药物化合物

摘要

本发明提供式(I)的嘧啶化合物。该化合物是PI3K抑制剂，因此可以用于治疗由与PI3激酶有关的异常细胞生长、功能或行为所引起的疾病和病症，如癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经疾病。

权利要求

1.式(I)的嘧啶化合物或其药学上可接受的盐：其中

R2在环位置2键合，R1在环位置5或6键合，或R1在环位置2键合，R2在环位置6键合；

R1选自-(CR2)m-Y-R3、-[亚芳基-(CR2)n]PNR4R5、-[亚杂芳基-(CR2)n]P-NR4R5、-C(O)NR10R11和-O-(CR′R″)n-R3；

R2是未取代的或取代的吲哚基团；

Y 选 自 直 接 键、-O-(CR2)n-、-O-(CR2)n-NR-、-NR-(CR2)n-、-NR-(CR2)nO-(CR2)n-、-NR-(CR2)n-C(O)-、-(CR2)-(CR2)n-、-S(O)q(CR2)n-、-N(SO2R)-(CR2)n-、NRC(O)-(CR2)n、-C(O)NR-(CR2)n-、-NRSO2-(CR2)n和-SO2NR-(CR2)n；

m是1、2或3；

n是0、1、2或3；

p是0或1；

q是0、1或2；

当在所给定基团中存在超过一个时，每个R相同或不同，独立地是H或未取代的或取代的C1-C6烷基；

R′和R″中的一个是H，另一个是未取代的或取代的C1-C6烷基，或R′和R″中的每一个相同或不同，是未取代的或取代的C1-C6烷基；

R3选自不饱和的5至12元碳环或杂环、未取代的或取代的饱和5、6或7元含N杂环基团、基团-OR和基团-NR6R7；

R4和R5中的一个是H，另一个是未取代的或取代的饱和5、6或7元含N杂环基团，或R4和R5中的一个是未取代的C1-C6烷基，另一个是被不饱和的5至12元碳环或杂环取代的C1-C6烷基，所述5至12元碳环或杂环是未取代的或取代的，或R4和R5相同或不同，都是被不饱和的5至12元碳环或杂环取代的C1-C6烷基，其中所述5至12元碳环或杂环是未取代的或取代的，或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成饱和的5、6或7元含N杂环基团，所述5、6或7元含N杂环基团是未取代的或取代的，或与苯环稠合；

R6和R7相同或不同，各自独立地选自H和未取代的或取代的C1-C6烷基，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成饱和的5、6或7元含N杂环，所述5、6或7元含N杂环是未取代的或取代的，或与另一个饱和的5、6或7元含N杂环稠合；以及R10和R11相同或不同，各自是未取代的或取代的C1-C6烷基，或R10和R11中的一个是H，另一个是饱和的5、6或7元含N杂环基团，所述5、6或7元含N杂环基团是未取代的或取代的，或R10和R11中的一个是未取代的C1-C6烷基，另一个是被不饱和5至12元碳环或杂环取代的C1-C6烷基，所述5至12元碳环或杂环是未取代的或取代的，或R10和R11相同或不同，都是被不饱和的5至12元碳环或杂环取代的C1-C6烷基，所述5至12元碳环或杂环是

10 11

未取代的或取代的，或R 和R 与它们所连接的氮原子一起形成饱和的5、6或7元含N杂环基团，所述5、6或7元含N杂环基团是未取代的或取代的，或与苯环稠合；

4 5

条件是：当R 和R 中的一个是未取代的C1-C6烷基、另一个是被未取代的或取代的不

4 5

饱和5至12元碳环或杂环取代的C1-C6烷基时，或当R 和R 相同或不同，都是被未取代的2

或取代的不饱和5至12元碳环或杂环取代的C1-C6烷基时，则R 不是在5或6位被取代的吲哚-4-基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述嘧啶具有式(Ia)的结构：

1 2

其中R 和R 如权利要求1中所定义。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述嘧啶具有式(Ib)的结构：

1 2

其中R 和R 如权利要求1中所定义。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述嘧啶具有式(Ic)的结构：

1 2

其中R 和R 如权利要求1中所定义。

1 3

5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R 选自-(CR2)m-Y-R 和-C(O)

10 11 3 10 11

NR R ，其中R、m、R、R 和R 如权利要求1中所定义。

2

6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R 是未取代的或被选自下列的基团取代的吲哚基团：CN、卤素、-C(O)NR2、卤代(C1-C6)烷基、-SO2R、-SO2NR2和含有1、2、3或4个杂原子的5元杂芳基，所述杂原子选自O、N和S，其中R是H或C1-C6烷基。

7.化合物，其选自：

N-[4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基]-烟酰胺；

4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-3-基甲基-胺；

哌啶-4-羧酸[4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基]-酰胺；

4-[2-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-1H-吲哚；

4-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-羧酸二甲基酰胺；

4-[6-吗啉-4-基-2-(吡啶-3-基甲氧基甲基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚；

{2-[4-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-乙基}-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；

N-[4-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基]-N-吡啶-3-基甲基-甲磺酰胺；

吡啶-3-磺酸[4-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基]-甲基-酰胺；

[4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基]-苯乙基-胺；

N′-[4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基]-N，N-二甲基-乙烷-1，2-二胺；

[4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基]-(2-甲氧基-乙基)-胺；

[4-(6-氟-1H-吲 哚-4- 基)-6-吗 啉-4-基-嘧 啶-2- 基甲 基]-[2-(3H- 咪唑-4-基)-乙基]-胺；

苄基-[4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基]-胺；

[4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮；

4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-羧酸哌啶-4-基酰胺；

6-氟-4-[6-吗啉-4-基-2-(5-哌嗪-1-基甲基-噻吩-3-基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚；

6-氟-4-[6-吗啉-4-基-2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚；

2-[4-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉；

1-[4-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基]-1，2，3，4，5，6-六氢-[4，

4′]联吡啶；

4-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-3-基-乙基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚；

4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚；

[2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-甲基-苯乙基-胺；

2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基]-苯乙基-胺；

[2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基]-二甲基-胺；

苄基-[2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基]-甲基-胺；

苄基-[2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基]-胺；

[2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基]-甲基-吡啶-3-基甲基-胺；

[2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基]-吡啶-3-基甲基-胺；

[2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基]-(2-甲氧基-乙基)-胺；

[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-[2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基]-胺；

[2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基]-(1-苯基-乙基)-胺；

[2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺；

[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基]-甲基-吡啶-3-基甲基-胺；

[2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基]-甲基-吡啶-3-基甲基-胺；

[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基]-甲基-吡啶-3-基甲基-胺；

[4-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基]-甲基-噻吩-2-基甲基-胺；

(1-苄基-哌啶-4-基)-[4-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-胺；

4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚；

1-[2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-4-苯基-哌啶-4-醇；

1-[2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；

1-[2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-4-苯基-哌啶-4-腈；

甲基-[4-吗啉-4-基-6-(6-三氟甲基-1H-吲哚-4-基)-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-3-基甲基-胺；

[4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基]-甲基-吡啶-3-基甲基-胺；

[4-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基]-甲基-吡啶-3-基甲基-胺；

4-{2-[(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-甲基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺；

4-{2-[(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-甲基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-6-羧酰胺；

[4-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基]-甲基-吡啶-3-基甲基-胺；

[4-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基]-甲基-喹啉-2-基甲基-胺；

1-[2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-3-吡啶-3-基-吡咯烷；

和它们的药学上可接受的盐。

8.药物组合物，其包含药学上可接受的载体或稀释剂和作为活性成分的权利要求1至

7中任一项所定义的化合物。

9.权利要求1至7中任一项所定义的化合物，其用于通过疗法医学治疗人或动物体的方法。

10.权利要求1至7中任一项所定义的化合物，其用于治疗由与PI3激酶相关的异常细胞生长、功能或行为所引起的疾病或病症。

11.权利要求1至7中任一项所定义的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由与PI3激酶相关的异常细胞生长、功能或行为所引起的疾病或病症。

12.根据权利要求11所述的用途，其中所述药物用于治疗癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经疾病。

13.治疗由与PI3激酶相关的异常细胞生长、功能或行为所引起的疾病或病症的方法，该方法包括给予需要其的患者权利要求1至7中任一项所定义的化合物。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病或病症选自癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经疾病。

说明书

药物化合物

发明领域

[0001] 本发明涉及嘧啶化合物及其作为磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂的用途。

[0002] 发明背景

[0003] 磷脂酰肌醇(下文缩写为“PI”)是在细胞膜中发现的多种磷脂之一。近年来，已经弄清楚，PI在胞内信号转导中发挥重要作用。在二十世纪八十年代后期，发现PI3激酶(PI3K)是将磷脂酰肌醇的肌醇环的3-位磷酸化的酶(D.Whitman等人(1988)Nature，332：664)。

[0004] 最初认为PI3K是一种单一酶，但现已澄清，PI3K中存在多个亚型。每一种亚型具有其自身的用于调节活性的机制。基于其体外底物特异性，已鉴定PI3K的三种主要类型(B.Vanhaesebroeck，1997，Trend in Biol.Sci，22，267)。I类PI3K的底物是PI、PI 4-磷酸酯(PI4P)和PI 4，5-二磷酸酯(PI(4，5)P2)。根据它们的激活机制，将I类PI3K进一步分为两组(类型Ia和类型Ib)。Ia类PI3K包括PI3K p110α、p110β和p110δ亚型，它们传输来自酪氨酸激酶偶联受体的信号。Ib类PI3K包括由G蛋白偶联受体激活的p110γ亚型。PI和PI(4)P已知为II类PI3K的底物。II类PI3K包括PI3K C2α、C2β和C2γ亚型，其表征为含有在C末端的C2结构域。III类PI3K的底物仅仅为PI。

[0005] 在PI3K亚型中，迄今被最广泛研究的是Ia类亚型。Ia类的三种亚型是催化性110kDa亚单位和85kDa或55kDa的调节亚单位的异源二聚体。所述调节亚单位含有SH2结构域并且与被具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体或癌基因产物磷酸化的酪氨酸残基结合，从而诱导使其脂类底物磷酸化的p110催化亚单位的PI3K活性。因此，认为Ia类的亚型与细胞增殖和癌的发生、免疫疾病和牵涉炎症的病症有关。

[0006] WO01/083456描述了具有作为PI3K抑制剂的活性并且抑制癌细胞生长的一系列稠合杂芳基衍生物。

[0007] 发明概述

[0008] 现已发现，一系列新的嘧啶化合物具有作为PI3K的抑制剂的活性。相对于Ib类，这些化合物显示对Ia类PI3K的选择性，尤其对p110δ亚型的选择性。因此，本发明提供式(I)的嘧啶化合物或其药学上可接受的盐：

[0009]

[0010] 其中

[0011] R2在环位置2键合，R1在环位置5或6键合，或R1在环位置2键合，R2在环位置6键合；

[0012] R1选自-(CR2)m-Y-R3、-[亚芳基-(CR2)n]PNR4R5、-[亚杂芳基-(CR2)n]P-NR4R5、-C(O)10 11 3
NR R 和-O-(CR′R″)n-R ；

[0013] R2是未取代的或取代的吲哚基团；

[0014] Y选 自 直 接 键、-O-(CR2)n-、-O-(CR2)n-NR-、-NR-(CR2)n-、-NR-(CR2)nO-(CR2)n-、-NR-(CR2)n-C(O)-、-(CR2)-(CR2)n-、-S(O)q(CR2)n-、-N(SO2R)-(CR2)n-、NRC(O)-(CR2)n、-C(O)NR-(CR2)n-、-NRSO2-(CR2)n和-SO2NR-(CR2)n；

[0015] m是1、2或3；

[0016] n是0、1、2或3；

[0017] p是0或1；

[0018] q是0、1或2；

[0019] 当在所给定基团中存在超过一个时，每个R相同或不同，独立地是H或未取代的或取代的C1-C6烷基；

[0020] R′和R″中的一个是H，另一个是未取代的或取代的C1-C6烷基，或R′和R″中的每一个相同或不同，是未取代的或取代的C1-C6烷基；

[0021] R3选自不饱和的5至12元碳环或杂环、未取代的或取代的饱和5、6或7元含N杂6 7
环基团、基团-OR和基团-NRR ；

[0022] R4和R5中的一个是H，另一个是未取代的或取代的饱和5、6或7元含N杂环基团，4 5
或R 和R 中的一个是未取代的C1-C6烷基，另一个是被不饱和的5至12元碳环或杂环取代
4 5
的C1-C6烷基，所述5至12元碳环或杂环是未取代的或取代的，或R 和R 相同或不同，都是被不饱和的5至12元碳环或杂环取代的C1-C6烷基，其中所述5至12元碳环或杂环是未
4 5
取代的或取代的，或R 和R 与它们所连接的氮原子一起形成饱和的5、6或7元含N杂环基团，所述5、6或7元含N杂环基团是未取代的或取代的，或与苯环稠合；

[0023] R6和R7相同或不同，各自独立地选自H和未取代的或取代的C1-C6烷基，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成饱和的5、6或7元含N杂环，所述5、6或7元含N杂环是未取代的或取代的，或与另一个饱和的5、6或7元含N杂环稠合；以及

[0024] R10和R11相同或不同，各自是未取代的或取代的C1-C6烷基，或R10和R11中的一个是H，另一个是饱和的5、6或7元含N杂环基团，所述5、6或7元含N杂环基团是未取代的10 11
或取代的，或R 和R 中的一个是未取代的C1-C6烷基，另一个是被不饱和5至12元碳环或
10 11
杂环取代的C1-C6烷基，所述5至12元碳环或杂环是未取代的或取代的，或R 和R 相同或不同，都是被不饱和的5至12元碳环或杂环取代的C1-C6烷基，所述5至12元碳环或杂
10 11
环是未取代的或取代的，或R 和R 与它们所连接的氮原子一起形成饱和的5、6或7元含N杂环基团，所述5、6或7元含N杂环基团是未取代的或取代的，或与苯环稠合；

[0025] 条件是：当R4和R5中的一个是未取代的C1-C6烷基、另一个是被未取代的或取代4 5
的不饱和5至12元碳环或杂环取代的C1-C6烷基时，或当R 和R 相同或不同，都是被未取
2
代的或取代的不饱和5至12元碳环或杂环取代的C1-C6烷基时，则R 不是在5或6位被取代的吲哚-4-基。

[0026] 发明详述

[0027] C1-C6烷基是直链或支链的。C1-C6烷基典型是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。C1-C6烷基是未取代的或典型被一个或多个如以下定义的基团Z或7
者R 取代。通常，它是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基。

[0028] Z选自H、未取代的C1-C6烷基、卤素、-OR、-SR、CH2OR、-CF3、-(卤代)-C1-C6烷8 8 8
基、-(C(R)2)qO-(卤代)-C1-C6烷基、-CO2R、-(C(R)2)qCO2R、-(C(R)2)qCOR、CF2OH、CH(CF3)
8 8 8
OH、C(CF3)2OH、-(CH2)qOR、-(C(R)2)qOR、-(CH2)qNR2、-(C(R)2)qNR2、-C(O)N(R)2、-(C(R)2)
8 8 8
qCONR2、-NR2、-(C(R)2)qNR2、-NRC(O)R、-(C(R)2)qNRC(O)OR、-S(O)mR、-S(O)mN(R)2、-(C(R)2)
8 8 8
qS(O)mN(R)2、-OC(O)R、-(C(R)2)qOC(O)R、-OC(O)N(R)2、-(C(R)2)qOC(O)N(R)2、-(C(R)2)
8 8
qOC(O)NR2、-NRS(O)mR、-(C(R)2)qNRS(O)mR、-NRC(O)N(R)2、-(C(R)2)qNRC(O)N(R)2、CN、-NO2和5至12元芳基或杂芳基，该基团是未取代的或取代的，其中每个R独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基和5至12元芳基或杂芳基，该基团是未取代的或取代的，m是1或2，q是
0、1或2。

