基-4-(甲氧基甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶
[1135] 根据方案31步骤3：根据实施例33步骤1描述的步骤，由4-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(4-甲氧苯基)吡啶(1当量，2.30mmol，0.70g)制备标题化合物。结束后，得到浅黄色油状的2-甲氧基-4-(甲氧基甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶(0.66mmol，0.17g)。+
[1136] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.56分钟；MS m/z(CI)[MH] ＝260。
[1137] 步骤3：1-(4-氯-2-氟苄基)-4-(甲氧基甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮[1138] 根据方案31步骤4：根据实施例6步骤2描述的步骤，由2-甲氧基-4-(甲氧基甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶(1当量，0.66mmol，0.17g)和1-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯(1.5当量，0.98mmol，0.22g)制备标题化合物。反应条件：80℃下12小时。用CH2Cl2/MeOH98/2作为洗脱剂，通过硅胶色谱(AIT Flashsmart预填充柱25g SiO2)纯化粗产物，得到黄色油状的1-(4-氯-2-氟苄基)-4-(甲氧基甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮(5μ mol，2mg，1％)。
[1139] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝3.83分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝388，390；
[1140] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.64(s，2H)，2.07(s，3H)，3.83(s，3H)，5.12(s，2H)，6.48(s，1H)，6.93(d，J＝9.0Hz，2H)，7.13-7.28(m，5H)，7.40-7.46(m，1H).[1141] 实施例50：1-(4-氯苄基)-5-(4-氟苯氧基)吡啶-2(1H)-酮(最终化合物3-13)[1142]
[1143] 步骤1：5-(4-氟苯氧基)-2-甲氧基吡啶
[1144] 根据方案32方法A：在微波辐射条件下，在150℃下，加热5-溴-2-甲氧基吡啶(5.32mmol，1.00g)、4-氟苄醇(7.98mmol，0.90g)、N，N-二甲氨基乙酸(15.9mmol，1.69g)、CuI(5.32mmol，1.01g)、CsCO3(12.4mmol，4.05g)在二噁烷(25mL)和DMF(2.5mL)中的溶液25分钟。然后通过硅藻土过滤冷却的粗反应物。滤液用饱和NH4Cl水溶液洗涤，AcOEt萃取，分离有机层，Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂。采用Sep-Pak硅胶管(戊烷/AcOEt 80/20)，在歧管(vac.)中纯化剩余物。收集产物组分，蒸发溶剂得到被4-氟苄醇污染的所需产物的混合物。将剩余物溶解在AcOEt中，用1NNaOH水溶液洗涤。分离有机层，Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂，得到5-(4-氟苯氧基)-2-甲氧基吡啶(520mg，45％)。
[1145] 步骤2：1-(4-氯苄基)-5-(4-氟苯氧基)吡啶-2(1H)-酮
[1146] 根据方案32步骤1：在微波辐射条件下，在150℃下，加热在乙腈(15mL)中的5-(4-氟苯氧基)-2-甲氧基吡啶(2.37mmol，520mg)、4-氯苄氯(3.55mmol，603mg)、NaI(2.37mmol，356mg)20分钟。用水洗涤冷却的粗反应物，用AcOEt萃取，收集有机层，Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂。采用Sep-Pak硅胶管(戊烷/AcOEt90/10到CH2Cl2)然后CH2Cl2/丙酮90/10)，在歧管(vac.)中纯化剩余物。随后HPLC纯化，得到1-(4-氯苄基)-5-(4-氟苯氧基)吡啶-2(1H)-酮(211mg，27％)。
[1147] LC(ACE柱)：RT＝4.56分钟；MSm/z(CI)[MH]+＝330。
[1148] 实施例51：1-(4-氯苄基)-5-(4-甲氧基苄氧基)吡啶-2(1H)-酮(最终化合物3-17)
[1149]
[1150] 步骤1：2-甲氧基-5-(4-甲氧基苄氧基)-吡啶
[1151] 根据方案32方法B：在微波辐射条件下，向冰水浴冷却的2-甲氧基-5-羟基吡啶(2.87mmol，0.36g)、4-甲氧基苄醇(5.75mmol，0.72mL)和PPh3(5.29mmol，1.4g)在THF(3.75mL)中的混合物中逐滴加入DEAD(5.47mmol，0.86mL)。反应混合物在微波辐射条件下，在90℃下，辐射30分钟。冷却所得的反应混合物，并用1N NaOH水溶液洗涤，用AcOEt萃取。分离有机层，Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂，剩余物在二异丙醚中粉碎。过滤所得的沉淀(PPh3O)。采用Sep-Pak硅胶管(戊烷/CH2Cl2 80/20)，在歧管(vac.)中纯化剩余物，得到2-甲氧基-5-(4-甲氧基苄氧基)-吡啶(339mg，48％)。
[1152] 步骤2：1-(4-氯苄基)-5-(4-甲氧基苄氧基)吡啶-2(1H)-酮
[1153] 根据方案32步骤1：在微波辐射条件下，在150℃下，加热在乙腈(15mL)中的2-甲氧基-5-(4-甲氧基苄氧基)吡啶(1.38mmol，339mg)、4-氯苄氯(2.76mmol，468mg)、NaI(1.38mmol，207mg)50分钟。用水洗涤冷却的粗反应，用AcOEt萃取，收集有机层，Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂。采用Sep-Pak硅胶管(CH2Cl2和CH2Cl2/丙酮90/10)，在歧管(vac.)中纯化剩余物，得到1-(4-氯苄基)-5-(4-甲氧基苄氧基)吡啶-2(1H)-酮(141mg，29％)。
[1154] LC(ACE柱)：RT＝4.39分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝355；
[1155] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.32(m，2H)；7.19-7.25(m，3H)；7.14-7.19(m，2H，J ＝ 8.3Hz)；6.85-6.90(m，2H)；
6.72(d，1H，J＝3.1Hz)；6.58(d，1H，J＝9.7Hz)；5.03(s，2H)；4.75(s，2H)；3.82(s，3H)[1156] 实施例52：1-((6-乙基吡啶-3-基)甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮(最终化合物4-45)
[1157]
[1158] 步骤1：1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[1159] 在70℃下，加热在THF(10mL)中的5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮(4.20mmol，0.85g)、2-氯-5-(氯甲基)吡啶(1.5当量，6.30mmol，1.02g)和K2CO3(2当量，8.40mmol，
1.17g)2小时。然后，将反应冷却至室温。过滤悬液，减压蒸发滤液。通过短的开放柱色谱CH2Cl2/MeOH(NH3)sat 1％)，得到白色固体状的1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮(1-04g，75％)。
