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阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物及其制备方法和应用

申请号 CN202311318346.1 申请日 2023-10-12 公开(公告)号 CN117466962A 公开(公告)日 2024-01-30
申请人 南开大学; 发明人 李庆山; 张宇; 徐凤波; 李娇; 祝冠彬; 高门杰; 缪可辉; 刘通;
摘要 本发明涉及农业有机化学技术领域,提供一种阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物及其制备方法和应用,通过在阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物的C4"位引入含氮的亲脂性官能团,对阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物的结构进行改造与修饰,使阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物的亲脂性提高,进一步提高了化合物被动扩散穿透生物膜的能力,提高了阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物的活性,使阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物可用于防治危害观赏植物和农作物的有害生物,尤其对植物果实、花、叶、茎、块茎或根有危害的生物有较好的杀除效果,还可以用于保护生长中的植物免于有害生物的侵袭。
权利要求

1.一种阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物,其特征在于,结构式如下所示:

l

其中,R为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C‑7环烯基、C6‑14芳基、5‑6元杂环基、5‑14元杂芳基、卤素、氰基、硝基或氨基中的一种;

2

R为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C‑7环烯基、C6‑14芳基、5‑6元杂环基、5‑14元杂芳基、卤素、氰基、硝基或氨基中的一种。

2.一种如权利要求1所述的阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:S1:将阿维菌素B2a置于有机溶剂中,进行搅拌,获得第一混合溶液,在‑15℃下将碱性介质加入所述第一混合溶液中,获得第二混合溶液,在所述第二混合溶液中滴加氯甲酸烯丙酯,在‑30~30℃下进行搅拌1~2h,然后进行淬灭反应,减压浓缩后获得第一化合物;

S2:将所述第一化合物置于非质子溶剂中,进行搅拌,获得第三混合溶液,将DMAP第一催化剂和异氰酸酯加入所述第三混合溶液中,进行搅拌7~8h,然后进行淬灭反应,减压浓缩后获得第二化合物;

S3:将所述第二化合物置于有机溶剂中,进行搅拌,获得第四混合溶液,将四(三苯基膦)钯加入所述第四混合溶液中,进行搅拌,获得第五混合溶液,将硼氢化钠加入所述第五混合溶液中,进行搅拌20~30min,然后进行淬灭反应,减压浓缩后获得阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物。

3.根据权利要求2所述的阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物的制备方法,其特征在于,还包括如下制备步骤:S4:将所述第一化合物、对硝基苯基氯甲酯、缚酸剂置于非质子溶剂中,进行搅拌8~

9h,获得第六混合溶液,将所述第六混合溶液进行淬灭反应,减压浓缩后获得第四化合物;

S5:将第四化合物、有机胺类化合物、第二催化剂置于有机溶剂中,进行搅拌,获得第七混合溶液,将所述第七混合溶液进行淬灭反应,减压浓缩后获得第五化合物;

S6:将所述第五化合物置于有机溶剂中,进行搅拌,获得第八混合溶液,将四(三苯基膦)钯加入所述第八混合溶液中,进行搅拌,获得第九混合溶液,将硼氢化钠加入所述第九混合溶液中,进行搅拌20~30min,然后进行淬灭反应,减压浓缩后获得阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物。

4.根据权利要求3所述的阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂包括二氯甲烷、正己烷、苯、甲苯、三氯甲烷、四氯甲烷、氯苯、二氧六环、甲醇、乙醇、石油醚、四氢呋喃、1,2‑二氯乙烷、乙酸异丙酯和二氧六环中的一种。

5.根据权利要求3所述的阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物的制备方法,其特征在于,所述碱性介质包括吡啶、三乙胺、四甲基乙二胺、三乙烯二胺、N‑甲基吗啉、4‑二甲氨基吡啶、

1,8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯中的至少一种。

6.根据权利要求3所述的阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物的制备方法,其特征在于,所述非质子溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、苯、甲苯、氯苯、二氧六环、甲醇和四氢呋喃中的至少一种。