[0029] R9选自C1-C6烷氧基、OR8、SR8、S(O)mR8、硝基、CN、卤素、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)N(R8)28 2
和-N(R)。

[0030] 当在给定的取代基中存在多于一个R8时，其各自是相同或不同的，选自H、C1-C6烷基和C3-C10环烷基，以及m是1或2。

[0031] 卤素或卤基是F、Cl、Br或I。优选地，它是F、Cl或Br。被卤素取代的C1-C6烷基可以用术语“卤代C1-C6烷基”表示，这是指其中一个或多个氢被卤素置换的烷基。卤代C1-C6烷基优选含有一个、两个或三个卤基。这种基团的优选实例是三氟甲基。

[0032] C1-C6烷氧基是直链或支链的。它通常是C1-C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。C1-C6烷氧基是未取代的或者通9
常被一个或多个如以上所定义的基团Z或R 所取代。

[0033] C3-C10环烷基可以是例如C3-C8环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。通常地，它是C3-C6环烷基。C3-C10环烷基是未取代的或者通常被一个或多个如以上9
所定义的基团Z或R 所取代。

[0034] 在亚烷基链-(CR2)m-或-(CR2)n-中，当m或n大于1时，单元CR2可以相同或不同。

[0035] 亚芳基或亚杂芳基是本文所定义的二价芳基或杂芳基。

[0036] 饱和5、6或7元含N杂环基团典型地包含一个氮原子，和另外一个N原子或O或S原子，或没有另外的杂原子。它可以是例如哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、吡咯烷或高哌嗪(homopiperazine)。与第二个饱和5、6或7元含N饱和杂环基团稠合的5、6或7元含N饱和杂环基团的例子包括：八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪、八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷和2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。

[0037] 饱和5、6或7元含N杂环基团是未取代的，或在一个或多个环碳原子上和/或在环中存在的任何另外的N原子上被取代。合适取代基的例子包括一个或多个如上定义的基9 9
团Z或R，和未取代的或被如上定义的基团Z或R 取代的C1-C6烷基。当环是哌嗪时，它典
8 8 8
型地是未取代的或取代的，典型地在第二个环氮原子上被-C(O)R、-C(O)N(R)2或-S(O)mR取代，或被C1-C6烷基(其是未取代的或被C1-C6烷氧基或OH取代)取代。

[0038] 不饱和的5至12元碳环基团是包含至少一个不饱和键的5、6、7、8、9、10、11或12元碳环。它是单环或稠合双环系统。该基团是芳族的或非芳族的，例如5至12元芳基。实例包括苯基、萘基、茚满基、茚基和四氢萘基。该基团是未取代的或取代的，典型地被一个或9
多个如上定义的基团Z或R 取代。

[0039] 芳基是5至12元芳族碳环基团。它是单环或双环。实例包括苯基和萘基。该基9
团是未取代的或取代的，例如被如上定义的基团Z或R 取代。

[0040] 不饱和的5至12元杂环基团是包含至少一个不饱和键和至少一个选自O、N和S的杂原子的5、6、7、8、9、10、11或12元杂环。它是单环或稠合双环系统。该基团是芳族的或非芳族的，例如杂芳基。该基团可以是例如呋喃、噻吩、吡咯、吡咯并吡嗪、吡咯并嘧啶、吡咯并吡啶、吡咯并哒嗪、吲哚、异吲哚、吡唑、吡唑并吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、吡唑并哒嗪、咪唑、咪唑并吡嗪、咪唑并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并哒嗪、苯并咪唑、苯并二氧杂环戊烯、苯并二噁英(benzodioxine)、苯并噁唑、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并呋喃、吲哚、中氮茚基、异噁唑、噁唑、噁二唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、二氢咪唑、二氢苯并呋喃、二氢二噁英并吡啶(dihydrodioxinopyridine)、二氢吡咯并吡啶、二氢呋喃并吡啶、二氧杂环戊烯并吡啶、吡啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、四氢苯并呋喃、四氢喹啉、四氢异喹啉、5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪、5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪、噻吩并吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、三唑或四唑。该基团是未取代的或取代的，典型地被一个或多个如上定义的基9
团Z或R 取代。

[0041] 杂芳基是5至12元芳族杂环基团，其包含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子。它是单环或双环。典型地，它包含一个N原子和0、1、2或3个选自O、S和N的另外杂原子。
它可以例如选自以上对于5至12元杂环基团所列举的选项中的杂芳基。

[0042] R1典型地是如上定义的基团-(CR2)m-Y-R3。

[0043] 当R3是如上定义的不饱和5至12元碳环基团时，它典型地是芳族碳环基团，例如3
苯基或萘基。当R 是不饱和5至12元杂环基团时，它典型地是吡啶基，例如吡啶-2-基、
3
吡啶-3-基或吡啶-4-基。当R 是饱和的5、6或7元含N杂环基团时，它典型地是6元此
3
类杂环基团，例如哌啶基、吗啉基或哌嗪基。基团R 是未取代的或取代的，例如被如上定义
9
的基团Z或R 取代。

[0044] R2是未取代的或取代的吲哚基。该吲哚基可以经由任何可利用的环位置来连接嘧啶核。它可以例如是吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基或吲哚-7-基。典型地，它是吲哚-4-基或吲哚-6-基，更典型地是吲哚-4-基。

[0045] 当被取代时，吲哚基可以在一个或多个可利用的环位置上被取代。典型地，它在吲哚基团的苯部分上携带取代基。例如，吲哚-4-基典型地在5、6或7位(更典型地在5或6位)被取代。吲哚-5-基典型地在4、6或7位(更典型地在4或6位)被取代。吲哚-6-基典型地在4、5或7位(更典型地在4或5位)被取代。吲哚-7-基典型地在4、5或6位(更典型地在5或6位)被取代。

[0046] 吲哚基的合适取代基的例子包括：CN、卤素、-C(O)NR2、卤代(C1-C6)烷基(例如CF3)、-SO2R、-SO2NR2和包含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳基，其中R是H或C1-C6烷基。典型地，该取代基是吸电子基团。

[0047] 5元杂芳基可以是例如呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻唑、异噻唑或噻二唑。

[0048] 在一个实施方案中，取代的吲哚基是在5或6位(尤其在6位)被下列基团取代的吲哚-4-基：CN、卤素、-C(O)NH2、-CF3、-SO2Me、-SO2NMe2或如上定义的5元杂芳基。典型地，吲哚-4-基在5或6位被卤素(尤其F)取代。更典型地，吲哚-4-基在6位被卤素(尤其F)取代。

[0049] Y典型地选自：-O(CR2)n-、-NR-(CR2)n-、-NR-(CR2)mO-和-(CR2)-(CR2)n-。

[0050] 基团-O(CR)n-典型地是-O-、-OCH2-、-OCH(Me)-、-OCH2CH2-、-OCH2CH(Me)-或-OCH(Me)CH2-。

[0051] 基团-NR-(CR2)n-典型地是-NH-、-NMe-、-NHCH2-、-NHCH(Me)-、-NHCH2CH2-、-NHCH2CH(Me)-、-NHCH(Me)CH2-、-N(Me)CH2-或N(Me)CH2CH2-。尤其，它是-NHCH2-、-NHCH(Me)-、-NHCH2CH2-、-N(Me)CH2-或-N(Me)CH2CH2-。

[0052] 基 团 -NR-(CR2)m-O 典 型 地 是 -NHCH2CH2-O-、-NHCH2CH(Me)-O-、-NHCH(Me)CH2-O-或-N(Me)CH2CH2-O-。尤其，它是-NHCH2CH2-O-或-N(Me)CH2CH2-O-。

[0053] 基 团 -(CR2)-(CR2)n- 典 型 地 是 -CH2-、-CHMe-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-或-CH2CH(Me)-

[0054] 亚芳基或亚杂芳基可以例如选自：

[0055]

[0056] 在一个实施方案中，所述嘧啶具有式(Ia)的结构：

[0057]

[0058] 其中R1和R2如以上对于式(I)所定义。

[0059] 在式(Ia)中，R1典型地是-NR4R5或-(CH2)m-Y-R3，其中m是1或2；Y选自直接3
键、-NH-CH2-、-NH-(CH2)2-、-N(Me)CH2-、-NHCH(Me)-、-NHC(O)-和-N(Me)C(O)-；R 如以上
3
对于式(I)所定义。典型地，R 是未取代的或取代的不饱和5至12元碳环或杂环，例如苯
3
基、吡啶基、咪唑基或四氢异喹啉基环，或R 是未取代的或取代的饱和5、6或7元杂环，例如哌啶基、哌嗪基或吗啉基环。吡啶基环典型地是吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
2
咪唑基环典型地是咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基。R 是未取代的或取代的吲哚基
2
团。典型地，R 是未取代的或取代的吲哚-4-基或吲哚-6-基。当吲哚基团被取代时，它典型地例如在5或6位被卤素、CN、CF3、-CONH2、-SO2NMe2或-SO2Me取代。

[0060] 在第二个实施方案中，所述嘧啶具有式(Ib)的结构：

[0061]

[0062] 其中R1和R2如以上对于式(I)所定义。

[0063] 在式(Ib)中，R1典型地是-NR4R5或基团-(CH2)m-Y-R3，其中m是1或2；Y选自直3
接键、-NHCH2-、-N(Me)CH2-、-NHCH2CH2-、-N(Me)(CH2)2-、-NHCH(Me)-和-N(Me)CH2-；R 如以
3
上对于式(I)所定义。典型地，R 是未取代的或取代的不饱和5至12元碳环或杂环，例如
3
苯基、吡啶基、咪唑基或四氢异喹啉基环；或R 是未取代的饱和5、6或7元杂环，例如哌啶基、哌嗪基或吗啉基环。吡啶基环典型地是吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。咪唑基
2
环典型地是咪唑-4-基或咪唑-5-基。R 是未取代的或取代的吲哚基团。当吲哚基团被取代时，它典型地如以上对于式(Ia)所定义地被取代。

[0064] 在第三个实施方案中，所述嘧啶是具有式(Ic)的结构：

[0065]1 2

[0066] 其中R 和R 如以上对于式(I)所定义。

[0067] 本发明化合物的具体例子包括列于下表1中的那些及其药学上可接受的盐：

[0068] 表1

[0069]

[0070]

[0071]

[0072]

[0073]

[0074]

[0075] 本发明的嘧啶可通过包括钯介导的(铃木型)交叉偶合反应(典型地作为最后步骤，作为倒数第二个步骤或作为中间步骤)的方法来制备。当铃木交叉偶合反应是最后步2 15
骤时，式(I)的嘧啶可通过包括在Pd催化剂的存在下，用式RB(OR )2的硼酸或其酯(其中
2 15 15
R 如以上所定义，每个R 是H或C1-C6烷基，或两个基团OR 与它们所连接的硼原子一起
1
形成频哪醇(pinacolato)硼酸酯基团)处理式(IIa)或(IIb)化合物(其中R 如以上所定义，Hal是卤素)的方法来制备：

[0076]

[0077] 式(IIa)和(IIb)的中间体是已知化合物，或可以通过常规合成化学技术来制备。例如，式(IIa)或(IIb)的化合物(其中R1是-(CHR)m-Y-R3，其中m是1，Y是直接键，R3是基团-NR6R7)可以通过包括在还原条件下(例如在Na(OAc)3BH或NaBH4的存在下)，用式HNR6R7的胺在溶剂中处理式(IIIa)或(IIIb)化合物的方法来制备：

[0078]1 3

[0079] 式(IIa)或(IIb)的化合物(其中R 是-CH2Y-R，其中Y是直接键)也可以通过6 7
包括在溶剂(例如乙腈)中用式HNRR 的胺处理式(IIIc)或(IIId)化合物(其中每个
Hal是卤素)的方法来制备：

[0080]

[0081] 式(IIa)或(IIb)的化合物(其中R1是-(CHR)m-Y-R3，其中m是2，Y是直接键)可以通过包括还原式(IIIe)或(IIIf)化合物(其中Hal是卤素)的方法来制备：

[0082]

[0083] 可以通过任何合适的方法(例如在钯/碳的存在下进行氢化)实施该还原。

[0084] 式(IIa)或(IIb)的化合物(其中R1是-(CR2)m-Y-R3，其中Y是-NRC(O)-(CR2)3
n-)可以通过包括在碱和合适偶合剂的存在下，用式R-(CR2)n-COOH的羧酸在溶剂中处理式(IIIg)或(IIIh)化合物的方法来制备：

[0085]

[0086] 当钯介导的铃木交叉偶合反应是倒数第二个步骤时，该步骤可以包括：通过在Pd2 15 2 15
催化剂的存在下，用式RB(OR )2的硼酸或其酯(R 如以上所定义，每个R 是H或C1-C6烷
15
基，或两个基团OR 与它们所连接的硼原子一起形成频哪醇硼酸酯基团)处理下式(IIIi)或(IIIj)的化合物(其中Hal是卤素)

[0087]

[0088] 来制备式(IIc)或(IId)的中间体化合物(其中R2如以上所定义)：

[0089]

[0090] 通过包括在溶剂中、在高温下用式HNR4R5的胺处理式(IIc)或(IId)的化合物的1
方法，可将式(IIc)和(IId)的中间体化合物转化为如上定义的式(I)的嘧啶，其中R 是
4 5
如上定义的基团-NRR。

[0091] 通过包括将下式(IVi)或(IVj)的化合物氧化的方法，可以制备式(IIIi)或(IIIj)的化合物：

[0092]

[0093] 可以通过将基团-S-转化为-S(O)2-的任何合适方法来实施该氧化。

[0094] 当铃木交叉偶合是中间步骤时，该步骤可以包括：在Pd催化剂的存在下，用式2 15 2 15
RB(OR )2的硼酸或其酯(其中R 和R 如上所定义)处理下式(IIIk)或(IIIl)的化合
物(其中m、R和P如上所定义，Hal是卤素)，

[0095]

[0096] 来制备式(IIe)或(IIf)的中间体化合物(其中m、R和R2如上所定义，P是胺保护基)。

[0097]

[0098] 在溶剂中，在碱的存在下，通过从式(IIe)或(IIf)的化合物上除去保护基，并且用式R3-Hal(其中Hal是卤素，典型地是F)处理脱保护的胺，可将式(IIe)和(IIf)的中间体化合物转化为如上定义的式(I)的嘧啶(其中R1是基团-(CHR)m-Y-R3，其中Y是-NR-(CHR)n-)。

[0099] 通过常规方法，可将式(I)的嘧啶类转化为药学上可接受的盐，并且可将盐转化为游离化合物。药学上可接受的盐包括无机酸(例如盐酸、氢溴酸和硫酸)的盐，以及有机酸(如乙酸、草酸、苹果酸、甲磺酸、三氟乙酸、苯甲酸、柠檬酸和酒石酸)的盐。就携带游离羧基取代基的本发明化合物而言，所述盐包括上述酸加成盐和钠盐、钾盐、钙盐和铵盐。钠盐、钾盐、钙盐或铵盐通过用相应的金属碱或氨处理式(I)的游离嘧啶或其酸加成盐来制备。

[0100] 在生物学试验中已经发现，本发明的化合物是PI3激酶的抑制剂。所述相对于IB类，化合物对Ia类PI3激酶具有选择性。通常，相对于p110γ，所述化合物对p110δ同工型(例如p110δ)具有选择性。

[0101] 本发明的化合物因此可以用作PI3激酶的抑制剂，尤其Ia类PI3激酶的抑制剂。因此，本发明的化合物可以用于治疗由与PI3激酶相关的异常细胞生长、功能或行为引起的疾病或病症。Drees等人在Expert Opin.Ther.Patents(2004)14(5)：703-732中论述了此类疾病和病症的实例。这些疾病和病症包括增殖性疾病(如癌症)、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌障碍和神经疾病。代谢/内分泌障碍的实例包括糖尿病和肥胖症。可以使用本发明化合物治疗的癌症的实例包括白血病、脑肿瘤、肾癌、胃癌以及皮肤、膀胱、乳腺、子宫、肺、结肠、前列腺、卵巢和胰腺的癌症。

