[0001] 相关的在先申请

[0002] 本申请要求2009年11月13日提交的美国临时申请61/260,916的优先权。

[0003] 本发明涉及帕洛诺司琼（palonosetron）的代谢物。

[0004] 抗癌的化疗和放疗的恶心和呕吐副作用是普遍的和长期的问题。也许并不广为人知但依然重要的是手术后的恶心和呕吐，其可能具有与化疗所见效果相关的生理机制。

[0005] 最近盐酸帕洛诺司琼(palonosetron hydrochloride)作为针对这些病症非常有效的抗恶心和抗呕吐药物脱颖而出。参见Helsinn Healthcare的PCT公开文本WO2004/045615和2004/073714。盐酸帕洛诺司琼在美国作为商标为 的无菌注射液出售，形式为含有0.075或0.25mg盐酸帕洛诺司琼的无菌单位剂量小瓶。盐酸帕洛诺司琼也以口服给药的含有0.5mg盐酸帕洛诺司琼的软凝胶剂型出售。

[0006] 盐酸帕洛诺司琼的正式化学名为(3aS)-2-[(S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2,3,3a,4,5,6- 六氢 -1-氧 代-1H苯 并[de] 异喹 啉 盐 酸 盐（CAS 号：
119904-90-4）；其经验式为C19H24N2O·HCl，分子量为332.87。所述化合物由以下化学结构式表示：

[0007]

[0008] 合成帕洛诺司琼的方法描述于美国专利5,202,333和5,510,486。可药用剂型描述于Helsinn Healthcare的PCT公开文本WO 2004/067005和WO2008/049552。

[0009] 本发明建立在以下发现的基础上：帕洛诺司琼在给予哺乳动物时代谢为新的化合物。基于这些发现，已经合成了在治疗动物尤其是人中具有实用性的代谢物。

[0010] 因此，在一个实施方案中，本发明提供具有式I的化合物或其可药用盐或其前药：

[0011]

[0012] 其中R1和R4可独立地为H、羟基或羰基；并且

[0013] 其中R3可为

[0014]1 4

[0015] 在本发明的一些方面，R 和R 独立地可位于4、5或6位。本领域技术人员会认识1 4 4
到，如果R 是羰基，那么R 不会占据同一位置。本领域技术人员还会认识到，如果R 是羰
1
基，那么R 不会占据同一位置。

[0016] 本发明的其他实施方案和优点有些将在下面的说明中阐述，有些根据所述说明显而易见，或者可通过实行本发明而知晓。本发明的实施方案和优点可借助所附权利要求中具体指出的要素及组合而实现和获得。应理解前文的一般性描述和下文的具体描述都只是为了示例和说明，而非限制所要求保护的本发明。

[0017] 参照下面的定义以及对本发明优选实施方案的详细描述以及本文中包括的非限制性实施例，本发明可更容易地理解。

[0018] 术语的定义和使用

[0019] 除非上下文另有清楚指明，否则本说明书和后面的权利要求中所用的单数形式“一”、“一种”和“该”包括复数指代物。因此，例如，提及“一种成分”时包括多种成分的混合物，提及“一种活性药剂”时包括多于一种活性药剂的混合物，等等。

[0020] 在本说明书的整个说明和权利要求中，词语“包含”和该词语的变化形式如“包括”和“含有”是指“包括但不限于”，而并非意图排除例如其他添加剂、组分、整数或步骤。

[0021] 本文使用的术语“治疗”是指旨在治愈、改善、稳定或预防疾病、病理状态或病症而对患者进行的医学治疗。此术语包括积极疗法，即，专门旨在改善疾病、病理状态或病症的治疗；还包括病因疗法，即，旨在消除相关疾病、病理状态或病症的原因的治疗。此外，此术语还包括姑息疗法，即，旨在缓解症状而不是治愈疾病、病理状态或病症的治疗；预防性治疗，即旨在最小化或者部分或完全抑制相关疾病、病理状态或病症发生的治疗；以及支持疗法，即，用于辅助另一种旨在改善相关疾病、病理状态或病症的特异疗法的治疗。

[0022] “可药用的”是指通常是安全、无毒并且没有生物学或其他不希望的效应的可用于制备药物组合物的物质，并且包括可用于兽医用途以及人药物用途的物质。“可药用盐”是指，如上面定义的可药用的并具有所需的药物活性的盐。所述盐包括以无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻-（4-羟基苯甲酰基）苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4′-亚甲基双（3-羟基-2-烯-1-羧酸）、3-苯丙酸、叔戊酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。

[0023] 此外，可药用盐可在存在的酸性质子能够与无机或有机碱反应时形成。可药用的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可药用的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等。

[0024] “离去基团”的含义为在合成有机化学中与其有关的常规含义，即在烷基化条件下可取代的（displaceable）原子或基团，包括卤素以及烷烃或芳烃磺酰氧基例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等。

