长效作用的氧四环素组合物

本发明涉及含有四环素，特别是氧四环素的可注射用制剂，该制剂具 有较高的残余作用并且有较少的已知有害作用如注射部位的疼痛、肿胀、 对组织的刺激或组织坏死。

由于受含水溶液溶解度的局限，制备含有四环素和特别是氧四环素的 药物组合物已经遇到了一些问题，即首先影响组合物的稳定性，其次影响 胃肠外的给药。

现有技术中的氧四环素组合物在低温下有相对高的稠度，从而使注射 变得困难化，显示出较差的稳定性并使活性成分强度受到了限制。所以， 为了克服这些缺陷，人们进行了广泛的研究来测定适当的络合剂和更有益 的共溶剂。本领域的一篇综述中尝试过制剂中加钙和特别是镁作为络合剂 进行调节并且通过调节各种共溶剂系统已在稳定性和载运上有了改善，但 高浓度负荷和残余作用保留方面仍需要改良。对兽医目的讲在动物治疗且 有害作用最小影响下运送较高的有效剂量是特别有益的。

在目前现有技术称作“长效”的氧四环素制剂一般包括了200mg/ml 的氧四环素并以20mg/kg体重的量给药，其活性是通过测定最多到第四天 左右的可测定的氧四环素的残余血液含量得到的。

本发明的一个目的是提供一种有更长作用效果同时最大可能地把上述 所述制剂的所观察到的缺点降到最低的组合物。具体来说，下文将特别描 述的本发明提供了把一种氧四环素制剂以10到40mg/kg体重的剂量速率给 药，9天之后氧四环素在动物中对敏感有机物的有效血药浓度为 30mg/kg。这是在已知的现有技术教导下出乎意料地获得的。

Eugene Gans和Takeru Higuchi，Journal of the American Pharmaceutical Association，1957，Vol XLVI，第587-591页中研究了氧四 环素在非水溶剂中的溶解度。

在这方面的专利文献很多，参看下列专利能够详细地说明十年来对四 环素组合物制剂所作的研究： GB-A-894619，GB-A-1131007，GB-A-1250304， GB-A-1286351，GB-A-1427882，GB-A-1494558， GB-A-1508601，GB-A-1514838，GB-A-1520197， GB-A-538903，GB-A-1563478，GB-A-1592053， GB-B-2047097；EP-B-38103，EP-B-96942；US-A-2516080， US-A-2980584，US-A-2990331，US-A-3062717， US-A-3219529，US-A-3557280，US-A-3712949， US-A-3957972，US-A-4011313，US-A-4018889， US-A-4020162，US-A-4126680，US-A-4386083， US-A-4399127，US-A-4772460，US-A4-4957972，和 US-A-5075295。

从这些文件中可以很清楚地看到人们已经在特殊制剂中尝试过各种水 可分散的络合稳定剂或水可混溶的共溶剂，它们包括2-吡咯烷酮、聚乙 烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟基己酸内酰胺(caprolactam)、2-哌啶酮(2 -piperidone)和甘油缩醛(glycerol formal)  (一种甘油和甲醛的反应 产物)。但是，人们不清楚所述共溶剂是可等同交换的，也不清楚对指定 制剂这种变化的作用是完全不能预测的。

US-A-4386083尝试了把甘油缩醛和醋酸镁和氯化镁结合使用，而 US-A-4772460尝试使用了N-甲基吡咯烷酮(1-甲基-2-吡咯烷 酮)和一种可溶的镁化合物。US-A-5075295为获得最大到30％的氧四环 素描述了一种组合物，它包括聚乙二醇400和氧化镁，但所给出的实施例 只显示了达到25％的氧四环素的可能性并且就申请人所知当前商业上不能 得到达到大于20％的产品。

所以本发明提供了一种组合物，该组合物含有作为活性成分的一种四 环素化合物游离碱或其与生理可接受酸的盐，与基本上等摩尔的镁化合物 络合，溶于水溶性溶剂系统，该溶剂系统含有 (i)a)大约10到50％v/v的甘油缩醛；与    b)大约1到15％v/v的聚乙二醇；或 (ii)大约25到75％v/v的N-甲基吡咯烷酮，该组合物任选含有足以 保持生化可接受pH的用量的pH调节剂，其余为适量的水。

该组合物任选包括最多达10％w/v的增稠剂如聚乙烯吡咯烷酮，并可 含有常用制剂的助剂或这类制剂一般常用的辅助剂。这样该组合物可含有 抗氧化剂如甲醛次硫酸钠和pH调节剂如单乙醇胺以提供大约7.5到9.5的 优选pH值范围，更优选从8.5到9.0之间。

该组合物优选包括一种镁的化合物如氧化镁或一种镁盐如氯化镁。

优选的组合物包括大约15到35％w/v的氧四环素碱及其盐酸盐与等 摩尔的镁的化合物优选镁盐络合，溶于含有大约1到15％v/v量的聚乙二 醇和大约10到50％v/v量的甘油缩醛的溶剂系统。最优选的组合物包括大 约30％w/v的氧四环素、大约40％的甘油缩醛、大约10％v/v的聚乙二 醇与一种含镁的络合剂或稳定剂、抗氧化剂和补偿平衡的水。在组合物中 氧化镁的适当含量是大约2.7％w/v并且可使用大约0.4％w/v量的作为抗氧 化剂的甲醛次硫酸钠。这样根据本发明提供了一种能够以大约10到 40mg/kg体重使用的制剂，它是由下列组成的：

