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一种C4位氧糖苷四环素化合物及其合成方法
申请号 CN202311449343.1 申请日 2023-11-02 公开(公告)号 CN117567531A 公开(公告)日 2024-02-20
申请人 盐城市大丰区天生联合药业有限公司; 上海交通大学; 发明人 陈隽楼; 彭广荣; 杨卫星; 陈刚; 吴贺;
摘要 本发明提供一种C4位氧糖苷四环素化合物及其合成方法，所述C4位氧糖苷四环素化合物的结构式为：#imgabs0#其中：R1为氢或甲基；R2为氢、卤素或二甲胺基；R3，R4，R5，R6，R7为氢或烷氧基，所述C4位氧糖苷四环素化合物的合成方法包括C4‑(S)‑羟基化合物的合成和C4氧苷化合物的合成。本发明首次实现一种C4羟基手性翻转及C4氧糖苷四环素的合成方法，该方法简单高效，适用范围广，易于规模化生产。
权利要求

1.一种C4位氧糖苷四环素化合物，其特征在于，其结构式为式(Ⅰ)：

其中：

R1为氢或甲基；

R2为氢、卤素或二甲胺基；

R3，R4，R5，R6，R7为氢或烷氧基。

2.一种C4位氧糖苷四环素化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1，向圆底烧瓶中依次加入四环素盐酸盐原料(1)、浓盐酸和水，室温下向其中加入N‑氯代丁二酰亚(NCS)，原料缓慢溶解后逐渐有黄色固体析出，0.5h后过滤得半缩酮粗产物化合物(2‑1)及化合物(2‑2)，如式(Ⅱ)；

S2，将上述半缩酮化合物(2‑1)及化合物(2‑2)溶于甲醇后向其中加入CeCl3·7H2O，0℃条件下搅拌10min，将NaBH4缓慢加入并在相同条件下搅拌0.5h，反应毕，加入HCl淬灭过量NaBH4，用乙酸乙酯萃取三次，再用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压旋干溶剂，经反相制备分离得化合物(3‑1)和化合物(3‑2)；

S3，向圆底烧瓶中依次加入化合物(3‑1)和NaH，氮气置换三次后，0℃条件下再向其中加入N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)，该温度下反应10min，将BnBr加入其中，0℃条件下反应6h后，用饱和NH4Cl溶液淬灭该反应，再用乙酸乙酯萃取三次，减压浓缩溶剂，水相和有机相共同经反相制备纯化得化合物(4)，如式(Ⅲ)；

S4，将化合物(4)溶于四氢呋喃中，向其中加入对甲苯磺酸一水合物,在40℃条件下反应12h后减压浓缩溶剂，经反相制备纯化得化合物(5)；

S5，向史莱克管中依次加入化合物(5)、化合物(6)和干燥剂，氮气置换三次后，再向其中加入二氯甲烷，将三氟化硼乙醚溶于二氯甲烷后于‑78℃下缓慢加入史莱克管中，该温度下反应2h，然后饱和NaHCO3溶液淬灭该反应，乙酸乙酯萃取三次，减压浓缩溶剂，经反相制备纯化得化合物(7)。

3.根据权利要求2所述的C4位氧糖苷四环素化合物的合成方法，其特征在于，化合物(7)包括(7α)和(7β)，具体结构式如下：

4.根据权利要求2所述的C4位氧糖苷四环素化合物的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述四环素盐酸盐和N‑氯代丁二酰亚的摩尔比为1:2‑1:3.5。

5.根据权利要求2所述的C4位氧糖苷四环素化合物的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述半缩酮和还原剂NaBH4的摩尔比为1:2.5‑1:4，所述半缩酮和CeCl3·7H2O的摩尔比为1:4‑1：10。

6.根据权利要求2所述的C4位氧糖苷四环素化合物的合成方法，其特征在于，步骤S3中，所述四环素化合物(3‑1)和NaH的摩尔比为1:3‑1:6,所述四环素化合物(3‑1)和BnBr的摩尔比为1:1‑1:3。

