驱虫药物复方制剂

本发明涉及一种驱虫药物复方制剂。

目前常用的广谱驱虫药物中除丙硫咪唑、甲苯咪唑，噻嘧啶 等外，尚有复方甲苯咪唑(系甲苯咪唑与左旋咪唑的复方片剂)。 国内亦有采用丙硫咪唑、双羟萘酸噻嘧啶、酚嘧啶三种药物伍用 或丙硫咪唑顿服后再加服两次双羟萘酸噻嘧啶驱除肠道线虫的报 道。但至今未见丙硫咪唑与双羟萘酸噻嘧啶两种药物同时混合服 用的报道，更无两种药物的复方制剂。

丙硫咪唑(Albendazole)，商品名为肠虫清，已被世界卫生组 织推荐为治疗肠道线虫病的首选药物之一，具有抗虫谱广，疗效 好等特点，但该药杀虫作用缓慢，虫子不易很快死亡迅速排出， 排蛔虫可延至7天以上，尤其易刺激蛔虫游走而导致剧烈腹痛，并 易产生吐蛔虫、胆道蛔虫、胰腺炎等严重不良反应。双羟萘酸噻 嘧啶(Pyrantel pamoate)，商品名为抗虫灵、疳病痊等，主要对 蛔虫、钩虫、蛲虫有良效，其特点之一是驱虫作用快，服药后虫 子迅速麻痹致死被排出，服药后24小时排虫达高峰，48小时基本 排出，部分患者服药后12小时左右即可见到蛔虫排出，但该药驱 除钩虫、蛲虫、鞭虫的效果均不及丙硫咪唑。

本发明的目的在于提供一种服用方便的丙硫咪唑与双羟萘酸 噻嘧啶的复方制剂，它既克服了丙硫咪唑杀虫作用缓慢所致的严 重付反应，又克服了双羟萘酸噻嘧啶对某些肠道线虫驱除效果差 的缺点。

本发明提供了一种驱虫药物复方制剂，它含有丙硫咪唑100～ 400毫克，双羟萘酸噻嘧啶300～1500毫克作为有效成分，和惰性 固体或液体药物载体形成的掺合物，

本发明的驱虫药物复方制剂可按制药工业上已知的方法制备， 即通过将丙硫咪唑和双羟萘酸噻嘧啶与适当的惰性固体或液体药 物载体掺合而得。可以制成适于口服或直肠给药的复方剂型，适 于口服的复方剂型可以是片剂、胶囊剂、粒剂、混悬剂、糖浆剂、 适于直肠口药的剂型可以是栓剂。

口服复方片剂、胶囊剂、粒剂、可以含有制药工业上常用的 载体和/或辅剂。例如糖粉、淀粉、吸收剂(例如糊精)、崩解剂 (例如吐温-80)、润滑剂(例如50％乙醇)、硬脂酸镁等。

口服复方混悬剂、糖浆剂也可以含有制药工业上常用的载体 和/或辅剂。例如稀释剂(例如水、蒸馏水、乙醇、聚乙二醇或 甘油等)、常用的添加剂(例如助悬剂、防腐剂和矫味剂等)。

片剂、粒剂可按干法或湿法制粒工艺制备。胶囊可将化合物 的适当混合物填入到软或硬的明胶囊中而制得。

混悬剂和糖浆剂可将化合物的适当混合物加入掺有助悬剂、 防腐剂等的稀释剂中制成水溶液，所述稀释剂最好为蒸馏水，助 悬剂最好为西黄蓍胶，防腐剂最好为尼泊金乙、丙脂，糖浆中最 好加入矫味剂，矫味剂为蔗糖。

适于直肠用的栓剂可将活性成分均匀地分布在熔化的栓剂基 质中(例如可可豆脂，Witepsol H15等)，然后将熔融物填到适合 的模型中，冷却后用铝铂或锡铂将栓剂包装。

采用丙硫咪唑与双羟萘酸噻嘧啶两种片剂同时混合服用进行 的现场驱虫效果表明，成人服丙硫咪唑100毫克与双羟萘酸噻嘧啶 1500毫克及丙硫咪唑400毫克和双羟萘酸噻嘧啶300毫克的两种伍 用方法，其驱钩虫效果均优于单一常用剂量的丙硫咪唑和双羟萘 酸噻嘧啶，且排虫快、付反应小，克服了丙硫咪唑驱虫作用缓慢 所致的严重付作用和双羟萘酸噻嘧啶对驱除某些肠道线虫效果差 的缺点。同时还证明上述两种药物伍用的两种不同剂量的驱虫效 果相近，从而为研制两种药物合理伍用的复方制剂奠定了基础。