7.根据权利要求3所述的阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物的制备方法,其特征在于,所述第一催化剂为1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯或4‑二甲氨基吡啶中的一种;第二催化剂为

1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯、4‑二甲氨基吡啶、四甲基乙二胺或三乙胺中的一种。

8.根据权利要求3所述的阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物的制备方法,其特征在于,所述缚酸剂选自三乙胺、四甲基乙二胺、吡啶、1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯或4‑二甲基氨基吡啶中的至少一种。

9.一种防治有害生物制剂,包括如权利要求1所述的阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物,其特征在于,所述制剂还包括阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物农药学上可接受的盐。

10.根据权利要求9所述的防治有害生物制剂,其特征在于,所述生物为害虫,所述害虫包括鳞翅目、鞘翅目、直翅目、等翅目、啮虫目、虱目、食毛目、缨翅目、异翅亚目、半翅目、膜翅目、双翅目、蚤目、缨尾目、蜱螨目、叶螨、癭螨、粉螨、跑线螨、蒲螨、矮蒲螨、叶爪螨、浦口螨、根螨、甲螨、植绥螨、长须螨、美绥螨、巨蟹螨、半疥螨、巨须螨、吸螨、肉食螨、绒螨、大赤螨、胞囊线虫属、球异皮线虫属、根结线虫属、穿孔线虫属、短体线虫属、小垫刃线虫属、长针线虫属、毛刺线虫属、剑线虫属、茎线虫属、滑刃线虫属和鳗线虫属中的至少一种。

说明书全文

阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物及其制备方法和应用

技术领域

[0001] 本发明涉及农业有机化学技术领域,尤其涉及一种阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

[0002] 阿维菌素是一类具有杀虫、杀螨以及杀线虫活性的绿色农药,目前在农业病害防治方面做出了巨大贡献。然而在阿维菌素工业生产过程中,伴随产生20%‑30%的废渣,通常将废渣溶解在甲苯或二甲苯中得到阿维菌素油膏,用于生产乳油制剂。但是阿维菌素油膏中除含有阿维菌素B2a外,还含有大量有害物质。阿维菌素B2a与阿维菌素B1a结构的差别导致阿维菌素B2a的亲脂性弱于阿维菌素B1a,降低了化合物被动扩散穿透生物膜的能力,最终导致阿维菌素B2a对大多数农业害虫的活性比阿维菌素B1a差,所以限制了阿维菌素B2a的应用,造成巨大的资源浪费与环境污染。

