美国白蛾性信息素中间体的制备方法

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美国白蛾性信息素中间体的制备方法
申请号	CN201811511052.X	申请日	2018-12-11	公开(公告)号	CN109369573A	公开(公告)日	2019-02-22
申请人	苏州华道生物药业股份有限公司;			发明人	刘明荣; 陆军; 刘辉; 吴志民; 许佳;
摘要	本发明公开了一种美国白蛾性信息素重要中间体的新生产工艺，以价廉、易得炔丙醇合成的顺式2-烯十四烷醇为原料，通过环氧化、不对称水解动力学拆分获得目标产物；使用本工艺所获得目标产物的光学纯度大于99％，反应条件温和，操作简便方便，生产成本低，适合放大生产。
权利要求	1.一种美国白蛾性信息素中间体(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四醇的制备方法，其特征在于，合成路线如下：(1)以顺式2-烯十四烷醇为原料，在第一溶剂中与氧化剂反应，制备得到外消旋的2,3-环氧-1-十四醇； (2)将步骤(1)中合成的外消旋的2,3-环氧-1-十四醇，在合适的催化剂下，在第二溶剂中进行不对称水解动力学拆分得到手性(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四醇。 2.根据权利要求1所述的美国白蛾性信息素中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中顺式2-烯十四烷醇与氧化剂的摩尔质量比为1:1.1～2。 3.根据权利要求1所述的美国白蛾性信息素中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)反应的温度范围为-20-100℃。 4.根据权利要求1所述的美国白蛾性信息素中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的第一溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、DMF、DMSO、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种的混合物。 5.根据权利要求1所述的美国白蛾性信息素中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的氧化剂为双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧甲酸、过氧乙酸、过氧化氢异丙苯、过氧化叔丁醇中的一种或多种的混合物。 6.根据权利要求1所述的美国白蛾性信息素中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，外消旋的2,3-环氧-1-十四醇与催化剂的摩尔质量比为1:0.05～0.15。 7.根据权利要求1所述的美国白蛾性信息素中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)的反应温度为0-100℃。 8.根据权利要求1所述的美国白蛾性信息素中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的催化剂为中的一种。 9.根据权利要求1所述的美国白蛾性信息素中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的第二溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、甲苯、DMF、DMSO中的一种或多种的混合物。
说明书全文	美国白蛾性信息素中间体的制备方法技术领域 [0001] 本发明涉及一种光学活性环氧化合物的合成工艺，特别是涉及一种美国白蛾性信息素重要中间体的制备方法。背景技术 [0002] 美国白蛾(Hyphantria cunea)是一种食性广、危害大的世界性检疫害虫，其危害特点：一是食性杂，能够危害林木、果树、农作物、花卉等300多种植物；二是繁殖能力极强，一年繁殖三代，一只雌性白蛾平均繁殖后代3000万只，最多可达2亿只以上；三是传播途径广，一年四季都可随各种货物、运输工具等做远距离传播；四是危害严重，爆发时，可以在极短的时间吃光所有绿色植物叶片。 [0003] 美国白蛾原产北美，广泛分布于美国北部、加拿大南部和墨西哥，1940年传人欧洲。先后侵人匈牙利、罗马尼亚、保加利亚、奥地利、原苏联、波兰和法国。在亚洲，1945年传人日本，1958年传人韩国，1961年传人朝鲜。美国白蛾自从1979年从辽宁省丹东市传入我国以后，先后扩散至陕西、河北、北京、天津、河南、山东、安徽和江苏等省市，在这些发生区均曾发生园林绿化树木、防护林、果树的叶子几乎全部食光的生物灾害，造成重大经济损失和生态环境的破坏。由于它具有食性杂、食量大、繁殖能力强、适生性广、传播速度快、危害严重等特点，因而成为我国重大的外来入侵害虫，被国家林业局列为全国六大森林病虫害防控对象之一，是目前国内外最具危险性的入侵物种。因此，美国白蛾的防控是保护林木资源和维护国土生态安全的重要任务，研发高效、适用的防控技术是森林保护科研人员的重要课题。 [0004] 利用美国白蛾性信息素进行诱捕是近几年发展起来的一种最为高效的防治方法，通过利用人工合成的雌蛾性信息素，吸引野外同种寻求交配的雄蛾，将其诱杀在诱捕器中，使雌虫失去交配的机会，从而不能有效地繁殖后代，减低后代种群数量而达到防治的目的。 [0005] 美国白蛾性信息素主要活性成分是(3Z,6Z,9S,10R)-9,10-环氧-3,6-二十一碳二烯和(3Z,6Z,9S,10R)-9,10-环氧-1,3,6-二十一碳三烯，均由重要中间体(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四醇制备而得： [0006] [0007] 由于美国白蛾信息素化学结构复杂，合成非常困难，产量很小；目前我国多依赖于进口，价格昂贵，成本高，这样使得利用美国白蛾性信息素作为诱捕剂进行防治受到了极大的困难。 [0008] 对于(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四醇，目前报道的合成方法主要有如下两种： [0009] 1、以顺式2-烯十四烷醇为原料，L-酒石酸异丙酯和四异丙氧基钛为不对称催化体系，在无水过氧叔丁醇作用下发生Sharpless氧化成光学活性的(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四醇[J.Org.Chem.2010,75,4619–4622]；反应需要在严格无水条件和零下30℃进行，产品的光学纯度为85％，需进行重结晶后产品的光学纯度可达99％，总收率为60％。该合成方法反应时间长，每次反应需要在零下30℃进行3天，较难实现放大生产。 [0010] [0011] 2、同样以顺式2-烯十四烷醇为原料，L-酒石酸乙酯和四异丙氧基钛为不对称催化体系，在无水过氧化氢异丙苯作用下发生Sharpless氧化成光学活性的(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四醇[Synthetic Communications 2010,40,686 696]；产品收率为85％，产品的光学纯度未报道，反应也需要严格无水条件和零下30℃进行，同样较难实现放大生产。 [0012] [0013] 3、在某高校公开的专利文本中，采用 [0014] 的合成方法合成美国白蛾性信息素中间体(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四碳醇，在该合成方法的第二步骤中，环氧化反应直接使用间氯过氧苯甲酸来氧化烯烃，在实际的合成过程中是无法得到手性产品的，因此该合成方法存在一定的问题。 [0015] 鉴于美国白蛾性信息素有着良好的市场前景，寻找一种新颖的合成方法来实现高光学纯度美国白蛾性信息素工业化生产是非常有意义的，其中关键是要解决(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四醇的合成瓶颈问题。发明内容 [0016] 本发明主要解决的技术问题是提供一种美国白蛾性信息素中间体(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四醇的制备方法，具有操作简便、生产成本低、能够实现(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四醇的放大制备。 [0017] 为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是： [0018] 提供一种美国白蛾性信息素中间体(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四醇的制备方法，合成路线如下： [0019] [0020] (1)以顺式2-烯十四烷醇为原料，在第一溶剂中与氧化剂反应，制备得到外消旋的2,3-环氧-1-十四醇； [0021] (2)将步骤(1)中合成的外消旋的2,3-环氧-1-十四醇，在合适的催化剂下，在第二溶剂中进行不对称水解动力学拆分得到手性(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四醇。 [0022] 在本发明一个较佳实施例中，步骤(1)中顺式2-烯十四烷醇与氧化剂的摩尔质量比为1:1.1～2。 [0023] 在本发明一个较佳实施例中，步骤(1)反应的温度范围为-20-100℃。 [0024] 在本发明一个较佳实施例中，步骤(1)中的第一溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、DMF、DMSO、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种的混合物。 [0025] 在本发明一个较佳实施例中，步骤(1)中的氧化剂为双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧甲酸、过氧乙酸、过氧化氢异丙苯、过氧化叔丁醇中的一种或多种的混合物。 [0026] 在本发明一个较佳实施例中，步骤(2)中，外消旋的2,3-环氧-1-十四醇与催化剂的摩尔质量比为1:0.05～0.15。 [0027] 在本发明一个较佳实施例中，步骤(2)的反应温度为0-100℃。 [0028] 在本发明一个较佳实施例中，步骤(2)中的催化剂为中的一种。 [0029] 在本发明一个较佳实施例中，步骤(2)中的第二溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、甲苯、DMF、DMSO中的一种或多种的混合物。 [0030] 本发明的有益效果是：本发明采用价廉、易得的炔丙醇合成的顺式2-烯十四烷醇为原料，通过环氧化、不对称水解动力学拆分获得目标产物(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四醇；使用本工艺所获得目标产物的光学纯度大于99％，反应条件温和，操作简便方便，生产成本低，适合放大生产。具体实施方式 [0031] 下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。 [0032] 一种美国白蛾性信息素中间体(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四醇的制备方法，合成路线如下： [0033] [0034] (1)以顺式2-烯十四烷醇为原料，在合适的氧化剂、温度和第一溶剂中，制备得到外消旋的2,3-环氧-1-十四醇其中，外消旋的2,3-环氧-1-十四醇与催化剂的摩尔质量比为1:0.05～0.15；反应的温度范围在-20～100℃，优选反应温度为≤40℃；第一溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、DMF、DMSO、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种的混合物，第一溶剂优选采用溶剂为乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷；所采用的氧化剂为双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧甲酸、过氧乙酸、过氧化氢异丙苯、过氧化叔丁醇中的一种或几种的混合物，本步骤中优选的氧化剂为间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧甲酸、过氧乙酸、过氧化叔丁醇； [0035] (2)将步骤(1)中合成的外消旋的2,3-环氧-1-十四醇，在合适的催化剂下，在第二溶剂中进行不对称水解动力学拆分得到手性(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四醇其中，外消旋的2,3-环氧-1-十四醇与催化剂的摩尔质量比为 1:0.05～0.15；反应温度为0-100℃，优选反应温度为≤30℃；催化剂为 (催化剂1)、 (催化剂2)、 (催化剂3)和 (催化剂4)中的一种，优选采用催化剂1和催化剂4；第二溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、甲苯、DMF、DMSO中的一种或多种的混合物，优选采用异丙醇、四氢呋喃、水、乙醇作为溶剂。 [0036] 实施例1： [0037] (1)外消旋的2,3-环氧-1-十四醇制备。 [0038] 反应瓶中加入121克(0.6mol,1.5eq.)85％间氯过氧苯甲酸和800毫升二氯甲烷，冷却到0℃，搅拌下，慢慢滴加84.8克(0.4mol,1eq.)顺式2-烯十四烷醇和300毫升二氯甲烷配置成的溶液；滴加完毕，升温至25℃继续反应，约12小时反应完全。冷却至0℃，使用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，再用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤1次，有机相用碳酸钠干燥，抽滤，有机相浓缩，柱层析得81克外消旋的2,3-环氧-1-十四醇。 [0039] (2)(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四醇制备。 [0040] 反应瓶中加入68.4克(0.3mol,1eq.)外消旋的2,3-环氧-1-十四醇、16.5克(0.03mol,0.1eq.)催化剂1和500毫升异丙醇，控制反应温度25℃左右，慢慢滴加2.7克(0.15mol,0.5eq.)水；滴加完毕，继续搅拌反应，TLC跟踪检测反应进程。反应结束，除去溶剂，剩余物继续柱层析提纯得到目标产物，再使用正己烷进行重结晶获得28克(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四醇，收率82％，化学纯度98.5％，光学纯度为99.1％。 [0041] 实施例2： [0042] 外消旋的2,3-环氧-1-十四醇制备。 [0043] 反应瓶中加入84.8克(0.4mol,1eq.)顺式2-烯十四烷醇和600毫升四氢呋喃，冷却到0℃，搅拌下，慢慢滴加38克(0.6mol,1.5eq.)过氧甲酸；滴加完毕，升温至25℃继续反应，约12小时反应完全。减压浓缩除去溶剂，加入氯仿溶清，冷却至0℃，使用饱和碳酸氢钠水溶液调至弱碱性，分液，再用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤1次，有机相用碳酸钠干燥，抽滤，有机相浓缩，柱层析得68克外消旋的2,3-环氧-1-十四醇。 [0044] (2)(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四醇制备。 [0045] 反应瓶中加入68.4克(0.3mol,1eq.)外消旋的2,3-环氧-1-十四醇、15.6克(0.03mol,0.1eq.)催化剂2和500毫升四氢呋喃，控制反应温度25℃左右，慢慢滴加2.7克(0.15mol,0.5eq.)水；滴加完毕，继续搅拌反应，TLC跟踪检测反应进程。反应结束，除去溶剂，剩余物继续柱层析提纯得到目标产物，再使用正己烷进行重结晶获得27克(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四醇，收率80％，化学纯度98.4％，光学纯度为92.5％。 [0046] 实施例3： [0047] (1)外消旋的2,3-环氧-1-十四醇制备。 [0048] 反应瓶中加入84.8克(0.4mol,1eq.)顺式2-烯十四烷醇和600毫升三氯甲烷，冷却到0℃，搅拌下，慢慢滴加77克(0.6mol,1.5eq.)70％过氧化叔丁醇；滴加完毕，升温至25℃继续反应，约15小时反应完全。反应结束，用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤1次，有机相用碳酸钠干燥，抽滤，有机相浓缩，柱层析得82克外消旋的2,3-环氧-1-十四醇。 [0049] (2)(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四醇制备。 [0050] 反应瓶中加入68.4克(0.3mol,1eq.)外消旋的2,3-环氧-1-十四醇、19.4克(0.03mol,0.1eq.)催化剂3和500毫升乙醇，控制反应温度15℃左右，慢慢滴加2.7克(0.15mol,0.5eq.)水；滴加完毕，继续维持15℃搅拌反应，TLC跟踪检测反应进程。反应结束，除去溶剂，剩余物继续柱层析提纯得到目标产物，再使用正己烷进行重结晶获得28克(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四醇，收率82％，化学纯度98.6％，光学纯度为97.5％。 [0051] 以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。