[1160] 步骤2：1-((6-碘吡啶-3-基)甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[1161] 根据方案33步骤1：在微波辐射条件下，在140℃下，加热在丙腈(20mL)中的1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮(2.54mmol，0.83g)、三甲基甲硅烷基氯(3.3mmol，0.42mL)和NaI(7.60mmol，1.14g)20分钟。然后过滤悬液，在CH2Cl2/水之间分配得到的固体。用CH2Cl2萃取水层数次；合并有机层，Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂。用Et2O处理剩余物，得到浅灰色固体状的1-((6-碘吡啶-3-基)甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮(600mg，61％)。
[1162] 步骤3：5-(4-甲氧苯基)-1-((6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
[1163] 根据方案33步骤2：室温下，搅拌1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮(0.48mmol，200mg)、PdCl2(PPh3)2(33μmol，23mg)、CuI(24μmol，4.5mg)、iPr2EtN(0.99m mol，1.72μl)、三甲基甲硅烷基氯(1.43mmol，203μL)和DMF(3mL，之前脱氧)的混合物2小时，减压蒸发溶剂。采用Sep-Pak硅胶管CH2Cl2/MeOH(NH3)sat 3％，在歧管(vac.)中纯化剩余物，得到5-(4-甲氧苯基)-1-((6-(2-(三甲基硅烷基)乙炔基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(174mg，93％)。
[1164] 步骤4：1-((6-乙炔基吡啶-3-基)甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[1165] 室温下，搅拌5-(4-甲氧苯基)-1-((6-(2-(三甲基硅烷基)乙炔基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(0.60mmol，240mg)、四丁基氟化铵(1.20mmol，1.2mL)在THF(5mL)和H2O(1mL)中的混合物2小时，减压蒸发溶剂。剩余物溶解在CH2Cl2中，用水洗涤，Na2SO4干燥，减压蒸发。采用Sep-Pak硅胶管CH2Cl2/MeOH(NH3)sat 3％，在歧管(vac.)中纯化剩余物，收集组分并蒸发。在二异丙醚中粉碎得到的剩余物。过滤沉淀的固体并干燥。通过循环色谱-TLCCH2Cl2/MeOH(NH3)sat 3％进一步纯化，得到1-((6-乙炔基吡啶-3-基)甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮(68mg，35％)。
[1166] M.p.：273℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.61(d，1H，J＝2.1Hz)；7.72(dd，1H，J＝8.1，2.1Hz)；7.60(dd，1H，J＝9.4，2.6 Hz)；7.46(d，1H，J＝8.1Hz)；7.40(d，1H，J＝2.7Hz)；7.28(d，2H，J＝ 8.5 Hz)；6.94(d，2H，J＝ 8.7 Hz)；6.64(d，2H，J＝ 8.7 Hz)；
7.28(d，2H，J＝8.5 Hz)；6.94(d，2H，J＝8,7 Hz)；6.70(d，1H，J＝9.5 Hz)；5.21(s，2H)；
3.83(s，3H)；3.16(s，1H).
[1167] 步骤5：1-((6-乙基吡啶-3-基)甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮
[1168] 根据方案33步骤3：室温下，在N2保护下，将1-((6-乙炔基吡啶-3-基)甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮(0.15mmol，48mg)加入到10％Pd/C(0.05当量)在MeOH(10mL)中的悬液中。抽空烧瓶并充满氢气直到压力达到20psi。室温下震荡所得的悬液1小时。过滤催化剂，真空蒸发滤液得到剩余物。通过循环色谱-TLCCH2Cl2/MeOH(NH3)sat.2％纯化剩余物，得到1-((6-乙基吡啶-3-基)甲基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶-2(1H)-酮(30mg，61％)。
[1169] M.p.：130℃；LC(ACE柱)：RT＝3.55分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝321；
[1170] 1H NMR
[1171] (400MHz，CDCl3)δ 8.53(d，1H，J ＝ 2.1Hz)；7.66(dd，1H，J ＝ 8.0，2.4Hz)；7.58(dd，1H，J＝9.5，2.7Hz)；7.42(d，1H，J＝2.3Hz)；7.25-7.30(m，2H)；7.15(d，1H，J＝
7.9Hz)；6.90-6.95(m，2H)；6.69(d，1H，J＝9.5Hz)；5.18(s，2H)；3.83(s，3H)；2.81(q，2H，J＝7.7Hz)；1.29(t，3H，J＝7.6Hz).
[1172] 实施例53：5-(4-甲氧基苯乙氧基)-2-丙基异喹啉-1(2H)-酮(最终化合物13-06)
[1173]
[1174] 步骤1：5-氯异喹啉-N-氧化物
[1175] 根据方案34步骤1：根据实施例38步骤1描述的步骤，由异喹啉-5-醇(1当量，6.89mmol，1.00g)制备标题化合物。在CH2Cl2中重结晶粗剩余物，得到浅褐色固体状的5-氯异喹啉-N-氧化物(6.58mmol，1.06g，96％)。
[1176] 步骤2：5-(4-甲氧基苯乙氧基)异喹啉-N-氧化物
[1177] 根据方案34步骤2：根据实施例1步骤2描述的步骤，由5-氯异喹啉-N-氧化物(1当量，6.21mmol，1.00g)和1-(2-氯乙基)-4-甲氧基苯(2当量，12.4mmol，2.12g)制备标题化合物。反应条件：在乙腈中180℃下微波15分钟。用环己烷/AcOEt 85/15～50/50和MeOH作为洗脱剂，通过硅胶色谱(AIT Flashsmart预填充柱70gSiO2)纯化粗产物，得到5-(4-甲氧基苯乙氧基)异喹啉-N-氧化物(2.73mmol，0.81g，44％)。
[1178] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.98分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝296。
[1179] 步骤3：5-(4-甲氧基苯乙氧基)异喹啉-1(2H)-酮
[1180] 根据方案34步骤3：根据实施例38步骤2描述的步骤，由5-(4-甲氧基苯乙氧基)异喹啉-N-氧化物(1当量，2.73mmol，0.81g)制备标题化合物。粗产物不需要纯化直接使用，得到5-(4-甲氧基苯乙氧基)异喹啉-1(2H)-酮(1.08mmol，0.32g，40％)。
[1181] 步骤4：5-(4-甲氧基苯乙氧基)-2-丙基异喹啉-1(2H)-酮
[1182] 根据方案34步骤4：根据实施例1步骤2描述的步骤，由5-(4-甲氧基苯乙氧基)异喹啉-1(2H)-酮(1当量，0.34mmol，0.10g)和1-溴丙基(1.5当量，0.51mmol，46μL)制备标题化合物。反应条件：在乙腈中180℃下微波加热15分钟。用纯CH2Cl2/MeOH 100/0～99/1和MeOH作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱(AIT Flashsmart预填充柱25g SiO2)纯化粗产物，得到橙色油状的5-(4-甲氧基苯乙氧基)-2-丙基异喹啉-1(2H)-酮(59μmol，20mg，
17％)。
[1183] LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm柱)：RT＝4.84分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝338；
[1184] 1H NMR(300MHz，CDC13)δ 0.90(t，J ＝ 7.7Hz，3H)，1.74(q，J ＝ 8.5Hz，2H)，3.06(t，J ＝ 6.6Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.89(t，J ＝ 7.4Hz，2H)，4.17(t，J ＝ 6.6Hz，2H)，
6.75-6.83(m，3H)，6.98(t，J＝7.2Hz，2H)，7.18(d，J＝8.2Hz，2H)，7.29(t，J＝8.2Hz，
1H)，7.92(d，J＝8.2Hz，1H).