发明内容

[0003] 本发明旨在至少解决相关技术中存在的技术问题之一。为此,本发明提供一种阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物,结构式如下所示:
[0004]
[0005] 其中,Rl为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C‑7环烯基、C6‑14芳基、5‑6元杂环基、5‑14元杂芳基、卤素、氰基、硝基或氨基中的一种;
[0006] R2为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C‑7环烯基、C6‑14芳基、5‑6元杂环基、5‑14元杂芳基、卤素、氰基、硝基或氨基中的一种。
[0007] 本发明还提供一种如上所述的阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物的制备方法,包括如下步骤:
[0008] S1:将阿维菌素B2a置于有机溶剂中,进行搅拌,获得第一混合溶液,在‑15℃下将碱性介质加入所述第一混合溶液中,获得第二混合溶液,在所述第二混合溶液中滴加氯甲酸烯丙酯,在‑30~30℃下进行搅拌1~2h,然后进行淬灭反应,减压浓缩后获得第一化合物;
[0009] S2:将所述第一化合物置于非质子溶剂中,进行搅拌,获得第三混合溶液,将第一催化剂和异氰酸酯加入所述第三混合溶液中,进行搅拌7~8h,然后进行淬灭反应,减压浓缩后获得第二化合物;
[0010] S3:将所述第二化合物置于有机溶剂中,进行搅拌,获得第四混合溶液,将四(三苯基膦)钯加入所述第四混合溶液中,进行搅拌,获得第五混合溶液,将硼氢化钠加入所述第五混合溶液中,进行搅拌20~30min,然后进行淬灭反应,减压浓缩后获得阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物。
[0011] 根据本发明提供的阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物的制备方法,还包括如下步骤:
[0012] S4:将所述第一化合物、对硝基苯基氯甲酯、缚酸剂置于非质子溶剂中,进行搅拌8‑9h,获得第六混合溶液,将所述第六混合溶液进行淬灭反应,减压浓缩后获得第四化合物;
[0013] S5:将第四化合物、有机胺类化合物、第二催化剂置于有机溶剂中,进行搅拌,获得第七混合溶液,将所述第七混合溶液进行淬灭反应,减压浓缩后获得第五化合物;
[0014] S6:将所述第五化合物置于有机溶剂中,进行搅拌,获得第八混合溶液,将四(三苯基膦)钯加入所述第八混合溶液中,进行搅拌,获得第九混合溶液,将硼氢化钠加入所述第九混合溶液中,进行搅拌20~30min,然后进行淬灭反应,减压浓缩后获得阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物。
[0015] 根据本发明提供的阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物的制备方法,所述有机溶剂包括二氯甲烷、正己烷、苯、甲苯、三氯甲烷、四氯甲烷、氯苯、二氧六环、甲醇、石油醚、四氢呋喃、1,2‑二氯乙烷、乙酸异丙酯和二氧六环中的一种。
[0016] 根据本发明提供的阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物的制备方法,所述碱性介质包括吡啶、三乙胺、四甲基乙二胺、三乙烯二胺、N‑甲基吗啉、4‑二甲氨基吡啶、1,8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯中的至少一种。
[0017] 根据本发明提供的阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物的制备方法,所述非质子溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、苯、甲苯、氯苯、二氧六环、甲醇和四氢呋喃中的至少一种。
[0018] 根据本发明提供的阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物的制备方法,所述第一催化剂为1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯或4‑二甲氨基吡啶中的一种;第二催化剂为1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯、4‑二甲氨基吡啶、四甲基乙二胺或三乙胺中的一种。
[0019] 根据本发明提供的阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物的制备方法,所述缚酸剂选自三乙胺、四甲基乙二胺、吡啶、1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯或4‑二甲基氨基吡啶中的至少一种。
[0020] 本发明还提供一种防治有害生物制剂,包括如上所述的阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物,所述制剂还包括阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物农药学上可接受的盐。
[0021] 根据本发明提供的防治有害生物制剂,所述生物为害虫,所述害虫包括鳞翅目、鞘翅目、直翅目、等翅目、啮虫目、虱目、食毛目、缨翅目、异翅亚目、半翅目、膜翅目、双翅目、蚤目、缨尾目、蜱螨目、叶螨、癭螨、粉螨、跑线螨、蒲螨、矮蒲螨、叶爪螨、浦口螨、根螨、甲螨、植绥螨、长须螨、美绥螨、巨蟹螨、半疥螨、巨须螨、吸螨、肉食螨、绒螨、大赤螨、胞囊线虫属、球异皮线虫属、根结线虫属、穿孔线虫属、短体线虫属、小垫刃线虫属、长针线虫属、毛刺线虫属、剑线虫属、茎线虫属、滑刃线虫属和鳗线虫属中的至少一种。
[0022] 本发明实施例中的上述一个或多个技术方案,至少具有如下技术效果之一:
[0023] 1.本发明提供的一种阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物及其制备方法和应用,通过在阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物的C4"位引入含氮的亲脂性官能团,对阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物的结构进行改造与修饰,使阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物的亲脂性提高,进一步提高了化合物被动扩散穿透生物膜的能力,提高了阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物的活性。
[0024] 2.本发明提供的一种阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物可用于防治危害观赏植物和农作物的有害生物,尤其对植物果实、花、叶、茎、块茎或根有危害的生物有较好的杀除效果,还可以用于保护生长中的植物免于有害生物的侵袭。
[0025] 本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出,部分将从下面的描述中变得明显,或通过本发明的实践了解到。

