用于反刍动物的经口给予药剂和含有该药剂的反刍动物用饲料

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用于反刍动物的经口给予药剂和含有该药剂的反刍动物用饲料
申请号	CN201580018045.4	申请日	2015-01-30	公开(公告)号	CN106455633A	公开(公告)日	2017-02-22
申请人	森下仁丹株式会社; 地方独立行政法人大阪府立环境农林水产总合研究所;			发明人	足立卓彦; 濑山智博; 平康博章; 笠井浩司; 藤谷泰裕;
摘要	本发明提供一种经口给予药剂，其用于反刍动物，且其通过避免由反刍动物的反刍导致的分解而没有在瘤胃中被分解，进入下消化道，并被崩解和溶解。本发明提供一种经口给予药剂，其用于反刍动物，且比重为1.17-2.00，最大粒度和最小粒度均在4-10mm的范围内，且在反刍动物的体温环境下，最小粒度的部分的抗断强度为0.5-5.0N。本发明还提供将药物经口给予至反刍动物的方法和含经口给予药剂的反刍动物用饲料。
权利要求	1.一种用于反刍动物的经口给予药剂，其中比重为1.17-2.00，最大粒度在4-10mm的范围内和最小粒度在4-10mm的范围内，且在反刍动物的体温环境下，具有最小粒度的部分的抗断强度为0.5-5.0N。 2.按照权利要求1的用于反刍动物的经口给予药剂，其中所述经口给予药剂为无缝胶囊，该无缝胶囊包含芯和至少一层覆盖芯的壳膜层，和其中所述芯包含载体和反刍动物用药物。 3.按照权利要求2的用于反刍动物的经口给予药剂，其中所述壳膜层包含与芯直接接触的内壳膜和作为最外层的外壳膜的两层，其中所述芯还包含比重调节剂，其中所述内壳膜包含比重调节剂和熔点为45-90℃的油性物质，和其中所述外壳膜由包含多糖、比重调节剂和增塑剂的壳膜组合物形成。 4.按照权利要求2或3的用于反刍动物的经口给予药剂，其中所述芯具有32-44℃的熔点。 5.按照权利要求1-4中任一项的用于反刍动物的经口给予药剂，其中所述反刍动物用药物选自草本药物提取物、酊剂、治疗剂、植物提取物、动物提取物、微生物提取物、微生物产生提取物、果汁、功能性多糖、多酚、维生素C、维生素B、氨基酸、微生物、细菌、精油、ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸及其组合。 6. 一种制备用于反刍动物的经口给予药剂的方法，包括以下步骤：使用同中心地排列和具有按顺序从第一喷嘴到第三喷嘴增加的半径的第一喷嘴、第二喷嘴和第三喷嘴，同时通过第一喷嘴喷射芯制剂组合物、通过第二喷嘴喷射内壳膜制剂组合物和通过第三喷嘴喷射壳膜组合物，以形成复合射流，和释放复合射流至油溶液中，其中所述芯制剂组合物包含比重调节剂、载体和反刍动物用药物，其中所述内壳膜制剂组合物包含比重调节剂和熔点为45-90℃的油性物质，和其中所述壳膜组合物包含多糖、比重调节剂和增塑剂。 7. 一种通过权利要求 6的方法制备的用于反刍动物的经口给予药剂，其中比重为 1.17-2.00，最大粒度在4-10mm的范围内和最小粒度在4-10mm的范围内，和在反刍动物的体温环境下，具有最小粒度的部分的抗断强度为0.5-5.0N。 8.一种反刍动物用饲料，包含权利要求1-5和7中任一项的用于反刍动物的经口给予药剂。 9.一种将反刍动物用药物给予反刍动物的方法，其中将权利要求1-5和7中任一项的经口给予药剂经口给予反刍动物。
说明书全文	用于反刍动物的经口给予药剂和含有该药剂的反刍动物用饲料技术领域 [0001] 本发明涉及用于反刍动物的经口给予药剂，具体的讲是通过避免由于反刍导致的其破坏而到达下消化道的经口给予药剂，和含有所述经口给予药剂的反刍动物用饲料。 [0002] 发明背景在兽医/畜牧业的技术领域，作为预防和/或治疗驯养反刍动物例如牛的疾病的一部分，给予维生素制剂和/或糖类制剂。然而，例如，在牛中，瘤胃(4个胃之一)中每1g胃内容物，就有一百亿到一千亿微生物。因此，如果经口给予例如在消化障碍治疗性和/或快速起效营养补充剂中常用的维生素B1和/或糖类制剂，则微生物分解它们，这些组分在牛体内不能被有效地吸收和利用。因此，为了在牛体内有效地吸收和利用这些组分，除了静脉内注射或皮下注射外，没有其他办法。然而，这些给予方法要求专业知识和昂贵的成本。 [0003] 另一方面，牛在其体内保持的微生物有可能通过加工肉类和/或未成熟堆肥等而污染食品。例如，由 O157(其为来源于牛的致病大肠杆菌)引起的食物中毒事件等频繁地发生。有食物中毒事件在严重时可导致患者死亡的情况，在现代社会，这是一个严重的食物风险。 [0004] 为了减少风险，已经尝试开发一种技术，其通过将乳酸菌给予牛来防止引起食物中毒的致病微生物释放。对于丁酸细菌和一些乳酸菌，已经通过试验证实了抑制产生志贺毒素的大肠杆菌的生长的效应。然而，仅仅通过将乳酸菌从其嘴给予牛，并不能充分的完成这些效应，因为乳酸菌在瘤胃中被稀释或杀死，对于牛来讲，还不能变成实用的技术。为了解决该问题，乳酸菌必须在其活的状态通过4个胃。 [0005] JP2011-125217 A (专利文件1)公开了一种用于反刍动物用饲料的添加剂组合物，其包含至少一种选自以下的防护剂：熔点为50-90℃的氢化植物油或氢化动物油，卵磷脂，酸性或中性氨基酸和水。