一种在干奶期用于预防奶牛隐性乳腺炎的缓释乳房灌注剂

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一种在干奶期用于预防奶牛隐性乳腺炎的缓释乳房灌注剂
申请号	CN201310087067.9	申请日	2013-03-19	公开(公告)号	CN103230365B	公开(公告)日	2014-12-03
申请人	中国牧工商(集团)总公司; 中牧实业股份有限公司;			发明人	吴家鑫; 葛辛玫; 宋敏; 何继红; 张刚; 张传良; 张淼; 巴利民; 齐鹏; 郑应华; 赵梅仙;
摘要	本发明提供了一种新型的在干奶期用于预防奶牛隐性乳腺炎的缓释乳房灌注剂，每100g所述灌注剂中含有头孢洛宁7-11g，聚乙二醇-400、吐温类物质或丙二醇0.5-8g，脂肪醇聚氧乙烯醚、环亚甲基甘油醚、三乙酸甘油酯或泊洛沙姆0.5-8g，硬脂酸铝或二氧化硅0.5-8g，维生素E0.02-0.05g，苯甲醇0.05-0.1g，余量为液体石蜡、注射用大豆油或中链甘油三酸酯。本发明还提供所述灌注剂的制备方法。该灌注剂为混悬胶体，能够缓慢释放，有效地减少给药次数，使用该灌注剂在干奶期给药，能够有效预防奶牛隐性乳腺炎的发生，具有泌乳期牛奶中无残留的特点，与国外同类产品相比较，该剂型的混悬胶体具有更好的稳定性。
权利要求	1.一种在干奶期用于预防奶牛隐性乳腺炎的缓释乳房灌注剂，其特征在于，由以下成分组成：每100g灌注剂中含有头孢洛宁7-11g，聚乙二醇-400、吐温类物质或丙二醇 0.5-8g，脂肪醇聚氧乙烯醚、环亚甲基甘油醚、三乙酸甘油酯或泊洛沙姆0.5-8g，硬脂酸铝或二氧化硅0.5-8g，维生素E0.02-0.05g，苯甲醇0.05-0.1g，余量为液体石蜡、注射用大豆油或中链甘油三酸酯；所述灌注剂的制备方法，包括以下步骤： 1)将头孢洛宁原料药粉碎至90％以上的颗粒直径达到3-5μm，灭菌，即为物料A； 2)向液体石蜡中加入聚乙二醇-400、脂肪醇聚氧乙烯醚和硬脂酸铝，搅拌混匀，持续加热4-6小时，降至室温，即得液体B； 3)将物料A、液体B、维生素E和苯甲醇投料至高压匀质机内，压力为50-150Mpa，匀质 5-10min。 2.根据权利要求1所述的灌注剂，其特征在于，每100g灌注剂中含有头孢洛宁9g，聚乙二醇-4001g，脂肪醇聚氧乙烯醚1g，硬脂酸铝2g，维生素0.04g，苯甲醇0.06g，余量为液体石蜡。
说明书全文	一种在干奶期用于预防奶牛隐性乳腺炎的缓释乳房灌注剂技术领域 [0001] 本发明涉及兽药制备领域，具体地说，涉及一种预防奶牛隐性乳腺炎的缓释乳房灌注剂及其制备方法。背景技术 [0002] 奶牛乳腺炎是危害奶牛养殖业的常见疾病之一，全球约有50%的奶牛患有各种类型的奶牛乳腺炎，对奶牛养殖业造成巨大的经济损失。引起奶牛乳腺炎的主要原因是病原微生物感染，其中尤以金黄色葡萄球菌、无乳链球菌、停乳链球菌、乳房链球菌和各式革兰氏阴性菌这5种病原类型最为常见。奶牛隐性乳腺炎没有明显的临床症状，表现为牛奶体细胞数升高，产奶量下降，牛奶的成分发生变化，从而影响牛奶的品质。如不及时治疗或者治疗不当会发展为临床型乳腺炎，甚至引起瞎奶头，严重时导致奶牛淘汰。由于发病率高和牛奶抗生素残留等问题，一般不对隐性乳腺炎进行治疗。 [0003] 缓释制剂是指通过延缓药物从该剂型中的释放速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更佳的治疗效果。发明内容 [0004] 本发明的目的是提供一种新型的在干奶期用于预防奶牛隐性乳腺炎的缓释乳房灌注剂。 [0005] 本发明还提供所述灌注剂的制备方法。 [0006] 为了实现本发明目的，本发明的一种预防奶牛隐性乳腺炎的缓释乳房每100g灌注剂中含有头孢洛宁7-11g，聚乙二醇-400（PEG-400）、吐温类物质或丙二醇0.5-8g，脂肪醇聚氧乙烯醚（AEO-7）环亚甲基甘油醚、三乙酸甘油酯或泊洛沙姆0.5-8g，硬脂酸铝或二氧化硅0.5-8g，维生素E0.02-0.05g，苯甲醇0.05-0.1g，余量为液体石蜡、注射用大豆油或中链甘油三酸酯。 [0007] 优选地，所述灌注剂由以下成分组成：每100g灌注剂中含有头孢洛宁9g，聚乙二醇-4001g，脂肪醇聚氧乙烯醚1g，硬脂酸铝2g，维生素0.04g，苯甲醇0.06g，余量为液体石蜡。 [0008] 本发明还提供所述灌注剂的制备方法，包括以下步骤： [0009] （1）将头孢洛宁原料药粉碎至90%以上颗粒直径达到3-5μm，灭菌达到无菌要求，即为物料A； [0010] （2）将液体石蜡灭菌（用无菌滤膜过滤除菌），加入聚乙二醇-400（PEG-400）、脂肪醇聚氧乙烯醚（AEO-7）和硬脂酸铝，搅拌混匀，持续加热4-6小时，降至室温，即得液体B； [0011] （3）将物料A、液体B、维生素E和苯甲醇投料至高压匀质机内，利用高压匀质机循环匀质5-10min，压力控制在50-150MPa，定量至规定剂量，分装，密封，包装。 [0012] 本发明的在干奶期用于预防奶牛隐性乳腺炎的缓释乳房灌注剂还可以作为眼膏或子宫灌注剂使用。 [0013] 本发明的在干奶期用于预防奶牛隐性乳腺炎的缓释乳房灌注剂为混悬胶体，能够缓慢释放，有效地减少给药次数，使用该灌注剂在干奶期给药，能够有效预防奶牛隐性乳腺炎的发生，具有泌乳期牛奶中无残留的特点，与国外同类产品相比较，该剂型的混悬胶体具有更好的稳定性。附图说明 [0014] 图1为本发明实施例1中制备的头孢洛宁灌注剂的体外释放度曲线曲线。具体实施方式 [0015] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。 [0016] 实施例1在干奶期用于预防奶牛隐性乳腺炎的缓释乳房灌注剂及其制备[0017] 每100g灌注剂的成分组成如下： [0018] [0019] 将头孢洛宁原料药粉碎至90%以上颗粒直径达到3-5μm，灭菌达到无菌要求，为物料A；将液体石蜡灭菌（用无菌滤膜过滤除菌），加入聚乙二醇-400（PEG-400）、脂肪醇聚氧乙烯醚（AEO-7）和硬脂酸铝，搅拌混匀，持续加热5小时，降至室温，为液体B；将物料A、液体B、维生素E、苯甲醇投料至高压匀质机，利用高压匀质机循环匀质7min，压力控制在50MPa，定量至100g，分装，密封，包装。 [0020] 实施例2在干奶期用于预防奶牛隐性乳腺炎的缓释乳房灌注剂及其制备[0021] 每100g灌注剂的成分组成如下： [0022] [0023] 将头孢洛宁原料药粉碎至95%以上颗粒直径达到3-5μm，灭菌达到无菌要求，为物料A；将液体石蜡灭菌（用无菌滤膜过滤除菌），加入聚乙二醇-400（PEG-400）、脂肪醇聚氧乙烯醚（AEO-7）和硬脂酸铝，搅拌混匀，持续加热4小时，降至室温，为液体B；将物料A、液体B、维生素E、苯甲醇投料至高压匀质机，利用高压匀质机循环匀质5min，压力控制在150MPa，定量至100g，分装，密封，包装。 [0024] 实施例3在干奶期用于预防奶牛隐性乳腺炎的缓释乳房灌注剂及其制备[0025] 每100g灌注剂的成分组成如下： [0026] [0027] 将头孢洛宁原料药粉碎至90%以上颗粒直径达到3-5μm，灭菌达到无菌要求，为物料A；将注射用大豆油灭菌（用无菌滤膜过滤除菌），加入吐温-80、环亚甲基甘油醚和硬脂酸铝，搅拌混匀，持续加热5小时，降至室温，为液体B；将物料A、液体B、维生素E、苯甲醇投料至高压匀质机，利用高压匀质机循环匀质9min，压力控制在120MPa，定量至100g，分装，密封，包装。 [0028] 实施例4在干奶期用于预防奶牛隐性乳腺炎的缓释乳房灌注剂及其制备[0029] 每100g灌注剂的成分组成如下： [0030] [0031] [0032] 将头孢洛宁原料药粉碎至95%以上颗粒直径达到3-5μm，灭菌达到无菌要求，为物料A；将中链甘油三酸酯灭菌（用无菌滤膜过滤除菌），加入吐温-60、三乙酸甘油酯和二氧化硅，搅拌混匀，持续加热6小时，降至室温，为液体B；将物料A、液体B、维生素E、苯甲醇投料至高压匀质机，利用高压匀质机循环匀质10min，压力控制在120MPa，定量至100g，分装，密封，包装。 [0033] 实施例5在干奶期用于预防奶牛隐性乳腺炎的缓释乳房灌注剂及其制备[0034] 每100g灌注剂的成分组成如下： [0035] [0036] 将头孢洛宁原料药粉碎至90%以上颗粒直径达到3-5μm，灭菌达到无菌要求，为物料A；将注射用大豆油灭菌（用无菌滤膜过滤除菌），加入丙二醇、泊洛沙姆和二氧化硅，搅拌混匀，持续加热4.5小时，降至室温，为液体B；将物料A、液体B、维生素E、苯甲醇投料至高压匀质机，利用高压匀质机循环匀质6min，压力控制在100MPa，定量至100g，分装，密封，包装。 [0037] 实施例6在干奶期用于预防奶牛隐性乳腺炎的缓释乳房灌注剂的应用[0038] 使用实施例1-5中制备的在干奶期用于预防奶牛隐性乳腺炎的缓释乳房灌注剂，对某农场随机选取134头2岁奶牛进行干奶期治疗，在泌乳期刚结束后立即进行治疗，在整个干奶期其治疗不可间断。每头奶牛每个乳头灌注给药3g。为了评估整个控制过程的效果，在开始治疗前、开始治疗后的2.5个月、5个月、7.5个月和10个月分别鉴别奶牛隐性乳腺炎的发生率。预防效果以奶牛隐性乳腺炎的降低率来评估。 [0039] 奶牛隐性乳腺炎的降低率=（A-B）/A×100% [0040] A：治疗开始前的奶牛隐性乳腺炎的发生率；B：治疗结束时奶牛隐性乳腺炎的发生率。 [0041] 结果如表1所示。 [0042] 表1干奶期治疗前后奶牛隐性乳腺炎的降低率 [0043] [0044] 注：I为发生隐性乳腺炎的奶牛头数，II为奶牛隐性乳腺炎的发生率[0045] 从表1可以看出，实施例1-5中制备的在干奶期用于预防奶牛隐性乳腺炎的缓释乳房灌注剂对奶牛乳腺炎具有良好的预防治疗作用。 [0046] 实施例7本发明灌注剂的体外释放度曲线 [0047] 用注射器准确抽取混匀的实施例1的头孢洛宁灌注剂10ml，放入直径为1cm、长约20cm的透析袋中，除去袋内空气，两头用线绳扎紧，盘绕固定于溶出仪搅拌桨上，以pH值7.8的磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，加入少量表面活性剂，保持温度(37±0.5)℃，转速为100rpm，分别在0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、16h、20h、24h和48h取样5ml，并及时补充溶出介质5ml，利用高效液相色谱测定各时段的药物释放量，体外释放度曲线如图1所示，说明该剂型具有很好的体外释放效果。 [0048] 实施例8药物残留检测（TTC法） [0049] 药物残留检测按照TTC法操作程序进行。TTC法的原理是：如果牛奶中有抗生素存在时，接种了嗜热链球菌（Streptococcus thermophilus）后，细菌的生长被抑制，牛奶不能成型；如果牛奶中无抗生素存在，则细菌增殖，使得牛奶成型。采集治疗后49天的奶样，吸取10ml放到已灭菌的试管中，然后将试管放在电炉上水浴加热，当达到80℃时，维持5min后取出试管，放在冷水中冷却至37℃，向每一个试管中加入嗜热链球菌菌种2.5ml，混匀后放在37℃的培养箱中培养2.5小时，观察结果。 [0050] 在停药49天以后检测的奶样中无药物残留，可以继续用奶。奶牛的干奶期一般为60天左右，所以在干奶期的治疗不会造成在泌乳期产生药物残留。 [0051] 本实施例中采用与实施例6相同的干奶期治疗方法。使用的药物为实施例1-5中制备的预防奶牛隐性乳腺炎的缓释乳房灌注剂。 [0052] 实施例9考察本发明灌注剂的稳定性 [0053] 将实施例1中配制的头孢洛宁灌注剂和国外同类产品分别置于100ml具塞量筒中密塞，各自振摇1分钟，分别记录两种剂型放置3天、7天、14天、21天、28天和35天的沉降体积比（表2），计算公式： [0054] 沉降体积比F=Hu/H0 [0055] 其中，H0为混悬液的初始高度，Hu为沉降物高度。 [0056] 表2沉降体积比实验结果 [0057]头孢洛宁灌注剂国外同类产品 3天 0.99 0.98 7天 0.98 0.95 14天 0.97 0.68 21天 0.95 0.49 28天 0.92 0.33 35天 0.87 0.18 [0058] 将实施例1中配制的头孢洛宁灌注剂和国外同类产品分别在2000rpm转速下旋转5min，使其沉淀，然后将具塞量筒倒置翻转（一反一正为一次），记录将筒底沉降物重新分散所需的翻转次数（表3）。 [0059] 表3重新分散实验结果 [0060]头孢洛宁灌注剂国外同类产品倒置翻转次数 2 5 [0061] 沉降体积比和重新分散实验结果有效地证明了利用高压匀质机制备的头孢洛宁灌注剂剂型配方的稳定性明显优于国外同类产品，良好的稳定性有利于制剂的保存与运输。 [0062] 虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。