附图说明

[0026] 为了更清楚地说明本发明或现有技术中的技术方案,下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图是本发明的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0027] 图1为本发明提供的阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物Ia的反应流程图。
[0028] 图2为本发明提供的阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物Iv的反应流程图。

具体实施方式

[0029] 为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将结合本发明中的附图,对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。以下实施例用于说明本发明,但不能用来限制本发明的范围。
[0030] 此外,术语“第一”、“第二”、“第三”仅用于描述目的,而不能理解为指示或暗示相对重要性。
[0031] 在本说明书的描述中,参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明实施例的至少一个实施例或示例中。在本说明书中,对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且,描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外,在不相互矛盾的情况下,本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
[0032] 下面结合图1至图2对本发明提供的一种阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物及其制备方法和应用进行描述。
[0033] 本发明提供一种阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物,结构式如下所示:
[0034]
[0035] 其中,Rl为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C‑7环烯基、C6‑14芳基、5‑6元杂环基、5‑14元杂芳基、卤素、氰基、硝基或氨基中的一种;
[0036] R2为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C‑7环烯基、C6‑14芳基、5‑6元杂环基、5‑14元杂芳基、卤素、氰基、硝基或氨基中的一种。
[0037] 由于阿维菌素B2a的C4"羟基的反应活性略高于C23位羟基,介于C23位与C5位羟基之间,选择性修饰难度大,所以目前对于阿维菌素B2a的改造和修饰集中在C23位与C5位,C4"位的研究较少。但是参考阿维菌素B1a的研发经验,可以看出C4"位引入含氮官能团对化合物的活性提升明显。为了节约资源与保护环境,利用阿维菌素B2a开发更加绿色、高效的新农药,通过试剂与条件的筛选实现了对阿维菌素B2a的C4"结构的选择性修饰,在阿维菌素B2a的C4"位引入了氨基甲酸酯类官能团,改善了化合物的亲脂性,设计合成一系列衍生物,并进行生物活性的测试,结果表明修饰后的阿维菌素B2a衍生物活性明显高于阿维菌素B2a,部分衍生物的活性甚至高于阿维菌素B1a。
[0038] 本发明还提供一种如上所述的阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物的制备方法,包括如下步骤:
[0039] S1:将阿维菌素B2a置于有机溶剂中,进行搅拌,获得第一混合溶液,在‑15℃下将碱性介质加入所述第一混合溶液中,获得第二混合溶液,在所述第二混合溶液中滴加氯甲酸烯丙酯,在‑30~30℃下进行搅拌1~2h,然后进行淬灭反应,减压浓缩后获得第一化合物;
[0040] 根据图1和图2所示,第一化合物为图1和图2中的化合物2。
[0041] S2:将所述第一化合物置于非质子溶剂中,进行搅拌,获得第三混合溶液,将第一催化剂和异氰酸酯加入所述第三混合溶液中,进行搅拌7~8h,然后进行淬灭反应,减压浓缩后获得第二化合物;
[0042] 根据图1所示,第二化合物为图1中的化合物3。
[0043] S3:将所述第二化合物置于有机溶剂中,进行搅拌,获得第四混合溶液,将四(三苯基膦)钯加入所述第四混合溶液中,进行搅拌,获得第五混合溶液,将硼氢化钠加入所述第五混合溶液中,进行搅拌20~30min,然后进行淬灭反应,减压浓缩后获得阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物。
[0044] 其中编号为Ia~Iu的阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物均采用步骤S1~S3进行制备。