在该技术中，通过制粒机，将油和脂肪、卵磷脂和氨基酸的混合物模制，然后在水中固化，以将其粒化。粒状产品具有瘤胃绕过特性，且可能促进泌乳奶牛的牛奶生产。 [0006] 在专利文件1的添加剂组合物中，油和脂肪用作防护剂，使得氨基酸等在瘤胃中不分解。另外，功能性组分的含有率为40-60%重量。然而，由于“反刍”即再咀嚼瘤胃内容物导致的破坏，功能性组分在瘤胃中泄漏。因此，为了获得期望的效果，必须以大的量摄取。根据个别功能性物质的化学特性，组合物也要求复杂的加工方法，且加工方法本身具有低的多用性。因此，为了开发新的旁路油和脂肪饲料，需要根据个别功能性物质开发新的加工方法，在其被开发出来之前要求许多时间和许多费用。 [0007] JP2009-159934 A (专利文件2)公开了一种提供给反刍动物的饲料添加剂，其中维生素C通过以下保护：用粘合涂覆剂初级包封维生素C，和另外用极度固化的油和脂肪将其次级包封。专利文件2公开了添加剂具有出色的瘤胃绕过率。通过将这样的果糖和/或丙二醇加入至二氧化硅和硬化油获得初级包封的材料，次级包封的材料为硬化的棕榈硬脂油(见专利文件2中的实施例)。该技术仅应用至维生素C，很难应用至其他功能性组分。另外，存在由于再咀嚼反刍导致被破坏的高度风险。 [0008] JP 2009-535056 A (专利文件3)公开了一种制备瘤胃保护的胆碱的方法，以便将胆碱(用于水溶性维生素的物质)供应至泌乳奶牛，其中该方法包含以下步骤：在载体上实施胆碱，用氢化油涂覆，再从中选择具有小粒度的材料，和用油和脂肪进行双重涂覆。该技术也仅仅应用于胆碱，很难应用于其他物质。另外，存在由于再咀嚼反刍导致被破坏的高度风险。 [0009] JP 2001-120189 A (专利文件4)公开了一种将脂肪酸提供给反刍动物的组合物。当使用组合物经口给予来自鱼油(例如鲣鱼和金枪鱼)的脂肪酸钙至反刍动物时，通过升高来自鱼油的脂肪酸钙比重和通过调节粒度至不大于3 mm，有可能产生富含鱼油中的DHA或EPA的乳和肉。该技术也仅仅应用于鱼油，很难应用于其他物质。另外，组合物的比重和粒度受到限定，但是没有检查抗断强度。现有技术 [0010] 专利文件专利文件1： JP 2011-125217 A 专利文件2： JP 2009-159934 A 专利文件3： JP2009-535056A 专利文件4： JP2001-120189A。 [0011] 发明目的本发明提供一种用于反刍动物的经口给予药剂，其通过避免由于反刍导致的破坏，而没有在瘤胃中分解就到达下消化道，和在体内被崩解和溶解。 [0012] 发明概述为了解决这些问题，本发明提供下列实施方案。 [0013] [1] 一种用于反刍动物的经口给予药剂，其中比重为1.17-2.00，最大粒度在4-10mm的范围内，和最小粒度在4-10mm的范围内，和在反刍动物的体温环境下，具有最小粒度的部分的抗断强度为0.5-5.0N。 [0014] [2] 用于反刍动物的经口给予药剂，其中经口给予药剂为无缝胶囊，包含芯和至少一层覆盖芯的壳膜层，其中芯和壳膜层各包含比重调节剂，和其中芯还包含载体和反刍动物用药物。 [0015] [3] 用于反刍动物的经口给予药剂，其中所述壳膜层包含与芯直接接触的内壳膜和作为最外层的外壳膜的两层，其中芯还包含比重调节剂，其中内壳膜包含比重调节剂和熔点为45-90℃的油性物质，和其中外壳膜由壳膜组合物形成，该壳膜组合物包含多糖、比重调节剂和增塑剂。 [0016] [4] 用于反刍动物的经口给予药剂，其中芯具有32-44℃的熔点。 [0017] [5] 用于反刍动物的经口给予药剂，其中反刍动物用药物选自草本药物提取物、酊剂、治疗剂、植物提取物、动物提取物、微生物提取物、微生物产生的提取物、果汁、功能性多糖、多酚、维生素C、维生素B、氨基酸、微生物、细菌、精油、ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸及其组合。 [0018] [6] 一种制备用于反刍动物的经口给予药剂的方法，包括以下的步骤：使用同中心地排列和具有按顺序从第一喷嘴到第三喷嘴增加的半径的第一喷嘴、第二喷嘴和第三喷嘴，同时通过第一喷嘴喷射芯制剂组合物、通过第二喷嘴喷射内壳膜制剂组合物和通过第三喷嘴喷射壳膜组合物，以形成复合射流，和释放复合射流至油溶液中，其中芯制剂组合物包含比重调节剂、载体和反刍动物用药物，其中内壳膜制剂组合物包含比重调节剂和熔点为45-90℃的油性物质，和其中所述壳膜组合物包含多糖、比重调节剂和增塑剂。 [0019] [7] 通过所述方法制备的用于反刍动物的经口给予药剂，其中比重为1.17-2.00，最大粒度在4-10mm的范围内，和最小粒度在4-10mm的范围内，和在反刍动物的体温环境下，具有最小粒度的部分的抗断强度为0.5-5.0N。 [0020] [8] 一种反刍动物用饲料，包含用于反刍动物的经口给予药剂。 [0021] [9] 一种将反刍动物用药物给予反刍动物的方法，其中将经口给予药剂经口给予反刍动物。 [0022] 发明效果本发明发明人制备了具有各种比重和各种粒度的颗粒，并将颗粒经口给予反刍动物。作为结果，本发明发明人通过试验发现，有比重和粒度的值使得在经口给予的颗粒中，大量的颗粒从反刍动物排泄。