驱虫药物复方制剂

本发明涉及一种驱虫药物复方制剂。

目前常用的广谱驱虫药物中除丙硫咪唑、甲苯咪唑、噻嘧啶等外，尚有复方甲苯咪唑（系甲苯咪唑与左旋咪唑的复方片剂）。国内亦有采用丙硫咪唑、噻嘧啶、酚嘧啶三种药物伍用或丙硫咪唑顿服后再加服两次噻嘧啶驱除肠道线虫的报道。但至今未见丙硫咪唑与噻嘧啶两种药物同时混合服用的报道，更无两种药物的复方制剂。

丙硫咪唑（Albendazole），商品名为肠虫清，已被世界卫生组织推荐为治疗肠道线虫病的首选药物之一，具有抗虫谱广，疗效好等特点，但该药杀虫作用缓慢，虫子不易很快死亡迅速排出，排蛔虫可延至7天以上，尤其易刺激蛔虫游走而导致剧烈腹痛，并易产生吐蛔虫、胆道蛔虫、胰腺炎等严重不良反应。噻嘧啶（Pyrantel        pamoate），商品名为抗虫灵、疳病痊等，主要对蛔虫、钩虫、蛲虫有良效，其特点之一是驱虫作用快，服药后虫子迅速麻痹致死被排出，服药后24小时排虫达高峰，48小时基本排出，部分患者服药后12小时左右即可见到蛔虫排出，但该药驱除钩虫、蛲虫、鞭虫的效果均不及丙硫咪唑。

本发明的目的在于提供一种服用方便的丙硫咪唑与噻嘧啶的复方制剂，它既克服了丙硫咪唑杀虫作用缓慢所致的严重付反应，又克服了噻嘧啶对某些肠道线虫驱除效果差的缺点。

本发明提供了一种驱虫药物复方制剂，它含有有效剂量的丙硫咪唑和噻嘧啶作为有效成份，与合适的惰性固体或液体药物载体形成的掺合物。

本发明的驱虫药物复方制剂可按制药工业上已知的方法制备，即通过将丙硫咪唑和噻嘧啶与适当的惰性固体或液体药物载体掺合而得。可以制成适于口服或直肠给药的复方剂型，适于口服的复方剂型可以是片剂、胶囊剂、粒剂、混悬剂、糖浆剂、适于直肠口药的剂型可以是栓剂。上述制剂的有效成份含量最好是丙硫咪唑100～400毫克，噻嘧啶300～1500毫克。

口服复方片剂、胶囊剂、粒剂、可以含有制药工业上常用的 载体和/或辅剂。例如糖粉、淀粉、吸收剂（例如糊精）、崩解剂（例如吐温-80）、润滑剂（例如50%乙醇）、硬脂酸镁等。

口服复方混悬剂、糖浆剂也可以含有制药工业上常用的载体和/或辅剂。例如稀释剂（例如水、蒸馏水、乙醇、聚乙二醇或甘油等），常用的添加剂（例如助悬剂、防腐剂和矫味剂等）。

片剂、粒剂可按干法或湿法制粒工艺制备。胶囊可将化合物的适当混合物填入到软或硬的明胶囊中而制得。

混悬剂和糖浆剂可将化合物的适当混合物加入掺有助悬剂、防腐剂等的稀释剂中制成水溶液，所述稀释剂最好为蒸馏水，助悬剂最好为西黄蓍胶，防腐剂最好为尼泊金乙、丙脂，糖浆中最好加入矫味剂，矫味剂为蔗糖。

适于直肠用的栓剂可将活性成分均匀地分布在熔化的栓剂基质中（例如可可豆脂，Witepsol    H15等），然后将熔融物填到适合的模型中，冷却后用铝铂或锡铂将栓剂包装。

