内部乳头密封剂及其在预防干奶牛的牛乳腺炎中的应用

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内部乳头密封剂及其在预防干奶牛的牛乳腺炎中的应用
申请号	CN201980007681.5	申请日	2019-01-17	公开(公告)号	CN111801068A	公开(公告)日	2020-10-20
申请人	硕腾布鲁姆希尔IP有限公司;			发明人	B.G.史密斯;
摘要	一种乳房内注射器，其含有用于在非人动物的乳头管中形成物理屏障的密封制剂。该注射器含有0.25ml至2.0ml的减少体积的密封制剂。解决了在干奶期期间密封剂上升的问题。
权利要求	1.一种乳房内注射器，其含有用于在非人动物的乳头管中形成物理屏障的密封制剂，其中所述注射器含有0.25ml至2.0ml的所述密封制剂。 2.根据权利要求1所述的乳房内注射器，其中所述注射器含有0.5ml至2.0ml的所述密封制剂。 3.根据权利要求1或2所述的乳房内注射器，其中所述注射器含有0.75ml至1.75ml的所述密封制剂。 4.根据权利要求1至3中任一项所述的乳房内注射器，其中所述注射器含有1.0ml至 1.5ml的所述密封制剂。 5.一种乳房内注射器，其含有用于在非人动物的乳头管中形成物理屏障的密封制剂，其中所述注射器含有0.5g至2.5g的所述密封制剂。 6.根据权利要求5所述的乳房内注射器，其中所述注射器含有1.0g至2.5g的所述密封制剂。 7.根据权利要求5或6所述的乳房内注射器，其中包含在所述注射器中的所述密封制剂的重量为1.5g至2.0g。 8.根据权利要求1至7中任一项所述的乳房内注射器，其中所述密封制剂在基底中包括重金属盐。 9.根据权利要求8所述的乳房内注射器，其中所述重金属盐是次硝酸铋。 10.根据权利要求9所述的乳房内注射器，其中所述次硝酸铋占所述密封制剂的约 65wt％。 11.根据权利要求1至10中任一项所述的乳房内注射器，其中所述密封制剂包括触变剂。 12.根据权利要求11所述的乳房内注射器，其中所述密封制剂含有0.1％至1.5％的所述触变剂。 13.根据权利要求11或12所述的乳房内注射器，其中所述密封制剂含有0.6％至1.0％的所述触变剂。 14.根据权利要求11至13中任一项所述的乳房内注射器，其中所述密封制剂含有约 0.8％的所述触变剂。 15.根据权利要求11至14中任一项所述的乳房内注射器，其中所述触变剂包括胶态无水二氧化硅。 16.根据权利要求8至15中任一项所述的乳房内注射器，其中所述基底是基于硬脂酸铝的凝胶。 17.根据权利要求8至16中任一项所述的乳房内注射器，其中所述基底包含液体石蜡作为载体。 18.一种用于在非人动物的乳腺中形成密封的方法，包括通过乳头管将0.25ml至2.0ml的密封制剂注射到乳头池中的步骤。 19.根据权利要求18所述的方法，包括通过所述乳头管注射0.5ml至2.0ml的密封制剂。 20.根据权利要求18或19所述的方法，包括通过所述乳头管注射0.75ml至1.75ml的密封制剂。 21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，包括通过所述乳头管注射1.0ml至 1.5ml的所述密封制剂。 22.根据权利要求18至21中任一项所述的方法，其中所述密封制剂包括重金属盐。 23.根据权利要求22所述的方法，其中所述重金属盐是次硝酸铋。 24.根据权利要求23所述的方法，其中所述次硝酸铋占所述密封制剂的约65wt％。