双羟萘酸噻嘧啶与丙硫咪唑伍用的复方制剂的驱虫杀虫作用 可用下面试验证明。

1)小鼠的急性毒性试验：

按丙硫咪唑∶双羟萘酸噻嘧啶＝200∶1000的比例的原粉悬液 分别给小鼠灌胃和腹腔注射，LD50及其95％可信限分别为＞6克和 498.88(366.77～681.72)毫克。按口服急性毒性分级标准属低毒， 腹腔注射的LD50大于拟用成人剂量的25倍以上，两药复方无增毒 作用，灌胃后对肝、心、肺、肠、肾等主要脏器均未发现明显异 常。

2)驱虫药物复方制剂的一般药理试验：

经腹腔麻醉的杂种犬按250毫克/公斤剂量(约为成人拟用剂 量的13倍)经十二指肠注入同急性毒性试验两药比例的原粉悬液， 连续3小时观察，对犬的血压、心率、呼吸频率和深度以及神经系 统均无影响。

3)驱虫药物复方制剂的动物驱虫药效试验：

本复方制剂以50～500毫克/公斤剂量驱除大鼠巴西日圆线 虫(鼠钩虫)和蛲虫的效果分别均达99.5～100％和100％，50毫克/ 公斤剂量的效果与250毫克/公斤的丙硫咪唑和双羟萘酸噻嘧啶 相当；本复方制剂在50～500毫克/公斤剂量范围内排虫均较丙 硫咪唑为快，灌药后24小时排出巴西日圆线虫和蛲虫分别达83.9 ～99.7％和100％，而250毫克/公斤的丙硫咪唑仅分别达17.3％和 51.4％。按本复方制剂人拟用剂量的1/2、×2、×4对实验犬的 犬钩虫均有良好的驱除效果，犬钩虫减少率分别为99.2％、99.7％ 和100％；低剂量的驱虫效果与人常用剂量两倍的双羟萘酸噻嘧啶 组相近，而显著优于人常用剂量两倍的丙硫咪唑组。受试大鼠和 犬在服药后均无明显的药物毒付反应，本复方制剂显示了增效的 协同作用，具有用量小、抗虫谱广、驱虫作用快、疗效好等特点。

4)驱虫药物复方制剂的I期临床试验：

治前对22名成人健康自愿者进行肝、肾功能、血液学、尿常 规、心电图等检查后分别空腹服用驱虫药物复方片剂3片。服药 后对上述检查项目进行48小时的动态观察，结果显示上述检查项 目指标服药前后均无明显变化，其中治前谷丙转氨酶偏高的两例， 治疗亦无升高的趋势。服药后少数自愿者出现轻微的头昏、上腹 不适，腹泻等，未经处理自行消失。

5)驱虫药物复方制剂的II期临床试验：

本期试验分别在五个试点县完成，除第一个点有本复方制剂 的高剂量组和低剂量组外，其余四个点均为低剂量组，五个点均 以常用剂量的丙硫咪唑组(成人服400毫克)和双羟萘酸噻嘧啶组 (成人服1500毫克)作为对照。复方制剂高剂量组1～2岁1.5片， 3～6岁3片，7岁以上4.5片，低剂量组1～2岁1片，3～6岁2片，7 岁以上3片，共治疗1400余人。结果显示，本复方制剂低剂量组驱 除钩虫、蛔虫、蛲虫和鞭虫的阴转率分别为58.4～90.0％，94.4～ 100％，98.0～100％和17.6～55.2％，驱除钩虫效果显著优于丙硫咪 唑和双羟萘酸噻嘧啶(P均＜0.01)，驱除蛔虫效果显著优于丙硫咪 唑(P＜0.05)，驱除蛲虫和鞭虫效果均优于双羟萘酸噻嘧啶(P均 ＜0.05)。本复方制剂高剂量组的驱除钩虫效果又显著优于低剂 量组(P＜0.01)。选择上述四组肠道线虫感染较重者各15例于服 药后逐日收集全大便进行淘虫，连续7天，淘虫结果表明，高剂量 组、低剂量组、双羟萘酸噻嘧啶组服药后第一天排钩虫和蛔虫均 达高峰，分别占排钩虫总数的84.9％、60.5％、85.3％；占排蛔虫总 数的90.4％、74.1％、65.5％，第二天分别达到排钩虫总数的97.4％、 91.0％、99.7％，达到排蛔虫总数100％、96.4％、100％，而丙硫咪唑 组第一天排钩虫和蛔虫分别为3.5％和0。第二天仅分别达到33.5％ 和14.3％。其中四例于服药后第4天才开始排蛔虫，有六例连续排 蛔虫至第6天，直至第7天仍有1例排出蛔虫1条。本复方制剂低 剂量组的付反应率为9.8～20.0％与丙硫咪唑组和双羟萘酸噻嘧啶 组的付反应率均无显著差异(P均＞0.05)，本复方制剂高剂量组 的付反应率为26.2％，与同一试点观察低剂量组的付反应率20.0％ 比较，无显著差异(P＞0.05)。除丙硫咪唑组由于蛔虫游走所致1 例剧烈腹痛、口吐蛔虫2例和咽部游走感3例外、上述四组主要以 头昏、恶心、腹痛为多，但均属轻微、未经处理自行消失。

