谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统(CNS)的主要氨基酸递质。谷氨酸 在神经生理功能，例如听力和记忆，还有感知、突触可塑性的发展、运动 控制、呼吸和心血管功能调节中起到重要的作用。而且，谷氨酸是几种不 同的谷氨酸能神经传递失衡的神经病和精神病的核心问题。
谷氨酸通过激活负责快速兴奋性传递的离子型谷氨酸受体通道(i GluR)、NMDA、AMPA和红藻氨酸受体来调节突触神经传递(Nak anishi et al.，(1998)Brain Res Brain Res Rev.，26：230-235)。
此外，谷氨酸激活代谢型谷氨酸受体(mGluR)，所述代谢型谷氨酸 受体具有对突触效能进行微调的更多调节作用。
mGluRs是七次跨膜G蛋白偶合受体(GPCR)，和钙敏感性、GAB Ab及信息素受体一起属于GPCR家族3。
谷氨酸通过结合受体的大的细胞外氨基末端区来激活mGluRs，此处 本文称为邻位结合位点。该结合引起受体的构象改变，导致G-蛋白和细胞 内信号途径的激活。
mGluR家族由八个成员组成。根据序列同源性、药理学特征和细胞内 信号级联激活的性质将它们分成三组(组I包含mGluR1和mGluR5； 组II包含mGluR2和mGluR3；组III包含mGluR4、mGluRó、mG luR7和mGluR8)(Schoepp et al.(1999)Neuropharmacology，38： 1431-76)。
在mGluR的成员中，mGluR2亚型通过激活Gαi-蛋白而与腺苷 酸环化酶负性偶合，并且其激活导致抑制突触中谷氨酸释放(Cartme II & Schoepp(2000)J Neurochem 75：889-907)。在中枢神经系统 (CNS)中，mGluR2受体主要分布在皮层、丘脑区域、副嗅球、海 马、杏仁核、尾壳核和伏隔核中(Ohishi et al.(1998)Neurosci Res 30：65-82)。
临床试验中发现激活mGluR2能够有效地治疗焦虑病症(Levine et al.(2002)Neuropharmacology 43：294；Holden(2003)Science 300：1866-68；Grillon et al.(2003)Psychopharmacology 168：446-54； Kellner et al.(2005)Psychopharmacology 179：310-15)。此外， 在各种动物模型中发现激活mGluR2具有治疗多种疾病的有效性，因 此代表了对于下列病症的潜在的新治疗方法：精神分裂症(综述于Sc hoepp & Marek(2002)Curr Drug Targets.1：215-25)、癫痫症(综 述于Moldrich et al.(2003)Eur J Pharmacol.476：3-16)、偏头痛 (Johnson et al.(2002)Neuropharmacology 43：291)、成瘾性/药物 依赖性(Helton et al.(1997)J Pharmacol Exp Ther 284：651-66 0)、帕金森氏病(Bradley et al(2000)J Neurosci.20(9)：3085-94)、 疼痛(Simmons et al.(2002)Pharmacol Biochem Behav 73：419-2 7)、睡眠障碍(Feinberg et al.(2002)Pharmacol Biochem Behav 73：467-74)和亨廷顿氏舞蹈症(Schiefer et al.(2004)Brain Res 1 019：246-54)。
迄今为止，大多数可用的靶向mGluR的药理学工具是邻位配体，由 于所述邻位配体具有与谷氨酸类似的化学结构，因而能够激活该家族的 数种成员(Schoepp et al.(1999)Neuropharmacology，38：1431-76)。
开发作用于mGluR的选择性化合物的新途径是识别通过变构机 制起作用的分子，所述变构机制通过结合不同于高度保守性的邻位结 合位点的位点来调节受体。
最近已经出现作为提供这一有吸引力的替代方法的新型药理实体 的mGluR正性别构调节剂。已经发现了作用于几种mGluR的此类分 子(综述于Mutel(2002)Expert Opin.Ther.Patents 12：1-8)。这 些分子已被具体描述为mGluR2正性别构调节剂(Johnson MP et al. (2003)J Med Chem.46：3189-92；Pinkerton et al.(2004)J Med Chem.47：4595-9)。
WO2004092135(NPS & Astra Zeneca)、WO04018386(Merc k)和WO0156990(Eli Lilly)分别描述了作为mGluR2正性别构调 节剂的苯磺酰胺、苯乙酮和吡啶甲基磺酰胺衍生物。然而，这些具体 公开的混合物在结构上均不涉及本发明中的化合物。
已经证实，这些分子本身并不激活受体(Johnson MP et al.(20 03)J Med Chem.46：3189-92；Schaffhauser et al.(2003)MoI Pha rmacol.64：798-810)。然而它们能够使受体对本身诱导最小响应的谷 氨酸浓度产生最大的响应。突变分析清楚地证明mGluR2正性别构调 节剂的结合不发生在邻位，而是发生在位于受体的七次跨膜区域中的 别构位点(Schaffhauser et al.(2003)MoI Pharmacol.64：798-810)。
动物数据表明mGluR2正性别构调节剂在焦虑症和精神病模型中 具有与邻位激动剂相同的效果。研究表明mGluR2正性别构调节剂在 以下的焦虑症模型中是有效的：恐惧增强惊吓(Johnson et al.(2003) J Med Chem.46：3189-92；Johnson et al.(2005)Psychopharmaco logy 179：271-83)和应激引发的高热(Johnson et al.(2005)Psycho pharmacology 179：271-83)。另外，经研究发现这些化合物在以下的 精神分裂症模型中是有效的：氯胺酮引发的运动过多逆转(Govek et al.(2005)Bioorg Med Chem Lett 15(18)：4068-72)或安非他明引发 的运动过多逆转(Galici et al.(2005)J Pharm Exp Ther Fast For ward，2005 Aug 25，Epub ahead of print)、安非他明诱导的听觉 惊吓效应的预脉冲抑制中断的反转(Galici et al.J Pharm Exp The r Fast Forward，2005 Aug 25，Epub ahead of print)。
正性别构调节剂能够使谷氨酸应答增强，但它们还表现出增强m GluR2邻位激动剂的应答，如LY379268(Johnson et al.(2004)Bio chem Soc Trans 32：881-87)或DCG-N(Poisik et al.(2005)Neuro pharmacology 49：57-69)。这些数据为治疗涉及mGluR2的上述神经 系统疾病提供了另一条新颖的治疗方法，即联合应用mGluR2正性别 构调节剂和mGluR2邻位激动剂。

本发明涉及具有代谢型谷氨酸受体2调节剂活性的化合物。就最概括 的化合物而言，本方法提供了根据通式(I)的化合物、

其在药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构体形式和其N- 氧化物形式，其中：
Y选自-N-和-C(R2)-；
X选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-和-N(R3)-；
R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-NO2、-CF3、 -NH2、-SH、-C(＝NR4)NR5R6、-C(＝O)R4、-C(＝NR4)R5、-C(＝O)OR4、 -C(＝O)NR4R5、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-NR4R5、-NR4C(＝O)R5、- NR4C(＝NR5)R6、-NR4C(＝NR5)NR6R7、-NR4C(＝O)OR5、-NR4C(＝O)N R5R6、-NR4S(O)2R5、-S(O)2NR4R5、-C(＝S)NR4R5、-OC(＝O)R4、-OC (＝O)NR4R5、-OR4、选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤烷基、-(C2-C6)炔基、 -(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C1-C6)氰烷基、-(C1 -C6)烷基芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基和杂芳基的任意取代的基团 和描述为-V1-T1-M1的基团；
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自共价键、C、S、N和O，前提是 形成5元或6元杂芳基环或芳基环，其可任选被1到4个An基团取代；
An基团各自独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-S H、-NH2、选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤烷基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6) 烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)氰烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6) 卤烷基，-O-(C1-C6)氰烷基，-O-(C3-C6)炔基、-O-(C3-C7)环烷基、-O-(C2 -C6)烯基、-O-(C2-C6)烷基-OR8、-O-(C1-C6)烷基-杂芳基、-O-(C0-C6) 烷基芳基、-(C0-C6)烷基-OR8、-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C7 )环烷基-(C1-C6)烷基、-O-杂芳基、杂芳基、-(C1-C6)烷基-杂芳基、芳 基、-O-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C1-C6)卤烷基-OR8、-(C3-C6)炔基- OR8、-(C3-C6)烯基-OR8、-(C0-C6)烷基-SR8、-O-(C2-C6)烷基-SR8、-(C1 -C6)烷基-S(＝O)-R8、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R8、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2- R8、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R8、-(C0-C6)烷基-NR8R9、-O-(C2-C6)烷基 -NR8R9、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2NR8R9、-(C0-C6)烷基-NR8-S(＝O)2R9、- O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR8R9、-O-(C1-C6)烷基-NR8-S(＝O)2R9、-(C0-C6) 烷基-C(＝O)-NR8R9、-(C0-C6)烷基-NR8C(＝O)-R9、-O-(C1-C6)烷基-C(＝ O)-NR8R9、-O-(C1-C6)烷基-NR8C(＝O)-R9、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-R8、 -(C0-C6)烷基-C(＝O)-OR8、-O-(C1-C6)烷基-OC(＝O)-R8、-O-(C1-C6)烷 基-C(＝O)-OR8、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R8、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R8、- (C0-C6)烷基-NR8-C(＝O)-OR9、-(C0-C6)烷基-O-C(＝O)-NR8R9、-(C0-C6) 烷基-NR8-C(＝NR9)-NR10R11、-(C0-C6)烷基-NR8-C(＝O)-NR9R10、-(C0- C6)烷基-NR8-C(＝S)-NR9R10的任意取代的基团和-V2-T2-M2基团；
n是从1到4的整数；
T1、V1、T2和V2各自独立地选自共价键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O) O-、-C(＝O)NR12-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR12-、-NR12-、-NR12 C(＝O)-、-NR12C(＝O)NR13-、-NR12S(O)2-、-NR12C(＝S)NR13-、-OC(＝ O)-、-OC(＝O)NR12、-NR12C(＝O)O-、以及选自-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6) 炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6) 卤烷基-、-(C1-C6)氰烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷 基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3 -C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝ O)-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝ O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6) 烷基-C(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C1-C6)烷基-、-( C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、 -(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C4-C10) 烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR12-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝ O)NR12-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR12-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6) 烷基-C(＝O)NR12-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR12-(C4-C10)烷 基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、 -(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6) 烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-、-(C0- C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基 -S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0- C6)烷基-S(O)2-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0- C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0 -C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR12-(C1-C6) 烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR12-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR12 -(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR12-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基- S(O)2NR12-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12-(C1-C6)烷基-、-( C0-C6)烷基-NR12-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12-(C2-C6)烯基-、-(C0- C6)烷基-NR12-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12-(C4-C10)烷基环烷基 -、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)-( C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12 C(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基 -、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR13-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝ O)NR13-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR13-(C2-C6)烯基-、-( C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR13-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)N R13-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12S(O)2-(C1-C6)烷基-、-(C0- C6)烷基-NR12S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12S(O)2-(C2-C6)烯 基-、-(C0-C6)烷基-NR12S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12S(O)2 -(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR13-(C1-C6)烷基-、-( C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR13-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR13 -(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR13-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6) 烷基-NR12C(＝S)NR13-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C1 -C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O) -(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6) 烷基-OC(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR12-(C1-C6)烷基 -、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR12-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR12 -(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR12-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0 -C6)烷基-OC(＝O)NR12-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)O-(C1 -C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-N R12C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-、- (C0-C6)烷基-NR12C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C (＝NR13)NR14-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝NR13)NR14-(C2-C6) 炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝NR13)NR14-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基- NR12C(＝NR13)NR14-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝NR13)NR14- (C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝NR13)-(C1-C6)烷基-、-(C0 -C6)烷基-NR12C(＝NR13)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝NR13)-( C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝NR13)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基 -NR12C(＝NR13)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝NR12)NR13-(C1 -C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝NR12)NR13-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基- C(＝NR12)NR13-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝NR12)NR13-(C3-C7)环烷 基-和-(C0-C6)烷基-C(＝NR12)NR13-(C4-C10)烷基环烷基-的任意取代的 基团；
M1和M2各自独立地选自氢、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-NH2、- SH、-C(＝O)R15、-C(＝NR15)R16、-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR15R16、-SR15 、-S(O)R15、-S(O)2R15、-NR15R16、-NR15C(＝O)R16、-NR15C(＝NR16) R17、-NR15C(＝NR16)NR17R18、-NR15C(＝O)OR16、-NR15C(＝O)NR16R17、 -NR15S(O)2R16、-C(＝S)NR15R16、-OC(＝O)R15、-OC(＝O)NR15R16、-O R15、-S(O)2NR15R16、选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、 -(C3-C7)环烷基和-(C3-C8)环烯基的任意取代的基团，以及选自芳基、 杂芳基、杂环和环烷基环的任意取代的3到10元环；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、 R17和R18各自独立地是氢或选自-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)烷基、-(C1- C6)氰烷基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10)烷 基环烷基、杂芳基，-(C1-C6)烷基杂芳基，芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-( C2-C6)炔基-(C3-C7)环烷基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-芳基、- (C2-C6)烯基-(C3-C7)环烷基、-(C2-C6)烯基-杂芳基和-(C2-C6)烯基-芳基 的任意取代的基团；
R4、R5、R6和R7可以组合在一起形成任意取代的3到10元非芳 香性杂环或任意取代的5到10元芳香杂环；
R8、R9、R10和R11可以组合在一起形成任意取代的3到10元非芳 香性杂环或任意取代的5到10元芳香杂环；
R12、R13和R14可以组合在一起形成任意取代的3到10元非芳香 性杂环或任意取代的5到10元芳香杂环；和
R15、R16、R17和R18可以组合在一起形成任意取代的3到10元非 芳香性杂环或任意取代的5到10元芳香杂环。
在通式(I)的一个优选方面，本发明提供根据通式(II)的化合 物，

其在药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构体形式和其 N-氧化物形式，其中：
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自C和N，前提是形成5元或6元 杂芳基或芳基环，其可任选被1到4个An基团取代；和
基团 选自基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)和 (a-7)；

基团 选自基团(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)和(b-6)。

所有其它基团如通式(I)所限定。
下图A表示根据通式(II)的优选结构。

                       图A
在通式(II)的第一优选方面，本发明提供根据通式(II-a)的化 合物、

其在药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构体形式和其N- 氧化物形式，其中：
R2选自氢、卤素、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-NH2、-SH、-C(＝N R4)NR5R6、-C(＝O)R4、-C(＝NR4)R5、-C(＝O)OR4、-C(＝O)NR4R5、-S R4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-NR4R5、-NR4C(＝O)R5、-NR4C(＝NR5)R6、- NR4C(＝NR5)NR6R7、-NR4C(＝O)OR5、-NR4C(＝O)NR5R6、-NR4S(O)2 R5、-S(O)2NR4R5、-C(＝S)NR4R5、-OC(＝O)R4、-OC(＝O)NR4R5、-OR4 、以及选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤烷基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯 基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C1-C6)氰烷基、-(C1-C6)烷基芳 基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基和杂芳基的任意取代的基团；
An基团各自独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-S H、-NH2、以及选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤烷基、-(C2-C6)炔基、-( C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)氰烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1 -C6)卤烷基、-O-(C1-C6)氰烷基、-O-(C3-C6)炔基、-O-(C3-C7)环烷基、 -O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)烷基-OR8、-O-(C1-C6)烷基-杂芳基、-O-( C0-C6)烷基芳基、-(C0-C6)烷基-OR8、-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-O-( C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-O-杂芳基、杂芳基、-(C1-C6)烷基-杂芳基、 芳基、-O-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C1-C6)卤代烷基-OR8、-(C3-C6) 炔基-OR8、-(C3-C6)烯基-OR8、-(C0-C6)烷基-SR8、-O-(C2-C6)烷基-S R8、-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R8、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R8、-(C0-C6)烷基- S(＝O)2-R8、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R8、-(C0-C6)烷基-NR8R9、-O-(C2- C6)烷基-NR8R9、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2NR8R9、-(C0-C6)烷基-NR8-S(＝O)2 R9、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR8R9、-O-(C1-C6)烷基-NR8-S(＝O)2R9、- (C0-C6)烷基-C(＝O)-NR8R9、-(C0-C6)烷基-NR8C(＝O)-R9、-O-(C1-C6) 烷基-C(＝O)-NR8R9、-O-(C1-C6)烷基-NR8C(＝O)-R9、-(C0-C6)烷基-OC(＝ O)-R8、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-OR8、-O-(C1-C6)烷基-OC(＝O)-R8、-O-( C1-C6)烷基-C(＝O)-OR8、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R8、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O) -R8、-(C0-C6)烷基-NR8-C(＝O)-OR9、-(C0-C6)烷基-O-C(＝O)-NR8R9、- (C0-C6)烷基-NR8-C(＝NR9)-NR10R11、-(C0-C6)烷基-NR8-C(＝O)-NR9R10 和-(C0-C6)烷基-NR8-C(＝S)-NR9R10的任意取代的基团；和
n为从1到3的整数。
所有的其它基团如通式(II)中的限定。
在通式(II-a)更优选的方面中，本发明提供根据通式(II-a1)的 化合物、

