烷氧甲酰基取代的四环素衍生物

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及烷氧甲酰基取代的四环素衍生物、其药学上可接受 的盐及其异构体，这些化合物的制备方法，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防四环素 类敏感疾病的药物中的用途。

2、背景技术

系统筛选从世界各地收集的土壤样品以寻找微生物能够产生杀菌和/或抑菌组合物的证 据，使得四环素类抗生素不断发展。这些新化合物中的第1个化合物是1948年的金霉素化合 物。两年后出现了土霉素。在1952年对这些化合物化学结构的阐明，证实了它们的相似性并 且提供了生产此类化合物的第三种化合物即四环素的分析基础。去甲金霉素为新系列的四环 素化合物，其在四环素母核的6位没有早期四环素连接环的甲基，它在1957年制备，1967 年公开使用；二甲胺四环素即米诺环素在1972年投入使用。

过去，在其最初开发和采用后不久，发现四环素对立克次氏体、许多革兰氏阳性菌和革 兰氏阴性菌、以及性病淋巴肉芽肿病原体、包含体结膜炎病原体和鹦鹉热病原体有很好的药 理学效应，因此，四环素成为众所周知的“广谱抗生素”，随着后来对其体外抗微生物活性、 对实验性感染的疗效及药理学性质的确定，四环素作为一类抗生素被迅速广泛的用于治疗目 的。然而，对主要和次要病症及疾病广泛使用四环素则直接导致出现对这些抗生素的耐药性， 甚至出现在高度敏感的共生菌及致病菌(例如肺炎链球菌和沙门氏菌属)中。四环素耐药性生 物的增加导致四环素和四环素类似物组合物作为所选抗生素在使用中全面减少。

20世纪90年代初开始研发新一代的四环素类药物，开发出甘氨酰环素类药物 (glycyclines)，其中代表药物为米诺环素的衍生物替加环素(tigecylcine，GAR-936)。替加环素 抗菌谱广，不但具有早期四环素类的抗菌活性，并且对因外排机制和核糖体保护机制而对四 环素类耐药的病原菌也具抗菌活性，但是对于部分革兰氏阴性菌的活性不太理想，其结构式 如下所示。

         替加环素

3、发明内容

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(1)所示的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体：

其中，R1、R2、R8分别独立的代表氢原子或氨基保护基；

R3代表氢原子，羟基，巯基，氨基，C2-6链烯基，未被取代或被羟基、巯基、氨基取代 的C1-6烷基或C1-6烷氧基；

R4代表氢原子，C1-6烷基，C2-6链烯基，C1-6烷氧基或NR9R10，其中R9、R10可以相同或 不同，各自独立的为氢原子或C1-6烷基；

R5、R6、R7分别独立的代表未被取代或被羟基、羧基、巯基、卤素取代的C1-6烷基或C1-6 烷氧基。

优选的化合物为：

其中，R1、R2、R8分别独立的代表氢原子或氨基保护基，

所述的氨基保护基，选自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、苄基、甲酰基、乙酰基、叔丁 氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基或3-乙酰 氧基丙基；

R3代表氢原子，羟基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；

R4代表氢原子，C1-6烷基，或NR9R10，其中所述的R9、R10可以相同或不同，各自独立 的为氢原子或C1-4烷基；

R5、R6、R7分别独立的代表C1-6烷基或C1-6烷氧基。

进一步优选的化合物为：

其中，R1、R2、R8分别独立的代表氢原子或氨基保护基，

所述的氨基保护基，选自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、甲酰基、叔丁氧基羰基、烯丙 氧基羰基、对硝基苄氧基羰基或对甲氧基苄氧基羰基；

R3代表氢原子，羟基或C1-4烷基；

R4代表氢原子或NR8R9，其中所述的R9、R10可以相同或不同，各自独立的为氢原子或 C1-4烷基；

R5、R6、R7分别独立的代表C1-6烷基或C1-6烷氧基。

更进一步优选的化合物为：

其中，R1、R2、R8分别独立的代表氢原子或甲基；

R3代表氢原子或羟基；

R4代表氢原子或NR9R10，其中R9、R10可以相同或不同，各自独立的为氢原子或甲基；

R5、R6、R7分别独立的代表C1-4烷基或C1-4烷氧基。

本发明所述“C1-6烷基”为1-6个碳原子的直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、 异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。

