营养制剂

本发明涉及用于治疗胃肠(GI)道炎性病症的营养制剂。这样的炎症 病症的实例包括，但不仅限于，炎性肠疾病(IBD)和与囊性纤维化(CF) 相关的胃肠炎症。

GI道炎性病症对患病者造成巨大的不适和麻烦。例如，上述炎性肠疾 病(IBD)，诸如局限性回肠炎(CD)和溃疡性结肠炎(UC)二者具有异 常腹痛和腹泻的症状。

局限性回肠炎的病理学主要特征在于可以出现在整个胃肠道各处的肠 的发炎部分，在发炎部分之间具有明显正常的肠段。这种炎症贯穿肠壁的 整个厚度存在，并经常导致瘘管的形成。该疾病由急性发炎期(通常称为 “发作”)组成，其间间隔好转期，在好转期疾病可以在不同的时期内保 持静止。与局限性回肠炎相反，溃疡性结肠炎仅影响大肠，通常从直肠开 始并向最接近的部位延伸。与普遍表现出间断性病灶的局限性回肠炎不 同，溃疡性结肠炎是连续的，在病灶之间不存在正常的肠区域。溃疡性结 肠炎是慢性复发性炎性病症，并且在大肠中观察到扩散的浅表炎症。粘膜 是粒状和出血的，几乎不涉及肌肉层，而局限性回肠炎不同，局限性回肠 炎形成深裂缝溃疡形式。

囊性纤维化显然是外分泌器官的疾病，且因此影响其中的呼吸道和消 化道。在CF患者血液中具有高浓度炎性标记的肠和呼吸炎症与疾病的严 重性有关。

局限性回肠炎和溃疡性结肠炎二者均频繁发生在儿科群体(大约25％ 的病例来自儿科)中，在生命的第二个十年中出现顶峰发生率。对英国儿 科局限性回肠炎的监测显示在过去的二十年中发生率不止翻了一倍。

用于治疗IBD病症的不同药物治疗法是可用的。所述治疗法包括皮质 类固醇的使用。这些是在急性疾病过程中最常施用的，并且有效地产生症 状的临时好转。然而，使用这些药物治疗儿科群体存在相关的副作用，因 为它们能够导致青春期中生长的减少和骨骼矿物质密度的降低，最终在该 群体中引起增高的骨病(osteopaenia)和骨质疏松症的发生率。其他药物 诸如对氨水杨酸盐(5-ASAs)可用在儿科群体中。5-ASA’s也具有一些相关 副作用，其范围在相对轻微的(恶心、呕吐、腹泻和头痛)到潜在严重的， 但是几乎不引起诸如主要器官如肺、心脏和胰腺的炎症。

另一种治疗选择是手术。然而，在用于治疗儿童的慢性局限性回肠炎 时，报告了在3年随访过程中的复发率是40％。

另一种选择是施用肠内营养物，该营养物与类固醇一样有效，并能够 改善儿童的营养状态和生长，而没有通常与药物使用相关的副作用。

已经提出了许多不同形式的用于治疗或预防IBD的肠内营养物。概括 地，所述营养制剂包括脂肪来源、游离氨基酸和/或全蛋白质和碳水化合物 来源，以及维生素和矿物质。该制剂可以是在营养完全的，并可以作为唯 一的营养来源使用。该制剂通常是混悬液，并可以，例如作为饮料喝下或 通过鼻胃管对患者进行喂食。EP-A-0 852913中公开了所述试剂的一个实 例(Societe Des Produits Nestle S.A.)，其包括提供约35％-约50％能量的脂质 来源、碳水化合物来源和作为全蛋白质的酪蛋白。将该组合物的脂质特征 优选地规定为具有重量比为约4:1-约10:1，最优选地约6:1-约9:1的n-6:n-3 脂肪酸。

存在许多关于脂质中n-3多不饱和脂肪酸(PUFA)对自体免疫和炎性 疾病保护效应的公开证据，同时n-6PUFA与增高的炎性疾病发生率和严 重性相关。这是一个显著的发现，因为标准西方饮食含有是n-3的10-20 倍更多的n-6。人类和动物炎症模型均显示出n-3PUFA对T细胞功能的免 疫抑制作用。

