一种6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺

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一种6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺
申请号	CN202010248166.0	申请日	2020-04-01	公开(公告)号	CN111362825A	公开(公告)日	2020-07-03
申请人	宁波天泽新材料科技有限公司;			发明人	徐荣斌; 刘幸海; 王银柱;
摘要	本发明公开了一种6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺。它具体包括如下步骤：将去甲金霉素和尿素依次加入到软水中混合均匀，在氢气的环境下，以Pd/C为催化剂进行反应，过滤催化剂，得到化合物I；将得到化合物I溶于醇，加入酸搅拌至全溶，加入DMF在氢气的环境下以Pd/C为催化剂进行反应，过滤催化剂，得到化合物II；化合物II减压浓缩回收醇干燥后，加入到软水中，并加入尿素溶清，过滤得复盐；将复盐加到醇中，低温搅拌2h，过滤得高纯度的化合物II。本发明的有益效果是：避免开环生成具有内酯结构的异构体；既提高收率又提高纯度；既提高了生产的安全系数，又减少了有机溶剂损耗造成的成本损失；使反应温度降低，产品纯度提高；减少形成差向异构体。
权利要求	1.一种6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺，其特征是，具体包括如下步骤： (1)将去甲金霉素和尿素依次加入到软水中混合均匀，在氢气的环境下，以Pd/C为催化剂在0.3～0.8Mpa压力下进行反应，反应液用浓盐酸溶清后，过滤催化剂，滤液用氨水调节pH在6～8，脱除7-位氯得到6-去甲基四环素的化合物I； (2)将得到化合物I的湿料或者干料溶于醇，加入酸搅拌至全溶，加入DMF在氢气的环境下以Pd/C为催化剂在0.3～0.8Mpa压力下进行反应，过滤催化剂，脱除6-位羟基得到6-去甲基-6-脱氧四环素的化合物II； (3)化合物II减压浓缩回收醇干燥后，加入到软水中，并加入尿素溶清，再用氨水调节pH到3～6，过滤得6-去甲基-6-脱氧四环素-尿素复盐； (4)将6-去甲基-6-脱氧四环素-尿素复盐加到醇中，调节pH至7～8，15～25℃下保温搅拌1～2h，过滤得高纯度的化合物II。 2.根据权利要求1所述的一种6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺，其特征是，在步骤(1)中，去甲金霉素和软水的投料比为1：2.5～5；去甲金霉素和尿素的投料比为1：1～3。 3.根据权利要求1所述的一种6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺，其特征是，在步骤(1)中，加氢时间为4～6小时，脱氯时的反应温度控制在25～50℃；在步骤(2)中，加氢时间为3～5小时，脱羟基时的反应温度控制在25～50℃。 4.根据权利要求1所述的一种6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺，其特征是，在步骤(1)和步骤(2)中，催化剂Pd/C的质量分数为5～10％，去甲金霉素或化合物I和催化剂的投料比为1：0.02～0.05。 5.根据权利要求1所述的一种6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺，其特征是，所述的醇为C1～C4的醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，在步骤(2)中，化合物I和醇的投料比为1：2～4；在步骤(4)中，6-去甲基-6-脱氧四环素-尿素复盐和醇的投料比为1：1～5。 6.根据权利要求1所述的一种6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺，其特征是，在步骤(2)中，所述的酸为甲烷磺酸、对甲苯磺酸、浓硫酸中的一种或多种，化合物I和酸的投料比为1：0.3～0.5。 7.