[0102] 本发明的化合物可以用作PI3激酶的抑制剂。因此可以通过包括对其给予如以上定义的本发明化合物的方法来治疗患有由与PI3激酶相关的异常细胞生长、功能或行为引起的疾病或病症(如免疫疾病、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌障碍和神经疾病)的人或动物患者。患者的病况因此可以被改善或减轻。

[0103] 本发明的化合物可以各种剂型施用，例如以诸如片剂、胶囊、糖包衣或薄膜包衣的片剂、液体溶液或混悬剂的形式口服，或者胃肠外给药(例如肌内、静脉内或皮下给药)。因此可以通过注射或输注给予该化合物。

[0104] 剂量取决于各种因素，包括患者的年龄、体重和状况以及给药途径。日剂量可以在宽限内变化，并且在每一种具体情况下根据个体需求而进行调节。然而，通常，当将化合物单独给予成人时，每一种给药途径采用的剂量是0.0001-50mg/kg体重，最通常为0.001-10mg/kg体重，例如0.01-1mg/kg体重。可以例如每日1-5次给予此类剂量。对于静脉内注射，合适的日剂量是0.0001-1mg/kg体重，优选0.0001-0.1mg/kg体重。日剂量可以作为单剂量给予或根据分剂量方案给予。

[0105] 将本发明的化合物配制，以用作药物组合物或兽医用组合物，该组合物还包含药学上或兽医上可接受的载体或稀释剂。该组合物通常按照常规方法来制备，并且以药学上或兽医上合适的形式给药。可以任何常规形式给予该化合物，例如如下所示：

[0106] A)口服，例如作为片剂、包衣片剂、糖衣药丸(dragee)、锭剂、糖锭、水混悬剂或油混悬剂、液体溶液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬胶囊或软胶囊或糖浆或酏剂。有意口服使用的组合物可以根据本领域已知用于制备药物组合物的任何方法来制备，此类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以便提供药学上美观和可口的制剂。

[0107] 片剂含有与适于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉、马铃薯淀粉、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉、海藻酸、海藻酸盐或淀粉羟乙酸钠；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如二氧化硅、硬脂酸镁或硬脂酸钙、硬脂酸或滑石粉；泡腾混合物；染料、甜味剂、润湿剂(如卵磷脂)、聚山梨酯或月桂基硫酸盐(酯)。该片剂可以是未包衣的，或者可以通过已知技术将它们包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸附，从而提供更长期的持续作用。例如，可以使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。此类制剂可以用已知方式来制备，例如通过混合、造粒、压片、糖包衣或薄膜包衣的方法。

[0108] 用于口服使用的制剂还可以作为硬明胶胶囊或软明胶胶囊存在，在硬明胶胶囊中，活性成分与惰性固体稀释剂(如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，在软明胶胶囊中，活性成分以原样存在，或者与水或油介质(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。

[0109] 水性混悬剂含有与适于制备水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或润湿剂可以是天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，或者环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或者环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七亚乙氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetano))，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐(hexitol anhydrides)的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。

[0110] 所述水性混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂(例如蔗糖或糖精)。

[0111] 可以通过将活性成分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或者矿物油(如液体石蜡)中来配制油性混悬剂。该油性混悬剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。

[0112] 可以添加甜味剂(如上述那些)和矫味剂，以提供可口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂(如抗坏血酸)来保存这些组合物。适于通过添加水制备水性混悬剂的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散或润湿剂以及悬浮剂通过以上已经提到的那些来举例说明。还可以存在其他赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。

[0113] 本发明的药物组合物还可以为水包油乳液的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如液体石蜡)或这些的混合物。适合的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如失水山梨醇单油酸酯；以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。该乳液还可以含有甜味剂和矫味剂。可以用甜味剂(例如甘油、山梨醇或蔗糖)来配制糖浆和酏剂。尤其，用于糖尿病患者的糖浆可以仅含有不代谢为葡萄糖或者仅仅极少量代谢为葡萄糖的产品(例如山梨醇)作为载体。

[0114] 此类制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和着色剂。

[0115] B)胃肠外给药，皮下或静脉内或肌内或胸骨内或通过输注技术，以无菌可注射的水性混悬剂或油性混悬剂的形式给药。该混悬剂可以根据已知技术使用以上提到的那些适合分散的润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射的制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受(paternally-acceptable)的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或混悬剂，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。

[0116] 可以使用的可接受的赋形剂和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸(如油酸)可以用于制备可注射剂。

[0117] C)通过吸入，以用于喷雾器的气溶胶或溶液的形式给药。

[0118] D)经直肠，以通过将药物与适合的非刺激性赋形剂混合所制备的栓剂的形式给药，所述赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此在直肠中熔融，释放药物。此类物质是可可脂和聚乙二醇。

[0119] E)局部给药，以霜剂、软膏剂、胶冻剂、洗眼剂、溶液或混悬剂的形式。

[0120] 以下通过实施例来进一步说明本发明。实施例

[0121] 一般合成程序

[0122] 以下一般方案1-10在参考例中作为以下例子提及。

[0123] 方案1

[0124]

[0125] 条件：(i)H2SO4，21h，(ii)二噁烷，DMF-DMA，80℃，24h，90℃，16h，(iii)MeOH-THF雷尼( )镍，NH2NH2·H2O，RT，40min，(iv)DMSO，KOAc，Pd(dppf)2Cl2 80℃。

[0126] 方案2

[0127]

[0128] 条件：(i)DMF，TFAA，0℃，(ii)10％NaOH水溶液，100℃，1h，(iii)MeOH，H2SO4，65℃，18h，(iv)Tl(OCOCF3)3，TFA，RT，2h，(v)H2O，KI，RT，(vi)MeOH，40％NaOH水溶液，65℃，
2h，(vii)频哪醇硼烷，Et3N，二噁烷，Pd(OAc)2，二(环己基)膦基-2-联苯，80℃，30min。

[0129] 方案3

[0130]

[0131] 方案4

[0132]

[0133] 条 件：(i) 吗 啉，MeOH，RT，12h，(ii)DIBAL，CH2Cl2，-78 ℃，4h，(iii)R1R2NH，Na(OAc)3BH，1，2-DCE，(MeO)3CH或R1R2NH，MeOH，NaBH4，(iv)硼酸酯，铃木偶合条件。

[0134] 方案5

[0135]

[0136] 条件：(i)吗啉，Et3N，MeOH，65℃，18h，(ii)亚硝酸异戊酯，CH2I2，CuI，THF，67℃，1h。

[0137] 方案6

[0138]

[0139] 条件：(i)Pd2(dba)3，dppf，Zn，Zn(CN)2，DMA，120℃，45min，(ii)HCl，MeOH，65℃，3h，(iii)THF，EtOH，NaBH4，0℃→RT，2h，(iv)DCM，CBr4，PPh3，RT，5h，(v)R1R2NH，CH3CN，RT，
45min，(vi)铃木偶合。

[0140] 方案7

[0141]

[0142] 条件：(i)吗啉，THF，DIPEA，60℃，18h，(ii) Bu4NHSO4，DCM，RT，18h，(iii)硼酸酯，PdCl2(PCy3)2，K3PO4，二噁烷，微波125℃，10分钟，(iv)R1R2NH，DIPEA，微波，150℃，30min。

[0143] 方案8

[0144]

[0145] 条件：(i)PPh3，甲苯，111℃，2h，(ii)ArCHO，Et3N，甲苯，111℃，24h，(iii)Pd-C，H2，EtOH-AcOH，2h，(iv)铃木偶合条件。

[0146] 方案9

[0147]

[0148] 条件：(i)THF，BH3-SMe2，67℃，2h，(ii)RCO2H，DMF，DIPEA，HATU，RT，17h，(iii)铃木偶合条件。

[0149] 方案10

[0150]

[0151] 条件：(i)CH3CN，Bu4NF，Me3SiCN，80℃，15min，(ii)THF，BH3-SMe2，67℃，2h，(iii)CH3CN，DMAP，Et3N，(Boc)2O，RT，17h，(iv)铃木偶合，(v)NaH，RT，PhSO2Cl，RT，1h，(vi)DCM，TFA，RT，1h，(vii)NaHCO3，CH3CN，80℃，21h，(viii)IMS-二噁烷，NaOH水溶液，40℃，3h。

[0152] 一般实验细节：

[0153] NMR波谱

[0154] 在具有400MHz下操作的5mm逆向检测三共振探头(inverse detectiontriple resonance probe)的Varian Unity Inova 400光谱仪上，或在具有400MHz下操作的5mm逆向检测三共振TXI探头的Bruker Avance DRX 400光谱仪上，或者在具有400MHz下操1 1 13
作(用于 H)的5mm H/ C双自动调谐探头的Bruker Avance DPX 400光谱仪，或者在具有
300MHz下操作的标准5mm双频探头的Bruker Avance DPX 300光谱仪上获得NMR谱。在
303K，相对于四甲基硅烷给出位移(ppm)。

[0155] 通过柱色谱纯化：

[0156] 通过柱色谱纯化的化合物使用硅胶或 柱或 柱纯化，用从100-0到0-100％的环己烷/EtOAc的梯度洗脱，或者用从100-0到0-100％戊烷/EtOAc的梯度洗脱，或者用从100-0到70-30％DCM/MeOH的梯度洗脱(添加或不添加0.1％NH3)。
‘硅胶’是指色谱用硅胶，0.035-0.070mm(220-440目)(例如Fluka硅胶60)，以及施加高达
10p.s.i的氮气压力来加速柱洗脱。在使用薄层色谱(TLC)时，它是指使用板(通常为铝箔板上的3×6cm硅胶)和荧光指示器(254nm)(例如Fluka 60778)的硅胶TLC。

[0157] 通过制备HPLC纯化：

[0158] 通过制备HPLC纯化的化合物使用下列任一条件纯化：条件A：WatersXBridge Prep苯基柱(150x19mm i.d.柱，5μm粒径，PDA/MS检测，流速21.25ml/min)，用95-5％至5-95％水/乙腈(含0.1％二甲基乙胺)的梯度进行洗脱；或条件B：C18-反相柱(100x22.5mm i.d.Genesis柱，7μm粒径，在230nm或254nm处UV检测，流速5-15mL/min)，用100-0％至0-100％水/乙腈或水/MeOH(含0.1％TFA)的梯度进行洗脱；或条件C：苯基-己基柱(250x21.2mm i.d.Gemini柱，5μm粒径，在230nm或254nm处UV检测，流速
5-20mL/min)，用100-0％至0-100％水/乙腈或水/MeOH(含0.1％TFA)或水/乙腈(含
0.1％甲酸)的梯度进行洗脱。当使用条件B或C时，通过在EtOAc和饱和碳酸氢钠溶液之间分配，释放出游离碱。将有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩。或者，通过流经 SCX-2柱(用NH3/甲醇洗脱)来释放游离碱。

[0159] 实验部分中所使用的缩写：

[0160] aq.＝水溶液(aqueous)

[0161] BOC＝叔丁氧羰基

[0162] bs＝宽的单峰(NMR)

[0163] Cs2CO3＝碳酸铯

[0164] d＝双峰(NMR)

[0165] DCM＝二氯甲烷

[0166] DCE＝1，2-二氯乙烷

[0167] DIPEA＝二异丙基乙胺

[0168] DMA＝二甲基乙酰胺

[0169] DMAP＝二甲基氨基吡啶

[0170] DMF＝二甲基甲酰胺

[0171] DMSO＝二甲亚砜

[0172] eq.＝当量

[0173] EtOAc＝乙酸乙酯

[0174] EtOH＝乙醇

[0175] h＝小时

[0176] HATU＝六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓[0177] HCl＝盐酸

[0178] H2O＝水

[0179] HPLC＝高压液相色谱

[0180] IMS＝工业用甲醇变性洒精(industrial methylated spirit)

[0181] iPrOH＝异丙醇

[0182] LCMS＝液相色谱-质谱

[0183] M＝摩尔

[0184] m＝多重峰(NMR)

[0185] MeOH＝甲醇

[0186] mg＝毫克

[0187] MgSO4＝硫酸镁

[0188] min＝分钟

[0189] mL＝毫升

[0190] Na2CO3＝碳酸钠

[0191] NaHCO3＝碳酸氢钠

[0192] NaOH＝氢氧化钠

[0193] Na2SO4＝硫酸钠

[0194] NMR＝核磁共振

[0195] q＝四重峰(NMR)

[0196] Rt＝保留时间

[0197] RT＝室温

[0198] sat＝饱和

[0199] t＝三重峰(NMR)

[0200] TFA＝三氟乙酸

[0201] THF＝四氢呋喃

[0202] TLC＝薄层色谱

[0203] 参考实施例1：硼酸酯的形成

[0204] 如下制备以上方案1的最终步骤的硼酸酯产物。向卤化物(1eq.)和双(频哪醇合)二硼(1.3eq.)在DMSO中的溶液中添加KOAc(3eq.)和[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]-二氯钯(0.05eq.)。将该混合物在90℃下加热，直到反应完成。将该反应混合物在EtOAc和H2O之间分配。有机层依次用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发至干。然后通过柱色谱纯化所得残留物。

[0205] 参考实施例2：铃木偶合

[0206] 使用下列三种合成策略之一来实施在以上方案3中以一般术语描绘的铃木偶合：

[0207] 方法A

[0208] 在微波反应器(史密斯合成器(Smith synthetiser)或CEM Discover)中，将2-氯-嘧啶(1eq)、Na2CO3(2eq)、吲哚硼酸酯(1.5eq)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.1eq)在乙腈/水(2∶1)中的混合物于140℃加热20-50min。将所得的混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，然后通过制备HPLC或柱色谱纯化，得到所需产物。

[0209] 方法B

[0210] 在微波反应器(史密斯合成器)中，将2-氯-嘧啶(1eq.)、Cs2CO3(1.5eq.)、吲哚硼酸酯(1.2eq.)和四(三苯基膦)钯(0.05eq.)在二噁烷/水(3∶1)中的混合物在125℃下加热10-30分钟。所得混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，然后通过制备HPLC或柱色谱纯化，获得所需产物。

[0211] 方法C

[0212] 在微波反应器(史密斯合成器)中，将2-氯-嘧啶(1eq)、Cs2CO3(1.5eq)、吲哚硼酸酯(1.2eq)和四(三苯基膦)钯(0.05eq)在二噁烷/水(3∶1)中的混合物于125℃加热10-30min。将所得混合物装填到 SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/
MeOH洗脱。然后通过制备HPLC或柱色谱将所得残余物纯化，得到所需产物。

[0213] 方法D

[0214] 在微波中，将氯嘧啶(1eq)、吲哚硼酸酯(1.4eq)和PdCl2(PCy3)2(0.02eq)在K3PO4(0.5ml，1.27M水溶液)和二噁烷(1.0mL)中的搅拌混合物于140℃加热30min。先后通过捕获和释放(catch-and-release)(使用IsoluteSCX-2柱)以及快速色谱来纯化产物，得到所需产物。

[0215] 参考实施例3：胺化程序

[0216] 使用下列三种合成策略之一来实施在以上方案中描绘的还原性胺化：

[0217] 方法E

[0218] 向嘧啶醛(1eq)(在1，2-DCE(7mL)中)中加入胺(2eq)和原甲酸三甲酯(10eq)，并在RT下搅拌混合物1小时。经10分钟分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.3eq)，搅拌反应混合物18小时。然后将混合物在DCM和NaHCO3水溶液之间分配。用盐水洗涤合并的有机层，分离，干燥，通过柱色谱纯化粗物质，得到所需化合物。