基于如上所述得到的试验结果，具有各种抗断强度(具有最小粒度的部分的抗断强度)的颗粒被进一步制备，和经口给予反刍动物，通过测量颗粒中所含药物的血液浓度，选择抗断强度的最佳值。基于这些试验，发现了作为用于反刍动物的经口给予药剂是最佳的比重、粒度和抗断强度。然后，制备满足经试验发现条件的经口给予药剂，通过试验证实了功能性组分在反刍动物的瘤胃中不分解，通过瘤胃到皱胃，到达肠内和肠后的下消化道，经口给予药剂经蠕动运动被崩解。 [0023] 即，在本发明中，发现了作为用于反刍动物的经口给予药剂是最佳的比重、粒度和抗断强度。当功能性组分被包围在满足这些条件的经口给予药剂中和其被经口给予反刍动物时，功能性组分可被反刍动物切实和有效地摄取。 [0024] 在使用本发明的经口给予药剂时，以前仅可通过方法例如注射给予的用于反刍动物的药物，仅仅通过将其加入至例如反刍动物用饲料等中，就可到达下消化道并被摄取。因此，与常规方法相比，对反刍动物的药物给予和摄取变得非常容易。 [0025] 此外，按照本发明的经口给予药剂，有可能仅仅通过改变待包括在经口给予药剂的芯内的药物类型，就将药物给予反刍动物。因此，可容易地制备依赖于各种药物的经口给予药剂，且可加工性和多用性非常高，因此存在可被应用于各种类型药物的优势。 [0026] 附图简述图1至图4是说明将不同类型树脂的珠(即珠具有不同的比重)给予牛时具有各直径的珠的累积排泄率的图。 [0027] 图1为说明高密度聚乙烯(PE)珠的数据的图。 [0028] 图2为说明聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA) 珠的数据的图。 [0029] 图3为说明聚甲醛(POM)珠的数据的图。 [0030] 图4为说明聚四氟乙烯(PTFE)珠的数据的图。 [0031] 图5为说明粒度为6 mm的4种类型树脂的珠比较的图，即关于比重的比较数据。 [0032] 图6为说明当实施例2-7和比较实施例1和2的含维生素B1的胶囊剂通过使用经口给予装置以强迫方式经口给予6只成年牛时，血液硫胺浓度的时间依赖性变化的图。作为对照，也显示说明当维生素B1的水溶液经口给予时，血液硫胺浓度的时间依赖性变化的图。 [0033] 图7为说明使用经口给予装置以强迫的方式，按使得维生素C为30g的量，将维生素C30% Bypass (YPTECH Co.，Ltd.)和实施例8的胶囊经口给予6只成年牛时，尿抗坏血酸的累积排泄的图。具体实施方式 [0034] 在本发明中，通过试验发现了，通过将具有不同比重和/或粒度的树脂球给予家畜例如牛，并测量其通过率，有树脂球使得其最难被反刍和其迅速到达下消化道。基于试验结果，通过试验证实了存在作为用于反刍动物的经口给予药剂有效的比重和粒度值。粒度具体是指最大粒度和最小粒度两者。本发明的经口给予药剂可具有各种形状，但是最大粒度和最小粒度两者一定在给定的范围内。 [0035] 接下来，在本发明中，通过将药物封闭在具有不同抗断强度的具有最小粒度部分的胶囊中，和测量与经口给予没有封闭在胶囊中的药物的情况相比，在给予家畜例如牛之后，血液中药物的时间依赖性变化，验证了药物至肠道的到达和吸收。通过该试验，发现具有最小粒度的部分的抗断强度使得其可被最有效地反映到血液浓度。作为测量胶囊具有最小粒度的部分的抗断强度的原因，是因为包括在胶囊中的药物通过由于下消化道蠕动运动导致胶囊的破坏而被释放的机制的构建，是基于使得胶囊的抗断强度最低的最小粒度。顺便提及，本发明中抗断强度是指在39℃(其为牛的体温)的环境下的抗断强度。 [0036] 从这些试验中发现，在本发明的用于反刍动物的经口给予药剂中，要求比重为1.17-2.00，最大粒度在4-10mm的范围内，和最小粒度在4-10mm的范围内，和具有最小粒度的部分的抗断强度为0.5-5.0N。比重字面上是指整个经口给予药剂的比重，其通过将经口给予药剂的重量除以其体积来确定。本发明经口给予药剂的比重优选为1.20-1.70，更优选 1.25-1.45。在比重低于1.17时，给予反刍动物时，低的概率使经口给予药剂以完整的状态排泄。由于比重低，经口给予药剂漂浮在反刍的胃中，这可能是由于多次暴露于反刍的事实。另一方面，当比重高于2.00时，在给予反刍动物时，排泄效率降低或经口给予药剂不排泄。由于比重高，经口给予药剂沉降在反刍的胃中，这可能是由于很难主动转运至反刍的胃后的消化道中的事实。 [0037] 本发明的经口给予药剂要求最大粒度在4-10mm的范围内，且最小粒度在4-10mm的范围内。最大粒度和最小粒度两者优选在5-9 mm的范围内，更优选6-8mm的范围内。经口给予药剂可具有任何形状(颗粒)，但是可优选具有球形，因为反刍动物用药物封闭在其中，和内部体积最大化。如果其具有球形，最大粒度和最小粒度彼此具有近似相同的值，为球的直径。本发明经口给予药剂可具有立方体形状、矩形平行六面体形状、圆锥形、圆柱形等，但是最大粒度和最小粒度两者一定在上述范围内。 [0038] 如本文中使用，经口给予药剂的最大粒度和最小粒度为使用显微镜例如数字显微镜，通过进行数字处理测量的值。数字显微镜的实例包括例如，来自KEYENCE公司的VHX系列(例如VHX-2000、VHX-5000)等。 [0039] 本发明的经口给予药剂具有0.5-5.0N的具有最小粒度的部分的抗断强度。