其在药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构体形式和其N- 氧化物形式，其中：
V1和V2各自独立地选自共价键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝ O)NR12-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR12-、-NR12-、-NR12C(＝O)-、 -NR12C(＝O)NR13-、-NR12S(O)2-、-NR12C(＝S)NR13-、-OC(＝O)-、-OC(＝ O)NR12和-NR12C(＝O)O-，以及选自-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-( C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)卤烷基-、-(C1 -C6)氰烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔 基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、- (C0-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、- (C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)烷基环 烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-( C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O) O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基- C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR12-(C1-C6)烷基-、 -(C0-C6)烷基-C(＝O)NR12-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR12-(C2- C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR12-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝ O)NR12-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6) 烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-( C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O) -(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2- C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4- C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2 -(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2- (C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷 基-S(O)2NR12-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR12-(C2-C6)炔基-、-( C0-C6)烷基-S(O)2NR12-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR12-(C3-C7)环 烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR12-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-N R12-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12 -(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12 -(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)-(C1-C6)烷基-、-(C0- C6)烷基-NR12C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)-(C2-C6)烯 基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝ O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR13-(C1-C6)烷基-、 -(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR13-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O) NR13-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR13-(C3-C7)环烷基-、-( C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR13-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12S (O)2-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷 基-NR12S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12S(O)2-(C3-C7)环烷基-和 -(C0-C6)烷基-NR12S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-的任意取代的基团。
所有其它基团如通式(II-a)中的限定。
在通式(II-al)的又一优选的方面中，V1是选自-O-、-C(＝O)-、- C(＝O)O-、-C(＝O)NR12-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR12-、-NR12-、 -NR12C(＝O)-、-NR12C(＝O)NR13-、-NR12S(O)2-、-NR12C(＝S)NR13-、- OC(＝O)-、-OC(＝O)NR12-、-NR12C(＝O)O-的基团，以及选自-(C1-C6) 烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C1-C6)卤代 烷基-、-(C1-C6)氰烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基- O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C (＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6) 烷基-C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR12-(C1-C6)烷基-、 -(C0-C6)烷基-C(＝O)NR12-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基 -、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-、- (C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C1-C6)烷基-、- (C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR12-(C1-C6)烷 基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR12-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12-(C1- C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝ O)-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6) 烷基-NR12C(＝O)NR13-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR13-(C3 -C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12S(O)2-(C1-C6)烷基-和-(C0-C6)烷基-NR12 S(O)2-(C3-C7)环烷基-的任意取代的基团。
所有其它基团如通式(II-a1)中的限定。
在通式(II)第二优选方面中，本发明提供根据(II-b)的化合物、

其在药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构体形式和其N- 氧化物形式，其中：
R2选自包含氢、卤素、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-NH2、-SH、- C(＝NR4)NR5R6、-C(＝O)R4、-C(＝NR4)R5、-C(＝O)OR4、-C(＝O)NR4R5、 -SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-NR4R5、-NR4C(＝O)R5、-NR4C(＝NR5)R6、 -NR4C(＝NR5)NR6R7、-NR4C(＝O)OR5、-NR4C(＝O)NR5R6、-NR4S(O)2 R5、-S(O)2NR4R5、-C(＝S)NR4R5、-OC(＝O)R4、-OC(＝O)NR4R5、 -OR4、和选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤烷基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、 -(C3-C7)环烷基、-(C3-C8)环烯基、-(C1-C6)氰烷基、-(C1-C6)烷基芳基、 -(C1-C6)烷基杂芳基、芳基和杂芳基的任意取代的基团；
An基团各自独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-S H、-NH2、以及选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤烷基、-(C2-C6)炔基、-( C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)氰烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1 -C6)卤烷基、-O-(C1-C6)氰烷基、-O-(C3-C6)炔基、-O-(C3-C7)环烷基、 -O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)烷基-OR8、-O-(C1-C6)烷基-杂芳基、-O-( C0-C6)烷基芳基、-(C0-C6)烷基-OR8、-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-O-( C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、-O-杂芳基、杂芳基、-(C1-C6)烷基-杂芳基、 芳基、-O-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C1-C6)卤代烷基-OR8、-(C3-C6) 炔基-OR8、-(C3-C6)烯基-OR8、-(C0-C6)烷基-SR8、-O-(C2-C6)烷基-SR8、 -(C1-C6)烷基-S(＝O)-R8、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)-R8、-(C0-C6)烷基-S(＝ O)2-R8、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2-R8、-(C0-C6)烷基-NR8R9、-O-(C2-C6) 烷基-NR8R9、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2NR8R9、-(C0-C6)烷基-NR8-S(＝O)2R9、 -O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR8R9、-O-(C1-C6)烷基-NR8-S(＝O)2R9、-(C0-C6) 烷基-C(＝O)-NR8R9、-(C0-C6)烷基-NR8C(＝O)-R9、-O-(C1-C6)烷基-C(＝ O)-NR8R9、-O-(C1-C6)烷基-NR8C(＝O)-R9、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-R8、 -(C0-C6)烷基-C(＝O)-OR8、-O-(C1-C6)烷基-OC(＝O)-R8、-O-(C1-C6)烷 基-C(＝O)-OR8、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R8、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R8、- (C0-C6)烷基-NR8-C(＝O)-OR9、-(C0-C6)烷基-O-C(＝O)-NR8R9、-(C0-C6) 烷基-NR8-C(＝NR9)-NR10R11、-(C0-C6)烷基-NR8-C(＝O)-NR9R10和-(C0- C6)烷基-NR8-C(＝S)-NR9R10的任意取代的基团；和
n为从1到3的整数。
所有其它基团如通式(II)中的限定。
在通式(II-b)的优选方面中，本发明提供根据通式(II-b1)的化 合物

其在药学上可接受的酸或碱及其盐，其立体化学异构体形式和其N- 氧化物形式，其中：
V1和V2各自独立地选自共价键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝ O)NR12-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR12-、-NR12-、-NR12C(＝O)-、 -NR12C(＝O)NR13-、-NR12S(O)2-、-NR12C(＝S)NR13-、-OC(＝O)-、-OC(＝ O)NR12、-NR12C(＝O)O、以及选自-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2 -C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)卤烷基-、-(C1- C6)氰烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔 基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、- (C0-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、- (C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)烷基环 烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-( C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O) O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基- C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR12-(C1-C6)烷基 -、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR12-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR12-( C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR12-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝ O)NR12-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6) 烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-( C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O) -(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2- C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4- C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2 -(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2- (C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷 基-S(O)2NR12-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR12-(C2-C6)炔基-、-( C0-C6)烷基-S(O)2NR12-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR12-(C3-C7)环 烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR12-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-N R12-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12 -(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12 -(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)-(C1-C6)烷基-、-(C0- C6)烷基-NR12C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)-(C2-C6)烯 基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝ O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR13-(C1-C6)烷基-、 -(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR13-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O) NR13-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR13-(C3-C7)环烷基-、-( C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR13-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12S (O)2-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷 基-NR12S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12S(O)2-(C3-C7)环烷基-和 -(C0-C6)烷基-NR12S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-的任意取代的基团。
所有其它基团如通式(II-b)中的限定。
在通式(II-b1)的进一步优选的方面中，本发明提供根据通式(I I-b1)的化合物，其中：
V1选自共价键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR12-、-S-、- S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR12-、-NR12-、-NR12C(＝O)-、-NR12C(＝O)NR13 -、-NR12S(O)2-、-NR12C(＝S)NR13-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NR12、-NR12 C(＝O)O-、以及选自-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-( C3-C7)环烷基-、-(C1-C6)卤烷基-、-(C1-C6)氰烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C1 -C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C1- C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O) O-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基- C(＝O)NR12-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR12-(C3-C7)环烷基-、- (C0-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6) 烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6) 烷基-S(O)2-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6) 烷基-S(O)2NR12-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR12-(C3-C7)环烷基 -、-(C0-C6)烷基-NR12-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12-(C3-C7)环烷基-、 -(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)-(C3- C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR13-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基 -NR12C(＝O)NR13-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12S(O)2-(C1-C6)烷基 -和-(C0-C6)烷基-NR12S(O)2-(C3-C7)环烷基-的任意取代的基团；和
M2是任意取代的选自芳基、杂芳基、杂环和环烷基环的3到10 元环。
所有其它基团如通式(II-b1)中的限定。
在通式(II-b1)的进一步优选的方面中，本发明提供根据通式(I I-b2)的化合物

