体重管理组合物

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体重管理组合物
申请号	CN201980032119.8	申请日	2019-03-20	公开(公告)号	CN112118855A	公开(公告)日	2020-12-22
申请人	爱瑟金股份有限公司;			发明人	马克·塔诺波斯基;
摘要	本发明提供了一种在哺乳动物中促进体重管理的方法，包括向哺乳动物施用包含至少一种减重剂和至少一种线粒体增强剂的组合物。所述减重剂可选自欧车前、瓜尔胶、辣椒素、壳聚糖、咖啡因、藤黄、赤松、辣椒素、育亨宾、蝴蝶亚、葡甘露聚糖、非洲芒果、瓜拉那、丙酮酸、肉碱、β‑葡聚糖、岩藻黄质、覆盆子酮、白芸豆、科拉坚果、铬、人参、欧车前、圣约翰草、蒲公英、羟基柠檬酸、共轭亚油酸、绿茶、红茶、咖啡豆提取物、毛喉素和苦橙。线粒体增强剂可选自甜菜根提取物、硝酸盐、艾地苯醌、烟酰胺核苷、依拉普肽、维生素C、维生素D、维生素E、硫胺素、核黄素、镁、钙、磷酸盐、磷脂、肌酸、丙酮酸、辅酶Q10、NADH、烟酸、左旋肉碱、二氯乙酸盐、姜黄素、五味子素和白藜芦醇。还提供了用于体重管理的组合物。
权利要求	1.一种体重管理组合物，所述体重管理组合物包含至少一种减重剂和至少一种线粒体增强剂。 2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述减重剂选自：欧车前、瓜尔胶、辣椒素、壳聚糖、咖啡因、藤黄、赤松、辣椒素、育亨宾、蝴蝶亚、葡甘露聚糖、非洲芒果、瓜拉那、丙酮酸、肉碱、β-葡聚糖、岩藻黄质、覆盆子酮、白芸豆、科拉坚果、铬、人参、欧车前、圣约翰草、蒲公英、羟基柠檬酸、共轭亚油酸、绿茶提取物、红茶提取物、绿咖啡豆提取物、毛喉素、苦橙及其混合物。 3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述减重剂包含绿茶提取物、绿咖啡豆提取物和毛喉素的混合物。 4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述减重剂还包含红茶提取物和共轭亚油酸。 5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述线粒体增强剂选自：甜菜根提取物、硝酸盐、艾地苯醌、烟酰胺核糖苷、依拉普肽、维生素C、维生素D、维生素E、硫胺素、核黄素、镁、钙、磷酸盐、膜磷脂、肌酸、丙酮酸、辅酶Q10、NADH、烟酸、左旋肉碱、二氯乙酸盐、姜黄素、五味子素、白藜芦醇及其混合物。 6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述线粒体增强剂包含甜菜根提取物、辅酶Q10、α硫辛酸和维生素E的混合物。 7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述线粒体增强剂还包含肌酸。 8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述减重剂包含绿茶提取物、绿咖啡豆提取物和毛喉素，并且所述线粒体增强剂包含甜菜根提取物、辅酶Q10、α硫辛酸和维生素E。 9.根据权利要求8所述的组合物，所述组合物包含每种5～50wt％的绿茶提取物和绿咖啡豆提取物，0.05～50wt％的毛喉素，每种约1～50wt％的甜菜根提取物、辅酶Q10和维生素E，以及5～50wt％的α硫辛酸。 10.根据权利要求9所述的组合物，所述组合物还包含20～70％的共轭亚油酸、5～ 50wt％的红茶提取物和20～70％的肌酸。 11.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物还包含一种或多种选自以下的附加成分：蛋白质、碳水化合物、脂质、纤维、维生素、矿物质、抗氧化剂、益生元、益生菌、植物化学物质和植物营养素。 12.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物是去咖啡因的。 13.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物被配制用于口服给药。 14.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物以两种不同的剂型提供。 15.根据权利要求1所述的组合物，其中所述减重剂以第一剂型提供，并且所述线粒体增强剂以第二剂型提供。 16.一种在哺乳动物中促进体重管理的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用至少一种减重剂和至少一种线粒体增强剂的步骤。 17.根据权利要求16所述的方法，其中所述减重剂选自：欧车前、瓜尔胶、辣椒素、壳聚糖、咖啡因、藤黄、赤松、辣椒素、育亨宾、蝴蝶亚、葡甘露聚糖、非洲芒果、瓜拉那、丙酮酸、肉碱、β-葡聚糖、岩藻黄质、覆盆子酮、白芸豆、科拉坚果、铬、人参、欧车前、圣约翰草、蒲公英、羟基柠檬酸、共轭亚油酸、绿茶提取物、红茶提取物、绿咖啡豆提取物、毛喉素、苦橙及其混合物，并且以及线粒体增强剂选自：甜菜根提取物、硝酸盐、艾地苯醌、烟酰胺核糖苷、依拉普肽、维生素C、维生素D、维生素E、硫胺素、核黄素、镁、钙、磷酸盐、膜磷脂、肌酸、丙酮酸、辅酶Q10、NADH、烟酸、左旋肉碱、二氯乙酸盐、姜黄素、五味子素、白藜芦醇及其混合物。 18.根据权利要求16所述的方法，其中所述减重剂包含绿茶提取物、绿咖啡豆提取物和毛喉素的混合物，并且所述线粒体增强剂包含甜菜根提取物、辅酶Q10、α硫辛酸和维生素E的混合物。 19.根据权利要求18所述的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用包含如下日剂量的组合物：50～1000mg的绿茶提取物、50～1000mg的绿咖啡豆提取物、15mg～100mg的毛喉素、50～5000mg的甜菜根提取物、50～900mg的辅酶Q10、50mg～900mg的α硫辛酸和50～ 900mg的维生素E。 20.根据权利要求19所述的方法，其中所述组合物还包含日剂量50～500mg的红茶提取物、日剂量500mg～3g的共轭亚油酸和日剂量1～5g的肌酸。 21.根据权利要求18所述的方法，其中每天施用一次所述组合物。 22.根据权利要求18所述的方法，其中每天两次或更多次分次施用所述组合物。 23.根据权利要求16所述的方法，其中所述减重剂以第一剂型施用，所述线粒体增强剂以第二剂型施用。 24.根据权利要求16所述的方法，其中所述哺乳动物另外运动。 25.根据权利要求16所述的方法，其中体重管理包括减轻体重和/或减少体脂。 26.根据权利要求25所述的方法，其中所述体重或体脂减少了所述哺乳动物在治疗之前的体重或体脂的至少约1％。 27.一种在哺乳动物中治疗以下至少一种的方法：体重、体脂、线粒体容量、脂肪肝疾病、血脂异常、氧化应激水平、棕色脂肪组织活性和全身性炎症水平，所述方法包括给所述哺乳动物施用包含减重剂和线粒体增强剂的组合物。
说明书全文	体重管理组合物技术领域 [0001] 本发明总体上涉及用于改善个体健康的组合物和方法，并且更具体地涉及用于促进个体体重管理的组合物和方法。背景技术 [0002] 超重和肥胖的流行已经成为全球范围内面临的最重大的健康问题之一。在过去的30年中，肥胖症的发病率几乎增长了两倍，在全球范围内，目前约有40％的18岁以上的成年人超重，并且约13％的肥胖。众所周知，肥胖的存在与许多其他疾病的发展有关，例如脂肪肝疾病、心血管疾病、2型糖尿病、高血压、血脂异常、胆囊疾病、骨关节炎、睡眠呼吸暂停、哮喘、慢性肾脏疾病和抑郁症。肥胖是由于个体总能量消耗和能量摄入之间的不平衡引起的。因此，可以通过减轻体重来预防或治疗这些肥胖症相关的合并症。 [0003] 可用于减轻体重的最有效的策略之一是参加体育锻炼的结构化程序，例如耐力或阻力运动训练。在过去的几十年中进行的研究反复表明，运动或体育锻炼会增加能量消耗，从而促进减肥和改善健康状况，但是大多数国家的大部分人口并未达到建议的水平。个人不参加运动的主要原因包括不方便、昂贵、费时、难以执行、无聊或不愉快。 [0004] 食用健康、均衡的食物而没有分量过大是减少能量摄入以促进脂肪减少并保持良好健康状态的方法。然而，与运动类似，进食健康食物也有许多障碍，例如缺乏获得食物、准备食物所需的更多费用和更多时间，以及相比之下，许多健康食品或膳食比不健康的替代品不适口。此外，即使通过食物和运动实现减肥，脂肪的减少量通常也不足以满足个人维持最佳健康所需的全部减肥量。 [0005] 因此，期望提供改进的体重管理组合物和用于改善个体健康的方法。发明内容 [0006] 现在已经开发出体重管理组合物，已确定其可以促进个体的体重减轻。 [0007] 因此，在本发明的第一方面，提供了一种体重管理组合物，所述组合物包含减重剂和线粒体增强剂。 [0008] 在一个实施方式中，提供了一种包含减重剂和线粒体增强剂的体重管理组合物，其中所述减重剂包含绿茶提取物、绿咖啡豆提取物和毛喉素，所述线粒体增强剂包含甜菜根提取物、辅酶Q10、α硫辛酸和维生素E。 [0009] 在本发明的另一方面，提供了一种用于在哺乳动物中促进体重管理的方法，该方法包括以下步骤：向所述哺乳动物施用包含减重剂和线粒体增强剂的体重管理组合物。 [0010] 在另一方面，提供了一种治疗或改善哺乳动物中的以下至少一项的方法：体重、体脂、线粒体能力、脂肪肝疾病、血脂异常、氧化应激水平、褐色脂肪组织活性和全身性炎症水平，所述方法包括向所述哺乳动物给药包含减重剂和线粒体增强剂的组合物。 [0011] 通过参考以下附图，在下面的详细描述中，本发明的这些和其他方面将变得显而易见。附图说明 [0012] 图1图解说明了饲喂体重管理组合物或对照食物并分配给静坐或运动训练条件30天的小鼠的体重。 [0013] 图2图解说明：饲喂体重管理组合物或对照食物并分配给静坐或运动训练条件30天的小鼠的A)相对脂肪量和B)相对肌肉量(lean mass)。 [0014] 图3图解说明了饲喂体重管理组合物或对照食物并分配给静坐或运动训练条件30天的小鼠的以下组织的相对重量：A)腹内脂肪垫、B)肝脏和C)胫骨前肌(TA；两者记录的和)。 [0015] 图4图解说明了饲喂体重管理组合物或对照食物并分配给静坐或运动训练条件30天的小鼠以下组织的相对重量：A)股四头肌(Quad；两者记录的和)、B)心脏、C)胰腺和D)肩胛间褐色脂肪组织(BAT)。 [0016] 图5图解说明了当饲喂体重管理组合物或对照食物并分配给静坐或运动训练条件30天时，小鼠在终点时间线处的食物摄入。 [0017] 图6图解说明了：饲喂体重管理组合物或对照食物并分配给静坐或运动训练条件30天的小鼠的A)最大运动能力和B)转棒表现。 [0018] 图7图解说明了饲喂体重管理组合物或对照食物的各种制剂并分配给静坐或运动训练条件30天的小鼠的体重。 [0019] 图8图解说明了：饲喂体重管理组合物或对照食物的各种制剂并分配给静坐或运动训练条件30天的小鼠的A)相对脂肪量和B)肌肉量。 [0020] 图9图解说明饲喂体重管理组合物或对照食物的各种制剂的并分配给静坐或运动训练条件30天的小鼠的A)腹内脂肪垫、B)肝脏和C)TA肌肉(两者记录的和)。 [0021] 图10图解说明了饲喂体重管理组合物或对照食物的各种制剂并分配给静坐或运动训练条件30天的小鼠以下组织的相对重量：A)Quad(两者记录的和)、B)心脏、C)胰腺和D)肩胛间BAT。 [0022] 图11图解说明了饲喂体重管理组合物或对照食物的各种制剂并分配给静坐或运动训练条件下30天的小鼠在以下各项中的最大运动能力：A)基线和B)终点。 [0023] 图12图解说明了饲喂体重管理组合物或对照食物的各种配方并分配给静坐或运动训练条件30天的小鼠的骨骼肌：A)复合物1，状态2的非耦合线粒体呼吸，B)复合物I和II支持状态3的次最大耗氧量，以及C)COXIV酶活性与柠檬酸合酶酶活性的比(COX/CS)。 [0024] 图13图解说明了饲喂体重管理组合物或对照食物的各种配方并分配给静坐或运动训练条件30天的小鼠的脂肪氧化和线粒体能力生物标志物的白色脂肪组织mRNA表达：A)PGC1α、B)COX2、C)PPARα、D)HSL和E)SCHAD。 [0025] 图14图解说明了饲喂体重管理组合物或对照食物的各种配方并分配给静坐或运动训练条件30天的小鼠的白色脂肪组织褐变生物标志物的白色脂肪组织mRNA表达：A)解偶联蛋白3(UCP3)、B)PRDM16、C)CIDEA和D)ADIPOQ。 [0026] 图15图解说明了饲喂了各种配方的体重管理组合物或对照食物并分配给静坐或运动训练条件持续30天的小鼠以下动物的骨骼肌丰度：A)4-HNE和B)p62。 [0027] 图16图解说明了饲喂了各种配方的体重管理组合物或对照食物并分配给静坐或运动训练条件持续30天的小鼠：A)血清ApoB浓度、B)血清ApoA1浓度、C)血清ApoB/ApoA1、D)血清PCSK9浓度，以及E)肝脂质合成和胆固醇摄取生物标志物基因表达。 [0028] 图17图解说明了饲喂了各种配方的体重管理组合物或对照食物并分配给静坐或运动训练条件持续30天的小鼠：A)肝甘油三酯、B)肝脂肪变性评分和C)血清ALT活性。 [0029] 图18图解说明了饲喂了各种配方的体重管理组合物或对照食物并分配给静坐或运动训练条件持续30天的小鼠：A)肝脂质合成生物标志物基因表达，和B)肝内质网应激生物标志物基因表达。 [0030] 图19图解说明了饲喂了各种配方的体重管理组合物或对照食物并分配给静坐或运动训练条件持续30天的小鼠：A)肝程序性细胞死亡生物标志物基因表达，以及B)肝炎症和纤维化生物标志物基因表达。 [0031] 图20图解说明了饲喂了各种配方的体重管理组合物或对照食物并分配给静坐或运动训练条件持续30天的小鼠的全身性炎症生物标记物的白色脂肪组织mRNA表达：A)IL1β和B)TNFα。 [0032] 图21图解说明了饲喂了各种配方的体重管理组合物或对照食物并分配给静坐或运动训练条件持续30天的小鼠的脂质氧化速率；A)-1天和B)第1-3天以及在C)-1天和D)第1-3天的活性水平。具体实施方式 [0033] 提供了包含减重剂和线粒体增强剂的体重管理组合物，其可用于治疗或改善哺乳动物的健康状况，例如体重管理、线粒体能力、脂肪肝疾病、血脂异常、氧化应激水平、棕色脂肪组织(BAT)活性和全身炎症水平。 [0034] 术语“体重管理”在本文中用来指实现，朝着趋向体重正常健康范围或将体重维持在正常健康范围内。衡量体重最广泛使用的指标之一是“体重指数”或BMI。大约18.5至24.9的BMI范围被视为BMI指数的正常健康范围，例如体重在可以促进个人的健康、健美、康健和身体外观的范围内。超重和肥胖定义为可能导致健康受损的脂肪异常或过度积聚。通常认为BMI介于约25～29.9之间的个体超重，而BMI等于或大于30的个体通常被认为是肥胖。体重管理还可指将体脂水平维持在健康范围内，例如在促进个人健康、健美、康健和身体外观的范围内的身体脂肪百分比。健康的身体脂肪范围的实例可以是从基本身体脂肪水平(即被认为对身心健康至关重要的量)直至高于基本身体脂肪水平的约20％的量。根据美国运动委员会的资料，被认为对男人来说必不可少的脂肪量约为人体脂肪的2％至5％，而对女性来说，脂肪约为10～13％。 [0035] 体重管理组合物包含至少一种减重剂。减重剂可以是具有促进哺乳动物减肥的特征的任何合适的试剂，例如体重比用本发明的组合物治疗前减轻至少约0.5％，优选约1％或更多，例如个体体重降低5％、10％、30％、50％、70％或更多，或者体重增加率比在治疗前体降低至少约1％或更多，并且优选减少约5％或更多，例增加率降低10％、30％、50％、70％、90％或更高。合适的减重剂可以通过几种机制中的任何一种或多种促进减肥，这些机制包括但不限于以下几种：减少食物摄入或促进饱腹感、减少脂质吸收、增加能量消耗、减少脂肪前细胞的分化和增殖、减少脂肪生成或脂肪分解或脂质氧化增加。减重剂的实例包含但不限于：壳聚糖、欧车前(psyllium)、瓜耳胶、辣椒素、咖啡因、藤黄、赤松、辣椒素、育亨宾、蝴蝶亚(hoodia)、葡甘露聚糖、非洲芒果、瓜拉那、丙酮酸(pyruvate)、肉碱、β-葡聚糖、岩藻黄质、覆盆子酮、白芸豆、科拉坚果、铬、人参、欧车前、圣约翰草、蒲公英、羟基柠檬酸、共轭亚油酸、绿茶提取物、红茶提取物、绿咖啡豆提取物、毛豆素、苦橙及其混合物。 [0036] 在一个实施方式中，所述减重剂包含绿茶提取物、绿咖啡豆提取物和毛喉素的混合物。 [0037] 在另一个实施方式中，所述减重剂包含绿茶提取物、红茶提取物、绿咖啡豆提取物、共轭亚油酸和毛喉素的混合物。 [0038] 用于本发明组合物中的绿茶提取物可以选自任何合适的绿茶叶或绿茶源，例如煎茶、深蒸煎茶(Fukamushi Sencha)、玉露茶、卡布谢茶(Kabusecha)、抹茶、碾茶、玄米茶、抹茶、新茶(Shincha)、焙茶、一番茶(Ichibanchagreen)、二番茶(Nibancha)和三番茶(Sanbancha)，它们来自山茶花的叶子。绿茶中的儿茶素等多酚含量很高。这种儿茶素的实例包含表没食子儿茶素没食子酸酯、儿茶酸、儿茶素没食子酸盐、表儿茶素、没食子儿茶素、表焙儿茶素和表儿茶素。优选地，以干重计，用于组合物中的绿茶提取物包含约80％或更多的儿茶素，约50％或更多的为表儿茶素没食子酸酯的儿茶素。用于本发明组合物中的绿茶提取物可以是咖啡因的或基本上是无咖啡因的，例如具有按干重计少于1％的咖啡因。在一个实施方式中，绿茶提取物占体重管理组合物干重的约0.1～90％，例如占组合物干重的约5～50％或约10～30％。在另一个实施方式中，体重管理组合物包含日剂量约10mg～5g绿茶提取物，优选约50～1000mg。 [0039] 用于本发明的组合物中的绿咖啡豆提取物可以选自任何合适的生咖啡豆来源，例如小果咖啡(Coffea Arabica)或中粒咖啡(Coffea canephora)。绿咖啡豆含有多种类型的绿原酸，例如3-咖啡酰奎尼酸，4-咖啡酰奎尼酸和5-咖啡酰奎尼酸。优选地，用于本发明组合物中的绿咖啡豆提取物包含按干重计约30％或更多的绿原酸。用于本发明组合物中的绿咖啡豆提取物可以是咖啡因的或基本上是无咖啡因的，例如具有按干重计少于1％的咖啡因。优选地，绿咖啡豆提取物包含按干重计至少35％的绿原酸和至少35％的咖啡因。在一个实施方式中，绿咖啡豆提取物占体重管理组合物干重的约0.1-80％，例如占组合物干重的约5～50％或约10～30％。在另一个实施方式中，体重管理组合物包含日剂量约10mg～5g绿咖啡豆提取物，优选约50～1000mg。 [0040] 用于本发明组合物中的毛喉素可以从任何合适的来源获得。毛喉素可以从锦紫苏植物中提取或合成产生。优选地，所述毛喉素提取物来自锦紫苏植物，并被标准化以包含约40％的毛喉素。在一个实施方式中，毛喉素占体重管理组合物干重的约0.05～50％，例如占组合物干重的约0.1～30％或约0.5～10％。在另一个实施方式中，体重管理组合物包含日剂量约1mg～200mg的毛喉素，优选约15mg～100mg。 [0041] 用于本发明组合物中的红茶提取物可以获自任何合适的红茶叶或红茶源，包含未混合的红茶源，例如孔古、阿萨姆邦、大吉岭、尼尔吉里或锡兰，或混合红茶，例如伯爵茶、英式早餐茶、英式下午茶、爱尔兰早餐茶或印度红茶(Masala chai)，它们均来自野茶树(Camilla sinensis)的叶子。红茶中富含茶黄素、茶红素和儿茶素等多酚。茶黄素的实例包含茶黄素、茶黄素-3-没食子酸酯、茶黄素-3’-没食子酸酯和茶黄素-3，3’-没食子酸酯。优选地，用于本发明组合物的红茶提取物包含按干重计10％或更多的多酚。用于本发明组合物中的红茶提取物可以是咖啡因的或基本上是无咖啡因的，例如具有按干重计少于1％的咖啡因。优选地，红茶提取物包含按干重计至少约30％的多酚。在一个实施方式中，红茶提取物占体重管理组合物干重的约0.1～80％，例如占组合物干重的约5～50％或约10～30％。在另一个实施方式中，体重管理组合物包含日剂量约10mg～5g的红茶提取物，优选约 50～750mg。 [0042] 用于本申请中的共轭亚油酸可来自任何合适的来源，例如红花油、葵花籽油或草食的牛肉来源。如本文所用，术语“共轭亚油酸”是指亚油酸的至少28种已知的几何或位置异构体中的任一种，其中该分子的两个双键是共轭的，例如在顺式9：反式11中或反式10：顺式12形式。该组合物可以包含单一异构体、异构体、天然异构体、合成异构体的混合物，或药学上可接受的盐、酯、甘油单酸酯、甘油二酯、甘油三酯、其代谢前体或其任何组合。优选地，共轭亚油酸包含其顺式9：反式11和反式10：顺式12异构体的约50∶50的混合物。在一个实施方式中，共轭亚油酸源占体重管理组合物干重的约1％-80％，例如组合物干重的约20～70％或约30～50％。