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首页 / 专利分类库 / 人类生活必需 / 用于靶向PD-L1的方法和组合物

用于靶向PD-L1的方法和组合物
申请号 CN202280052023.X 申请日 2022-06-15 公开(公告)号 CN117813090A 公开(公告)日 2024-04-02
申请人 安力高医药股份有限公司; 发明人 吴同飞; 皮埃尔·让马里·伯纳德·拉博森; 弗朗索瓦·冈萨尔维斯; 安蒂萨·迪米特洛娃·斯托伊切娃; 刘程; 杰罗姆·德瓦尔; 大卫·麦高万;
摘要 本公开涉及可用作PD‑1、PD‑Ll或PD‑1/PD‑Ll相互作用的 抑制剂 的化合物。本文还公开了可包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐 治疗 PD‑L1相关 疾病 的用途或方法，该疾病包括但不限于肝脏疾病、癌症、 肝细胞 癌、病毒性疾病或乙型 肝炎 。
权利要求

1.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
其中：
1
A为
1 1
B为 每个X 选自
由以下项组成的组：CH和N；
2
X为O；
3
X选自由以下项组成的组：CH、C‑卤代基和N；
1
Y选自由以下项组成的组：N和CH；
2
Y选自由以下项组成的组：N和CH；
3
Y选自由以下项组成的组：N和CH；
4
Y选自由以下项组成的组：N和CH；
5
Y选自由以下项组成的组：N、CH和C‑OCH3；
6 5c
Y选自由以下项组成的组：N和CR ；
7 5e
Y为CR ；
8 5f
Y为CR ；
1a
每个R 选自由以下项组成的组：‑C1‑4烷基、‑C1‑4卤代烷基、‑CH2(C3‑6单环环烷基)、‑C2‑4烷基(C1‑4烷氧基)、‑C2‑4烷基(C1‑4卤代烷氧基)、‑CH2(4至6元单环杂环基)和‑CH2(5至6元单环杂芳基)；
1b m1 n1 x1
每个R 选自由以下项组成的组：‑N(R )R 和‑R ；
1d
R 选自由以下项组成的组：氢、‑CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3和‑F；
1e
R 选自由以下项组成的组：氢、‑CH3、‑CH2CH3和‑F；
1f
R 选自由以下项组成的组：氢、‑CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3和‑F；
1g
R 选自由以下项组成的组：氢、‑CH3、‑CH2CH3和‑F；
1c m1 n1 x1
R 选自由以下项组成的组：‑N(R )R 和‑R ；
2a 2b 2c 2e 2g 2h
R 、R 、R 、R 、R 、R 独立地选自由以下项组成的组：氢和卤素；
2d 2f
R 和R 独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、氰基、‑CH3、‑CH2CH3、‑CH2OH、‑OCH3和‑
SCH3；
3a
R 选自由以下项组成的组：H、‑CH3、‑CF3和‑CHF2；
4a 4b 4b
R 选自由以下项组成的组：H、卤素、‑C1‑4烷基、‑C1‑4卤代烷基、‑CH2R 和‑C(CH3)R ；
4b m2 n2 y1
R 选自由以下项组成的组：‑N(R )R 和‑R ；
5a
R 选自由以下项组成的组：氢、‑CH3、‑C2‑4烷基和‑C2‑4卤代烷基；
5b
R 选自由以下项组成的组：氢、‑CH3、‑C2‑4烷基和‑C2‑4卤代烷基；
5c
R 选自由以下项组成的组：氢、‑CH3、‑C2‑4烷基和‑C2‑4卤代烷基；
5d
R 选自由以下项组成的组：氢、‑CH3、‑C2‑4烷基和‑C2‑4卤代烷基；
5e
R 选自由以下项组成的组：氢、卤素和‑CH3；
5f
R 选自由以下项组成的组：氢、卤素、‑OH、‑CN和‑CH3；
m1