抗断强度优选为0.6-4.8N，更优选0.7-4.7N。具有最小粒度的部分的抗断强度代表使经口给予药剂崩解的容易度，和可以如下测定：使用正常的物理特性测量装置，例如综合物理特性测量装置(Sun Scientific Co., Ltd，流变计)，通过将直径10 mm的圆形塞子对着经口给予药剂在最小粒度方向上按压(工作台速度为20mm/min)，并测量使经口给予药剂破碎所需要的负荷。当具有最小粒度的部分的抗断强度低于0.5N时，通过反刍动物的咀嚼，经口给予药剂容易崩解；或在反刍期间通过瘤胃和蜂巢胃中引起的传送或在主动转运至瘤胃后的消化道时引起的压力，在到达下消化道之前崩解；包围在经口给予药剂中的药物泄漏和被瘤胃中的微生物分解。另一方面，当具有最小粒度的部分的抗断强度高于5.0 N时，经口给予药剂不会被反刍动物下消化道中的蠕动运动分解，和以完整状态排泄，不可能将药物释放至反刍动物体内。 [0040] 在本发明中，如果经口给予药剂满足比重、最大粒度、最小粒度和具有最小粒度的部分的抗断强度，其没有损坏太多就从反刍动物中的胃(包括瘤胃)到达反刍动物的下消化道，和容易将包围在经口给予药剂中的药物给予反刍动物。经口给予药剂可为片剂、丸剂、颗粒剂或胶囊剂，但是可特别优选球形胶囊剂，尤其是无缝胶囊剂，因为内部体积可最大化。 [0041] 下文中，将详细地描述经口给予药剂为无缝胶囊剂的情况。期望本发明的经口给予药剂为无缝胶囊剂，包含芯和至少一层覆盖芯的壳膜层；且载体和反刍动物用药物包含在芯的组合物中。 [0042] 无缝胶囊的壳膜层包含一个或多个壳膜层。壳膜层优选具有两层结构，和优选包含与芯直接接触的内壳膜和作为最外层的外壳膜。内壳膜优选包含比重调节剂和熔点为45-90℃的油性物质。另外，外壳膜优选由包含多糖、比重调节剂和增塑剂的壳膜组合物形成。 [0043] 芯芯包含载体和药物。用于芯的载体没有特别的限制，只要其为稀释、保持和支持反刍动物用药物，不会使药物分解的物质。载体优选具有10-45℃的熔点，更优选15-40℃，和可为亲水溶剂或非亲水溶剂。从生产的角度看，载体在生产无缝胶囊剂期间优选为液体。另外，从可储存性的角度看，载体在储存或经口给予无缝胶囊期间优选为固体。用于载体的物质类型可适当地设定，取决于生产温度和储存温度。作为载体，例如，适当使用使得其在15-45℃，优选15-44℃，更优选20-44℃为液体的物质。另一方面，作为用于寒冷地区中所用经口给予药剂的载体，适宜使用使得其在4-20℃为液体的物质。另外，作为用于热带地区中所用经口给予药剂的载体，适宜使用使得其在25-60℃为液体的物质。 [0044] 载体的实例包括，例如，油和脂肪和它们的衍生物，脂肪酸酯，烃类(例如脂族烃类、芳族烃类等)，醚类，高级醇类，萜类，甾醇类，硅酮类，蜂蜡和它们的衍生物，以及相似的磷脂等。这些物质可单独使用，或可以其两种或多种的组合使用。 [0045] 油和脂肪和它们的衍生物的实例包括：大豆油，米糠油，芝麻油，棕榈油，棕榈仁油，玉米油，花生油，棉籽油，椰子油，菜籽油，橄榄油，可可脂，牛油，猪油，马油，鲸油，人造黄油，它们的起酥油和氢化油等。 [0046] 脂肪酸酯的实例包括甘油脂肪酸酯(例如脂肪酸单甘油酯、脂肪酸二甘油酯、脂肪酸三甘油酯等)、糖的脂肪酸酯(例如蔗糖脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯)等。作为用于脂肪酸酯或糖的脂肪酸酯的脂肪酸，优选使用中链脂肪酸(具体是，具有8-12个碳原子的脂肪酸)和长链脂肪酸(具体是，具有14-18个碳原子的脂肪酸)，但是不限于此。 [0047] 烃类的实例包括脂族烃类，例如石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、和它们的衍生物(例如卤代烷烃)；和芳族烃类，例如苯、甲苯、二甲苯和它们的衍生物。 [0048] 醚类的实例包括丙醚、乙基叔丁基醚等。 [0049] 高级醇类的实例包括癸醇、十二烷醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇等。 [0050] 萜类的实例包括樟脑油、薄荷油、α-蒎烯、D-柠檬烯等。 [0051] 在载体中，从所包含的用于反刍动物的药物的贮存稳定性和容易制剂化的角度看，特别是脂肪和油的衍生物(特别是脂肪和油的氢化油)、中链脂肪酸或长链例如中链脂肪酸或长链脂肪酸的甘油三酯或甘油二酯等适宜使用。 [0052] 如果必要，芯还可包括乳化剂，例如甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、甘油琥珀酸脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、卵磷脂。这些乳化剂可单独使用，或可以其两种或更多种的组合使用。 [0053] 包围在芯中的反刍动物用药物可为任何药物，只要其提供关于反刍动物的生长、疾病、营养、肠调节等的改善效果。药物可为水溶性物质或水不溶性物质。反刍动物用药物的实例包括例如药用提取物，例如葛根汤(Kakkonto)提取物、小柴胡汤(Shosaikoto)提取物；酊剂，例如苦味酊剂、雪莲根(Saussurea Root)酊剂；对乙酰氨基酚、盐酸美西律、阿卡波糖、色甘酸钠、普伐他汀钠等。 [0054] 本发明反刍动物用药物的其他实例包括，例如，植物提取物例如梅肉提取物，罗汉果提取物，石榴提取物，蓝莓提取物；动物提取物例如淡水蚌提取物；微生物提取物例如酵母提取物；微生物产生物质；果汁例如柠檬汁、苹果汁、葡萄汁、桃汁；功能性多糖例如粘多糖；小球藻；肽；多酚；维生素C；维生素B类；氨基酸；有用微生物或细菌，例如乳酸菌、酵母、光合细菌、放线菌；得自以下的精油：黄樟，丁香，鼠尾草，桉树，大马士革蔷薇，Mayorama，肉桂，柠檬，酸橙，葡萄柚，和桔子； ω-3脂肪酸，例如α-亚麻酸，十八碳四烯酸，二十碳三烯酸，二十碳四烯酸，二十碳五烯酸，二十二碳五烯酸，二十二碳六烯酸，二十四碳五烯酸，二十四碳六烯酸；ω-6脂肪酸，例如亚油酸，γ-亚麻酸，二十碳二烯酸，二高-γ-亚麻酸，花生四烯酸，二十二碳二烯酸，二十二碳四烯酸，二十二碳五烯酸，十八碳三烯酸等；ω-9脂肪酸，例如油酸等等。 [0055] 芯通过混合载体和反刍动物用药物而形成。对于药物比载体的重量比，基于100重量份载体，药物不大于400重量份，优选100重量份。当药物的量大于400重量份，在制备无缝胶囊期间，芯制剂组合物的流动性降低，和有可能很难生产无缝胶囊剂。 [0056] 组成本发明经口给予药剂的芯任选可含用于调节胶囊剂比重的比重调节剂。比重调节剂优选为颜料，更优选无机颜料、色淀颜料、无机磷等，特别优选无机颜料例如二氧化钛、氧化锌、氧化铁(三氧化二铁)、二氧化硅、碳酸钙、滑石和云母，但是不限于此。比重调节剂可单独使用或可以其两种或更多种的组合使用。如果使用比重调节剂，则基于芯的全部固体内容物，其含量优选为0.1-60%重量，更优选0.1-50%重量。 [0057] 在本发明的经口给予药剂中，芯的熔点优选为32-44℃，更优选34-42℃。当芯的熔点低于32℃时，经口给予药剂中具有最小粒度的部分的抗断强度小于0.5N，如果给予反刍动物，那么通过反刍期间在瘤胃和蜂巢胃中引起的传送或在主动转运至瘤胃后的消化道时引起的压力，胶囊在到达下消化道之前崩解，和包围在胶囊中的药物泄漏，存在低的可能性使药物反映到血液浓度。另一方面，当芯的熔点高于44℃时，经口给予药剂中具有最小粒度的部分的抗断强度高于5.0N，如果给予反刍动物，胶囊不会通过反刍动物下消化道的蠕动运动而崩解，和可能使胶囊与粪便一起被排泄，而包围在胶囊中的药物不会反映到血液浓度。 [0058] 内壳膜本发明的经口给予药剂优选在芯和为最外层的外壳膜之间具有内壳膜。内壳膜优选包含熔点为45-90℃的油性物质。内壳膜还可包括任选的比重调节剂。组成内壳膜的油性物质的熔点更优选为45-80℃，还更优选50-70℃。在本发明的经口给予药剂中，通过在芯和外壳膜之间提供包含油性物质的内壳膜，可将经口给予药剂的所得抗断强度适当设计为0.5- 5.0 N。油性物质的实例包括，例如，熔点为45-90℃的脂肪和油、脂肪酸、蜡类、脂肪酸酯、高级醇类、甾醇类、硅酮类、石蜡、蜂蜡、磷脂类和它们的衍生物(例如氢化油或部分氢化油等)。这些物质可单独使用，或可以其两种或更多种的组合使用。其中，选自脂肪和油和它们的衍生物、脂肪酸和蜡类的一个或多个成员优选作为油性物质使用。 [0059] 脂肪和油和它们的衍生物的实例包括，例如，可可脂、牛油、猪油、马油、鲸油、人造黄油、起酥油、硬化的米糠油(例如极度硬化的米糠油和半硬化的米糠油等)、氢化蓖麻油、氢化菜籽油、氢化棕榈油、氢化棕榈仁油、氢化鱼油等。 [0060] 脂肪酸的实例包括，例如，棕榈酸、硬脂酸、肉豆蔻酸等等。 [0061] 蜡类的实例包括，例如，米糠蜡、巴西棕榈蜡、小烛树蜡、石蜡等等。 [0062] 在上述载体中描述的脂肪和油，例如脂肪酸酯或高级醇类，可任选与油性物质混合。然而，需要以使得内壳膜的熔点为45-90℃的量使用脂肪和油。 [0063] 任选，内壳膜还可包含乳化剂，例如甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、卵磷脂等。这些乳化剂可单独使用，或可以其两种或更多种的组合使用。 [0064] 内壳膜可任选包含比重调节剂。作为比重调节剂，适宜使用在芯的解释中描述的那些。如果使用比重调节剂，则基于内壳膜的全部固体内容物，其含量优选为0.1-60%重量，更优选0.1-50%重量。 [0065] 外壳膜作为外壳膜，可使用正常作为无缝胶囊剂的最外层使用的那些。外壳膜的实例包括，例如，由含多糖、比重调节剂和增塑剂的壳膜组合物形成的外壳膜。 [0066] 多糖的实例(不限于此)包括，例如，糊精、淀粉、琼脂、角叉菜胶、阿拉伯树胶、结冷胶、黄原胶、果胶、藻酸和它们的衍生物。多糖是形成壳膜的组分。多糖的含量基于胶囊剂的壳膜组合物的全部固体内容物优选为50-95%重量，更优选50-90%重量。 [0067] 增塑剂一般用于改变所得壳膜特性的目的。适宜使用的增塑剂的实例包括，多元醇，例如甘油、乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇；糖醇，例如麦芽糖醇、甘露醇、山梨醇、赤藓糖醇；或海藻糖。增塑剂可单独使用，或可以其两种或更多种的组合使用。如果使用增塑剂，则基于胶囊剂的壳膜组合物的全部固体内容物，其含量优选为1-40%重量，更优选5-30%重量。 [0068] 比重调节剂用于调节胶囊剂比重的目的。比重调节剂优选为颜料，更优选无机颜料、色淀颜料、无机磷，特别优选无机颜料例如二氧化钛、氧化锌、氧化铁(三氧化二铁)、二氧化硅、碳酸钙、滑石和云母，但是不限于此。比重调节剂可单独使用，或可以其两种或更多种的组合使用。基于胶囊剂的壳膜组合物的全部固体内容物，比重调节剂可以优选0.1-60%重量，更优选0.1-50%重量的含量使用。 [0069] 除上述组成以外，本发明的外壳膜可任选包含通常用于该技术领域的各种添加剂，包括香料、甜味剂、着色剂、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)。如果使用此类添加剂，基于胶囊剂的壳膜组合物的全部固体内容物，所有添加剂的总含量为例如0.01-10%重量，优选0.1-5%重量。 [0070] 无缝胶囊剂本发明用于反刍动物的经口给予药剂优选为无缝胶囊剂。制备无缝胶囊的方法的实例包括，例如，用多重喷嘴通过滴法连续制备无缝胶囊的方法，例如在例如JP 58-22062 A、JP59-131355 A、JP 3-52639 A、JP 5-031352 A、JP7-069867 A中描述的方法，但是并不必须限于这些方法。 [0071] 无缝胶囊剂可例如用多重喷嘴通过滴法制备。作为多重喷嘴，可使用具有两重或更多重喷嘴的同中心多重喷嘴，和可适宜使用具有三重喷嘴的同中心多重喷嘴。在使用具有三重喷嘴的同中心多重喷嘴的滴法具体实例中，无缝胶囊剂可通过以下方法而由于在油溶液和壳膜组合物之间起作用的界面张力连续制备：同时以恒定的比率，从有三重喷嘴的同中心多重喷嘴的最里面喷嘴喷射用于制备芯的芯制剂组合物，从中间喷嘴喷射含油性物质的内壳膜制剂组合物和由最外面喷嘴喷射壳膜组合物，至以稳定速度流下来的油溶液中，以形成复合射流；释放喷射流至油溶液中。 [0072] 在该制备方法中，优选芯制剂组合物包含比重调节剂、载体和反刍动物用药物；内壳膜制剂组合物包含比重调节剂和熔点为45-90℃的油性物质；和壳膜组合物包含多糖、比重调节剂和增塑剂。 [0073] 在制备方法中，更优选将用于释放芯制剂组合物、内壳膜制剂组合物和壳膜组合物的同中心多重喷嘴加热至使得芯制剂组合物、内壳膜制剂组合物和壳膜组合物具有10-300mPa·s的粘度的温度。该加热温度为例如优选10-90℃，更优选35-90℃。 [0074] 在这样的无缝胶囊剂中，外壳膜层优选具有30-400μm的厚度。 [0075] 在作为本发明用于反刍动物的经口给予药剂的无缝胶囊剂中，比重、粒度和具有最小粒度的部分的抗断强度必须被调节至规定的范围。例如，在包含芯、内壳膜和外壳膜的三层结构的无缝胶囊的情况，比重可通过加入用于将重量增加至3层中的至少一层的比重调节剂来调节。作为比重调节剂，可以适当使用在芯的解释中所述的那些。例如，通过将比重调节剂加至芯制剂组合物、内壳膜制剂组合物和壳膜组合物中至少一者中，可以调节所得无缝胶囊剂的比重。这里，更优选本发明无缝胶囊的一个实施方案，其中通过将比重调节剂加入至芯制剂组合物、内壳膜制剂组合物和壳膜组合物的所有三者中来调节比重。 [0076] 在通过滴法形成无缝胶囊的情况，通过调节冷却液体的流速和从喷嘴挤出的量，可容易地调节粒度。 [0077] 无缝胶囊的抗断强度可被调节，例如，通过适当选择形成外壳膜的壳膜组合物的组分和含量。另外，通过选择各组分，使得在芯和内壳膜的油性物质中，熔点在相对高的范围内，可以增加抗断强度。此外，通过选择各组分，使得熔点在相对低的范围内，可以降低抗断强度。通过在上述选择中将芯的熔点调节至32-44℃，和使用熔点为45-90℃的油性物质作为内壳膜的油性物质，可以获得适合作为用于反刍动物的经口给予药剂使用的抗断强度。实施例 [0078] 基于下列实施例和比较实施例，更详细地解释本发明。然而，本发明不应视为限于这些实施例。在实施例中，份和百分比基于重量，除非另外指定。 [0079] 实施例1将4 mm、6 mm、8mm和12mm中每种粒度的高密度聚乙烯(PE) (比重0.95)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA) (比重1.19)、聚甲醛(POM) (比重1.41)和聚四氟乙烯(PTFE) (比重2.20)各一百个市售珠分别经口给予4只泌乳奶牛。呈完整状态(其在粪便中排泄)的珠数目的累积率描述于图1-图5。图1-图4显示关于不同类型树脂的珠的累积排泄率，即，关于具有不同比重的珠在每种直径的累积排泄率。另外，图1为高密度聚乙烯(PE)珠的数据，图2为聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)珠的数据，图3为聚甲醛(POM)珠的数据，和图4为聚四氟乙烯(PTFE)珠的数据。图5为在粒度为6mm的珠中4种类型树脂的比较，即基于比重的比较数据。 [0080] 这里，这些珠的直径通过使用数字显微镜VHX-2000 (KEYENCE公司)进行数字处理来测定。 [0081] 作为结果，直径为6mm的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)珠显示最高的累积排泄率，这应理解为其高于90%。此外，粒度为6 mm和8 mm的珠的累积排泄率高于粒度为4mm和12mm的珠。