[1185] 根据上述实施例合成了下述表格中的化合物，在分栏中表示为“实施例编号”。实施例中已经举例说明了用星号表示的化合物。当涉及V1和V2二价连接基团时，应当理解V1和V2连接基团的左侧部分与吡啶基-部分相连接。
[1186] 表1
[1187]
[1188]
[1189]
[1190]
[1191] 表2
[1192]
[1193]
[1194]
[1195]
[1196]
[1197]
[1198]
[1199] 表3
[1200]
[1201]
[1202]
[1203] 表4
[1204]
[1205]
[1206]
[1207]
[1208]
[1209] 表5
[1210]
[1211]
[1212]
[1213] 表6
[1214]
[1215]
[1216]
[1217]
[1218]
[1219]
[1220]
[1221]
[1222] 表7
[1223]
[1224]
[1225] 表8
[1226]
[1227]
[1228] 表9
[1229]
[1230]
[1231]
[1232] 表10
[1233]
[1234]
[1235]
[1236] 表11
[1237]
[1238]
[1239] 表12
[1240]
[1241]
[1242] 表13
[1243]
[1244] 表14
[1245]
[1246]
[1247] 表15
[1248]
[1249]
[1250] 表16：T2等于(C1-6)烷基-基团的化合物
[1251]
[1252]
[1253] 物理化学数据
[1254] 采用Brucker 500MHz或300MHz记录1H NMR谱图。化学位移以百万分之几(ppm，δ单位)表示。偶合常数以赫兹(Hz)为单位，分裂模式描述了明显的峰多重性，分别指定为s(单重峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)。
[1255] 采用Waters Micromass ZQ 2996系统，以下面的条件记录LCMS谱图。色谱柱为3.0×50mm不锈钢RP C-18柱，填装5μmXterra；流量1ml/分钟；流动相：流动相A＝0.1％甲酸水溶液；流动相B＝0.07％甲酸乙腈溶液。0-0.5分钟(A：95％，B：5％)，0.5-6.0分钟(A：0％，B：100％)，6.0-6.5分钟(A：95％，B：5％)，6.5-7分钟(A：95％，B：5％)；二极管阵列UV检测器：200到400nm；进样量：3μl。对于ACE-C18柱(3.0μm，4.6×30mm)，采用先进色谱技术，流量为1.5mL/分钟。所用的标准梯度条件是：80％A(0.5g/l乙酸铵溶液)、
10％B(乙腈)、10％C(甲醇)，至6.5分钟内的50％B和50％C，至7分钟时的100％B，以及在7.5分钟时平衡到起始条件，直到9.0分钟。注射5μL体积的样品。在一些情况下，使用碳酸氢钠(1g/l)作为缓冲液。所有的质谱图均以电喷雾离子化(ESI)方法采集。
[1256] 多数反应采用薄层色谱法在0.25mm Macherey-Nagel硅胶板(60F-2254)上通过UV光下目视检视来监测。在硅胶上进行快速柱色谱(220-440目，Fluka)。
[1257] 采用Buchi B-540仪器进行熔点测定。
[1258] 表17：物理化学数据
[1259]化合物 [MH+] RT(分钟) 物理形态
编号 熔点(℃)
273℃ 381 4.32 n
145-157℃ 426，428 4.08，4.30 浅褐色固体
1-01 - - - 白色半固体
1-02 - 276 4.28 褐色油
1-03 110℃ 276 4.29 白色固体
1-04 80℃ 290 3.99 橙色固体
1-05 145℃ 318 5.31 白色固体
1-06 118℃ 290 4.04 白色固体
1-07 - 280 4.08 褐色油
1-09 98℃ 298 4.46 褐色固体
1-10 120℃ 296 4.41 白色固体
1-12 134℃ 330，332 4.24 白色固体
1-13 202℃ - - 浅褐色固体
1-14 - 292 4.04 黄色油
1-15 - 292 4.04 无色油
1-17 88℃ 320 4.88 褐色固体
1-18 110℃ 334 4.31 浅褐色固体
1-19 120℃ 322 3.69 白色固体
1-20 115℃ 346 4.59 白色固体
1-21 - 310 4.11 褐色油
1-22 - 354 4.76 褐色油
1-23 118℃ 304 3.71 白色固体
1-24 115℃ 334 4.31 白色固体
1-25 131℃ 287 3.89 白色固体
1-26 153℃ 305 2.76 暗黄色固体
1-27 149℃ 307 4.04 无色固体
1-28 132℃ 334 5.51 白色固体
1-29 180-181℃ 293 3.81 白色固体
1-30 93℃ 301 3.96 褐色固体
[1260]化合物 [MH+] RT(分钟) 物理形态
编号 熔点(℃)
1-31 - 304 3.61 橙色半固体
1-32 114℃ 312 4.63 褐色固体
2-01 72℃ 302，304 5.07 浅褐色固体
2-02 - 296，298 4.53 褐色油
2-03 126-128℃ 310，312 4.86 白色固体
2-04 115℃ 352 5.69 浅褐色固体
2-05 73℃ 352 5.64 浅褐色固体
2-06 125℃ 322 4.93 浅褐色固体
2-07 - 314，316 4.61 褐色油
2-08 - 314 4.49 浅黄色油
2-09 - 332 4.64 无色油
2-10 109-112℃ 328，330 4.93 白色固体
2-11 89℃ 344，346 4.56 白色固体
2-12 - 312，314 3.78 浅褐色固体
2-13 202℃ 312，314 3.68 浅褐色固体
2-14 155℃ 326 3.47 黄色固体
2-15 157℃ 354，356 3.85 白色固体
2-16 165℃ 354，356 3.78 白色固体
2-17 - 326 4.58 褐色油
2-18 - 340，342 4.69 褐色油
2-19 - 340 4.86 油
2-20 120-121℃ 340，342 4.88 白色固体
2-21 118℃ 354 4.99 白色固体
2-22 - 368 5.33 黄色油
2-23 - 340，342 4.49 无色油