R 选自由以下项组成的组：氢、‑C1‑4烷基、C3‑6单环环烷基、C5‑12二环环烷基、5元或6元
x2
单环杂芳基、4至7元单环杂环基、8至11元稠合杂芳基、8至11元稠合杂环基和‑R ；其中所述
单环杂芳基、所述二环杂芳基、所述单环杂环基和所述二环杂环基含有至少一个原子或原
子组，所述至少一个原子或原子组独立地选自由以下项组成的组：O(氧)、S(硫)、C(＝O)、S
(＝O)、S(＝O)2和N(氮)；其中所述‑C1‑4烷基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述
取代基独立地选自：卤素、氰基、羟基、‑C1‑4烷氧基、‑C1‑4卤代烷基，‑C1‑4卤代烷氧基、‑C(＝Z1 Z3 Z1 Z2 Z3 Z1 Z2 Z1
O)OR 、‑C(＝O)NHS(＝O)2R 、‑C(＝O)N(R )R 、‑S(＝O)2R 、‑S(＝O)2N(R )R 、‑N(R )C
Z3 Z1 Z3 Z1 Z2 Z3 Z1 Z2 Z3
(＝O)R 、‑N(R )S(＝O)R 、‑N(R )C(＝O)N(R )R 和‑N(R )S(＝O)N(R )R ；其中所述
C3‑6单环环烷基、所述C5‑12二环环烷基、所述5元或6元单环杂芳基、所述4至7元单环杂环基、
所述8至11元稠合杂芳基和所述8至11元稠合杂环基任选地被一个、两个、三个或四个取代
基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、‑C1‑4烷基、羟基、‑C1‑4烷氧基、‑C1‑4卤代烷基、‑Z1 Z1 Z3 Z1 Z2
C1‑4卤代烷氧基、‑C(＝O)R 、‑C(＝O)OR 、‑C(＝O)NHS(＝O)2R 、‑C(＝O)N(R )R 、‑S(＝
Z3 Z1 Z2 Z1 Z3 Z1 Z3 z1 Z2 Z3
O)2R 、‑S(＝O)2N(R )R 、‑N(R )C(＝O)R 、‑N(R )S(＝O)R 、‑N(R )C(＝O)N(R )R 和‑
Z1 Z2 Z3 n1
N(R )S(＝O)N(R )R ；并且R 为氢、‑C1‑4烷基、‑C1‑4卤代烷基、C3‑6单环环烷基(CH2)–或‑CZ4
(＝O)OR ；
m2 y2
R 选自由以下项组成的组：‑CH3、‑C2‑4烷基、‑C1‑4卤代烷基和‑R ，其中所述‑C2‑4烷基任选地被羟基取代；
n2
R 选自由以下项组成的组：H、‑C1‑4烷基和‑C1‑4卤代烷基；
x1
R 选自由以下项组成的组：
x1
其中R 任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、‑C1‑4烷
Z1
基、羟基、‑C1‑4烷氧基、‑C1‑4卤代烷基、‑C1‑4卤代烷氧基、‑C(＝O)OR 、‑C(＝O)NHS(＝O)Z3 Z1 Z2 Z3 Z1 Z2 Z1 Z3 Z1
2R 、‑C(＝O)N(R )R 、‑S(＝O)2R 、‑S(＝O)2N(R )R 、‑N(R )C(＝O)R 、‑N(R )S(＝O)
Z3 Z1 Z1 Z3 Z1 Z2 Z3
R 、‑N(R )C(＝O)N(R )R 和‑N(R )S(＝O)2N(R )R ；
x2
R 选自由以下项组成的组：
y1
R 选自由以下项组成的组：
y1
其中R 任选地被一个或
两个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、‑C1‑4烷基、羟基、‑C1‑4烷氧基、‑C1‑4卤W1 W3 W1 W2
代烷基、‑C1‑4卤代烷氧基、‑C(＝O)OR 、‑C(＝O)NHS(＝O)2R 、‑C(＝O)N(R )R 、‑S(＝O)
W3 W1 W2 W1 W3 W1 W3 W1 W2 W3
2R 、‑S(＝O)N(R )R 、‑N(R )C(＝O)R 、‑N(R )S(＝O)R 、‑N(R )C(＝O)N(R )R 和‑N
W1 W2 W3
(R )S(＝O)N(R )R ；
y2
R 选自由以下项组成的组：