[0219] 方法F

[0220] 向嘧啶醛(1eq)的甲醇(10mL)溶液中加入胺(1.1eq)，在室温搅拌混合物12小时。然后一次加入硼氢化钠(1.8eq)，搅拌混合物2.5小时。然后将反应混合物蒸发到二氧化硅上，通过柱色谱纯化，得到所需化合物。

[0221] 方法G

[0222] 微波辅助的用胺置换4-(2-甲烷-磺酰基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚的一般程序：

[0223] 在微波中，将4-(2-甲磺酰基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚(72mg；0.20mmol)、胺(10eq)和DIPEA(0.1mL；0.58mmol)在二噁烷(0.3mL)中的搅拌混合物于
150℃加热30min。通过快速色谱或制备LCMS直接纯化反应混合物。

[0224] 参考实施例4：4，N，N-三甲基-3-硝基-苯磺酰胺

[0225]

[0226] 在0℃下，经30分钟向二甲胺的H2O溶液(40％w/w，15.0mL，120mmol)中加入4-甲基-3-硝基-苯磺酰氯(9.42g，40mmol)的DCM(60mL)溶液。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，之后允许温热至室温并搅拌过夜。该反应混合物用H2O(100mL)和DCM(40mL)稀释，分离各层。有机层接连用水、HCl(aq.，0.1M)和盐水洗涤，之后用Na2SO4干燥，蒸发至干，获得浅黄色固体状的标题化合物(9.13g，94％)。

[0227] 参考实施例5：3-溴-4，N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺

[0228]

[0229] 向4-N，N-三甲基-3-硝基-苯磺酰胺(8.57g，34.7mmol)的浓硫酸(80mL)溶液中加入1，3-二溴-[1，3，5]三嗪烷(triazinane)-2，4，6-三酮(5.97g，20.8mmol)，将该橙色反应混合物在RT下搅拌16小时。加入另外2g的1，3-二溴-[1，3，5]三嗪烷-2，4，6-三酮，并继续搅拌5小时。然后将该反应混合物倾在冰水上，并搅拌15分钟。将所得乳状/白色固体过滤，用H2O洗涤，然后溶于EtOAc中。有机层用Na2SO4干燥，蒸发至干，获得白色固体状的标题化合物(10.41g，93％)。

[0230] 参考实施例6：1-溴-5-甲磺酰基-2-甲基-3-硝基-苯

[0231]

[0232] 使用4-甲磺酰基-1-甲基-2-硝基-苯代替4-N，N-三甲基-3-硝基-苯磺酰胺，按照用于制备3-溴-4-N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺的方法制备。获得白色固体状的标题化合物(17.0g，85％)。

[0233] [M+H]+294.1(79Br)296.0(81Br)

[0234] 参考实施例7：1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基-苯

[0235]

[0236] 使用4-氟-1-甲基-2-硝基-苯代替4-N，N-三甲基-3-硝基-苯磺酰胺，按照用于制备3-溴-4-N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺的方法制备。获得黄色固体状的标题化合物(68.0g，79％)。

[0237] NMR δH(300MHz，CDCl3)2.59(s，3H)，7.50(dd，J＝2.8，7.6，1H)和7.58(dd，J＝2.9，7.4，1H)。

[0238] 参考实施例8：4-溴-1H-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺

[0239]

[0240] 向3-溴-4-N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺(9.15g，28.3mmol)的二噁烷(60mL)溶液中加入DMF-DMA(11.3mL，84.9mmol)。将该深红色的反应混合物在80℃下加热24小时，随后在90℃下加热16小时。将该混合物冷却到RT，浓缩至50％的体积，倾入水中，并萃取入EtOAc中。分离有机层，先后用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发至干，获得红色固体状的3-溴-4-(2-二甲基氨基-乙烯基)-N，N-二甲基-5-硝基-苯磺酰胺(10.4g，91％)。在0℃下，向该酰胺(10.4g，25.7mmol)和雷尼镍( -nickel)(在水中的悬浮液，
20mL)在MeOH∶THF(1∶1，200mL)中的悬浮液中加入肼一水合物(1.9mL，38.6mmol)，将该混合物在RT下搅拌40分钟。然后使该反应混合物过滤通过硅藻土，滤饼用EtOAc和水洗涤。分离水层，然后用EtOAc萃取。合并的有机层先后用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后蒸发至干。所得粉红色固体通过柱色谱纯化，然后从iPrOH和EtOH中重结晶，获得白色固体状的标题化合物(3.5g，41％)。

[0241] NMR δH(400MHz，CDCl3)2.72(s，6H)，6.70(m，1H)，7.49(明显(apparent)t，J＝2.7，1H)，7.68(d，J＝1.1，1H)，7.94(m，1H)和9.04(bs，1H)。

[0242] 参考实施例9：4-溴-6-甲磺酰基-1H-吲哚

[0243]

[0244] 使用1-溴-5-甲磺酰基-2-甲基-3-硝基-苯代替3-溴-4-N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺，按照用于制备4-溴-1H-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺的方法制备。获得白色固体状的标题化合物(1.8g，76％)。

[0245] NMR δH(300MHz，CDCl3)3.11(s，3H)，6.70(m，1H)，7.52(dd，J ＝ 2.5，3.0，1H)，7.81(d，J＝1.5，1H)，8.10(dd，J＝1.0，1.5，1H)和9.34(bs，1H)。

[0246] 参考实施例10：4-溴-6-氟-1H-吲哚

[0247]

[0248] 使用1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基-苯代替3-溴-4-N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺，按照用于制备4-溴-1H-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺的方法制备。获得白色固体状的标题化合物(6.06g，33％)。

[0249] NMR δH(300MHz，CDCl3)6.57(明显t，J＝2.7，1H)，7.04(dd，J＝2.1，9.1，1H)，7.12(dd，J＝2.1，9.1，1H)，7.20-7.25(m，1H)和8.25(s，1H)。

[0250] 参考实施例11：2-甲基-1，3-二硝基-5-三氟甲基-苯

[0251]

[0252] 向4-甲基三氟甲苯(4-methylbenzo-trifluoride)(9.51g，59.4mmol)的浓硫酸(120mL)溶液中加入硝酸钾(15.0g，0.149mol)，将所得混合物在RT下搅拌16小时。将该反应混合物倾在冰水上，然后萃取入EtOAc中。有机层接连用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发至干，获得了黄色固体状的标题化合物(13.84g，93％)。

[0253] NMR δH(400MHz，CDCl3)2.67(s，3H)和8.27(s，2H)。

[0254] 参考实施例12：6-三氟甲基-1H-吲哚-4-基胺

[0255]

[0256] 使用2-甲基-1，3-二硝基-5-三氟甲基-苯代替3-溴-4-N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺，按照用于制备4-溴-1H-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺的方法制备。获得白色固体状的标题化合物(10.7g，99％)。+

[0257] [M+H]201.1

[0258] 参考实施例13：4-碘-6-三氟甲基-1H-吲哚

[0259]

[0260] 在0℃下，向6-三氟甲基-1H-吲哚-4-基胺(10.7g，53.4mmol)的HCl(水溶液，15％，240mL)悬浮液中缓慢地加入亚硝酸钠(5.52g，80.1mmol)的H2O(10mL)溶液。将该反应混合物在RT下搅拌1小时，然后加入四氟硼酸钠(23.5g，0.214mol)的H2O(30mL)溶液。
搅拌15分钟后，通过过滤收集所得沉淀物，用四氟硼酸钠溶液(水溶液、饱和)洗涤，然后溶于乙腈(100mL)中。将该溶液缓慢地加入到碘化钠(24.0g，0.160mol)的乙腈(100mL)悬浮液中，并将该混合物在RT下搅拌16小时。将该反应混合物浓缩至30％的体积，在EtOAc和H2O之间分配。分离有机层，然后接连用硫代硫酸钠、H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发至干。通过柱色谱纯化所得棕色油，获得标题化合物(9.77g，59％)。

[0261] [M-H]-310.1

[0262] 参考实施例14：4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-6-羧酰胺

[0263]

[0264] 用30％过氧化氢水溶液(2.7mL，4.95mmol)和1M氢氧化钠水溶液(5mL)处理4-溴-1H-吲哚-6-腈(1g，4.50mmol)的甲醇(10mL)溶液，然后在40℃下加热1小时。将该反应混合物冷却，用水处理，在冰浴中冷却。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤，在真空中干燥，获得4-溴-1H-吲哚-6-羧酰胺(1.05g，97％)，通过一般方法(方案1)将其转化为标题硼酸酯(0.80g，67％)。

[0265] NMR δH(300MHz，DMSO-d6)1.35(s，12H)，6.78(m，1H)，7.10(s，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.94-7.97(m，2H)，8.06(s，1H)和11.40(bs，1H)。

[0266] 参 考 实 施 例 15：5- 氟-4-(4，4，5，5- 四 甲 基 [1，3，2]二 氧 杂 环 戊 硼烷-2-基)-1H-吲哚

[0267]

[0268] 在0℃下，用三氟乙酸酐(6.1mL，42.6mmol)处理5-氟吲哚(5g，37.0mmol)的DMF(40mL)溶液。在30分钟后，将该反应液倾入水中，通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤，然后真空干燥。然后将固体溶于10％NaOH水溶液(200mL)，在回流下加热1小时。然后将该反应混合物冷却，用二氯甲烷洗涤，用HCl水溶液酸化。通过过滤收集所得白色沉淀，用水洗涤，溶解在二氯甲烷中，用水洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发。将所得物质(5g，75％)溶于甲醇(80mL)中，用浓硫酸(2mL)处理，然后在回流下加热过夜。将反应液冷却，收集所得沉淀，用水洗涤，真空蒸发，获得作为桃红色固体的5-氟-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(4.5g，83％)。

[0269] 在室温下，将三(三氟乙酸)铊(8.45g，15.6mmol)的TFA(35mL)溶液加入到5-氟-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(2g，10.4mmol)的TFA(10mL)溶液中，并搅拌2小时。将该反应混合物真空蒸发，将所得残余物悬浮于水(25mL)中，然后用碘化钾(5.2g，31.3mmol)的水(50mL)溶液处理。用二氯甲烷(100mL)和甲醇(5mL)处理该反应混合物，通过过滤通过硅藻土来除去所得沉淀。分离有机层，依次用硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，真空蒸发。将所得物质溶于甲醇(60mL)中，用40％NaOH水溶液(60mL)处理，然后回流2小时。将该反应混合物冷却，用DCM/MeOH(比率95∶5)萃取，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发，获得粗固体。通过柱色谱纯化，获得浅棕色固体状的5-氟-4-碘-1H-吲哚(1.05g，39％)。

[0270] NMR δH(300MHz，CDCl3)6.49-6.52(m，1H)，6.95( 明 显 dt，J ＝ 0.4，8.6，1H)，7.26-7.33(m，2H)和8.35(s，1H)。

[0271] 将5-氟-4-碘-1H-吲哚(261mg，1.0mmol)的二噁烷(1mL)溶液用三乙胺(0.2mL，1.4mmol)、乙酸钯(4.5mg，0.02mmol)和双(环己基)膦基-2-联苯(28mg，0.08mmol)处理，然后加热到80℃。经由注射器加入频哪醇硼烷的溶液(1MTHF溶液，2.66mL，2.66mmol)。30分钟之后，将该反应混合物冷却，然后用水(10mL)和DCM(10mL)稀释。使所得混合物通过相分离柱，将二氯甲烷层真空蒸发，获得标题化合物，其未经纯化而使用。

[0272] 参考实施例16：4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-腈

[0273]

[0274] 向4-(6-氯-2-碘-嘧啶-4-基)-吗啉(2g，6.14mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(113mg，0.123mmol)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(136mg，0.246mmol)、锌粉(48mg，0.737mmol)和氰化锌(433mg，3.69mmol)的混合物中加入DMA(20mL)。将该反应混合物脱气，然后在120℃下加热45分钟。使该反应混合物冷却到RT，用EtOAc和氨水(33％)稀释。分离有机层，用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。通过柱色谱纯化所得残余物，获得黄色固体状的标题化合物(910mg，66％)。
+

[0275] [M]224.6

[0276] 参考实施例17：C-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-甲胺

[0277]

[0278] 在55℃下，向4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-腈(0.1g，0.45mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入硼烷甲硫醚配合物(2M，在THF中，1mL，2mmol)，并在温和回流下将混合物加热2小时。将混合物冷却至室温，然后在冰浴中冷却至0℃。加入MeOH(2mL)和HCl水溶液(1M，0.5mL)。搅拌混合物30min，真空除去溶剂。用饱和NaHCO3水溶液处理所得残余物，用DCM萃取若干次。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。使所得残余物通过 SCX-2柱进行纯化，用2M NH3/MeOH洗脱，得到胶状标题化合物(28mg，
+
28％)。[M+H]228.9

[0279] 参考实施例18：4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-羧酸甲基酯

[0280]

[0281] 将4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-腈(1g，4.46mmol)溶于HCl的MeOH(40mL)饱和溶液中，在回流下加热3小时。蒸发溶剂，将所得残余物溶于DCM中，然后用NaHCO3饱和水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩，获得黄色固体状的标题化合物(851mg，74％)。

[0282] [M]+257.7

[0283] 参考实施例19：(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-甲醇

[0284]

[0285] 在氩气氛中，在0℃下，向4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-羧酸甲酯(5.2g，20mmol)的THF(150mL)和EtOH(50mL)悬浮液中加入硼氢化钠(1.53g，40mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。蒸发除去溶剂，然后将所得残余物溶于EtOAc中，加入饱和氯化铵溶液。将所得混合物搅拌30min。分离水层，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥+
(Na2SO4)，真空浓缩，得到橙色固体状的标题化合物(3.93g，86％)。[M+H]229.7[0286] 参考实施例20：4-(2-溴甲基-6-氯-嘧啶-4-基)-吗啉

[0287]

[0288] 在氩气下，向(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-甲醇(3.73g，16mmol)的DCM(60mL)溶液中加入四溴化碳(6.47g，19mmol)和三苯基膦(5.54g，21mmol)。将反应混合物在室温搅拌5.5小时。浓缩混合物，得到褐色胶质，通过柱色谱将其纯化，得到橙色固体状的标题化合物(3.79g，81％)。
+

[0289] [M+H]292.0，294.0

[0290] 参考实施例21：(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-乙腈

[0291]

[0292] 向4-(2-溴甲基-6-氯-嘧啶-4-基)-吗啉(1.5g，5.13mmol)的无水乙睛(50mL)溶液中加入四丁基氟化铵的THF(1M，7.7mL，7.7mmol)溶液和三甲基氰硅烷(trimethylsilyl cyanide)(1.03mL，7.72mmol)。将所得混合物回流加热15min。将反应混合物冷却至室温，小心地加入氨水溶液(33％，10mL)。用DCM萃取反应混合物，分离有机层，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过柱色谱纯化所得残余物，得到白色固体+
状标题化合物(0.88g，72％)。[M+H]239.1

[0293] 参考实施例22：2-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-乙胺

[0294]

[0295] 使用(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-乙腈代替4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-腈，按照制备C-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-甲胺中所使用的方法来制备。
+
获得浅黄色油状标题化合物(0.1g，30％)。[M+H]243.2

[0296] 参考实施例23：[2-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯

[0297]

[0298] 向2-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-乙胺(82mg，0.34mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入DMAP(4mg，0.03mmol)、三乙胺(55μL，0.40mmol)和二碳酸二叔丁酯(89mg，0.41mmol)。在室温下搅拌所得混合物17小时，然后加入EtOAc和水。分离有机层，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到黄色固体状标题化合物(97mg，83％)。
t +
[M+H-CO2Bu]243.8

[0299] 参考实施例24：4-[6-氯-2-(吡啶-3-基甲氧基甲基)-嘧啶-4-基]-吗啉

[0300]

