甘氨烷氧酰胺四环素类衍生物

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及甘氨烷氧酰胺四环素类衍生物、其药学上可接受的 盐、及其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物 在用于制备治疗四环素敏感性疾病的药物中的用途，尤其是用于制备治疗感染性疾病的药物 中的用途。

2、背景技术

四环素类抗生素是由放线菌链霉菌属发酵产生的一类广谱抗生素，抗菌谱广，对抑制立 克次氏体、许多革兰氏阳性和革兰氏阴性菌以及引起淋病淋巴肉芽肿非常有效，可用于治疗 各种感染性疾病。包括金霉素、土霉素、四环素及半合成四环素类抗生素，具有氢化并四苯 的四环结构。金霉素因毒性大，只作外用；土霉素和四环素现在在临床上也已少用，主要用 作兽药和饲料添加剂；四环素曾广泛用于临床，由于毒副作用比较多，细菌对这类抗生素的 耐药现象比较严重，临床应用受到限制；对四环素类抗生素进行结构改造，发展了半合成四 环素类抗生素，例如多西环素、米诺环素等，化学稳定性及抗菌活性均有所升高。

替加环素是2005获美国FDA批准上市的新的四环素类抗生素，9位引入N-叔丁基甘氨 酰胺基，抗菌谱广，对因外排机制和核糖体保护机制而对四环素类耐药的病原菌也具抗菌活 性，但是对于部分革兰氏阴性菌的活性不太理想。结构式如下：

替加环素

3、发明内容

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、及其异构体：

其中，R1、R2分别独立的代表氢原子，低级烷基，氨基甲酰基，氨基甲酰低级烷基，氨 基磺酰基，或低级烷基氨基磺酰基；

R3代表氢原子，氨基，低级烷基氨基或卤素原子；

R4代表氢原子，或羟基；

R5、R6分别独立的代表氢原子，或低级烷基；

n代表1～4的整数。

优选的化合物为：

其中，R1、R2分别独立的代表氢原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基， 叔丁基，戊基，己基，氨基甲酰基，氨基甲酰甲基，氨基磺酰基，或甲基氨基磺酰基；

R3代表氢原子，氨基，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，或氯原子；

R4代表氢原子，或羟基；

R5、R6分别独立的代表氢原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，或叔 丁基；

n代表1、2或3。

进一步优选的化合物为：

其中，R1、R2分别独立的代表氢原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基， 或叔丁基；

R3代表氢原子，氨基，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，或氯原子；

R4代表氢原子；

R5、R6分别独立的代表氢原子，甲基，乙基，正丙基，或异丙基；

n代表1或2。

更进一步优选的化合物为：

其中，R1、R2分别独立的代表氢原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基， 或叔丁基；

R3代表氢原子，氨基，二甲基氨基，二乙基氨基；

R4代表氢原子；

R5、R6分别独立的代表氢原子，或甲基；

n代表1或2。

本发明所述“低级烷基”为C1-6直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。

本发明所述的“氨基甲酰基低级烷基”为氨甲酰基C1-6烷基，如氨基甲酰甲基，氨基甲 酰乙基，氨基甲酰丙基，氨基甲酰丁基，氨基甲酰戊基，氨基甲酰己基等。

本发明所述的“低级烷基氨基磺酰基”为C1-6烷基氨基磺酰基，如甲基氨基磺酰基，乙 基氨基磺酰基，丙基氨基磺酰基，丁基氨基磺酰基，戊基氨基磺酰基等。

本发明所述的“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

进一步优选的化合物如下：

化学名称：[4S-(4α，12aα)]-9-[(2-(叔丁胺基)-乙氧基)甲酰胺基]-4，7-双(二甲胺 基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，简称化合物1， 结构式如下：

本发明还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于以下方法，反应方程式如下：

反应步骤：

步骤1  中间体1的制备

反应瓶中投原料1，溶于浓硫酸中，搅拌下冰浴冷却，然后加入硝酸钠，混合物在冰浴 中搅拌，反应完毕，将该混合物滴加至乙醚中，析出固体，用少量乙醚洗涤后干燥，将该固 体加入乙醇中，然后加入钯炭，于2MPa氢压下室温搅拌，过滤，减压浓缩，剩余物于剧烈 搅拌下加入乙醚，过滤，干燥，得中间体1。

步骤2  本发明化合物的制备

于0℃下将中间体1，二甲基乙酰胺和二氯甲烷的混合溶液中，然后加入三乙胺，搅拌混 合均匀后，缓慢滴加入原料2的二氯甲烷溶液，回流搅拌反应，减压蒸除溶剂后再加入乙醇 溶解，加入钯炭，氢压、40℃下搅拌，过滤，滤液减压浓缩，冰浴下滴入乙醚中，析出固体， 过滤并干燥，得本发明化合物。