2-24 109℃ 340，342 4.46 白色固体
2-25 109℃ 354，356 4.62 白色固体
2-26 91℃ 382，384 5.38 白色固体
2-27 101℃ 416，418 5.18 白色固体
2-28 79℃ 384，386 4.26 白色固体
2-29 - 398 4.48 无色油
2-30 162℃ 338 4.21 黄色固体
2-31 180℃ 354，356 3.57 白色固体
2-32 185℃ 368，370 3.89 白色固体
2-33 175℃ 354，356 4.36 白色固体
2-34 - 368，370 4.24 褐色油
2-35 - 382 4.61 油
2-36 105℃ 382 4.59 黄色固体
2-37 175℃ 341，343 3.62 白色固体
2-38 70℃ 397，399 2.95 白色固体
2-39 68℃ 439，441 2.89 白色固体
2-40 106℃ 369 4.25 -
2-41 126℃ 381 4.18 白色固体
2-42 152℃ 411，413 3.55 白色固体
2-43 176℃ 367，369 3.52 白色固体
2-44 183℃ 367，369 3.32 白色固体
[1261]化合物 [MH+] RT(分钟) 物理形态
编号 熔点(℃)
2-45 161℃ 381，383 3.66 白色固体
2-46 197℃ 381，383 3.52 白色固体
2-47 104℃ 395，397 3.86 白色固体
2-48 155℃ 339，341 4.28 灰色固体
2-49 - 353 5.02 -
2-50 - 382 3.23 -
2-51 231℃ 376，378 3.56 白色固体
2-52 132℃ 342，344 4.84 黄色固体
2-53 109℃ 356 5.13 白色固体
2-54 199-200℃ 374 3.76 白色固体
2-55 169℃ 389 3.83 白色固体
2-56 151℃ 419，421 3.73 白色固体
2-57 - 385，387 4.96 褐色半固体
2-58 140-144℃ 376，378 4.26 浅褐色固体
2-59 112-114℃ 286，288 4.16 白色固体
2-60 101℃ 316 4.7 白色固体
2-61 135℃ 311，313 4.01 浅褐色固体
2-62 191℃ 327 4.19 白色固体
2-63 169℃ 331，333 4.07 黄色固体
2-64 164℃ 340，342 2.53 浅褐色固体
2-65 154℃ 382，384 3.21 白色固体
2-66 191℃ 328，330 3.56 浅褐色固体
2-67 - 335，337 4.04 褐色油
2-68 144-147℃ 349，351 4.69 浅褐色固体
2-69 119℃ 338 4.51 橙色固体
2-70 165℃ 347，349 4.06 白色固体
2-71 261℃ 347，349 3.43 黄色固体
2-72 120℃ 348，350 3.78 黄色固体
3-01 93℃ 328 4.54 白色固体
3-02 - 340，342 4.49 黄色油
3-03 164℃ 352，354 4.83 黄白色晶体
3-04 167℃ 352，354 4.83 黄白色晶体
3-05 - 276 4.7 浅黄色油
3-07 106℃ 339，341 4.43 白色固体
3-08 - 353，355 2.59 灰白色油
3-09 175-177℃ 344 3.83 浅褐色固体
3-10 120℃ 356，358 3.76 黄色固体
3-12 104℃ 354，356 4.41 白色固体
3-13 - 330 4.56 -
3-14 199℃ 342 4.46 -
3-15 217℃ 332 5.51 -
3-16 83℃ 344 4.49 -
3-17 - 355 4.39 -
3-18 - 340 4.81 -
3-19 104℃ 278 4.17 黑色固体
3-21 - 343，345 4.36 黄色油
[1262]化合物 [MH+] RT(分钟) 物理形态
编号 熔点(℃)
4-01 - 256 3.84 黄色油
4-02 - 284 4.45 无色油
4-03 - 298 4.72 无色油
4-04 - 312 5.06 无色油
4-05 122℃ 306 4.38 白色固体
4-06 123-124℃ 306 4.48 浅黄色固体
4-07 131-132℃ 360 4.59 白色固体
4-08 - 310 3.69 黄色油
4-09 89℃ 310 3.69 白色固体
4-10 103℃ 310 3.71 白色固体
4-11 - 328 4.33 无色油
4-12 109℃ 328 4.28 白色固体
4-13 71℃ 328 4.26 白色固体
4-14 - 344 4.53 褐色油
4-15 - 344，346 4.51 白色固体
4-16 88℃ 344，346 4.58 白色固体
4-17 112℃ 346 4.24 白色固体
4-18 125℃ 326 4.44 白色固体
4-20 142℃ 326 3.91 白色固体
4-21 - 360，362 4.16 浅黄色固体
4-22 - 322 4.14 黄色油
4-23 103℃ 322 3.64 浅黄色固体
4-24 - - - 黄色油
4-25 72℃ 336 3.92 白色固体
4-26 - 350 4.22 黄色油
4-27 147-150℃ 350 4.11 白色固体
4-28 - 350 3.85 浅黄色油
4-29 165℃ 317 3.51 白色固体
4-30 119-120℃ 317 3.98 白色固体
4-31 130℃ 376 4.64 白色固体
4-32 - 337 3.69 黄色油
4-33 95℃ 337 3.69 白色固体
4-34 131-134℃ 378 4.68 褐色固体
4-35 82-84℃ 378 4.64 白色固体
4-36 98-100℃ 324 4.51 白色固体
4-37 - 394，396 4.83 黄色油
4-38 145-148℃ 342 4.68 白色固体
4-39 120℃ 350 4.25 白色固体
4-40 100-102℃ 297 3.66 白色固体
4-41 104℃ 360 4.12 黄色固体
4-42 123℃ 378 4.39 黄色固体
4-43 - 293 2.24 黄色油