在n-3PUFA诸如十二碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)具 有许多减少炎性反应的优点的同时，由于它们是鱼油的主要成分，所以它 们在饮食中味道很差，并且易受氧化而引起腐臭和显著的味觉问题。

因此本发明的目的是消除或减轻上述缺陷。

按照本发明，提供了一种营养制剂，其包括：

(a)脂质来源，

(b)碳水化合物来源，

(c)蛋白质来源，

其中，所述脂质来源包括重量比为1:1-3:1的n-6:n-3脂肪酸，所述脂 质来源中至少90重量％的n-3脂肪酸由α-亚麻酸提供，且所述脂质来源中 至少90重量％的n-6脂肪酸由亚油酸提供，且成分(a)、(b)和(c)共 同提供至少400kcal的能量/100g(a)-(c)总重。

在标准基础上计算由(a)、(b)和(c)提供的制剂能含量，所述标准 基础是1g蛋白质来源和1g碳水化合物来源各提供4kcal能量，且1g脂 肪来源提供9kcal能量。

因此，按照本发明，脂质来源中的n-3脂肪酸主要(90％以上)由α- 亚麻酸提供，且n-6脂肪酸主要(90％以上)由亚油酸提供。另外，n-6:n-3 脂肪酸的重量比是1:1-3:1。这些特征共同提供了许多优点，具体地，n- 6∶n-3脂肪酸的给定的重量比(1:1-3:1)以及与之结合的事实，即这些 主要分别由亚油酸和α-亚麻酸提供，在获得抗-炎性反应中是非常重要的。 必需脂肪酸诸如亚油酸和α-亚麻酸代谢产生炎症的介体，称为类花生酸， 其负责调节心血管、肺、和分泌系统以及免疫系统。这些生成的类花生酸 水平依赖于必需脂肪酸的摄取。衍生自亚油酸的类花生酸(2组前列腺素 和4组白三烯)是比衍生自α-亚麻酸的那些(3组前列腺素和5组白三烯) 更加有效的炎性介体，并且因此提出饮食中LA:ALA比例的降低导致较少 的炎性反应。另外，α-亚麻酸是DHA和EPA的前体，但是可以由比提供 EPA/DHA的那些来源美味得多的来源来提供。如上所示，EPA/DHA来源 通常是鱼油，其味道差且引起味觉问题。相反，α-亚麻酸可以由美味得多 的来源来提供，如下文进行了更加完整的讨论。

理想地，(以上给定的组合物中)n-6:n-3脂肪酸的重量比例是1:1- 3:1，例如1.5:1-2:5:1和理想地约2:1。

在按照本发明优选的制剂中，脂质来源中至少95重量％的n-3脂肪酸 由α-亚麻酸提供。在甚至更优选的制剂中，α-亚麻酸提供脂质来源中至少 98％，更优选地至少99％和理想地100％的n-3脂肪酸。备选地或另外地， 亚油酸优选地提供脂质来源中至少95重量％(更优选地至少98重量％， 甚至更优选地99重量％和理想地100重量％)的n-6脂肪酸。

本发明制剂中使用的脂质来源可以包括7.7-14.5重量％(例如，8-12 重量％)的亚油酸和2.9-6.8％(例如，4-6％)的α-亚麻酸。

按照本发明特别优选的制剂包括这样的脂质来源，其中100％的n-3脂 肪酸由α-亚麻酸提供，且100重量％的n-6脂肪酸由亚油酸提供，其亚油 酸：α-亚麻酸重量比例为约2:1。

n-3和n-6脂肪酸可以由长链甘油三酯油，例如rapeseed、canola、低 芥子酸canola、borage、blackcurrant籽、walnut和evening primrose油提供。 最优选地，n-6和n-3脂肪酸由rapeseed或canola油提供，其在天然存在 时，分别含有作为唯一n-6和n-3脂肪酸的亚油酸和α-亚麻酸，且亚油酸 和α-亚麻酸的重量比例是2:1。Rapeseed油含有约20％的亚油酸和10％的 α-亚麻酸。