[0045] 本发明还提供一种如上所述的阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物的制备方法,还包括如下步骤:
[0046] S4:将所述第一化合物、对硝基苯基氯甲酯、缚酸剂置于非质子溶剂中,进行搅拌8‑9h,获得第六混合溶液,将所述第六混合溶液进行淬灭反应,减压浓缩后获得第四化合物;
[0047] 根据图2所示,第四化合物为图2中的化合物4。
[0048] S5:将第四化合物、有机胺类化合物、第二催化剂置于有机溶剂中,进行搅拌,获得第七混合溶液,将所述第七混合溶液进行淬灭反应,减压浓缩后获得第五化合物;
[0049] 根据图2所示,第四化合物为图2中的化合物5。
[0050] S6:将所述第五化合物置于有机溶剂中,进行搅拌,获得第八混合溶液,将四(三苯基膦)钯加入所述第八混合溶液中,进行搅拌,获得第九混合溶液,将硼氢化钠加入所述第九混合溶液中,进行搅拌20~30min,然后进行淬灭反应,减压浓缩后获得阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物。
[0051] 其中编号为Iv~Iak的阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物均采用步骤S4~S6进行制备。
[0052] 根据本发明提供的阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物的制备方法,所述有机溶剂包括二氯甲烷、正己烷、苯、甲苯、三氯甲烷、四氯甲烷、氯苯、二氧六环、甲醇、石油醚、四氢呋喃、1,2‑二氯乙烷、乙酸异丙酯和二氧六环中的一种。
[0053] 根据本发明提供的阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物的制备方法,所述碱性介质包括吡啶、三乙胺、四甲基乙二胺、三乙烯二胺、N‑甲基吗啉、4‑二甲氨基吡啶、1,8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯中的至少一种。
[0054] 根据本发明提供的阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物的制备方法,所述非质子溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、苯、甲苯、氯苯、二氧六环、甲醇和四氢呋喃中的至少一种。
[0055] 根据本发明提供的阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物的制备方法,所述第一催化剂为1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯或4‑二甲氨基吡啶中的一种;第二催化剂为1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯、4‑二甲氨基吡啶、四甲基乙二胺或三乙胺中的一种。
[0056] 根据本发明提供的阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物的制备方法,所述缚酸剂选自三乙胺、四甲基乙二胺、吡啶、1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯或4‑二甲基氨基吡啶中的至少一种。
[0057] 实施例1:化合物2的制备。
[0058] 将阿维菌素B2a(50.00g,56.11mmol)与干燥的二氯甲烷(300mL)置于1L的单口瓶中,降温至‑15℃。加入四甲基乙二胺(13.04g,112.22mmol),加入DMAP(0.69g,5.61mmol)搅拌5min。控温在‑15℃,缓慢滴加氯甲酸烯丙酯(10.14g,84.17mmol),在‑15℃温度下反应1h。用TLC监测反应至无原料点。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭。用3×100mL的二氯甲烷进行萃取,合并有机相,用无水硫酸镁进行干燥,过滤除去干燥剂,最后减压浓缩脱除溶剂得到57.23g粗产物。柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=1:1),最终得到图1和图2中所示的化合物2,为43.17g黄色固体,产率为79%,熔点为154~157℃。
[0059] 实施例2:化合物3的制备。
[0060] 将化合物2(1.00g,1.03mmol)加入100mL的单口瓶中,加入四氢呋喃(10mL),加入DMAP(0.25g,2.06mmol),搅拌溶解,加入对氯苯异氰酸酯(0.32g,2.06mmol),常温下反应8h。用TLC监测反应。待反应停止后,加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭反应,再用3×10mL的二氯甲烷进行萃取,合并有机相,用无水硫酸镁干燥,过滤除去干燥剂,最后减压浓缩脱除溶剂得到1.13g粗产物。如图1和图2中所示的化合物3,化合物3未经纯化直接用于下一步反应。