4-44 135℃ 327，329 3.83 白色固体
4-45 130℃ 321 3.55 -
4-46 126℃ 323 3.73 黄色固体
4-47 168℃ 361 4.06 白色固体
[1263]化合物 [MH+] RT(分钟) 物理形态
编号 熔点(℃)
4-48 273℃ 317 3.18 -
4-49 - 399 4.31 -
4-50 - 308 3.43 褐色油
4-51 115℃ 351 4.06 白色固体
4-52 127-130℃ 313 3.54 浅褐色固体
4-53 121℃ 349 3.68 浅褐色固体
4-54 126℃ 367 4.1 褐色固体
5-01 69℃ 372 4.68 浅褐色固体
5-02 - 358，360 4.61 黄色油
5-03 - 400 5.35 无色油
5-04 125℃ 324 4.28 白色固体
5-05 92℃ 306 3.73 浅黄色固体
5-06 75℃ 312 3.97 白色固体
5-07 - 320 4.51 无色油
5-08 - 258 4.03 无色油
5-09 79℃ 334 4.79 黄色固体
5-10 70℃ 258 3.98 白色固体
5-11 - 272 4.38 黄色油
5-12 85℃ 272 4.33 白色固体
5-13 75℃ 272 4.32 白色固体
5-15 85℃ 286 4.63 白色固体
5-16 - 268 3.73 无色油
5-17 - 342 4.56 无色油
5-18 - 322 4.31 黄色油
5-19 126℃ 320 3.89 白色固体
5-20 - 363 3.79 黄色油
5-21 65℃ 377 3.99 白色固体
5-22 - 381 3.93 浅黄色油
5-23 - 431 4.18 褐色油
5-24 - 397，399 4.06 黄色油
5-25 - 393 3.81 黄色油
5-26 160℃ 408 3.78 黄色固体
6-04 112-113℃ 294 4.59 浅褐色固体
6-10 - 328 4.34 灰色固体
6-11 85℃ 342 4.21 浅灰色晶体
6-12 142℃ 340 3.99 浅粉色晶体
6-13 139℃ 323 4.09 白色固体
6-14 - 391 3.58 浅褐色玻璃油
6-15 96℃ 304 4.24 浅灰色固体
6-16 120℃ 329 3.94 白色固体
6-17 99℃ 340 4.24 浅灰色晶体
6-18 181℃ 342 4.23 白色固体
6-19 164℃ 371，373 4.89 浅褐色固体
6-20 102℃ 316，318 4.12 白色固体
6-21 224℃ 330 3.67 白色固体
6-22 70℃ 329，331 3.45 浅褐色固体
[1264]化合物 [MH+] RT(分钟) 物理形态
编号 熔点(℃)
6-23 266℃ 329，331 3.18 浅褐色固体
6-24 139℃ 343，345 2.52 浅褐色固体
6-25 140℃ 339，341 4.26 白色固体
6-26 176℃ 344，346 3.53 白色固体
6-27 127℃ 382 5.03 白色固体
6-28 104℃ 358，360 4.85 白色固体
6-29 - 372，374 5.08 黄色油
6-30 - 362，364 4.69 褐色油
6-31 141℃ 374，376 4.13 白色固体
6-32 107℃ 372，374 5.38 白色固体
6-33 88℃ 386 5.45 白色固体
6-34 129℃ 354.1，356.1 4.62 白色固体
6-35 - 388，390 3.92 浅褐色油
6-36 90℃ 388 4.3 黄色固体
6-37 114℃ 410，412 4.78 白色固体
6-38 - 386，388 4.53 浅褐色油
6-39 124℃ 388，390 4.28 白色固体
6-40 127℃ 386，388 4.02 白色固体
6-41 119℃ 402 4.3 白色固体
6-42 226℃ 373，375 2.63 白色固体
6-43 253℃ 387，389 2.8 白色固体
6-44 85℃ 401 2.67 白色固体
6-45 104℃ 415 2.83 白色固体
6-46 160℃ 369，371 4.2 浅褐色固体
6-47 80℃ 444 2.67 黄色固体
6-48 153℃ 457 2.9 浅褐色固体
6-49 - 421 4.34 黄色固体
6-50 - 421 3.73 黄色油
6-51 136℃ 345，347 4.13 浅褐色固体
6-52 162℃ 401，403 3.58 白色固体
6-53 153℃ 415 3.51 白色固体
6-54 429，431 3.63 浅灰色油
6-55 121℃ 457，459 4.24 白色固体
6-56 131℃ 471，473 4.34 白色固体
6-57 194℃ 371，373 3.72 浅褐色固体
6-58 230℃ 371，373 3.53 浅褐色固体
6-59 126℃ 443，445 4.62 褐色固体
6-60 143℃ 385 3.47 浅褐色固体
6-61 150℃ 385，387 3.42 浅褐色固体
6-62 180℃ 441，443 3.9 浅褐色固体
6-63 135℃ 425，427 4.57 白色固体
6-64 - 424，426 2.87 褐色油
6-65 197℃ 412，414 3.57 白色固体
6-66 90℃ 441，443 4.55 白色固体
6-67 240℃ 382，384 3.6 白色固体
6-68 241℃ 382 3.6 白色固体
[1265]化合物 [MH+] RT(分钟) 物理形态
编号 熔点(℃)
6-69 110℃ 370，372 5.03 浅褐色固体
6-70 139℃ 451 3.75 浅褐色固体
6-71 157℃ 465，467 3.88 白色固体
6-72 110℃ 421，423 3.77 浅褐色固体
6-73 165℃ 421 3.7 浅褐色固体
6-74 141℃ 463，465 4.07 白色固体
6-75 177℃ 447，449 4.33 粉红色固体
6-76 97℃ 334 3.72 白色固体
6-77 134℃ 317 3.83 白色固体
6-80 160℃ 362 3.6 浅褐色固体
6-81 149℃ 319 4.08 灰色固体
7-01 105℃ 334 4.74 褐色固体