[0025] 具有相同分子式但其原子键合的性质或顺序或者其原子的空间排列不同的化合物称为“异构体”。其原子键合的性质或顺序不同的异构体称为“结构异构体”。仅其原子的空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。非互为镜像的立体异构体称为“非对映体”，互为镜像的立体异构体称为“对映异构体”或者有时称为“旋光异构体”。与其镜像重合的立体异构体称为“非手性的”，不重合的称为“手性的”。与四个不同基团键合的碳原子称为“手性中心”，或者称为“不对称碳”。

[0026] 当化合物具有手性中心时，就可存在一对手性相反的对映异构体。对映异构体的特征在于，其手性中心具有绝对构型并如Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则所述（即，作为(R)-和(S)-异构体），或者按所述分子绕偏振光平面旋转的方式描述为右旋的或左旋的（即，分别作为(+)-和(-)-异构体）。手性化合物可以以单一对映异构体或以其混合物的形式存在。含有相同比例的对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”或“外消旋物”，并可被描述为它们的(RS)-或(+-)-混合物。

[0027] 除非另有指出，否则说明书和权利要求书中具体化合物的描述或命名旨在包括单一对映异构体及其外消旋的或其他混合物。立体化学系统命名法的惯例、立体化学的测定rd方法以及立体异构体的分离为本领域所公知（参见“Advanced Organic Chemistry”,3 edition March,Jerry,John Wiley and Sons,New York,1985的第4章的讨论）。

[0028] 式I和XI的某些化合物可以以立体异构体的形式存在。例如，某些化合物在与3
酰胺氮键合的R 取代基的环碳上具有手性中心，因此当3a位上的可选键不存在时，可以以(R)-或(S)-异构体的形式存在。此外，某些化合物可以以内型(endo)或外型(exo)异构
3
体的形式存在，例如当R 取代基为1-氮杂双环[3.3.1]壬-4-基时即如此。

[0029] 当式I或XI的化合物具有一个手性中心时，存在一对对映异构体。当式II的化合物存在两个手性中心时，存在4种不同的立体异构体（即两对不同的立体异构体）。当式II的化合物具有两个手性中心并可以内型或外型存在时，可存在8种不同的立体异构体（即以内型或外型存在的两对不同的立体异构体）。

[0030] 应理解当在本申请中提及式I、Ia、XI和XIa时，示意R3取代基和酰胺氮之间的共价键的直线代表可能的几何异构体和对映异构体或者其外消旋或其他混合物。类似的，当提及其中不存在可选键的式II时，示意碳3a和4之间共价键的直线表示R或S构型或者其外消旋或其他混合物。为本申请目的，当通过名称或化学式提及化合物并且没有指定构型时，应理解该提及是指所有可能的形式。

[0031] 代谢物

[0032] 在一个实施方案中，本发明提供具有式I的化合物或其可药用盐：

[0033]

[0034] 其中R1和R4独立地可为H、羟基或羰基；并且

[0035] 其中R3可为

[0036]

[0037] 在本发明的一些方面，R1和R4独立地可位于4、5或6位。本领域技术人员会认识1 4 4
到，如果R 是羰基，那么R 不会占据同一位置。本领域技术人员还会认识到，如果R 是羰
1
基，那么R 不会占据同一位置。

[0038] 在本发明的一些方面，式I可为旋光纯的。

[0039] 在本发明的一些方面，R1和R4独立地可为R或S对映异构体。

[0040] 在本发明的一些方面，R1可为6位上以R形式存在的羟基。

[0041] 在本发明的一些方面，R1可为6位上以S形式存在的羟基。

[0042] 在本发明的一些方面，R1可为5位上以R形式存在的羟基并且R4可为6位上以S形式存在的羟基。

[0043] 在本发明的一些方面，R3可以以S形式存在。

[0044] 在本发明的一些方面，R1可为羰基并且R4可为H。

[0045] 在本发明的一些方面，R1可为6位上的羰基。

[0046] 在本发明的一些方面，R1和R4可为H。

[0047] 在另一实施方案中，本发明提供具有式II的化合物或其可药用盐或其前药：

[0048]

[0049] 在另一实施方案中，本发明提供具有式III的化合物或其可药用盐或其前药：

[0050]

[0051] 在另一实施方案中，本发明提供具有式IV的化合物或其可药用盐或其前药：

[0052]

[0053] 在另一实施方案中，本发明提供具有式V的化合物或其可药用盐或其前药：

[0054]

[0055] 在另一实施方案中，本发明提供具有式VI的化合物或其可药用盐或其前药：

[0056]

[0057] 在另一实施方案中，本发明提供具有式VII的化合物或其可药用盐或其前药：

[0058]

[0059] 在另一实施方案中，本发明提供具有式VIII的化合物或其可药用盐或其前药：

[0060]

[0061] 在另一实施方案中，本发明提供具有式IX的化合物或其可药用盐或其前药：

[0062]

[0063] 制备本发明化合物的方法

[0064] 式I化合物可通过下面的反应路线I中所述的反应顺序制备。

[0065] 路线I：

[0066]