采用丙硫咪唑与噻嘧啶两种片剂同时混合服用进行的现场驱虫效果表明，成人服丙硫咪唑100毫克与噻嘧啶1500毫克及丙硫咪唑400毫克和噻嘧啶300毫克的两种伍用方法，其驱钩虫效果均优于单一常用剂量的丙硫咪唑和噻嘧啶，且排虫快、付反应小，克服了丙硫咪唑驱虫作用缓慢所致的严重付作用和噻嘧啶对驱除某些肠道线虫效果差的缺点。同时还证明上述两种药物伍用的两种不同剂量的驱虫效果相近，从而为研制两种药物合理伍用的复方制剂奠定了基础。

噻嘧啶与丙硫咪唑伍用的复方制剂的驱虫杀虫作用可用下面试验证明。

1）小鼠的急性毒性试验：

按丙硫咪唑∶噻嘧啶＝200∶1000的比例的原粉悬液分别给小鼠灌胃和腹腔注射，LD50及其95%可信限分别为＞6克和498.88（366.77～681.72）毫克。按口服急性毒性分级标准属低毒，腹腔注射的LD50大于拟用成人剂量的25倍以上，两药复方无增毒作用，灌胃后对肝、心、肺、肠、肾等主要脏器均未发现明显异常。

2）驱虫药物复方制剂的一般药理试验：

经腹腔麻醉的杂种犬按250毫克/公斤剂量（约为成人拟用剂量的13倍）经十二指肠注入同急性毒性试验两药比例的原粉悬液， 连续3小时观察，对犬的血压、心率、呼吸频率和深度以及神经系统均无影响。

3）驱虫药物复方制剂的动物驱虫药效试验：

本复方制剂以50～500毫克/公斤剂量驱除大鼠巴西日圆线虫（鼠钩虫）和蛲虫的效果分别均达99.5～100%和100%，50毫克/公斤剂量的效果与250毫克/公斤的丙硫咪唑和噻嘧啶相当;本复方制剂在50～500毫克/公斤剂量范围内排虫均较丙硫咪唑为快，灌药后24小时排出巴西日圆线虫和蛲虫分别达83.9～99.7%和100%，而250毫克/公斤的丙硫咪唑仅分别达17.3%和51.4%。按本复方制剂人拟用剂量的1/2、×2、×4对实验犬的犬钩虫均有良好的驱除效果，犬钩虫减少率分别为99.2%、99.7%和100%;低剂量的驱虫效果与人常用剂量两倍的噻嘧啶组相近，而显著优于人常用剂量两倍的丙硫咪唑组。受试大鼠和犬在服药后均无明显的药物毒付反应，本复方制剂显示了增效的协同作用，具有用量小、抗虫谱广、驱虫作用快、疗效好等特点。

4）驱虫药物复方制剂的Ⅰ期临床试验：

治前对22名成人健康自愿者进行肝、肾功能、血液学、尿常规、心电图等检查后分别空腹服用驱虫药物复方片剂3片。服药后对上述检查项目进行48小时的动态观察，结果显示上述检查项目指标服药前后均无明显变化，其中治前谷丙转氨酶偏高的两例，治疗亦无升高的趋势。服药后少数自愿者出现轻微的头昏、上腹不适，腹泻等，未经处理自行消失。