[0301] 在0℃、氮气氛下，向4-(2-溴甲基-6-氯-嘧啶-4-基)-吗啉(77mg，0.70mmol)和吡啶-3-基-甲醇(205mg，0.70mmol)的DMF(5mL)溶液中加入氢化钠(在矿物油中的60％分散体，26mg，0.71mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。真空除去溶剂，并将所得残余物在DCM和水之间分配。分离有机层，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。获+
得白色固体状标题化合物(180mg，82％)。[M+H]321.2，323.2

[0302] 参考实施例25：{2-[4-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯

[0303]

[0304] 使用方法B制备。获得浅黄色油状的标题化合物(35mg，31％)。[M+H]+424.6[0305] 参考实施例26：{2-[4-(1-苯磺酰-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯

[0306]

[0307] 在氮气氛中，向{2-[4-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(34mg，0.08mmol)的无水THF(0.5mL)溶液中加入氢化钠(在矿物油中的60％分散体，5mg，0.13mmol)。将所得混合物在室温搅拌10min，加入苯磺酰氯(15μL，
0.12mmol)的无水THF(0.25mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后加入饱和NaHCO3水溶液和DCM。分离有机层，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过柱色谱+
纯化所得残余物，得到无色油状的标题化合物(43mg，95％)。[M+H]564.3

[0308] 参考实施例27：2-[4-(1-苯磺酰-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-乙胺

[0309]

[0310] 向{2-[4-(1-苯磺酰-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(43mg，0.08mmol)的DCM(3mL)溶液中加入TFA(1mL)，并将所得混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物装填到 SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/+
MeOH洗脱，得到无色油状的标题化合物(30mg，85％)。[M+H]464.2

[0311] 参考实施例28：N-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基)-N-吡啶-3-基甲基-甲烷-磺酰胺

[0312]

[0313] 在氮气氛下，在0℃，向N-吡啶-3-基甲基-甲磺酰胺(70mg，0.37mmol)的THF(4mL)溶液中滴加入正丁基锂(1.6M，在己烷中，212μL，0.34mmol)。将所得悬浮液在0℃搅拌10min，然后一次加入4-(2-溴甲基-6-氯-嘧啶-4-基)-吗啉(100mg，0.34mmol)的THF(2mL)溶液。将所得悬浮液在0℃搅拌30min，而后允许升温至室温，搅拌18小时。
将反应混合物在EtOAc和水之间分配，分离各相。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。通过柱色谱纯化所得粗物质，得到灰白色固体状标题化合物(127mg，94％)。
+
[M+H]398.1

[0314] 参考实施例29：吡啶-3-磺酸(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基)-甲基-酰胺

[0315]

[0316] 在氮气下，向吡啶-3-磺酸甲基酰胺(64mg，0.37mmol)的DMF(3mL)溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中，14mg，0.34mmol)。将溶液在室温搅拌10min，然后一次加入4-(2-溴甲基-6-氯-嘧啶-4-基)-吗啉(100mg，0.34mmol)。将溶液在室温搅拌18小时。
将反应混合物在EtOAc和水之间分配，分离各相。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。通过柱色谱纯化所得粗物质，得到浅黄色固体状标题化合物(107mg，82％)。
+

[0317] [M+H]384.2

[0318] 参考实施例30：(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基)-苯乙基-胺

[0319]

[0320] 向4-(2-溴甲基-6-氯-嘧啶-4-基)-吗啉(95mg，0.33mmol)的无水乙腈(5mL)溶液中加入2-苯乙胺(204mL，1.63mmol)，并将所得反应混合物搅拌45min。加入饱和氯化铵溶液，用EtOAc萃取该混合物。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。通+过柱色谱纯化所得残余物，得到淡褐色胶状标题化合物(42mg，39％)。[M+H]332.8[0321] 参考实施例31：N′-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基)-N，N-二甲基-乙烷-1，2-二胺

[0322]

[0323] 向4-(2-溴甲基-6-氯-嘧啶-4-基)-吗啉(150mg，0.51mmol)的DMF(2mL)和水(28mL)溶液中加入Cs2CO3(335mg，1.03mmol)和N，N-二甲基乙二胺(282mL，2.57mmol)。在室温下搅拌反应混合物17小时，然后加入水和DCM。使用疏水性的玻璃料(frit)分离各相，+真空浓缩有机相。通过柱色谱纯化所得残余物，得到标题化合物(47mg，31％)。[M+H]299.8[0324] 参考实施例32：(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基)-(2-甲氧基-乙基)-胺[0325]

[0326] 使用2-甲氧基乙胺(223mL，2.57mmol)代替N，N-二甲基乙二胺，按照制备N′-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基)-N，N-二甲基-乙烷-1，2-二胺所使用的+方法来制备。获得胶状标题化合物(85mg，58％)。[M+H]286.8

[0327] 参考实施例33：苄基-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基)-胺

[0328]

[0329] 使用苄胺(281mL，2.57mmol)代替N，N-二甲基乙二胺，按照制备N′-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基)-N，N-二甲基-乙烷-1，2-二胺所使用的方法来制备。获得+灰白色固体状标题化合物(146mg，90％)。[M+H]318.8

[0330] 参考 实施 例34：(4-氯 -6-吗啉-4-基 -嘧啶-2-基 甲基 )-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-胺

[0331]

[0332] 使用组胺(285mg，2.57mmol)代替N，N-二甲基乙二胺，按照制备N′-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基)-N，N-二甲基-乙烷-1，2-二胺所使用的方法来制备。获得+胶状标题化合物(40mg，24％)。[M+H]322.8

[0333] 参考实施例35：5-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯

[0334]

[0335] 向4-(2-溴甲基-6-氯-嘧啶-4-基)-吗啉(230mg，0.786mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸钾(212mg，1.53mmol)和六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(250mg，1.18mmol)。将混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物用水稀释，然后萃取到EtOAc中。
用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过柱色谱纯化所得残余物，得到无色油状的标题化合物(332mg，100％)。

[0336] [M+H]+424.3

[0337] 参考实施例36：(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基)-吡啶-3-基甲基-胺[0338]

[0339] 向C-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-甲胺(0.15g，0.66mmol)和吡啶-3-甲醛(82mg，0.76mmol)的1，2-二氯乙烷(5mL)悬浮液中加入冰醋酸(0.2g，3.33mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.21g，1.00mmol)。将反应混合物在室温搅拌17小时。蒸发除去溶剂，+通过柱色谱纯化所得残余物，获得胶状标题化合物(59mg，28％)。[M+H]319.8

[0340] 参考实施例37：N-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基)-烟酰胺

[0341]

[0342] 向C-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-甲胺(0.15g，0.66mmol)和烟酸(90mg，0.73mmol)的DMF(5mL)溶液中加入DIPEA(0.17g，1.32mmol)和HATU(0.25g，0.66mmol)。将反应混合物在室温搅拌17小时。蒸发除去溶剂，用饱和NaHCO3溶液处理所得残余物，而后萃取到DCM中。分离有机层，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。通过柱色谱纯化+
所得残余物，得到胶状标题化合物(0.1g，45％)。[M+H]334.1

[0343] 参考实施例38：4-[(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

[0344]

[0345] 使用哌啶-1，4-二羧酸单叔丁酯代替烟酸，按照制备N-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基)-烟酰胺所使用的方法来制备。获得无色胶状标题化合物(80mg，34％)。+
[M+H]440.3

[0346] 参考实施例39：4-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯[0347]

[0348] 在0℃，向哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.16mmol)的无水甲苯(8mL)溶液中加入三甲基铝(2M，在甲苯中，0.58mL，1.16mmol)。将所得混合物在0℃搅拌30min。在0℃，分批地加入4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-羧酸甲酯(300mg，1.16mmol)。允许反应混合物升温至室温，搅拌16小时。滴加NaOH溶液(aq.，4M)，用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。通过柱色谱纯化所得残余物，得到白色固体状标题化合物+(290mg，91％)。[M+H]412.2

[0349] 参考实施例40：4-[(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-羰基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

[0350]

[0351] 使用4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯，按照制备4-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯所使用的方法来制备。获+
得白色固体状标题化合物(245mg，99％)。[M+H]426.3

[0352] 参考实施例41：4-[4-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-噻吩-2-基甲基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

[0353]

[0354] 向4-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-噻吩-2-甲醛(66mg，0.214mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg，0.321mmol)的1，2-二氯乙烷(3mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(136mg，0.643mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时，然后加入DCM和水。分离水层，用DCM萃取两次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过柱色谱纯化所得残余+物，得到褐色固体状标题化合物(53mg，52％)。[M+H]480.1

[0355] 参考实施例42：2-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉

[0356]

[0357] 向4-(2-溴甲基-6-氯-嘧啶-4-基)-吗啉(73mg，0.26mmol)和1，2，3，4-四氢异喹啉(50mg，0.38mmol)的DMF(2mL)溶液中加入碳酸钾(69mg，0.5mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。真空浓缩溶剂，并将所得残余物在DCM和水之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将所得残余物从二乙醚中结晶，得到白色固体状标题化合物(52mg，60％)。[M+H]+345.2

[0358] 参考实施例43：1-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基)-1，2，3，4，5，6-六氢-[4，4′]联吡啶

[0359]

[0360] 使用1，2，3，4，5，6-六氢-[4，4′]-联吡啶代替1，2，3，4-四氢异喹啉，按照制备2-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉所使用的方法来制+
备。获得无色胶状标题化合物(200mg，100％)。[M+H]374.2

[0361] 参考实施例44：4-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-噻吩-2-甲醛

[0362]

[0363] 使用方法B(方案1)，从4-(6-氯-2-碘-嘧啶-4-基)-吗啉和2-甲酰基噻+
吩-4-硼酸来制备。获得浅黄色固体状标题化合物(66mg，24％)。[M+H]309.8

[0364] 参考实施例45：4-[3-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

[0365]

[0366] 用方法B(方案1)，使用4-(6-氯-2-碘-嘧啶-4-基)-吗啉和3-(4-叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯基硼酸频哪醇酯来制备。在115℃进行反应10min。获得浅黄色油状+的标题化合物(260mg，91％)。[M+H]460.2

[0367] 参考实施例46：4-[6-氯-2-(2-吡啶-3-基-乙基)-嘧啶-4-基]-吗啉

[0368]

[0369] 将4-(2-溴甲基-6-氯-嘧啶-4-基)-吗啉(129mg，0.44mmol)和三苯基膦(173mg，0.66mmol)的甲苯(10mL)溶液加热至回流，保持2小时。允许反应混合物冷却至室温，并过滤。用二乙醚洗涤沉淀，真空干燥，得到白色固体状(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧+
啶-2-基甲基)-三苯基-溴化鏻(193mg，79％)。[M]474.3

[0370] 将(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基)-三苯基-溴化鏻(145mg，0.261mmol)、3-甲酰基-吡啶(25μL，0.261mmol)和三乙胺(36μL，0.261mmol)的甲苯(5mL)溶液加热至回流，保持24小时。过滤除去沉淀，真空浓缩滤液。通过柱色谱纯化所得残余物，得到4-[6-氯-2-(2-吡啶-3-基-乙烯基)-嘧啶-4-基]-吗啉与氧化三苯膦的+
混合物(62mg)。该化合物未经进一步纯化而使用。[M+H]303.0

[0371] 将4-[6-氯-2-(2-吡啶-3-基-乙烯基)-嘧啶-4-基]-吗啉(95mg，与氧化三苯膦的混合物)、5％钯/炭(20mg)和乙酸(2滴)的乙醇(5mL)悬浮液用氮气吹扫，然后在氢气氛下搅拌2.5小时。然后用氮气吹扫反应混合物，用hyflo过滤，用乙醇洗涤。真空浓缩滤液，使用 SCX-2柱将所得残余物纯化，先后用MeOH、0.2％NH3/MeOH洗脱，得+到标题化合物(40mg，77％，经2步)。[M+H]305.2

[0372] 参考实施例47：4-(6-氯-2-碘-嘧啶-4-基)-吗啉

[0373]

[0374] 按 照 Acta Crγstallogr.Sect.C：Cryst.Struct.Commun.；EN；59；1；2003；4-8中所述制备4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基胺。

[0375] 向4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基胺(200mg，0.93mmol)、二碘甲烷(0.37mL，4.59mmol)和碘化铜(I)(177mg，0.93mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物中加入亚硝酸异戊酯(0.36mL，2.75mmol)。用氮气将该混合物吹洗出，加热到回流并维持1小时。冷却的反应混合物在乙酸乙酯和1M盐酸之间分配。有机层用浓氨水洗涤，然后用饱和氯化铵水溶液洗涤，干燥(MgSO4)。通过柱色谱纯化粗产物，获得黄色固体状的标题化合物(141mg)。
+
δH(400MHz，CDCl3)3.63(br m，4H)，3.78(t，J＝4.9，4H)，6.44(s，1H)。[M+H]325.95[0376] 参考实施例48：(2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基)-二甲基-胺

[0377]

[0378] 向2，6-二氯-嘧啶-4-羧酸甲酯(5.0g)的无水甲醇(40mL)溶液中加入吗啉(4.20mL)。在室温下搅拌反应混合物12小时，然后倾在冰/水上，过滤收集白色沉淀。用水(30mL)洗涤固体，干燥，得到2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸甲酯(4.94g)。

[0379] 在-78℃，向2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-羧酸甲酯(1.0g)的无水二氯甲烷(30mL)溶液中加入二异丁基氢化铝(5.82mL；1.0M，在二氯甲烷中)。在-78℃搅拌反应混合物4小时，用甲醇猝灭，允许升温至室温，然后在水和二氯甲烷之间分配。将合并的有机萃取物干燥，通过快速二氧化硅色谱纯化，得到黄色固体状2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-甲醛(0.531g)。使用方法E进行还原性胺化，得到白色固体状标题化合物(0.103g)。

[0380] 参考实施例49：4-(2-甲磺酰基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚

[0381]

[0382] 在RT下，向4，6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶(15.44g；79mmol)和DIPEA(15ml；86mmol)在THF(200ml)中的搅拌溶液中一次加入吗啉(7.6mL；87mmol)(在几分钟内形成浓稠的白色沉淀物)。将该反应混合物在60℃下加热过夜(18小时)，在此期间，所有固体溶解。将冷却的反应混合物倾入充分搅拌的水(1.5L)中，通过过滤收集所得白色固体，用水洗涤，获得白色固体状的4-(6-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-吗啉(19.03g；98％)。

[0383] 向 (30.74g；50mmol)和Bu4NHSO4(0.68g；2.0mmol)的搅拌溶液中加入4-(6-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-吗啉(4.91g；20mmol)的CH2Cl2(150mL)溶液。
将该双相混合物剧烈搅拌过夜，此时，真空脱除剩余的CH2Cl2。通过过滤收集所得沉淀物，用水洗涤，干燥，获得白色固体状的4-(6-氯-2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-吗啉(4.37g；
79％)。[M+H]+278。

[0384] 将4-(6-氯-2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-吗啉(1.04g；3.74mmol)、吲哚-4-硼酸(0.71g；4.41mmol)、Pd2dba3(34mg；0.037mmol)、PCy3(25mg；0.089mmol)、K3PO4(5mL，1.27M水溶液；6.4mmol)和二噁烷(10mL)的搅拌混合物在微波中于125℃加热50min。分离有机层，用另外份二噁烷(30ml)萃取水溶液。使合并的有机层过滤通过二氧化硅塞(EtOAc作为洗脱液)，蒸发溶剂，用MeOH研制残余物，得到灰白色固体状标题化合物(0.83g；62％)。δH(400MHz，CDCl3)3.41(s，3H)，3.82-3.85(m，8H)，7.08-7.10(m，2H)，7.32，(t，J ＝ 8.0，
1H)，7.37(t，J ＝ 2.8，1H)，7.57(d，J ＝ 8.0)，7.65(d，J ＝ 7.6，1H)，8.43(br s，1H)。
[M+H]+359。