说明书全文	内部乳头密封剂及其在预防干奶牛的牛乳腺炎中的应用背景技术 [0001] 所有的奶牛在产犊前都需要一段时间，在该时间段中停止产奶，以便为下一次泌乳做准备，并且允许乳腺组织修复和再生。通常，这段时间的持续时间在40天与70天之间。 [0002] 在现代乳品业中，停止产奶的过程被称为干奶，并且可以通过多种方法来实现，包含减少饮食和水；引入生物反应调节剂(通常是激素)；以及撤销刺激-特别是停止常规挤奶程序。 [0003] 一旦已经决定干奶，并且奶牛不再被挤奶，则奶牛的系统开始被称为退化的过程。奶牛现在处于通常被称为干奶期的状态。 [0004] 在干奶期期间，奶牛非常容易受到通过乳头管进入的细菌的影响，乳头管通常可以在相当长的时间内保持打开(在某些情况下，在整个干奶期内不会关闭)。在1995年新西兰的一项研究中，Williamson等人发现，50％的乳头在干奶10天后仍然是打开的(NZ Vet.J.43(6)228-34)。更多最近对较高产量的奶牛的研究表明，在6周的观察之后，23.4％的乳头保持打开(Dingwell et al.Prev.Vet.Med.2004April 30,63(1-2):75-89)。 [0005] 在干奶期期间乳头打开的情况下，细菌可以侵入乳房，其中它们可以引起感染，被称为乳腺炎。由于在干奶期期间在乳房内存在高水平的乳铁蛋白(一种结合有效铁的蛋白质)，许多细菌此时将不能繁殖。然而，由环境病原体引起的所有新感染中的50-60％发生在干奶期期间(Bradley and Green,J.Dairy Sci.,2000,Sept；83(9):1957-65)，并且超过50％的临床大肠杆菌性乳腺炎事件发生在产奶的最初100天，其来源于在干奶期期间进入乳房的细菌(Bradley and Green,J.Dairy Sci.,2002,Mar；85(3):551-61)。 [0006] 因此，非常期望在干奶期期间防止细菌的侵入，并且从而在下一次泌乳中防止临床乳腺炎。 [0007] 在干奶时使用内部乳头密封剂的目的是在乳头池中提供持续的物理屏障，从而防止细菌侵入到乳房中。这是乳制品行业中的公认惯例，其中为此许多产品在全球范围内被许可。 [0008] 在发达的乳制品市场，乳头密封剂被用于许多奶牛和小母牛，其中使用水平超过50％并不少见。在许多市场中，乳头密封剂与长效抗生素乳房内输注结合使用，该长效抗生素乳房内输注在乳头密封剂之前立即施用。抗生素乳房内注射被按摩到乳房中，而乳头密封剂被保持在条纹管/乳头池中。 [0009] 在许多情况下，在干奶时使用抗生素是不合理的，并且随着与抗生素耐药性有关的全球关注，这种做法现在在许多国家已经被停止，并且仅在已经确定存在预先存在的亚临床乳房感染的情况下才被允许。 [0010] 在许多发达市场，高达70％的奶牛在干奶时没有这样的亚临床感染，并且不需要任何抗生素治疗。 [0011] 随着抗生素在干奶时的使用减少，近年来用于防止在干奶期期间细菌的侵入的内部乳头密封剂的使用已经显著地增加。 [0012] 通常，乳头密封剂在凝胶基底中包括65％w/w的次硝酸铋(一种无毒重金属盐)。向每个乳头施用4g的密封剂输注。密封剂旨在在干奶期期间保持乳头内的粘聚力。然而，我们已经发现，在某些情况下，随着干奶期的进行，密封剂的三维结构可以变化，并且在一些情况下可以破裂成单独的碎片。图1和2是来自在28天的干奶期期间乳头的x射线研究的图像。在第28天的图像中，将会注意到密封的上部部分已经从乳头池上升到腺体池中。在一些情况下，整个结构保持完整，但向上移动到腺体池中，只是在干奶期的后期再次下降。 [0013] 在一些情况下，内部乳头密封剂的颗粒已经变得结合到乳房中的乳腺组织上，并且将一直停留在那里，并且有时将在产犊后停留几天。在发生这种的情况下，通常只有在奶牛已经被多次挤奶时，这些颗粒才会从乳腺组织中分离出来，并且将变得与牛奶混合在一起。在例如这种情况下，已知内部乳头密封剂的颗粒滞留在奶管线中，或者有时可以使其到达奶收集点。发明内容 [0014] 根据本发明，提供了一种乳房内注射器，其含有用于在非人动物的乳头管中形成物理屏障的密封制剂，其中该注射器含有0.25ml至2.0ml的密封制剂。 [0015] 密封制剂的减小的体积足以形成有效的密封，同时避免了在部分干奶期期间由于乳房解剖结构的收缩而导致密封剂被迫向上的风险。 [0016] 在一个实施例中，注射器含有0.5ml至2.0ml的密封制剂，0.75ml至1.75ml的密封制剂，或1.0ml至1.5ml的密封制剂。 [0017] 本发明还提供了一种乳房内注射器，其含有用于在非人动物的乳头管中形成物理屏障的密封制剂，其中该注射器含有0.5g至2.5g的密封制剂。 [0018] 在一个实施例中，注射器含有1.0g至2.5g的密封制剂。 [0019] 在一些情况下，包含在注射器中的密封制剂的重量为1.5g至2.0g。 [0020] 在一些实施例中，密封制剂在基底中包括重金属盐。 [0021] 在一种情况下，重金属盐是次硝酸铋。 [0022] 在一些情况下，次硝酸铋占密封制剂的约65％。 [0023] 无毒重金属盐的其他示例包含氧化锌、硫酸钡和二氧化钛。密封制剂可以包括许多这样的重金属盐。 [0024] 密封制剂可以包括触变剂。在一些情况下，密封制剂含有0.1％至1.5％的触变剂，0.6％至1.0％的触变剂，或约0.8％的触变剂。 [0025] 在一些实施例中，触变剂包括胶态无水二氧化硅。 [0026] 在一些实施例中，基底是基于硬脂酸铝的凝胶。基底可以包含液体石蜡作为载体。 [0027] 本发明还提供了一种用于在非人动物的乳腺中形成密封的方法，包括通过乳头管将0.25ml至2.0ml的密封制剂注射到乳头池中的步骤。 [0028] 在一些实施例中，该方法包括通过乳头管注射0.5ml至2.0ml的密封制剂，或0.75ml至1.75ml的密封制剂。 [0029] 在一些实施例中，该方法包括通过乳头管注射1.0ml至1.5ml的密封制剂。 [0030] 该制剂包含触变剂或流变改性剂或乳化剂。一种是热解法二氧化硅，其也称为无水胶态二氧化硅。它可以从Evonik以商品名Aerosil获得。它也可以从Cabot Corporation(Cab-o-sil)和Wacker Chemie-Owens Corning和OCI(Konasil)获得。 [0031] 本发明提供了一种乳头密封剂，其为牛的乳头管提供有效的物理屏障，用于在整个干奶期中防止乳房内感染。 [0032] 本发明的乳头密封剂具有以下特性： [0033] ·无毒、生物相容的且能够被消毒。 [0034] ·持久性-在干奶牛期间的持续时间内，密封剂保持在原位 [0035] ·一致性-密封剂不会在乳头内破裂 [0036] ·易于移除-在干奶期结束时，密封剂易于从乳房上移除，并且不会产生密封剂的持久性残留物 [0037] ·不透射线的·易于递送 [0038] 优选地，乳头密封制剂不具有抗生素或抗感染特性。密封剂不应该含有抗生素。在一些情况下，密封剂不含植物油，例如百里香油。附图说明 [0039] 本发明将从仅以举例方式给出的以下描述中被更清楚地理解，其中：-[0040] 图1和2是已经输注内部乳头密封剂的乳头的x射线研究。