5）驱虫药物复方制剂的Ⅱ期临床试验：

本期试验分别在五个试点县完成，除第一个点有本复方制剂的高剂量组和低剂量组外，其余四个点均为低剂量组，五个点均以常用剂量的丙硫咪唑组（成人服400毫克）和噻嘧啶组（成人服1500毫克）作为对照。复方制剂高剂量组1～2岁1.5片，3～6岁3片，7岁以上4.5片，低剂量组1～2岁1片，3～6岁2片，7岁以上3片，共治疗1400余人。结果显示，本复方制剂低剂量组驱除钩虫、蛔虫、蛲虫和鞭虫的阴转率分别为58.4～90.0%，94.4～100%，98.0～100%和17.6～55.2%，驱除钩虫效果显著优于丙硫咪唑和噻嘧啶（P均＜0.01），驱除蛔虫效果显著优于丙硫咪唑（P＜0.05），驱除蛲虫和鞭虫效果均优于噻嘧啶（P均＜0.05）。本复方制剂高 剂量组的驱除钩虫效果又显著优于低剂量组（P＜0.01）。选择上述四组肠道线虫感染较重者各15例于服药后逐日收集全大便进行淘虫，连续7天，淘虫结果表明，高剂量组、低剂量组、噻嘧啶组服药后第一天排钩虫和蛔虫均达高峰，分别占排钩虫总数的84.9%、60.5%、85.3%;占排蛔虫总数的90.4%、74.1%、65.5%，第二天分别达到排钩虫总数的97.4%、91.0%、99.7%，达到排蛔虫总数100%、96.4%、100%，而丙硫咪唑组第一天排钩虫和蛔虫分别为3.5%和0。第二天仅分别达到33.5%和14.3%。其中四例于服药后第4天才开始排蛔虫，有六例连续排蛔虫至第6天，直至第7天仍有1例排出蛔虫1条。本复方制剂低剂量组的付反应率为9.8～20.0%与丙硫咪唑组和噻嘧啶组的付反应率均无显著差异（P均＞0.05），本复方制剂高剂量组的付反应率为26.2%，与同一试点观察低剂量组的付反应率20.0%比较，无显著差异（P＞0.05）。除丙硫咪唑组由于蛔虫游走所致1例剧烈腹痛、口吐蛔虫2例和咽部游走感3例外、上述四组主要以头昏、恶心、腹痛为多，但均属轻微、未经处理自行消失。

6）驱虫药物复方制剂的Ⅲ期临床试验：

分三组采用片剂进行普治，7岁以上三片，3～6岁二片，1～2岁一片，治疗已逾70万人，普遍反映排虫快、驱虫效果好，付反应少而轻微，无蛔虫游走所致的剧烈腹痛、也无口吐蛔虫，胆道蛔虫等严重付反应。

下面通过实施例进一步说明本发明的内容。

实施例一：

含有下述组分的片剂可用制药工业已知的方法制备：

组分        用量        作用

双羟萘酸噻嘧啶        1500g        主药

丙硫咪唑        100g        主药

淀粉        330g        填充、崩解

糖粉        200g        矫味、粘合

糊精        134g        增加硬度、吸收

吐温-80        23g        崩解

50%乙醇        适量        粘合、湿润

硬脂酸镁        23g        润滑

制成        0.77g/片×3000片

实施例二:

含有下述组分的片剂可用制药工业已知的方法制备:

组分        用量        作用

双羟萘酸噻嘧啶        300g        主药

丙硫咪唑        400g        主药

淀粉        150g        填充、崩解

糖粉        90g        矫味、粘合

糊精        60g        增加硬度、吸收

吐温-80        10g        崩解

50%乙醇        适量        粘合、湿润

硬脂酸镁        10g        润滑

制成        0.34g/片×3000片

实施例三:

含有下述组分的片剂可用制药工业已知的方法制备:

组分        用量        作用

双羟萘酸噻嘧啶        300g        主药

丙硫咪唑        300g        主药

淀粉        125g        填充、崩解

糖粉        75g        矫味、粘合

糊精        50g        增加硬度、吸收

吐温-80        10g        崩解

50%乙醇        适量        粘合、湿润

制成        0.29g/片×3000片

实施例四:

含有下述组分的片剂可用制药工业已知的方法制备:

组分        用量        作用

双羟萘酸噻嘧啶        1000g        主药

丙硫咪唑        200g        主药

淀粉        250g        填充、崩解

糖粉        150g        矫味、粘合

糊精        100g        增加硬度、吸收

吐温-80        20g        崩解

50%乙醇        适量        粘合、湿润

硬脂酸镁        20g        润滑

制成        0.58g/片×3000片

实施例五:

含有下述组分的胶囊剂可用制药工业已知的方法制备:

组分        用量        作用

双羟萘酸噻嘧啶        300g        主药

丙硫咪唑        100g        主药

淀粉        500g        赋形

制成        0.3g/囊×3000囊

实施例六:

含有下述组分的颗粒剂可用制药工业已知的方法制备:

组分        用量        作用

双羟萘酸噻嘧啶        600g        主药

丙硫咪唑        400g        主药

淀粉        2500g        赋形

糖粉        4000g        矫味

制成        2.5g/包×3000包

实施例七:

含有下述组分的混悬剂可用制药工业已知的方法制备:

组分        用量        作用

双羟萘酸噻嘧啶        520g        主药

丙硫味唑        280g        主药

尼泊金乙、丙脂        15g        防腐

西黄 胶 75g 助悬

蒸馏水        加至15000ml        稀释

分装成        100ml/瓶×150瓶

实施例八:

含有下述组分的糖浆剂可用制药工业已知的方法制备:

组分        用量        作用

双羟萘酸噻嘧啶        500g        主药

丙硫咪唑        300g        主药

蔗糖        2500g        矫味

尼泊金乙、丙脂        15g        防腐

西黄 胶 75g 助悬

蒸馏水        加至15000ml        稀释

分装成        100ml/瓶×150瓶

实施例九:

含有下述组分的栓剂可用制药工业已知的方法制备:

组分        用量        作用

双羟萘酸噻嘧啶        300g        主药

丙硫咪唑        200g        主药

可可豆油        适量        基质

制成        1000颗

本复方制剂一至八实施例治疗钩虫阴转率依次为丙硫咪唑组的1.02、1.70、1.35、1.76、1.30、1.43、1.73、1.40倍，除实施例一差异不显著外，其余各实施例均与丙硫咪唑有极显著性差异（P均＜0.01），各实施例依次为噻嘧啶组的1.93、3.23、2.56、3.35、2.47、2.73、3.28、2.67倍，各实施例与噻嘧啶组之间均存在极显著性差异（P＜0.01）。说明本复方制剂各实施例驱除钩虫的效果优于丙硫咪唑和噻嘧啶。

本复方制剂一至八实施例治疗蛔虫阴转率依次为丙硫咪唑组的1.00、1.00、0.98、1.00、0.88、0.98、1.00、0.99倍，依次为噻嘧啶组的1.03、1.03、1.01、1.02、0.90、1.01、1.03、1.02倍。结果说明除实施例五驱除蛔虫的疗效低于丙硫咪唑和噻嘧啶组外，其余各实施例均显示很好的效果，驱蛔虫的阴转率均达98.0%以上，与丙硫咪唑组和噻嘧啶组无显著差异（P＞0.05）。

本复方制剂各实施例治疗        鞭虫的阴转率依次为丙硫咪唑的0.74、1.39、1.23、1.23、0.65、1.14、1.42、1.29、2.41倍，除实施例五驱鞭虫的效果低于丙硫咪唑组外，其余实施例组与丙硫咪唑组相近或显著优于丙硫咪唑组，依次为噻嘧啶组的2.04、3.83、3.39、3.37、1.80、3.13、3.92、3.54、6.64倍，显示驱鞭虫的效果均明显优于噻嘧啶（P＜0.05或＜0.01）。

本复方制剂各实施例治疗        蛲虫的阴转率依次为丙硫咪唑的0.98、1.00、0.99、0.98、0.88、0.98、1.00、0.97、1.00倍，除实施例五治疗蛲虫效果低于丙硫咪唑组外，其余各实施例与丙硫咪唑组的效果相似（P＞0.05），依次为噻嘧啶的1.17、1.20、1.19、1.18、1.06、1.17、1.20、1.17、1.20倍，各实施例驱蛲虫阴转率均高于噻嘧啶，除实施例五外，其余各实施例组与噻嘧啶组间差异均极为显著（P＜0.01）。