6)驱虫药物复方制剂的III期临床试验：

分三组采用片剂进行普治，7岁以上三片，3～6岁二片，1～ 2岁一片，治疗已逾70万人，普遍反映排虫快、驱虫效果好，付反 应少而轻微，无蛔虫游走所致的剧烈腹痛、也无口吐蛔虫，胆道 蛔虫等严重付反应。

下面通过实施例进一步说明本发明的内容。

实施例一：

含有下述组分的片剂可用制药工业已知的方法制备：

   组  分         用  量    作  用

双羟萘酸噻嘧啶     1500g    主  药

丙  硫  咪  唑     100g     主  药

淀    粉           330g     填充、崩解

糖    粉           200g     矫味、粘合 糊    精    134g             增加硬度、吸收 吐温-80     23g              崩  解 50％乙醇    适量             粘合、湿润 硬脂酸镁    23g              润滑 制    成    0.77g/片×3000片 实施例二： 含有下述组分的片剂可用制药工业已知的方法制备：

组  分        用  量              作  用 双羟萘酸噻嘧啶     300g               主  药 丙  硫  咪  唑     400g               主  药 淀    粉           150g               填充、崩解 糖    粉           90g                矫味、粘合 糊    精           60g                增加硬度、吸收 吐温-80            10g                崩  解 50％乙醇           适量               粘合、湿润 硬脂酸镁           10g                润滑 制    成           0.34g/片×3000片 实施例三： 含有下述组分的片剂可用制药工业已知的方法制备：

组  分        用  量              作  用 双羟萘酸噻嘧啶     300g               主  药 丙  硫  咪  唑     300g               主  药 淀    粉           125g               填充、崩解 糖    粉           75g                矫味、粘合 糊    精           50g                增加硬度、吸收 吐温-80            10g                崩  解 50％乙醇           适量               粘合、湿润 硬酯酸镁           10g                润  滑 制    成           0.29g/片×3000片 实施例四： 含有下述组分的片剂可用制药工业已知的方法制备：

组  分         用  量             作  用 双羟萘酸噻嘧啶    1000g            主  药 丙  硫  咪  唑    200g             主  药 淀    粉          250g             填充、崩解 糖    粉          150g             矫味、粘合 糊    精          100g             增加硬度、吸收 吐温-80           20g              崩  解 50％乙醇          适量             粘合、湿润 硬脂酸镁          20g              润  滑 制    成          0.58g/片×3000片 实施例五： 含有下述组分的胶囊剂可用制药工业已知的方法制备：

组  分       用  量             作  用 双羟萘酸噻嘧啶    300g              主  药 丙  硫  咪  唑    100g              主  药 淀    粉          500g              赋  形 制    成          0.3g/囊×3000囊 实施例六： 含有下述组分的颗粒剂可用制药工业已知的方法制备：

组  分       用  量           作  用 双羟萘酸噻嘧啶    600g            主  药 丙  硫  咪  唑    400g            主  药 淀    粉          2500g           赋  形 糖    粉          1000g           矫  味 制    成          2.5g/包×3000包 实施例七： 含有下述组分的混悬剂可用制药工业已知的方法制备：

组  分       用  量          作  用 双羟萘酸噻嘧啶    520g           主  药 丙  硫  味  唑    280g           主  药 尼泊金乙、丙脂    15g            防  腐 西黄蓍胶          75g            助  悬 蒸 馏 水          加至15000ml    稀  释