其在药学上可接受的酸或碱及其盐，其立体化学异构体形式和其N- 氧化物形式，其中：
Z5、Z6、Z7、Z8和Z9各自独立地选自共价键、C、S、N和O，前 提是形成5元或6元杂芳基或芳基环，其可进一步被1到5个Bm基团 取代；
Bm选自氢、卤素、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SH、-NH2、以及 选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤烷基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3 -C7)环烷基、-(C1-C6)氰烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤烷基、-O -(C1-C6)氰烷基、-O-(C3-C6)炔基、-O-(C3-C7)环烷基、-O-(C2-C6)烯基、 -O-(C2-C6)烷基-OR22、-(C0-C6)烷基-OR22、O-杂芳基、杂芳基、-(C3- C6)炔基-OR22、-(C3-C6)烯基-OR22、-(C0-C6)烷基-S-R22、-(C0-C6)烷基- NR22R23、-O-(C2-C6)烷基-NR22R23、-(C0-C6)烷基-S(＝O)2NR22R23、-( C0-C6)烷基-NR22-S(＝O)2R23、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2NR22R23、-O-(C1-C6) 烷基-NR22-S(＝O)2R23、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-NR22R23、 -(C0-C6)烷基-NR22C(＝O)-R23、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-NR22R23、-O-(C1-C6)烷基-NR22C(＝ O)-R23、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-R22、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-OR22、-O-(C1 -C6)烷基-OC(＝O)-R22、-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-OR22、-(C0-C6)烷基-C(＝ O)-R22和-O-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R22的任意取代的基团；
m为从1到5的整数；
R22和R23各自独立地为氢或选自-(C1-C6)卤烷基、-(C1-C6)烷基、- (C1-C6)氰烷基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C4-C10 )烷基环烷基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、芳基、-(C1-C6)烷基芳基、 -(C2-C6)炔基-(C3-C7)环烷基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-芳基、 -(C2-C6)烯基-(C3-C7)环烷基、-(C2-C6)烯基-杂芳基和-(C2-C6)烯基-芳基 的任意取代的基团；
Z1、Z2和Z3各自独立地选自C和N，前提是存在至少1个N，；
V1和V2各自独立地选自共价键、-C(＝O)-、以及选自-(C1-C6)烷基、 -(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)卤烷基、-(C0- C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR7-(C0-C6)烷基、-( C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基、-(C0-C6)烷基- S(O)2-(C0-C6)烷基、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR7-(C0-C6)烷基、-(C0-C6)烷基 -NR7-(C0-C6)烷基、-(C0-C6)烷基-NR7C(＝O)-(C0-C6)烷基和-(C0-C6)烷基 -NR7S(O)2-(C0-C6)烷基的任意取代的基团；
R7为氢或选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤烷基、-(C2-C6)炔基、-(C2- C6)烯基、-(C3-C7)环烷基和-(C1-C6)氰烷基的任意取代的基团；和
An选自氢、卤素、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-NH2、以及选自-( C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤烷基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷 基、-(C1-C6)氰烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤烷基、-O-(C1-C6) 氰烷基、-O-(C3-C6)炔基、-O-(C3-C7)环烷基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2 -C6)烷基-OR8、-(C0-C6)烷基-OR8、-O-杂芳基、-(C0-C6)烷基-SR8、-( C0-C6)烷基-S(＝O)2R8、-O-(C1-C6)烷基-S(＝O)2R8、-(C0-C6)烷基-NR8R9、 -(C0-C3)烷基-O-(C2-C6)烷基-NR8R9、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-NR8R9、-(C0 -C6)烷基-NR8C(＝O)-R9、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-R8和-O-(C1-C6)烷基-C(＝ O)-R8的任意取代的基团。
所有其它基团如通式(II-b1)中的限定。
在通式(II-b2)的进一步优选的方面中，本发明提供根据通式(I I-b2)的化合物，其中：
Z1、Z2和Z3各自独立地选自C和N，前提是存在至少2个N；
V1可选自共价键、-C(＝O)-、以及任选被选自-OCH3、-OCF3、-C F3、-F和-CN中的一个或多个基团取代的选自-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6) 烷基-O-(C1-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-和-(C0-C6)烷基-NR12 -(C1-C6)烷基-的任意取代的基团；
V2为选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷 基、-(C1-C6)卤烷基、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基、-(C0-C6)烷基- C(＝O)NR7-(C0-C6)烷基、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基、-(C0-C6)烷基-S- (C0-C6)烷基、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR7 -(C0-C6)烷基、-(C0-C6)烷基-NR7-(C0-C6)烷基、-(C0-C6)烷基-NR7C(＝O) -(C0-C6)烷基和-(C0-C6)烷基-NR7S(O)2-(C0-C6)烷基的任意取代的基团；
R2选自氢、卤素、-OCH3、-OCF3、-CF3、以及线型(C1-C6)烷基， 其中所述线型(C1-C6)烷基任选被-CN、-OCH3、-OCF3、-CF3或卤素 取代；
An选自氢、卤素、-CN、-OH、-CF3、-NH2、以及选自-(C1-C6)烷 基、-(C1-C6)卤烷基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、- (C1-C6)氰烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤烷基、-O-(C1-C6)氰烷基、 -O-(C3-C6)炔基、-O-(C3-C7)环烷基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)烷基- OR18、-(C0-C6)烷基-OR18、-(C0-C6)烷基-NR18R19和-(C0-C3)烷基-O-( C2-C6)烷基-NR18R19的任意取代的基团；和
基团 选自芳基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、异噻唑 基、唑基、异唑基和嘧啶基，每一个所述基团任选被m个Bm基 团取代。
所有其它基团如通式(II-b2)中的限定。
在本发明的进一步优选方面中，本发明提供根据通式(I)的化合 物，其中：
X为-S-；
R1为-(C1-C6)烷基或V1-T1-M1基团；
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自C和N；前提是形成被An基团 取代的6元杂芳环；
An基团为各自独立地选自氢、卤素、-(C1-C6)-烷基、-O-(C1-C6)烷 基、-(C0-C6)烷基-NR8R9和V2-T2-M2基团；
n为从1到2的整数；
T1和T2均为共价键；
V1和V2各自独立地选自共价键、-C(＝O)-、以及选自-(C1-C6)烷基 -、-(C0-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-和-(C0-C6)烷基-NR12-(C1-C6)烷基-的任 意取代的基团，其中R12为氢或任选被羟基取代的-(C1-C6)烷基；
M1和M2各自独立地选自氢、-CN、-OH、-NR15R16、-OR15、以 及选自芳基和杂芳基的任意取代的6元环；
R8、R9、R12、R15和R16各自独立地为氢或选自-(C1-C6)烷基和芳 基的任意取代的基团；
芳基为苯基；和
其中所述任意取代是指选自羟基、(C1-C6)烷氧基、芳基、杂环、 卤素、三氟甲基、氨基、单和二-(C1-C6)烷基磺酰基和氨基磺酰基的一 个或多个取代基。
在本发明的进一步优选方面中，本发明提供根据通式(I)的化合 物，其中：
X为-S-；
Z1为N，Z2为C，Z3为N或C，Z4为C；
A选自氢、卤素、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基和-(C0-C6)烷基-N R8R9，其中R8和R9各自独立地为氢或-(C1-C6)-烷基；
n为整数，等于0、1或2；
R1为-(C1-C6)烷基或V1-T1-M1基团；
T1为共价键；
V1选自共价键；-C(＝O)-和-(C1-C6)烷基-，更具体选自-CH2-、 -CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2C H(CH3)CH2-的集合中的共价键，每一个烷基基团任选被羟基取代；
M1选自氢、-OH、-NR15R16、-OR15和苯基，其中-NR15R16中的 R15和R16各自独立地为氢或-(C1-C6)烷基；-OR15中的R15为-(C1-C6)烷 基；
V2选自共价键、-(C0-C6)烷基-NR12-(C1-C6)烷基-和-(C0-C6)烷基-S- (C1-C6)烷基-，其中R12为氢或任选被羟基取代的-(C1-C6)烷基；和
M2选自苯基、-CN、苯基哌啶基、吡啶基、噻吩基、哌啶基、呋 喃基、OR15、-NR15R16和-C(＝O)R15，其中OR15中的R15为苯基或-(C1 -C6)烷基，-NR15R16中的R15和R16各自独立地为氢或苯基；-C(＝O)R15 中的R15为苯基；其中每一个烷基和苯基部分均任选被选自甲氧基、 乙氧基、氯、氟、苯基、甲基、乙基、三氟甲基、羟基、氨基、甲酰 胺基、甲磺酰基、氨基磺酰基、四唑基、四唑基(C1-C6)烷基和四唑基( C1-C6)烷氧基中的一个或多个基团取代。
本发明的具体优选的化合物为下列名单中提及的化合物(具体优 选化合物名单)，以及其药学上可接受的酸或碱及其盐、其立体化学 异构体形式和其N-氧化物形式：
N-苄基-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(3，4-二甲氧苯乙基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(3，4-二甲氧苯乙基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(3，4-二甲氧苯乙基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(4-甲氧苯乙基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(4-甲氧苯乙基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(4-甲氧苯乙基)-2-乙基-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(3，4-二甲氧苯乙基)-2-乙基-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(4-甲氧苯乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
6-乙基-N-(1-苯乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-甲氧苄基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(4-氟苄基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-甲氧苯乙基)-2-乙基-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-甲氧苄基)-2-乙基-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(4-甲氧苯乙基)-6-苄基-2-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-甲氧苄基)-6-苄基-2-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-氯苄基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(3，4-二甲氧苄基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
6-乙基-N-苯乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
6-乙基-N-(3-苯丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(4-甲氧苯乙基)-6-乙基-2-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(3，4-二甲氧苯乙基)-6-乙基-2-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(4-氯苯乙基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
2，6-二甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(4-氟苯乙基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(4-甲基苯乙基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-苄基-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-甲氧苄基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(三氟甲基)苯乙基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(4-甲氧苯乙基)-N，2，6-三甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(4-甲氧苯乙基)-6-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-苯乙基-6-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-甲氧苄基)-6-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(4-甲氧苯乙基)-6-异丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
6-异丙基-N-苯乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-甲氧丙基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-甲氧苄基)-6-异丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
6-乙基-N-(呋喃-2-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
6-乙基-4-(3-甲基哌啶-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶
N-(4-甲氧苯乙基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-甲氧苯乙基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(2-甲氧苯乙基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-甲氧苯乙基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
2，6-二甲基-N-苯乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
2，6-二甲基-N-(2-苯丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
2-(6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基硫代)乙腈
4-(2-(2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)苯酚
2-(2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-1-苯乙醇
N-(3-(4-甲氧苯基)丙基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(3-甲氧苯基)丙基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
2-(2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
6-丁基-N-苯乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
2-乙基-N-苯乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(4-氨基苯乙基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
4-(2-(6-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)苯酚
N-(3，4-二甲氧苯乙基)-6-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
2-甲基-N-苯乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
2-乙基-N-苯乙基噻吩并[2，3-b]吡啶-4-胺
2-氯-6-甲基-N-苯乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
2，6-二甲基-N-(4-苯丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
2，6-二甲基-N-(2-苯氧乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
2-甲氧基-6-甲基-N-苯乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N2，N2，6-三甲基-N4-苯乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
N-(4-甲氧苄基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(2-氯苯乙基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-氟苯乙基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-甲基苯乙基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(2-甲基苯乙基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(4-乙基苯乙基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-氯苯乙基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-氟苯乙基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(3，5-二甲氧苯乙基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(4-乙氧苯乙基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
2，6-二甲基-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(4-(甲磺酰基)苯乙基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
2，6-二甲基-N-(2-(吡啶-3-基)乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-羟苯乙基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
4-(2-(2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)苯磺酰胺
N-(4-苯基)苄基-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(4-(2-(2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)苯基)乙酰胺
(4-(苯乙氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲醇
N，N-二甲基-4-(苯乙氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基-羧酸胺
1-(4-(苯乙氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)丙-1-醇
N-(4-((2H-四唑-5-基)甲氧基)苯乙基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧 啶-4-胺
2-(2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-1-苯乙酮
N-(2-(苯氨基)乙基)-6-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
4-(2-(2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-2-甲氧基苯酚
4-(2-(2-氯-6-丙基噻吩并[2，3-d]嘧-4-基氨基)乙基)苯酚
6-异丁基-N-苯乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
2-乙氧基-N-苯乙基-6-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
2-乙氧基-N-苯乙基-6-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(4-甲氧苯乙基)-2-甲氧基-6-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-甲氧苄基)-2-乙氧基-6-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
4-(2-(2-甲氧基-6-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)苯酚
N2-甲基-N4-苯乙基-6-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，和
N-(4-((1H-四唑-5-基)甲氧基)苯乙基)-2-甲氧基-6-丙基噻吩并[2，3- d]嘧啶-4-胺
术语定义
下面所列为说明书和权利要求中使用的用于描述本发明的各种术 语的定义。
为了避免混淆，应当理解在本说明书中，“(C1-C6)”是指具有1、2、 3、4、5或6个碳原子的碳基。“(C0-C6)”是指具有0、1、2、3、4、5 或6个碳原子的碳基。在本说明书中“C”是指碳原子，“N”是指氮原子， “S”是指硫原子。
如果一个基团的下标显示为整数0(零)，则表示这个基团不存在， 也就是说在基团之间为直接的键。
当两个或多个键彼此邻接时，假定它们等同于一个键。例如基团- A-B-，其中A和B均可为一个键，则这个基团就被描述成一个单键。
在本说明书中，除非另有说明，否则术语“键”指饱和的共价键。
在本说明书中，除非另有说明，否则术语“烷基”包括直链和支链 烷基，可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁 基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基或异己基、 叔己基。术语“(C0-C3)烷基”指具有0、1、2或3个碳原子的烷基基团， 可以是甲基、乙基、正丙基和异丙基。
在本说明书中，除非另有说明，否则术语“环烷基”指任意取代的 不含有杂原子的碳环，包括单-、二-和三环饱和的碳环，以及稠环系 统。这些稠环系统包含一个部分或全部不饱和的环，例如苯环。以形 成例如苯并-稠碳环的稠环系统。环烷基还包括例如螺稠环系统的稠环 系统。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢化 萘、金刚烷、茚满基、芴基、1，2，3，4-四氢化萘等。术语“(C3-C7)环烷 基”可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。
在本说明书中，除非另有说明，否则术语“烯基”包括直链和支链 烯基基团。术语“(C2-C6)烯基”是指具有2到6个碳原子和1或2个双 键的烯基基团，可以是但不限于乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、 丁烯基、异丁烯基、巴豆基、戊烯基、异戊烯基和己烯基。
在本说明书中，除非另有说明，否则术语“炔基”包括直链和支链 炔基基团。术语“(C2-C6)炔基”指具有2到6个碳原子和1或2个三键 的炔基基团，可以是但不限于乙炔基、炔丙基、丁炔基、异丁炔基、 戊炔基、异戊炔基和己炔基。
术语“芳基”是指任意取代的包含至少一个不饱和芳香环的单环或 双环烃环系统。术语“芳基”的实例和适当的值为苯基、萘基、1，2，3，4- 四氢化萘基、吲哚基、茚基等。
在本说明书中，除非另有说明，否则术语“杂芳基”是指任意取代 的单环或双环不饱和芳香环系统，其中包含至少一个独立地选自N、 O或S的杂原子。“杂芳基”的实例可以是但不限于噻吩、噻吩基、吡 啶基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、噁二 唑基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑酮基、唑酮基、噻唑酮基、 四唑基和噻二唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、四氢三 唑并吡啶基、四氢三唑并嘧啶基、苯并呋喃基、硫代萘基、吲哚基、 异吲哚基、吡啶酮基，哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、2，3-二氮杂 萘基(phtalazinyl)、1，5-二氮杂萘基(naphthyridinyl)、喹喔啉 基、喹唑啉基、咪唑并吡啶基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、 吡啶基、咪唑并哒嗪基、唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、cynnolyl、 蝶啶基、呋咱基、苯并三唑基、吡唑并吡啶基、嘌呤基等。
在本说明书中，除非另有说明，否则术语“烷基芳基”、“烷基杂芳 基”和“烷基环烷基”分别指各自地通过烷基基团与芳基、杂芳基或环烷 基基团连接在一起的取代基。术语“(C1-C6)烷基芳基”包括芳基-C1-C6- 烷基基团，例如苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-苯丙基、2-苯丙基、3- 苯丙基、1-萘甲基、2-萘甲基等。术语“(C1-C6)烷基杂芳基”包括杂芳 基-C1-C3-烷基基团，其中杂芳基的实例与上述定义中例举的那些相同， 例如2-呋喃甲基、3-呋喃甲基、2-噻吩甲基、3-噻吩甲基、1-咪唑甲基、 2-咪唑甲基、2-噻唑乙基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、1-喹啉甲基等。
在本说明书中，除非另有说明，否则术语“杂环”是指任意取代的 单环或二环饱和的、部分饱和的或不饱和的环状系统，其中包含至少 一个独立地选自N、O和S的杂原子。
在本说明书中，除非另有说明，否则含有独立地选自C、N、O和 S的一个或多个原子的5元或6元环包括芳香环和杂芳环，以及饱和 的和不饱和的碳环和杂环。这些环的实例可以是但不限于呋喃基、异 唑基、异噻唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶 基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基、三唑 基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡 咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、苯基、环己基、环戊 基、环己烯基等。
在本说明书中，除非另有说明，否则包含独立地选自C、N、O和 S的一个或多个原子的3元到10元环包括芳香环和杂芳环，以及饱和 的和不饱和的碳环和杂环。这些环的实例可以是但不限于咪唑烷基、 咪唑啉基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉 基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、四氢噻喃基、 呋喃基、吡咯基、异唑基、异噻唑基、唑基、唑烷酮基、吡嗪 基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、 咪唑基、三唑基、苯基、环丙基、氮杂环丙烯基、环丁基、氮杂环丁 烷基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、 环辛基、环辛烯基等。
在本说明书中，除非另有说明，否则术语“卤素”可以为氟、氯、 溴或碘。
在本说明书中，除非另有说明，否则术语“卤烷基“是指被一个或 多个卤素基团取代的上述定义的烷基基团。术语“(C1-C6)卤烷基”可以 包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基和二氟乙基。术 语“O-C1-C6-卤烷基”可以包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟 甲氧基和氟乙氧基。
在本说明书中，除非另有说明，否则术语“氰烷基”是指被一个或 多个氰基取代的上述定义的烷基基团。
在本说明书中，除非另有说明，否则术语“任意取代”是指基团还 含有一个或多个取代基，这些取代基可以是但不限于羟基、(C1-C6)烷 氧基、巯基、芳基、杂环、卤素、三氟甲基、五氟乙基、氰基、氰甲 基、硝基、氨基、酰胺基、脒基、羧基、羧酸胺基、(C1-C6)烷基氧羰 基和磺酰基。更优选地，术语“任意取代”是指基团还含有一个或多个 取代基，所述取代基选自羟基；(C1-C6)烷氧基，尤其是甲氧基和乙氧 基；芳基，尤其是苯基；杂环，尤其是四唑基；卤素，尤其是氯和氟； 三氟甲基；氨基；酰胺基，尤其是单-和二-((C1-C6)烷基羰基)氨基， 更尤其是甲酰氨基；和磺酰基，尤其是(C1-C6)烷基磺酰基，更尤其是 甲基磺酰基和氨基磺酰基。
在本说明书中，术语“溶剂化物”是指由溶质(例如通式(I)的化 合物)与溶剂形成的可变化学计量的配合物。该溶剂为药学上可以接 受的溶剂，优选是水；这样的溶剂不可干扰溶质的生物学活性。
在本说明书中，除非另有说明，否则术语“mGluR2的正性别构调 节剂”或“mGluR2的别构调节剂”也指其药学上可以接受的酸或碱加 成盐，其立体化学异构体形式及其N-氧化物形式。
药物组合物
本文描述的mGluR2的正性别构调节剂，及其药学上可以接受的 盐、溶剂化物和水合物可以与药学上可以接受的载体或稀释剂联合应 用组成药物制剂。药学上可接受的适当的载体包括惰性固体填充剂或 稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。存在于这些药物组合物中的mGlu R2的正性别构调节剂的含量足够提供本文描述的范围内的所需剂量。 本发明中化合物的配制和施用技术可参见Remington：the Science a nd Practice of Pharmacy，第19版，Mack Publishing Co.，Easton， PA(1995)。
向对象施用的mGluR2正性别构调节剂的量取决于疾病或病症的 类型和严重性，还取决于对象的特征，例如一般健康、年龄、性别、 体重和药物耐受性。技术人员能够根据这些或其它因素来确定适当的 剂量。通常所用的CNS药物的有效剂量是技术人员熟知的。每日总剂 量通常在约0.05mg到2000mg之间。
本发明涉及药物组合物，其每单位剂量能提供约0.01到1000mg 的活性成分。组合物可通过任何适当的途径施用，例如以胶囊等形式 口服，以注射液的形式胃肠外施用，以膏剂或洗剂的形式局部施用， 以滴眼液的形式眼部施用，以栓剂的形式直肠施用，以例如贴片的传 递系统的形式鼻内或经皮施用。
对于口施用的mGluR2正性别构调节剂，其可与适当的固体或 液体载体或稀释剂组合形成胶囊、片剂、丸剂、散剂、糖浆剂、溶液、 悬液等。
片剂、丸剂、胶囊等包含约0.01到约99重量百分比的活性成分和 粘合剂例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂例如磷酸 氢钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸；润滑剂例如硬脂酸 镁；和甜味剂例如蔗糖、乳糖或糖精。当制剂形式为胶囊时，除上述 类型的原料外，还可包含液体载体，例如油脂。
各种其它材料可作为包衣存在或改进剂量单位的物理形式。例如， 片剂可以用紫胶、糖或二者共用进行包衣；除活性成分外，糖浆剂或 酏剂还可包含蔗糖作为甜味剂，甲基和丙基苯甲酸酯类作为防腐剂， 以及染料和调味剂，例如樱桃或柑桔调味剂。
对于胃肠外施用，所公开的mGluR2正性别构调节剂可与无菌水 或有机介质组合形成可注射的溶液或悬液。例如，芝麻油或花生油溶 液和液态的丙二醇等，以及化合物的药学上可接受的水溶性盐的水溶 液均可使用。可在甘油、液体聚乙二醇及其与油的混合物中制备分散 剂。在通常的储藏和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以抑制微生物 的生长。
此外，对于前面描述的制剂，还可将化合物配制成贮库型制剂。 这样的长效制剂可通过植入施用，例如皮下或肌内，或通过肌肉内注 射施用。因而，例如，作为可接受的油中的乳剂，或离子交换树脂， 或难溶的衍生物，例如难溶的盐。
优选公开的mGluR2的正性别构调节剂或包含这些化合物的药物 制剂以单位剂量形式施用给哺乳动物。单位剂量可以是本领域公知的 任何单位剂量，例如一粒胶囊、一个IV袋、一片片剂或一个小瓶。组 合物单位剂量中活性成分的含量为有效量，并且可根据所涉及的具体 治疗发生变化。应当理解，根据患者的年龄和病症可能有必要对剂量 作出适当的常规变动。剂量也依赖于施用途径，包括口服、气雾剂、 直肠、经皮、皮下、静脉注射、肌肉注射、腹膜内和鼻内等一系列的 施用途径。
药理学
本发明提供的化合物为代谢型受体的正性别构调节剂，尤其是m GluR2的正性别构调节剂。本发明的化合物没有表现出与谷氨酸识别 位点、邻位配体位点结合，而是与受体的七次跨膜区域内的别构位点 发生结合。当谷氨酸或mGluR2激动剂存在时，本发明中的化合物能 增加mGluR2的响应。希望本发明提供的化合物通过其增加受体对谷 氨酸或mGluR2激动剂的响应来强化受体的响应，从而具有对mGlu R2的作用。因此，本发明涉及用作药物的化合物，以及本发明的化合 物的用途，或生产用于治疗或预防包括人在内的哺乳动物的病症的药 物的本发明药物组合物，其治疗或预防可受到mGluR2别构调节剂， 尤其是正性mGluR2别构调节剂的神经调节作用的影响或促进。
本发明还涉及本发明的化合物和药物组合物用于生产药物的的用 途，所述药物用于治疗或预防、改善、控制或减少包括人在内的哺乳 动物体内与谷氨酸功能失调有关的各种神经和精神障碍的危险，其治 疗或预防可受到mGluR2正性别构调节剂的神经调节作用的影响或促 进。
当本发明涉及本发明的化合物或组合物用于制备例如治疗哺乳动 物的药物的用途时，应当理解这些用途被解释为在某些权限内用作例 如治疗哺乳动物，包括向需要该例如治疗的哺乳动物施用有效量的本 发明的化合物或组合物的方法。
具体而言，与谷氨酸功能障碍相关的神经和精神病症包括一种或 多种下面的病症或疾病：急性神经和精神病症例如心脏旁路手术和移 植并发的脑缺陷、卒中、脑缺血、脊髓挫伤、头部外伤、围产期缺氧、 心跳骤停、低血糖症的神经细胞损伤、痴呆(包括AIDS引起的痴呆)、 阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症、眼部损伤、视 网膜病、认知障碍、先天性的和药物引起的帕金森氏病、肌肉强直相 关的肌肉痉挛和失常包括震颤、癫痫、抽搐、偏头痛(包括偏头痛头 疼)、尿失禁、物质耐受、物质戒除(包括例如阿片、尼古丁、烟草 制品、酒精、苯并二氮类、可卡因、镇静剂、催眠药等在内的物质)， 精神病、精神分裂症、焦虑(包括全身性焦虑症、恐慌症和强迫症)， 心境障碍(包括抑郁、躁狂、双相障碍)，三叉神经痛、听力丧失、 耳鸣、眼睛黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛(包括急性和慢性状态、 剧烈疼痛、顽固性疼痛、神经性疼痛和外伤后疼痛)、迟发性运动障 碍、睡眠障碍(包括嗜睡症)、注意缺陷/多动障碍以及品行障碍。
具体而言，所述病症或疾病是选自焦虑症、精神病、人格障碍、 物质相关病症、饮食失调、心境障碍、偏头痛、癫痫或痉挛症、儿童 期病症、认知障碍、神经变性、神经毒性和局部缺血的中枢神经系统 病症。
优选地，中枢神经系统病症是焦虑症，选自恐惧症、全身性焦虑 症(GAD)、强迫症(OCD)、恐慌症、创伤后应激障碍(PTSD)、 社交恐惧症和其它恐怖症。
优选地，中枢神经系统病症是精神病，选自精神分裂症、妄想症、 分裂情感障碍、精神分裂症样障碍和物质引起的精神病。
优选地，中枢神经系统病症是人格障碍，选自强迫性人格障碍和 精神分裂症、精神分裂症型障碍。
优选地，中枢神经系统病症是物质相关病症，选自酒精滥用、酒 精依赖、酒精戒除、酒精戒除谵妄、酒精引起的精神病、安非他明依 赖、安非他明戒除、可卡因依赖、可卡因戒除、尼古丁依赖、尼古丁 戒除、阿片样物质依赖、阿片样物质戒除。
优选地，中枢神经系统病症是饮食失调，选自神经性食欲缺乏和 易饿症。
优选地，中枢神经系统病症是心境障碍，选自双相障碍(I和II)、 循环情绪症、抑郁、心境恶劣、重症抑郁和物质引起的心境障碍。
优选地，中枢神经系统病症是偏头痛。
优选地，中枢神经系统病症是癫痫或惊厥病症，选自全身性非惊 厥癫痫症、全身性惊厥癫痫症、癫痫小发作癫痫持续状态、癫痫大发 作癫痫持续状态、伴有或不伴有意识损伤的部分发作癫痫、婴儿痉挛、 部分性癫痫持续状态和其它形式癫痫。
优选地，中枢神经系统病症是注意缺陷/多动障碍。
优选地，中枢神经系统病症是认知障碍，选自谵妄、物质引起的 持续性谵妄、痴呆、HIV疾病引起的痴呆、亨廷顿舞蹈病引起的痴呆、 帕金森氏病引起的痴呆、阿尔茨海默型痴呆、物质引起的持续性痴呆 和轻度认知障碍。
上述的病症中，焦虑、精神分裂症、偏头痛、抑郁和癫痫的治疗 尤为重要。
目前，美国精神病学协会的第四版精神疾病诊断和统计手册(DS M-IV)提供了确定本文描述的病症的诊断工具。本领域技术人员公认 存在神经和精神病病症的替代命名法、疾病分类学和分类体系，并且 其随医学和科学进展而演变。
由于包括通式I的化合物的这些mGluR2正性别构调节剂提高m GluR2对谷氨酸的响应，因此本方法使用内源性谷氨酸是一个优点。
由于包括通式I的化合物的mGluR2正性别构调节剂提高mGluR 2对激动剂的响应，因此应理解本发明通过施用有效量的包括通式I 的化合物的mGluR2正性别构调节剂与mGluR2激动剂的组合，延伸 到谷氨酸功能障碍相关的神经和精神病的治疗。
本发明的化合物可以与一种或多种治疗、预防、控制、改善或降 低疾病或病症风险的另外的药物进行组合使用，通式(I)的化合物或 该另外的药物可对所述的疾病或病症是有效的，其中药物组合在一起 比任何单独的药物更安全或更有效。
合成方法
可以通过有机合成领域公知的方法或下面的合成方案制备本发明 的化合物，尤其是通式(I)、(II)、(II-a)、(II-a1)、(II-b)、(II-b1)和(II- b2)的化合物。在下述的所有方案中，应当理解，根据有机化学的一般 原理在需要的地方使用敏感或反应性基团的保护基。根据标准的方法 处理保护基(T.W.Green and P.G.M.Wuts，1991，Protecting Grou ps in Organic Synthesis，John Wiley and Sons)。然后在合成的方 便阶段使用对本领域技术人员显而易见的方法除去这些基团。
本发明的化合物可表示为可拆分为其单独的R-或S-对映体的对映 体混合物。例如想要获得一个特定的立体异构体时，可以通过不对称 合成或用手性辅助剂衍生化并分离所得的非对映异构体的混合物。然 后可将辅助基团去除，从而获得想要的纯的立体异构体。作为替代方 案，如果分子中包含例如氨基的碱性功能基团或例如羧基的酸性功能 基团，则可采用分步结晶或文献中其它已知方法(例如手性柱色谱)， 从各种溶剂中以光学活性酸盐的形式进行拆分。
可通过本领域公知的适当方法对终产物、中间体或原材料进行拆 分(E.L.Eliel，S.H.Wilen and L.N.Mander，1984，Stereochemistr y of Organic Compounds，Wiley-Interscience)。
可通过文献中公知的合成方法(A.R.Katrizky and C.W.Rees， 1984，Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Pergamon Press)制 备通式(I)到(II-b2)中的M1或M2为杂芳环的许多杂环化合物。
下面的合成方案示出本文公开的mGluR2正性别构调节剂的制备 方法。下面描述的合成方案为示例性方法，不应将其作为本发明中化 合物的唯一可能的合成途径。进行这些反应的具体条件提供于随后的 实施例中。
一般合成方案
在本发明的一个实施方案中，通式(II-a1)、(II-b1)和(II-b2) 中的化合物由化合物g14(其中X为-S-)例示，并且其可根据方案1 中举例说明的合成顺序进行制备。
当在适当的温度下和适当的溶剂例如DMF或THF中，在例如Et3N 、K2CO3等碱性物质存在时用巯基乙酸酯进行处理时，芳基或杂芳 基取代的化合物g1(其中W为卤素或O-LG，LG为选自甲苯磺酰基 和甲磺酰基的离去基团)可转化为稠环噻吩2-羧酸酯g3(例如J.Me d.Chem，2001，44，988)。根据实验条件，可以分离出中间体化合物 g2，随后在例如Na2CO3、t-BuOK、Cs2CO3等的碱性条件下进行处理， 以产生化合物g3。
本领域的技术人员均熟知：根据文献(Tetrahedron，2001，57，44 89)中广泛描述的公知的步骤，芳基或杂芳基取代的中间体g1可由可 商业获得的芳基或杂芳基化合物通过简便的合成方法(例如卤化或金 属化)制备获得。