7.根据权利要求2所述的C4位氧糖苷四环素化合物的合成方法，其特征在于，步骤S4中，所述四环素化合物(4)和对甲苯磺酸一水合物的摩尔比为1:4‑1:10。

8.根据权利要求2所述的C4位氧糖苷四环素化合物的合成方法，其特征在于，步骤S5中，所述四环素化合物(5)和化合物(6)的摩尔比为1:2‑1:4，所述四环素化合物(5)和F3B·OEt2的摩尔比为1:3‑1:8，所述四环素化合物(5)和干燥剂Drierite的重量比为1:1‑1:5。

9.根据权利要求8所述的C4位氧糖苷四环素化合物的合成方法，其特征在于，所述化合物(6)为乙酰基给体。

10.根据权利要求2所述的C4位氧糖苷四环素化合物的合成方法，其特征在于，步骤S3的反向制备过程中，CH3CN和H2O的比例由3:7到4:1渐变；

步骤S4的反向制备过程中，CH3CN和H2O的比例由3:7到5:1渐变；

步骤S5的反向制备过程中，CH3CN和H2O的比例由3:7到8:1渐变。
说明书全文

一种C4位氧糖苷四环素化合物及其合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及化工领域，具体涉及一种C4位氧糖苷四环素化合物及其合成方法。

背景技术

[0002] 四环素是一类广谱类抗生素，对包括革兰性阳性菌，革兰性阴性菌和厌氧菌在内的多种细菌真菌有很好的抑制效果。目前四环素类化合物从来源上可以分为三类见：I天然四环素(四环素，金霉素，土霉素)，II半合成四环素(米诺环素，多西环素，山环素等)以及III全合成四环素(依拉环素等)。
[0003]
[0004] 近期报道中，有多种C4‑氧糖苷新型四环素被发现并分离出来，其主要特征在于C4位(S)构型羟基以及C4氧糖苷的构建，但是目前还没有关于四环素C4位(S)构型羟基的合成和C4氧苷的合成被报道。随着细菌四环素耐药性的日益增强，筛选具有活性的新型C4氧苷四环素并投入临床已迫在眉睫。
[0005] 因此，有必要提供一种新的技术方案。