在另一个实施方式中，体重管理组合物包含日剂量约10mg～10g的共轭亚油酸，优选约500mg～3g。 [0043] 体重管理组合物包含至少一种线粒体增强剂。线粒体增强剂可以选自增强哺乳动物中线粒体能力的任何合适的试剂，例如通过增加线粒体的丰度，增加线粒体的ATP产生能力，保护线粒体免受过度的氧化应激，促进线粒体组分的维持、离子梯度和超微结构，例如通过增加的线粒体自噬(mitophagy)事件或增加的线粒体裂变和融合事件。 [0044] 在一个实施方式中，线粒体增强剂选自以下至少一种：甜菜根提取物、硝酸盐、艾地苯醌(idebenone)、烟酰胺核糖苷、依拉普肽、维生素C、维生素D、维生素E、硫胺素、核黄素、镁、钙、磷酸盐、膜磷脂、肌酸、丙酮酸、辅酶Q10、NADH、烟酸、左旋肉碱(1-carnitine)、二氯乙酸盐(dichloroacetate)、姜黄素、五味子素(schisandrin)、白藜芦醇及其混合物。 [0045] 在一个实施方式中，线粒体增强剂包含甜菜根提取物、辅酶Q10、α硫辛酸和维生素E的混合物。 [0046] 在另一个实施方式中，线粒体增强剂包含甜菜根提取物、辅酶Q10、α硫辛酸、肌酸和维生素E的混合物。 [0047] 用于本发明组合物的甜菜根提取物可以选自任何合适的甜菜根来源，包含红色甜菜，例如底特律暗红(Detroit Dark Red)，红王牌(Red Ace)、高顶蔬菜(Early Wonder Tall Top)、牛血、弗罗诺、红宝石皇后、基奥贾、赛琳德拉或者角斗士、黄色或金色甜菜，如黄色底特律甜菜、金色甜菜、试金石甜菜或粗体甜菜或白色甜菜，如雪崩甜菜、婴儿白甜菜、空白甜菜或杉木甜菜。优选地，甜菜根提取物基本上来自甜菜根的主根部分。在一个实施方式中，用于本发明组合物的甜菜根提取物包含按干重计至少约1.5％的硝酸盐。在另一个实施方式中，甜菜根提取物占体重管理组合物干重的约0.1～90％，例如占组合物干重的约1～50％或约5～25％。在另一个实施方式中，体重管理组合物包含日剂量约10mg～50g的甜菜根提取物，优选约50～5000mg。 [0048] 辅酶Q10，也称为泛醌、泛癸利酮、辅酶Q、CoQ10、CoQ或Q10，可以采用三种氧化还原态中的任何一种用于本组合物中，即完全氧化(泛醌)，半氧化(半醌或泛半醌)和完全还原的(泛醇)形式，以及该酶的氧化线粒体靶向形式(例如米托蒽醌甲磺酸盐(MitoQ10))。如本领域技术人员将理解的，可以以多种方式配制辅酶Q10以改善其生物利用度或有效性。用于本发明组合物中的此类制剂的实例包括但不限于：基于胶体的、基于固体分散体的、基于油性分散体的、基于胶束的、基于纳米脂质体的、基于纳米结构的脂质载体的、基于纳米晶体、基于纳米颗粒、基于可自纳米乳化、基于螯合的和基于环糊精的络合的抗坏血酸。在一个实施方式中，辅酶Q10占体重管理组合物干重的约0.1～80％，例如占组合物干重的约1～50％或约5～20％。在另一个实施方式中，体重管理组合物包含日剂量约10mg～1g的辅酶Q10，优选约50～900mg。 [0049] 适用于本发明组合物的α硫辛酸可以包括但不限于α硫辛酸或其还原形式、二氢硫辛酸，其中R-和S-对映异构体可以单独、外消旋形式或其任何其他混合物形式存在。R对映异构体是天然或合成产生的，而S对映异构体仅是合成产生的，而不是天然产生的。另外，其任何药学上可接受的盐或衍生物均适用于本发明的组合物。优选地，α硫辛酸以外消旋形式存在。在一实施方式中，α硫辛酸占体重管理组合物干重的约0.1～90％，例如占组合物干重的约5～50％或约10～30％。在另一个实施方式中，体重管理组合物包含日剂量约10mg-10g的α硫辛酸，优选约50mg～900mg。 [0050] 用于本发明组合物中的肌酸可以是任何合适的形式，例如肌酸一水合物、无水肌酸、柠檬酸肌酸、肌酸抗坏血酸酯，肌酸乙酯、硝酸肌酸、肌酸镁螯合物、肌酸盐酸盐、肌酸苹果酸盐、肌酸丙酮酸盐、磷酸肌酸，苹果酸柠檬酸肌酸盐、肌酸酒石酸盐、肌酸HMB(β-羟基β-甲基丁酸)、泡腾肌酸、滴定的肌酸(creatine titrate)、缓冲的肌酸(buffered titrate)、微粉化肌酸及其任意组合。优选地，肌酸是肌酸一水合物。在一个实施方式中，肌酸占体重管理组合物干重的约1％～90％，例如占组合物干重的约20～70％或约30～50％。在另一个实施方式中，体重管理组合物包含日剂量约0.1～10g的肌酸，优选约0.5～5g。 [0051] 用于本发明组合物中的维生素E可以其任何一种或多种异构体的形式存在，包括α生育酚、β生育酚、γ生育酚、δ生育酚、α生育三烯酚、β生育三烯酚、γ生育三烯酚和δ生育三烯酚及其立体异构体。维生素E也可以以类似形式使用，包含例如维生素E酯(例如乙酸盐、琥珀酸酯或棕榈酸酯形式)或已被修饰以改善稳定性或生物利用度的其他形式的维生素E。优选地，组合物中使用的维生素E的形式是α生育酚，其包含α生育酚的生物学功能性立体异构体，例如天然存在的RRR构型或合成产生的2R立体异构体形式(RSR、RRS和RSS)。在最优选的实施方式中，使用的维生素E是D(也称为RRR)α生育酚乙酸酯。在一个实施方式中，维生素E占体重管理组合物干重的约0.1～80％，例如占组合物干重的约1～50％，或约3～15％。在另一个实施方式中，体重管理组合物包含日剂量约10mg～1g的维生素E，优选约50～900mg。 [0052] 在一个实施方式中，体重管理组合物包含作为减重剂的混合物和作为线粒体增强剂的混合物，作为所述减重剂的混合物包含每日剂量50～1000mg的绿茶提取物、50～1000mg的绿咖啡豆提取物、15～100mg毛喉素，并且作为所述线粒体增强剂的混合物包含每日剂量50～5000mg的甜菜根提取物、50～900mg的辅酶Q10、50～900mg的α硫辛酸和50～ 900mg的维生素E。 [0053] 在另一个实施方式中，体重管理组合物包含作为减重剂的混合物和作为线粒体增强剂的混合物，所述作为减重剂的混合物包含每日剂量的50～500mg的绿茶提取物、50～500mg的红茶提取物、50～500mg的绿咖啡豆提取物，500mg～3g的共轭亚油酸和15mg～50mg的毛喉素，以及作为线粒体增强剂的混合物包含每日剂量为100～1000mg甜菜根提取物、50～200mg是辅酶Q10、50mg～500mg α硫辛酸、1-5g的肌酸和50～200mg的维生素E。 [0054] 在一个实施方式中，咖啡因以无水咖啡因或如绿茶或生咖啡豆的天然来源中存在于体重管理组合物中。无水咖啡因可以源自任何合适的来源，例如源自天然含咖啡因的约60种植物中的任何一种，包含茶叶、咖啡豆、可可豆、马黛茶、瓜拉纳浆果、瓜尤萨(guayusa)和冬青(yaupon holly)。优选地，体重管理组合物包含约25～1000mg咖啡因的日剂量，例如约100～250mg。 [0055] 在另一个实施方式中，体重管理组合物基本上不含咖啡因。在基本上不含咖啡因的体重管理组合物中，以脱咖啡因的形式提供天然地含有咖啡因的成分，使得每种脱咖啡因的成分例如包含按干重计少于1％的咖啡因。本领域已知脱咖啡因的方法。 [0056] 根据一个实施方式，体重管理组合物可以用作营养的唯一、主要或补充来源。当体重管理组合物被用作唯一的营养来源时，该组合物通常将包含适当食物中所需的其他必需营养素，例如维生素、矿物质、蛋白质、碳水化合物、纤维和脂肪/脂质，如本领域的技术人员所理解。 [0057] 当体重管理组合物被用作非唯一的营养源时，它可以与至少一种其他营养源一起配制，包含但不限于：蛋白质、碳水化合物、脂质、纤维、维生素、矿物质、抗氧化剂、益生元、益生菌、植物化学物质或植物营养素。 [0058] 适用于体重管理组合物的蛋白质包含适用于对个体口服施用的任何食品级蛋白质。蛋白质可以选自任何合适的蛋白质来源，包含来自动物来源、乳制品来源、植物来源、昆虫来源或其任何组合的蛋白质。昆虫蛋白质来源的非限制性例子包含：蟋蟀蛋白质、蝗虫蛋白质、粉虫蛋白质、蚯蚓蛋白质及其任何组合。动物来源蛋白质的非限制性实例包含：牛蛋白、猪蛋白、山羊蛋白、小羊蛋白、家禽蛋白(例如鸡、鸭、鹅、野鸡等)、野生猎物蛋白、海鲜蛋白(例如鱼和贝类)及其任何组合。乳制品蛋白质来源的非限制性实例包含：乳清蛋白、乳清蛋白浓缩物、乳清蛋白分离物、乳蛋白浓缩物、乳蛋白分离物、粉状脂肪和/或无脂肪乳、胶束酪蛋白、酸性酪蛋白、酪蛋白酸钾、酪蛋白酸钙、酪蛋白酸钠及其任何组合。植物蛋白来源的非限制性实例包含：豌豆蛋白、酵母蛋白、大豆蛋白、玉米蛋白、小麦蛋白、大米蛋白、油菜蛋白、花生蛋白、豆蛋白、小扁豆蛋白及其任何组合。蛋白质源可以是未水解的，部分水解的或水解的，并且可以是完整蛋白质、氨基酸或肽的形式。氨基酸的非限制性实例可包含必需氨基酸，例如：亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、色氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸和赖氨酸，以及半必需氨基酸，例如组氨酸和精氨酸，以及非必需氨基酸、例如酪氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、精氨酸、谷氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、天冬酰胺、牛磺酸及其任意组合。优选地，蛋白质来源是高质量蛋白质来源，其至少包含每种必需氨基酸。更优选地，蛋白质源是含有额外量的亮氨酸的高质量蛋白质源。在一个实施方式中，本发明的组合物可包含约0.1～99wt％的蛋白质。 [0059] 适用于体重管理组合物的碳水化合物包含适用于对个体口服施用的任何食品级碳水化合物。合适的碳水化合物包含以下非限制性实例：快速消化的碳水化合物，例如单糖、二糖或多糖(例如葡萄糖、果糖、蔗糖、右旋糖、麦芽糊精和麦芽糖)、糖蜜、蜂蜜、枫糖浆、玉米糖浆、高果糖玉米糖浆、糖醇(例如木糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、氢化淀粉水解物、异麦芽酮糖和甘露糖醇)或更难消化的碳水化合物，例如猪苓(katakuri)淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、葛粉、褐藻胶、黄原胶、刺槐豆胶、燕麦麸、麦麸和米糠或其组合。在一个实施方式中，本发明的组合物可包含按重量计约0.1～99％的碳水化合物。 [0060] 体重管理组合物可以包含适合于对个体口服施用的任何食品级纤维来源。合适的纤维来源包含以下非限制性实例：水溶性膳食纤维，例如β-葡聚糖、果胶、木糖、植物胶、菊粉和藻酸盐，以及不溶性膳食纤维，例如木质素、β-葡聚糖、黄原胶、抗性淀粉及其组合。纤维可以不对组合物的功能产生不利影响的量包含在组合物中。 [0061] 体重管理组合物可以包含适合于对个体口服施用的任何食品级脂质来源。脂质的合适来源包含以下非限制性实例：橄榄油、红花油、菜籽油、椰子油、玉米油、棕榈油、棕榈仁油、大豆油、花生油、鱼油、杏仁油、葵花油、黄油、猪油以及中链甘油三酯、长链甘油三酯、甘油单酯、甘油二酸酯、冷水鱼(例如鳕鱼、鲑鱼、金枪鱼、沙丁鱼、鲭鱼、磷虾和鱿鱼)、藻类、深绿色叶蔬菜、植物和植物种子油的来源(例如亚麻籽油、芥花油和核桃油)、坚果(例如核桃)及其组合。脂质可以不对组合物的功能产生不利影响的量包含在组合物中。 [0062] 体重管理组合物可以包含适于对个体口服施用的任何食品级维生素和矿物质源。合适的维生素包含以下非限制性实例：维生素A、维生素C、维生素D、维生素K、硫胺素、核黄素、烟酸、泛酸、吡哆醇、叶酸、钴胺素、生物素、类胡萝卜素(例如叶黄素、β胡萝卜素、番茄红素和隐黄素)、胆碱、肌醇及其组合，并且合适的矿物质包含但不限于钙、磷、硒、铬、锌、钼、碘、氯化物、磷、锰、氟化物、钾、铁、铜、镁、钠及其组合。单独或与食物合用时，维生素的含量应符合建议的每日剂量。维生素和矿物质可以不对组合物的功能产生不利影响的量包含在组合物中。 [0063] 体重管理组合物可以包含适于对个体口服施用的任何食品级抗氧化剂。合适的抗氧化剂包含以下非限制性实例：柠檬酸一水合物、维生素A、维生素C、叶酸和β胡萝卜素、铁、铜、丁基羟基茴香醚、丁基苄醇、没食子酸丙酯、叔丁基氢醌、白藜芦醇和植物植物营养素或植物化学物质(例如类黄酮和木质素)。草药或草药提取物(例如牛至、枸杞、莳萝、百里香、迷迭香和薄荷)、茶叶或茶叶提取物(例如山茶)、咖啡豆提取物(例如中粒咖啡和小果咖啡)、冲泡的咖啡或茶或冲泡的咖啡或茶提取物(例如乌龙茶和罗布斯塔咖啡)和其他植物或植物提取物(例如姜根)也可以用作抗氧化剂的来源，以及任何抗氧化剂的组合。抗氧化剂可以不对组合物的功能产生不利影响的量包含在组合物中。 [0064] 体重管理组合物可包含适合于对个体口服施用的任何食品级益生元来源。合适的益生元包含以下非限制性实例：膳食纤维和碳水化合物聚合物，例如纤维素、菊粉、树胶、反式低聚半乳糖、果聚糖、抗性淀粉、木寡糖、半纤维素、果胶、糖醇、β-葡聚糖及其组合。 [0065] 体重管理组合物可包含适于对个体口服施用的任何食品级益生菌源。合适的益生菌包含以下非限制性实例：嗜酸乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、加氏乳杆菌、唾液乳杆菌、保加利亚乳杆菌、瑞士乳杆菌、西里瓦鲁乳杆菌(Lactobacillus Silivarus)、植物乳杆菌、干酪乳杆菌、类干酪乳杆菌、发酵乳杆菌、短双歧杆菌、乳双歧杆菌、长双歧杆菌、两歧双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、两歧双歧杆菌、凝结芽孢杆菌、布拉氏酵母菌、乳酸片球菌及其组合。 [0066] 体重管理组合物可以包含适于个体口服施用的任何食品级植物化学物质或植物营养素。合适的植物化学物质或植物营养素包含以下非限制性实例：植物甾醇，包含固醇类(例如菜油甾醇)和甾烷醇(例如谷甾烷醇)、大豆类黄酮(例如染料木素和大豆黄素)、大蒜和有机硫化合物(例如L-半胱氨酸亚砜和γ-谷氨酰胺基-L-半胱氨酸肽)、类胡萝卜素(例如玉米黄素、α胡萝卜素、β胡萝卜素、番茄红素、β隐黄质和叶黄素)、白藜芦醇、姜黄素、纤维(例如木质素和纤维素)、吲哚3-甲醇和缩合产物(例如3，3’-二吲哚基甲烷和5，11-二氢吲哚基-[3，2-b]咔唑、叶绿素和叶绿素异硫氰酸酯，异硫氰酸酯(例如萝卜硫烷和异硫氰酸苄酯)及其组合。 [0067] 益生元、益生菌、植物化学物质和植物营养素可以不对组合物的功能产生不利影响的量包含在组合物中。 [0068] 本发明的组合物可以另外包含至少一种生理上可接受的赋形剂。本文使用的术语“生理上可接受的”是指食品级的赋形剂，因此对于食用或施用给哺乳动物是可接受的。合适的赋形剂的实例不被解释为限制性的，包含调味剂、甜味剂、抗结块剂/流动剂、乳化剂、稳定剂、掩蔽剂、着色剂、防腐剂、崩解剂、粘合剂、增稠剂和pH调节剂。 [0069] 调味剂的非限制性实例包含天然或人工香料，例如水果香料(例如覆盆子、橙子、苹果、石榴、混合浆果、柠檬、酸橙、西瓜、草莓、蓝莓、菠萝、椰子、葡萄、樱桃、香蕉、桃子、芒果、奇异果、蔓越莓)、钠源(例如氯化钠和谷氨酸钠)、高果糖玉米糖浆、香草、巧克力、不加糖的巧克力、蜂蜜、糖蜜、红糖、咖啡、可可、薄荷、枫树、杏仁或其提取物或组合。也可以使用咸味调味料(例如牛肉、鸡肉或蔬菜调味料)。 [0070] 甜味剂的非限制性实例包含天然甜味剂，例如葡萄糖、果糖、蔗糖、右旋糖、麦芽糖、红糖、糖蜜、蜂蜜、枫糖浆、玉米糖浆、高果糖玉米糖浆、赤藓糖醇、木糖醇、山梨糖醇、异麦芽酮糖醇、莫纳甜、莫奈林、仙茅甜蛋白、布拉齐因、塔格糖和甘露醇，以及人造甜味剂、例如阿斯巴甜、安赛蜜、环己基氨基磺酸和三氯蔗糖。 [0071] 其他赋形剂的非限制性实例包含：抗结块剂或流动剂，例如硅酸盐(例如二氧化硅)和硬脂酸钙或硬脂酸镁；乳化剂，如琼脂、树胶、蛋黄、卵磷脂、单硬脂酸酯、磷酸一钠、甘油单酯、甘油二酯和藻酸盐；稳定剂，例如甘油、琼脂、树胶、藻酸盐和果胶；掩蔽剂，例如甘油、氯化钠、薄荷、柠檬石灰、薄荷、樱桃、黑甘草、桃子、杏子、覆盆子；或甜味剂，例如阿斯巴甜或蔗糖；着色剂，例如适合包含在食品中的那些，例如FD&C蓝色#1、FD&C蓝色#2、FD&C柑橘红色#2、FD&C绿色#3、FD&C红色#3、FD&C红色#40、FD&C黄色#5和FD&C黄色#6；防腐剂，如丁基化羟基茴香醚、丁基苯甲醇、乙二胺四乙酸、硝酸盐(例如硝酸钠)、亚硫酸盐(亚硫酸氢钠)、苯甲酸盐(苯甲酸钠)、山梨酸盐(例如山梨酸钠)和氯化钠；崩解剂、例如淀粉(例如马铃薯淀粉)、藻酸、纤维素及其衍生物和硅酸钙；粘合剂，例如硬脂酸、明胶、糖及其衍生物、糖醇、聚乙二醇和纤维素；增稠剂，例如基于多糖的增稠剂，例如植物胶、果胶和淀粉，或基于蛋白质的增稠剂，例如明胶、蛋清和胶原蛋白；以及pH调节剂，例如柠檬酸、碳酸铵、磷酸铵、碳酸钙、氢氧化钠、苹果酸和磷酸。如本领域技术人员将理解的，对于每种类型的赋形剂(例如调味剂、甜味剂、乳化剂、防腐剂等)，可以使用单一赋形剂，或者可以使用两种或更多种的组合。 [0072] 体重管理组合物可以被配制用于口服给药，包含例如固体、半固体、液体、半液体、粉末、悬浮液、乳剂、溶液、即饮饮料、凝胶、条状、丸剂、片剂或胶囊剂形式。如本文所用，术语“口服”或“口服地”旨在包括将体重管理组合物引入包括胃和小肠的消化道中的任何方法。口服给药的实例可包含通过嘴给药，使用饲管直接进入胃中，饲管通过鼻子到胃，以及饲管通过鼻子到小肠。在优选的实施方式中，体重管理组合物以散粉、条状或胶囊的形式提供。松散的粉末状组合物可以在食用前立即在水或任何合适的液体(如果汁、牛奶、盐水等)中重构。当以散粉形式提供时，体重管理组合物可以包装在单独使用的容器、小包或小袋中，或者在较大的散装容器中。当以粉末形式在胶囊中提供时，可以使用任何合适的胶囊，包含明胶和硬羟丙基甲基纤维素(也称为羟丙甲纤维素)胶囊。 [0073] 体重管理组合物还可以单独或与至少一种药学上可接受的佐剂组合胃肠外施用，以用于根据本发明的实施方式的方法。术语“药学上可接受的”是指在药学和兽医学领域中可接受的使用，即没有不可接受的毒性或其他方面不适合。药学上可接受的佐剂的实例包含稀释剂、赋形剂等。有关药物制剂的一般指导，可参考“Remington′s：The Science and Practice of Pharmacy”，21st Ed.，Lippincott Williams&Wilkins，2005。佐剂的选择取决于组合物的预期给药方式。在本发明的一个实施方式中，将组合物配制成用于通过输注或通过皮下或静脉内注射给药的形式。所述组合物可以被制备为无菌且无热原形式的水溶液，并任选地被缓冲或制成等渗的。因此，该组合物可以在蒸馏水中或更希望在盐水、磷酸盐缓冲盐水或5％葡萄糖溶液中给药。可以使用适当的基质例如甘油三酯基质制备乳膏、洗剂和软膏以用于局部施用。这样的乳膏、洗剂和软膏还可包含表面活性剂。也可以制备其中使用合适的推进剂佐剂的气雾剂。也可以将其他佐剂添加到组合物中，而不管其如何施用，例如可以将抗微生物剂添加到组合物中以防止微生物在延长的储存期内生长。该组合物可以包括涂层或可以被包裹在保护性材料中，以防止其被酶、酸或可能影响其治疗活性的其他条件所不希望地降解。 [0074] 体重管理组合物可以每日有效量每天一次或多次施用于需要其的哺乳动物，持续时间从一天到一段时间或长期给药。本文使用的术语“哺乳动物”是指人类和非人类哺乳动物，例如家畜(猫、狗、马和其他牲畜)。如本文所用，术语“每日有效量”是指在哺乳动物中达到所需效果而没有超过可能引起不良副作用的任何量。例如，每日有效量的体重管理组合物可以每天给药一次，或者每日有效量的体重管理组合物可以分为2、3、4、5、6或更多个部分，在每天给药。在一个实施方式中，体重管理组合物在每天早晨第一次醒来时每天一次给予个体。体重管理组合物可以一周给予需要其的个体1、2、3、4、5、6或7天，以及1、2、3、4、5、6、7、8、9、10周或更多周。在一个实施方式中，体重管理组合物长期施用于需要其的个体。如本文所用，术语“长期地”是指体重管理组合物的施用至少2～4个月或更长月，例如以超过6个月连续施用体重管理组合物，频率至少为每周2天，并且优选每周至少3天或更多天。在一个实施方式中，体重管理组合物的每日有效量在两份中消耗，其中一份在早晨施用，其余的在下午或晚上施用，持续3个月。在另一个实施方式中，体重管理组合物的每日有效量在多于三份中消耗，其中一份在早晨施用，第二份在中午左右施用，第三份在晚上施用，持续3个月。 [0075] 组合物的组分可以一起，以单个组合物的形式联合施用，或者可以以可以相同或不同并且可以同时或在不同时间施用的单独剂型单独施用。例如，减重剂可以以片剂形式给药，而线粒体增强剂可以以不同的可给药剂型(例如胶囊剂)分开给药。线粒体剂可以与减重剂同时给药，也可以在不同时间以相同频率或不同频率给药。