m1、m2、m3、n1、n2和n3独立地为1或2；
m4和n4独立地为0、1或2；
m5和n5独立地为1、2、3或4；
X3
每个R 独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、‑C1‑4烷基、
Z3 Z1 Z1
‑C1‑4卤代烷基、‑C(＝O)R 、‑C(＝O)OR 、‑S(＝O)2R 、‑
Z1 Z2 Z1 Z2
C(＝O)N(R )R 和‑S(＝O)N(R )R ；
Y3
每个R 独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、‑C1‑4烷基、
W3 W3 W3
‑C1‑4卤代烷基、‑C(＝O)R 、‑C(＝O)OR 、‑S(＝O)2R 、‑
W1 W2 W1 W2
C(＝O)N(R )R 和‑S(＝O)N(R )R ；
Z1 Z2
R 和R 独立地选自由以下项组成的组：氢、‑C1‑4烷基和‑C1‑4卤代烷基；或者
Z1 Z2
R 和R 在附着于相同的氮时一起形成单环杂环基；
W1 W2
R 和R 独立地选自由以下项组成的组：氢、‑C1‑4烷基和‑C1‑4卤代烷基；
Z3 W3
R 和R 独立地选自由以下项组成的组：氢、‑C1‑4烷基和‑C1‑4卤代烷基；并且
Z4
R 选自由以下项组成的组：氢、‑C1‑4烷基和任选地被‑C1‑4烷基取代的5至6元单环杂环
基(CH2)‑。
1
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A为
1
3.根据权利要求2所述的化合物，其中X为CH。
1
4.根据权利要求2所述的化合物，其中X为N。
1a
5.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中R 为‑C1‑4烷基。
1a
6.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中R 为‑C1‑4卤代烷基。
1a
7.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中R 为‑C2‑4烷基(C1‑4烷氧基)或‑C2‑4
烷基(C1‑4卤代烷氧基)。
1a
8.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中R 选自由以下项组成的组：‑CH2
(C3‑6单环环烷基)、‑CH2(4至6元单环杂环基)和‑CH2(5至6元单环杂芳基)。
1b m1 n1
9.根据权利要求2至8中任一项所述的化合物，其中R 为‑N(R )R 。
n1
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R 为氢。
n1 Z4
11.根据权利要求9所述的化合物，其中R 为‑C(＝O)OR 。
m1 Z1
12.根据权利要求9至11中任一项所述的化合物，其中R 为任选地被‑C(＝O)OR 取代
的‑C1‑4烷基或任选地被羟基取代的4至7元单环杂环基。
m1
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R 为
m1
14.根据权利要求12所述的化合物，其中R 为四氢呋喃或四氢‑2H‑吡喃，其各自任选地
被羟基或C1‑4烷基取代。
m1
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R 为
m1 x2
16.根据权利要求9至11中任一项所述的化合物，其中R 为–R 。
x2
17.根据权利要求16所述的化合物，其中–R 为
1b x1
18.根据权利要求2至8中任一项所述的化合物，其中R 为–R 。
x1
19.根据权利要求18所述的化合物，其中–R 选自由以下项组成的组：
x1
20.根据权利要求19所述的化合物，其中–R 选自由以下项组成的组：
1
21.根据权利要求1所述的化合物，其中A为