[0385] 参考实施例50：(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基)-甲基-吡啶-3-基甲基-胺

[0386]

[0387] 在室温，将4-(2-溴甲基-6-氯-嘧啶-4-基)-吗啉(585mg；2.0mmol)、N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)胺(367mg；3.0mmol)和Cs2CO3(652mg；2.0mmol)在DMF(10mL)中的混合物搅拌过夜(18小时)。用盐水(50mL)稀释反应混合物，用EtOAc(2x75mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，浓缩，通过快速色谱纯化(90∶10∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH作为洗脱液)，得到淡橙色油状的标题化合物(585mg；88％)。δH(400MHz，CDCl3)2.39(s，3H)，3.64-3.67(m，4H)，3.70(s，2H)，3.73(s，2H)，3.77-3.81(m，4H)，6.39(s，1H)，7.25-7.28(m，
1H)，7.77(d，J＝7.6，1H)，8.50-8.52(m，1H)，8.60(s，1H)。

[0388] 参考实施例51：(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基)-甲基-噻吩-2-基甲基-胺

[0389]

[0390] 在室温下，向噻吩-2-甲醛(500mg，4.46mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入甲胺(2.0M甲醇溶液)(5.18mL，10.32mmol)。将混合物搅拌过夜。蒸干反应混合物，得到亚胺中间体。将其溶于乙醇(8mL)，加入氧化铂(IV)(50mg)。用氮气吹扫混合物，在氢气球条件(under a balloon of hydrogen)下，在室温下搅拌过夜。使混合物过滤通过硅藻土，用乙酸乙酯洗涤，蒸干滤液，得到甲基-噻吩-2-基甲基-胺(560mg)。

[0391] 使用对于(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基)-甲基-吡啶-3-基甲基-胺所描述的方法，使该胺与4-(2-溴甲基-6-氯-嘧啶-4-基)-吗啉反应，得到淡色油状标题化合物(98mg)。δH(400MHz，CDCl3)2.43(s，3H)，3.67(m，4H)，3.73(s，2H)，3.80(t，J＝
4.8，4H)，4.14(s，2H)，6.39(s，1H)，6.97(m，2H)，7.25(m，2H)。

[0392] 参考实施例52：4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-6-腈

[0393]

[0394] 使用一般方法(方案1)来制备。获得灰白色固体状标题化合物。

[0395] δH(400MHz，CDCl3)1.40(s，12H)，7.12(m，1H)，7.46(t，J＝2.9，1H)，7.8(t，J＝1.1，1H)，7.87(d，J＝1.3，1H)，8.42(br s，1H)。

[0396] 参考实施例53：4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺

[0397]

[0398] 使用方案1的一般方法来制备。获得白色固体状标题化合物(1.85g，46％)。[M+H]+350.2(10B)351.2(11B)

[0399] 参考实施例54：4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-三氟甲基-1H-吲哚

[0400]

[0401] 使用方案1的一般方法来制备。获得浅黄色固体状标题化合物(1.37g，92％)。+ 10 11
[M+H]311.2( B)312.2( B)

[0402] 参考实施例55：6-甲磺酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚

[0403]

[0404] 使用方案1的一般方法来制备。获得浅黄色固体状标题化合物(2.4g，51％)。NMR δH(300MHz，DMSO-d6)1.36(s，12H)，3.18(s，3H)，6.87(m，1H)，7.73(明显t，J＝2.5，1H)，7.85(d，J＝1.5，1H)，8.07(dd，J＝1.0，1.5，1H)和11.73(bs，1H)。

[0405] 参 考 实 施 例 56：6-氟 -4-(4，4，5，5-四 甲 基-[1，3，2] 二 氧 杂 环 戊 硼烷-2-基)-1H-吲哚

[0406]

[0407] 使用方案1的一般方法来制备。获得白色固体状标题化合物(4.6g，61％)。NMR δH(300MHz，CDCl3)1.39(s，12H)，7.02(m，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.20-7.26(m，1H)，
7.38(dd，J＝2.4，9.9，1H)和8.16(s，1H)。

[0408] 参考实施例57：(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基)-甲基-喹啉-2-基甲基-胺

[0409]

[0410] 向2-喹啉甲醛(0.50g，3.18mmol)的甲醇(10mL)搅拌溶液中加入甲胺(2.0M溶液，在甲醇中)(8.0mL，15.77mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸干混合物，得到深红色油状亚胺中间体(0.58mg)。将其溶于甲醇(10mL)中，并分批加入硼氢化钠(0.18g，4，76mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在二氯甲烷和饱和氯化铵之间分配。用盐水洗涤合并的有机层，分离，干燥(MgSO4)，真空减压(reduced in vacuo)，得到甲基-萘-2-基甲基-胺(0.51g)。δH(400MHz，CDCl3)2.48(s，3H)，4.00(s，2H)，7.38(d，1H)，
7.44(t，1H)，7.61(t，1H)，7.72(d，1H)，7.99(d，1H)，8.04(d，1H)。

[0411] 使用对于(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基)苯乙基-胺(参考实施例30)所描述的标准烷基化条件制备标题化合物，得到浅黄色油(160mg)。δH(400MHz，CDCl3)2.50(s，3H)，3.62(m，4H)，3.76(t，4H)，4.05(s，2H)，4.24(s，2H)，6.36(s，1H)，
7.52(t，1H)，7.70(t，1H)，7.81(m，2H)，8.06(d，1H)，8.13(d，1H)。

[0412] 实施例1：N-[4-(氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基]-烟酰胺

[0413] 使用参考实施例2的方法A来制备。获得白色固体状标题化合物(30mg，23％)。+ 1
[M+H]433.3。H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.70(m，8H)，4.56(m，2H)，7.06(m，1H)，7.15(s，
1H)，7.22(明显t，J＝2.5Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.49-7.56(m，2H)，8.27(m，1H)，8.73(dd，J＝5，1.5Hz，1H)，9.10(dd，J＝2.5，1Hz，1H)，9.20(t，J＝6Hz，1H)和11.26(bs，1H)。

[0414] 实施例2：4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基]吡啶-3-基甲基-胺

[0415] 使用参考实施例2的方法A来制备。获得白色固体状标题化合物(12mg，16％)。+
[M+H]419.3
1

[0416] H NMR(400MHz，CH3OH-d4)：δ3.79(m，8H)，4.21(s，2H)，4.30(s，2H)，6.84(dd，J＝3，1Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.24(m，1H)，7.36(d，J＝3Hz，1H)，7.39(dd，J＝10.5，2.5Hz，1H)，
7.49(m，1H)，7.98(dt，J＝8，2Hz，1H)，8.57(dd，J＝5，1.5Hz，1H)和8.67(d，J＝2Hz，1H)。

[0417] 实施例3：哌啶-4-羧酸[4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基]-酰胺

[0418]

[0419] 使用参考实施例2的方法B来制备，而后使用TFA∶DCM(7∶3)进行BOC-脱保护。获得白色固体状标题化合物(12mg，17％)。[M+H]+439.3

[0420] 1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)：δ1.71-1.80(m，2H)，1.86-1.95(m，2H)，2.48-2.57(m，1H)，2.66-2.76(m，2H)，3.12-3.19(m，2H)，3.73-3.80(m，8H)，4.46(s，2H)，6.84(dd，J＝3，
1Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.21(m，1H)和7.28-7.34(m，2H)。

[0421] 实施例4：4-[2-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-1H-吲哚

[0422] 使用参考实施例2的方法B来制备，而后使用TFA∶DCM(1∶3)进行BOC-脱保护。获得褐色固体状标题化合物(102mg，32％)。[M+H]+405.3

[0423] 1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)：δ2.63(m，2H)，2.78-2.95(m，8H)，3.72(s，2H)，3.76(m，4H)，3.80(m，4H)，6.80(dd，J＝3，1Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.21(明显t，J＝7.5Hz，
1H)，7.35(d，J＝3Hz，1H)，7.44(dd，J＝7.5，1Hz，1H)和7.50(dt，J＝8，1Hz，1H)。

[0424] 实施例5：4-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-羧酸二甲基酰胺

[0425] 向4-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-羧酸甲酯(145mg，0.429mmol)的1，4-二噁烷(7mL)溶液中加入氢氧化锂水溶液(0.5M，3mL，1.50mmol)。在50℃将所得悬浮液加热90min。蒸发浓缩反应混合物，将所得残余物溶于DMF(7mL)中。向此溶液中加入HATU(203mg，0.532mmol)、DIPEA(189μL，1.083mmol)和N，N-二甲基乙二胺(57μL，0.519mmol)。将混合物在室温搅拌17小时。加入另外的N，N-二甲基乙二胺(57μL，
0.519mmol)，并在室温搅拌混合物24小时。蒸发除去溶剂。通过制备HPLC纯化所得残余物，得到白色固体状标题化合物(14.8mg，10％)。[M+H]+352.2

[0426] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.89(s，3H)，3.00(s，3H)，3.66-3.74(m，8H)，6.95(m，1H)，7.20(m，2H)，7.45(明显t，J＝3Hz，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.62(dd，J＝8，15Hz，
1H)和11.32(bs，1H)。

[0427] 实施例6：4-[6-吗啉-4-基-2-(吡啶-3-基甲氧基甲基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚

[0428] 使用参考实施例2的方法C来制备。获得白色固体状标题化合物(54mg，43％)。[M+H]+402.1

[0429] 1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ3.68-3.76(m，4H)，3.77-3.85(m，4H)，4.75(s，2H)，4.81(s，2H)，6.89(s，1H)，7.03(m，1H)，7.22-7.31(m，3H)，7.46(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，
7.57(dd，J ＝ 7.5，1Hz，1H)，7.82(m，1H)，8.47(bs，1H)，8.53(dd，J ＝ 5，1.5Hz，1H) 和
8.67(d，，J＝1.5Hz，1H)。

[0430] 实施例7：{2-[4-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-乙基}-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺

[0431] 向2-[4-(1-苯磺酰-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-乙胺(30mg，0.07mmol)和NaHCO3(6mg，0.07mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(12mg，0.07mmol)。将所得混合物回流加热21小时，然后冷却至室温，真空浓缩。将所得残余物在水和DCM之间分配，分离各层。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。
通过柱色谱纯化所得残余物，得到无色油状的{2-[4-(1-苯磺酰-1H-吲哚-4-基)-6-吗+
啉-4-基-嘧啶-2-基]-乙基}-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺(30mg，76％)。[M+H]609.3[0432] 向{2-[4-(1-苯磺酰-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-乙
基}-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺(30mg，0.05mmol)的IMS(1mL)和1，4-二噁烷(1mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(12M，0.1mL)。将所得混合物在40℃加热3小时，然后允许冷却至室温。通过小心加入浓HCl，将pH值调节至8，真空浓缩混合物。将所得残余物在盐水和DCM之间分配。将有机层分离，并装填到 SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M
+
NH3/MeOH洗脱，得到无色油状的标题化合物(6.7mg，29％)。[M+H]469.2

[0433] 1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)：δ3.10(t，J ＝ 7Hz，2H)，3.68-3.73(m，4H)，3.76(m，4H)，3.88(t，J＝7Hz，2H)，6.57(d，J＝9Hz，1H)，6.75(dd，J＝2.5，1Hz，1H)，6.92(s，1H)，
7.20(明显t，J＝7.5Hz，1H)，7.32(d，J＝2.5Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.5，1Hz，1H)，7.49(d，J＝7.5Hz，1H)，7.56(dd，J＝9，2.5Hz，1H)和8.20(m，1H)。

[0434] 实施例8：N-[4-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基]-N-吡啶-3-基甲基-甲磺酰胺

[0435] 使用参考实施例2的方法B来制备。获得米色固体状标题化合物(33mg，22％)。+
[M+H]479.1

[0436] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.13(s，3H)，3.67(m，4H)，3.71(m，4H)，4.39(s，2H)，4.60(s，2H)，6.98(m，1H)，7.10(s，1H)，7.20(t，J＝8Hz，1H)，7.37(ddd，J＝8，5，1Hz，1H)，
7.46(明显t，J＝3Hz，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.61(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.78(dt，J＝
8，2Hz，1H)，8.49(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.53(d，J＝2Hz，1H)和11.31(bs，1H)。

[0437] 实施例9：吡啶-3-磺酸[4-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基]-甲基-酰胺

[0438] 使用参考实施例2的方法B来制备。获得米色固体状标题化合物(93mg，72％)。+
[M+H]465.3

[0439] 1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ3.11(s，3H)，3.56-3.62(m，4H)，3.76-3.81(m，4H)，4.64(s，2H)，6.80(s，1H)，6.95(s，1H)，7.13-7.18(m，1H)，7.23(m，1H)，7.31(s，1H)，
7.42(d，J＝7Hz，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，8.08(d，J＝8Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.57(m，1H)和9.02(bs，1H)。

[0440] 实施例10：[4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基]-苯乙基-胺

[0441] 使用参考实施例2的方法C来制备。获得玻璃状标题化合物(10mg，18％)。+
[M+H]432.3

[0442] 1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ2.92(t，J＝7Hz，2H)，3.02(t，J＝7Hz，2H)，3.62(t，J ＝ 5Hz，4H)，3.79(t，J ＝ 5Hz，4H)，3.99(s，2H)，6.78(s，1H)，6.93(m，1H)，7.16(m，1H)，7.21(m，1H)，7.22-7.30(m，5H)，7.33(dd，J＝10.5，2.5Hz，1H)和8.30(bs，1H)。

[0443] 实施例11：N′-[4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基]-N，N-二甲基-乙烷-1，2-二胺

[0444] 使用参考实施例2的方法B来制备。获得橙色胶状标题化合物，其静置时凝固+(13mg，21％)。[M+H]399.1

[0445] 1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ2.26(s，6H)，2.55(t，J ＝6.5Hz，2H)，2.87(t，J ＝6.5Hz，2H)，3.70-3.75(m，4H)，3.79-3.85(m，4H)，4.00(s，2H)，6.82(s，1H)，6.96(m，1H)，
7.17(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.28(dd，J ＝2.5，2Hz，1H)，7.37(dd，J＝ 10.5，2.5Hz，1H)和
8.47(bs，1H)。

[0446] 实施例12：[4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基]-2-甲氧基-乙基)-胺

[0447] 使用参考实施例2的方法C来制备。获得橙色玻璃状标题化合物(59mg，52％)。+
[M+H]386.2

[0448] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.86(t，J ＝5.5Hz，2H)，3.27(s，3H)，3.48(t，J ＝5.5Hz，2H)，3.71(m，8H)，3.85(s，2H)，7.03(m，1H)，7.13(s，1H)，7.30(m，1H)，7.45(dd，J ＝
3，2.5Hz，1H)，7.54(dd，J＝11，2.5Hz，1H)和11.35(bs，1H)。

[0449] 实施 例13：[4-(6- 氟-1H-吲哚 -4-基)-6-吗 啉-4-基-嘧 啶-2-基 甲基]-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-胺

[0450] 使用参考实施例2的方法C来制备。获得玻璃状标题化合物(4.2mg，8％)。+
[M+H]422.1

[0451] 1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)：δ2.98(t，J＝6.5Hz，2H)，3.21(t，J＝6.5Hz，2H)，3.72(m，4H)，3.83(m，4H)，4.11(s，2H)，6.77(m，1H)，6.90(s，1H)，6.91(s，1H)，7.23(dd，J＝
9，2.5Hz，1H)，7.27-7.32(m，2H)和7.53(s，1H)。

[0452] 实施例14：苄基-[4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基]-胺

[0453] 使用参考实施例2的方法C来制备。获得橙色玻璃状标题化合物(66mg，51％)。+
[M+H]418.1

[0454] 1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ3.71(m，4H)，3.82(m，4H)，3.94(s，2H)，4.00(s，2H)，6.82(s，1H)，6.96(m，1H)，7.16(m，1H)，7.21-7.30(m，2H)，7.30-7.39(m，3H)，7.39-7.43(m，
2H)和8.35(bs，1H)。