本发明所述的“C1-6烷氧基”为1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，包括甲氧基、乙 氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。

本发明所述的“C2-6链烯基”为2-6个碳原子的直链或支链的链烯基，包括乙烯基、丙 烯基、异丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。

本发明所述的“卤素”包括氟、氯、溴、碘原子。

本发明所述“氨基保护基”指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团，此类基团的实例包 括：重氮基、甲基、环丙甲基、1-甲基-1-环丙甲基、二异丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲 基、2-呋喃甲基、2，2，2-三氯甲基、2-卤代甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、 2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷鎓基乙基、1，1-二甲基-3-(N，N- 二甲基甲酰氨基)丙基、1，1-二苯基-3-(N，N-二乙氨基)丙基、1-甲基-1-(金刚烷基)乙基、1-甲基 -1-苯乙基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-甲基-1-(对苯偶氮基 苯基)乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环 丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、1-金刚烷基、异冰片基、乙烯基、烯 丙基、肉桂基、苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、 4-(1，4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄基、2，4，6-三甲基苄基，对甲氧基苄基、 3，5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、对 溴苄基、氯苄基、2，4-二氯苄基、对氰基苄基、邻(N，N-二甲基甲酰氨基)苄基、间-氯-对-酰氧 基苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、对(苯偶氮基)苄基、对(对甲氧基苯偶氮基)苄基、5-苯并异 噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(邻硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4- 吡啶基)乙基、异烟碱基、S-苄基、N’-哌定基羰基、N’-对甲苯磺酰基氨基羰基及N’-苯氨基硫 代羰基的氨基甲酸酯；甲酰基、乙酰基、乙酰基-吡啶鎓、(N’-二硫代苄氧羰基氨基)乙酰基、 3-苯基丙酰基、3-(对羟苯基)丙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、 2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯代丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶甲酰 基、N’-乙酰甲硫氨酰基、N’-苯甲酰基-苯基烷基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯 甲酰基、邻硝基苯甲酰基、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和对-P-苯甲酰基的酰胺；邻苯二甲 酰基、2，3-二苯基马来酰基和二硫代琥珀酰基的环亚酰胺；烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基 羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1- 环己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基、季铵盐、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰 基甲基、[1-(烷氧羰基氨基)]-2，2，2，三氟乙基、[1-三氟甲基-1-(对氯苯氧基甲氧基)2，2，2，-三氟] 乙基、2-四氢吡喃基、2，4-二硝基苯基、苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、二(对甲氧苯 基)甲基、三苯甲基、(对甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基N’-氧化物、 5-二苯丙环庚烷基、(N’，N’-二甲氨基亚甲基)、N，N’-异亚丙基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、对 硝基亚苄基、亚水杨基、5-氯亚水杨基、二苯亚甲基、(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基、酰基乙烯 基、5，6-二甲基-3-氧代-1-环己烯基、硼烷、[苯基(五羰基铬或钨)]羰基、铜或锌螯合物、硝基、 亚硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基磷酰基、二苄基 磷酰基、二苯基磷酰基、磷酰基、三甲基甲硅烷基、苯硫基、邻硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫 基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺 酰基、甲基磺酰基、苯甲磺酰基、对甲苯甲磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯甲酰甲基磺酰基等。

特别优选的化合物的化学名称和结构式如下：

化学名称：[4S-(4α，12aα)]-9-[(2-(叔丁胺基)-乙氧基)甲酰基]-4，7-双(二甲胺 基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，以下简称化合 物1，结构式如下：