发明内容

[0006] 为解决现有技术中存在的技术问题，本发明公开了一种C4位氧糖苷四环素化合物，具体技术方案如下所述：
[0007] 本发明提供一种，其结构式为式(Ⅰ)：
[0008]
[0009] 其中：
[0010] R1为氢或甲基；
[0011] R2为氢、卤素或二甲胺基；
[0012] R3，R4，R5，R6，R7为氢或烷氧基。
[0013] 本发明还公开了一种C4位氧糖苷四环素化合物的合成方法，其包括如下步骤：
[0014] S1，向圆底烧瓶中依次加入四环素盐酸盐原料(1)、浓盐酸和水，室温下向其中加入N‑氯代丁二酰亚(NCS)，原料缓慢溶解后逐渐有黄色固体析出，0.5h后过滤得半缩酮粗产物化合物(2‑1)及化合物(2‑2)，如式(Ⅱ)：
[0015]
[0016] S2，将上述半缩酮化合物(2‑1)及化合物(2‑2)溶于甲醇后向其中加入CeCl3·7H2O，0℃条件下搅拌10min，将NaBH4缓慢加入并在相同条件下搅拌0.5h，反应毕，加入HCl淬灭过量NaBH4，用乙酸乙酯萃取三次，再用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压旋干溶剂，经反相制备分离得化合物(3‑1)和化合物(3‑2)；
[0017] S3，向圆底烧瓶中依次加入化合物(3‑1)和NaH，氮气置换三次后，0℃条件下再向其中加入N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)，该温度下反应10min，将BnBr加入其中，0℃条件下反应6h后，用饱和NH4Cl溶液淬灭该反应，再用乙酸乙酯萃取三次，减压浓缩溶剂，水相和有机相共同经反相制备纯化得化合物(4)，如式(Ⅲ)；
[0018]
[0019] S4，将化合物(4)溶于四氢呋喃中，向其中加入对甲苯磺酸一水合物,在40℃条件下反应12h后减压浓缩溶剂，经反相制备纯化得化合物(5)；
[0020] S5，向史莱克管中依次加入化合物(5)、化合物(6)和干燥剂，氮气置换三次后，再向其中加入二氯甲烷，将三氟化硼乙醚溶于二氯甲烷后于‑78℃下缓慢加入史莱克管中，该温度下反应2h，然后饱和NaHCO3溶液淬灭该反应，乙酸乙酯萃取三次，减压浓缩溶剂，经反相制备纯化得化合物(7)。
[0021] 进一步的，化合物7包括7α和7β，结构式如下：
[0022]
[0023] 进一步的，步骤S1中，所述四环素盐酸盐和N‑氯代丁二酰亚的摩尔比为1:2‑1:3.5。
[0024] 更进一步的，所述四环素盐酸盐和N‑氯代丁二酰亚的最优摩尔比为1:2.5。
[0025] 进一步的，步骤S2中，所述半缩酮和还原剂NaBH4的摩尔比为1:2.5‑1:4，所述半缩酮和CeCl3·7H2O的摩尔比为1:4‑1：10。
[0026] 更进一步的，所述半缩酮和还原剂NaBH4的最优摩尔比为1:3，所述半缩酮和CeCl3·7H2O的最优摩尔比为1:8。
[0027] 进一步的，步骤S3中，所述四环素化合物(3‑1)和NaH的摩尔比为1:3‑1:6,所述四环素化合物(3‑1)和BnBr的摩尔比为1:1‑1:3。
[0028] 更进一步的，所述四环素化合物(3‑1)和NaH的最优摩尔比为1:4.5‑1:5,所述四环素化合物(3‑1)和BnBr的最优摩尔比为1:1.2‑1:1.5。
[0029] 进一步的，步骤S4中，所述四环素化合物(4)和对甲苯磺酸一水合物的摩尔比为1:4‑1:10。
[0030] 更进一步的，所述四环素化合物(4)和对甲苯磺酸一水合物的最优摩尔比为1:5‑1:8。
[0031] 进一步的，步骤S5中，所述四环素化合物(5)和化合物(6)的摩尔比为1:2‑1:4，所述四环素化合物(5)和F3B·OEt2的摩尔比为1:3‑1:8，所述四环素化合物(5)和干燥剂Drierite的重量比为1:1‑1:5。
[0032] 更进一步的，所述四环素化合物(5)和化合物(6)的最优摩尔比为1:3‑1:3.5，所述四环素化合物(5)和F3B·OEt2的最优摩尔比为1:4‑1:5，所述四环素化合物(5)和干燥剂Drierite的最优重量比为1:2‑1:3。
[0033] 进一步的，所述化合物(6)为乙酰基给体。
[0034] 进一步的，步骤S3的反向制备过程中，CH3CN和H2O的比例由3:7到4:1渐变；步骤S4的反向制备过程中，CH3CN和H2O的比例由3:7到5:1渐变；步骤S5的反向制备过程中，CH3CN和H2O的比例由3:7到8:1渐变。
[0035] 本发明具有以下有益效果：
[0036] 本发明提供的C4位氧糖苷四环素化合物及其合成方法，首次实现一种C4羟基手性翻转及C4氧糖苷四环素化合物的合成方法。该方法简单高效，适用范围广，易于规模化生产。
[0037] 本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