比重为0.95和2.20的珠的累积排泄率差，比重为1.19和1.41的珠以较高的排泄率排泄。 [0082] 实施例2无缝胶囊剂的生产将20份盐酸硫胺(由Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.制备)和20份二氧化钛分散于60份Melano H1000S(由Fuji Oil Co.，Ltd.制备的氢化棕榈仁油，其具有熔点34℃ (32-36℃))的温热溶液，以得到芯制剂组合物(用于制备芯的分散体)。 [0083] 将30份二氧化钛分散于70份极度硬化的米糠油(熔点53℃ (52-54℃)，Boso oil and fat Co.，Ltd.)的温热溶液，以得到内壳膜制剂组合物，其包括组成内壳膜的油性物质。 [0084] 作为用于形成外壳膜的壳膜组合物，将15 份角叉菜胶(由Sansho Co.，Ltd.制备)、50.9份糊精(由Nippon Starch Chemical Co., Ltd.制备；DE值小于10)、3份山梨醇(由Mitsubishi Shoji Foodtech Co.，Ltd.制备)、10份果胶(由Unitec Foods Co., Ltd.制备)、1份氯化钙和0.1份氯化钙溶解于400份纯化水，然后将10份二氧化钛分散在其中，以制备壳膜组合物。 [0085] 平均直径为6 mm的3层结构无缝胶囊通过以下方法制备：在50℃的同中心喷嘴温度条件下，同时，从同中心三重喷嘴的第一喷嘴(最里面喷嘴)喷射芯制剂组合物，从在第一喷嘴外侧的第二喷嘴(中间喷嘴)喷射内壳膜制剂组合物，和从同中心三重喷嘴(最外面喷嘴)的第三喷嘴喷射壳膜组合物，至在常温(20℃)流动的菜籽油中，以形成复合射流；和将复合射流释放至油溶液中。通过将所得胶囊进行通常的通风干燥，得到干燥的无缝胶囊剂。 [0086] 使用JIS试验筛(JIS Z 8801-1)，将所得干燥的无缝胶囊剂分类。 [0087] 用数字显微镜VHX-2000 (KEYENCE公司)，通过进行数字处理，测定如上所述得到的无缝胶囊剂的最大粒度和最小粒度。结果显示在下表1。 [0088] 实施例3-8和比较实施例1-6在实施例3-8和比较实施例1-6中，通过实施例2中所述程序，得到干燥的无缝胶囊剂，不同之处在于芯、中间层和壳膜的组成比例如表1中所示改变。 [0089] 表1-1表1-2 L-抗坏血酸：Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Melano H1000：氢化棕榈仁油，得自Fuji Oil Co.，Ltd., 熔点38℃ (36-40℃)Melano H3000：氢化棕榈仁油，得自Fuji Oil Co.，Ltd., 熔点42℃ (40-44℃)Permel 45：棕榈馏分油的中间熔点馏分，来自 Fuji oil Co.，Ltd., 熔点45℃ (43- 47℃)。 [0090] 关于所得干燥无缝胶囊剂中的每一种，用异辛烷作为比重标准溶液，基于Archimedes方法，通过以下方法测定无缝胶囊剂的比重：将5 mL异辛烷置于10 mL测量量筒中，将10个无缝胶囊置于其中，读取从5 mL增加的异辛烷体积，和测定异辛烷体积和比重的乘积。步骤重复10次，其平均值作为所得无缝胶囊剂的比重值显示在表1。 [0091] 关于所得干燥无缝胶囊剂中的每一种，使用综合物理特性测量装置(Sun Scientific Co., Ltd，流变计)，通过以下方法测定其具有最小粒度的部分的抗断强度(N)：在39℃(其与牛的体温几乎相同)的环境下，将圆形塞子对着无缝胶囊剂按压(工作台速度为20mm/min)，和测量使无缝胶囊剂破坏所需要的负荷。关于同样规格的20个胶囊剂所测量的抗断强度平均值作为抗断强度显示在表1中。 [0092] 使用经口给予装置，以强迫的方式，以使得维生素C为30g的量, 将实施例2-7和比较实施例1-6的所得胶囊剂经口给予至6只成年牛。然后，采用每隔3小时的时间安排，从颈静脉收集血液，将1800μL的5%三氯乙酸(通过以下方法形成：将10g三氯乙酸溶于100 mL超纯水和在测量量筒中用超纯水稀释至共200 mL)加入至900μL全血，和将混合物溶液在14,000×g下离心5分钟(4℃)。所得约1.5mL的上清液通过0.45μm过滤器过滤，和转移至小瓶，以得到测量样品。然后，通过高效液相色谱(HPLC)，在表2中所示的条件下，测量血液硫胺浓度的时间依赖性变化。作为用时间作为横坐标和用血液硫胺浓度作为纵坐标的图，结果被描述于图6。 [0093] 表2作为对照图，关于5只成年牛(使其饮用水溶液，其中盐酸硫胺以与所给予量相同的量溶于水)，进行相同的测量。 [0094] 关于比较实施例3-6的胶囊剂，将所收集的牛瘤胃液体在烧瓶中在39℃下振摇24小时，观察到漂浮。因为不可能避免反刍，因此，其不被采用用于给予测试。 [0095] 关于实施例2-8和比较实施例1和2，由于在上述研究中没有观察到漂浮，因此关于实施例2-7和比较实施例1和2的包括维生素B1的胶囊剂，进行给予测试。给予测试的结果显示在图6。 [0096] 如从图6中显而易见的，关于其中具有最小粒度的部分的抗断强度为0.5-4.7 N的胶囊剂，只要其满足比重，在测量的初始阶段(约2 小时之后)，血液硫胺浓度有大的变化，指示维生素的给予有效地起作用。