根据权利要求1所述的一种6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺，其特征是，在步骤(2)中，化合物I和DMF的投料比为1：0.1～0.5。 8.根据权利要求1所述的一种6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺，其特征是，在步骤(3)中，化合物II和软水的投料比为1：2～4，化合物II和尿素的投料比为1：1～3。 9.根据权利要求1所述的一种6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺，其特征是，调节pH的酸为浓盐酸，调节pH的碱为液碱、浓氨水和三乙胺中的一种或多种。 10.根据权利要求1所述的一种6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺，其特征是，整个反应进程采用HPLC进行监控，步骤(1)中以原料去甲金霉素＜0.5％为结束加氢反应，步骤(2)中化合物I＜1％为结束加氢反应，其中百分数为HPLC的面积百分数。
说明书全文	一种6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺技术领域 [0001] 本发明涉及化工相关技术领域，尤其是指一种6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺。背景技术 [0002] 6-去甲基-6-脱氧四环素(6-demethyl-6-deoxytetracycline)，化学名：(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(Dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacenecarboxamide，是四环素类广谱抗生素米诺环素(Minocycline)的重要中间体。分子结构如下： [0003] [0004] 目前所知的方法有以下几种： [0005] (1)McCormick JRD.在专利US3160661中提到，去甲金霉素与硼化物形成螯合物后再氢化。该法收率低，副产物多，不易提纯。 [0006] [0007] (2)Bernardi L,Colonna V.在专利DE2，232，900中提到，去甲基霉素溶于甲酸，用Rh/C催化氢解得到6-去甲基-6-脱氧四环素。该法需要大量甲酸，并且Rh/C价格昂贵，贵金属回收套用率低。 [0008] [0009] (3)Luigi Bemardi在专利US3901942中提到，将去甲金霉素盐酸盐溶于50％的DMF水溶液中，用Rh/C氢化5～6h，检测到有6-去甲基-6-脱氧四环素生成，但未提及提纯方法。 [0010] [0011] (4)Yutaka Saito在专利US4849136中提到，将去甲金霉素溶于乙醇，用Pd/C催化氢化后加浓硫酸，形成硫酸盐析出，收率只有30％。 [0012] [0013] (5)陈德福在文献(中国医药工业杂质，2008，325-327)报道了在Pd/C催化下于4～8MPa下两步氢化分别脱出C7位上的氯和C6位上的羟基，总收率56％。 [0014] [0015] (6)陈元伟等在专利CN103387511中提出，去甲基金霉素加入到低级醇中，并加入硫酸，高氯酸等使物料溶清，用Rh/C作催化剂，加氢18h～22h，反应液浓缩后，过柱得到6-去甲基-6-脱氧四环素。单步反应时间过长，且需要过柱，操作繁琐。 [0016] [0017] 去甲基金霉素，在酸性条件下，C6位的羟基与C5a位的氢脱去一分子水，发生消除反应；C4位上的二甲胺基在酸性条件下(pH2～6)可发生差向异构化，形成差向异构体。在碱性条件下，四环素C环容易被破坏，生成具有内酯结构的异构体。 [0018] 综合所述，必须要缩短反应时间和反应压力，尽量控制反应体系中强酸强碱的出现。按照传统的合成方法合成6-去甲基-6-脱氧四环素，无法避免各种不利因素。发明内容 [0019] 本发明是为了克服现有技术中存在上述的不足，提供了一种能够提高收率和纯度且减少差向异构体的6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺。 [0020] 为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案： [0021] 一种6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺，具体包括如下步骤： [0022] (1)将去甲金霉素和尿素依次加入到软水中混合均匀，在氢气的环境下，以Pd/C为催化剂在0.3～0.8Mpa压力下进行反应，反应液用浓盐酸溶清后，过滤催化剂，滤液用氨水调节pH在6～8，脱除7-位氯得到6-去甲基四环素的化合物I； [0023] (2)将得到化合物I的湿料或者干料溶于醇，加入酸搅拌至全溶，加入DMF在氢气的环境下以Pd/C为催化剂在0.3～0.8Mpa压力下进行反应，过滤催化剂，脱除6-位羟基得到6-去甲基-6-脱氧四环素的化合物II； [0024] (3)化合物II减压浓缩回收醇干燥后，加入到软水中，并加入尿素溶清，再用氨水调节pH到3～6，过滤得6-去甲基-6-脱氧四环素-尿素复盐； [0025] (4)将6-去甲基-6-脱氧四环素-尿素复盐加到醇中，调节pH至7～8，15～25℃下保温搅拌1～2h，过滤得高纯度的化合物II。 [0026] 本发明采用两步法，总反应时间＜15h，第一步生成化合物I中，以尿素做缚酸剂，调节pH维持在6～8，减少了C环被破坏，从而避免开环生成具有内酯结构的异构体；同时，尿素可与生成的化合物I形成复盐，既提高收率又提高纯度；另外，以软水替代有机溶剂，既提高了生产的安全系数，又减少了有机溶剂损耗造成的成本损失。第二步生成化合物II中，DMF的加入既可以增加化合物II与酸形成盐的溶解性，又可以促进反应中羟基的脱落，减少了C6位的羟基与C5a位的氢脱去一分子水，发生消除反应，使反应温度降低，产品纯度提高；而且在酸性条件下的反应时间短，减少了C4位上的二甲胺基在酸性条件下(pH2～6)可发生差向异构化，形成差向异构体。 [0027] 作为优选，在步骤(1)中，去甲金霉素和软水的投料比为1：2.5～5；去甲金霉素和尿素的投料比为1：1～3。 [0028] 作为优选，在步骤(1)中，加氢时间为4～6小时，脱氯时的反应温度控制在25～50℃；在步骤(2)中，加氢时间为3～5小时，脱羟基时的反应温度控制在25～50℃。 [0029] 作为优选，在步骤(1)和步骤(2)中，催化剂Pd/C的质量分数为5～10％，去甲金霉素或化合物I和催化剂的投料比为1：0.02～0.05。 [0030] 作为优选，所述的醇为C1～C4的醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，在步骤(2)中，化合物I和醇的投料比为1：2～4；在步骤(4)中，6-去甲基-6-脱氧四环素-尿素复盐和醇的投料比为1：1～5。 [0031] 作为优选，在步骤(2)中，所述的酸为甲烷磺酸、对甲苯磺酸、浓硫酸中的一种或多种，化合物I和酸的投料比为1：0.3～0.5。 [0032] 作为优选，在步骤(2)中，化合物I和DMF的投料比为1：0.1～0.5。 [0033] 作为优选，在步骤(3)中，化合物II和软水的投料比为1：2～4，化合物II和尿素的投料比为1：1～3。 [0034] 作为优选，调节pH的酸为浓盐酸，调节pH的碱为液碱、浓氨水和三乙胺中的一种或多种。 [0035] 作为优选，整个反应进程采用HPLC进行监控，步骤(1)中以原料去甲金霉素＜0.5％为结束加氢反应，步骤(2)中化合物I＜1％为结束加氢反应，其中百分数为HPLC的面积百分数。 [0036] 本发明的有益效果是：避免开环生成具有内酯结构的异构体；既提高收率又提高纯度；既提高了生产的安全系数，又减少了有机溶剂损耗造成的成本损失；使反应温度降低，产品纯度提高；减少形成差向异构体。附图说明 [0037] 图1是本发明的合成路线图。具体实施方式 [0038] 下面结合附图和具体实施方式对本发明做进一步的描述。 [0039] 如图1所述的实施例中，一种6-去甲基-6-脱氧四环素的制备工艺，具体包括如下步骤： [0040] (1)将去甲金霉素和尿素依次加入到软水中混合均匀，在氢气的环境下，以Pd/C为催化剂在0.3～0.8Mpa压力下进行反应，反应液用浓盐酸溶清后，过滤催化剂，滤液用氨水调节pH在6～8，脱除7-位氯得到6-去甲基四环素的化合物I；去甲金霉素和软水的投料比为1：2.5～5；去甲金霉素和尿素的投料比为1：1～3；催化剂Pd/C的质量分数为5～10％，去甲金霉素或化合物I和催化剂的投料比为1：0.02～0.05；加氢时间为4～6小时，脱氯时的反应温度控制在25～50℃。 [0041] (2)将得到化合物I的湿料或者干料溶于醇，加入酸搅拌至全溶，加入DMF在氢气的环境下以Pd/C为催化剂在0.3～0.8Mpa压力下进行反应，过滤催化剂，脱除6-位羟基得到6-去甲基-6-脱氧四环素的化合物II；催化剂Pd/C的质量分数为5～10％，去甲金霉素或化合物I和催化剂的投料比为1：0.02～0.05；加氢时间为3～5小时，脱羟基时的反应温度控制在25～50℃；醇为C1～C4的醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，化合物I和醇的投料比为1：2～4；酸为甲烷磺酸、对甲苯磺酸、浓硫酸中的一种或多种，化合物I和酸的投料比为 1：0.3～0.5；化合物I和DMF的投料比为1：0.1～0.5。 [0042] (3)化合物II减压浓缩回收醇干燥后，加入到软水中，并加入尿素溶清，再用氨水调节pH到3～6，过滤得6-去甲基-6-脱氧四环素-尿素复盐；化合物II和软水的投料比为1：2～4，化合物II和尿素的投料比为1：1～3。 [0043] (4)将6-去甲基-6-脱氧四环素-尿素复盐加到醇中，调节pH至7～8，15～25℃下保温搅拌1～2h，过滤得高纯度的化合物II；醇为C1～C4的醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，6-去甲基-6-脱氧四环素-尿素复盐和醇的投料比为1：1～5。 [0044] 调节pH的酸为浓盐酸，调节pH的碱为液碱、浓氨水和三乙胺中的一种或多种。整个反应进程采用HPLC进行监控，步骤(1)中以原料去甲金霉素＜0.5％为结束加氢反应，步骤(2)中化合物I＜1％为结束加氢反应，其中百分数为HPLC的面积百分数。 [0045] 实施例1 [0046] 将100g软水降温至25℃，依次加入25g去甲金霉素，25g尿素，搅拌10分钟后将上述混合液和0.5g 7％Pd/C(折干后)投入到500ml的氢化反应釜中。用0.4MPa的氮气和0.4MPa的氢气分别置换3次。在0.5MPa的氢气下，控温在30～35℃，反应6h，中控至原料为0.45％。反应结束，泄氢气，氮气置换三次。放料，降温至25℃，滴加浓盐酸15g，搅拌15分钟待析出的物料完全溶解后，过滤Pd/C。收集滤液，滴加24g液碱，25℃保温析晶1h，抽滤，得化合物I(6-去甲基四环素)，烘干得19.6g，纯度98.5％，收率84.77％。 [0047] 19.6g化合物I加入到100g甲醇中，35℃内加入1.0g甲烷磺酸，溶解后投到500ml的氢化反应釜中，再加入0.4g 7％Pd/C(折干)和2g DMF。用0.4MPa的氮气和0.4MPa的氢气分别置换3次。在0.7MPa的氢气下，控温在30～35℃,中控至原料为0.35％。反应结束后，泄氢气，氮气置换三次。过滤催化剂，滤液30℃减压旋蒸干。 [0048] 将得到的蒸干后的化合物II(6-去甲基-6-脱氧四环素)粗品溶解到60g软水中，加入20g尿素，降温至25℃，用氨水调节pH到5.5，保温搅拌1h，过滤得湿料38.9g。滤饼加入到60g甲醇中，再用氨水调节pH到7.5，25℃下保温搅拌1h，过滤得高纯度6-去甲基-6-脱氧四环素，烘干得15.1g黄绿色粉末，纯度97.2％，收率80％。 [0049] 实施例2 [0050] 将100g软水降温至25℃，依次加入25g去甲金霉素，25g尿素，搅拌10分钟后将上述混合液和0.5g 5％Pd/C(折干后)投入到500ml的氢化反应釜中。用0.4MPa的氮气和0.4MPa的氢气分别置换3次。在0.6MPa的氢气下，控温在40～45℃，反应6h中控至原料为0.4％。反应结束，泄氢气，氮气置换三次。放料，降温至25℃，滴加浓盐酸15g，搅拌15分钟待析出的物料完全溶解后，过滤Pd/C。收集滤液，滴加20g氨水，25℃保温析晶1h，抽滤，得化合物I(6-去甲基四环素)，烘干得20g，纯度98.8％，收率86.5％。 [0051] 20g化合物I加入到100g乙醇中，15℃内加入1.0g甲烷磺酸，溶解后投到500ml的氢化釜中，再加入0.5g 5％Pd/C(折干)和2g DMF。用0.4MPa的氮气和0.4MPa的氢气分别置换3次。