[0067] 其中R2为羟基、烷氧基或卤素，Y为氢或者R2和Y一起为氧杂基团，并且R1和R4独立地为H、羟基或羰基。

[0068] 在X和Xa中，R1和R4独立地可位于Y的邻位、间位或对位。本领域技术人员会认识到，如果R1是羰基，那么R4不会占据相对Y的同一位置。本领域技术人员还会认识到，如果R4是羰基，那么R1不会占据相对Y的同一位置。

[0069] 式I的化合物通过两步合成方便地制备，所述合成包括(1)使式X的酸或酸衍生物或式Xa的稠环双环化合物转化为式XI的取代酰胺，以及(2)使所述酰胺与甲酰化试剂在强碱的存在下反应，然后酸化以形成式XII的化合物（存在可选键的化合物）。随后通过还原制备式I化合物（不存在可选键的化合物）。

[0070] 在式I化合物的合成过程中，本领域技术人员会认识到何时以及是否必须使用保护基团。例如，如果R1和R4是羟基基团，那么本领域技术人员会知晓在式I化合物的合成过程中何时以及如何保护所述基团。保护基团的技术和非限制性实例可见于Michael B.Smith,Organic Synthesis 2nd Ed.McGraw-Hill Higher Education,New York,2002。

[0071] 步骤1

[0072] 式XI的化合物通过使式X的化合物与化学式为NH2R3的取代胺反应而制备，其中R3为

[0073]

[0074] 反应条件是用于酰胺合成的标准条件（例如参见J.Advanced Organic Synthesis March 1985,3rd Ed.,370-376）。通常所述反应在合适的惰性有机溶剂（例如二氯甲烷、THF和甲苯）中于20℃到200℃、优选-10℃-20℃以及环境压力下进行0.5-3小时。

[0075] 或者，式XI的化合物可通过Friedel-Crafts酰化反应制备，其中分子式为ClC(O)3
NHR 的氯甲酰胺与式Xa的化合物在路易斯酸例如氯化铝、三氟化硼、氟化氢或磷酸的存在下反应。

[0076] 通常，用于式XI的化合物的制备的起始材料是本领域普通技术人员已知的或者可容易为本领域普通技术人员合成。例如，Lowenthal,H.J.;Schatzmiller,S.J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1976,944讨论了式X的类似化合物。未取代的化合物可容易地获得或者可依照本领域已知的方法制备。

[0077] R2和Y一起为氧杂基团的式X的化合物可由下式的醇通过在惰性有机溶剂（例如己烷）中以强碱（例如正丁基锂）处理大约20小时然后以二氧化碳鼓泡大约5小时来制备[0078]

[0079] 可用于制备本发明化合物的其他起始材料为可水解并还原为R2为羟基的式X的对应起始酸的1-氰基-4-烷氧基萘，卤素取代的四氢萘酮众所周知并由邻卤代苯基丁酸制备。这些四氢萘酮可还原为合适的醇，转化为酸并作为内酯与R3NH2化合物反应以形成式XI的酰胺。

[0080] 步骤2：

[0081] 式XII的化合物通过使式XI的酰胺与二烷基甲酰胺在强碱的存在下反应然后酸化而制备。所述反应在惰性气氛（例如氩气或氮气，优选氮气）下于-70℃到25℃、优选-20℃到0℃的温度和环境压力下在惰性醚类溶剂（例如乙醚、二甲氧基乙烷或四氢呋喃(THF)，优选THF）中进行。二烷基甲酰胺——优选二甲基甲酰胺(DMF)——通常以相对式XI的酰胺摩尔过量的量使用。可使用任何强碱例如格氏（Grignard）试剂或合适的烷基锂（优选正丁基锂）。

[0082] 式I的化合物可通过还原相应的式XII的化合物来制备。所述还原以合适的氢化催化剂并在合适的极性有机溶剂中在常规氢化条件下进行。反应压力可为从大气压到大约15兆帕（mPa）并且温度可为从室温到约100°C。尽管可使用任何常规催化剂（例如铑氧化铝等），然而某些催化剂是优选的。优选的催化剂包括10%氢氧化钯、20%氢氧化钯碳、Pearlman催化剂（含50%H2O-20%钯）以及钯/BaSO4。合适的溶剂包括乙醇、DMF、乙酸、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯等。

[0083] 根据所选的催化剂、溶剂、压力和温度，完成所述还原过程可耗时几小时到几天。例如，于15kPa和85℃在乙酸和70%高氯酸中在20%氢氧化钯作用下进行的反应为发生完全还原要耗时大约24小时。

[0084] 式XII的化合物可以以非盐形式或盐形式进行还原。如果采用旋光活性试剂来形成式XII化合物的盐，那么可有利于形成一种对映异构体（相对于另一种而言）。

[0085] 式XII和式I化合物也可通过下面的路线II中所示的反应顺序制备。

[0086] 路线Ⅱ：

[0087]