具体实施方式

[0038] 为进一步阐述本发明所采用的技术手段和达到的技术效果，以下结合实施例做详细说明。
[0039] 本发明公开了一种C4位氧糖苷四环素化合物，其结构式为式：
[0040]
[0041] 其中：
[0042] R1为氢或甲基；
[0043] R2为氢、卤素或二甲胺基；
[0044] R3，R4，R5，R6，R7为氢或烷氧基。
[0045] 本发明还公开了一种C4位氧糖苷四环素化合物的合成方法：
[0046] C4‑(S)‑羟基化合物的合成
[0047]
[0048] 混合物2‑1及2‑2的合成
[0049] 实施例1
[0050] 向100mL圆底烧瓶中依次加入四环素盐酸盐原料1(50g,104mmol,1.0equiv.)、10mL浓盐酸和1L水，室温下向其中加入N‑氯代丁二酰亚(NCS)(35g,260mmol,2.5equiv.)，原料缓慢溶解后逐渐有黄色固体析出，0.5h后过滤得半缩酮粗产物2‑1及2‑2共计34.6g，
80％收率。
[0051] 实施例2
[0052] 向100mL圆底烧瓶中依次加入四环素盐酸盐原料1(5g,10.4mmol,1.0equiv.)、1mL浓盐酸和100L水，室温下向其中加入N‑氯代丁二酰亚(NCS)(4.1g,31mmol,3.0equiv.)，原料缓慢溶解后逐渐有黄色固体析出，0.5h后过滤得半缩酮粗产物2‑1及2‑2共计29g，68％收率。
[0053] 化合物2‑1为不稳定存在，易向2‑2转化。
[0054] 化合物2‑2：黄色固体，熔点199‑201℃。αD25‑58°(c 0.1,MeOH).1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ17.63(br,1H),12.12(s,1H),9.36(br,2H),7.61(t,J＝8.1Hz,1H),7.20(br,1H),7.11(d,J＝7.8Hz,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),6.83(br,1H),4.09(d,J＝4.9Hz,1H),
3.05‑3.02(m,1H),2.69(dt,J＝14.3,3.3Hz,1H),2.54‑2.50(m,1H),2.45(br,1H),1.91(s,+ +
3H)ppm.HRMS(ESI)calcd for C20H19NO9Na[M+Na]438.0796,found 438.0794。
[0055] 化合物3‑1及3‑2的合成
[0056] 实施例3
[0057] 将上述半缩酮化合物2‑1及2‑2(1.5g,3.1mmol,1.0equiv.)溶于30mL甲醇后向其中加入CeCl3·7H2O(9.2g,24.8mmol,8.0equiv.)，0℃条件下搅拌10min。将NaBH4(351mg,9.3mmol,3.0equiv.)缓慢加入并在相同条件下搅拌0.5h。反应完毕，加入1N HCl淬灭过量NaBH4，乙酸乙酯(100mL)萃取三次,无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压旋干溶剂，经反相制备分离得化合物3‑1 293mg，20％收率，化合物3‑2 313mg,21％收率。
[0058] 实施例4
[0059] 将上述半缩酮化合物2‑1及2‑2(200mg,0.48mmol,1.0equiv.)溶于5mL甲醇后向其中加入CeCl3·7H2O(1.1g,2.9mmol,6.0equiv.)，0℃条件下搅拌10min。将NaBH4(45mg,1.2mmol,2.5equiv.)缓慢加入并在相同条件下搅拌0.5h。反应完毕，加入1N HCl淬灭过量NaBH4，乙酸乙酯(20mL)萃取三次,无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压旋干溶剂，经反相制备分离得化合物3‑1 50mg，25％收率，化合物3‑2 416mg,23％收率。
[0060] 化合物3‑1：黄色固体，熔点174‑176℃.αD25‑272°(c 0.1,MeOH).1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ18.29(br,1H),15.34(s,1H),11.84(s,1H),9.05(br,2H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(br,1H),4.92(s,1H),4.73(br,
1H),2.69(dd,J＝11.2,5.0Hz,1H),2.46‑2.41(m,1H),2.18‑2.14(m,1H),1.51‑1.35(m,
13
1H),1.48(s,3H)ppm. C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ173.69,161.47,148.17,136.47,117.01,
115.30,114.61,95.41,68.15,43.44,41.73,22.52,18.46.HRMS(ESI)calcd for + +
C20H19NO9Na[M+Na]440.0952,found 440.0956。
[0061] 化合物3‑2：黄色固体，熔点199‑201℃.αD25‑58°(c 0.1,MeOH).1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ18.29(br,1H),15.17(s,1H),11.82(s,1H),8.98(br,2H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.3Hz,1H),6.75(s,1H),5.75(d,J＝7.0Hz,1H),