例如，减肥片剂可以每天给药两次，而线粒体增强胶囊则每天给药一次或两次。在一个实施方式中，每种体重管理组合物组分以胶囊形式一起或分开提供，除了肌酸以外，其以片剂形式提供。 [0076] 本发明的体重管理组合物可用于治疗或改善哺乳动物中以下至少一种的方法：体重、体脂、线粒体能力、脂肪肝疾病、血脂异常、氧化应激水平、BAT活性和全身性炎症水平。本文使用的术语“个体”是指哺乳动物，优选地是人类。该方法包括向个体施用有效量的体重管理组合物。可以使用本方法治疗任何个体，包括任何年龄的个体。本文所用的术语“治疗”或“处理”是指有利地改变体重、体脂、肝细胞内脂质沉积、血脂水平、氧化应激水平、BAT活性、全身性炎症水平的方法和线粒体能量产生能力，包括那些与体重、体脂、肝细胞内脂质沉积、血脂水平、氧化应激水平、BAT活动，全身性炎症水平和线粒体能量产生能力异常调节相关的病症的发展、调节、逆转、减轻其严重性或防止其发展的能力水平。本文使用的关于体重、体脂肪、肝胞内脂质沉积、血脂水平、氧化应激水平、BAT活性、全身性炎症水平和线粒体能量产生能力的变量的术语“改善”，是指变量的健康增加或健康减少，即变量的增加或减少，无论哪个都被认为是促进健康的。例如，通常该治疗将达到以下至少一项：体重减轻、线粒体能力增加、用于治疗脂肪肝疾病的肝细胞内脂质沉积减少、用于治疗血脂异常的血脂水平降低、氧化性应激水平降低、BAT活性增加和全身性炎症水平降低。 [0077] 本方法对于健康个体以及需要治疗体重、体脂肪、脂肪肝疾病、血脂异常、氧化应激水平、BAT活性、全身性炎症水平和线粒体能力中的一种或多种的个体是有用的，例如老年人、卧床不起的人、住院的人和患有对以下一项或多项不利影响的疾病或状况的人：体重、体脂、脂肪肝疾病、血脂异常、氧化应激水平、BAT活性、全身性炎症水平和线粒体能力。 [0078] 如本文所用，术语“体重”是指个体的总体重或身体特定区域的质量。改善的体重是使个体的体重比用本发明的组合物治疗前减少至少约0.5％，优选减少约1％或更多，例如减少5％、10％、30％、50％、70％或更多，或者体重增加率比治疗前降低至少约1％或更多，优选减少约5％或更多，例如10％、30％、50％、70％、90％或更高。关于体重，本发明的组合物出人意料地表现出协同作用，即体重减轻剂和线粒体增强剂的组合的作用导致体重减轻大于单独使用体重减轻剂和单独使用线粒体增强剂的累加作用。反过来，这将反映在组合物可用于其的其他治疗中，只要体重的改善和体脂的减少促进了这种治疗。 [0079] 如本文所用，术语“体脂”是指个体的总脂肪量或身体特定区域的脂肪量。在健康的减肥过程中，大部分体重减轻是由于个体存储的多余脂肪的减少所致。改善的体脂是个体中的身体脂肪比用本发明的组合物治疗前减少至少约0.5％，优选减少约1％或更多，例如减少约0.5％、5％、10％、30％、50％、70％或更多。在用本发明的组合物治疗之前使个体中的脂肪减少，或者使体脂增加率比治疗前降低至少约1％或更多，并且优选减少约5％或更多，例如10％、30％、50％、70％、90％或更多。 [0080] 如本文所用，术语“线粒体能力”是指线粒体通过进行细胞呼吸而产生细胞能量储存的总生理生产能力。该术语涵盖一个或多个线粒体的线粒体性能，可用于表示特定区域(例如特定的肌肉或器官)或整个体内的线粒体能力。线粒体容量的重要指标包含以下非限制性示例：线粒体容量生物标志物(例如PGC1α、COX2、PPARα、HSL、SCHAD、UCP3、PRDM16、CIDEA和AIPOQ)的mRNA表达增加，组织中线粒体的数量(也称为线粒体体积密度)，以绝对值表示或相对于测得的线粒体总数表示的酶促能力的增加，线粒体完整性的生物标记物的存在(例如无缺失、嵴断裂或多态性，以及通过线粒体自噬或线粒体裂变和融合事件增加(但不过量)的线粒体流通量的升高。例如，改善的线粒体能力是指个体中线粒体能力生物标志物的mRNA表达比本发明组合物治疗前的个体线粒体能力生物标志物的mRNA表达增加至少约0.5％，优选增加约1％或更多，例如增加5％、10％、30％、50％、70％或更高，或者在经历线粒体能力生物标志物的mRNA表达下降的个体中线粒体能力生物标志物的mRNA表达下降率与用本发明组合物治疗前的个体中线粒体容量生物标志物的mRNA表达的下降速率相比减小至少约1％或更多，并且优选线粒体能力丧失速率下降约5％或更多，例如10％、30％、50％、70％、90％或更高。线粒体能力的改善也可以指健康个体水平内一种或多种组织中线粒体能力的正常化。 [0081] 如本文所用，术语“脂肪肝疾病”旨在涵盖一系列代谢性脂肪肝疾病，其严重程度从脂肪肝(也称为脂肪变性)到脂肪性肝炎，发展为纤维化/肝硬化以及潜在的肝衰竭或肝细胞癌。脂肪肝疾病也意指非酒精性脂肪肝和酒精性肝病(ALD)。脂肪肝疾病存在或发展的指标可能包含肝甘油三酯积累、肝脏炎症生物标志物、肝脏内质网应激生物标志物、肝肝细胞损伤或肝细胞死亡生物标志物和肝纤维化生物标志物。例如改善的脂肪肝疾病是个体中肝脏胞质内脂质沉积比用本发明的组合物治疗前的个体中肝脏胞质内脂质沉积减少至少约0.5％，优选减少约1％或更多，例如5％、10％、30％、50％、70％或更多，或者与治疗前肝细胞内脂质沉积的增加速率相比，降低肝脏内脂质沉积增加率至少约1％或更多，并且优选减少约5％或更多，例如10％、30％、50％、70％、90％或更高。 [0082] 如本文所用，术语“血脂异常”是指血液中脂质的异常水平，并且该术语通常是指非HDL胆固醇(包含乳糜微粒、LDL胆固醇、IDL胆固醇和VLDL胆固醇)、甘油三酯的血液水平升高，或血液中HDL胆固醇水平较低。减少血液中非HDL胆固醇的总量或增加HDL胆固醇通常会降低可能导致冠状动脉疾病的动脉粥样硬化改变的风险或减缓其进展。诊断血液胆固醇升高的最准确方法之一是测量ApoB蛋白，因为该生物标志物代表血液中的非HDL蛋白，而ApoA1通常用作血液HDL水平的生物标志物。此外，已经证明，ApoB/ApoA1比例升高是超重或肥胖个体心血管疾病的临床重要生物标志物。例如，血脂异常的改善是个体血液中非HDL脂质比在用本发明的组合物治疗前的个体中血液非HDL脂质减少至少约0.5％，优选减少约1％或更多，例如减少5％、10％、30％、50％、70％或更多，或者血液中非HDL脂质上升率与治疗前血液中非HDL脂质增加率相比降低了至少约1％或更多，优选减少约5％或更多，例如降低了10％、30％、50％、70％、90％或更高。血脂异常的改善还可以指个体中血液HDL胆固醇的量与使用本发明组合物治疗前的个体的血液HDL胆固醇水平相比增加至少约0.5％，优选增加约1％或更多，例如5％、10％、30％、50％、70％或更高，或者经历血液HDL胆固醇水平下降个体中血液HDL胆固醇水平下降率比使用本发明组合物治疗前的个体的血液HDL胆固醇水平下降率相比，降低至少约1％或更多，并且优选血液HDL下降率约5％或更多，例如降低 10％、30％、50％、70％、90％或更高。 [0083] 如本文所用，术语“氧化应激”是指存在于身体的循环中和体内的自由基或自由基产生剂的量。已知氧化应激会诱导修饰，从而改变蛋白质、脂质、DNA和其他细胞成分的功能。氧化应激的长期升高已经与肥胖症和与肥胖症相关的合并症例如胰岛素抗药性、血脂异常、心脏病和脂肪肝疾病的发展相关并显示出加剧了该疾病的发展。氧化应激水平通常是通过测量氧化修饰的细胞产物(例如蛋白质羰基和过氧化脂质)的生物标志物来评估的(例如反式4-羟基-2-壬烯醛(4-HNE))。例如，改善的氧化应激水平是个体中4-HNE蛋白水平比用本发明的组合物治疗前的4-HNE蛋白水平降低至少约0.5％或更多，优选降低约1％或更多，例如5％、10％、30％、50％、70％或更多，或者比用本发明的组合物治疗前的4-HNE蛋白水平增加率至少降低了4-HNE蛋白水平的增加率至少约1％或更多，优选降低4-HNE蛋白水平的增加速率约5％或更多，例如10％、30％、50％、70％、90％或更高。 [0084] 如本文所用，术语“BAT活性”是指个体中褐色或米色脂肪细胞的总产热活性，或指任何一个或多个区域(例如脂肪组织沉积中一个或多个褐色或米色脂肪细胞)的褐色或米色脂肪细胞的产热活性。已知棕色或米色的脂肪组织会通过增加与ATP产生无关的氧化磷酸化来增加能量消耗，从而导致热量形式的热量释放。通常认为米色的脂肪细胞是白色的脂肪细胞，它们已经经历了分化转化，表现出“褐色”特征的增加，例如具有更高的线粒体密度和线粒体解偶联能力。改善BAT活性的三种常见方法包括：1)将一个人的一个或多个白色脂肪细胞转化为米色脂肪细胞；2)由成脂祖细胞新形成米色脂肪细胞，以及3)增加现有褐色脂肪细胞的生热活性。通常是通过测量BAT生物标志物(如UCP3、PRDM16、CIDEA、PPARα和PGC1α)的mRNA表达或蛋白质水平来评估BAT的激活。例如，改善的BAT活性是指个体中BAT生物标志物的mRNA表达量与使用本发明组合物治疗之前个体的BAT生物标志物的mRNA表达相比增加了至少约0.5％，优选增加约1％或更多，例如5％、10％、30％、50％、70％或更高，或者在经历BAT生物标志物的mRNA表达降低的个体中BAT生物标志物的mRNA表达速率比与使用本发明组合物治疗之前个体的BAT生物标志物的mRNA表达的下降率相比，至少降低了至少约1％或更多，并且优选BAT生物标志物的mRNA表达速率降低约5％或更多的个体中，例如10％、30％、50％、70％、90％或更高。 [0085] 如本文所用，术语“全身性炎症水平”是指存在于身体的循环中和组织内的炎症的量。虽然认为应对伤害性事件的急性炎症是有益的，但通常认为慢性低度炎症水平是有害的，并且可能与肥胖相关的其他慢性疾病的发展有关。通常通过测量循环中的促炎性生物标志物的mRNA表达或蛋白水平来评估系统性炎症水平，例如C反应蛋白(CRP)、白介素6(IL-6)、IL1β和肿瘤坏死因子α(TNFα)。全身炎症的其他常见生物标志物包含促炎细胞因子，例如IL-1B、IL-12和IL-18，趋化因子例如CXCL-8，、CCL2、、CCL3、CCL4、CCL5、CCL11和CCXCL10，以及生长因子，例如GM-CSF、PDGF、TGF-β和VEGF。例如，改善的全身性炎症水平是个体中炎症生物标志物的mRNA表达比用本发明的组合物治疗之前炎症生物标志物的mRNA表达降低至少约0.5％，优选降低约1％或更多，例如5％、10％、30％、50％、70％或更高，或者与用本发明的组合物治疗前的炎症生物标志物的mRNA表达率相比，炎症生物标志物的mRNA表达的增加率降低了至少约1％或更多，优选降低炎症生物标志物的mRNA表达的增加率约5％或更多，例如10％、30％、50％、70％、90％或更高。 [0086] 在另一个实施方式中，本发明的体重管理组合物可用于治疗肥胖症的方法，并且还可治疗个体的一种或多种肥胖症相关的合并症，例如脂肪肝疾病(例如脂肪变性、脂肪性肝炎和肝硬化)、心血管疾病(例如冠状动脉疾病和心律不齐)、2型糖尿病、高血压、血脂异常(例如高LDL胆固醇、低HDL胆固醇、高甘油三酯)、胆囊疾病、骨关节炎、睡眠呼吸暂停、哮喘、慢性肾脏病和抑郁症。该方法包括向个体施用包含减重剂和线粒体增强剂的体重管理组合物。 [0087] 在另一个实施方式中，本发明中促进个体体重管理、减轻体重和体脂并治疗肥胖的方法可有利地包括向也进行定期运动的个体施用体重管理组合物。 [0088] 术语“运动”是指包括耐力运动、高强度间歇训练、阻力运动等，例如达到至少约3-6个代谢当量(METS)的工作水平的运动及其组合(例如耐力运动、高强度间歇运动或一次重复最大值(阻力运动)的50％的任何组合)。METS是一项体育活动或锻炼的能量消耗，定义为参照基础代谢率特定体育活动期间某项运动的个体的代谢率(以及因此的能量消耗率)与之比。在优选的实施方式中，定期进行锻炼。定期进行运动是指以至少2天/周、优选至少3次或更多的频率进行至少一个月的持续时间，优选地为例如2、4或6个月或更长时间的慢性运动，每天至少连续30分钟，优选45分钟或更长，例如60分钟或更长，或75～90分钟或更长的时间。锻炼可包括耐力活动，例如快走、慢跑、跑步、跳舞、游泳、骑自行车、运动、间歇训练、阻力运动等。间隔训练是指重复的运动，只要满足最低的METS要求，就可以进行高强度或低强度运动。高强度间歇训练将包括诸如冲刺跑(例如10秒至4分钟的冲刺)之类的活动，然后是恢复时间(例如10秒至4分钟)。术语“阻力运动”是指以一组重复(例如8-15次重复)的形式进行的重量训练或其他阻力运动(增强式训练，液压机等)，其阻力至少为一个重复最大值的50％，然后在各组之间进行恢复，并持续一段足以达到最低METS要求的时间。一个重复的最大值是单个动作的最大随意收缩强度，而第二个动作是不可能的。 [0089] 体重管理组合物可以在相对于运动进行的任何时间，即在运动之前、期间或之后或其任何组合施用。在一实施方式中，体重管理组合物在运动后立即施用于个体。 [0090] 除非另外指出，否则如本领域技术人员将理解，本部分和其他部分中描述的定义和实施方式旨在适用于本文所述的本申请所适用的所有实施方式和方面。 [0091] 实施例 [0092] 实施例1体重管理组合物改善体重、脂肪量和体内线粒体能力。 [0093] 根据本发明的一个实施方式，确定包含减重剂和线粒体增强剂的体重管理组合物是否可以：1)减轻体重和体脂，并改善线粒体能力；和/或2)增强运动调节的体重、体脂和线粒体能力的改善，给高脂食物(HFD)喂养的小鼠服用体重管理组合物或几种对照组合物中的一种，并让其运动或静坐不动，期限为30天。 [0094] 所有实验均由麦克马斯特大学动物伦理委员会批准，并根据加拿大有关动物研究的适当指导进行。从杰克逊实验室(Jackson Laboratories)订购了60只C57/B16食物诱导的肥胖小鼠，将其置于6周时含有60％脂肪来源能量的HFD(Teklad#TD.06414)上，并随意喂养。在大约12周龄时，将小鼠分为实验组，将其按平均体重标准化。每个实验组都饲喂以下含有60％脂肪能量的HFD之一：第1组饲喂HFD对照(称为HFD对照；能量密度为5.1Kcal/g)，第2组饲喂含减重剂的HFD(称为仅WL的食物；能量密度为5.1Kcal/g，并且包含以下量的减重剂：0.25wt％绿茶提取物、0.13wt％红茶提取物、0.25wt％绿咖啡豆提取物、0.25wt％共轭亚油酸酸和0.005wt％的毛喉素，第3组饲喂包含线粒体增强剂的HFD(称为仅ME的食物；能量密度为5.0Kcal/g，并且线粒体增强剂含如下量的：1wt％甜菜根汁提取物、0.25wt％的辅酶Q10、0.1wt％的硫辛酸和1wt％的肌酸(按重量计)以及另外的1000IU/kg的维生素E)，并且第4组饲喂同时含有减重剂和线粒体增强剂的HFD(称为体重管理组合A食物)，能量密度为5.0Kcal/g，且含有与第2组相同量的减重剂和与第3组相同量的线粒体增强剂。然后将 1～4组的每组10只小鼠分别饲养在标准的微隔离笼中，并饲喂各自的食物30天。为了评估体重管理组合A食物对运动的影响，饲喂由另一组10只小鼠组成是第5组小鼠体重管理组合A食物，但被单独圈养在装有运动轮的笼子中，使小鼠能够自愿运动，并另外在跑步机上以 15m/min的速度每周进行3次锻炼45分钟。作为进一步的对照，饲喂由10只小鼠组成的第6组HFD对照并经受了与第5组相同的圈养和锻炼方式，以便提供单独的锻炼对饲喂HFD的小鼠的影响作为参考。最后，0～12周饲喂由10只C57/Bl6小鼠(杰克逊实验室，目录号000664)组成第7组标准的小鼠食物(称为Chow食物，能量密度为3Kcal/g，Envigo(食物编号8640)圈在微隔离笼中，并继续进行Chow食物30天，以作为第三个对照，这证明了健康食物对身体成分的影响。 [0095] 在引入实验食物之前7天(即第-7天)开始，对所有小鼠进行基线测试。基线测试包括以下测量：体重、相对脂肪质量和肌肉量、抓地力、运动协调性和最大跑步能力。在第0天，将实验食物引入所有小鼠，并将两个运动组放置在行走轮笼中并开始跑步机运动方案。在整个研究过程中每天测量体重，大约每天测量食物摄入量。在给予实验食物24天后，然后每个组继续各自的食物，并在一周的时间内重复基线评估作为终点指标。在第31天，用异氟烷麻醉小鼠，通过放血处死并收集组织。 [0096] 使用时域NMR全身组成分析仪(美国马萨诸塞州，minispec LF90II，Bruker)对相对脂肪质量和肌肉量进行定量，并标准化为体重。通过在跑步机上以10m/min的起始速度锻炼小鼠并每1分钟以1m/min的速度增加速度直至疲惫来测量最大运动能力。使用旋转脚架设备(马萨诸塞州哈佛设备公司)评估运动协调性、抓地力和平衡。 [0097] 结果 [0098] 为了测定包含减重剂和线粒体增强剂的体重管理组合物的效果，在食物补充的24天期间记录了体重(图1)。如预期的那样，饲喂HFD对照(第1组)的小鼠在整个研究期间持续增重，而这种HFD诱导的体重增加在第2和第3组中减少。令人惊讶的是，补充24天后，饲喂了体重管理组合A食物(第4组)的小鼠的平均体重低于仅饲喂W食物(第2组)或仅ME食物(第3组)的组，即体重管理组合物表现出协同作用或大于加和作用的减肥效果。为了评估体重管理组合A食物与运动效果之间的相互作用，饲喂了该食物的第二组接受了为期30天的运动方案。尽管第6组的小鼠免受了任何HFD诱导的体重增加的影响，但第5组的体重减轻明显更大，第5组的小鼠仅在补充的第6天就达到了与喂Chow食物(第7组)的小鼠相当的健康体重，并在整个研究的其余部分中保持该理想体重。为了获得减肥的另一个视角，还通过MRI测量了身体成分。第1组的相对脂肪量随时间增加，如终点测量所预期的(图2A)。尽管第2组和第3组的小鼠在治疗期内几乎没有或没有增加，但第4组的相对脂肪量却减少了，尽管继续饲喂HFD。证明通过给予管理体重管理组合A食物与运动相结合可实现协同减肥，第5组小鼠的终点脂肪量减少了53％，而第6组小鼠则减少了27％。第1～3组经历了肌肉量相对小的减少(图2B)。重要的是，在第4～7组中避免了肌肉量这种损失。收集后立即记录组织重量，以进一步了解实验食物如何影响身体成分。与先前的发现一致，与第1组相比，第2组和第3组腹内脂肪垫的相对重量更低，而在第4组中则进一步降低(图3A)。此外，第5组的相对腹内脂肪垫重量比静坐的HFD对照组1低68％，而第6组仅比同一个静坐的对照组低43％。相反，肝脏(图3B)、骨骼肌(图3C和4A)、心脏(图4B)、胰腺(图4C)或BAT(图4D)的相对重量在两组之间没有实质性差异。 [0099] 为了评估体重和脂肪的这些变化中的任何变化是否是由于食物中的任何实验组合物的食欲抑制或优先食用而引起的，监测食物摄入。如图5所示，第1～4组的静坐小鼠的食物摄入量相似。正如预期的那样，由于运动消耗的能量更多，第5组和第6组的小鼠比静坐的小鼠多吃25％的食物。同样，尽管饲喂Chow食物的小鼠在所有组中吃得最多，但是这也是可预期的结果，因为chow食物比HFD的能量密度低40％。 [0100] 为了评估食物对身体机能的影响，进行了最大运动能力测试(图6A)，以确定小鼠可以以逐渐增加的速度奔跑多久，并且进行了轮转机能测试(图6B)，以量化运动协调性、平衡性和抓地力。在补充期间，第1组和第2组的小鼠的运动能力和轮足运动能力下降，而第3组和第4组的小鼠免受这种HFD诱导的性能损害。与运动方案的训练效果一致，第5组和第6组的小鼠到终点测量时，与基线相比，其运动能力和轮足运动能力显着提高。 [0101] 这些数据表明，体重维持组合物有效地改善了超重或肥胖个体的体重保持。 [0102] 实施例2体重管理组合物的替代形式改善了体内的体重、体脂和线粒体能力。 [0103] 为了证实体重管理组合物的替代实施方式可以如实施例1中所观察到的那样类似地减轻体重和体脂并增加线粒体能力，进行了第二项研究，其中给HFD喂养的小鼠施用含有3种单独制剂的食物体重管理，结合运动或不运动(中级)持续1个月。 [0104] 所有实验均由麦克马斯特大学动物伦理委员会批准，并根据加拿大适当的动物研究指南进行。从杰克逊实验室订购了72只C57/B16食物诱发的肥胖小鼠，将6周时其置于含有60％脂肪能量的HFD(Teklad#TD.06414)上，并随意喂养。在大约12周龄时，将小鼠分为实验组，将其按平均体重标准化。