                         方案1
化合物g3中的羧酸酯部分代表引入适当的-V1-M1基团的极好的位 点，其中M1可以是但不限于杂环，例如苯并噻唑、二唑、苯并唑 或异唑。本发明的组合物不仅仅局限于上述的杂环，而是可以扩展 到通过下面的方案(A.R.Katrizky and C.W.Rees，1984，Compre hensive Heterocyclic Chemistry，Pergamon Press)引入的优选列表 的杂环化合物。
例如，化合物g6可由化合物g5通过将羟基转化成方便的离去基 团(LG)例如卤素、甲磺酰基或甲苯磺酰基制备而成，然后可在适当 的溶剂例如乙醇、THF或乙腈中，在例如K2CO3、钠或NaH等碱存 在时用醇M1-OH处理所形成的中间体。
可采用本领域公知的转化方法将化合物g3转化为仲醇g5(方案 2)。
作为替代方案，可通过化合物g5与适当的M1-LG基团反应直接 制备化合物g6，其中LG为离去基团，例如卤素、甲磺酰基或甲苯磺 酰基。

                         方案2
根据方案3中示例的合成顺序制备化合物g11。可将化合物3中的 羧酸酯部分转化成良好的离去基团(即LG＝-N(OMe)Me)，然后采 用亲核加成/消除/还原的顺序将其转化成仲醇g10。可采用有机金属试 剂例如镁或锂的衍生物，在从-78℃到室温之间的适当的温度下和在 适当的溶剂例如THF中进行亲核加成。在氢化试剂例如硼氢化钠存在 下在适当的溶剂例如甲醇中进行还原步骤。
尽管第一个实施例的这些顺序产生羟基化衍生物，但是可在适当 的溶剂例如二氯甲烷、二乙醚或THF中，采用以酸性试剂(即Lewi s或Brnsted酸)强化的氢化试剂例如R3SiH或LiAlH4使化合物g10 去羟基化，从而将羟基化衍生物转化成化合物g11。

                         方案3
在本发明的另一个实施方案中，以化合物g14(其中X为-S-)例 示的通式(II-b1)和(II-b2)的杂环化合物可根据合成方案4由合成 的衍生物化合物g12制备。

                         方案4
化合物g12中的羟基可通过本领域技术人员公知的标准方法轻易 地将其转化成良好的离去基团(例如卤素或O-LG；LG为选自甲苯磺 酰基和甲磺酰基的离去基团)，从而允许通过亲核取代引入V2-T2-M2 基团，其中V2为-NR(方案4)。
作为替代方案，还可通过由过渡金属催化的交叉偶联反应(例如 Suzuki，Sonogashira或Heck反应)引入V2-T2-M2基团，其中V2选 自-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基-或-(C2-C6)-炔基-。
在更为具体的方面，可由分子式g20的化合物(其中X＝S，Z1＝ Z3＝N和Z2＝C)来例示化合物g14。可根据文献描述的方法(美国4,19 6,207)由可商业获得的或合成的2-氨基噻吩3-腈(方案8)制备关键 的化合物g18。

                         方案5
有机化学领域的技术人员将完全理解：本发明中的化合物，其中 V2选自-(C2-C6)烯基-或-(C2-C6)-炔基-，可进一步在例如Pd/C和H2或 甲酸铵的催化条件下加氢形成化合物g14(即g22)，其中V2转化为 也是本发明一部分的-(C2-C6)烷基-类似物。
在本发明的另一个实施方案中，由化合物g25(方案6)例示的从 通式(II-b)到(II-b2)中的杂环化合物，其中Z1和Z3为氮，V2为- NH-，也可根据下列的合成顺序来制备。可通过在适当的原酸酯中加 热，使适当取代的杂芳基化合物g23转化成乙氧亚甲氨基衍生物g24， 然后将其在适当的温度和在极性质子化溶剂例如甲醇或乙醇中用适当 的伯胺进行处理，使其通过Dimroth′s重排反应形成化合物g25(Het erocyclic Chem.1991，28，1709 and Chem.Pharm.Bull.1997，45， 832.)。

                         方案6
在某些情况下，在适当的温度和极性溶剂例如甲醇或水中，采用过 量的伯胺或强碱水溶液例如NaOH、KOH等处理分离的Dimroth中 间体g26(方案7)来制备化合物g25。

                         方案7
由化合物g25例示的通式(II-b2)的化合物，可通过具有适当的 V1-M1基团的噻吩g27制备获得。可在适当的温度下和极性溶剂例如D MF、THF等中，在例如三乙胺的碱性物质存在下，由硫、丙二腈和 适当的醛或酮加热制备适当取代的噻吩g27(方案8，Journal of Pha rmaceutical Sciences，2001，90(3)，371；Chem.Ber.1965，98，3571 and Chem.Ber.1966，99，94)。

                         方案8
作为替代方案，可通过氨基衍生物g28的N-烷基化作用引入-T2- M2基团来制备化合物g25(方案9)。
可通过在氨的醇溶液中处理适当的衍生物g24来制备通式g28的 化合物。
在适当的温度下和在适当的溶剂例如DMF、THF或CH3CN中， 在例如NaH或K2CO3的碱性物质存在下，置换离去基团W-T2-M2(其 中W为Cl、Br、I或O-LG；其中LG为选自甲苯磺酰基和甲磺酰基 的离去基团)进行烷基化。
可采用适当的醛或酮(其中W为＝O)在还原剂例如NaBH4、Na BH(OAc)3等的存在下进行还原胺化。任选地，在适当的压力和温度下， 在适当的溶剂例如THF中可采用活化的lewis酸例如Ti(OiPr)4。
还可以在适当的温度下和适当的溶剂例如CH2Cl2、THF或CH3C N中，根据公知的方法，由羧酸衍生物M2-T2-COOW(其中W可以 是H、Cl或LG；LG可以是任何其它的离去基团)进行烷基化反应 来制备酰胺衍生物g29。在适当的压力和温度下和适当的溶剂例如TH F中，在还原剂例如LiAlH4的存在下，通过将酰胺功能基团随后还原 来制备确认的衍生物g30。

                         方案9
由化合物g21(其中X＝-S-)例示的通式(II-b2)中的化合物可根 据方案5中描述的类似途径由中间体g17(其中A2为羟基)制备。可 在中等碱例如Na2CO3等的条件下在适当的溶剂和温度下进行环化步 骤。
化合物g18中的羟基可以采用本领域技术人员公知的标准方法轻 易地将其转化成良好的离去基团(例如卤素或O-LG；LG为选自甲苯 磺酰基和甲磺酰基的离去基团)，从而允许通过亲核取代引入V2-T2- M2基团(其中V2为-NR，方案10)。
在适当的温度下和极性溶剂例如MeOH、THF、DMF等中，通过 活泼氯的亲核取代反应引入A2基团制备获得化合物g21。
作为替代方案，也可以通过过渡金属催化的交叉偶联反应引入A2 基团(Suzuki，Sonogashira和Heck反应)。

                         方案10
在本发明的上下文中，适当取代是指在优选取代基列表中优选的 取代基，或可以是上述优选取代基的前体的取代基，因此以本领域技 术人员认可的方式进行保护(T.W.Green and P.G.M.Wuts，1991， Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley et Sons)。
在本发明的另一个实施方案中，由化合物g23(其中V2＝-(CH2)n -NR-)例示的通式(II-b2)中的化合物可通过前面描述的类似途径进 行制备。
化合物g22可通过标准方法进行水解，随后与伯胺或仲胺反应制 备化合物g25。
可以理解化合物g22和g25表现出例如酸、腈或酰胺基团的良好 的固定位点，用于形成例如噻唑、二唑、唑和异唑的杂环，从 而制备成本发明的化合物g23。本发明的组合物不仅仅局限于上述的 杂环，而是扩展到可通过类似的方案合成的优选列表中的杂环(A.R. Katrizky and CW.Rees，1984，Comprehensive Heterocyclic Chemi stry，Pergamon Press)。

                         方案11
由化合物g28(其中V2为-(CH2)n-NR-)例示的通式(II-b2)的化 合物可根据合成方案12制备。化合物g26可根据上述方案引入方便被 氨基部分取代的芳基基团。如有必要可在本领域公知的经典条件下去 除化合物g26中的胺基保护基团。所获得的伯胺可采用标准方法进行 酰化，或按下面的方案进行还原胺化反应。

                         方案12
类似地，由化合物g31(其中V2为-(CH2)n-NR-)例示的通式(II -b2)的化合物可根据合成方案13制备。化合物g29可根据上述方案 引入方便被烷氧基部分取代的芳基基团。如有必要可在本领域公知的 经典条件下去除化合物g29中的R’基团。所得的羟基基团可按下面的 方案描述的标准方法进行酰化或烷基化反应。

                         方案13
可以理解化合物g21可由化合物g25在本领域技术人员公知的经 典的N-烷基化或N-酰化条件下轻易地制备获得(方案14)。

                         方案14
在本发明的另一个实施方案中，由化合物g34例示的通式(II-b2) 的化合物可在适当的温度和适当的溶剂例如THF、甲醇等中，在氢化 试剂例如LiAlH4、NaBH4等存在下由相应的酰胺g33制备获得。
可以理解化合物g33可由羧酸酯衍生物g3在本领域技术人员公知 的经典的皂化/酰胺化顺序下轻易地制备获得(方案15)。

                         方案15
在本发明的另一个实施方案中，由化合物g36例示的通式(II-b2) 的化合物可在本领域技术人员公知的经典条件下通过羟基基团的氧化 而获得。可根据上述方案通过引入M2-V2-T2基团来制备化合物g35， 其中V2具有羟基基团(方案16)。