分装成           100ml/瓶×150瓶

实施例八：

含有下述组分的糖浆剂可用制药工业已知的方法制备：

     组  分      用  量             作  用

双羟萘酸噻嘧啶    500g              主  药

丙  硫  咪  唑    300g              主  药

蔗    糖          2500g             矫  味

尼泊金乙、丙脂    15g               防  腐

西黄蓍胶          75g               助  悬

蒸  馏  水        加至15000ml       稀  释

分 装 成          100ml/瓶×150瓶

实施例九：

含有下述组分的栓剂可用制药工业已知的方法制备：

组  分            用  量     作  用

双羟萘酸噻嘧啶    300g       主  药

丙  硫  咪  唑    200g       主  药

可  可  豆  油    适量       基  质

制    成          1000颗

本复方制剂一至八实施例治疗钩虫阴转率依次为丙硫咪唑组 的1.02、1.70、1.35、1.76、1.30、1.43、1.73、1.40倍，除实 施例一差异不显著外，其余各实施例均与丙硫咪唑有极显著性差 异(P均＜0.01)，各实施例依次为双羟萘酸噻嘧啶组的1.93、3.23、 2.56、3.35、2.47、2.73、3.28、2.67倍，各实施例与双羟萘酸 噻嘧啶组之间均存在极显著性差异(P＜0.01)。说明本复方制剂 各实施例驱除钩虫的效果优于丙硫咪唑和双羟萘酸噻嘧啶。

本复方制剂一至八实施例治疗蛔虫阴转率依次为丙硫咪唑组 的1.00、1.00、0.98、1.00、0.88、0.98、1.00、0.99倍，依次 为噻嘧啶组的1.03、1.03、1.01、1.02、0.90、1.01、1.03、 1.02倍。结果说明除实施例五驱除蛔虫的疗效低于丙硫咪唑和双 羟萘酸噻嘧啶组外，其余各实施例均显示很好的效果，驱蛔虫的 阴转率均达98.0％以上，与丙硫咪唑组和双羟萘酸噻嘧啶组无显著 差异(P＞0.05)。

本复方制剂各实施例治疗鞭虫的阴转率依次为丙硫咪唑的 0.74、1.39、1.23、1.23、0.65、1.14、1.42、1.29、2.41倍， 除实施例五驱鞭虫的效果低于丙硫咪唑组外，其余实施例组与丙 硫咪唑组相近或显著优于丙硫咪唑组，依次为双羟萘酸噻嘧啶组 的2.04、3.83、3.39、3.37、1.80、3.13、3.92、3.54、6.64 倍，显示驱鞭虫的效果均明显优于双羟萘酸噻嘧啶(P＜0.05或＜ 0.01)。

本复方制剂各实施例治疗蛲虫的阴转率依次为丙硫咪唑的 0.98、1.00、0.99、0.98、0.88、0.98、1.00、0.97、1.00倍， 除实施例五治疗蛲虫效果低于丙硫咪唑组外，其余各实施例与丙 硫咪唑组的效果相似(P＞0.05)，依次为双羟萘酸噻嘧啶的1.17、 1.20、1.19、1.18、1.06、1.17、1.20、1.17、1.20倍，各实施 例驱蛲虫阴转率均高于双羟萘酸噻嘧啶，除实施例五外，其余各 实施例组与双羟萘酸噻嘧啶组间差异均极为显著(P＜0.01)。

本复方制剂不同实施例治疗效果及实用性的比较    药    物     实     施     例                                         治  疗  效  果   实    用    型     钩    虫       蛔    虫       鞭  虫         蛲  虫 治 疗 例 数   阴   转   率   ％  治  疗  例  数    阴    转    率    ％   治   疗   例   数   阴   转   率   ％  治  疗  例  数   阴   转   率   ％ 驱 虫 药 物 复 方 片  剂 实施例一 161  52.2  161   100.0  161  23.0  161  97.5 主要用于蛔虫感染 片  剂 实施例二 203  37.2  203   100.0  203  43.3  203  100.0 适用于多种肠道线虫感染。 片  剂 实施例三 214  69.2  214   98.1  214  38.3  214  98.6 服用简便，成人、儿童服用剂量相同。 片  剂 实施例四 189  90.5  189   99.5  189  38.1  189  98.4 提高驱钩虫效果。 胶  囊 实施例五 138  66.7  138   87.7  138  20.3  138  88.4 成本较低。 颗  粒 实施例六 174  88.5  174   100.0  174  44.3  174  100.0 包装简便。 混悬剂 实施例七 212  73.6  212   98.1  212  35.4  212  97.6 便于儿童、老人服用。 糖  浆 实施例八 175  72.0  175   99.4  175  40.0  175  97.1 便于儿童服用。 栓  剂 实施例九 /  /  /   /  200  75.0  200  100.0 主要用于蛲虫和鞭虫感染。 丙  硫  咪  唑 302  51.3  302   100.0  302  31.1  302  100.0 噻    嘧    啶 274  27.0  274   97.1  274  11.3  274  83.2