[0061] 实施例3:化合物Ia的制备。
[0062] 将化合物3(1.33mmol,1.50g)溶于30mL的醋酸异丙酯和乙醇的混合溶液(v/v=7:3)中,常温下加入四(三苯基膦)钯(0.07g,0.07mmol),搅拌溶解。缓慢加入NaBH4(0.10g,
2.66mmol),反应20min。用TLC监测反应至无原料点。加入水(10mL)淬灭反应,再用30mL的二氯甲烷进行萃取,水洗有机相,有机相用无水硫酸镁进行干燥,过滤除去干燥剂,最后减压浓缩脱除溶剂得到1.38g粗产物。柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=2:1),最终得到阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物Ia,为1.12g白色固体,产率为81%。熔点为152~154℃。
[0063] 实施例4:化合物4的制备。
[0064] 将化合物2(25.00g,25.64mmol)加入1L的单口瓶中,加入二氯甲烷(250mL),搅拌溶解后,加入四甲基乙二胺(5.96g,51.27mmol),加入DMAP(0.31g,2.56mmol)。在0℃下,缓慢加入对硝基苯基氯甲酸酯(10.33g,51.27mmol),随后升至室温,反应2h。用TLC监测反应至无原料点。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭。用3×100mL的二氯甲烷进行萃取,合并有机相,用无水硫酸镁进行干燥,过滤除去干燥剂,最后减压浓缩脱除溶剂得到30.47g粗产物。柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=3:1),最终得到图2中所示的化合物4,为24.16g黄色固体,产率为83%,熔点为158~160℃。
[0065] 实施例5:化合物5的制备。
[0066] 常温下,将化合物4加入40wt.%的甲胺水溶液(0.14g,1.76mmol),室温反应1h。用TLC监测反应至无原料点。加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭。用3×10mL的二氯甲烷进行萃取,合并有机相,用无水硫酸镁进行干燥,过滤除去干燥剂,最后减压浓缩脱除溶剂得到0.97g粗产物。如图2中所示的化合物5,化合物5无需纯化可直接用于下一步反应。
[0067] 实施例6:化合物Iv的制备。
[0068] 将化合物5溶于10mL的醋酸异丙酯和乙醇的混合溶液(v/v=7:3)中,常温下,加入四(三苯基膦)钯(0.05g,0.04mmol),搅拌溶解。缓慢加入NaBH4(0.07g,1.76mmol),反应30min。用TLC监测反应至无原料点。加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭反应,再用3×10mL的二氯甲烷进行萃取,合并有机相,用无水硫酸镁进行干燥,过滤除去干燥剂,最后减压浓缩脱除溶剂得到0.92g粗产物。柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=2:1),最终得到如图2中所示的Iv,为0.57g白色固体,产率为65%。熔点为159~161℃。
[0069] 根据实施例1‑6,对本发明提供的阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物及其制备过程中产生的中间产物汇总如表1所示:
[0070] 表1阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物及其制备过程中产生的中间产物汇总表[0071]
[0072]
[0073]
[0074]
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[0080]
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[0084]
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[0086]
[0087]
[0088]
[0089]
[0090] 本发明还提供一种防治有害生物制剂,包括如上所述的阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物,所述制剂还包括阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物农药学上可接受的盐。
[0091] 根据本发明提供的防治有害生物制剂,所述生物为害虫,所述害虫包括鳞翅目、鞘翅目、直翅目、等翅目、啮虫目、虱目、食毛目、缨翅目、异翅亚目、半翅目、膜翅目、双翅目、蚤目、缨尾目、蜱螨目、叶螨、癭螨、粉螨、跑线螨、蒲螨、矮蒲螨、叶爪螨、浦口螨、根螨、甲螨、植绥螨、长须螨、美绥螨、巨蟹螨、半疥螨、巨须螨、吸螨、肉食螨、绒螨、大赤螨、胞囊线虫属、球异皮线虫属、根结线虫属、穿孔线虫属、短体线虫属、小垫刃线虫属、长针线虫属、毛刺线虫属、剑线虫属、茎线虫属、滑刃线虫属和鳗线虫属中的至少一种。