在0.8MPa的氢气下，控温在30～35℃,反应5h，中控得原料为0.4％。反应结束后，泄氢气，氮气置换三次。过滤催化剂，滤液30℃减压旋蒸干。 [0052] 将得到的蒸干后的化合物II(6-去甲基-6-脱氧四环素)粗品溶解到60g软水中，加入20g尿素，降温至25℃，用氨水调节pH到5，保温搅拌1h，过滤得湿料43g。滤饼加入到60g甲醇中，再用氨水调节pH到7.5，25℃下保温搅拌1h，过滤得高纯度6-去甲基-6-脱氧四环素，烘干得16g黄绿色粉末，纯度98.2％，收率83.1％。 [0053] 实施例3 [0054] 将100g软水降温至25℃，依次加入25g去甲金霉素，30g尿素，搅拌10分钟后将上述混合液和1.0g 5％Pd/C(折干后)投入到500ml的氢化反应釜中。用0.4MPa的氮气和0.4MPa的氢气分别置换3次。在0.6MPa的氢气下，控温在40～45℃，反应4h中控至原料为0.25％。反应结束，泄氢气，氮气置换三次。放料，降温至15℃，滴加浓盐酸16g，搅拌15分钟待析出的物料完全溶解后，过滤Pd/C。收集滤液，滴加21g氨水，25℃保温析晶1h，抽滤，得化合物I(6-去甲基四环素)，烘干得21.3g，纯度97.8％，收率92％。 [0055] 21.3g化合物I加入到100g甲醇中，15℃内加入1.1g甲烷磺酸，溶解后投到500ml的氢化釜中，再加入1.0g 5％Pd/C(折干)和8g DMF。用0.4MPa的氮气和0.4MPa的氢气分别置换3次。在0.8MPa的氢气下，控温在30～35℃,反应5h，中控得原料为0.56％。反应结束后，泄氢气，氮气置换三次。过滤催化剂，滤液30℃减压旋蒸干。 [0056] 将得到的蒸干后的化合物II(6-去甲基-6-脱氧四环素)粗品溶解到70g软水中，加入22g尿素，降温至15℃，用氨水调节pH到4.5，保温搅拌1h，过滤得湿料45.5g。滤饼加入到70g甲醇中，再用氨水调节pH到7，25℃下保温搅拌1h，过滤得高纯度6-去甲基-6-脱氧四环素，烘干得18.4g黄绿色粉末，纯度96.5％，收率90.2％。 [0057] 实施例4 [0058] 将100g软水降温至25℃，依次加入25g去甲金霉素，30g尿素，搅拌10分钟后将上述混合液和1.0g 5％Pd/C(折干后)投入到500ml的氢化反应釜中。用0.4MPa的氮气和0.4MPa的氢气分别置换3次。在0.7MPa的氢气下，控温在40～45℃，反应4h中控至原料为0.3％。反应结束，泄氢气，氮气置换三次。放料，降温至15℃，滴加浓盐酸15g，搅拌15分钟待析出的物料完全溶解后，过滤Pd/C。收集滤液，滴加20g氨水，15℃保温析晶1h，抽滤，得化合物I(6-去甲基四环素)，烘干得20.5g，纯度98.5％，收率88.67％。 [0059] 20.5g化合物I加入到100g甲醇中，15℃内加入0.8g甲烷磺酸，溶解后投到500ml的氢化釜中，再加入1.0g 5％Pd/C(折干)和5g DMF。用0.4MPa的氮气和0.4MPa的氢气分别置换3次。在0.8MPa的氢气下，控温在30～35℃,反应5h，中控得原料为0.3％。反应结束后，泄氢气，氮气置换三次。过滤催化剂，滤液30℃减压旋蒸干。 [0060] 将得到的蒸干后的化合物II(6-去甲基-6-脱氧四环素)粗品溶解到100g软水中，加入40g尿素，降温至15℃，用氨水调节pH到5.2，保温搅拌1h，过滤得湿料50.3g。滤饼加入到70g甲醇中，再用氨水调节pH到7.4，15℃下保温搅拌1h，过滤得高纯度6-去甲基-6-脱氧四环素，烘干得17.9g黄绿色粉末，纯度98.4％，收率90.7％。 [0061] 本发明采用两步法，总反应时间＜15h，第一步生成化合物I中，以尿素做缚酸剂，调节pH维持在6～8，减少了C环被破坏，从而避免开环生成具有内酯结构的异构体；同时，尿素可与生成的化合物I形成复盐，既提高收率又提高纯度；另外，以软水替代有机溶剂，既提高了生产的安全系数，又减少了有机溶剂损耗造成的成本损失。第二步生成化合物II中，DMF的加入既可以增加化合物II与酸形成盐的溶解性，又可以促进反应中羟基的脱落，减少了C6位的羟基与C5a位的氢脱去一分子水，发生消除反应，使反应温度降低，产品纯度提高；而且在酸性条件下的反应时间短，减少了C4位上的二甲胺基在酸性条件下(pH2～6)可发生差向异构化，形成差向异构体。