                         方案16
实验
在下面的实施例中举例说明了制备本发明中化合物的几种方法。
除非另有说明，否则所有的原材料均从商业供应商处获得，不经 过进一步纯化即使用。
特别地，在实施例和整个说明书中可使用下列的缩写。   ％(百分比)   M(摩尔)   AcOEt(乙酸乙酯)   MeOH(甲醇)   n-BuLi(正丁基锂)   mg(毫克)   ℃(摄氏度)   MgSO4(硫酸镁)   CDCl3(氘化氯仿)   MHz(兆赫兹)   CHCl3(氯仿)   min(分钟)   CuI(碘化铜)   μL(微升)   DAST(二乙胺基三氟化   硫)   mL(毫升)   DCM(二氯甲烷)   mmol(毫摩尔)   dec.(分解)   Mp或mp(熔点)   DIEA(二异丙基乙基胺)   N或M(当量或摩尔浓度)   DMAP(N，N-二甲胺基吡   啶)   N2(氮气)   DMF(二甲基甲酰胺)   NaCl(氯化钠)   DMSO(二甲基亚砜)   NaHCO3(碳酸氢钠)   EDCl·HCl(1-3(二甲胺丙   基)-3-乙基二酰亚胺盐酸盐)   NaOH(氢氧化钠)   Et2O(乙醚)   Na2SO4(硫酸钠)   G(克)   NH4Cl(氯化铵)   h(小时)   NH4OH(氢氧化铵)   1H(质子)   NMR(核磁共振)   HCl(盐酸)   PdCl2(PPh3)2(二(三苯基磷)二氯化   钯(II)   HOBT(1-羟基苯并三唑)   Pd(PPh3)4(四(三苯基磷)钯(0))   HPLC(高效液相色谱)   P2O5(五氧化二磷)   H2SO4(硫酸)   POCl3(三氯氧磷)   Hz(赫兹)   R.T.或RT(室温)   K2CO3(碳酸钾)   Tf2O(三氟甲磺酸酐)   KI(碘化钾)   THF(四氢呋喃)   LCMS(液相色谱质谱)   TLC(薄层色谱)   LiAlH4(氢化铝锂)   Rt(保留时间)
所有提及的盐水均指饱和NaCl水溶液。除非另有说明，否则所有 的温度均以℃表示(摄氏度)。除非另有说明，否则所有的反应均在 室温下非惰性气体中进行。
使用的微波炉是来自Biotage(OptimizerTM)的一种设备，其配备 有监测反应温度和压力的内部探针，并由计算机控制来维持所需温度。
实施例
实施例1：6-乙基-N-(1-苯乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(最终化合物7 4)
a)5-乙基-2-乙氧亚甲氨基-3-氰基噻吩
根据方案6步骤1：根据文献中描述的方法(US04196207)由2- 氨基-3-氰基-5-乙基噻吩(5.91mmol)和原甲酸三乙酯(59.13mmol) 制备标题化合物。粗材料(1.151g)直接用于下一步骤。
b)6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
根据方案9步骤1：向5-乙基-2-乙氧亚甲氨基-3-氰基噻吩(4.08 mmol)中加入7N氨的甲醇溶液(10ml)。在室温下搅拌混合物15 小时，溶液浓缩至干，获得0.700g粗材料。剩余物以乙腈溶解，过滤， 干燥，获得标题化合物(0.513g，70％)。
将母液层蒸干(m＝0.187g)，以快速硅胶上色谱法进行纯化(Fl ashpack 5g SiO2，(20-40μm)；AcOEt/甲醇95∶5)，获得额外量的 标题化合物(0.080g，11％)。
c)6-乙基-N-(1-苯乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
根据方案9方法A步骤2：向6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(0. 56mmol)的二甲基甲酰胺溶液(10ml)中分步加入氢化钠(55％，矿 物油，0.61mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，然后加入α-甲基苄 基溴(0.84mmol)。室温下搅拌混合物2小时，，然后倾入水中，用 乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤，蒸干。剩余 物(0.192g)以快速硅胶上色谱法进行纯化(Flashpack 10g SiO2，(4 0-60μm)；二氯甲烷/AcOEt 90∶10)，获得标题化合物为白色固体(0. 089g，56％)。
mp：141℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm色谱柱)： Rt＝4.48分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝284；1H NMR(500MHz， CDCl3)δ1.36(3H，t，7.52Hz)，1.66(3H，d，6.85Hz)，2.91(2H，qd， 7.52Hz，1.08Hz)，5.26(1H，m)，5.6(1H，qd，6.85Hz，7.09Hz)，6.8 (1H，d，1.08Hz)，7.29(1H，m)，7.37(2H，m)，7.42(2H，m)，8.44 (1H，s)；
实施例2：N-苯乙基-6-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(最终化合物79)
a)5-丙基-2-乙氧亚甲氨基-3-氰基噻吩
根据方案6步骤1：根据文献(US04196207)描述的方法由2-氨 基-3-氰基-5-丙基噻吩(0.50g，3.00mmol)和原甲酸三乙酯(30.00mm ol)制备标题化合物。粗材料(0.710g)直接用于下一步骤。
b)N-苯乙基-6-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
根据方案7：将5-丙基-2-乙氧亚甲氨基-3-氰基噻吩(0.48mmol) 和苯乙胺(2.25mmol)的甲醇溶液(1ml)在150℃下微波加热1小 时。真空除去溶剂，剩余物用1N的氢氧化钠溶液(3ml)溶解，150℃ 微波加热30分钟。
加水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。MgSO4干燥有机层，过滤， 蒸干。剩余物(0.461g)采用硅胶上色谱法(Flashmart Pack：25g/6 0-40μm，洗脱剂环己烷/乙酸乙酯/1∶1)进行纯化，戊烷结晶，获得标 题化合物为黄色晶体(0.091g，68％)；
mp：110.5℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm色谱柱)：R t＝4.71分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝298；1H NMR(500MHz，CD Cl3)δ1.01(3H，t，7.34Hz)，1.75(2H，tq，7.34Hz，8.01Hz)，2.83(2 H，t，8.01Hz)，3.01(2H，t，6.87Hz)，3.89(2H，td，6.87Hz，5.92Hz)， 5.04(1H，s)，6.66(1H，s)，7.26(3H，m)，7.34(2H，m)，8.48(1H， s)。
实施例3：N-(4-甲氧苯乙基)-N，2，6-三甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(最 终化合物51)
a)5-甲基-2-乙氧亚甲氨基-3-氰基噻吩
根据方案6步骤1：根据文献(US04196207)描述的方法由2-氨 基-3-氰基-5-甲基噻吩(2.76g，20.0mmol)和原甲酸三乙酯(32.0g，0. 20mol)制备标题化合物。粗材料(3.87g)直接用于下一步骤。
b)N-(4-甲氧苯乙基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
根据方案7：根据实施例2-步骤b，由5-甲基-2-乙氧乙烯氨基-3 -氰基噻吩(1.00g，4.80mmol)和4-甲氧基-苯乙胺(3.51ml，24.01mm ol)制备标题化合物，然后用硅胶上色谱法(Flashmart Pack：25g/6 0-40μm，洗脱剂二氯甲烷/甲醇/NH4OH 95∶5∶0.1)进行纯化，二异丙 醚重结晶，获得标题化合物淡为黄色晶体(0.241g，16％)。
c)N-(4-甲氧苯乙基)-N，2，6-三甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
根据方案14：在0℃、氮气保护下，向N-(4-甲氧苯乙基)-2，6-二甲 基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(0.050g，0.160mmol)的THF(30ml)溶液 中分步加入氢化钠(0.012g，0.480mmol)。0℃下搅拌混合物45分钟， 然后在0℃下滴加碘甲烷(0.07g，0.480mmol)。混合物升温至室温 反应3小时。为使反应完全，加入额外过量的氢化钠(0.024g，0.960 mmol)和碘甲烷(0.14g，0.960mmol)，室温下搅拌反应混合物过夜。
将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用MgSO4干 燥，过滤，蒸干。剩余物(1.0g)用硅胶上色谱法(Flashmart Pack： 25g/60-40μm，洗脱剂环己烷/乙酸乙酯/2∶1)进行纯化，然后戊烷结晶， 获得标题化合物为白色晶体(0.028g，53％)；
mp：81℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm色谱柱)：Rt ＝3.63分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝328；1H NMR(500MHz，CDC l3)δ2.52(3H，d，1.04Hz)，2.58(3H，s)，2.94(2H，t，7.61Hz)，3.28 (3H，s)，3.81(3H，s)，3.92(2H，t，7.61Hz)，6.86(2H，d，8.57Hz)， 7(1H，d，1.04Hz)，7.17(2H，d，8.57Hz)。
实施例4：N，N-二甲基-4-(苯乙胺基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸胺(最终 化合物62)
a)乙基2-(6-氯-5-甲酰啶啶-4-基硫代)乙酸酯
根据方案1步骤1：在-10℃和氮气氛下，向2，4-二氯嘧啶-3-甲醛 (3.14g，17.8mmol)和二乙基异丙胺(2.30g，17.8mmol)的二氯甲烷 混和溶液(60mL)中在30分钟内加入巯基乙酸甲酯(1.92g，16.0mmol) 的二氯甲烷溶液(30mL)。反应混合物升温至室温反应2小时，然后 倾入水中。有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，获得 标题化合物(5.0g)。
b)乙基4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸酯
根据方案1步骤2：在惰性气氛下，将乙基2-(6-氯-5-甲酰嘧啶-4- 基硫代)乙酸酯(4.63g，17.8mmol)和二乙基异丙胺(2.30g，17.8mmo l)的环己醇混合物120℃下加热90分钟。去除溶剂，剩余物以硅胶 上色谱法(Flashmart Pack：25g/60-40μm，洗脱剂二氯甲烷/环己烷1∶ 1)进行纯化，获得标题化合物为淡黄色固体(2.50g，58％)。
c)乙基4-(苯乙氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸酯
根据方案5方法A步骤5：将乙基4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸 酯(2.5g，10.3mmol)、碳酸钾(2.14g，15.5mmol)和苯乙胺(1.55 mL，12.4mmol)的乙腈(20mL)混合物加热至50℃反应2小时。将 反应混合物过滤，有机层依次以水和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤， 蒸干。获得标题化合物为白色固体(3.1Ig，92％)，直接用于下一步反 应。
d)4-(苯乙氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸
根据方案15步骤1：将乙基4-(苯乙氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧 酸酯(1.50g，4.6mmol)和氢氧化锂(2.10g，27.0mmol)的THF/水1∶1混 和物(100ml)在室温下搅拌反应过夜。用1N HCl溶液调节混合物为 微酸性(pH 3-4)，过滤，沉淀物用水洗涤，40℃真空干燥过夜，获 得标题化合物为白色粉末(0.95g，70％)。
e)N，N-二甲基-4-(苯乙氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸胺
根据方案15步骤2：向4-(苯乙氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(0. 10g，0.33mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入羟基苯并三唑水合物(0.0 55g，0.44mmol)和1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.10g，0. 50mmol)。10分钟后，缓慢加入二甲胺(0.2ml，2M溶液，0.44mmol)， 然后室温下搅拌反应混合物反应过夜。加水，用二氯甲烷萃取两次， 有机层依次以碳酸钠和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，蒸干。剩余物 以硅胶上色谱法(Flashmart Pack：25g/60-40μm，洗脱剂二氯甲烷/甲 醇99∶1)进行纯化，获得标题化合物为黄色固体(0.004g，4％)；
mp：157℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm色谱柱)：Rt ＝3.63分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝327；1H NMR(300MHz，CD Cl3)δ1.18(6H，s)，2.95(2H，t)，3.85(2H，td)，5.71(1H，m)，7.17 -7.29(5H，m)，7.37(1H，s)，8.46(1H，s)。
实施例5：N-(3-(4-甲氧苯基)丙基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺 (最终化合物56)
a)2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
根据方案9步骤1：根据实施例1-步骤b，由2-乙氧基乙烯-5- 甲基-3-氰基噻吩(1.00g，4.801mmol)制备标题化合物，获得标题化合物 棕色晶体(0.550g，64％)。
b)3-(4-甲氧苯基)-N-(2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)丙酰胺
根据方案9方法B步骤2：向3-(4-甲氧苯基)丙酸(0.202g，1.12mm ol)和1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.32g，1.7mmol)的二 氯甲烷(7ml)溶液中加入羟基苯并三唑水合物(0.19g，1.2mmol)和三乙 胺(0.32ml，2.23mmol)。最后加入2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(0. 20g，1.12mmol)，在50℃搅拌反应混合物17小时。然后加入水，以 乙酸乙酯萃取反应混合物，有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸干。粗材 料(0.150g)以硅胶上色谱法(Flashmart Pack：25g/60-40μm，洗脱剂： 二氯甲烷/乙酸乙酯80∶20)进行纯化，以戊烷洗涤，乙腈结晶，获得标 题化合物为白色固体(0.039g，10％)。
d)N-(3-(4-甲氧苯基)丙基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
根据方案9方法B步骤3：0℃下，向3-(4-甲氧苯基)-N-(2，6-二甲 基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)丙酰胺(0.29mmol)的THF(5ml)溶液中分步 加入氢化铝锂(0.44mmol)。在0℃搅拌反应混合物1小时，然后在室 温下搅拌反应24小时。当反应没有完全时，再加入稍过量的氢化铝锂， 将反应混合物加热到50℃反应数小时。
将反应混合物小心倾入冰水中，通过硅藻土(celite)过滤，以乙 酸乙酯洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸干。剩余物以快速硅 胶上色谱法(Flashsmart Pack：5g/60-40μm；洗脱剂二氯甲烷/乙酸乙 酯4∶1)进行纯化，然后戊烷结晶，获得标题化合物为白色固体(0.017g， 17％)；
mp：120℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm色谱柱)：Rt ＝3.23分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝328；1H NMR(300MHz，CD Cl3)δ1.99(2H，tt，7.17Hz，7.43Hz)，2.51(3H，d，1.02Hz)，2.57(3 H，s)，2.71(2H，t，7.43Hz)，3.64(2H，td，5.63Hz，7.17Hz)，3.8(3H， s)，4.75(1H，s)，6.5(1H，d，1.02Hz)，6.84(2H，d，8.71Hz)，7.14 (2H，d，8.71Hz)。
实施例6：2-乙基-N-苯乙基噻吩并[2，3-d]吡啶-4-胺(最终化合物96)
a)乙基-4-碘代噻吩并[2，3-d]吡啶-2-羧酸酯
根据方案1步骤1和2：将2-氯-3-甲酰基-4-碘代吡啶(1.00g，3.74 mmol)和碳酸钾(0.568g，4.11mmol)的DMF(8ml)混和物加热至80℃。 然后在80℃下2小时内滴加乙基-2-巯基乙酸酯(0.396ml，3.59mmol)。 然后在此温度下将混合物加热反应19小时，倾入水中(200ml)，以乙 酸乙酯萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸干。剩余物(1.25g)以色 谱法(C18，Flashmart Pack：65g/60-40μm，洗脱剂：ACN/水60∶40) 进行纯化，获得标题化合物为白色固体(0.415g，46％)。
b)乙基4-(苯乙氨基)噻吩并[2，3-d]吡啶-2-羧酸酯
根据方案5方法A步骤5：乙基4-碘代噻吩并[2，3-d]吡啶-2-羧酸 酯(0.415g，1.72mmol)、苯乙胺(0.323ml，2.58mmol)和三乙胺(0.478ml， 3.43mmol)的乙腈(3ml)混和物180℃微波加热反应1小时。加水，以 乙酸乙酯萃取反应混合物。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸干。剩余 物(0.81g)以硅胶上色谱法(Flashmart Pack：50g/60-40μm，洗脱剂DC M/乙酸乙酯90∶10)进行纯化，然后戊烷结晶，获得标题化合物为黄色 固体(0.270g，48％)。
c)1-(4-(苯乙氨基)噻吩并[2，3-d]吡啶-2-基)乙酮
根据方案3方法B步骤1：在-78℃、氮气氛下，向乙基4-(苯乙氨 基)噻吩并[2，3-d]吡啶-2-羧酸酯(0.320g，0.98mmol)的THF(10ml)溶液 中滴加1.6M的甲基锂溶液(1.8ml，2.9mmol)，20分钟内滴完。在-78° C搅拌反应混合物3小时，然后缓慢加入少许水，使混合物升温至室 温。
以乙酸乙酯萃取反应混合物，有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸干。 剩余物(0.473g)以硅胶上色谱法(Flashmart Pack：25g/60-40μm，洗脱 剂环己烷/乙酸乙酯1∶1)进行纯化，获得标题化合物为黄色固体(0.062g， 21％)。
d)1-(4-(苯乙氨基)噻吩并[2，3-d]吡啶-2-基)乙醇
根据方案3方法B步骤2：在0℃下，向1-(4-(苯乙氨基)噻吩并[2， 3-d]2-吡啶基)乙酮(0.062g，0.21mmol)的甲醇(6ml)溶液中分步加入硼 氢化钠(0.026g，0.69mmol)。0℃搅拌反应混合物1小时30分钟，然 后缓慢加入水，以乙酸乙酯萃取反应混合物，有机层用水洗涤，MgS O4干燥，过滤，蒸干，获得标题化合物黄色固体(0.060g，96％)。
e)2-乙基-N-苯乙基噻吩并[2，3-d]吡啶-4-胺
根据方案3步骤3：室温下向1-(4-(苯乙胺基)噻吩并[2，3-d]吡啶-2 -基)乙醇(0.062g，0.21mmol)的二乙醚(6ml)溶液中分步加入氯化铝(0.1 4g，1.00mmol)。将混合物冷却到0℃，小心加入氢化铝锂(0.039g，1.0 0mmol)，在0℃搅拌反应混合物2小时。缓慢加入乙酸乙酯以破坏过 量的氢化物，缓慢加水。以乙酸乙酯萃取反应混合物。用水洗涤有机 层，再用MgSO4干燥，过滤，蒸干。剩余物(0.030g)以快速硅胶上色 谱法(Flashsmart Pack：10g/60-40μm；洗脱剂二氯甲烷/乙酸乙酯9∶1) 进行纯化，然后戊烷结晶，获得标题化合物固体(0.011g，19％)；
mp：88℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm色谱柱)：Rt ＝3.19分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝283；1H NMR(300MHz，CDC l3)δ1.35(3H，td，7.43Hz，1.02Hz)，2.89(2H，q，7.43Hz)，3.01(2 H，t，7.04Hz)，3.56(2H，td，5.89Hz，7.04Hz)，4.51(1H，s)，6.42(1 H，d，5.38Hz)，6.68(1H，d，1.02Hz)，7.22-7.37(5H，m)，8.2(1H，d， 5.38Hz)。
实施例7：2-甲氧基-6-甲基-N-苯乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(最终化 合物15)
a)6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
根据方案10步骤1：将2-乙氧乙烯氨基-5-甲基噻吩-3-羧酸胺(1.4 5g，6.35mmol)和碳酸钠(4.02g，38.2mmol)的水(15ml)混和物150℃微 波加热10分钟，将混合物倾入水中，用浓盐酸中和至pH值为7，过 滤，干燥，获得标题化合物为棕色固体(0.890g，77％)。
b)2，4-二氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶
根据方案10步骤2：将6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 (0.890g，0.488mmol)在20分钟内分步加入氧氯化磷(5.92ml，63.5mm ol)中。室温下搅拌混合物10分钟，然后在5分钟内滴加吡啶(9.77mm ol)。将混合物加热至110℃反应45分钟。真空去除过量的氧氯化磷， 剩余物以二氯甲烷溶解，以冷水快速洗涤。有机相经MgSO4干燥，过 滤，蒸干，获得标题化合物粗品为棕色固体(0.790g，74％)。
c)2-氯-6-甲基-N-苯乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
根据方案10步骤3：将2，4-二氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.700g， 3.20mmol)、苯乙胺(0.481ml，3.83mmol)和碳酸钾(0.662g，4.79mmol) 的乙腈(6ml)混悬液加热至80℃反应17小时。然后向混合物中加入少 许水，以乙酸乙酯萃取混合物。有机层以水洗涤，MgSO4干燥，过滤， 蒸干。剩余物(棕色固体，1.00g)以硅胶上色谱法(Flashmart Pack：50g /60-40μm，洗脱剂DCM)进行纯化，获得标题化合物为黄色固体(0.900 g，92.7％)。
d)2-甲氧基-6-甲基-N-苯乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
根据方案10步骤4：室温下向甲醇钠(0.35mmol，0.008g钠)的甲 醇溶液中加入2-氯-6-甲基-N-苯乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(0.070g，0. 23mmol)，将混合物微波加热至135℃反应1小时。向冷的反应混合 物中加入水，以乙酸乙酯进行萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸 干。剩余物以快速硅胶上色谱法(Flashsmart Pack：10g/60-40μm；洗 脱剂二氯甲烷)进行纯化，获得标题化合物白色固体(0.051g，74％)；
mp：138.5℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm色谱柱)：R t＝4.45分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝300；1H NMR(300MHz，CD Cl3)δ2.4(3H，d，1.02Hz)，2.9(2H，t，6.66Hz)，3.78(2H，td，5.89 Hz，6.66Hz)，3.93(3H，s)，4.91(1H，s)，6.45(1H，d，1.02Hz)，7.17 (3H，m)，7.26(2H，m)。
实施例8：N-(3-羟苯乙基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(最终化 合物22)
a)2-氨基-5-甲基噻吩-3-羧酸胺
根据方案5步骤1：将2-氨基-5-甲基噻吩-3-腈(4.00g，28.9mmol) 的浓硫酸(38.8ml)溶液在室温下搅拌20小时。将混合物倾入冰水中(25 0g)，并用浓氢氧化钠溶液中和至pH值为7，以乙酸乙酯萃取混合物， 有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸干。剩余物以硅胶上色谱法(Flashma rt Pack：85g/60-40μm，洗脱剂：乙酸乙酯)进行纯化，获得标题化合 物棕色固体(3.10g，69％)。
b)2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
根据方案5步骤2和3：将2-氨基-5-甲基噻吩-3-羧酸胺(2.00g，12. 8mmol)和原乙酸三乙酯(7ml，38.4mmol)的甲苯(10ml)溶液微波加热 至170℃反应1小时，反复三次。真空去除溶剂，剩余物以二氯甲烷 溶解，过滤，干燥，获得标题化合物棕色固体(1.56g，67％)。
c)4-氯-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶
根据方案5步骤4：将2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.55 g，8.660mmol)的氧氯化磷(10ml，107.5mmol)的混合物加热至100℃ 反应2小时。将混合物蒸干，剩余物(棕色油，3.00g)以硅胶上色谱法(F lashmart Pack：70g/60-40μm，洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯/50∶50，然 后乙酸乙酯)进行纯化，获得标题化合物黄色固体(1.70g，100％)。
d)N-(3-羟苯乙基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
根据方案5方法A步骤5：根据实施例7-步骤c，由2，6-二甲基- 4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.35mmol)和3-羟苯乙胺盐酸盐(0.53mmol)制 备标题化合物，然后以快速硅胶上色谱法(Flashmart Pack：10g/60-40 μm，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯1∶1)进行纯化，获得标题化合物白色固 体(0.040g，38％)；
mp：162.5℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm色谱柱)：R t＝2.60分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝300；1H NMR(300MHz，CD Cl3)δ2.51(3H，s)，2.59(3H，s)，2.93(2H，t，6.61Hz)，3.85(2H，t d，6.01Hz，6.61Hz)，6.64(1H，s)，6.73-6.81(3H，m)，7.19(1H，dd， 7.8Hz，8.4Hz)。
实施例9：2-(2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-1-苯乙酮(最终 化合物12)
a)2-(2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-1-苯乙醇
根据方案5方法A步骤5：根据实施例8-步骤d，由2，6-二甲基- 4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.100g，0.50mmol)和2-氨基-1-苯乙醇(0.083g， 060mmol)制备标题化合物，然后以快速硅胶上色谱法(Flashmart Pac k：10g/60-40μm，洗脱剂环己烷/乙酸乙酯3∶2)进行纯化，获得标题化 合物橘黄色固体(0.047g，31％)。
b)2-(2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-1-苯乙酮
根据方案16：向2-(2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-1-苯乙 醇(0.047g，0.16mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入氯铬酸吡啶盐(0. 060g，0.28mmol)。室温下搅拌混合物5小时，然后通过硅藻土过滤， 用二氯甲烷洗涤几次，将有机相蒸干，剩余物以快速硅胶上色谱法(Fl ashmart Pack：5g/60-40μm，洗脱剂环己烷/乙酸乙酯4∶1)进行纯化， 获得标题化合物黄色固体(0.040g，38％)；
mp：159℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm色谱柱)：Rt ＝3.48分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝298；1H NMR(300MHz，CD Cl3)52.50(3H，d，1.19Hz)，2.55(3H，s)，5.01(2H，d，4.11Hz)，6. 12(1H，t，4.11Hz)，6.85(1H，d，1.19Hz)，7.48(2H，t，7.42Hz)，7.5 9(1H，t，7.42Hz)，8.03(2H，d，8.45Hz)。
实施例10：6-(甲氧甲基)-N-苯乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(最终化合 物59)
a)(4-(苯乙氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲醇
根据方案2步骤1：在0℃、氮气氛下，向乙基4-(苯乙氨基)噻吩 并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸酯(实施例4-步骤c；0.25g，0.76mmol)的无水TH F(10mL)溶液中缓慢加入氢化铝锂(0.087g，2.29mmol)。在此温度下将 混和物搅拌反应6小时，然后升温至室温。混合物加水(80μL)在0℃ 下水解，然后加入1M氢氧化钠(80μL)溶液，最后加入240mL水。然 后将混合物通过硅藻土过滤，以DCM洗涤。有机层经MgSO4干燥， 过滤，蒸干。剩余物以快速硅胶上色谱法(Flashmart Pack：50g/60-40 μm，洗脱剂二氯甲烷/甲醇98.5∶1.5)进行纯化，获得标题化合物黄色油 (0.100g，46％)。
b)6-(溴甲基)-N-苯乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
根据方案2方法A步骤2：在-10℃、强力搅拌下，向(4-(苯乙胺 基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲醇(0.33g，1.20mmol)的THF(3mL)溶液 中加入三苯基膦(0.36g，1.39mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(0.25mg，1.39 mmol)。在此温度下搅拌混合物反应3小时，然后在室温下搅拌过夜。 蒸除溶剂，剩余物以快速硅胶上色谱法(Flashmart Pack：20g/60-40μ m，洗脱剂二氯甲烷/甲醇98∶2)进行纯化，获得标题化合物油状黄色物 质(0.02g，5％)。
c)6-(甲氧基甲基)-N-苯乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
根据方案2方法A步骤3：在0℃下，向6-(溴甲基)-N-苯乙基噻 吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(0.02g，0.06mmol)的甲醇(0.5mL)溶液中缓慢加 入甲醇钠(0.3g钠，2.5mL无水甲醇)。在0℃搅拌混合物反应2小时， 然后升温至室温。然后加水，以二氯甲烷萃取混合物。有机层用盐水 洗涤，MgSO4干燥，过滤，蒸干。剩余物以快速硅胶上色谱法(Flash mart Pack：5g/60-40μm，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇99.5∶0.5)进行纯化， 获得标题化合物黄色油(0.004g，23％)；
LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm色谱柱)：Rt＝3.89分钟； MS m/z(CI)[MH]+＝300；1H NMR(300MHz，CDCl3)52.94 (2H，t，6.92Hz)，3.35(3H，s)，3.83(2H，td，6.57Hz，6.92Hz)，4.56 (2H，s)，6.88(1H，s)，7.14-7.32(5H，m)，8.42(1H，s)。
实施例11：N-(4-(2-(2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]4-嘧啶胺基)乙基)-苯基) 乙酰胺(最终化合物43)
a)N-(4-氨基苯乙基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
根据方案7：根据实施例2-步骤b，由5-甲基-2-乙氧乙烯胺基-3- 氰基噻吩(0.200g，0.960mmol)和2-(4-氨基苯基)乙胺(0.392g，2.88mm ol)制备标题化合物，然后在二异丙醚中结晶，获得标题化合物棕色固 体(0.210g，73.3％)，不经进一步纯化即可使用。
b)N-(4-(2-(2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)苯基)乙 酰胺
根据方案12步骤2：在0℃下，向N-(4-氨基苯乙基)-2，6-二甲基 噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(0.050g，0.17mmol)和三乙胺(0.047ml，0.34mm ol)的二氯甲烷(15mL)溶液中缓慢加入乙酰氯(0.012ml，0.17mmol)。在 0℃搅拌混合物反应3小时，然后加水(10mL)。水层用二氯甲烷萃取， 然后合并有机层，以MgSO4干燥，过滤，蒸干。剩余物(黄色固体， 0.148g)以硅胶上色谱法(Flashmart Pack：20g/60-40μm，洗脱剂：二 氯甲烷/乙酸乙酯70∶30，直至纯乙酸乙酯)进行纯化，戊烷结晶，获得 标题化合物黄色固体(0.018g，32％)；
mp：248℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm色谱柱)：Rt ＝2.66分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝341；1H NMR(300MHz，CDC l3)δ2.19(3H，s)，2.52(3H，d)，2.61(3H，s)，2.95(2H，t，6.91Hz)， 3.85(2H，td，6.72Hz，6.91Hz)，6.61(1H，m)，7.15(1H，s)，7.18 (2H，d，8.7Hz)，7.45(2H，d，8.7Hz)。
实施例12：(4-(苯乙氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲醇(最终化合物58)
a)乙基4-(苯乙氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸酯
根据方案5方法A步骤5：将乙基4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸 酯(实施例4-步骤c；2.5g，10.3mmol)、苯乙胺(1.55mL，12.4mmol)和 碳酸钾(2.14g，15.5mmol)的乙腈(20mL)混和溶液加热至50℃反应2 小时。将反应混合物过滤，滤液以水和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤， 浓缩至干，获得标题化合物固体(3.11g，92％)。
b)(4-(苯乙氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲醇
根据方案2步骤1：在0℃、氮气氛下，向乙基4-(苯乙氨基)噻吩 并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸酯(1.027g，3.14mmol)的无水THF(20mL)溶液中 分步加入氢化铝锂(190mg，7.84mmol)。在此温度下搅拌反应混合物6 小时，升温至室温搅拌反应5小时。在0℃向混合物中加入400μL 水、400μL 1N的氢氧化钠溶液和1.2mL水终止反应，然后通过硅藻 土过滤，以二氯甲烷洗涤。分离有机层，MgSO4干燥，过滤，蒸干。 剩余物以快速硅胶上色谱法(洗脱剂二氯甲烷/甲醇98∶2)进行纯化，获 得4-(苯乙氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛和标题化合物白色固体(0.15 0g，62％)；
mp：155℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm色谱柱)：Rt ＝3.03分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝286；1H NMR(300MHz，CDC l3)δ3.00(t，Jt＝7.2Hz，2H)，3.89(q，Jq＝6.9Hz，2H)，4.87(s， 2H)，6.92(s，1H)，7.22-7.35(m，5H)，8.49(s，1H)。
实施例13：N-(4-((2H-四唑-5-基)甲氧基)苯乙基)-2，6-二甲基噻吩并[2， 3-d]嘧啶-4-胺(最终化合物46)
a)2-(4-(2-(2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)苯氧基)乙 腈
在0℃下，向4-(2-(2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基) 苯酚(实施例2；0.323g，1.08mmol)的丙酮(10mL)溶液中缓慢加入溴 乙腈(0.129g，1.08mmol)。在0℃搅拌反应混合物反应1小时，然后加 热至50℃反应过夜。蒸除溶剂，剩余物以硅胶上色谱法(洗脱剂：二 氯甲烷/甲醇95∶5)进行纯化，获得标题化合物橘黄色固体(0.323g，88 ％)；
LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm色谱柱)：Rt＝3.32分钟； MS m/z(CI)[MH]+＝339。
b)N-(4-((2-四唑-5-基)甲氧基)苯乙基)-2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧 啶-4-胺
根据方案11方法A步骤1：将2-(4-(2-(2，6-二甲基噻吩并[2，3-d] 嘧啶-4-基氨基)乙基)苯氧基)乙腈(0.323g，0.95mmol)、叠氮三甲基硅烷 (0.659g，5.72mmol)和二丁基氧化锡(0.052g，0.21mmol)的甲苯(30mL) 混和溶液加热至110℃反应过夜。减压蒸除溶剂，剩余物以二氯甲烷 和水溶解。水相以1M盐酸溶液调至酸性，过滤沉淀，以水洗涤，干 燥，获得标题化合物棕色固体(0.095g，26％)；
mp：205℃；LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm色谱柱)：Rt ＝2.88分钟；MS m/z(CI)[MH]+＝382；1H NMR(300MHz，DMS O)δ2.34(3H，s)，2.41(3H，s)，2.77(2H，t，7.21Hz)，3.52(2H，t， 7.21Hz)，5.35(2H，s)，6.89(2H，d，7.9Hz)，7.1(1H，s)，7.12(2H， d，7.9Hz)，7.8(1H，s)。
实施例14：6-异丁基-N-苯乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(最终化合物9 5)
a)2-甲基-1-(4-(苯乙氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)-1-丙醇
在0℃下，向异丙基溴化镁(0.13mL，2M溶液，0.25mmol)的TH F(1mL)溶液中滴加4-(苯乙氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(实施例11- 步骤d；0.060g，0.21mmol)的THF(1mL)溶液。将反应混合物升温至室 温，在此温度下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倾入饱和氯化铵 溶液中，然后以二乙醚萃取。有机层以盐水和水洗涤，MgSO4干燥， 过滤，蒸干。剩余物以硅胶上色谱法(Flashmart Pack：5g/60-40μm， 洗脱剂：二氯甲烷/甲醇99∶1)进行纯化，获得标题化合物(0.050g，75 ％)。
b)6-异丁基-N-苯乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
在室温下，10分钟内向2-甲基-1-(4-(苯乙氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶- 6-基)1-丙醇(0.050g，0.15mmol)的乙醚(6ml)溶液中分步加入氯化铝(0. 14g，1.0mmol)。然后将反应混合物冷却到0℃，在5分钟内分步加入 氢化铝锂(0.039g，1.0mmol)。在0℃搅拌混合物反应2小时，然后升 温至室温搅拌反应1小时。在0℃向混合物中加入乙酸乙酯(2mL)。5 分钟后加水，以乙酸乙酯萃取混合物，有机层用水洗涤数次，MgSO4 干燥，过滤，蒸干，剩余物以硅胶上色谱法(Flashmart Pack：20g/60- 40μm，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)进行纯化，获得标题化合物棕色油(0.0 10g，21％)；
LC(XTerra RP18，3.5μm，3.0×50mm色谱柱)：Rt＝5.28分钟； MS m/z(CI)[MH]+＝312；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(6 H，d，6.66Hz)，1.86(1H，m)，2.63(2H，d，7.17Hz)，2.95(2H，t，7. 04Hz)，3.83(2H，td，6.32Hz，7.04Hz)，5.91(1H，s)，6.74(1H，s)，7. 17-7.28(5H，m)，8.41(1H，s)。
根据如“实施例编号”表示的列中指示的前述实施例，合成了下表1 和2中的化合物。用星号表示的化合物在实施例中进行了例示。当涉 及到二价连接V1和V2时，需要注意在表中显示的连接V1的左侧与噻 吩基部分连接，在表中显示的连接V2的左侧与嘧啶基部分连接。
表1：嘧啶衍生物.c.b.＝共价键