4.96(s,1H),4.06(br,1H),2.85(dd,J＝9.5,6.7Hz,1H),2.40‑2.34(m,1H),2.06‑1.99(m,
13
1H),1.80‑1.70(m,1H),1.51(s,3H)ppm. C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ193.68,192.76,
173.59,161.37,148.13,136.47,116.96,115.45,114.48,106.13,68.15,42.26,41.01,+ +
22.78,22.07.HRMS(ESI)calcd for C20H19NO9Na[M+Na] ,440.0952,found 440.0948。
[0062] C4氧苷化合物的合成
[0063]
[0064] 化合物4的合成
[0065] 实施例5
[0066] 向100mL圆底烧瓶中依次加入化合物3‑1(2g,4.8mmol,1.0equiv.)和NaH(960mg,24.0mmol,5.0equiv.)，氮气置换三次后，0℃条件下再向其中加入10mL N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)，该温度下反应10min，将BnBr(855μL,7.2mmol,1.5equiv.)加入其中。0℃条件下反应
6h，饱和NH4Cl溶液淬灭该反应，乙酸乙酯(30mL)萃取三次，减压浓缩溶剂，水相和有机相共同经反相制备(CH3CN/H2O＝3:7to 4:1)纯化得化合物4 1.18g，48％收率。
[0067] 实施例6
[0068] 向100mL圆底烧瓶中依次加入化合物3‑1(2g,4.8mmol,1.0equiv.)和NaH(864mg,21.6mmol,4.5equiv.)，氮气置换三次后，0℃条件下再向其中加入10mL N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)，该温度下反应10min，将BnBr(855μL,7.2mmol,1.5equiv.)加入其中。0℃条件下反应
6h，饱和NH4Cl溶液淬灭该反应，乙酸乙酯(30mL)萃取三次，减压浓缩溶剂，水相和有机相共同经反相制备(CH3CN/H2O＝3:7to 4:1)纯化得化合物4 1.1g，45％收率。
[0069] 化合物4：黄色固体，熔点154‑157℃.αD25‑312°(c 0.05,MeOH).1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ18.29(br,1H),17.11(s,1H),9.25(br,1H),9.00(br,1H),7.57‑7.50(m,3H),7.43‑7.39(m,2H),7.33‑7.29(m,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,2H),6.54(br,1H),5.84(br,1H),
5.29(d,J＝12.7Hz,1H),5.17(d,J＝12.7Hz,1H),4.85‑4.65(br,2H),2.61(dd,J＝11.3,
5.4Hz,1H),2.45‑2.39(m,1H),2.15(d,J＝11.8Hz,1H),1.48(s,3H),1.38(q like,J＝
13
12.7Hz,1H)ppm. C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ173.69,158.58,148.95,137.11,134.21,
128.38,127.57,126.95,118.79,116.58,113.81,95.67,69.85,68.56,41.55,22.94,+ +
18.09.HRMS(ESI)calcd for C27H25NO9Na[M+Na]530.1422,found 530.1425。
[0070] 化合物5的合成
[0071] 实施例7
[0072] 将化合物4(1.2g,2.4mmol,1.0equiv.)溶于15mL四氢呋喃，向其中加入对甲苯磺酸一水合物(2.3g,12.0mmol,5.0equiv.),40℃条件下反应12h后减压浓缩溶剂，经反相制备(CH3CN/H2O＝3:7to 5:1)纯化得化合物5 783mg，68％收率。
[0073] 实施例8
[0074] 将化合物4(934mg,1.84mmol,1.0equiv.)溶于15mL四氢呋喃，向其中加入对甲苯磺酸一水合物(2.8g,14.7mmol,8.0equiv.),40℃条件下反应12h后减压浓缩溶剂，经反相制备(CH3CN/H2O＝3:7to 5:1)纯化得化合物5 465mg，52％收率。
[0075] 化合物5：黄色固体，熔点145‑147℃.αD25‑652°(c 0.1,MeOH).1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ18.01(br,1H),14.69(s,1H),9.08(br,2H),7.65‑7.60(m,3H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.45‑7.40(m,2H),7.35‑7.30(m,1H),7.10(d,J＝7.9Hz,1H),6.92(br,1H),
5.94(s,1H),5.32(s,2H),4.78(s,1H),3.41(d,J＝5.6Hz,1H),3.37(d,J＝5.8Hz,1H),
13