氧四环素                300mg

氧化镁                  27mg

甲醛次硫酸钠            4mg

甘油缩醛                0.4ml

聚乙二醇                0.1ml

单乙醇胺            适量，pH为8.6到8.8

注射用水                到1ml

本发明通过仅用来实际详细说明的实施例来进一步描述。

使用下列组分按照下列所示的步骤制备一种氧四环素的制剂： 活性组分-

氧四环素        30％w/v 赋型剂-

氧化镁          2.7％w/v

甲醛次硫酸钠    0.4％w/v

甘油缩醛    40％w/v

聚乙二醇    10％w/v

单乙醇胺    适量，pH为8.6到8.8

注射用水    到100％w/v

提供一种适合混合具有惰性气氛的可控制环境并安装一种可控制温度 的加热装置。氮气氛被认为适用于这种目的。混合所推荐组合物的上述组 分，首先把全部水中的一部分与所选择的溶剂混合。接着加入甲醛次硫酸 钠、氧化镁和氧四环素，同时不断混合并把温度保持在大约65℃直到所有 的组分都溶解为止。之后，把该组合物冷却到30℃以下并把pH值调节在 8.0到9.0的范围内，这时加入足量的单乙醇胺。最后用水补偿体积，如果 必要的话，检查并调节pH值，并用0.2μm的过滤器过滤该组合物，然 后填充到适当的容器中。

在另一个方案中，需要使用一种增稠剂如聚乙烯吡咯烷酮，最好在甲 醛次硫酸钠之后将其加入。

下列表中提供了实施例1到14的细节，每个实施例都提供了具有优良 稳定性的组合物并且该组合物达到了理想的剂量和长效作用。

表1：                                            实    施    例     组分     1     2     3     4     5     6     7     8   9   10   氧四环素   (％w/v)   30.0   30.0   30.0   30.0   30.0   30.0   30.0   30.0  15.0  35.0   氧化镁   (％w/v)   2.7   2.7   2.7   2.7   2.7   2.7   2.7   13.25*  1.3  3.06     甲醛   次硫酸钠   (％w/v)   0.4   0.4   0.4   0.4   0.4   0.4   0.4   0.5  0.4  0.4   甘油缩醛   (％v/v)   30.0   30.0   30.0   35.0   35.0   35.0   40.0   40.0  40.0  40.0   聚乙二醇     200   (％v/v)   10.0   15.0   20.0   10.0   15.0   20.0   10.0   10  10.0  10.0   聚乙烯   吡咯烷酮     K12   (％w/v)   3.0     水到   (％v/v)   100   100   100   100   100   100   100   100   100   100 *氯化镁

表2：     实    施    例   组    分     11     12     13     14   氧四环素   (％w/v)     30     30     25     35   氧化镁   (％w/v)     2.78     2.78     2.3     3.21   N-甲基   吡咯烷酮   (％v/v)     30.0     60.0     60.0     60.0   甲醛   次硫酸钠   (％w/v)     0.4     0.4     0.40     0.4   水到   (％v/v)     100     100     100     100

按照条约第19条修改的声明的译文

对比文献EPA-0096942和US-A-4772460记载了在 浓度20％w/v氧四环素二水合物的注射液中用N-甲基吡咯烷 酮作为溶剂并建议了可用的其它增强剂。这两篇对比文献1已在 修改的权利要求1做了考虑并除去了对比文献中使用的N-甲基 吡咯烷酮。基于可提供出人意料的长效配方(多达9天)的甘油 缩醛-聚乙二醇混合溶剂系统，这些文献和检索报告中引用的其 它文献对修改后要求的配方无影响。

权利要求书

按照条约第19条的修改

1.一种组合物，其含有作为活性成分的四环素化合物的游离减或其与 生理可接受酸的盐，与基本上等摩尔的镁化合物络合，溶于水溶性溶剂系 统，该溶剂系统含有a)大约10到50％v/v的甘油缩醛；与b)大约1到15 ％v/v的聚乙二醇；该组合物可任选含有足以保持生理化学可接受pH的量 的一种pH调节剂，用适量的水补偿平衡。

2.根据权利要求1的组合物，它含有高达大约10％w/v的聚乙烯基吡 咯烷酮作增稠剂。

3.根据权利要求1或2的组合物，其中的镁化合物是氧化镁。

4.根据权利要求1的组合物，其中的镁化合物是镁盐。

5.根据权利要求4的组合物，其中的镁盐是氯化镁。

6.根据权利要求1的组合物，其中的四环素化合物是大约15到35％ w/v量的氧四环素碱及其盐酸盐。

7.根据权利要求1的组合物，其中的组合物含有大约30％w/v的氧四 环素、大约40％的甘油缩醛，大约10％v/v的聚乙二醇，以及含镁络合剂 或稳定剂、抗氧化剂和补偿平衡的水。

8.根据权利要求7的组合物，其中的氧化镁含量是大约2.7％w/v并 且可以使用大约0.4％w/的甲醛次硫酸钠作为抗氧化剂。

9.一种用于动物治疗的可注射用组合物，它是由下列成分组成的：

   氧四环素          300mg

   氧化镁            27mg

   甲醛次硫酸钠      4mg

   甘油缩醛          0.4ml

   聚乙二醇          0.1ml

   单乙醇胺       适量，pH为8.6到8.8

   注射用水          到1ml，

该组合物按每千克体重大约10到40mg的量提供了氧四环素。

10.实施例1到10中的任何一种注射用组合物用于动物的治疗。