[0088] 其中R2为羟基、烷氧基或卤素，Y为氢或者R2与Y一起为氧杂基团，L为离去基团，1 4 3
R、R 和R 如本文他处所定义。

[0089] 或者，式XII和式I的化合物通过三步合成制备，所述合成包括(1)使式A的酸或酸衍生物转化为式XIa的未取代酰胺，(2)使所述酰胺与甲酰化试剂在强碱的存在下反应，然后酸化以形成式XIIa的化合物（存在所示可选键的式XII的化合物），(3)任选地将式XIIa的化合物还原为式Ia的化合物（不存在可选键的式I的化合物）以及(4)以合适的烷基化试剂缩合式Ia的化合物以形成式I的化合物。

[0090] 步骤1

[0091] 式XIa的化合物通过实施路线I的步骤1、但用氨代替取代胺来制备。

[0092] 步骤2：

[0093] 式XIIa的化合物通过实施路线I的步骤2、但用式XIa的化合物代替式XI的化合物来制备。式XIIa的化合物可通过如上所述进行式XII化合物的氢化、但替换为式XIIa的化合物来制备。

[0094] 步骤3

[0095] 式I化合物通过在强碱的存在下使式XIIa的化合物与式为R3L的烷基化试剂（R3如本文他处所定义，L为离去基团）反应来制备。所述反应在惰性溶剂中于20℃到100℃的反应温度下以酰胺烷基化常规条件(Luh,T.;Fung S.H.Synth.Commun.1979,9,757)进行。合适的碱包括钠或氢化钠并通常以摩尔过量的量使用。合适的溶剂包括四氢呋喃或N,N-二烷基甲酰胺例如N,N-二甲基甲酰胺。

[0096] 或者，烷基化可通过相转移催化剂(PTC)技术完成。所述技术包括在催化剂的存在下并在液-液两相溶剂体系(Gajda,T.;Zwierzak,A.Synthesis,Communications1981,1005)或者优选在固-液体系(Yamawaki,J.;Ando,T.;Hanafusa,T.Chem,Lett.1981,1143;Koziara,A.;ZaWasZki,S;Zwierzak,A.Synthesis 1979,527,549)中进行所述反应。
液-液两相体系由水相——由浓缩的碱金属氢氧化物溶液（例如50%的氢氧化钠水溶液）构成、有机相——由惰性的与水不混溶的有机溶剂构成、以及合适的催化剂组成。固-液体系由悬浮于有机溶剂中的粉末状碱金属氢氧化物/碱金属碳酸盐以及催化剂组成。

[0097] 所述反应通过将式为R3L的烷基化试剂缓慢加入含有式V化合物的PTC体系直至10-50%过量而进行。使所述反应混合物保持回流直至反应完成。然后将所述混合物冷却至室温并通过常规方法分离式I化合物。合适的有机溶剂包括苯、甲苯等。合适的催化剂包括覆以氟化钾的氧化铝和硫酸季铵盐例如硫酸氢四正丁基铵和氯化三辛基甲基铵。

[0098] 路线II的变型包括通过上述烷基化方法之一将式XIa的化合物转化为式XI的化合物、以及然后进行路线I的步骤2以形成式I化合物。

[0099] 其他方法

[0100] R3为XIV的对应式I化合物（优选非盐形式）的氧化制备。所述氧化以合适的氧化剂并在合适的惰性有机溶剂中于大约0℃的反应温度进行。合适的氧化剂包括过氧酸例如三氟过氧乙酸、过马来酸（permaleic acid）、过苯甲酸、过乙酸和间氯过氧化苯甲酸。合适3
的溶剂包括卤代烃例如二氯甲烷。或者，R 为XIV的式I化合物可使用起始材料或中间体的N-氧化物衍生物制备，所述衍生物可以以相似的方式制备。

[0101] R3为XIII的式I化合物（R3的环胺部分不是N-氧化物形式的式I化合物）也可3
通过R 为XIV的对应式I化合物的还原制备。所述还原以合适的还原剂在合适的溶剂中在常规条件下进行。不时搅拌所述混合物，同时在0-80℃的范围内逐渐增加反应温度。合适的还原剂包括硫、二氧化硫、三芳基膦（例如三苯基膦）、碱金属硼氢化物（例如硼氢化锂、硼氢化钠等）、三氯化磷和三溴化磷。合适的溶剂包括乙腈、乙醇或二恶烷（diozane）水溶液。

[0102] 如本领域技术人员会明了的，式I化合物可制备为单一异构体或异构体混合物。非对映的异构体具有不同的物理性质（例如熔点、沸点、溶解度、反应活性等）并可利用这些不同容易地分离。例如，非对映体可通过色谱法或者优选地通过基于溶解度差异的分离/拆解技术而分离。

[0103] 旋光异构体通过使外消旋混合物与旋光活性的拆解剂反应以形成一对非对映化合物。然后通过用于分离非对映异构体的上述任意技术分离所述异构体并通过不会导致外消旋的任意实践手段回收纯的旋光异构体以及拆解剂。尽管旋光异构体的拆解可使用式II化合物的共价非对映衍生物进行，然而优选可解离的复合物例如结晶非对映盐。合适的拆解酸包括酒石酸、邻硝基酒石酰胺酸（nitrotartranilic acid）、扁桃酸、苹果酸、宽泛意义上的2-芳基丙酸和樟脑磺酸。