每个实验组都饲喂以下一种含有60％脂肪能量的HFD：第8组饲喂HFD对照(称为HFD对照食物；能量密度为5.1Kcal/g)；第9组饲喂实施例1的体重管理组合A食物(称为体重管理组合A食物；能量密度为5.0Kcal/g且包含以下量的减重剂：0.25wt％绿茶提取物、0.13wt％红茶提取物、0.25wt％绿咖啡豆提取物、0.25wt％重量的共轭亚油酸和0.005wt％重量的毛喉素，以及如下量的线粒体增强剂：1wt％甜菜根汁提取物、 0.25wt％辅酶Q10、0.1wt％α硫辛酸和1wt％肌酸，另外1000IU/kg的维生素E；第10组饲喂另一种体重管理组合物(称为体重管理组合B食物；能量密度为5.0Kcal/g，并包含以下量的减重剂：0.375wt％绿茶提取物、0.25wt％的绿咖啡豆提取物、0.25wt％的共轭亚油酸和 0.005wt％的毛喉素，以及如下量的线粒体增强剂，其含量如下：1wt％的甜菜根汁提取物、 0.25wt％的辅酶Q10、0.1wt％的α硫辛酸和1％的肌酸以及另外1000IU/kg的维生素E；饲喂第11组第二种替代体重管理组合物(称为体重管理组合C食物)，能量密度为5.0Kcal/g，并且包含以下量的减重剂：0.375wt％的绿茶提取物、0.25wt％的绿咖啡豆提取物和 0.005wt％的毛喉素，以及下量的线粒体增强剂：1wt％的甜菜根汁提取物、0.25wt％的辅酶Q10和0.1wt％的α硫辛酸和另外1000IU/kg的维生素E)。然后将第8～11组的每组12只小鼠分别饲养在标准的微隔离笼中，并饲喂各自的食物1个月。为了进一步评估体重管理组合A食物对运动的影响，饲喂由另一组12只小鼠组成的第13组体重管理组合A食物，但单独饲养在装有运动轮的笼子中，以便让小鼠自愿随意锻炼，并每周在跑步机上以15m/min的速度锻炼3次，每次45分钟。作为进一步的对照，饲喂由12只小鼠组成的第12组HFD对照食物并接受与第13组相同的饲养和运动方案，以便提供单独的运动对饲喂HFD的小鼠的影响作为参考。最后，将0-12周饲喂由12只C57/Bl6小鼠组成的第14组(杰克逊实验室，目录号000664)标准的小鼠chow食物(称为Chow食物)，能量密度为3Kcal/g；Envigo，食物编号8640)，放在微隔离笼中，并继续进行Chow食物30天，以作为第三个对照，证明了健康食物对身体成分的影响。 [0105] 在引入实验食物前7天(即第-7天)开始，对所有小鼠进行基线测试。基线测试包括以下测量：体重、相对脂肪质量和肌肉量以及最大运动能力。在第0天，将实验食物引入所有小鼠，并将两个运动组放置在行走轮笼中并开始跑步机运动方案。在整个研究过程中每天测量体重，每周测量食物摄入量。在给予实验食物1个月后，然后继续按各自的食物进行每组的食物，并重复基线评估作为一周内的终点指标。在1个月的治疗期后的一周内，用异氟烷麻醉小鼠，放血处死，并收集组织。如上所述测量相对脂肪量、肌肉量和最大运动能力。 [0106] 组织收获后，使用高分辨率呼吸测定法(Oroboros Oxygraph-2k，Oroboros Instruments，Corp；Innsbruck，澳大利亚)评估通透的股四头肌中的线粒体呼吸。在5mM丙酮酸、2mM苹果酸且不存在ADP的条件下，测定了复合体I支持的状态2的耗氧量，以提供线粒体底物氧化与ATP产生解偶联的指标。在500uM ADP、2mM苹果酸和5mM丙酮酸的存在下，测定了复合物I和II支持的状态3的次最大氧气消耗，以模拟通过NADH生成的复合物I支持的呼吸。 [0107] 使用TBS的5％牛奶中的以下抗体评估了股四头肌中的蛋白p62和4-HNE：p62(Cell Signalling，目录号51145)和羟基壬烯醛(Abcam，目录号ab46545)。使用RNeasy mini试剂盒(Qiagen)从肝脏中分离出RNA，将其标准化为2μg，并在使用SuperScript Vilo cDNA合成试剂盒(LifeTechnologies)反转录为cDNA。viia7系统(Thermofischer Scientific)与FAST SYBR Green(Life Technologies)一起用于定量实时PCR评估肝脏中mRNA的种类。使用Trizol/氯仿方法从白色脂肪组织的腹腔储库中分离RNA。按照生产商的说明，使用EZNA Total RNA Kit 1(Omega Bio-Tek，Norcross，GA，美国)纯化RNA(水相)。然后使用高容量cDNA反转录试剂盒( VILOTMMaster Mix；Invitrogen，目录号11755050)对样品进行反转录。使用市售试剂盒(Abcam，ab65336)对肝甘油三酯进行定量，并按照制造商的说明进行操作。使用油红O在冷冻的肝脏切片中评估脂质滴染色。简言之，在丙二醇中洗涤肝脏切片，并暴露于在异丙醇中制备的油红O溶液。随后再次在丙二醇中洗涤切片，用苏木精复染并固定在水性介质中。由训练有素的病理学家按以下标准对肝脏脂肪变性进行定性评分：0＝无，没有至稀少的受影响细胞，1＝轻度，少至多达50％，2＝中度，50％稀少的巨球蛋白巨球，3＝广泛，散布无数的巨球蛋白。使用市售试剂盒(Cayman Chemical，700260)评估血清丙氨酸转氨酶活性(ALT)，并按照制造商的说明进行操作。使用市售ELISA(Abcam，ab20737)定量血清ApoB水平。血清样品按1∶5000稀释，并按照制造商的说明进行操作。使用市售ELISA(Abcam，ab238260)定量血清ApoA1水平。血清样品以1∶50,000的比例稀释，并按照制造商的说明进行操作。使用可商购的ELISA(R和D Systems，MCP900)定量血清PCSK9水平。血清样品按1∶400稀释，并按照制造商的说明进行操作。 [0108] 为了测量COX/CS比，使用FastPrep-24组织和细胞匀浆器(美国俄亥俄州梭伦，MP Biomedicals)在Lysing Matrix D试管(美国俄亥俄州梭伦，MP Biomedicals)中匀化股四头肌以4.0m/s的速度进行5次5秒钟的循环，样品在循环之间放置在冰上5分钟。将样品在20倍体积的缓冲液中匀浆化，该缓冲液包含70mM蔗糖、220mM甘露醇、10mM HEPES、1mM EGTA，并添加蛋白酶抑制剂(加拿大魁北克省拉瓦尔， Roche Applied Science)。为了测定柠檬酸合酶的最大活性，将15μl肌肉匀浆添加到比色皿中，该比色皿包含：825μl的0.1M Tris缓冲液(pH 8.0)、100μl的5，5′-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB， 0.5mg/mL Tris缓冲液)和10μl的乙酰辅酶A(6mg/mL Tris缓冲液)。将比色皿加热至37℃，并加入50μL的草酰乙酸(6.1mg/mL的Tris缓冲液)以引发反应。在412nm处记录120秒的吸光度，并记录30至90秒之间的斜率。对于COXIV活性，在0.05M磷酸钾缓冲液(KH2PO4，pH 7.4)中，亚硫酸氢钠还原了氧化的细胞色素c(Sigma C7752)。将20微升肌肉匀浆液加入已加热至37℃的比色杯中的955μL 0.05M磷酸钾缓冲液和30μL还原的细胞色素c中。在37℃在 550nm下测量还原的细胞色素c的氧化速率3分钟。 [0109] 结果 [0110] 如所预期的，饲喂HFD对照的小鼠(第8组)的体重在一个月的持续时间内持续增加，比第0天的体重增加31％(图7)。与实施例1的发现相似，与第8组相比，第9组的小鼠饲喂体重管理组合A食物在补充1个月后的体重明显降低。重要的是，尽管一个月饲喂HFD，第10、11和12组的小鼠免受类似的HFD引起的体重增加，分别减少了起始体重的2％，3％和4％。如实施例1所示，饲喂体重管理组合A食物的老鼠除了进行运动(第13组)外，在所有组中体重减轻量最大(减少了13％)，并且保持体重，与喂养Chow食物的小鼠(第14组)相似。对于体重的第二种测量，通过MRI测量了脂肪(图8A)和肌肉量(图8B)。正如体重发现所预测的那样，第8组的相对脂肪量比起始量增加了68％，而第9～11组的脂肪量几乎没有增加。与起始量相比，第12组小鼠的相对脂肪量减少了19％，第13组小鼠的脂肪减少了46％。任何HFD组的肌肉量之间均未观察到较大差异，只是第8组中的相对肌肉量比起始量减少了12％。对于身体成分的第三种测量，测定组织重量。体重管理组合食物(第9～11组)的3组和第12组中，每组的相对腹内脂肪贮藏库重量均比HFD对照组8降低29～39％，而运动和体重管理组合A食物第13组的腹内脂肪比第8组少63％(图9A)。各组之间的肝脏(图9B)、骨骼肌(图9C和10A)、心脏(图10B)、胰腺(图10C)和BAT(图10D)的重量相当，例外是组8中相对肝脏、骨骼肌和心脏的重量的体重较低。为了评估体重管理组合物对有氧运动能力的影响，在基线(图11A)和终点(图11B)进行了运动能力测试。经过一个月的实验期后，第8组的最大跑步距离降低了 47％。第9～11分别经历了29％、31％和7％的减小，这表明他们进一步防止了HFD的负面影响。第12组和第13组均完全免受HFD引起的运动能力下降的影响。这些发现表明体重管理组合物对于改善体重管理是有效的。 [0111] 从股四头肌获得高分辨率的耗氧量测量，以评估施用体重管理组合物的小鼠的骨骼肌线粒体能力。在没有ADP的情况下，首先测量了复合物1支持的状态2呼吸，以提供未耦合呼吸的指标(图12A)。与HFD对照组8相比，在饲喂Chow食物的第14组小鼠的游离氧气消耗降低了45％。令人惊讶的是，每个组都服用了一种体重管理组合食物(第9～11和13组)，与第8组相比，非耦合的耗氧量减少了。接下来测量复合物I和II支持的状态3的次最大耗氧量，以确定骨骼肌线粒体在存在燃料底物的情况下进行细胞呼吸的能力。类似于非耦合呼吸，在饲喂Chow食物的第14组中，ADP刺激的耗氧量比HFD对照组第8组低，并且每组服用一种体重管理组合食物(第9～11和13组)都具有与饲喂Chow食物的第14组相当的呼吸率(图12B)。对于骨骼肌线粒体容量的另一种测量方法，确定了细胞色素相对于氧化酶IV(电子传输链中的最终酶)和柠檬酸合酶(线粒体密度的生物标志物)的酶活性之比(图12C)。与HFD对照组8相比，所有组的细胞色素相对于氧化酶IV与柠檬酸合酶活性比率均较低，而组14的比率最低。总体而言，这些对骨骼肌线粒体功能的测量表明，HFD诱导骨骼肌线粒体活性的补偿性上调，并且体重管理组合物可保护HFD喂养的小鼠免受这些变化的影响，以维持线粒体功能，其状态类似于健康的Chow食物喂养的老鼠。 [0112] 为了评估体重管理组合物对脂肪组织线粒体能力的影响，在白色脂肪组织中测量了对线粒体功能和脂质氧化至关重要的基因的mRNA表达。PGC1α是一种转录共激活因子，被认为是线粒体生物发生的主要促进因子之一。与第8组相比，第9、11和12组的PGC1α表达增加了约4倍。有趣的是，第13和14组的PGC1α表达分别增加了6.0倍和6.4倍(图13A)。