具体实施方式 [0041] 当奶牛被干奶后，在乳房内发生被称为退化的过程。退化具有三个不同的阶段。 [0042] 1)主动退化 [0043] 这些阶段中的第一个阶段被称为主动退化，并且取决于产犊的剩余时间(以及因此的干奶期的长度)，这通常将在21天到30天内完成。在该时间期间，乳房或多或少地保持着其干奶前的状态，其中乳汁持续积累大约4天，并且然后在接下来的一周内迅速地减少。流体量在大约30天内持续减少(在45-60天的干奶期)。 [0044] 2)稳态的退化 [0045] 随着流体体积的减少，乳房的尺寸显著地缩小(向上和向内)。奶牛现在处于稳态的退化。 [0046] 我们已经发现，在这种状态期间，随着乳房收缩，乳头管内的可用区域也会收缩，有时留下的区域不足以容纳密封容积。这是收缩的乳头池内的压力，使得内部乳头密封剂可以被撕开，其中内部乳头密封剂的一部分被迫向上压入到乳房中。已经观察到，先前已经在乳头池中形成的乳头密封剂塞在一些情况下可以被以其整体向上压入到腺体池中。 [0047] 稳定期的长度取决于干奶期的总长度。如果主动退化需要大约4周的时间才能在奶牛中完成，而再发育阶段则需要约3或4周。这些时期将于是构成所建议的最佳45-60天干奶期。因此，干奶期为45-60天的母牛可能具有非常短暂的退化的稳态阶段，或者根本没有退化的稳态阶段。在其中没有稳态发生的情况下，在内部乳头密封剂上的压力很小或没有压力。 [0048] 3)初乳生成 [0049] 在干奶期的第三阶段期间，也被称为初乳生成和乳汁生成，乳房和乳头开始再次扩张。 [0050] 干奶期的这一阶段标志着从非泌乳状态向泌乳状态的过渡。目前尚不清楚这个时期何时开始，但是其通常在产犊前3到4周左右发生。 [0051] 在此时间期间，乳头管的体积增加，通常允许在稳态退化期间已经被迫向上进入乳房的内部乳头密封剂的未结合颗粒沉降回乳头池。然而，研究也已经表明，一些已经被迫向上的内部乳头密封剂的颗粒变得结合到乳房中的乳腺组织上，并且将停留在那里，并且有时将在产犊后停留几天。在发生这种的情况下，通常只有在奶牛已经被多次挤奶时，这些颗粒才会从乳腺组织中分离出来，并且将变得与牛奶混合在一起。在例如这种情况下，已知内部乳头密封剂的颗粒滞留在奶管线中，或者有时可以使其到达奶收集点。 [0052] 我们已经惊奇地发现，当最初输注较小体积的乳头密封剂时，其从乳头池被迫向上进入腺体池的可能性显著地降低，或者完全被消除。 [0053] 实例1-乳头密封制剂 [0054] 组分每g的量量(％w/w)次硝酸铋 650.0mg 65％胶态无水二氧化硅 8.0mg 0.8％二/三硬脂酸铝 48.0mg 4.8％重质液体石蜡适量1g 适量100％ [0055] 上述制剂通过以下工艺来制备： [0056] 将重质液体石蜡加入到容器中。 [0057] 将二/三硬脂酸铝加入到重质液体石蜡中，搅拌并加热至最低150℃。 [0058] 混合物在该温度下保持最少3小时。 [0059] 将混合物冷却，并且然后加入次硝酸铋和胶态无水二氧化硅并混合直到均匀。 [0060] 然后将产品填充到乳房内注射器中。填充到注射器中的量为待以单剂量给药的0.5ml至2.0ml或1.0g至2.5g。 [0061] 填充的注射器可以通过γ射线来消毒。 [0062] 实例2–乳头密封制剂的使用 [0063] 研究已经表明，通过将干奶时常规接受的每乳头4g的剂量降低到0.5g至2.5g之间，内部乳头密封剂的有效性没有被降低，但是在退化期间内部乳头密封剂上升的问题被消除。 [0064] 本发明不限于上文描述的实施例，这些实施例可以在细节上变化。