[0455] 实施例15：[4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮

[0456] 使用参考实施例2的铃木方法A制备，而后使用TFA∶DCM(1∶3)进行BOC-脱+保护。获得褐色固体状标题化合物(77mg，52％)。[M+H]411.1

[0457] 1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)：δ2.85(m，2H)，2.94(m，2H)，3.42(m，2H)，3.72-3.81(m，10H)，6.87(dd，J＝3.5，1Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.23(m，1H)和7.32-7.37(m，
2H)。

[0458] 实施例16：4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-羧酸哌啶-4-基酰胺

[0459] 使用铃木方法A制备，而后使用TFA∶DCM(1∶3)进行BOC-脱保护。获得褐色+固体状标题化合物(93.7mg，63％)。[M+H]425.3

[0460] 1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)：δ1.61(m，1H)，1.67(m，1H)，1.98-2.06(m，2H)，2.78(m，2H)，3.13(m，2H)，3.81(m，8H)，4.00-4.09(m，1H)，6.89(dd，J ＝ 3.5，1Hz，1H)，
7.21-7.27(m，2H)，7.37(d，J＝3.5Hz，1H)和7.47(dd，J＝10.5，2.5Hz，1H)。

[0461] 实施例17：6-氟-4-[6-吗啉-4-基-2-(5-哌嗪-1-基甲基-噻吩-3-基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚

[0462] 使用参考实施例2的方法B制备，而后使用TFA∶DCM(1∶1)进行BOC-脱保护。+
获得白色固体状标题化合物(21mg，80％)。[M+H]479.1

[0463] 1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ2.60(m，4H)，3.01(t，J ＝ 5Hz，4H)，3.75-3.80(m，6H)，3.85(m，4H)，6.82(s，1H)，7.10(d，J ＝ 3Hz，1H)，7.16(m，1H)，7.28(d，J ＝ 3Hz，1H)，
7.44(dd，J＝10.5，2.5Hz，1H)，7.75(m，1H)，8.22(d，J＝1.5Hz，1H)和8.42(bs，1H)。

[0464] 实 施 例 18：6- 氟 -4-[6- 吗 啉 -4- 基-2-(3- 哌 嗪 -1- 基 - 苯 基 )- 嘧啶-4-基]-1H-吲哚

[0465] 使用参考实施例2的方法B制备，而后使用TFA∶DCM(1∶3)进行BOC-脱保护。+
获得米色固体状标题化合物(7.2mg，6.5％)。[M+H]459.1

[0466] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.87(m，4H)，3.13(m，4H)，3.76(m，4H)，3.80(m，4H)，7.08(dd，J ＝ 8.0，2.5Hz，1H)，7.18(m，1H)，7.21(s，1H)，7.31-7.37(m，2H)，7.49(t，J ＝2.5Hz，1H)，7.62(dd，J ＝ 11.0，2.5Hz，1H)，7.89(d，J＝ 7.5Hz，1H)，8.05(m，1H) 和
11.37(bs，1H)。

[0467] 实施例19：2-[4-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉

[0468] 使用参考实施例2的方法B来制备。获得白色固体状标题化合物(55mg，44％)。+
[M+H]426.3

[0469] 1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ2.99(t，J ＝ 5.5Hz，2H)，3.08(t，J ＝ 5.5Hz，2H)，3.71(m，4H)，3.81(m，4H)，3.98(s，2H)，4.00(s，2H)，6.87(s，1H)，7.03(m，2H)，7.10(m，3H)，
7.27(m，2H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.5，1Hz，1H)和8.42(bs，1H)。

[0470] 实施例20：1-[4-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基]-1，2，3，4，5，6-六氢-[4，4′]联吡啶

[0471] 使用参考实施例2的方法B来制备。获得白色固体状标题化合物(60mg，50％)。+
[M+H]455.1

[0472] 1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)：δ1.86-1.93(m，4H)，2.42-2.52(m，2H)，2.66(m，1H)，3.33(m，2H)，3.77-3.82(m，10H)，6.84(dd，J＝3，1Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.22(明显t，J＝
7.5Hz，1H)，7.34(m，3H)，7.48(dd，J＝7.5，1Hz，1H)，7.51(dt，J＝8，1Hz，1H)，8.42(d，J＝
1.5Hz，1H)和8.43(d，J＝1.5Hz，1H)。

[0473] 实施例21：4-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-3-基-乙基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚

[0474] 使用参考实施例2的方法B来制备。获得白色泡沫状标题化合物(35mg，70％)。+
[M+H]386.1

[0475] 1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)：δ3.15(t，J＝7Hz，2H)，3.23(t，J＝7Hz，2H)，3.70(m，4H)，3.77(m，4H)，6.67(m，1H)，6.90(s，1H)，7.20(明 显 t，J＝ 7.5Hz，1H)，7.31-7.39(m，
3H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.76(m，1H)，8.34(dd，J＝5，1.5Hz，1H)和8.42(d，J＝2Hz，
1H)。

[0476] 实施例22：4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚

[0477] 使用参考实施例2的方法C，从4-(6-氯-2-碘-嘧啶-4-基)-吗啉制备4-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚，得到灰白色固体(1.17g)。将
4-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚(100mg，0.31mmol)、1-甲基哌嗪(53μl，
0.47mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)密封在试管中，并加热到150℃过夜。将混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配，分离，干燥(MgSO4)。通过柱色谱纯化粗产物，得到标题化合物(93mg)。δH(400MHz，CDCl3)2.39(s，3H)，2.57(t，J＝5.0，4H)，3.70(t，J＝4.8，4H)，
3.70(t，J＝5.0，4H)，3.86(t，J＝4.8，4H)，5.61(s，1H)，7.23-7.33(m，2H)，7.45-7.50(m，+
2H)，8.18(d，J＝5.4，1H)，8.23(br s，1H)。[M+H]379.19

[0478] 实施例23：[2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-甲基-苯乙基-胺

[0479] 使用参考实施例2的方法A，从4-(6-氯-2-碘-嘧啶-4-基)-吗啉制备4-(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚。

[0480] 使用对于4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚所描述的方法，与N-甲基-2-苯乙胺反应，得到灰白色泡沫(109mg)。δH(400MHz，CDCl3)3.01(t，J ＝ 7.5，2H)，3.08(s，3H)，3.70(t，J ＝ 4.9，4H)，3.87(t，J ＝ 4.9，4H)，
3.94(t，J＝7.5，2H)，5.44(s，1H)，7.22-7.34(m，7H)，7.49(d，J＝8.0，1H)，7.57(m，1H)，+
8.22(br s，1H)，8.27(d，J＝8.4，1H)。[M+H]414.18

[0481] 实施例24：[2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基]-苯乙基-胺[0482] 使用参考实施例2的方法F，从2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-甲醛和苯乙胺制备(2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基)-苯乙基-胺。参考实施例2的方法C，然后得到白色固体状标题化合物(55mg)。

[0483] δH(400MHz，CDCl3)2.56(t，J ＝ 6.7，2H)，2.65(t，J ＝ 7.0，2H)，3.37(t，J ＝4.8，4H)，3.48(t，J ＝ 5.3，4H)，3.54(s，2H)，6.07(s，1H)，6.86-6.96(m，6H)，7.07(m，1H)，+
7.14(d，J＝8.0，1H)，7.77(d，J＝7.5，1H)，7.90(s，br，1H)。[M+H]414.19

[0484] 实施例25：[2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基]-二甲基-胺[0485] 使用参考实施例2的方法A，使(2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基)-二甲基-胺(0.103g)与4-吲哚-硼酸(0.116g)进行铃木反应，得到灰白色固体状标题化合物(0.070g)。δH(400MHz，CDCl3)2.42(s，6H)，3.63(s，2H)，3.85(m，4H)，3.87(m，4H)，6.69(s，+1H)，7.30(m，2H)，7.52(m，2H)，8.19(d，1H)，8.21(br s，1H)。[M+H]338.2。

[0486] 实施例26：苄基-[2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基]-甲基-胺

[0487] 使用参考实施例2的方法E，使2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-甲醛(0.15g)与N-苄基-甲胺(0.165g)反应，得到白色固体状苄基-(2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基)-甲基-胺(0.101g)。使用参考实施例2的方法A，使苄基-(2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基)-甲基-胺(0.10g)与4-吲哚-硼酸(0.087mg)进行铃木反应，得到灰白色固体状标题化合物(16mg)。δH(400MHz，CDCl3)2.38(s，3H)，3.69(s，2H)，3.73(s，
2H)，3.80(m，4H)，3.87(m，4H)，6.78(s，1H)，7.55-7.30(m，8H)，7.70(m，1H)，8.18(d，1H)，+
8.19(br s，1H)。[M+H]414.2。

[0488] 实施例27：苄基-[2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基]-胺。

[0489] 使用参考实施例2的方法A，使2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-甲醛(0.155g)与苄胺(0.080g)反应，得到白色固体状苄基-(2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲
基)-胺(0.195g)。使用方法A，使苄基-(2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基)-胺
(0.11g)与4-吲哚-硼酸(0.10g)进行铃木反应，得到灰白色固体状标题化合物(0.094g)。
δH(400MHz，CDCl3)3.69(m，4H)，3.77(m，4H)，3.82(s，2H)，3.84(s，2H)，6.42(s，1H)，+
7.33-7.19(m，7H)，7.40(m，2H)，8.12(d，J＝7.4，1H)，8.19(br s，1H)。[M+H]400.2。

[0490] 实施例28：[2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基]-甲基-吡啶-3-基甲基-胺

[0491] 使用参考实施例2的方法E，使2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-甲醛(0.15g)与N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)胺(0.161g)反应，得到白色固体状(2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基)-甲基-吡啶-3-基甲基-胺(0.207g)。

[0492] 使用参考实施例2的方法A，使(2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基)-甲基-吡啶-3-基甲基-胺(0.10g)与4-吲哚-硼酸(0.087g)进行铃木反应，得到白色固体状标题化合物(0.075g)。δH(400MHz，CDCl3)2.38(s，3H)，3.71(s，2H)，3.73(s，2H)，3.81(m，
4H)，3.88(m，4H)，6.73(s，1H)，7.30(m，3H)，7.52(m，2H)，7.74(d，J＝7.8，1H)，8.19(d，J＝+
6.9，1H)，8.30(br s，1H)，8.68(s，1H)。[M+H]415.2。

[0493] 实施例29：[2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基]-吡啶-3-基甲基-胺

[0494] 使用参考实施例2的方法E，使2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-甲醛(0.15g)与3-(氨基甲基)吡啶(0.134g)反应，得到白色固体状(2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基)-吡啶-3-基甲基-胺(0.14g)。使用参考实施例2的方法A，使(2-氯-6-吗
啉-4-基-嘧啶-4-基甲基)-吡啶-3-基甲基-胺(0.14g)与4-吲哚-硼酸(0.127g)
进行铃木反应，得到灰白色固体状标题化合物(0.083g)。δH(400MHz，CDCl3)3.80(m，4H)，
3.87(m，4H)，3.89(s，2H)，3.94(s，2H)，6.48(s，1H)，7.31(m，2H)，7.48(m，2H)，7.76(m，1H)，+
8.22(d，J＝8.4，1H)，8.30(br s，1H)，8.60(d，J＝6.3，1H)，8.66(s，1H)。[M+H]401.2。

[0495] 实施例30：[2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基]-(2-甲氧基-乙基)-胺

[0496] 使用参考实施例2的方法A，使2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-甲醛(0.15g)与2-甲氧基乙胺(0.070g)反应，得到无色油状(2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲
基)-(2-甲氧基-乙基)-胺(0.142g)。使用参考实施例2的方法A，使(2-氯-6-吗
啉-4-基-嘧啶-4-基甲基)-(2-甲氧基-乙基)-胺(0.14g)与4-吲哚-硼酸(0.144g)进行铃木反应，得到黄色油状标题化合物(0.095g)。δH(400MHz，CDCl3)2.94(m，2H)，3.41(s，
3H)，3.60(m，2H)，3.79(m，4H)，3.87(m，4H)，3.94(s，2H)，6.56(s，1H)，7.34(m，2H)，7.51(m，+
2H)，8.20(d，J＝7.4，1H)，8.29(brs，1H)。[M+H]368.2

[0497] 实施例31：[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-[2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基]-胺

[0498] 使用参考实施例2的方法F，使2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-甲醛(150mg)与组胺(81mg)反应，得到白色固体状(2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基)-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-胺(0.106g)。使用参考实施例2的方法A，使(2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基)-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-胺(0.104g)与4-吲哚-硼酸(0.095g)进行铃木反应，得到白色固体状标题化合物(0.014g)。δH(400MHz，DMSO)3.20(s，2H)，3.77(m，12H)，5.55(s，1H)，7.04(s，1H)，7.20(m，2H)，7.46(m，1H)，7.56(d，J ＝ 8.0，1H)，7.70(s，+
1H)，8.16(d，J＝7.8，1H)，11.3(br s，1H)。[M+H]404.4

[0499] 实施例32：[2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基]-(1-苯基-乙基)-胺

[0500] 使用参考实施例2的方法E，使2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-甲醛(0.15g)与α-甲基苄基胺(0.090g)反应，得到无色油状(2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基
甲基)-(1-苯基-乙基)-胺(0.214g)。使用参考实施例2的方法A，使(2-氯-6-吗
啉-4-基-嘧啶-4-基甲基)-(1-苯基-乙基)-胺(0.210g)与4-吲哚-硼酸(0.195g)
进行铃木反应，得到灰白色固体状标题化合物(0.178g)。

[0501] δH(400MHz，CDCl3)3.69(s，2H)，3.75(m，4H)，3.83(m，4H)，3.91(m，1H)，6.39(s，+1H)，7.54-7.26(m，9H)，8.19(d，J-8.3，1H)，8.28(br s，1H)。[M+H]414.2

[0502] 实施例33：[2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺。

[0503] 使用参考实施例2的方法F，使2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-甲醛(0.15g)与4-(2-氨基乙基)吗啉(0.094g)反应，得到无色油状(2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基)-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺(0.222g)。使用参考实施例2的方法A，使(2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基)-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺(0.22g)与4-吲哚-硼酸(0.188g)进行铃木反应，得到灰白色固体状标题化合物(0.066g)。δH(400MHz，CDCl3)2.45(m，4H)，
2.61(t，J ＝ 11.9，2H)，2.85(t，J ＝ 11.9，2H)，3.64(m，4H)，3.79(m，4H)，3.86(m，4H)，
3.94(s，2H)，6.49(s，1H)，7.31(m，2H)，7.49(m，2H)，8.18(d，J＝8.4，1H)，8.34(br s，1H)。
+
[M+H]424.3。

[0504] 实施例34：[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基]-甲基-吡啶-3-基甲基-胺

[0505] 使用参考实施例2的方法A，使(2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基)-甲基-吡啶-3-基甲基-胺(0.127g)(使用参考实施例2的方法E制备)与6-氟-4-(4，4，5，
5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(0.179g)反应，得到白色固体状标题化合物(0.042g)。δH(400MHz，CDCl3)2.38(s，3H)，3.70(s，2H)，3.72(s，2H)，3.80(m，4H)，
3.88(m，4H)，6.74(s，1H)，7.18(d，J＝8.8，1H)，7.31(m，2H)，7.51(s，1H)，7.73(d，J＝7.8，+
1H)，7.97(d，J＝11.3，1H)，8.29(br s，1H)，8.54(d，J＝4.8，1H)，8.68(s，1H)。[M+H]433.2[0506] 实施例35：[2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲
基]-甲基-吡啶-3-基甲基-胺

[0507] 使用对于[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基]-甲基-吡啶-3-基甲基-胺所描述的方法制备。白色固体(43mg)。