[0104] 式I化合物的各异构体也可通过例如直接（direct）或选择性结晶的方法或者通过本领域技术人员已知的任何其它方法分离。适于拆解式I化合物的立体异构体的技术的更详细说明可见于Jean Jacques;Andre Collet;Samuel H.Wilen Enantiomers,Racemates and Resolutions 1981,John Wiley&Sons,Inc.。或者，式II化合物的各异构体可使用所述起始材料的异构形式制备。

[0105] 式I化合物可用可药用的无机或有机酸转化为相应的酸加成盐。适于制备式I化合物的可药用盐的无机和有机酸以及碱在本申请的定义部分说明。

[0106] 酸加成盐形式的式I化合物通过以合适的碱例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等转化为对应的游离碱。

[0107] 在本申请中描述的合成式II化合物的两种方法中，路线I是优选的。虽然式II化合物可通过路线II所述的方法合成，但其中的烷基化步骤可能需要苛刻的反应条件并通常限于伯烷基化试剂（例如CH3L）对未取代酰胺的烷基化。

[0108] 综上，用于制备式I化合物的方法为：

[0109] (1)使式XI的化合物与甲酰化试剂在强碱的存在下反应以及然后酸化以形成式3
XII的化合物或者使式XIIa的化合物与式RL的烷基化试剂反应以形成式I化合物；

[0110] (2)任选地氢化式XII的化合物以形成式I化合物，

[0111] (3)任选地与式II化合物上存在的取代基反应或与其交换以形成其他的被取代的式I化合物；

[0112] (4)任选地将式I化合物的盐转化为对应的式I化合物；

[0113] (5)任选地将式I的化合物转化为对应的可药用盐；

[0114] (6)任选地氧化R3是XIII的式I化合物以形成相应的N-氧化物；

[0115] (7)任选地将式I化合物的N-氧化物还原为R3为XIII的对应式I化合物；或[0116] (8)任选地将式I化合物的异构体的混合物分离为单一异构体。

[0117] 本发明的另一方法在下面图示于反应路线III：

[0118] 路线III：

[0119]

[0120] 其中L是离去基团，R5是(C1-C4)烷基。

[0121] 本领域技术人员会认识到，在路线III中被保护的醇可位于4、5或6位。本领域技术人员会认识到，式XX可在其结构中在4、5或6位具有一个或多个酮基。

[0122] 例如，2-（1’-氮 杂双环[2.2.2] 辛-3’-基）-6-羟基-2,3,3a,4,5,6- 六氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮XV通过氢化2-(1′-氮杂双环[2.2.2]辛-3′-基)-6-羟基-2,4,5,6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮XVI制备。所述氢化可通过在3-和3a-位上氢化而不在6位上去羟基化的任何方法进行。这样的方法可包括于10-78℃、通常15-30℃、优选约20℃和0-200psig、通常0-100psig、优选约大气压下在合适催化剂（例如10%钯碳(10%Pd/C)、5%钯硫酸钡(5%Pd/BaSO4)、5%钯氧化铝(5%Pd/Al2O3)、10%钯碳酸锶(10%Pd/SrCO3)等，优选5%Pd/BaSO4）并在合适的有机溶剂（通常为醚、醇、羧酸、酯、酰胺或芳香烃，优选醇（例如四氢呋喃(THF)、乙醇、乙酸、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯等，优选乙醇）的存在下氢化，并需要24-80小时。

[0123] 式XVI的化合物通过使被保护的N-(1′-氮杂双环[2.2.2]辛-3′S-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢-1-萘甲酰胺（式XVII）与1-20摩尔当量、通常1-10摩尔当量、优选大约3摩尔当量的二烷基甲酰胺（通常为二(C1-C4)烷基甲酰胺，优选DMF）反应，酸化然后去保护而制备。与甲酰胺的反应于-20℃到-75℃、通常-65℃到-75℃、优选约-74℃在惰性气氛（例如氮气或氩气）中在强碱（通常为氢化钠或烷锂碱优选丁基锂（例如仲丁基锂、正丁基锂等，优选仲丁基锂））的存在下并在合适的溶剂（通常为醚（例如二乙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃(THF)等，优选THF））中进行，并且需要0.5-5小时。然后将所述反应混合物回温到0-30℃、通常15-25℃、优选约20℃，并且加入摩尔当量过量的酸，通常5-15摩尔当量的酸，优选约10摩尔当量的盐酸，再将酸化的混合物搅拌2-5小时。

[0124] 去保护可通过除去保护基团以产生合理产率的所需未保护产物的任何方法进行。例如，方便的去保护方法——特别是当所述保护基团是叔丁基二苯基甲硅烷基时——包括使被保护的化合物与合适溶剂（通常为醚，优选THF）中的四丁基氟化铵反应。所述去保护于0-50℃、通常15-25℃、优选约20℃在合适的有机溶剂中进行，并且需要1-24小时。适于保护基团及其去除的技术的详细描述可见于Greene,T.W.;Protective Groups in Organic Synthesis 1981;John Wiley&Sons,Inc.。