表2：吡啶衍生物

物理化学数据
快速色谱法是有机化学领域技术人员所熟知的一种纯化方法。在 本发明的上下文中根据常规方法使用快速色谱法。
采用Waters Micromass zQ 2996系统以下面的条件记录LCM S。色谱柱为3.0×50mm不锈钢RP C-18柱，填装5μm Xterra；流 量1ml/分钟；流动相：流动相A＝0.1％甲酸水溶液；流动相B＝0. 07％甲酸乙腈溶液。0-0.5分钟(A：95％，B：5％)，0.5-6.0分钟(A： 0％，B：100％)，6.0-6.5分钟(A：95％，B：5％)，6.5-7分钟(A：95％， B：5％)；二极管阵列紫外检测器：200-400nm；进样体积：3μl。 所有的质谱图均以电喷雾离子化(ESI)方法采集。表3给出了母离子 (MH+)和保留时间(RT，分钟)。
多数反应采用薄层色谱法在0.25mm的Macherey-Nagel硅胶板 (60F-2254)上进行监测，紫外灯下目视检视。快速柱色谱在硅胶上进行 (220-440目，Fluka)。
采用Buchi B-540设备测定熔点。
采用Brucker 500MHz记录1H NMR谱图。化学位移以百万分 之几(ppm，δ单位)表示。偶合常数以赫兹(Hz)为单位，分裂模式描述 了明显的峰多重性，分别指定为s(单重峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、 q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)。表4给出了NMR数据。
表3：熔点和色谱数据   化合物   编号   熔点   (℃)   [MH+]   保留时间   (分钟)   物理形态   1   111   270   3,12   固体   2   89   284   3,43   固体   3   -   286   3,58   固体   4   105   296   3,8   固体   5   124.2   270   3,16   晶体   6   97   300   3,21   晶体   化合物   编号   熔点   (℃)   [MH+]   保留时间   (分钟)   物理形态   7   108.4   314   3,48   晶体   8   127.5   300   3,14   固体   9   142   330   2,91   晶体   10   136.5   304-306   3,69   黄色晶体   11   150-152   346   4,64   固体   12   159   298   3,48   黄色固体   13   106   284   3,23   晶体   14   119   304-306   4,93   固体   15   138.5   300   4,45   固体   16   142   313   3,22   固体   17   150.4-152.2   298   3,55   固体   18   147.8-148.5   298   3,56   固体   19   115   298   3,51   晶体   20   62   312   3,91   固体   21   98.2   352   3,76   褐色晶体   22   162.5   300   2,6   固体   23   166   300   2,52   粉末   24   134   314   3,32   晶体   25   139   314   3,22   晶体   26   83.5   328   3,48   晶体   27   199   300   3,81   固体   28   129   314   3,21   晶体   29   82   328   3,43   固体   30   101-103   328   3,48   固体   31   135   330   2,77   黄色固体   32   124   330   2,81   固体   33   85   344   2,88   晶体   34   105   358   3,14   固体   35   106-107   344   3,34   固体   36   142.2-144.4   318-320   3,8   固体   37   161-162   318-320   3,74   固体   38   129   318-320   3,61   晶体   39   121-122   302   3,41   固体   40   131-132   302-304   3,56   固体   41   117.2   302   3,38   黄色晶体   42   127   299   1.82-1.98   固体   43   248   341   2,66   固体   44   176-179.5   362   2,77   固体   45   decomp at 270   363   2,55   固体   46   205   382   2,88   浅褐色固体   47   156.5   300   3,38   固体   48   139   285   0,73   黄色晶体   49   138   285   1,81   固体   50   102.5-103.7   290   3,23   固体   51   81   328   3,63   晶体   52   94   298   3,43   白色晶体   53   117   300   2,65   固体   54   108   312   3,85   固体   55   122   328   3,28   固体   56   120   328   3,23   白色固体   化合物   编号   熔点   (℃)   [MH+]   保留时间   (分钟)   物理形态   57   90   252   2,19   晶体   58   155-155.5   286   3,03   白色粉末   59   -   300   3,89   褐色油   60   107   376   4,14   晶体   61   -   390   4,11   粘性油   62   157   327   3,63   黄色固体   64   133   270   3,58   固体   65   99   300   4,19   固体   66   104   288   4,34   固体   67   -   260   3,78   固体   68   118   284   4,23   浅黄色晶体   69   81   314   4,36   晶体   70   133   314   4,33   晶体   71   102   328   3,44   黄色晶体   72   124   344   3,14   固体   73   78   358   3,19   黄色晶体   74   141   284   4,48   固体   75   124.5   298   4,46   白色晶体   77   118   314   4,56   晶体   78   -   358   5,14   黄色油   79   110.5   298   4,71   晶体   80   -   342   5,35   黄色油   81   162   327   4,4   白色固体   82   123.5   314   3,67   固体   83   79   344   4,3   白色固体   84   135   348   4,7   黄色固体   85   102   328   4,58   晶体   86   92   358   5,05   黄色固体   87   128.5   358   4,18   固体   88   181   426   4,37   黄色固体   89   68   313   4,49   褐色固体   90   -   314   3,6   黄色油   91   65   314   4,53   晶体   92   117.5   298   4,59   晶体   93   108.5   328   4,49   晶体   94   95   312   5,25   固体   95   -   312   5,28   褐色油   96   88   283   3,19   固体
表4：所选化合物的NMR数据   化合物   编号   NMR数据   1  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.63(3H，s)，2.99(2H，t，6.92Hz)，3.89(2H，td，6.14Hz，6.92Hz)，5.09(1H，t，6.14Hz)，6.96(1H，d，6.01Hz)，7.14(1H，d，   6.01Hz)，7.25(3H，m)，7.34(2H，m)   2  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.39(3H，t，7.55Hz)，2.89(2H，q，7.55Hz)，3.01(2H，t，7.04Hz)，3.89(2H，td，5.89Hz，7.04Hz)，5.13(1H，s)，6.97(1H，d，   6.14Hz)，7.14(1H，d，6.14Hz)，7.24-7.36(5H，m)   3  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.96(2H，t，6.82Hz)，3.81(3H，s)，3.87(2H，td，6.48Hz，6.82Hz)，5.17(1H，m)，6.88(2H，d，8.65Hz)，7.02(1H，d，   5.99Hz)，7.17(2H，d，8.65Hz)，7.28(1H，d，5.99Hz)，8.54(1H，s)   4  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.55(3H，d，1.28Hz)，2.6(3H，s)，3.05(2H，t，5.89Hz)，4.08(2H，t，5.89Hz)，4.98(2H，s)，7.04(1H，d，1.28Hz)，7.22(4H，   m)   5  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.53(3H，d，1.08Hz)，2.62(3H，s)，4.83(2H，d，5.49Hz)，5.13(1H，s)，6.71(1H，d，1.08Hz)，7.35-7.40(5H，m)   6  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.53(3H，d，1.07Hz)，2.62(3H，s)，3.82(3H，s)，4.8(2H，d，5.47Hz)，5.11(1H，s)，6.85(1H，dd，7.24Hz，8.2Hz)，6.95   (1H，s)，6.97(1H，d，7.24Hz)，7.29(1H，d，8.2Hz)   7  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.37(t，J＝7.6Hz，3H)，2.53(d，J＝1.2Hz，3H)，2.87(q，J＝7.6Hz，2H)，3.81(s，3H)，4.82(d，J＝5.5Hz，2H)，5.15(m，   J＝5.5Hz，1H)，6.70(d，J＝1.2Hz，1H)，6.85(q，1H)，6.97(m，2H)，7.27(d，1H)   9   1H NMR(500MHz，CDCl3)d 2.53(3H，d，1.11Hz)，2.63(3H，s)，3.88(3H，s)，3.9(3H，s)，4.74(2H，d，5.36Hz)，5.09(1H，s)，6.7(1H，d，1.11Hz)，   6.86(1H，d，8.1Hz)，6.94(1H，dd，1.95Hz，8.1Hz)，6.96(1H，d，1.95Hz)   10   1H NMR(500MHz，CDCl3)d 2.54(3H，d，1.21Hz)，2.61(3H，s)，4.82(2H，d，5.72Hz)，5.17(1H，s)，6.72(1H，d，1.21Hz)，7.28(3H，m)，7.38(1H，s)   12  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.50(3H，d，1.19Hz)，2.55(3H，s)，5.01(2H，d，4.11Hz)，6.12(1H，t，4.11Hz)，6.85(1H，d，1.19Hz)，7.48(2H，t，7.42Hz)，   7.59(1H，t，7.42Hz)，8.03(2H，d，8.45Hz)   13  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.52(3H，d，1.07Hz)，2.61(3H，s)，2.98(2H，t，6.91Hz)，3.88(2H，td，5.87Hz，6.91Hz)，4.92(1H，s)，6.59(1H，d，   1.07Hz)，7.26(3H，m)，7.35(2H，m)   14  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.52(3H，d，1.28Hz)，2.98(2H，t，6.79Hz)，3.87(2H，td，5.89Hz，6.79Hz)，5.12(1H，s)，5.59(1H，d，1.28Hz)，7.22-7.37   (5H，m)   15  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.4(3H，d，1.02Hz)，2.9(2H，t，6.66Hz)，3.78(2H，td，5.89Hz，6.66Hz)，3.93(3H，s)，4.91(1H，s)，6.45(1H，d，1.02Hz)，   7.17(3H，m)，7.26(2H，m)   16  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.42(3H，s)，2.97(2H，t，7.04Hz)，3.21(6H，s)，3.79(2H，td，6.4Hz，7.04Hz)，4.78(1H，s)，6.43(1H，s)，7.24(3H，m)，   7.31(2H，m)   19  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.36(3H，s)，2.52(3H，d，1.12Hz)，2.61(3H，s)，2.94(2H，t，6.87Hz)，3.85(2H，td，6.87Hz，6.87Hz)，4.89(1H，s)，6.6   (1H，d，1.12Hz)，7.15(4H，2d，1.51Hz)   21   1H NMR(500MHz，CDCl3)d 2.53(3H，s)，2.62(3H，s)，3.05(2H，t，6.98Hz)，3.89(2H，td，6.98Hz，6.98Hz)，4.95(1H，s)，6.62(1H，s)，7.44(2H，m)，   7.51(2H，m)   化合物   编号   NMR数据   22  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.51(3H，s)，2.59(3H，s)，2.93(2H，t，6.61Hz)，3.85(2H，td，6.01Hz，6.61Hz)，6.64(1H，s)，6.73-6.81(3H，m)，7.19(1H，   dd，7.8Hz，8.4Hz)   23  1H NMR(500MHz，DMSO)δ2.4(3H，s)，2.47(3H，d，1.17Hz)，2.77(2H，t，7.54Hz)，3.57(2H，td，5.47Hz，7.54Hz)，6.66(2H，d，8.47Hz)，7.03(2H，d，   8.47Hz)，7.16(1H，d，1.17Hz)，7.67(1H，t，5.47Hz)，9.16(1H，s)   24  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.52(3H，d，1.11Hz)，2.59(3H，s)，3.01(2H，t，6.58Hz)，3.81(2H，td，5.35Hz，6.58Hz)，3.89(3H，s)，5.22(1H，s)，6.6   (1H，d，1.11Hz)，6.91(1H，d，8.52Hz)，6.94(1H，dd，8.05Hz，7.39Hz)，7.17(1H，d，7.39Hz)，7.25(1H，dd，8.05Hz，8.52Hz)   25  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.52(3H，d，1.12Hz)，2.61(3H，s)，2.95(2H，t，6.86Hz)，3.8(3H，s)，3.87(2H，td，5.88Hz，6.86Hz)，4.9(1H，s)，6.6(1H，   d，1.12Hz)，6.78-6.85(2H，m)，7.26(1H，dd)   26  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.39(t，J＝7.6Hz，3H)，2.52(s，3H)，2.85(q，J＝7.6Hz，2H)，2.97(t，6.9Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.88(m，J＝6.9Hz，2H)，   4.95(s，1H)，6.6(s，1H)，6.82(m，4H)   27  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.55(d，J＝1.2Hz，3H)，2.95(t，J＝6.8Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.89(t，J＝6.8Hz，2H)，5.0(s，1H)，6.6(m，J＝1.2Hz，1H)，   6.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.25(d，J＝8.7Hz，2H)，8.45(s，1H)   28  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.52(3H，d，1.04Hz)，2.60(3H，s)，2.92(2H，t，6.86Hz)，3.82(3H，s)，3.84(2H，td，6.86Hz，6.86Hz)，4.88(1H，s)，6.59   (1H，d，1.04Hz)，6.88(2H，d，8.57Hz)，7.16(2H，d，8.57Hz)   29  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.37(t，J＝7.6Hz，3H)，2.53(d，J＝1.1Hz，3H)，2.86(q，J＝7.6Hz，2H)，2.93(t，J＝6.9Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.85(d，J＝   6.9Hz，2H)，4.59(s，1H)，6.6(d，J＝1.1Hz，1H)，6.90(m，2H)，7.15(m，2H)   33   1H NMR(500MHz，CDCl3)d 2.52(3H，s)，2.61(3H，s)，2.92(2H，t，6.78Hz)，3.85(3H，s)，3.86(2H，td，6.78Hz，6.78Hz)，3.89(3H，s)，4.93(1H，s)，   6.59(1H，s)，6.74(1H，d，1.87Hz)，6.78(1H，dd，1.87Hz，8.1Hz)，6.84(1H，d，8.1Hz)   34  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.38(t，J＝7.6Hz，3H)，2.53(d，J＝1.0Hz 3H)，2.88(q，J＝7.6Hz，2H)，2.94(t，2H)，3.87(m，8H)，5.20(t，1H)，6.60   (m，J＝1.0Hz 1H)，6.77(s，1H)，6.80(dd，J＝8.1Hz，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)   38   1H NMR(500MHz，CDCl3)d 2.53(3H，d，1.16Hz)，2.61(3H，s)，2.96(2H，t，6.91Hz)，3.85(2H，td，6.91Hz，6.91Hz)，4.89(1H，s)，6.6(1H，d，   1.16Hz)，7.17(2H，d，8.42Hz)，7.3(2H，d，8.42Hz)   39  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.45(3H，d，1.05Hz)，2.52(3H，s)，2.96(2H，t，6.91Hz)，3.79(2H，td，6.91Hz，6.47Hz)，5.05(1H，s)，6.59(1H，d，   1.05Hz)，6.95-7.18(4H，m)   41   1H NMR(500MHz，CDCl3)d 2.53(3H，d，1.12Hz)，2.61(3H，s)，2.96(2H，t，6.78Hz)，3.85(2H，td，6.78Hz，6.78Hz)，4.9(1H，s)，6.6(1H，d，1.12Hz)，   7.02(2H，dd，8.69Hz，8.69Hz)，7.2(2H，dd，5.4Hz，8.69Hz)   42  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.51(3H，d，1.02Hz)，2.59(3H，s)，2.85(2H，t，6.92Hz)，3.79(2H，td，5.89Hz，6.92Hz)，4.92(1H，s)，6.58(1H，d，1.02Hz)，   6.67(1H，d，8.19Hz)，7.02(1H，d，8.19Hz)   43  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.19(3H，s)，2.52(3H，d)，2.61(3H，s)，2.95(2H，t，6.91Hz)，3.85(2H，td，6.72Hz，6.91Hz)，6.61(1H，m)，7.15(1H，s)，   7.18(2H，d，8.7Hz)，7.45(2H，d，8.7Hz)   45  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.34(3H，s)，2.41(3H，d，1.28Hz)，2.91(2H，t，7.04Hz)，3.61(2H，td，6.48Hz，7.04Hz)，5.23(1H，t，6.48Hz)，7.09(1H，d，   1.28Hz)，7.35(2H，d，8.19Hz)，7.65(2H，d，8.19Hz)，7.83(2H，m)   化合物   编号   NMR数据   46  1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.34(3H，s)，2.41(3H，s)，2.77(2H，t，7.21Hz)，3.52(2H，t，7.21Hz)，5.35(2H，s)，6.89(2H，d，7.9Hz)，7.1(1H，s)，7.12   (2H，d，7.9Hz)，7.8(1H，s)   47  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.53(3H，d，1.02Hz)，2.61(3H，s)，4.03(2H，td，5.12Hz，5.38Hz)，4.2(2H，t，5.12Hz)，5.37(1H，t，5.38Hz)，6.74(1H，d，   1.02Hz)，6.97(3H，m)，7.29(2H，m)   48   1H NMR(500MHz，CDCl3)d 2.54(3H，d，1.15Hz)，2.59(3H，s)，3.15(2H，t，6.23Hz)，4(2H，td，6.23Hz，6.23Hz)，6.32(1H，s)，6.73(1H，d，1.15Hz)，   7.2(1H，dd，4.97Hz，7.59Hz)，7.22(1H，d，7.76Hz)，7.64(1H，dd，7.59Hz，7.76Hz)，8.6(1H，d，4.97Hz)   50  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.45(3H，d，1.07Hz)，2.54(3H，s)，3.13(2H，t，6.55Hz)，3.82(2H，td，6.33Hz，6.55Hz)，5.05(1H，s)，6.58(1H，d，   1.07Hz)，6.81(1H，d，3.31Hz)，6.9(1H，dd，5.11Hz，3.31Hz)，7.11(1H，d，5.11Hz)   51  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.52(3H，d，1.04Hz)，2.58(3H，s)，2.94(2H，t，7.61Hz)，3.28(3H，s)，3.81(3H，s)，3.92(2H，t，7.61Hz)，6.86(2H，d，   