本发明还提供了上述化合物的制备方法，反应方程式：

反应步骤：

步骤1 中间体A的制备

于三氟乙酸溶液中，加入原料1的二盐酸盐，将N—碘代琥珀酰亚胺(NIS)缓慢分批加 入，搅拌反应，升至室温，再搅拌反应，其间用HPLC检测反应进程，不断补加NIS以使反 应完成，反应完毕，剧烈搅拌下缓慢加入含硫代硫酸钠的冰水溶液中淬灭，水层用乙酸乙酯 洗涤后，以饱和碳酸氢钠溶液调pH，用正丁醇提取，合并有机层，分别用水和饱和的食盐水 洗涤，有机相减压浓缩至干，剩余物用乙醇溶解，加入活性炭处理，硅藻土助滤，加入乙醚 溶液，析出固体，真空干燥得中间体A。

步骤2 本发明化合物的制备

于高压反应釜中装入中间体A和二氯甲烷，充入CO，使压力达到，将反应混合物搅拌 反应，放出料液，用三氟乙酸酸化后真空浓缩，然后加入甲苯溶解，缓慢滴加入原料2和甲 苯溶液，回流搅拌反应24h，减压蒸除溶剂后再加入20ml乙醇溶解，中加入0.5g10％的钯炭， 于1.5MPa氢压下、60℃下搅拌4h，过滤，滤液减压浓缩，冰浴下滴加100ml的乙醚中，析 出固体，过滤并干燥，得即得本发明化合物。

以上反应方程式中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8代表的基团如前文所述，即为通 式(1)所示化合物。

本发明的碱性烷氧甲酰基取代的四环素衍生物能够与不同无毒性的无机或有机酸形成各 种盐，所述的盐包括药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸 盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、 柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀 酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖二酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、 苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐等。尽管 所述盐给予患者例如哺乳动物时必须是药学上可接受的，但是实践中常常需要首先从反应混 合物中分离出本发明四环素化合物的药学上不可接受的盐，然后用碱性试剂处理后者简单地 将其转化为游离碱性化合物，接着将后一游离碱转化为药学上可接受的酸形成盐。

本发明的酸性烷氧甲酰基取代的四环素衍生物能够与不同无毒性的无机或有机碱形成各 种盐，所述的盐包括但不限于所述药学上可接受的阳离子产生的盐例如碱金属阳离子(例如钾 和钠)和碱土金属阳离子(例如钙、镁和锌)、铵或水溶性胺加成盐(例如N-甲基葡糖胺(葡甲胺) 和低级烷醇铵)乙基药学上可接受的有机胺的其它碱盐。本身为酸性的本发明的四环素化合物 的药学上可接受的碱加成盐可以用常规方法与药学上可接受的阳离子形成。

本发明所述的烷氧甲酰基取代的四环素衍生物部分化合物的结构包括非对称碳原子。因 此，除非特别说明，否则由于所述不对称引起的异构体(对映异构体和非对映异构体)都包括 在本发明保护范围内。所述异构体可以通过标准分离技术和立体化学控制合成获得充分纯度 异构体。此外，本发明所述的结构和其它化合物及部分也包含所有其互变异构体。

本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构 体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型， 优选为口服制剂、注射剂或外用制剂。其中含有生理有效量的通式(1)所示的化合物。

上文所述的生理有效量的通式(1)所示的化合物为治疗和/或预防一种四环素类敏感性 疾病所必须的量或足够的量。所述有效量可根据如患者的体形和体重、疾病的类型或具体的 本发明烷氧甲酰基取代的四环素衍生物等因素而变化。本领域的普通技术人员能够研究前述 因素并确定本发明烷氧甲酰基取代的四环素衍生物的有效量而没有不当的实验。

通常，用于治疗的本发明化合物可以按照以前其它四环素类药物治疗使用的剂量给予患 者，例如可以按照替加环素或米诺环素治疗使用的剂量给予患者，本发明的一种或多种化合 物的合适的有效剂量范围从0.01-100mg/kg患者体重/天，优选0.1-50mg/kg患者体重/天，更 优选1-20mg/kg患者体重/天。要求的剂量可适当按每天一次或几次分剂量给予，例如2-5次 分剂量，每天以适当间隔或其它适当进度给药。

本发明任一化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体可以口服或肠胃外给药等方式 施用于需要这种治疗的患者。

用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或 混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注 射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液 型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规 格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴 注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临 用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的 注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干 燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌 浓溶液。