[0092] 下面根据实施例7‑8对本发明提供的一种阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物的应用进行说明。
[0093] 实施例7:用浸叶法测试目标化合物对东方粘虫的杀虫活性。
[0094] 本实施例采用浸叶法测试目标化合物对东方粘虫的杀虫活性,具体操作如下:
[0095] 用玉米叶片剪为5cm叶段,浸渍药液10s,自然晾干后置于玻璃培养皿(直径75mm)中。选取发育整齐的害虫接入处理后的叶片,以丙酮溶剂为对照。处理后72h检查害虫存活状态,以毛刷轻触幼虫体表,无反应判定为死亡,记录死亡数和存活数,并计算死亡率及校正死亡率,如表2和表3所示:
[0096] 表2Ia~Iu对东方粘虫的杀虫活性测试
[0097]
[0098]
[0099] 通过表2可以看出,在施药浓度为25mg/L,所有目标化合物Ia~Iu对东方粘虫的活性均超过了阿维菌素B2a(60%),并且,其中有18个化合物的活性为100%。在施药浓度降低到2.5mg/L时,化合物Ia(100%)、Ie(100%)、Il(43.3%)、Ip(57%)和Iq(23%)依旧对东方粘虫有一定的活性。最值得注意的是化合物Ie,当施药浓度降低到1mg/L时,化合物Ie(43%)对东方粘虫的活性超过了阿维菌素B1a(20%)。
[0100] 表3Iv~Iak对东方粘虫的杀虫活性测试
[0101]
[0102]
[0103] 通过表3可以看出,阿维菌素B2a的C4"位烷基氨基甲酸酯类衍生物对东方粘虫表现出良好的活性。当施药浓度为10mg/L时,除化合物Ix和化合物Iz外,其余化合物对东方粘虫的杀虫活性测试结果都优于阿维菌素B2a。当施药浓度降低到1mg/L时,化合物Iv、Iw、Ix、Iz、Iad和Iaj对东方粘虫的杀虫活性均高于阿维菌素B1a。其中,化合物Iv和Ix甚至在施药浓度为0.25mg/L时,仍有一定的杀虫活性。
[0104] 实施例8:用浸叶法测试目标化合物对草地贪夜蛾的杀虫活性。
[0105] 本实施例测试方法同实施例7,Ia~Iak对草地贪夜蛾的杀虫活性测试如表4和表5所示:
[0106] 表4Ia~Iu对草地贪夜蛾的杀虫活性测试
[0107]
[0108]
[0109] 通过表4可以看出,在阿维菌素B2a的C4"位引入氨基甲酸酯基团提升了母体化合物对草地贪夜蛾的活性。当施药浓度为50mg/L时,大部分化合物对草地贪夜蛾的活性高于阿维菌素B2a(40%)。当施药浓度降低为5mg/L时,化合物Ia(100%)和Ie(100%)对草地贪夜蛾的活性高于阿维菌素B1a(60%),化合物Il(63.3%)的活性与阿维菌素B1a相近。并且,当施药浓度降低到2.5mg/L时,化合物Ia(37%)和Ie(63%)对草地贪夜蛾仍有一定的活性。
[0110] 表5Iv~Iak对草地贪夜蛾的杀虫活性测试
[0111]
[0112]
[0113] 通过表5可以看出,阿维菌素B2a的C4"位氨基甲酸酯类衍生物对草地贪夜蛾也表现出较好的杀虫活性测试结果。当施药浓度为50mg/L时,除化合物Ix和化合物Iz外,其余化合物对草地贪夜蛾的杀虫活性测试结果都优于阿维菌素B2a。其中,化合物Iac的杀虫活性测试结果最好,在施药浓度为2.5mg/L,其对草地贪夜的致死率仍能达到40%。
[0114] 综上所述,通过在阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物的C4"位引入含氮的亲脂性官能团,对阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物的结构进行改造与修饰,使阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物的亲脂性提高,进一步提高了化合物被动扩散穿透生物膜的能力,提高了阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物的活性,使阿维菌素B2a氨基甲酸酯类衍生物可用于防治危害观赏植物和农作物的有害生物,尤其对植物果实、花、叶、茎、块茎或根有危害的生物有较好的杀除效果,还可以用于保护生长中的植物免于有害生物的侵袭。
[0115] 最后应说明的是:以上实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对其限制;尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,本领域的普通技术人员应当理解:其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换;而这些修改或者替换,并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。