脂质来源通常还结合中链甘油三酯油。所述油具有抗-炎性的性质，并 可以选自分馏的椰子油、棕榈核仁油的油(富含C8-C12脂肪酸)、Miglyol 812 TM，Miglyol 8108 TM。优选的中链甘油三酯来源是分馏的椰子油。

在按照本发明的优选制剂中，脂质来源包括45-55重量％的rapeseed 油和45-55重量％的分馏的椰子油，最优选地，各约50重量％。

蛋白质来源优选地包括至少95重量％的全蛋白质。优选地，100重量 ％的蛋白质来源由全蛋白质提供。然而，与辅助氨基酸一起结合使用全蛋 白质也是可以的。因此，例如，蛋白质来源可以包括L-胱氨酸作为辅助氨 基酸，从而增高谷胱甘肽水平并增高牛磺酸水平，以起到自由基清除剂的 作用。

特别优选地，全蛋白质由酪蛋白和乳清蛋白的混合物提供。这样的混 合物具有关于制剂美味性的优点。特别优选地，蛋白质来源包括占蛋白质 来源重量的55-65重量％的酪蛋白和35-45重量％的乳清蛋白。最优选地， 酪蛋白：乳清蛋白的重量比例是约60:40。

可以使用的全蛋白质的其他实例包括牛乳蛋白、大豆蛋白、水稻蛋白 和它们的混合物。

在本发明的另一个实施方案中，蛋白质来源可以全部由游离氨基酸组 成，特别是对于不能耐受全蛋白质的患者的情形。

制剂中存在的游离氨基酸可以包括L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、 L-胱氨酸、甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲 硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪 氨酸、L-缬氨酸、L-肉碱(L-carntine)和牛磺酸。营养制剂可以进一步包 括L-谷氨酰胺作为游离氨基酸。存在或缺乏谷氨酰胺通常受到生成该营养 制剂的方式的控制。如果需要热处理(例如，为了生成处于巴氏灭菌饮料 形式的营养制剂)，则通常避免使用谷氨酰胺，从而防止“改变味道”。

对于按照本发明作为液体施用的制剂(见下)，游离氨基酸(每100ml 制剂)的典型特征如下：

L-丙氨酸           0.11g

L-精氨酸           0.50g

L-天冬氨酸         0.20g

L-胱氨酸           0.01g

甘氨酸             0.18g

L-组氨酸           0.13g

L-异亮氨酸         0.18g

L-亮氨酸           0.30g

L-赖氨酸           0.22g

L-甲硫氨酸         0.14g

L-脯氨酸           0.21g

L-苯丙氨酸         0.25g

L-丝氨酸           0.13g

L-苏氨酸           0.15g

L-色氨酸           0.06g

L-酪氨酸           0.05g

L-缬氨酸           0.19g

L-肉碱             3.17mg

牛磺酸             6.62mg

碳水化合物来源可以，例如，由麦芽糖糊精、蔗糖、水解的玉米淀粉、 葡萄糖聚合物或玉米糖浆固体提供。可以使用这些碳水化合物来源的混合 物。优选地，碳水化合物来源不含乳糖。优选的碳水化合物来源是麦芽糖 糊精。

如上所示，脂质来源(a)、碳水化合物来源(b)和蛋白质来源(c)共同提 供至少400kcal能量/100g(a)-(c)总重。蛋白质来源优选地提供10-15重量 ％的能量，而脂质来源提供30-40％且碳水化合物来源提供50-60％。

所述制剂可以是营养完全的，并且因此包括维生素、矿物质和必要时 的痕量元素。

按照本发明制剂的一个优选实施方案包括12-18重量％的蛋白质来源、 15-20重量％的脂肪和55-60重量％的碳水化合物，以及维生素、矿物质和 必要时的痕量元素。特别优选的制剂包括约15重量％的蛋白质来源、约 17.5％的脂质来源和约58％的碳水化合物来源以及维生素、矿物质和必要 时的痕量元素。