[0508] δH(400MHz，CDCl3)2.39(s，3H)，3.15(s，3H)，3.72(s，2H)，3.73(s，2H)，3.80-3.83(m，4H)，3.87-3.90(m，4H)，6.78(s，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.57(t，J ＝ 2.6，
1H)，7.64(s，1H)，7.75(d，J ＝ 7.6，1H)，8.15(s，1H)，8.55(d，J ＝ 4.8，1H)，8.69(s，1H)，+
8.73(br s，2H)。[M+H]493。

[0509] 实施例36：[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基]-甲基-吡啶-3-基甲基-胺

[0510] 使用对于[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基]-甲基-吡啶-3-基甲基-胺所描述的方法制备。白色固体(22mg)。δH(400MHz，CDCl3)2.38(s，
3H)，3.71(s，4H)，3.75-3.77(m，4H)，3.83-3.85(m，4H)，6.77(s，1H)，6.90-6.91(m，1H)，
7.04(dd，J＝10.8和8.8，1H)，7.28-7.30(m，2H)，7.37(dd，J＝8.8和4.8，1H)，7.73(d，J+
＝8.0，1H)，8.24(br s，1H)，8.54(dd，J＝4.8和1.2，1H)，8.68(s，1H)。[M+H]433。

[0511] 实施例37：[4-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基]-甲基-噻吩-2-基甲基-胺

[0512] 使用参考实施例2的方法A，从(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基)-甲基-噻吩-2-基甲基-胺制备，得到灰白色固体(54mg)。δH(400MHz，CDCl3)2.52(s，3H)，3.76(t，J＝ 4.6，4H)，3.85(t，J＝ 4.7，4H)，3.92(s，2H)，4.08(s，2H)，6.89(s，1H)，6.95-7.00(m，2H)，7.08(s，1H)，7.26(m，3H)，7.49(d，J＝8.1，1H)，7.61(d，J＝8.1，1H)，8.32(br s，1H)。
+
[M+H]420.10

[0513] 实施例38：(1-苄基-哌啶-4-基)-[4-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-胺

[0514] 在0℃，向2，4，6-三氯嘧啶(2.0mL；17.4mmol)和DIPEA(3.2mL；18.4mmol)的MeOH(50mL)搅拌溶液中加入4-氨基-1-苄基哌啶(3.7mL；18.1mmol)，并将所得溶液在0℃搅拌1小时，而后在室温下搅拌过夜(18小时)。将反应混合物蒸发到二氧化硅上，通过快速色谱纯化(100∶0至90∶10EtOAc/MeOH作为洗脱液)，获得两种区域异构体产物：白色固体状(1-苄基-哌啶-4-基)-(4，6-二氯-嘧啶-2-基)-胺(1.29g；22％)；(1-苄基-哌啶-4-基)-(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-胺(2.34g；40％)。

[0515] 在0℃，向1-苄基-哌啶-4-基)-(4，6-二氯-嘧啶-2-基)-胺(169mg；0.5mmol)和DIPEA(0.1mL；0.6mmol)的二噁烷(5mL)和THF(3mL)搅拌溶液中加入吗啉(0.1mL；1.1mmol)，并将所得溶液在室温搅拌过夜(16小时)，而后在90℃搅拌8小时。用盐水(30ml)稀释反应混合物，用EtOAc(50ml)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，通过快速色谱纯化(98∶2∶1EtOAc/MeOH/NEt3作为洗脱液)，得到灰白色泡沫状(1-苄基-哌啶-4-基)-(2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-胺(142mg；73％)。

[0516] 将(1-苄基-哌啶-4-基)-(2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-胺(78mg；0.20mmol)、吲哚-4-硼酸(40mg；0.25mmol)、Cs2CO3(130mg；0.40mmol)、Pd(PPh3)4(2.3mg；
0.002mmol)和二噁烷/水(1∶1；2mL)的搅拌混合物在微波中于125℃加热30min。加入另外一份Pd(PPh3)4(9.2mg；0.008mmol)，并将混合物在微波中于125℃加热另外30min。
分离有机层，直接用快速色谱纯化(98∶2∶1EtOAc/MeOH/NEt3作为洗脱液)，得到浅黄色(buff-coloured)固体状标题化合物(71mg)。δH(400MHz，CDCl3)1.54-1.66(m，2H)，
2.07-2.28(m，4H)，2.85-2.89(m，2H)，3.56(s，2H)，3.65(t，J＝4.8，4H)，3.76(t，J＝4.8，
4H)，3.97(br s，1H)，4.89(br s，1H)，6.39(s，1H)，7.04(br s，1H)，7.26-7.39(m，6H)，+
7.46(d，J＝8.4，1H)，7.54(d，J＝7.2，1H)，8.30(br s，1H)。[M+H]469。

[0517] 实施例39：4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲哚

[0518] 将4-(2-甲磺酰基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚(30mg；0.084mmol)和N-甲基哌嗪(0.05mL；0.45mmol)的NMP(0.5ml)搅拌溶液在150℃加热24小时。直接用制备LCMS纯化反应混合物，得到浅黄色固体状标题化合物(8mg)。δH(400MHz，CDCl3)2.40(br s，3H)，2.55(br s，4H)，3.67(t，J＝4.8，4H)，3.83(t，J＝4.8，4H)，3.96(br s，4H)，6.40(s，
1H)，7.09(s，1H)，7.28-7.32(m，2H)，7.47(d，J＝8.0，1H)，7.58(d，J＝7.2，1H)，8.27(br +
s，1H)。[M+H]379。

[0519] 实施例40：1-[2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-4-苯基-哌啶-4-醇

[0520] 使用参考实施例2的一般方法G，从4-羟基-4-苯基哌啶制备：灰白色固体(87mg)。δH(400MHz，CDCl3)1.87(m，2H)，2.19(dt，J ＝ 13.0 和 4.8，2H)，3.50(dt，J ＝13.0和 2.4，2H)，3.69(t，J＝ 4.8，4H)，3.73(s，1H)，3.84(t，J＝ 4.8，4H)，4.87(m，2H)，
6.40(s，1H)，7.12(m，1H)，7.25-7.31(m，3H)，7.37-7.41(m，2H)，7.47(d，J ＝ 8.0，1H)，+
7.54-7.58(m，2H)，7.61(d，J＝8.0，1H)，8.26(br s，1H)。[M+H]401。

[0521] 实施例41：1-[2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-羧酸乙酯

[0522] 使用参考实施例2的方法G，从4-哌啶甲酸乙酯(ethyl isonipecotate)制备：白色固体(63mg)。δH(400MHz，CDCl3)1.29(t，J＝7.2，3H)，1.76-1.84(m，2H)，1.98-2.03(m，2H)，2.55-2.60(m，1H)，3.05-3.12(m，2H)，3.67(t，J ＝ 4.8，4H)，3.83(t，J ＝ 4.8，4H)，
4.18(q，J ＝ 7.2，2H)，4.80-4.85(m，2H)，6.38(s，1H)，7.08-7.10(m，1H)，7.28-7.33(m，+
2H)，7.46-7.48(m，1H)，7.57-7.59(m，1H)，8.25(br s，1H)。[M+H]436。

[0523] 实施例42：1-[2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-4-苯基-哌啶-4-腈

[0524] 使用方法G，从4-氰基-4-苯基哌啶.HCl制备：乳色固体(63mg)。δH(400MHz，CDCl3)2.07-2.23(m，4H)，3.37-3.45(m，2H)，3.69(t，J ＝4.8，4H)，3.84(t，J＝ 4.8，4H)，5.12-5.16(m，2H)，6.43(s，1H)，7.09-7.10(m，1H)，7.26-7.61(m，9H)，8.28(br s，1H)。
+
[M+H]465。

[0525] 实施例43：[2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-(2-苯氧基-乙基)-胺

[0526] 使用参考实施例2的方法G，从2-苯氧基乙胺制备：灰白色固体(72mg)。δH(400MHz，CDCl3)3.64(t，J ＝ 4.8，4H)，3.79(t，J ＝ 4.8，4H)，3.91(q，J ＝ 5.6，2H)，
4.17(t，J ＝ 5.6，2H)，5.36(br s，1H)，6.40(s，1H)，6.92-6.36(m，3H)，7.02(s，1H)，+
7.23-7.29(m，4H)，7.44(d，J＝8.0，1H)，7.53(d，J＝7.2，1H)，8.32(br s，1H)。[M+H]416。

[0527] 实施例44：甲基-[4-吗啉-4-基-6-(6-三氟甲基-1H-吲哚-4-基)-嘧啶-2-基甲基]-吡啶-3-基甲基-胺

[0528] 使用参考实施例2的方法D，从(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基)-甲基-吡啶-3-基甲基-胺制备。获得白色固体状标题化合物(14mg)。δH(400MHz，CDCl3)2.48(s，3H)，3.77(t，J ＝ 4.8，4H)，3.84-3.89(m，8H)，6.87(s，1H)，7.14(brs，1H)，7.25-7.28(m，
1H)，7.45-7.47(m，1H)，7.78(s，1H)，7.82(s，1H)，7.86(d，J＝7.6，1H)，8.52-8.53(m，1H)，+
8.59(br s，1H)，8.65(s，1H)。[M+H]483。

[0529] 实施例45：[4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基]-甲基-吡啶-3-基甲基-胺

[0530] 使用参考实施例2的方法D，从(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基)-甲基-吡啶-3-基甲基-胺制备。获得灰白色固体状标题化合物(57mg)。δH(400MHz，CDCl3)2.48(s，3H)，3.75(t，J ＝ 4.8，4H)，3.84-3.88(m，8H)，6.86(s，1H)，7.02-7.03(m，
1H)，7.17-7.20(m，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.38-7.42(m，1H)，7.84(d，J＝7.6，1H)，8.31(br +
s，1H)，8.52-8.54(m，1H)，8.65(s，1H)。[M+H]433。

[0531] 实施例46：[4-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基]-甲基-吡啶-3-基甲基-胺

[0532] 使用参考实施例2的方法D，从(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基)-甲基-吡啶-3-基甲基-胺制备。获得灰白色固体状标题化合物(21mg)。δH(400MHz，CDCl3)2.48(s，3H)，3.14(s，3H)，3.76-3.78(m，4H)，3.85-3.87(m，8H)，6.87(s，1H)，
7.21(s，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.54-7.56(m，1H)，7.84(d，J ＝ 7.6，1H)，8.07(s，1H)，+
8.13(s，1H)，8.53(d，J＝4.8，1H)，8.66(s，1H)，8.78(br s，1H)。[M+H]493。

[0533] 实施例47：4-{2-[甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-甲基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺

[0534] 使用方法D，从(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基)-甲基-吡啶-3-基甲基-胺制备。获得灰白色固体状标题化合物(70mg)。δH(400MHz，CDCl3)2.48(s，3H)，
2.73(s，6H)，3.76-3.78(m，4H)，3.85-3.87(m，8H)，6.84(s，1H)，7.20(s，1H)，7.51-7.52(m，
1H)，7.83(d，J ＝ 7.6，1H)，7.88(s，1H)，7.98(s，1H)，8.53(d，J ＝ 4.8，1H)，8.66(s，1H)，+
8.79(br s，1H)。[M+H]522。

[0535] 实施例48：4-{2-[(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-甲基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-6-羧酰胺

[0536] 使用参考实施例2的方法D，从(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基)-甲基-吡啶-3-基甲基-胺制备。获得淡褐色固体状标题化合物(22mg)。δH(400MHz，d6-DMSO，
92℃ )2.42(s，3H)，3.73-3.76(m，10H)，3.83(s，2H)，7.10-7.12(m，2H)，7.29-7.33(m，1H)，
7.47(s，1H)，7.80(d，J＝8.0，1H)，8.09(d，J＝4.8，1H)，8.44(d，J＝4.8，1H)，8.58(s，+
1H)，10.29(br s，1H)。[M+H]458。

[0537] 实施例49：[4-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基]-甲基-吡啶-3-基甲基-胺

[0538] 使用参考实施例2的方法D，从(4-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基)-甲基-吡啶-3-基甲基-胺制备。获得灰白色固体状标题化合物(52mg)。δH(400MHz，CDCl3)2.47(s，3H)，3.73(t，J＝4.8，4H)，3.83-3.88(m，8H)，6.85(d，J＝2.0，1H)，6.94(br s，1H)，7.04(dd，J＝11.2和8.8，1H)，7.24-7.31(m，2H)，7.38(dd，J＝8.8 和3.6，1H)，
7.83(br d，J＝7.2，1H)，8.29(br s，1H)，8.52-8.53(m，1H)，8.65(s，1H)。

[0539] [M+H]+433。

[0540] 实施例50：[4-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基甲基]-甲基-喹啉-2-基甲基-胺

[0541] 使用参考实施例2的方法C中描述的铃木条件，制备标题化合物，得到黄色固体(38mg)。δH(400MHz，CDCl3)2.59(s，3H)，3.73(t，4H)，3.83(t，4H)，4.01(s，2H)，4.17(s，2H)，6.88(s，1H)，7.08(s，1H)，7.28-7.33(m，2H)，7.52(m，2H)，7.61(d，1H)，7.70(t，1H)，+
7.81(d，1H)，7.91(d，1H)，8.11(m，2H)，8.31(br s，1H)。[M+H]465.18

[0542] 实施例 51：1-[2-(1H-吲 哚-4-基)-6-吗啉-4- 基-嘧啶-4-基 ]-3-吡啶-3-基-吡咯烷

[0543] 使用参考实施例2的方法G，从3-吡咯烷-3-基-吡啶制备白色固体(34mg)。δH(400MHz，CDCl3)2.15(m，1H)；2.45(m，1H)；3.53(m，1H)；3.69(m，4H)；3.81(m，2H)；
3.83(m，4H)；4.03(m，1H)；4.26(m，1H)；6.42(s，1H)；7.19(s，1H)；7.28(m，2H)；7.46(d，+
1H)；7.64(m，2H)；8.28(bs，1H)；8.52(d，1H)；8.63(s，1H)。[M+H]427.3

[0544] 实施例52生物学试验

[0545] 对如前面的实施例中所述制备的本发明化合物进行以下系列生物学试验：

[0546] (i)PI3K生物化学筛选

[0547] 在1μM的浓度下使用纯化的重组酶和ATP在放射分析中测定PI3K的化合物抑制。将所有化合物在100％DMSO中系列稀释。将激酶反应物在室温下孵育1小时，然后通过加入PBS来终止反应。随后使用S形剂量反应曲线拟合(可变斜率)来测定IC50值。所试验的全部化合物具有50μM或更低的针对(against)PI3K的IC50。通常，针对PI3K的IC50是5-500nM。

[0548] (ii)细胞增殖抑制

[0549] 将细胞以最佳密度接种到96孔板中，在试验化合物的存在下孵育4天。随后将TMAlamar Blue 加入到分析培养基中，将细胞孵育6小时，然后在544nm激发、590nm发射波长处读数。使用S形剂量反应曲线拟合来计算EC50值。所试验的全部化合物在所使用的细胞系范围内具有50μM或更低的EC50。

[0550] 实施例53：片剂组合物

[0551] 如下所示制备每片重0.15g且含有25mg本发明化合物的片剂：

[0552] 用于10000片的组成

[0553] 本发明的化合物(250g)

[0554] 乳糖(800g)

[0555] 玉米淀粉(415g)

[0556] 滑石粉(30g)

[0557] 硬脂酸镁(5g)

[0558] 将本发明的化合物、乳糖和一半的玉米淀粉混合。然后迫使该混合物通过筛目大小为0.5mm的筛。将玉米淀粉(10g)悬浮于温水(90ml)中。所得糊料用于将该粉末制粒。将颗粒干燥，在筛目大小为1.4mm的筛上破碎成小碎片。加入剩余量的淀粉、滑石和硬脂酸镁，小心地混合，加工成片剂。

[0559] 实施例54：注射制剂