另一方面，关于比较实施例1-2和对照，有小的变化，但是没有认识到其对维生素的给予迅速地产生响应。 [0097] 与商品比较为了比较维生素C30% Bypass (YPTECH Co.，Ltd.；下文中，指示作为已有产品)与本发明，使用经口给予装置，以强迫的方式，以使得维生素C为30g的量，将表1中实施例8的所得胶囊和已有产品各自经口给予至6只泌乳奶牛。然后，收集直到24小时的全部尿液，将每次取样时间的9mL尿液在含1 mL 1M盐酸的Spitz管中混合，翻转后，将其分配至2个低温管(用于分析和储存)，然后冷藏(VC普通样品)。将约1.5 mL溶解的尿液通过0.45μm过滤器过滤，和转移至小瓶，以得到测量样品。其后，在下列条件下进行HPLC测定。 [0098] 作为对照图，关于6只泌乳奶牛(使其饮用水溶液，其中维生素C以与所给予量相同的量溶解在水中)，进行相同的测量。 [0099] 条件柱：Tosoh ODS 120T (平均粒径5um，4.6mm I.D.× 150mm，由 Tosoh公司制备)，柱温：35℃ 洗脱液(流动相)：10mM甲酸铵aq/ 70mM十二烷基三甲基溴化铵aq/ 水/甲醇(1/1/4/ 4)，流速：0.9 mL/ min，样品注射量：10μL 检测器：紫外可见检测器(由Hitachi High-Technologies Corporation制备) 265nm。 [0100] 图7为说明使用测量样品所测量的尿抗坏血酸的累积排泄(积分的抗坏血酸量)的图。其显示在图中。 [0101] 关于已有产品，测量粒度、比重和具有最小粒度的部分的抗断强度，和作为结果，粒度为1.0 mm，比重为1.12，具有最小粒度的部分的抗断强度为2.0 N。这里，在已有产品的比重测量中，纯水用作比重标准溶液。 [0102] 如从图7中显而易见的，在使用实施例8的无缝胶囊剂的情况，维生素C的累积排泄显著地提高。另一方面，维生素C的累积排泄与使用已有产品的情况的对照图大致相同。 [0103] 实施例9无缝胶囊剂的生产生产无缝胶囊剂，其含有乳酸菌(棒状乳杆菌(Lactobacillus coryniformis) JCM 1099)的冷冻干燥粉末和淀粉作为无缝胶囊剂的芯。 [0104] 将10份冻干棒状乳杆菌产物(6.9 × 1010 cfu/g)、10份淀粉和20份二氧化钛分散在60份Melano H3000 (Fuji Oil Co.，Ltd.；熔点为42℃ (40-44℃)的氢化棕榈仁油)的温热溶液中，以得到芯制剂组合物(用于制备芯的分散体)。 [0105] 如实施例4中所述得到干燥的无缝胶囊，不同之处在于采用如上所述获得的芯制剂组合物。 [0106] 关于所得干燥的无缝胶囊剂，如实施例1中所述测定最大粒度、最小粒度、抗断强度和比重。结果如下：最大粒度：7.47mm 最小粒度：5.76mm 抗断强度： 4.7N 比重：1.33。 [0107] 经口给予成年奶牛在固定的时间，连续7天，一天一次，使用经口给予装置，以强迫的方式，以使得每1个奶牛的乳酸菌中活菌的数目为3.0×1011 cfu的量，将如上所述得到的无缝胶囊剂经口给予2只成年泌乳奶牛。在每次给予后24小时，从直肠收集粪便，和使用PowerSoil DNA分离试剂盒(MO BIO Laboratories，Inc.)提取DNA。关于编码乳杆菌16S rRNA的区，使用以下引物进行PCR，和通过DGGE (变性的梯度凝胶电泳)方法将扩增的产物区分。 [0108] f： (5'- GTC GTC AGC TCG TGT CGT GAG A -3'),r： (5'- CGC CCG CCG CGC CCC GCG CCC GGC CCG CCG CCC CCG CCC CCC CGG GAA CGT ATT CAC CGC -3') 通过如上所述区分得到的区用Qiaex II 凝胶提取试剂盒(Qiagen)提取，关于编码棒状乳杆菌(L. coryniformis spp)的16S rRNA的区，还使用下列引物进行PCR。 [0109] f： (5'- GGG TTC GCA CGA GCG CAC -3')r： (5'- CGC CCG CCG CGC CCC GCG CCC GGC CCG CCG CCC CCG CCC CCC CGG GAA CGT ATT CAC CGC -3') 经PCR方法扩增的产物通过DGGE方法区分。 [0110] 作为结果，在从第6天给予起24小时之后收集的粪便中提取的DNA的电泳图中，观察到与给予的棒状乳杆菌(L. coryniformis JCM 1099)的DNA匹配的带。因此，证实了胶囊没有在成年奶牛的瘤胃至皱胃中崩解；并且在肠内和肠后崩解，从胶囊剂释放乳酸菌。 [0111] 工业实用性按照本发明用于反刍动物的经口给予药剂，仅仅通过将经口给予药剂包括在反刍动物用饲料等中，药物就可到达反刍动物的下消化道，和可允许在其中吸收。通过使用本发明用于反刍动物的经口给予药剂，可以非常简单地将药物给予反刍动物。本发明还提供含用于反刍动物的经口给予药剂的反刍动物用饲料。此外，按照本发明，通过将经口给予药剂给予反刍动物，可以治疗反刍动物的疾病，提高可消化性，或向其给予维生素。