8.57Hz)，7(1H，d，1.04Hz)，7.17(2H，d，8.57Hz)   52  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.37(3H，d，6.99Hz)，2.5(3H，d，1.01Hz)，2.61(3H，s)，3.12(1H，m)，3.57(1H，m)，3.99(1H，m)，4.75(1H，s)，6.49(1H，   d，1.01Hz)，7.28(3H，m)，7.37(2H，m)   53  1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.43(3H，s)，2.52(3H，s)，3.74(2H，m)，4.89(1H，m)，5.62(1H，d，4.51Hz)，7.23(1H，s)，7.32-7.42(5H，m)，7.77(1H，t，   5.94Hz)   54  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.72(4H，m)，2.52(3H，d，1.02Hz)，2.58(3H，s)，2.69(2H，t，7.17Hz)，3.62(2H，td，5.63Hz，7.17Hz)，4.83(1H，s)，6.68   (1H，d，1.02Hz)，7.19(3H，m)，7.29(2H，m)   55  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.02(2H，tt，7.3Hz，7.43Hz)，2.52(3H，d，1.28Hz)，2.57(3H，s)，2.74(2H，t，7.43Hz)，3.65(2H，td，5.89Hz，7.3Hz)，3.79   (3H，s)，4.72(1H，s)，6.54(1H，d，1.28Hz)，6.75-6.84(3H，m)，7.22(1H，dd，7.57Hz，8.96Hz)   56  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.99(2H，tt，7.17Hz，7.43Hz)，2.51(3H，d，1.02Hz)，2.57(3H，s)，2.71(2H，t，7.43Hz)，3.64(2H，td，5.63Hz，7.17Hz)，   3.8(3H，s)，4.75(1H，s)，6.5(1H，d，1.02Hz)，6.84(2H，d，8.71Hz)，7.14(2H，d，8.71Hz)   57  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.95(2H，tt，5.61Hz，5.97Hz)，2.57(3H，d，1.07Hz)，2.61(3H，s)，3.44(3H，s)，3.62(2H，t，5.61Hz)，3.71(2H，td，5.42Hz，   5.97Hz)，5.71(1H，s)，6.68(1H，d，1.07Hz)   58  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.93(2H，t，6.65Hz)，3.82(2H，td，6.65Hz，5.7Hz)，4.8(2H，s)，5.12-5.23(1H，m)，6.84(1H，s)，7.18-7.26(5H，m)，8.42   (1H，s)   59  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.94(2H，t，6.92Hz)，3.35(3H，s)，3.83(2H，td，6.57Hz，6.92Hz)，4.56(2H，s)，6.88(1H，s)，7.14-7.32(5H，m)，8.42(1H，   s)   60  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.61(s，3H)，3.81(s，3H)，4.16(s，2H)，4.77(d，J＝5.6Hz，2H)，5.15(t，J＝5.6Hz，1H)，6.64(s，1H)，6.95(m，3H)，7.30   (m，6H)   61  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.60(s，3H)，2.90(t，J＝7.0Hz，2H)，3.78-3.83(massive，J＝7.0Hz，5H)，4.15(s，2H)，5.00(s，1H)，6.57(s，1H)，6.86(d，   J＝8.6Hz，2H)，7.15(d，J＝8.6Hz，2H)，7.28(m，3H)，7.35(m，2H)   62  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(6H，s)，2.95(2H，t)，3.85(2H，td)，5.71(1H，m)，7.17-7.29(5H，m)，7.37(1H，s)，8.46(1H，s)   化合物   编号   NMR数据   65  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.36(t，J＝7.5Hz，3H)，2.91(q，J＝7.5Hz，2H)，3.81(s，3H)，4.81(d，J＝5.5Hz，2H)，5.38(t，J＝5.5Hz，1H))，6.8(s，   1H)，6.86(dd，J＝2.1Hz，J＝8.2Hz，1H)，6.94(m，J＝2.1Hz，1H)，6.98(d，J＝7.5Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.5Hz，J＝2.1Hz   68   1H NMR(500MHz，CDCl3)d 1.36(3H，t，7.52Hz)，2.9(2H，qd，1.12Hz，7.52Hz)，3(2H，t，6.86Hz)，3.89(2H，td，6.86Hz，6.86Hz)，5.02(1H，s)，6.66   (1H，t，1.12Hz)，7.26(3H，m)，7.35(2H，m)，8.48(1H，s)   69  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.36(3H，t，7.53Hz)，2.89(2H，qd，1.07Hz，7.52Hz)，2.98(2H，t，6.84Hz)，3.8(3H，s)，3.89(2H，td，5.94Hz，6.84Hz)，   5.21(1H，s)，6.69(1H，d，1.07Hz)，6.78-6.86(3H，m)，7.26(1H，dd)，8.47(1H，s)   70  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.36(3H，t，7.52Hz)，2.89(2H，qd，1.07Hz，7.52Hz)，2.93(2H，t，6.85Hz)，3.82(3H，s)，3.85(2H，td，5.87Hz，6.85Hz)，   5.01(1H，s)，6.66(1H，d，1.07Hz)，6.89(2H，d，8.63Hz)，7.16(2H，d，8.63Hz)，8.47(1H，s)   71   1H NMR(500MHz，CDCl3)d 1.34(3H，t，7.52Hz)，2.61(3H，s)，2.87(2H，dq，0.95Hz，7.52Hz)，2.93(2H，t，6.86Hz)，3.82(3H，s)，3.84(2H，td，   6.86Hz，6.86Hz)，4.93(1H，s)，6.62(1H，s)，6.88(2H，d，8.6Hz)，7.17(2H，d，8.6Hz)   72  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝7.6Hz，3H)，2.89(q，J＝7.6Hz，2H)，2.94(t，J＝6.8Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.86(t，J＝6.8Hz，2H)，3.89(s，   3H)，5.15(s，1H)，6.65(s，1H)，6.75(d，J＝1.9Hz，1H)，6.80(dd，J＝1.9Hz，J＝8.1Hz，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，8.45(s，1H)   73   1H NMR(500MHz，CDCl3)d 1.34(3H，t，7.52Hz)，2.62(3H，s)，2.87(2H，qd，1.08Hz，7.52Hz)，2.93(2H，t，6.89Hz)，3.85(3H，s)，3.86(2H，td，   6.86Hz，6.86Hz)，3.89(3H，s)，4.93(1H，s)，6.61(1H，s)，6.74(1H，d，1.87Hz)，6.79(1H，dd，1.87Hz，8.12Hz)，6.85(1H，d，8.12Hz)   74  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.36(3H，t，7.52Hz)，1.66(3H，d，6.85Hz)，2.9(2H，qd，7.52Hz，1.08Hz)，5.26(1H，m)，5.6(1H，qd，6.85Hz，7.09Hz)，6.8   (1H，d，1.08Hz)，7.29(1H，m)，7.37(2H，m)，7.42(2H，m)，8.44(1H，s)   75   1H NMR(500MHz，CDCl3)d 1.37(3H，t，7.52Hz)，2.06(2H，tt，7.18Hz，7.43Hz)，2.78(2H，t，7.43Hz)，2.9(2H，dq，1.13Hz，7.52Hz)，3.68(2H，td，   7.43Hz，7.18Hz)，4.89(1H，s)，6.6(1H，t，1.13Hz)，7.25(3H，m)，7.32(2H，m)，8.44(1H，s)   77  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.01(3H，t，7.34Hz)，1.75(2H，tq，7.34Hz，7.84Hz)，2.85(2H，t，7.84Hz)，3.81(3H，s)，4.8(2H，d，5.51Hz)，5.24(1H，s)，   6.78(1H，s)，6.86(1H，d，8.23Hz)，6.94(1H，s)，6.98(1H，d，7.56Hz)，7.29(1H，dd，7.56Hz，8.23Hz)，8.50(1H，s)   78  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.89(3H，t，7.43Hz)，1.36(3H，t，7.12Hz)，1.63(2H，qt，7.39Hz，7.43Hz)，2.68(2H，t，7.39Hz)，3.74(3H，s)，4.35(2H，q，   7.12Hz)，4.64(2H，d，7.38Hz)，5.1(1H，m)，6.57(1H，s)，6.82(2H，d，8.71Hz)，7.23(2H，d，8.71Hz)   79  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.01(3H，t，7.34Hz)，1.75(2H，tq，7.34Hz，8.01Hz)，2.83(2H，t，8.01Hz)，3.01(2H，t，6.87Hz)，3.89(2H，td，6.87Hz，   5.92Hz)，5.04(1H，s)，6.66(1H，s)，7.26(3H，m)，7.34(2H，m)，8.48(1H，s)   80  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91(3H，t，7.31Hz)，1.36(3H，t，7.04Hz)，1.62(2H，qt，7.31Hz，7.55Hz)，2.68(2H，t，7.55Hz)，2.91(2H，t，6.81Hz)，3.79   (2H，td，6.56Hz，6.81Hz)，4.35(2H，q，7.04Hz)，4.92(1H，m)，6.46(1H，s)，7.14-7.29(5H，m)   82  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.99(3H，t，7.29Hz)，1.73(2H，tq，7.29Hz，7.43Hz)，2.82(2H，t，7.43Hz)，2.91(2H，t，6.78Hz)，3.82(2H，td，5.89Hz，   6.78Hz)，5.02(1H，t，5.89Hz)，5.44(1H，s)，6.65(1H，s)，6.81(2H，d，8.45Hz)，7.1(2H，d，8.45Hz)，8.46(1H，s)   85  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.01(3H，t，7.35Hz)，1.75(2H，tq，7.35Hz，8.02Hz)，2.83(2H，t，8.02Hz)，2.94(2H，t，6.84Hz)，3.82(3H，s)，3.85(2H，td，   6.84Hz，5.88Hz)，5.03(1H，s)，6.66(1H，s)，6.87(2H，d，8.64Hz)，7.16(2H，d，8.64Hz)，8.47(1H，s)   87  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.99(3H，t，7.29Hz)，1.73(2H，tq，7.29Hz，7.43Hz)，2.82(2H，t，7.43Hz)，2.93(2H，t，6.79Hz)，3.82(3H，s)，3.85(2H，td，   6.79Hz，5.89Hz)，3.88(3H，s)，5.01(1H，t，5.89Hz)，6.64(1H，s)，6.72-6.85(3H，m)，8.47(1H，s)   化合物   编号   NMR数据   90  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(3H，t，7.31Hz)，1.79(2H，m)，2.94(2H，t，6.79Hz)，3.83(2H，td，6.4Hz，6.79Hz)，4.79(2H，t，6.53Hz)，5.36(1H，s)，   6.83(1H，s)，7.16-7.30(5H，m)，8.41(1H，s)   91  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.38(6H，d，6.85Hz)，3.21(1H，hd，0.99Hz，6.85Hz)，3.81(3H，s)，4.81(2H，d，5.46Hz)，5.21(1H，s)，6.78(1H，d，   0.99Hz)，6.86(1H，d，8.21Hz)，6.95(1H，s)，6.98(1H，d，7.55Hz)，7.28(1H，dd，7.55Hz，8.21Hz)，8.50(1H，s)   92  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.37(6H，d，6.85Hz)，3.01(2H，t，6.9Hz)，3.2(1H，hd，0.99Hz，6.85Hz)，3.85(2H，td，5.9Hz，6.9Hz)，5.05(1H，s)，6.67   (1H，d，0.99Hz)，7.28(3H，m)，7.34(2H，m)，8.48(1H，s)   93  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.37(6H，d，6.85Hz)，2.95(2H，t，6.87Hz)，3.2(1H，hd，0.96Hz，6.85Hz)，3.82(3H，s)，3.85(2H，td，5.86Hz，6.87Hz)，   5.31(1H，s)，6.67(1H，d，0.96Hz)，6.88(2H，d，8.64Hz)，7.17(2H，d，8.64Hz)，8.48(1H，s)   94  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.94(3H，t，7.43Hz)，1.4(2H，qt，7.43Hz，7.43Hz)，1.69(2H，tt，7.43Hz，7.43Hz)，1.85(2H，t，7.43Hz)，2.99(2H，t，   6.79Hz)，3.87(2H，td，5.89Hz，6.79Hz)，5.03(1H，s)，6.64(1H，s)，7.23-7.36(5H，m)，8.47(1H，s)   95  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(6H，d，6.66Hz)，1.86(1H，m)，2.63(2H，d，7.17Hz)，2.95(2H，t，7.04Hz)，3.83(2H，td，6.32Hz，7.04Hz)，5.91(1H，   s)，6.74(1H，s)，7.17-7.28(5H，m)，8.41(1H，s)   96  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(3H，td，7.43Hz，1.02Hz)，2.89(2H，q，7.43Hz)，3.01(2H，t，7.04Hz)，3.56(2H，td，5.89Hz，7.04Hz)，4.51(1H，s)，   6.42(1H，d，5.38Hz)，6.68(1H，d，1.02Hz)，7.22-7.37(5H，m)，8.2(1H，d，5.38Hz)
药理学
本发明提供的化合物为mGluR2的正性别构调节剂。同样，这些 化合物不与邻位谷氨酸识别位点结合，它们本身不能激活mGluR2。 然而，当存在通式(I)的化合物时，可增加mGluR2对谷氨酸浓度或 对mGluR2激动剂的响应。期望具有通式(I)的化合物能够通过其增 强受体对谷氨酸或mGluR2激动剂的活化作用的功能影响mGluR2。 实施例A显示了例如通式I中描述的那些正性别构调节剂对mGluR2 的作用，适用于此类化合物的鉴别。
实施例A
[35S]GTPγS结合分析
[35S]GTPγS结合是一种用于研究G蛋白偶联受体(GPCR)功能 的基于细胞膜的功能性实验方法。该方法是采用结合分析来评价由细 胞表达重组GPCR制备的膜上或利用来自大鼠脑部离散区域的膜上的 受体介导G蛋白活化中的初始步骤。简言之，该实验方法是测定通过 催化α亚单位处的鸟嘌呤核苷5’-三磷酸(GTP)置换鸟嘌呤核苷5’- 二磷酸(GDP)的G蛋白的活化作用。GTP键合的G蛋白可解离成 2个亚单位，Gα-GTP和Gβγ，它们反过来调控细胞内的酶和离子通 道。GTP可被Gα-亚单位(GTP酶)快速水解，并且G蛋白被灭活， 准备新的GTP置换循环(Harper(1998)Curr Protoc Pharmacol 2. 6.1-10，John Wiley & Sons，Inc.)。为实现这一目的，采用了一个非 水解性的GTP类似物[35S]GTPγS。
这一方法广泛应用于研究由大鼠脑组织中制备的膜上G蛋白的受 体活化作用，包括mGluR2受体(Schaffhauser et al 2003，Pinkerto n et al，2004)。mGluR2受体在大鼠大脑皮层表达(Mutel et al(1 998)J.Neurochem.71：2558-64；Schaffhauser et al(1998)MoI.P harmacol.53：228-33)，可与Gαi蛋白发生偶联，在本方法中是一种 优先的偶联。代谢型谷氨酸受体介导的高亲和性GTP酶活性的药理学 表征研究(Nishi et al(2000)Br.J.Pharmacol.130：1664-1670)表 明大鼠大脑皮层膜上的G蛋白活化是由II组mGluRs，尤其是mGlu R2介导的。
[35S]GTPγS结合分析采用大鼠大脑皮层进行膜制备，并根据Scha ffhauser等((2003)Mol.Pharmacol.4：798-810)的方法进行改进， 以用于检测本发明中的化合物对本地大鼠mGluR2的正性别构调节活 性。为了消除可能的组III中Gαi蛋白偶联mGluRs的干扰(mGluR4、 mGluR7、mGluR8；mGluR6在皮层不表达(Laurie et al(1997)Neu ropharmacol.36：145-52))，采用本发明中介绍的化合物进行了对选 择性mGluR2激动剂的响应的增强研究，例如DCG-IV(Cartmell et al.(1998)Br.J.Pharmacol.123(3)：497-504)或LY379268(Monn et al.(1999)J.Med.Chem 42：1027-40)。
膜制备。选取200-300g的Sprague-Dawley大鼠(Charles Rive r Laboratories，L’Arbresle，France)，剥离大脑皮质。以六倍体积(体 积/重量比)的10％蔗糖溶液在4℃下采用聚四氟乙烯玻璃均质机对 组织进行匀浆。匀浆液以1250g的转速离心10分钟，取上清液以40, 000g的转速继续离心20分钟(4℃)。采用Polytron分散器(Kine matica AG，Luzern，Switzerland)将获得的微粒重新分散在25ml 水中，然后以3000g的转速离心10分钟(4℃)。上清液以40,000g 的转速离心20分钟(4℃)。弃去上清液，通过将获得的微粒重新混 悬于10倍体积的浓度为5mM的HEPES-KOH(pH 7.4)中，冲洗 2次。将匀浆液冷冻解冻2次，以40,000g的转速离心20分钟。最终 的微粒重新混悬于10倍体积的浓度为5mM的HEPES-KOH(pH 7. 4)中，使用之前储存于-80℃。采用Bradford法(Bio-Rad protein assay，Reinach，Switzerland)以牛血清白蛋白为对照测定蛋白含量。
[35S]GTPγS结合分析。大鼠皮层膜中的mGluR2正性别构调节性 质按如下方法测量：将大鼠皮层膜(1.5μg)置于96孔微孔板上，在30 ℃条件下，将其在分析缓冲液(50mM HEPES pH 7.4，100mM NaCl，5mM MgCl2，10μM GDP，10μg/ml皂角苷和EGTA 0.2 mM)中与浓度逐渐增加的正性别构调节剂(从1nM到10μM)一 起培养15分钟，微孔里还含有最小浓度的DCG-N或LY379268，它 们是在前述研究中已经测定过的选择性mGluR2激动剂，其浓度与产 生激动剂20％最大响应的浓度EC20相符合，并与以前报道的数据一 致(Pin et al.(1999)Eur.J.Pharmacol.375：277-294)。同样地， 为了检测激动剂浓度-响应曲线的左侧位移(以EC50的降低显示)和/ 或最大效应的增加，在3或10μM正性别构调节剂存在和不存在的情 况下测定了例如DCG-N或LY379268的mGluR2选择性激动剂的10 个点的浓度-响应曲线。在加入0.1nM[35S]GTPγS后获得总的反应体 积为200μl，将微孔板振摇1分钟，在30℃下进一步培养30分钟。 采用玻璃纤维滤板(Unifilter 96孔GF/C滤板，Perkin-Elmer，Schw erzenbach，Switzerland)对培养液进行快速真空过滤以中止培养，并 以96孔板细胞收集器(Filtermate，Perkin-Elmer，Downers Grove， USA)收集样品。将Unifilter板以300μl冰冷的冲洗缓冲液(20m M HEPES pH 7.4，100mM NaCl)冲洗3次。当滤器干燥后，向 每个孔中加入40μl液体闪烁体(Microscint 20)。采用96孔板测定 仪(Top-Count，Perkin-Elmer，Downers Grove，USA)测定膜结合的 [35S]GTPγS的数量。当有10μM GTP存在时未检测到特异性的[35S] GTPγS结合。
数据分析。当mGluR2激动剂EC20存在时，采用Prism Graph- Pad程序(Graph Pad Software Inc，San Diego，美国)生成了本发 明中的代表性化合物的浓度-响应曲线。将曲线拟合成四参数的对数等 式(Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)*Hill斜率)，以此可测 定EC50的值。每条曲线均采用每个数据点三样本和10个浓度进行分 析。当本发明代表性的化合物存在或不存在时，也采用Prism Graph -Pad程序(Graph Pad Software Inc，San Diego，美国)生成了选择 性mGluR2激动剂的浓度-响应曲线。将曲线拟合成四参数的对数等式 (Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)*Hill斜率)，以此可测定 选择性mGluR2激动剂的EC50值。每条曲线均采用每个数据点三样本 和10个浓度进行分析。
下图B提供的数据代表浓度为10μM的化合物28增加被50nM 的DCG-N(一种mGluR2激动剂)诱导的[GTPγ35S]结合能力。当不 存在50nM DCG-N时，与缓冲液数值(0％的最大响应)进行对比， 上述实例不具有统计学显著的激动活性。然而，当将化合物与mGlu R2激动剂，例如谷氨酸或DCG-IV加到一起，与相同浓度的激动剂 单独的作用相比，此时所测定的效应具有显著的增强。每一个柱形图 为代表3个独立实验所获得的3个数据点的平均值和S.E.M.。