7-02 179℃ 305 3.68 固体
7-03 93℃ 324 4.41 白色固体
7-04 - 356 4.44 无色油
7-06 - 372，374 4.68 黄色油
7-07 - 358 4.72 绿色油
7-08 - 356，358 5.09 黄色油
7-09 53℃ 280 2.53 无色固体
7-10 - 370，372 5.36 橙色油
7-11 - 400，402 5.24 黄色油
7-15 - 290 4.46 油状固体
7-16 123℃ 286 4.11 白色固体
8-01 78℃ 267 4.06 白色固体
8-02 159℃ 335 3.49 白色固体
9-01 121℃ 344，346 4.61 浅褐色固体
9-02 - 360 4.79 绿色油
9-03 - 330 4.86 无色油
9-04 155-157℃ 369 3.95 浅褐色固体
9-05 212-213℃ 387 4.02 白色固体
9-06 261℃ 362 4.7 浅褐色固体
9-07 109-110℃ 306 4.49 白色固体
9-08 128℃ 356，358 3.98 浅褐色固体
9-09 125℃ 354，356 4.43 浅褐色固体
9-10 - 374，376 4.53 褐色油
9-11 148-150℃ 337 4.44 橙色固体
9-12 79℃ 306 4.49 白色固体
9-13 - 328，330 4.79 白色固体
9-14 125℃ 358，360 4.71 白色固体
9-15 151℃ 370 3.83 浅黄色固体
9-16 - 388，390 3.83 绿色油
9-17 - 384，386 4.49 白色油
9-18 - 374，376 4.62 黄色油
10-10 148℃ 299 4.59 白色固体
10-12 155℃ 291 4.19 黄色固体
10-13 118℃ - - 白色固体
[1266]化合物 [MH+] RT(分钟) 物理形态
编号 熔点(℃)
10-15 175℃ 295 3.97 浅褐色固体
10-16 180℃ 327，329 4.54 粉红色固体
10-18 185℃ 362 3.96 白色固体
10-19 135℃ 245 3.85 黄色固体
10-20 86℃ 305 4.29 黄色固体
10-21 118℃ 321 4.4 黄色固体
10-23 103℃ 259 4.18 黄色固体
10-24 108℃ 259 3.92 浅褐色固体
10-25 103℃ 273 4.22 白色固体
10-26 149℃ 267 4.45 白色固体
10-27 112℃ 257 4.13 黄色固体
10-28 123℃ 273 4.29 黄色固体
10-29 138-140℃ 267 4.3 白色粉末
10-30 120-121℃ 311 4.23 浅褐色粉末
11-01 107℃ 331，333 4.36 浅褐色固体
11-02 119℃ 280 4.14 浅褐色固体
11-03 114℃ 310 4.18 白色固体
12-01 200℃ 293，294 3.7 褐色固体
12-02 188℃ 327，329 4.02 黄色固体
12-04 130℃ 273 3.93 白色粉末
12-05 116℃ 297，299 4.46 橙色固体
12-06 133℃ 327，329 4.41 褐色油
12-07 104℃ 273 4.4 白色固体
13-01 107℃ 254 3.76 白色固体
13-04 109-110℃ 387.1 4.02 白色粉末
13-05 170-171℃ 323 3.78 灰色粉末
13-06 - 338 4.84 -
14-01 - 322 4.89 橙色油
15-01 172℃ 314 4.48 白色固体
15-02 67℃ 230 4.68 白色固体
15-03 67℃ 245 3.83 白色固体
15-04 139℃ 270，272 4.43 白色
15-05 - 284 4.61 白色固体/玻璃油
16-01 142℃ 325，327 4.09 白色固体
16-02 114℃ 356，358 4.36 白色固体
16-03 89℃ 328 4.29 白色固体
16-04 86℃ 344，346 4.54 褐色固体
16-05 - 374，376 4.49 白色半固体
16-06 - 372，374 4.97 无色油
16-07 119-121℃ 361 4.07 橙色固体
16-08 - 302 4.24 黄色油
16-19 - 294 3.08 -
[1267] 表18：NMR-数据
[1268]
[1269]
[1270]
[1271]
[1272]
[1273]
[1274]
[1275]
[1276]
[1277]
[1278]
[1279]
[1280]
[1281] 药理学
[1282] 本发明提供的化合物为mGluR2的正性别构调节剂。同样，这些化合物不与邻位谷氨酸识别位点结合，它们本身不能激活mGluR2。然而，当存在式(I)的化合物时，可增加mGluR2对谷氨酸浓度或对mGluR2激动剂的应答。期望具有式(I)的化合物能够通过其增强受体对谷氨酸或mGluR2激动剂的活化作用的功能影响mGluR2。实施例A显示了例如式I中描述的那些正性别构调节剂对mGluR2的作用，适用于此类化合物的鉴别。
[1283] 实施例A
[1284] [35S]GTPγS结合分析
[1285] [35S]GTPγS结合是一种用于研究G蛋白偶联受体(GPCR)功能的基于细胞膜的功能性实验方法。该方法是采用结合分析来评价由细胞表达重组GPCR制备的膜上或利用来自大鼠脑部离散区域的膜上的受体介导G蛋白活化中的初始步骤。简言之，该实验方法是测定通过催化在α亚单位的鸟嘌呤核苷5’-三磷酸(GTP)置换鸟嘌呤核苷5’-二磷酸(GDP)的G蛋白的活化作用。GTP键合的G蛋白可解离成2个亚单位，Gα-GTP和Gβγ，它们反过来调控细胞内的酶和离子通道。GTP可被Gα-亚单位(GTP酶)快速水解，并且G蛋白被灭活，准备新的GTP置换循环(Harper(1998)CurrProtoc Pharmacol 2.6.1-10，John35
Wiley & Sons，Inc.)。为实现这一目的，采用了一个非水解性的GTP类似物[ S]GTPγS。
