长效作用的氧四环素组合物

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长效作用的氧四环素组合物
申请号	CN95194645.5	申请日	1995-07-05	公开(公告)号	CN1081461C	公开(公告)日	2002-03-27
申请人	奴布卢克实验室有限公司;			发明人	A·帕特森; D·霍姆斯;
摘要	一种具有较高残余作用和降低的有害作用如注射部位的疼痛、肿胀、对组织的刺激或组织坏死的注射用组合物，该组合物含有作为活性成分的四环素化合物的游离碱或其与生理上可接受酸的盐，与基本上等摩尔的镁化合物络合，溶于水溶性溶剂系统，该溶剂系统含有(i)a)大约10到50%v/v的甘油缩醛；与b)大约1到15%v/v的聚乙二醇；或(ii)大约25到75%v/v的N-甲基吡咯烷酮，该组合物可任选含有足以保持生理化学可接受pH的量的一种pH调节剂，用适量的水补偿平衡。
权利要求	1.一种组合物，其含有作为活性成分的四环素化合物的游离碱或其与生理可接受酸的盐，与基本上等摩尔的镁化合物络合，溶于水溶性溶剂系统，该溶剂系统含有a)10到50％v/v的甘油缩醛；与b)1到15％v/v 的聚乙二醇；该组合物可任选含有足以保持生理化学可接受pH的量的pH 调节剂，用适量的水补偿平衡。 2.根据权利要求1的组合物，它含有高达10％w/v的聚乙烯基吡咯烷酮作增稠剂。 3.根据权利要求1或2的组合物，其中的镁化合物是氧化镁。 4.根据权利要求1的组合物，其中的镁化合物是镁盐。 5.根据权利要求4的组合物，其中的镁盐是氯化镁。 6.根据权利要求1的组合物，其中的四环素化合物是15到35％w/v 量的氧四环素碱及其盐酸盐。 7.根据权利要求1的组合物，其中的组合物含有30％w/v的氧四环素、 40％的甘油缩醛，10％v/v的聚乙二醇，以及含镁络合剂或稳定剂、抗氧化剂和补偿平衡的水。 8.根据权利要求7的组合物，其中的氧化镁含量是2.7％w/v并且使用0.4％w/v的甲醛次硫酸钠作为抗氧化剂。 9.用于动物治疗的注射用组合物，它是由下列成分组成的：氧四环素 300mg氧化镁 27mg甲醛次硫酸钠 4mg甘油缩醛 0.4ml聚乙二醇 0.1ml单乙醇胺适量，pH为8.6到8.8注射用水到1ml， 10.用于治疗动物的注射用组合物，其包括：氧四环素％w/v 30氧化镁％w/v 2.7甲醛次硫酸钠％w/v 0.4甘油缩醛％w/v 30聚乙二醇200 ％w/v 10余下为注射用水。 11.用于治疗动物的注射用组合物，其包括：氧四环素％w/v 30氧化镁％w/v 2.7甲醛次硫酸钠％w/v 0.4甘油缩醛％w/v 30聚乙二醇200 ％w/v 15余下为注射用水。 12.用于治疗动物的注射用组合物，其包括：氧四环素％w/v 30氧化镁％w/v 2.7甲醛次硫酸钠％w/v 0.4甘油缩醛％w/v 30聚乙二醇200 ％w/v 20聚乙烯吡咯烷酮k12 ％w/v 3.0余下为注射用水。 13.用于治疗动物的注射用组合物，其包括：氧四环素％w/v 30氧化镁％w/v 2.7甲醛次硫酸钠％w/v 0.4甘油缩醛％w/v 35聚乙二醇200 ％w/v 10余下为注射用水。 14.用于治疗动物的注射用组合物，其包括：氧四环素％w/v 30氧化镁％w/v 2.7甲醛次硫酸钠％w/v 0.4甘油缩醛％w/v 35聚乙二醇200 ％w/v 15余下为注射用水。 15.用于治疗动物的注射用组合物，其包括：氧四环素％w/v 30氧化镁％w/v 2.7甲醛次硫酸钠％w/v 0.4甘油缩醛％w/v 30聚乙二醇200 ％w/v 20余下为注射用水。 16.用于治疗动物的注射用组合物，其包括：氧四环素％w/v 30氧化镁％w/v 2.7甲醛次硫酸钠％w/v 0.4甘油缩醛％w/v 40聚乙二醇200 ％w/v 10余下为注射用水。 17.用于治疗动物的注射用组合物，其包括：氧四环素％w/v 30氯化镁％w/v 13.25甲醛次硫酸钠％w/v 0.5甘油缩醛％w/v 40聚乙二醇200 ％w/v 10余下为注射用水。 18.用于治疗动物的注射用组合物，其包括：氧四环素％w/v 15氧化镁％w/v 1.3甲醛次硫酸钠％w/v 0.4甘油缩醛％w/v 40聚乙二醇200 ％w/v 10余下为注射用水。 19.用于治疗动物的注射用组合物，其包括：氧四环素％w/v 30氧化镁％w/v 3.06甲醛次硫酸钠％w/v 0.4甘油缩醛％w/v 40聚乙二醇200 ％w/v 10余下为注射用水。