[0125] 式XVII的化合物通过使被保护的5-羟基-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸衍生物（式XVIII）与1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基胺（式XIX）反应而制备。所述反应于20-200℃、通常90-130℃、优选约120℃在合适的惰性有机溶剂（通常为芳香烃、卤代烃或醚，优选芳香烃（例如甲苯、二氯甲烷、THF等，优选甲苯））中在氮气气氛下进行，并且需要10-72小时。

[0126] 1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基胺是市售可得的或可通过本领域技术人员已知的方法容易地制备。式XVIII的化合物通过还原5-氧代-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸衍生物（式XX）来产生对应的未保护的5-羟基-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸衍生物然后保护而制备。所述还原可于-20到30℃、通常-10到30℃、优选约0℃在合适的溶剂（通常为醇（例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等，优选乙醇））中以合适的还原剂（通常为碱金属硼氢化物（例如、硼氢化钠、硼氢化锂等，优选硼氢化钠））进行，并需要1-5小时。合适的保护基团可通过使5-羟基-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸衍生物与1-5摩尔当量的合适的保护剂（例如氯化叔丁基二苯基硅烷、氯化叔丁基二甲基硅烷等，优选氯化叔丁基二苯基硅烷）在合适的溶剂（例如DMF、二氯甲烷等，优选DMF）中反应而形成。例如，P为叔丁基二苯基甲硅烷基的式VXIII的化合物通过使未保护的5-羟基-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸衍生物与氯化叔丁基二苯基硅烷在咪唑的DMF溶液的存在下反应而制备。所述反应于0-60℃、通常0-40℃、优选约20℃进行，并且需要1-30小时。

[0127] L为羟基或(C1-C4)烷氧基的式XX的化合物可通过使2-甲基-5,6,7,8-四氢-2H-1-苯并吡喃-5-酮分别与丙炔酸或丙炔酸(C1-C4)烷基酯反应而制备。优选地，所述反应于20-150℃、通常50-140℃、优选约115℃以丙炔酸乙酯进行，并且需要1-5小时。其他离去基团可通过以合适的试剂（例如甲磺酰氯、亚硫酰氯、五氯化磷、三氯氧化磷等）处理L为羟基的式XVIII化合物而制备。例如，L是氯的式XVIII的化合物可通过使5-氧代-5,6,7,8-四氢-1-萘甲酸与亚硫酰氯于25-50℃、通常40-50℃、优选约50℃在合适的溶剂（通常为芳烃或卤代烃（例如甲苯、二氯甲烷等，优选甲苯））中反应而制备，并且需要
1-2小时。

[0128] 2-甲基-5,6,7,8-四氢-2H-1-苯并吡喃-5-酮通过使1,3-环己二酮与巴豆醛反应而制备。所述反应于100-130℃、通常110-120℃、优选约115℃在惰性气氛（例如氩气或氮气）中在合适的溶剂（例如吡啶、甲基吡啶，2,4-二甲基吡啶、吡咯烷等，优选吡啶）中进行。

[0129] 根据反应条件、分离技术和起始材料，式XV、XVI、XVII和XIX的化合物可转化为或制备为其非盐或盐形式。因此，式XV、XVI、XVII和XIX的化合物可以以非盐或盐形式用于本发明的方法，因此所述方法在本发明的范围内，本发明包括所述化合物为非盐形式的方法以及所述化合物为盐形式的方法。因此，尽管式XV、XVI、XVII和XIX的化合物的某些形式是优选的，然而除非另有指明，否则本说明书或权利要求书中对具体化合物的说明或命名意图包括其可药用或不可药用的非盐形式和盐形式。

[0130] 式XV、XVI、XVII和XIX以及XVIII的化合物各自均含有一个或多个手性中心并可分离为或制备为各立体异构体和/或立体异构体混合物。因此，尽管式XV、XVI、XVII和XIX以及XVIII的化合物的某些立体异构体或者立体异构体混合物是优选的，然而除非另有指明，否则本说明书或权利要求书中对具体手性化合物的说明或命名意图包括其外消旋或其他各立体异构体及混合物。

[0131] 式XV化合物的各立体异构体可由式XV化合物的非对映的非对映体混合物通过色谱法、通过基于溶解度差异的分离/拆解技术、通过直接或选择性结晶或者通过本领域普通技术人员已知的任何其他方法而分离。例如，2-（1’-氮杂双环[2.2.2]辛-3’S-基）-6R-羟基-2,3,3aS,4,5,6-六氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮容易由2-(1′-氮杂双环[2.2.2]辛-3′S-基)-6R-羟基-2,3,3a,4,5,6-六氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮的非对映混合物通过硅胶柱色谱法制备。

[0132] 式XV化合物的非对映的非对映体混合物可通过使对映的非对映体混合物与旋光活性的酸（例如酒石酸、扁桃酸、苹果酸、宽泛意义上的2-芳基丙酸和樟脑磺酸等）反应以形成非对映结晶盐而制备。然后将结晶盐的非对映混合物通过上述任意方法分离为各非对映体，并通过不会导致外消旋化的任何实践手段回收式XV化合物的纯的非对映体以及所述旋光活性的酸。适于制备立体异构体的技术的更详细说明可见于Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,Enantiomers,Racemates and Resolutions,John Wiley &Sons,Inc.(1981)。