[1286] 这一方法广泛应用于研究自大鼠脑组织中制备的膜上G蛋白的受体活化作用，包括mGluR2受体(Schaffhauser et al 2003，Pinkerton et al，2004)。mGluR2受体在大鼠大脑皮层表达(Mutelet al(1998)J.Neurochem.71：2558-64；Schaffhauser et al(1998)MoI.Pharmacol.53：228-33)，可与Gαi蛋白发生偶联，在本方法中是一种优先的偶联。代谢型谷氨酸受体介导的高亲和性GTP酶活性的药理学表征研究(Nishi et al(2000)Br.J.Pharmacol.130：1664-1670)表明大鼠大脑皮层膜上的G蛋白活化是由II组mGluRs，尤其是mGluR2介导的。
[1287] [35S]GTPγS结合分析采用大鼠大脑皮层进行膜制备，并根据Schaffhauser等((2003)Mol.Pharmacol.4：798-810)的方法进行改进，以用于检测本发明中的化合物对本地大鼠mGluR2的正性变构调节活性。为了消除可能的组III中Gai蛋白偶联mGluRs的干扰(mGluR4、mGluR7、mGluR8；mGluR6在皮层不表达(Laurie et al(1997)Neuropharmacol.36：145-52))，采用本发明中介绍的化合物进行了对选择性mGluR2激动剂的应答的增强研究，例如DCG-IV(Cartmell et al.(1998)Br.J.Pharmacol.123(3)：497-504)或LY379268(Monn et al.(1999)J.Med.Chem42：1027-40)。
[1288] 膜制备。选取200-300g的Sprague-Dawley大鼠(CharlesRiver Laboratories，L’Arbresle，France)，剥离大脑皮质。以六倍体积(体积/重量比)的10％蔗糖溶液在4℃下采用聚四氟乙烯玻璃均质机对组织进行匀浆。匀浆液以1250g的转速离心10分钟，取上清液以40,000g的转速继续离心20分钟(4℃)。采用Polytron分散器(Kinematica AG，Luzern，Switzerland)，将获得的微粒重新分散在25ml水中，然后以3000g的转速离心
10分钟(4℃)。上清液以40,000g的转速离心20分钟(4℃)。弃去上清液，将获得的微粒重新混悬于10倍体积的浓度为5mM的HEPES-KOH(pH7.4)中，冲洗2次。将匀浆液冷冻解冻2次，以40,000g的转速离心20分钟。最终的微粒重新混悬于10倍体积的浓度为5mM的HEPES-KOH(pH7.4)中，使用前储存于-80℃。采用Bradford法(Bio-Rad protein assay，Reinach，Switzerland)以牛血清白蛋白为对照测定蛋白含量。
[1289] [35S]GTPγS结合分析。大鼠皮层膜中的mGluR2正性别构别构调节性质按如下方法测量：将大鼠皮层膜(1.5μg)置于96孔微孔板上，在30℃条件下，将其在分析缓冲液(50mM HEPES pH7.4,100mM NaCl，5mM MgCl2，10μM GDP，10μg/ml皂角苷和EGTA 0.2mM)中与浓度逐渐增加的正性别构别构调节剂(从1nM到10μM)一起培养15min分钟，微孔里还含有最小浓度的DCG-N或LY379268，它们是在前述研究中已经测定过的选择性mGluR2激动剂，其浓度与产生激动剂20％最大应答的浓度EC20相符合，并与以前报道的数据一致(Pin et al.(1999)Eur.J.Pharmacol.375：277-294)。同样地，为了检测激动剂浓度-应答曲线的左侧位移(以EC50的降低显示)和/或最大效应的增加，在3或10μM正性别构别构调节剂存在和不存在的情况下测定了例如DCG-N或LY379268的mGluR2选择性激动剂的1035
个点的浓度-应答曲线。在加入0.1nM[ S]GTPγS后获得总的反应体积为200μl，将微孔板振摇1min分钟，在30℃下进一步培养30min分钟。采用玻璃纤维滤板(Unifilter96孔GF/C滤板，Perkin-Elmer，Schwerzenbach，Switzerland)对培养液进行快速真空过滤以中止培养，并以96孔板细胞收集器(Filtermate，Perkin-Elmer，DownersGrove，USA)收集样品。将Unifilter板以300μll冰冷的冲洗缓冲液(20mM HEPES pH7.4,100mM NaCl)冲洗
3次。当滤器干燥后，向每个孔中加入40μl液体闪烁体(Microscint 20)。采用96孔板
35
测定仪(Top-Count，Perkin-Elmer，Downers Grove，USA)测定膜结合的[ S]GTPγS的数
35
量。当有10μM GTP存在时未检测到特异性的[ S]GTPγS结合。
[1290] 数据分析。当有mGluR2激动剂EC20存在时，采用PrismGraph-Pad程序(Graph Pad Software Inc，San Diego，USA美国)生成了本发明中的代表性化合物的浓度-应答曲线。将曲线拟合成四参数的对数等式(Y=Bottom底部+(Top顶部-Bottom底部)/(11+10^((LogEC50-X)＊Hill Slope斜率)，以此可测定EC50的值。每条曲线均采用每个数据点三样本和10个浓度三样本进行分析。当有本发明代表性的化合物存在或不存在时，也采用Prism Graph-Pad程序(Graph Pad Software Inc，San Diego，USA美国)生成了选择性mGluR2激动剂的浓度-应答曲线。将曲线拟合成四参数的对数等式(Y＝Bottom底部+(Top顶部-Bottom底部)/(11+10^((LogEC50-X)＊HillSlope斜率)，以此可测定选择性mGluR2激动剂的EC50值。每条曲线均采用每个数据点三样本和10个浓度三样本进行分析。
[1291] 下图C提供的数据代表浓度为10μM的化合物28增加被50nM的DCG-N(一种35
mGluR2激动剂)诱导的[GTPγ S]结合能力。当不存在50nM DCG-N时，与缓冲液数值(0％的最大应答)进行对比，上述实例不具有统计学显著的竞争性激动活性。然而，当将化合物与mGluR2激动剂，例如谷氨酸或DCG-NIV加到一起，与相同浓度的激动剂单独的作用相比，此时所测定的效应具有显著的增强。每一个柱形图为代表3个独立实验所获得的3个数据点的平均值和S.E.M.。
[1292]
[1293] 图C
[1294] 根据其选择性mGluR2激动剂(例如LY379268)的浓度应答曲线中左侧位移的能力和/或增加其最大效应的能力，可将表19中显示的本发明的代表性化合物归为3类。