制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。 最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性 溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配 制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、 pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂 包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的 pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂 包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、 山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂 为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。

用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口 服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制 而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、 咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅 料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊 (通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的 辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒 剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗 粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于 适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质 中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗 糖水溶液。

制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包 括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等； 常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤 维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维 素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷 基硫酸钠、微粉硅胶等。

本发明药物组合物还可以制成软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、散剂、橡胶膏剂、巴布膏剂、 贴剂等外用固体、半固体制剂；洗剂、搽剂、涂膜剂等外用液体制剂。软膏剂系指药物与油 脂性或水溶性基质混合制成均匀的半固体外用制剂。乳膏剂系指药物溶解或分散于乳液型基 质中形成均匀的半固体外用制剂。凝胶剂系指药物与能形成凝胶的辅料制成均一、混悬或乳 液型的稠厚液体或半固体制剂。散剂系指药物或与适宜的辅料经粉碎、均匀混合制成的干燥 粉末状制剂，分为口服散剂和局部用散剂。橡胶膏剂是指药材提取物或化学药物与橡胶等基 质混匀后，涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。巴布膏剂是指药材提取物、药材或化学药物与 亲水性基质混匀后，涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。贴剂系指可粘贴在皮肤上，药物可产 生全身性或局部作用的一种薄片状制剂；该制剂有背衬层、有(或无)控释膜的药物贮库、黏 合剂层及临用前需除去的保护层；可用于完整皮肤表面，也可用于有疾患或不完整的皮肤表 面。洗剂系指含药物的溶液、乳液、混悬液，供清洗或涂抹无破损皮肤用的制剂。搽剂系指 药物用乙醇、油或适宜的溶剂制成的溶液、乳液或混悬液，供无破损皮肤揉擦用的液体制剂。 涂剂系指含药物的水性或油性溶液、乳液、混悬液，供临用前用纱布或棉花蘸取或涂于皮肤 或口腔与喉部黏膜的液体制剂。涂膜剂系指药物溶解于含成膜材料有机溶剂中，涂搽患处后 形成薄膜的外用液体制剂。

本发明药物组合物制成外用固体、半固体制剂时，软膏剂常用的油脂性基质有：凡士林、 石蜡、液状石蜡、硅油、蜂蜡、硬脂酸等；水溶性基质有聚乙二醇；乳剂型基质常用的有钠 皂、三乙醇胺皂类、脂肪醇硫酸(酯)钠类、聚山犁酯、羊毛脂、单甘油酯、脂肪醇等；必要 时可加入保湿剂、防腐剂、抗氧剂或透皮促进剂。凝胶剂的水溶性基质一般有水、甘油或丙 二醇与纤维素衍生物、卡波姆和海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、淀粉等构成；油性凝胶基质有 液状石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂构成；必要时可加入保湿剂、防腐剂、 抗氧剂或透皮促进剂。橡胶膏剂常用基质有橡胶、热可塑性橡胶、松香、松香衍生物、凡士 林、羊毛脂和氧化锌等。巴布膏剂常用的基质有聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、明胶、甘油 和微粉硅胶等。贴剂常用基质有乙烯—醋酸乙烯共聚物、硅橡胶和聚乙二醇等。贴膏剂(橡胶 膏剂、巴布膏剂、贴剂)常用的背衬材料有棉布、无纺布、纸等；常用的盖衬材料有防粘纸、 塑料薄膜、铝箔—聚乙烯复合膜、硬脂纱布等。外用液体制剂如洗剂、搽剂、涂膜剂，常用 的溶剂有水、乙醇、甘油、植物油、液状石蜡等；常用的成膜材料有聚乙烯醇、聚乙烯吡咯 烷酮、丙烯酸树脂类等；增塑剂有甘油、丙二醇、邻苯二甲酸二丁酯等；必要时可加适宜的 对皮肤或粘膜无刺激的附加剂。