以上反应方程式中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、n如前文所述。

本发明的碱性四环素化合物能够与不同无毒无机或有机酸形成各种盐，所述的盐包括药 学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、 磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、 富马酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、 延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖二酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸 盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐等。尽管所述盐给予患者例如哺乳动物 时必须是药学上可接受的，但是实践中常常需要首先从反应混合物中分离出本发明四环素化 合物的药学上不可接受的盐，然后用碱性试剂处理后者简单地将其转化为游离碱性化合物， 接着将后一游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。

本发明的酸性四环素化合物能够与不同无毒无机或有机碱形成各种盐，所述的盐包括但 不限于所述药学上可接受的阳离子产生的盐例如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳 离子(例如钙、镁和锌)、铵或水溶性胺加成盐(例如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)和低级烷醇铵) 乙基药学上可接受的有机胺的其它碱盐。本身为酸性的本发明的四环素化合物的药学上可接 受的碱加成盐可以用常规方法与药学上可接受的阳离子形成。

本发明所述的部分四环素类化合物的结构包含非对称碳原子。因此，除非特别说明，否 则由所述不对称性产生的异构体(如所有对映异构体和非对映异构体)都包括在本发明保护 范围内。所述异构体可以通过标准分离技术和立体化学控制合成获得充分纯度异构体。

本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、及其立体异 构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂 型，优选为口服制剂、注射剂或外用制剂。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物。

上文所述的生理有效量的通式(I)所示的化合物为治疗和/或预防一种四环素类敏感性 疾病所必须的量或足够的量。所述有效量可根据如患者的体形和体重、疾病的类型或具体的 本发明四环素衍生物等因素而变化。本领域的普通技术人员能够研究前述因素并确定本发明 四环素衍生物的有效量而没有不当的实验。

通常，用于治疗的本发明化合物可以按照以前其它四环素治疗使用的剂量给予患者，例 如可以按照二甲胺四环素治疗使用的剂量给予患者，本发明的一种或多种化合物的合适的有 效剂量范围从0.01-100mg/kg患者体重/天，优选0.1-50mg/kg患者体重/天，更优选1-20mg/kg 患者体重/天。要求的剂量可适当按每天一次或几次分剂量给予，例如2-5次分剂量，每天以 适当间隔或其它适当进度给药。

本发明任一化合物、其药学上可接受的盐、其异构体，可以口服或肠胃外给药等方式施 用于需要这种治疗的患者。

用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或 混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注 射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液 型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规 格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴 注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的 供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适 宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷 雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的 无菌浓溶液。

制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。 最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性 溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配 制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、 pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂 包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的 pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂 包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、 山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂 为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。

用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口 服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制 而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、 咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅 料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊 (通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜 的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗 粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为 颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解 于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介 质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓 蔗糖水溶液。

制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包 括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等； 常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤 维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维 素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷 基硫酸钠、微粉硅胶等。

本发明药物组合物还可以制成软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、散剂、橡胶膏剂、巴布膏剂、 贴剂等外用固体、半固体制剂；洗剂、搽剂、涂膜剂等外用液体制剂。软膏剂系指药物与油 脂性或水溶性基质混合制成均匀的半固体外用制剂。乳膏剂系指药物溶解或分散于乳液型基 质中形成均匀的半固体外用制剂。凝胶剂系指药物与能形成凝胶的辅料制成均一、混悬或乳 液型的稠厚液体或半固体制剂。散剂系指药物或与适宜的辅料经粉碎、均匀混合制成的干燥 粉末状制剂，分为口服散剂和局部用散剂。橡胶膏剂是指药材提取物或化学药物与橡胶等基 质混匀后，涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。巴布膏剂是指药材提取物、药材或化学药物与 亲水性基质混匀后，涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。贴剂系指可粘贴在皮肤上，药物可产 生全身性或局部作用的一种薄片状制剂；该制剂有背衬层、有(或无)控释膜的药物贮库、 黏合剂层及临用前需除去的保护层；可用于完整皮肤表面，也可用于有疾患或不完整的皮肤 表面。洗剂系指含药物的溶液、乳液、混悬液，供清洗或涂抹无破损皮肤用的制剂。搽剂系 指药物用乙醇、油或适宜的溶剂制成的溶液、乳液或混悬液，供无破损皮肤揉擦用的液体制 剂。涂剂系指含药物的水性或油性溶液、乳液、混悬液，供临用前用纱布或棉花蘸取或涂于 皮肤或口腔与喉部黏膜的液体制剂。涂膜剂系指药物溶解于含成膜材料有机溶剂中，涂搽患 处后形成薄膜的外用液体制剂。