所述制剂中维生素、矿物质和痕量元素的水平可以是这样的水平，诸 如在以适合于受关注患者能量需要的水平消耗该制剂时，向患者提供标准 建议水平。然而，所述制剂的优选实施方案含有提高水平的下列各项中的 至少一种(和优选地，它们的组合)：钙、磷、锌、维生素C、维生素D、 维生素E、硒和叶酸。

所述制剂优选地存在钙，并其量为85-105mg Ca/100kcal(由(a)-(c)， 即脂质来源，碳水化合物来源和蛋白质来源提供的能量)。

所述制剂中亚磷的量优选地在65-85mg P/100kcal(由(a)-(c)提供的能 量)范围内。

前两段中提及的钙和亚磷的量特别有利于这样的情形，其中所述制剂 意欲施用于患有炎性肠疾病的儿童和青少年，因为这样的受试者处在增高 的削弱骨矿化的风险中。

优选地，制剂的Ca:P比例是约(1-1.6):1。

所述制剂中锌的量优选地在1.35-1.7mg Zn/100kcal(由(a)-(c)提供的 能量)的范围内。该锌水平是有利的，因为多至一半的局限性回肠炎患者可 能是锌缺乏者。此外，锌是将亚油酸和α-亚麻酸转变为其更长链代谢物的 酶的辅因子。

所述制剂优选地含有处于15-35mg/100kcal(由(a)-(c)提供的能量)的量 的维生素C。该维生素C水平由于许多原因是有利的。第一，报告了来自 肠中发炎粘膜的氧化剂压力促成局限性回肠炎患者中抗坏血酸盐减少 35％。第二，儿科局限性回肠炎患者显示出具有是年龄匹配的健康对照儿 童的大约一半的循环血浆维生素C浓度。第三，维生素C还将氧化的维 生素E转变回其抗氧化剂的形式，由此提供对维生素E水平的保护效应。 第四，研究显示了在患有炎性肠疾病患者中的发炎的肠和结肠内的活性氧 种类的过量产生。因此，提供维生素C作为水相抗氧化剂有益于水相环境。

所述制剂优选地存在维生素E，并且其在所述制剂中的量是5-9mg/g PUFA。该维生素E水平有利于在局限性回肠炎中容许增高的氧化压力， 并由此保护脂质避免过氧化反应。

所述制剂优选地存在0.75-1.15μg/100kcal(由(a)-(c)提供的能量)的量的 维生素D。该维生素D水平有利于阻遏在27％患有局限性回肠炎的患者中 报告的维生素D缺乏。

所述制剂优选地存在7.5-10.5μg/100kcal(由(a)-(c)提供的能量)的量的 硒。该水平是有利的，因为患有局限性回肠炎的患者具有降低水平的硒， 硒是谷胱甘肽过氧化物酶(抗氧化剂酶)的必需辅因子。同样地局限性回 肠炎患者具有低谷胱甘肽过氧化物酶活性。

所述制剂优选地存在30-41.5μg/100kcal(由(a)-(c)提供的能量)的量的 叶酸，从而增补在局限性回肠炎患者中观察到的低血浆叶酸水平。

需要时，可向所述制剂中引入调味料。

可以作为粉末(例如在香囊和其他防潮容器中)制备并提供按照本发明 的制剂，并随后与水混合，用于对患者进行施用的目的。典型地，应该稀 释所述制剂，从而提供约1.0-1.7kcal/ml。