说明书全文	本发明涉及含有四环素，特别是氧四环素的可注射用制剂，该制剂具有较高的残余作用并且有较少的已知有害作用如注射部位的疼痛、肿胀、对组织的刺激或组织坏死。由于受含水溶液溶解度的局限，制备含有四环素和特别是氧四环素的药物组合物已经遇到了一些问题，即首先影响组合物的稳定性，其次影响胃肠外的给药。现有技术中的氧四环素组合物在低温下有相对高的稠度，从而使注射变得困难化，显示出较差的稳定性并使活性成分强度受到了限制。所以，为了克服这些缺陷，人们进行了广泛的研究来测定适当的络合剂和更有益的共溶剂。本领域的一篇综述中尝试过制剂中加钙和特别是镁作为络合剂进行调节并且通过调节各种共溶剂系统已在稳定性和载运上有了改善，但高浓度负荷和残余作用保留方面仍需要改良。对兽医目的讲在动物治疗且有害作用最小影响下运送较高的有效剂量是特别有益的。在目前现有技术称作“长效”的氧四环素制剂一般包括了200mg/ml 的氧四环素并以20mg/kg体重的量给药，其活性是通过测定最多到第四天左右的可测定的氧四环素的残余血液含量得到的。本发明的一个目的是提供一种有更长作用效果同时最大可能地把上述所述制剂的所观察到的缺点降到最低的组合物。具体来说，下文将特别描述的本发明提供了把一种氧四环素制剂以10到40mg/kg体重的剂量速率给药，9天之后氧四环素在动物中对敏感有机物的有效血药浓度为 30mg/kg。这是在已知的现有技术教导下出乎意料地获得的。 Eugene Gans和Takeru Higuchi，Journal of the American Pharmaceutical Association，1957，Vol XLVI，第587-591页中研究了氧四环素在非水溶剂中的溶解度。在这方面的专利文献很多，参看下列专利能够详细地说明十年来对四环素组合物制剂所作的研究： GB-A-894 619，GB-A-1 131 007，GB-A-1 250 304， GB-A-1 286 351，GB-A-1 427 882，GB-A-1 494 558， GB-A-1 508 601，GB-A-1 514 838，GB-A-1 520 197， GB-A-538 903，GB-A-1 563 478，GB-A-1 592 053， GB-B-2 047 097；EP-B-38 103，EP-B-96 942；US-A-2 516 080， US-A-2 980 584，US-A-2 990 33 1，US-A-3 062 717， US-A-3 219 529，US-A-3 557 280，US-A-3 712 949， US-A-3 957 972，US-A-4 011 313，US-A-4 018 889， US-A-4 020 162，US-A-4 126 680，US-A-4 386 083， US-A-4 399 127，US-A-4 772 460，US-A4-4 957 972，和 US-A-5 075 295。从这些文件中可以很清楚地看到人们已经在特殊制剂中尝试过各种水可分散的络合稳定剂或水可混溶的共溶剂，它们包括2-吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟基己酸内酰胺(caprolactam)、2-哌啶酮(2 -piperidone)和甘油缩醛(glycerol formal)(一种甘油和甲醛的反应产物)。但是，人们不清楚所述共溶剂是可等同交换的，也不清楚对指定制剂这种变化的作用是完全不能预测的。 US-A-4 386 083尝试了把甘油缩醛和醋酸镁和氯化镁结合使用，而 US-A-4 772 460尝试使用了N-甲基吡咯烷酮(1-甲基-2-吡咯烷酮)和一种可溶的镁化合物。US-A-5 075 295为获得最大到30％的氧四环素描述了一种组合物，它包括聚乙二醇400和氧化镁，但所给出的实施例只显示了达到25％的氧四环素的可能性并且就申请人所知当前商业上不能得到达到大于20％的产品。