本发明药物组合物制成外用固体、半固体制剂时，软膏剂常用的油脂性基质有：凡士林、 石蜡、液状石蜡、硅油、蜂蜡、硬脂酸等；水溶性基质有聚乙二醇；乳剂型基质常用的有钠 皂、三乙醇胺皂类、脂肪醇硫酸(酯)钠类、聚山犁酯、羊毛脂、单甘油酯、脂肪醇等；必 要时可加入保湿剂、防腐剂、抗氧剂或透皮促进剂。凝胶剂的水溶性基质一般有水、甘油或 丙二醇与纤维素衍生物、卡波姆和海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、淀粉等构成；油性凝胶基质 有液状石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂构成；必要时可加入保湿剂、防腐剂、 抗氧剂或透皮促进剂。橡胶膏剂常用基质有橡胶、热可塑性橡胶、松香、松香衍生物、凡士 林、羊毛脂和氧化锌等。巴布膏剂常用的基质有聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、明胶、甘油 和微粉硅胶等。贴剂常用基质有乙烯—醋酸乙烯共聚物、硅橡胶和聚乙二醇等。贴膏剂(橡 胶膏剂、巴布膏剂、贴剂)常用的背衬材料有棉布、无纺布、纸等；常用的盖衬材料有防粘 纸、塑料薄膜、铝箔—聚乙烯复合膜、硬脂纱布等。外用液体制剂如洗剂、搽剂、涂膜剂， 常用的溶剂有水、乙醇、甘油、植物油、液状石蜡等；常用的成膜材料有聚乙烯醇、聚乙烯 吡咯烷酮、丙烯酸树脂类等；增塑剂有甘油、丙二醇、邻苯二甲酸二丁酯等；必要时可加适 宜的对皮肤或粘膜无刺激的附加剂。

本发明还涉及本发明四环素衍生物在制备治疗和/或预防四环素类敏感疾病药物中的应 用。所述的“四环素类敏感性疾病”包括给予本发明四环素类衍生物能够治疗、预防或改善 的疾病。四环素类敏感性疾病包括感染(包括其它四环素化合物耐药性感染)、癌症、糖尿病 和已经发现四环素类化合物对其它有效的其它疾病。

本发明四环素衍生物可用于制备治疗和/或预防细菌感染的药物，其中细菌感染可能由各 种不同革兰阳性和革兰阴性细菌引起，例如肺炎克雷伯菌不动杆菌、流感嗜血杆菌、大肠杆 菌、铜绿假单胞菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌或粪肠球菌等的感染，本发明化合物对其它 四环素类化合物耐药菌引起的感染也有效。

本发明四环素衍生物还可用于制备治疗其它的四环素类敏感性感染的药物，其它的四环 素类敏感性感染包括立克次体感染，以及性病淋巴肉芽肿、包涵体结膜炎和鹦鹉热病原体感 染等。

本发明的四环素衍生物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：

(1)本发明化合物具有优良的抗菌活性，副作用小，并显示低毒性，能被安全的用于治 疗和/或预防各种哺乳动物(包括人类)由敏感菌所引起的各种疾病；

(2)本发明进行了体外抗菌试验，表明本发明化合物抗菌谱广，抗菌活性高，对大多数 常见的包括耐药菌在内的分离病原菌的感染均具有很好的疗效，包括革兰阴性或阳性菌、需 氧和厌氧菌及耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、粪肠球菌和屎肠球菌耐药菌显示突出的抗菌活性；

(3)本发明化合物与其它四环素类化合物无交叉耐药性；

(4)本发明化合物具有较好的药代动力学性质，使用方便；

(5)本发明化合物生产工艺比较简单，无苛刻条件，药品纯度高、收率高、质量稳定， 易于进行大规模工业生产。

以下通过体外抗菌实验进一步阐述本发明的四环素类衍生物的有益效果，但不应将此理 解为本发明的四环素类衍生物仅具有下列有益效果。

实验例 本发明化合物的抗菌谱及体外抗菌活性

供试菌种：

临床分离菌株

革兰阳性菌：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)20株、耐甲氧西林金黄色葡萄球 菌(MRSA)25株、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)22株、耐甲氧西林表皮葡萄球菌 (MRSE)16株、青霉素敏感肺炎链球菌(PSSP)15株、青霉素中度敏感肺炎链球菌(PISP)15 株、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)20株、粪肠球菌20株、屎肠球菌15株、芽孢杆菌16株、 溶血性链球菌12株；