2.94‑2.87(m,1H),2.62(dd,J＝17.8,11.7Hz,1H),2.34(s,3H)ppm. C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ173.25,163.58,158.61,139.33,137.20,132.73,131.72,128.38,127.50,126.94,
120.54,116.27,114.32,110.11,107.66,97.44,69.98,42.53,25.21,14.12.HRMS(ESI)+ +
calcd for C27H23NO8Na[M+Na]512.1316,found 512.1312。
[0076] 化合物6为乙酰基给体，根据已有文献报道合成。
[0077] 化合物6:淡黄色粘稠液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36‑7.15(m,21H),6.25(dd,J＝3.5,1.6Hz,1H),5.68(dd,J＝10.0,3.8Hz,0.4H),4.92‑4.86(m,1.4H),4.71‑4.60(m,4.2H),4.57‑4.49(m,2.8H),3.99‑3.92(m,1H),3.87‑3.83(m,1H),3.80‑3.60(m,4.6H),
3.54‑3.49(m,0.4H),5.68(ddd,J＝12.3,4.8,2.2Hz,0.4H),2.28(ddd,J＝13.6,5.1,
1.7Hz,1H),2.05(s,1.2H),2.04(s,3H),1.88‑1.79(m,1H),1.77‑1.71(m,0.4H)ppm。
[0078] 化合物7的合成
[0079] 实施例9
[0080] 向25mL史莱克管中依次加入化合物5(100mg,0.2mmol,1.0equiv.)，化合物6(286mg,0.6mmol,3.0equiv.)和200mg Drierite，氮气置换三次后，再向其中加入4mL二氯甲烷。将三氟化硼乙醚(0.1mL,0.8mmol,4.0equiv.)溶于0.5mL二氯甲烷后于‑78℃下缓慢加入其中，该温度下反应2h，饱和NaHCO3溶液淬灭该反应，乙酸乙酯(30mL)萃取三次,，减压浓缩溶剂，经反相制备(CH3CN/H2O＝3:7to 8:1)纯化得化合物7 86mg(7α/7β＝1:1.9)，46％收率。化合物7中的7α和7β的量是随机的，目前还无法控制其生成比例。
[0081]
[0082] 化合物7αanomer：黄色固体，熔点84℃.αD25‑294°(c 0.05,CHCl3).1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ17.94(br,1H),14.48(br,1H),9.32(br,1H),9.21(br,1H),7.55‑7.50(m,3H),7.43‑7.21(m,17H),7.07‑7.00(m,4H),5.34‑5.18(m,3H),4.56‑4.36(m,6H),3.62‑13
3.58(m,2H),3.05(s,1H),2.88‑2.83(m,1H),2.29(s,3H),1.48‑1.44(m,1H)ppm. C NMR(176MHz,DMSO‑d6)δ199.28,172.31,162.06,157.40,138.20,137.65,137.44,137.25,
136.15,127.38,127.28,127.23,127.17,127.06,126.64,126.58,126.53,126.49,126.39,
126.33,126.25,125.94,125.79,119.23,115.42,113.37,106.40,76.73,75.38,72.74,
71.34,70.32,69.52,68.89,67.90,33.48,27.99,13.07.HRMS(ESI)calcd for C54H51NO12Na+ +
[M+Na]928.3303,found 928.3316。
[0083] 化合物7βanomer：黄色固体，熔点76‑78℃.αD25‑216°(c 0.05,CHCl3).1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ18.09(br,1H),14.63(s,1H),9.12(br,2H),7.67‑7.56(m,4H),7.43(t,J＝7.5Hz,2H),7.35‑7.23(m,17H),7.20‑7.17(m,2H),7.12‑7.09(m,2H),5.30(s,3H),5.07(br,1H),4.82(br,1H),4.77(d,J＝10.9Hz,1H),4.48‑4.57(m,4H),3.71‑3.67(m,3H),3.45‑3.30(m,5H),3.24‑3.19(m,1H),2.86‑2.74(m,1H),2.38(s,3H),1.48‑1.43(m,1H)
13
ppm. C NMR(176MHz,DMSO‑d6)δ173.31,163.56,158.61,139.32,138.64,138.46,138.39,
137.18,131.84,128.40,128.36,128.23,128.20,127.74,127.71,127.61,127.51,127.49,
127.39,127.36,126.93,120.73,116.32,114.30,107.73,78.66,77.80,74.55,73.98,+ +
72.26,69.99,68.98,28.99,14.27.HRMS(ESI)calcd for C54H51NO12Na[M+Na]928.3303,found 928.3291。
[0084] 尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改和变型。

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