稀释的制剂可以作为饮料被患者喝下，或通过鼻胃管对患者喂食。

所述制剂可以用于治疗(包括预防)许多胃肠道炎性病症，例如与囊性 纤维化相关的炎性肠疾病或胃肠炎症。所述制剂特别有效地用于治疗(包 括预防)局限性回肠炎。

所述制剂可以用于治疗急性(即，活性)疾病(特别地，儿科局限性回 肠炎)，在该情形中，它是唯一的营养来源并且是营养完全的。

所述制剂还可以用于维持疾病的好转，在该情形中，它应该是营养完 全的，但作为除每日食物外的增补剂使用。

通过参考下列非限制性实施例说明本发明。

实施例1

按照本发明适合于用水稀释形成肠内餐的粉末制剂包括：

成分               每100g粉末

麦芽糖糊精          58g

酪蛋白              9g

乳清蛋白            6g

rapeseed油          8.75g

分馏的椰子油        8.75g

维生素A             310μg

维生素C             72mg

维生素D             3.5μg

维生素E             12.2μg

钙                  428mg

亚磷                338mg

硒                  36μg

其他维生素/矿物质/  平衡

痕量元素

以上制剂提供约450kcal能量/100g粉末。

可以用水稀释所述制剂，从而提供33.3％w/v的混悬液，其提供 1.5kcal/ml的能量密度。

实施例2：

以下是对男性(年龄15岁，体重50kg)局限性回肠炎患者的喂食方 案(口服/鼻胃施药)的实施例，其说明了如何能够通过实施例1的粉末制 剂达到能量需要量。

能量需要量：基于斯科菲尔德方程式和EAR，范围是2074-2755kcal/ 日。因此以2000-2750kcal/日为目标。由于局限性回肠炎患者处于标准体 重以下的可能性，目标为喂食2250kcal/日。

蛋白质需要量：基于RNI和PENG，55.2-62.5g/日(营养学家的肠胃外 和肠内营养组建议)。

流体需要量：

对第一个10kg，100ml/kg＝1000ml

对下一个10kg，50ml/kg＝500ml

对剩下的体重(30kg)，25ml/kg＝750ml

总共＝2250ml。

在开始喂食该营养组合物时，经过2-3天能够累积到建议的体积—— 该喂食方案必须由营养学家制定，从而确保获得足量流体的摄取。

管饲方案(通过进给泵)——累积方案

第1天

300g粉末被配制为最终体积1200ml，60ml/h，20小时

500ml水，通过泵以125ml/h，并且在喂食之前和之后，用100ml水冲 洗。

提供：1350kcal、45g蛋白质、1900ml流体

第2天

500g粉末配制为2000ml，100ml/h，20小时

喂食之前和之后，150ml水冲洗

提供：2250kcal、75g蛋白质和2300ml流体

第3天

500g粉末配制达到1700ml，125ml/h，14小时

喂食前/后，200ml冲洗，和休眠期内，1 x 200ml水丸剂。

提供：2250kcal、75g蛋白质和2300ml流体

第4天和之后

500g粉末配制达到1500ml，125ml/h，12小时

喂食之前和之后，250ml水，和休眠期内，1 x 250ml水丸剂。

提供：2250kcal、75g蛋白质和2250ml流体。

口服方案：累积方案

第1天

50g粉末配制为200ml x 6杯

每日至少1000ml额外的水作为饮料

第2天

75g粉末配制为250ml x每日6杯

加上另外的750ml水

第3天

100g粉末配制为300ml体积x每日5

加上另外的750ml水。

实施例3

该实施例报告了对实施例1中所述制剂的33.3％ w/v混悬液治疗儿科 局限性回肠炎患者的效果的研究结果。

年龄在5-16岁的儿科患者在首次出现急性局限性回肠炎时(n＝14)接 受含有抗炎性脂肪酸混合物的(实施例1中制剂的)混悬液作为其唯一的 营养来源，持续6周。由在基线处和在营养干预6周后获得的样品，研究 血浆脂肪酸分布特征。

结果显示在下表中。

数值是平均值±SD

以上结果证明了在接受营养干预的患者中，在研究开始和结束之间， 18:2n-6，18:3n-3，22:0，20:3n-6和20:5n-3存在显著的增加。20:4n-6浓度在 研究开始和结束之间降低。

研究开始和结束时脂肪酸水平间的绝对变化相当小。然而，以上所述 的数据证明了使用包括抗-炎性脂肪酸混合物的营养干预引起对血液脂肪 酸组合物的影响，其具有降低20:4n-6水平并几乎相应增高20:5n-3水平的 生物效应，由此调节(n-6):(n-3)的比例。