本发明还涉及烷氧甲酰基取代的四环素衍生物在制备治疗和/或预防四环素类敏感疾病 药物中的应用。所述的“四环素类敏感性疾病”包括给予本发明烷氧甲酰基取代的四环素衍 生物能够治疗、预防或改善的疾病。四环素类敏感性疾病包括感染(包括其它四环素化合物 耐药性感染)、癌症、糖尿病和已经发现四环素类化合物对其它有效的其它疾病。

本发明烷氧甲酰基取代的四环素衍生物可用于制备治疗和/或预防细菌感染的药物，其中 细菌感染可能由各种不同革兰阳性和革兰阴性细菌引起，例如肺炎克雷伯菌不动杆菌、流感 嗜血杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌或粪肠球菌等的感染，本 发明化合物对其它四环素类化合物耐药菌引起的感染也有效。

本发明烷氧甲酰基取代的四环素衍生物还可用于制备治疗其它的四环素类敏感性感染的 药物，其它的四环素类敏感性感染包括立克次体感染，以及性病淋巴肉芽肿、包涵体结膜炎 和鹦鹉热病原体感染等。

本发明的烷氧甲酰基取代的四环素衍生物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：

(1)本发明化合物具有优良的抗菌活性并且显示低毒性，能被安全的用于治疗和/或预防各 种哺乳动物(包括人类)由敏感菌所引起的各种疾病；

(2)本发明进行了体外的抗菌试验，表明本发明化合物抗菌谱广，抗菌活性高，对革兰阳 性和阴性、需氧和厌氧菌以及医院临床病原菌均有较好的抗菌活性，尤其对革兰阳性包括耐 甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌和屎肠球菌耐药菌显示出突出的抗菌活性；

(3)本发明化合物与其它四环素类化合物无交叉耐药性；

(4)本发明化合物具有较好的药代动力学性质，使用方便；

(5)本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业 生产。

以下通过体外实验进一步阐述本发明的烷氧甲酰基取代的四环素衍生物的有益效果，但 不应将此理解为本发明的烷氧甲酰基取代的四环素衍生物仅具有下列有益效果。

实验例 本发明化合物的抗菌谱及体外抗菌活性

供试菌种：

临床分离菌株

革兰阳性菌：芽孢杆菌15株、甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌15株、甲氧西林敏感的 金黄色葡萄球菌15株、表皮葡萄球菌(耐甲氧西林)7株、凝固酶阴性葡萄球菌10株、屎 肠球菌16株、粪肠球菌10株、青霉素敏感肺炎链球菌(PSSP)15株、耐青霉素肺炎链球菌 (PRSP)10株、溶血性链球菌10株；

革兰阴性菌：大肠杆菌10株、阴沟肠杆菌10株、肺炎克雷伯菌10株、奇异变形杆菌 10株、普通变形菌10株、粘质沙雷氏菌10株、不动杆菌10、铜绿假单胞菌10株；

革兰阴性厌氧菌：脆弱拟杆菌8株。

供试品：

化合物1：[4S-(4α，12aα)]-9-[(2-(叔丁胺基)-乙氧基)甲酰基]-4，7-双(二甲胺 基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，制备方法参见 实施例2；

替加环素：市购；

米诺环素：市购；

四环素：市购。

实验方法：琼脂稀释法。

实验结果和结论：

表1 本发明化合物对临床分离革兰阳性菌的抗菌活性

由表1实验结果可见，本发明化合物1对临床分离的革兰阳性菌株有很好的抗菌活性， 比替加环素、米诺环素、四环素的抗菌活性强或相当。

表2 本发明化合物对临床分离革兰阴性菌的抗菌活性

由表2实验结果可见，本发明化合物1对临床分离的革兰阴性菌株具有很好的抗菌活性， 比替加环素、米诺环素、四环素的抗菌活性强或相当。

表3 本发明化合物对临床分离厌氧菌的抗菌活性

由表3实验结果可见，本发明化合物1对临床分离的厌氧菌株具有很好的抗菌活性，比 替加环素、米诺环素、四环素的抗菌活性强。

上述实验结果表明，本发明化合物同最接近的现有技术相比，效果更优，具有抗菌谱广、 抗菌活性高的优点，为具有很好的临床应用潜力的新化合物。

4、具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不 应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技 术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者 减少、增加。