COX2是柠檬酸合酶的亚基之一，是线粒体密度的生物标记，在HFD对照组8中最低(图13B)。在服用一种体重管理组合食物或运动的小鼠中，COX2的表达水平增加到等于或大于在Chow喂养的小鼠中观察到的水平。PPARα、HSL和SCHAD是三个关键基因，它们共同促进储存的甘油酸酯分解成脂肪酸链，组织吸收脂肪酸和脂肪酸在线粒体中氧化。与饲喂Chow食物的第14组相比，HFD对照组8中的PPARα(图13C)、HSL(图13D)和SCHAD(图13E)的表达明显降低。类似于上述线粒体生物发生基因的模式，这些基因的mRNA表达水平在服用一种体重管理组合食物或者运动至等于或大于在Chow喂养小鼠中观察到的水平的小鼠中都升高了。这些发现表明，在施用体重管理组合物的小鼠中，白色脂肪组织的线粒体能力得到了改善，从而促进了利用储存的脂肪进行能量消耗和体重维持。 [0113] 白色脂肪组织中线粒体的丰度和活性增加表明转分化或褐变为代谢活性更高的米色脂肪组织。除了上述增加的褐变途径的典型基因PGC1α和PPARα的基因表达外，还评估了其他米色脂肪组织生物标志物的表达。与HFD对照组8相比，在饲养的Chow食物的第14组中，解偶联蛋白3(UCP3)的表达高53％，并比饲喂一种体重管理组合食物的小鼠中(第9组、11和13)的表达高2.9至4.7倍(图14A)。与饲喂HFD对照组8的较低水平相比，与UCP3相似，与给予体重管理组合食物之一、运动或饲喂chow食物的小鼠中褐变生物标志物PRDM16(图 14B)、CIDEA(图14C)和ADIPOQ(图14D)的基因表达均升高。这些发现表明，除了观察到脂肪氧化和线粒体能力增强外，体重管理组合物还引起白色脂肪组织褐变。对于体重管理而言，这种增强的褐变是理想的，因为可以预期会增加产热作用，从而促进脂肪存储中的能量消耗。 [0114] 为了确定体重管理组合物是否对氧化应激起作用，测量了骨骼肌中反式4-羟基-2-壬烯醛(4-HNE)的量。4-HNE是脂质过氧化反应的产物，是氧化应激的有效生物标志物。与饲喂Chow食物的第14组相比，饲喂HFD的对照组8中的4-HNE高29％(图15A)。出乎意料的是，相对于第8组，在服用一种体重管理组合食物或运动的小鼠中(组9和11～13)，4-HNE的含量也降低了18％至37％。已知氧化应激通过自噬途径氧化损伤细胞组分并促进那些细胞材料的降解。p62的积累是氧化应激和靶向通过自噬途径降解的细胞组分数量的指标。根据4-HNE结果，在服用一种体重管理组合食物、运动或饲养chow食物的小鼠中，p62的丰度降低了 30％至49％(图15B)。这些结果表明，体重管理组合物对于改善氧化应激是有效的。 [0115] 为了确定体重管理组合物对血脂异常的作用，测量了血清ApoB和ApoA1的水平(图16A-C)。可以预料，饲养HFD的第8组的ApoB/ApoA1的比例比饲喂Chow食物的第14组的高 59％。出乎意料的是，第11组和第12组防止了HFD诱导的ApoB/ApoA1水平的升高。PCSK9是一种酶，通过降解将LDL转运到组织中所需的LDL受体蛋白来提高LDL胆固醇水平。第8组中血清PCSK9的浓度比第14组中饲养Chow食物的第14组高24％(图16D)。相反，饲喂体重管理组合食物和运动的小鼠(第11和12组)的血清PCSK9均比第14组低约50％。在第11组和第12组中也观察到针对HFD诱导的PCSK9在肝mRNA表达水平升高的保护作用(图16E)。支持这一观察结果，体重管理组合和运动均相似地保护小鼠免受HFD诱导的SREBP1和SREBP2在肝脏mRNA表达的升高，SREBP1和SREBP2是胆固醇、脂肪酸、甘油三酯和磷脂合成的两个主要促进因素(图16E)。这些发现表明，体重管理组合物通过改善血脂水平可有效治疗血脂异常。 [0116] 为了评估体重管理组合物是否对肝脏健康有影响，测量了脂肪肝疾病的几种标志物。饲喂HFD的第8组的肝脏中甘油三酯的量比饲喂Chow的第14组的量化的甘油三酯的量高3.2倍(图17A)。相反，运动的第12组和体重管理组合C食物第11组均显示甚至低于第14组的肝脏甘油三酯水平。这一观察结果还由训练有素的病理学家通过肉眼证实了体重管理组合物减少了肝脏甘油三酸酯并产生了抵抗脂肪肝发展的保护作用，病理学家为每个组的油红O型肝切片提供了脂肪变性评分(图17B)。血液丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平在临床上用作肝细胞损伤或肝细胞死亡的指标。与饲喂Chow食物的第14组相比，饲喂HFD的第8组的血清ALT水平升高了2.9倍，而在第11和12组中则保持不变(图17C)。为了调查饲喂HFD的小鼠肝脏中脂质过多积聚以及补充体重管理组合物的HFD小鼠中正常脂质水平的存在的潜在原因，评估了关键肝脏蛋白质的mRNA表达水平。SREBP1、SREBP2、ADRP和HNF1α是调节肝脏脂质水平的4个关键基因。与第14组相比，第8组中这4个基因的mRNA表达均显着增加，并且对于每种蛋白质，第11组表现出与日常锻炼的第12组一致的mRNA表达水平降低(图16E和18A)。未折叠的蛋白质反应(UPR)响应内质网应激的增加而发生，这可能是由肝细胞损伤引起并进一步促进了肝细胞损伤。GRP78、sXBP1、IRE1α、ATF4、PERK和CHOP是影响UPR的6个主要基因，在长时间的内质网应激期间，可指导细胞凋亡。与饲喂Chow食物的第14组相比，在饲喂HFD的第8组小鼠的肝脏中，每种UPR蛋白的mRNA表达高2至5.3倍(图18B)。日常锻炼减少了HFD诱导的第12组UPR标记的增加，这一保护作用在第11组饲喂体重管理组合C食物时得到了反映。Casp1、Casp3、Casp7、Casp9和PARP1是5个关键基因，它们是引发并影响程序性细胞死亡的细胞凋亡、促凋亡、坏死性凋亡和炎症的促进剂。与在脂质蓄积和内质网应激基因中观察到的模式相似，这些程序化细胞死亡蛋白的mRNA表达在第8组的肝脏中显着升高，而在第11和12组中降低至正常值(图19A)。炎症和肝细胞死亡是脂肪性肝病(称为脂肪性肝炎)第二阶段的两个标志。与第14组相比，第8组的炎症级联反应的两个关键调节因子TNFα和IL-1β的肝脏mRNA表达水平都高3.4至5.8倍(图19B)。相反，这些炎症标志物的水平与第11组和第12组中饲喂Chow食物的小鼠的健康水平相同或接近。慢性炎症与肝纤维化的发展有关，肝纤维化是脂肪肝疾病第三阶段的标志。TGFβ和FN1是与肝纤维化发展相关的两个主要基因。与炎症基因一样，在第8组中肝纤维化标记物的表达大大升高，而在第11和12组中饲喂Chow食物的小鼠水平降低或接近其水平(图19B)。这些结果表明，体重管理组合物对于改善脂肪肝疾病是有效的。 [0117] 为了确定体重管理组合物是否可以改善全身性炎症水平，评估了组织中的炎症生物标志物。如上所示，与第8组相比，第11、12和14组肝脏的TNFα和IL-1β表达明显较低(图20A)。因此，与HFD对照组8相比，在给予体重管理组合食物或运动组(第9和11～13组)的每组中，白色脂肪组织中IL1β的mRNA表达均较低。与第9组和第11～13组相比，白色脂肪组织的TNFα的mRNA表达升高2.2到3.7倍(图20B)。这些对白色脂肪组织和肝脏中炎症减轻的观察表明，体重管理组合物能够有效地降低全身性炎症水平。 [0118] 这些发现清楚地表明体重管理组合物的施用治疗或改善了体重管理、线粒体能力、脂肪肝疾病、血脂异常、氧化应激水平、棕色脂肪组织活性和全身性炎症水平。 [0119] 实施例3体重管理组合物的替代形式改善体脂氧化。 [0120] 为了评估体重管理组合物减少体重或体脂以促进体重管理的一些可能方式，将饲喂HFD的小鼠置于代谢笼中，同时给予体重管理组合物。 [0121] 所有实验均由麦克马斯特大学动物伦理委员会批准，并根据加拿大有关动物研究的适当指导进行。从杰克逊实验室订购了24只C57/B16食物诱发的肥胖小鼠，6周时将其置于含有60％脂肪能量的HFD(Teklad#TD.06414)上，并随意喂养。在大约12周龄时，将小鼠分为实验组，将其按平均体重进行标准化，将其置于代谢笼中(哥伦布实验室动物监测系统；哥伦布仪器)，并使其适应新环境约12小时。适应期后，小鼠在上述第1组和第8组中使用的 60％HFD上停留1天，以收集各组的代谢数据，同时在进行任何处理前饲喂对照HFD。在对对照HFD进行24小时测量后(即在第1天结束时)，根据对以下各组的分配，对小鼠饲喂食物：第 15组与先前相同，给予相同的60％HFD对照，第16组给予只来自实施例1和实施例2的体重管理组合A食物，并且给予组17来自实施例2的体重管理组合C食物。作为标准的低脂食物对照，一组8只小鼠(组18)在整个研究过程中，饲喂实施例1和实施例2的Chow食物。在第1天之后，收集3天的测量值(称为第1～3天)，以观察在给予实验食物期间代谢活性的任何变化。通过间接量热法收集脂质氧化速率，并基于以下方程式(1.6946×VO2)-(1.7012×VCO2)进行计算。通过在代谢笼的x轴上测得的梁断裂来收集活性水平。 [0122] 结果 [0123] 在第1天期间，对照HFD的三组中的每组之间的脂肪氧化率相当(图21A)。可以预料，由于其食物低脂肪含量，饲喂Chow食物的第18组脂肪氧化率含量低约65％。在3天的治疗期后，与饲喂HFD的第15组相比，分别饲喂体重管理组合食物A和C的第16和17组的平均脂肪氧化率分别高21％和29％(图21B)。还测量了活性水平，并显示了在第1天期间所有四个组的活性水平都相似(图21C)。有趣的是，在为期3天的治疗期间，第16～18组的活性水平均明显高于饲喂HFD的第15组(图21D)。尽管不希望受到任何特定机制的束缚，但这些发现表明，体重管理组合物促进体重管理的两种方式是通过增加基础脂肪的氧化速率来促进脂肪减少和增加身体活动以更普遍地促进能量消耗。 [0124] 共同地，来自该研究的发现令人惊讶地揭示，向个体或进行定期运动的个体施用包含减重剂和线粒体增强剂的体重管理组合物是改善体重管理、线粒体容量、脂肪肝疾病、血脂异常、氧化应激水平、褐色脂肪组织活性和个体的全身炎症水平的有效策略。 [0125] 本发明的组合物和方法有利地为个体提供了在进行或不进行运动或节食的情况下实现减肥的手段。另外，本发明的体重管理组合物已经过科学验证，并且允许个人使用而无需花费时间来确定应使用哪些补品并将提供所需的有益效果。本方法和组合物还向有需要的个体提供与从运动中获得的健康益处协同作用的健康益处。