[0133] 含有(6R,3aR,3′S)-、(6S,3aS,3′S)-、(6R,3aS,3′S)-和(6S,3aR,3′S)-非对映异构体的式XV化合物的非对映的非对映体混合物可通过上述方法和氢化2-(1′-氮杂双环[2.2.2]辛-3′S-基)-6-羟基-2,4,5,6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮的非对映混合物而制备。含有(6S,3aR,3′S)-和(6S,3aS,3′S)-非对映体的混合物或者(6R,3aR,3′S)-和(6R,3aS,3′S)-非对映体的混合物的式XV化合物的非对映体混合物可通过上述方法和分别氢化2-(1′-氮杂双环[2.2.2]辛-3′S-基)-6S-羟基-2,4,5,6-四 氢-1H-苯 并[de]异 喹 啉-1-酮 或2-(1 ′-氮 杂 双环 [2.2.2]辛-3′S-基)-6R-羟基-2,4,5,6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮而制备。然后可通过上述任一分离/拆解技术分离式XV化合物的各非对映体。

[0134] 2-(1′-氮杂双环[2.2.2]辛-3′S-基)-6-羟基-2,4,5,6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮可通过上述方法以及使被保护的N-(1′-氮杂双环[2.2.2]
辛-3′S-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢-1-萘甲酰胺的非对映体混合物与二烷基甲酰胺在碱的存在下反应、酸化然后去保护而制备为非对映混合物。2-(1′-氮杂双环[2.2.2]辛-3′S-基)-6-羟基-2,4,5,6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮的各非对映体可通过上述可应用的分离/拆解技术之一由非对映体混合物制备，或通过上述方法或由被保护的N-(1′-氮杂双环[2.2.2]辛-3′S-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢-1-萘甲酰胺的相应的单独非对映体制备。

[0135] 被保护的N-(1′-氮杂双环[2.2.2]辛-3′S-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢-1-萘甲酰胺的非对映体混合物可通过上述的方法以及使式XVIII化合物的对映异构体混合物与(S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基胺反应而制备。被保护的N-(1′-氮杂双环[2.2.2]辛-3′S-基)-5-羟基-5,6,7,8-四氢-1-萘甲酰胺的各非对映体可由非对映体的混合物通过上述任一分离/拆解技术而制备，或者通过上述方法以及使式XVIII化合物的各对映异构体与(S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基胺反应而制备。

[0136] 式5化合物的各对映异构体可由对应的未被保护的5-羟基-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸衍生物的各对映异构体制备。未被保护的5-羟基-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸衍生物的各对映异构体可通过以下方法制备：使对映异构混合物与旋光活性的碱反应以形成非对映体结晶盐；通过色谱法、通过基于溶解度差异的分离/拆解技术、通过直接或选择性结晶或者通过本领域普通技术人员已知的任何其他方法分离所述非对映体盐；以及然后通过不会导致外消旋化的任意实践手段（例如参见上面引用过的Enantiomers,Racemates and Resolutions1981;John Wiley&Sons,Inc.）回收纯的对映异构体，以及所述旋光活性的碱。

[0137] 或者，未被保护的5-羟基-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸衍生物的各对映异构体可通过式XX化合物的对映体选择性还原来制备。所述对映体选择性还原通过上述的方法以及在合适的手性助剂（例如氮杂氧杂硼烷(azaoxaborodine)）或选择性还原剂（例如二异松蒎基氯硼烷、三仲丁基硼氢化锂等）的存在下还原式6的化合物而进行。例如，手性碳为(R)-构型的未被保护的5-羟基-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸衍生物可通过上述的方法以及在(S)-1-氮杂-2-硼杂-3-氧杂-4,4-二苯基[3.3.0]二环辛烷的存在下用乙硼烷还原式XX的化合物而制备。类似的，手性碳为(S)-构型的未被保护的5-羟基-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸衍生物可通过上述的方法以及在(R)-1-氮杂-2-硼杂-3-氧杂-4,4-二苯基[3.3.0]二环辛烷的存在下还原式6的化合物而制备。对于适于非对称酮的对映体选择性还原的技术的更详细说明参见Singh,V.K.;Synthesis 1992;7:605。

[0138] (S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基胺可通过用上述任意适用的分离/拆解技术从所述胺的对映异构体混合物中分离各对映异构体而制备。或者，(S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基胺可通过以下方法制备：使1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮与(R)-α-烷基苄胺（优选(R)-1-苯基乙胺）反应以产生对应的(R)-N-(α-烷基苄基)-3-(1-氮杂双环[2.2.2]辛烷)亚胺，还原所述亚胺产生对应的N-(1R-苯基烷基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3S-基胺以及然后氢解。与所述(R)-α-烷基苄胺的反应于10-40℃、通常15-30℃、优选约20℃在合适的有机溶剂（通常为醚，优选THF）中在氧化锂的存在下进行，并且需要12-84小时。亚胺的还原可通过催化氢化进行或用合适的化学还原剂进行。