实施例 1[4S-(4α，12aα)]-9-碘-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四 羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺的制备

于0℃下的30ml的三氟乙酸溶液中，加入5.3g(10mmol)的[4S-(4α，12aα)]-4，7-双(二甲 胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐，将 1.5当量的N—碘代琥珀酰亚胺(NIS)于0.5h内缓慢分批加入，搅拌反应0.5h，除去冰浴， 升至室温，再搅拌反应5h，其间用HPLC检测反应进程，不断补加NIS以使反应完成，反应 毕，剧烈搅拌下缓慢加入100ml的含3g硫代硫酸钠的冰水溶液中淬灭，水层用乙酸乙酯洗涤 后，以饱和碳酸氢钠溶液调pH7.5，用正丁醇50ml提取6次，合并有机层，分别用水和饱和 的食盐水洗涤，有机相减压浓缩至干，剩余物用400ml乙醇溶解，加入1g活性炭处理，硅藻 土助滤，加入500ml乙醚溶液，析出固体，真空干燥得产物3.9g，收率：66.9％。

实施例 2[4S-(4α，12aα)]-9-[(2-(叔丁胺基)-乙氧基)甲酰基]-4，7-双(二甲胺 基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺的制备

于高压反应釜中装入1.8g(3.1mmol)的[4S-(4α，12aα)]-9-碘-4，7-双(二甲胺 基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，(0.2g，5％) Pd(dppf)2Cl2和二氯甲烷30ml，充入CO，使压力达到6Mpa，将反应混合物于80℃搅拌反应 10h，放出料液，用三氟乙酸酸化后真空浓缩，然后加入20ml甲苯溶解，缓慢滴加入1.3g 2-(苄 基(叔丁基)胺基)-乙醇和甲苯10ml溶液，回流搅拌反应24h，减压蒸除溶剂后再加入20ml乙 醇溶解，中加入0.5g 10％的钯炭，于1.5MPa氢压下、60℃下搅拌4h，过滤，滤液减压浓缩， 冰浴下滴加100ml的乙醚中，析出固体，过滤并干燥，得目标化合物1.0g，收率：52.1％。

分子式：C30H40N4O9

分子量：600.66

元素分析：实测值：C，59.72％；H，6.96％；N，9.15％

理论值：C，59.99％；H，6.71％；N，9.33％

实施例3 本发明化合物冻干粉针的制备

1、处方：

2、制备工艺：将生产所用西林瓶、胶塞及配液用容器具、仪器设备等进行清理、除菌、 除热原；按处方称取原料化合物1及维生素C、甘露醇加水，搅拌溶解，适量盐酸调节PH， 后加入配液量0.05％的针用活性炭，搅拌15min，过滤，脱炭；补加注射用水至全量，定容； 药液经过0.22μm的微孔滤膜精滤，检查澄明度；半成品检验；药液分装2ml于西林瓶中， 半压塞；将样品置冻干机中，采用下述冻干工艺冻干：-40℃预冻4小时，-40～0℃低温真空 干燥18小时，0～30℃升温干燥2小时，30℃恒温干燥2小时。

实施例4 本发明化合物片剂的制备

1、处方：

处方1：

处方2：

处方3：

2、制备工艺：将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用；按照处方量称 取原料和辅料；将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；将化合物1或其衍生物中的 任意一种、预胶化淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制 成适宜软材；过20目筛制颗粒；颗粒在60℃的条件下烘干；干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、 微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片 重压片；成品全检，包装入库。

实施例5 本发明化合物胶囊的制备

1、处方：

处方1：

处方2：

处方3：

处方4：

2、制备工艺：

将原料、辅料分别粉碎过100目筛，备用；按照处方量称取原料和辅料；将羟丙甲纤维 素溶于水中制成2％的水溶液备用；将化合物1或其衍生物中的任意一种、预胶化淀粉、微晶 纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；过20目筛制颗粒， 颗粒在60℃的条件下烘干，干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶，过18目筛整粒，混合 均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的装量装入胶囊；成品全检，包装入库。