[1295] 表19：所选化合物的活性数据
[1296]化合物编号 活性
15-04 +
7-02 +
11-03 +
9-18 +
12-06 +
7-14 +
15-02 +
9-17 +
13-01 ++
2-32 ++
2-55 ++
3-02 ++
6-16 ++
6-73 ++
3-17 ++
2-61 ++
16-07 ++
9-04 ++
4-20 +++
4-47 +++
6-65 +++
9-06 +++
5-13 +++
10-28 +++
13-04 +++
13-05 +++
10-30 +++
[1297] (+)：mGluR2激动剂浓度-应答曲线的左侧位移[<2倍]
[1298] (++)：mGluR2激动剂浓度-应答曲线的左侧位移[2到3.5倍]
[1299] (+++)：mGluR2激动剂浓度-应答曲线的左侧位移[>3.5倍]
[1300] 因此，希望本发明提供的正性别构调节剂能够增加谷氨酸或mGluR2激动剂对mGluR2的效应，因此期望这些正性别构别构调节剂用于治疗各种与此处介绍本文描述所要治疗的谷氨酸机能不良功能障碍及其它可以用类似的正性别构别构调节剂治疗的疾病有关的神经和精神障碍。
[1301] 实施例B
[1302] 精神分裂症动物模型
[1303] 精神分裂症的苯环利定(PCP)模型PCP-诱导的运动行走增加是广泛认可的精神分裂症动物模型。该模型是基于苯环利定诱导的人的精神分裂症样综合征(包括运动行为增加、认知干扰和工作记忆损伤)(Steinpreis RE(1996)Behav Br Res 74：45-55；Abi-Saabet al。(1998)Pharmacopsychiatry，31：104-109)的事实之上的。而且，还显示出有效治疗精神分裂症的抗精神病药物降低PCP的运动活化作用(Gleason and Shannon(1997)Psychopharmacology，129：79-84)。这些结果证明PCP诱导的运动活化是筛选可用于治疗精神分裂症的化合物的有用模型。
[1304] 精神分裂症的安非他明模型安非他明-诱导的运动行走增加是公知的并且广泛用作精神分裂症的阳性症状模型。该模型是基于安非他明增加运动行为并能引起人的精神病状态(Yui et al(2000)Ann NY Acad Sci 914：1-12)的事实之上的。而且，已知有效治疗精神分裂症的抗精神病药物阻断安非他明诱导的运动活性增加(Arnt(1995)Eur J Pharmacol 283：55-62)。这些结果证明安非他明诱导的运动活化是筛选可用于治疗精神分裂症的化合物的有用模型。
[1305] 对象：为了保护用于实验或其它科学目的的动物，根据AddexPharmaceuticals和EEC法令中的动物保护和使用政策进行本研究(86/609/EEC和随后的版本)。在递送时间，将7周龄的雄性C57BL6/j小鼠(20到30g)群养在温度和湿度可控的设备内，在使用前进行至少5天的12小时光照/黑暗循环。除了运动活性实验期间外，小鼠自由进食和饮水。
[1306] 运动(行走)活性的评价：测试化合物对PCP-或安非他明-诱导的小鼠运动活性的影响。在35cm×35cm平方、壁高40cm的白色塑料箱子中测试小鼠的运动活性。采用记录小鼠行走运动的视频跟踪系统(VideoTrack，Viewpoint，Chanpagne au Mont d’Or，法国)监测运动活性(行走)。试验前，小鼠对装置是不敏感的。实验当日，在注射PCP(5mg/kg s.c.(皮下))、安非他明(3.0mg/kg s.c.)或盐水之前，立即施用试验化合物(200mg/kg i.p.(腹膜内))或载体。注射PCP、安非他明或盐水载体后，立即将小鼠置于运动箱内，测量60分钟内小鼠的运动活性(定义为移动距离的厘米数(cm))。
[1307] 化合物施用：将化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)(终体积的4％)中，然后与Labrafil M1944 CS(杏核仁油-Gattefosse，SaintPriest，法国)(终体积的40％)、灭菌水(终体积的56％)和Tween80(每10ml溶液中10μL)混合，以10ml/kg的体积施用。在不添加化合物时，化合物-载体处理的小鼠i.p.接受等体积的载体溶液。将PCP盐酸盐(Sigma，瑞士)溶解在盐水中并以10ml/kg的体积和5mg/kg剂量进行s.c.施用。PCP-载体处理的小鼠接受s.c.注射的等体积的盐水载体。将D-安非他明硫酸盐(Amino AG，Neuenhof，瑞士)溶解在盐水中并以10ml/kg的体积和3.0mg/kg剂量进行s.c.施用。D-安非他明-载体处理的小鼠接受s.c.注射的等体积的盐水载体。
[1308] 统计分析：采用GraphPad PRISM统计软件(GraphPad，San Diego，加拿大，美国)进行统计分析。采用非配对t-检验分析数据。显著性水平设置为p<0.05。
[1309] 化合物对PCP诱导的小鼠运动活性的作用
[1310] 下图显示采用代表性化合物的这些试验数据。
[1311]
[1312] 图D
[1313] 由图D可见，代表性化合物显著地减弱PCP诱导的运动活性增加(t＝4.491，df＝29，载体/PCP组中n＝15；化合物4-16/PCP组中n＝16)。这些结果证明式(I)的化合物可用于治疗精神分裂症。
[1314] 化合物对安非他明诱导的小鼠运动活性的作用
[1315] 下图显示采用代表性化合物的这些试验数据。
[1316]
[1317] 图E
[1318] 由图E可见，代表性化合物显著地减弱安非他明诱导的运动活性增加(t＝3.213，df＝30，n＝每组16只小鼠)。这些结果证明式I的化合物可用于治疗精神分裂症。
[1319] 化合物对基线探索性运动活性的作用
[1320] 下图显示化合物4-16(本发明的代表性化合物)对小鼠的探索性(盐水处理)运动活性的作用。
[1321]
[1322] 图F
[1323] 由图F可见，化合物4-16对小鼠的运动活性没有统计学显著影响(t＝0.5793，df＝30，n＝每组16只小鼠)。这些结果证明化合物4-16对非成瘾的、盐水处理的小鼠没有影响。因此，化合物4-16(本发明的代表性化合物)对PCP或安非他明诱导的运动过多的减
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