                        图B
根据其选择性mGluR2激动剂(例如LY379268)的浓度响应曲线 中左侧位移的能力和/或增加其最大效应的能力，可将表5中示出的本 发明的代表性化合物归为3类。
表5：活性数据汇总   化合物编号   活性   5   +   49   +   61   ++   75   ++   42   ++   43   ++   58   ++   79   +++   82   +++   96   +++   15   +++   46   +++
(+)：mGluR2激动剂浓度-响应曲线的左侧位移[＜2倍]
(++)：mGluR2激动剂浓度-响应曲线的左侧位移[2到3.5倍]
(+++)：mGluR2激动剂浓度-响应曲线的左侧位移[＞3.5倍]
因此，期望本发明提供的正性别构调节剂增加谷氨酸或mGluR2 激动剂对mGluR2的效应，因此期望这些正性别构调节剂用于治疗各 种与本文描述所要治疗的谷氨酸功能障碍及其它可以用类似的正性别 构调节剂治疗的疾病有关的神经和精神障碍。
制剂实施例
本发明制剂处方的典型实施例如下：
1.片剂
化合物28                            5到50mg
磷酸二钙                            20mg
乳糖                                30mg
滑石                                10mg
硬脂酸镁                            5mg
马铃薯淀粉                          加至200mg
在本实施例中，化合物28可以被根据本发明的任意化合物等量替 换，尤其是等量的任意例示化合物。
2.悬液
制备用于口服施用的水悬液，每一毫升中包含1到5mg的所述 实施例中的一种、50mg的羧甲基纤维素钠、1mg的安息香酸钠、5 00mg山梨醇和水(加至1ml)。
3.注射液
通过将1.5重量％的本发明中的活性成分置于10体积％的丙二醇 和水中搅拌来制备胃肠外的组合物。
4.膏剂
化合物28                    5到1000mg
硬脂醇                      3g
羊毛脂                      5g
凡士林                      15g
水                          加至100g
在本实施例中，化合物28可以被本发明中的任意化合物等量替 换，尤其是等量的任意示例化合物。
应当认为合理的变化并不偏离本发明的范围。对于本领域技术人 员显而易见的是，如上所述的本发明可在许多方面进行变化。