[0139] 所述亚胺的氢化于10-40℃、通常15-30℃、优选约20℃和0-100psig、通常0-50psig、优选约20psig在合适的催化剂（优选5%Pt/C）的存在下并在合适的有机溶剂（通常为醇，优选乙醇）中进行，并且需要1-48小时。或者，所述亚胺可于-15℃到50℃、通常
15-30℃、优选约20℃在合适的有机溶剂（通常为醇，优选乙醇）中用合适的化学还原剂（优选碱金属硼氢化物（例如硼氢化钠、硼氢化锂等，优选硼氢化钠））还原，并且需要15分钟到
3小时。

[0140] 所述氢解通过于10-40℃、通常15-30℃、优选约20℃和0-100psig、通常0-20psig、优选约5psig在合适的催化剂（例如10%Pd/C、20%Pd/C等，优选10%Pd/C）的存在下并在合适的有机溶剂（通常为醇和水混合物，优选5/1-2/1的乙醇/水）中氢化N-(1R-苯基烷基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3S-基胺而进行，并且需要5至48小时。

[0141] 用途

[0142] 本发明的化合物具有治疗动物尤其是人的多种疾病的用途。可使用这些化合物治疗的疾病的实例包括呕吐、胃肠功能紊乱、中枢神经系统（CNS）疾病、心血管疾病或疼痛。

[0143] 本发明的化合物可用于预防和治疗呕吐。所述呕吐的原因包括手术麻醉、心理压力、怀孕、某些疾病状态、放疗、辐射中毒和有毒物质。已知引起呕吐的疾病状态包括例如以下病况：肠道阻塞、颅内压增高、急性心肌梗死、偏头痛和肾上腺危象。引起呕吐的有毒物质包括与以下病况有关的异常代谢物形式的毒素或天然物质的异常积累：肝昏迷、肾功能衰竭、糖尿病酮症酸中毒、甲亢危象、甲状旁腺功能减退和甲状旁腺功能亢进症以及阿狄森氏病。呕吐也可由摄取的毒素（例如，葡萄球菌污染的食物中的肠毒素）或出于治疗目给予的药物（例如洋地黄（digitalis）、吐根碱(emetine)和化疗药物）引起。

[0144] 本发明的化合物在治疗（特别是预防）由辐射中毒引起的呕吐中、在采用放疗或者采用通常明显副作用是呕吐的细胞毒性药物或一般药物治疗剂的化疗的癌症治疗中特别有价值，所述药物例如在免疫抑制患者的治疗中的两性霉素B(amphotericin B)、艾滋病的治疗中的齐多夫定（zidovudine,AZT）以及在癌症的治疗中的白细胞介素(interleukin)。

[0145] 本发明的化合物可在胃肠疾病（即胃、食道以及大小肠的疾病）的治疗中用作肠胃蠕动药物。具体疾病的实例包括但不限于：消化不良（例如，非溃疡性消化不良）、胃潴留、消化性溃疡、返流性食管炎、胀气、胆汁返流性胃炎、假性梗阻综合征、结肠易激综合症（这可能导致慢性便秘和腹泻）、憩室病、胆道运动功能障碍（这可能会导致括约肌功能障碍以及胆囊“淤泥”或微结石）、胃轻瘫（例如术后或特发性糖尿病）、肠易激综合症和胃排空迟缓。所述化合物还可用作辅助放射诊断和肠内置管的短期肠胃蠕动药物。此外，所述化合物可用于治疗腹泻，特别是由霍乱和良性肿瘤综合征引起的腹泻。

[0146] 本发明的化合物还可用于治疗中枢神经系统的疾病。所述疾病的种类包括认知功能障碍、精神病、偏执/强迫症以及焦虑/抑郁行为。认知功能障碍包括注意力或记忆力减退、痴呆状态（包括阿尔茨海默氏症类型的老年痴呆症和老化）、脑血管缺陷和帕金森氏病。可使用所述化合物治疗的精神病包括妄想症、精神分裂症和自闭症。可使用所述化合物治疗的偏执/强迫行为包括饮食失调，如贪食症，一种存在对食物的异常和持续渴求的病症。

[0147] 典型的、可治疗的焦虑/抑郁状态包括预期性焦虑（例如手术前、牙科工作等）、抑郁症、躁狂症、季节性情感障碍（SAD）、戒除成瘾物质（如鸦片、苯二氮卓类、尼古丁、酒精、可卡因以及其他滥用药物）所造成的抽搐和焦虑。

[0148] 本发明的化合物可用于治疗心血管疾病。所述疾病包括心律失常和高血压。

[0149] 5-HT3拮抗剂被认为预防某些不利神经传递和/或预防血管舒张并因此可用于减轻感知到的疼痛水平。因此，本发明的化合物可用于治疗疼痛例如与丛集性头痛、偏头痛、三叉神经痛和内脏痛（例如由中空内脏器官的异常扩张导致的疼痛）相关的疼痛。