所以本发明提供了一种组合物，该组合物含有作为活性成分的一种四环素化合物游离碱或其与生理可接受酸的盐，与基本上等摩尔的镁化合物络合，溶于水溶性溶剂系统，该溶剂系统含有 (i)a)大约10到50％v/v的甘油缩醛；与 b)大约1到15％v/v的聚乙二醇；或 (ii)大约25到75％v/v的N-甲基吡咯烷酮，该组合物任选含有足以保持生化可接受pH的用量的pH调节剂，其余为适量的水。该组合物任选包括最多达10％w/v的增稠剂如聚乙烯吡咯烷酮，并可含有常用制剂的助剂或这类制剂一般常用的辅助剂。这样该组合物可含有抗氧化剂如甲醛次硫酸钠和pH调节剂如单乙醇胺以提供大约7.5到9.5的优选pH值范围，更优选从8.5到9.0之间。该组合物优选包括一种镁的化合物如氧化镁或一种镁盐如氯化镁。优选的组合物包括大约15到35％w/v的氧四环素碱及其盐酸盐与等摩尔的镁的化合物优选镁盐络合，溶于含有大约1到15％v/v量的聚乙二醇和大约10到50％v/v量的甘油缩醛的溶剂系统。最优选的组合物包括大约30％w/v的氧四环素、大约40％的甘油缩醛、大约10％v/v的聚乙二醇与一种含镁的络合剂或稳定剂、抗氧化剂和补偿平衡的水。在组合物中氧化镁的适当含量是大约2.7％w/v并且可使用大约0.4％w/v量的作为抗氧化剂的甲醛次硫酸钠。这样根据本发明提供了一种能够以大约10到 40mg/kg体重使用的制剂，它是由下列组成的：氧四环素 300mg 氧化镁 27mg 甲醛次硫酸钠 4mg 甘油缩醛 0.4ml 聚乙二醇 0.1ml 单乙醇胺适量，pH为8.6到8.8 注射用水到1ml 本发明通过仅用来实际详细说明的实施例来进一步描述。使用下列组分按照下列所示的步骤制备一种氧四环素的制剂：活性组分- 氧四环素 30％w/v 赋型剂- 氧化镁 2.7％w/v 甲醛次硫酸钠 0.4％w/v 甘油缩醛 40％w/v 聚乙二醇 10％w/v 单乙醇胺适量，pH为8.6到8.8 注射用水到100％w/v 提供一种适合混合具有惰性气氛的可控制环境并安装一种可控制温度的加热装置。氮气氛被认为适用于这种目的。混合所推荐组合物的上述组分，首先把全部水中的一部分与所选择的溶剂混合。接着加入甲醛次硫酸钠、氧化镁和氧四环素，同时不断混合并把温度保持在大约65℃直到所有的组分都溶解为止。之后，把该组合物冷却到30℃以下并把pH值调节在 8.0到9.0的范围内，这时加入足量的单乙醇胺。最后用水补偿体积，如果必要的话，检查并调节pH值，并用0.2μm的过滤器过滤该组合物，然后填充到适当的容器中。在另一个方案中，需要使用一种增稠剂如聚乙烯吡咯烷酮，最好在甲醛次硫酸钠之后将其加入。下列表中提供了实施例1到14的细节，每个实施例都提供了具有优良稳定性的组合物并且该组合物达到了理想的剂量和长效作用。表1：实施例组分 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 氧四环素 (％w/v) 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 15.0 35.0 氧化镁 (％w/v) 2.7 2.7 2.7 2.7 2.7 2.7 2.7 13.25* 1.3 3.06 甲醛次硫酸钠 (％w/v) 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.5 0.4 0.4 甘油缩醛 (％v/v) 30.0 30.0 30.0 35.0 35.0 35.0 40.0 40.0 40.0 40.0 聚乙二醇 200 (％v/v) 10.0 15.0 20.0 10.0 15.0 20.0 10.0 10 10.0 10.0 聚乙烯吡咯烷酮 K12 (％w/v) 3.0 水到 (％v/v) 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 *氯化镁表2：实施例组分 11 12 13 14 氧四环素 (％w/v) 30 30 25 35 氧化镁 (％w/v) 2.78 2.78 2.3 3.21 N-甲基吡咯烷酮 (％v/v) 30.0 60.0 60.0 60.0 甲醛次硫酸钠 (％w/v) 0.4 0.4 0.40 0.4 水到 (％v/v) 100 100 100 100