革兰阴性菌：大肠杆菌18株、肺炎克雷伯菌15株、不动杆菌17株、流感嗜血杆菌15 株、脑膜炎双球菌20株；

厌氧菌：脆弱拟杆菌7株。

供试品：

化合物1：[4S-(4α，12aα)]-9-[(2-(叔丁胺基)-乙氧基)甲酰胺基]-4，7-双(二甲胺 基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺；

四环素：市购；

米诺环素：市购；

替加环素：市购。

实验方法：

琼脂稀释法。

表1本发明化合物对临床分离革兰阳性菌的抗菌活性

表2本发明化合物对临床分离革兰阴性菌的抗菌活性

实验结果和结论：

由表1实验结果可见，本发明化合物1对临床分离的革兰阳性菌株有很好的抗菌活性， 比替加环素、米诺环素、四环素的抗菌活性强。

由表2实验结果可见，本发明化合物1对临床分离的革兰阴性菌株具有很好的抗菌活性， 比替加环素、米诺环素、四环素的抗菌活性强。

上述实验结果表明，本发明化合物同最接近的现有技术相比，效果更优，具有抗菌谱广、 抗菌活性高的优点，为具有很好的临床应用潜力的新化合物。

4、具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不 应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技 术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者 减少、增加。

实施例1[4S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a- 四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺的制备

反应瓶中投26.5g(50mmol)[4S-(4α，12aα)]]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a- 八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐，溶于150ml的浓硫酸中，搅 拌下冰浴冷却，然后加入6.8g硝酸钠，混合物在冰浴中搅拌1h，反应完毕，将该混合物滴加 至2000ml乙醚中，析出固体，用少量乙醚洗涤后干燥，将该固体加入100ml乙醇中，然后加 入2g 10％的钯炭，于2MPa氢压下室温搅拌1.5h，过滤，减压浓缩，剩余物于剧烈搅拌下加 入800ml乙醚，过滤，干燥，得固体化合物19.2g，收率：81.2％。

实施例2[4S-(4α，12aα)]-9-[(2-(叔丁胺基)-乙氧基)甲酰胺基]-4，7-双(二甲胺 基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺的制备

于0℃下将4.7g(10mmol)[4S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a- 八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，6ml的二甲基乙酰胺和50ml二氯甲烷 的混合溶液中，然后加入3ml三乙胺，搅拌混合均匀后，缓慢滴加入3.2g2-(苄基(叔丁基)胺 基)-乙氧甲酰氯/10ml二氯甲烷溶液，回流搅拌反应2h，减压蒸除溶剂后再加入100ml乙醇溶 解，中加入1g10％的钯炭，于1.5MPa氢压下、40℃下搅拌4h，过滤，滤液减压浓缩，冰浴 下滴加100ml的乙醚中，析出固体，过滤并干燥，得目标化合物4.1g，收率：66.5％。

分子式：C30H41N5O9

分子量：615.67

元素分析：C，58.21％；H，6.97％；N，11.15％

(计算：C，58.52％；H，6.71％；N，11.38％)

实施例3本发明化合物冻干粉针的制备

1、处方：

2、制备工艺：将生产所用西林瓶、胶塞及配液用容器具、仪器设备等进行清理、除菌、 除热原；按处方称取原料化合物1及维生素C、甘露醇加水，搅拌溶解，适量盐酸调节PH， 后加入配液量0.05％的针用活性炭，搅拌15min，过滤，脱炭；补加注射用水至全量，定容； 药液经过0.22μm的微孔滤膜精滤，检查澄明度；半成品检验；药液分装2ml于西林瓶中， 半压塞；将样品置冻干机中，采用下述冻干工艺冻干：-40℃预冻4小时，-40～0℃低温真空 干燥18小时，0～30℃升温干燥2小时，30℃恒温干燥2小时。

实施例4本发明化合物片剂的制备

1、处方：

处方1：

处方2：

处方3：

2、制备工艺：将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用；按照处方量称 取原料和辅料；将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；将化合物1或其衍生物中的 任意一种、预胶化淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制 成适宜软材；过20目筛制颗粒；颗粒在60℃的条件下烘干；干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、 微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片 重压片；成品全检，包装入库。

实施例5本发明化合物胶囊的制备

1、处方：

处方1：

处方2：

处方3：

处方4：

2、制备工艺：

将原料、辅料分别粉碎过100目筛，备用；按照处方量称取原料和辅料；将羟丙甲纤维 素溶于水中制成2％的水溶液备用；将化合物1或其衍生物中的任意一种、预胶化淀粉、微晶 纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；过20目筛制颗粒， 颗粒在60℃的条件下烘干，干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶，过18目筛整粒，混合 均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的装量装入胶囊；成品全检，包装入库。