1
22.根据权利要求21所述的化合物，其中X为CH。
1
23.根据权利要求21所述的化合物，其中X为N。
1a
24.根据权利要求21至23中任一项所述的化合物，其中R 为‑C1‑4烷基。
1a
25.根据权利要求21至23中任一项所述的化合物，其中R 为‑C1‑4卤代烷基。
1a
26.根据权利要求21至23中任一项所述的化合物，其中R 选自由以下项组成的组：‑CH2
(C3‑6单环环烷基)、‑CH2(4至6元单环杂环基)和‑CH2(5至6元单环杂芳基)。
1c m1 n1
27.根据权利要求21至26中任一项所述的化合物，其中R 为‑N(R )R 。
n1
28.根据权利要求27所述的化合物，其中R 为氢。
n1 Z4
29.根据权利要求27所述的化合物，其中R 为‑C(＝O)OR 。
m1
30.根据权利要求27至29中任一项的化合物，其中R 为C3‑6单环环烷基、任选地被‑C(＝
Z1
O)OR 取代的‑C1‑4烷基或任选地被羟基取代的4至7元单环杂环基。
m1
31.根据权利要求30所述的化合物，其中R 为
m1
32.根据权利要求30所述的化合物，其中R 为四氢呋喃或四氢‑2H‑吡喃，其各自任选地
被羟基取代。
m1
33.根据权利要求32所述的化合物，其中R 为
m1 x2
34.根据权利要求27至29中任一项所述的化合物，其中R 为–R 。
x2
35.根据权利要求34所述的化合物，其中–R 为
1c x1
36.根据权利要求21至26中任一项所述的化合物，其中R 为–R 。
x1
37.根据权利要求36所述的化合物，其中–R 选自由以下项组成的组：
x1
38.根据权利要求37所述的化合物，其中–R 选自由以下项组成的组：
1
39.根据权利要求1所述的化合物，其中A为
1
40.根据权利要求39所述的化合物，其中X为CH。
1
41.根据权利要求39所述的化合物，其中X为N。
3
42.根据权利要求39至41中任一项所述的化合物，其中X为CH。
3
43.根据权利要求39至41中任一项所述的化合物，其中X为C‑卤代基。
3
44.根据权利要求39至41中任一项所述的化合物，其中X为N。
1a
45.根据权利要求39至44中任一项所述的化合物，其中R 为‑C1‑4烷基。
1a
46.根据权利要求39至44中任一项所述的化合物，其中R 为‑C1‑4卤代烷基。
1a
47.根据权利要求39至44中任一项所述的化合物，其中R 选自由以下项组成的组：‑CH2
(C3‑6单环环烷基)、‑CH2(4至6元单环杂环基)和‑CH2(5至6元单环杂芳基)。
1b m1 n1
48.根据权利要求39至47中任一项所述的化合物，其中R 为‑N(R )R 。
n1
49.根据权利要求39至47中任一项所述的化合物，其中R 为氢。
n1
50.根据权利要求39至47中任一项所述的化合物，其中R 为‑
Z4
C(＝O)OR 。
m1
51.根据权利要求39至50中任一项所述的化合物，其中R 为氢。
m1 Z1
52.根据权利要求39至50中任一项所述的化合物，其中R 为任选地被‑C(＝O)OR 取代
的‑C1‑4烷基或任选地被羟基取代的4至7元单环杂环基。
m1
53.根据权利要求39至50中任一项所述的化合物，其中R 为C5单环环烷基或C6单环环烷
基。
m1
54.根据权利要求52所述的化合物，其中R 为
m1
55.根据权利要求52所述的化合物，其中R 为各自任选地被羟基取代的四氢呋喃或四
Z1
氢‑2H‑吡喃，或任选地被‑C(＝O)R 取代的哌啶。
m1
56.根据权利要求55所述的化合物，其中R 为
m1 x2
57.根据权利要求39至50中任一项所述的化合物，其中R 为–R 。
x2
58.根据权利要求57所述的化合物，其中–R 为
x2
59.根据权利要求57所述的化合物，其中–R 为
1b x1
60.根据权利要求39至47中任一项所述的化合物，其中R 为–R 。
x1
61.根据权利要求60所述的化合物，其中–R 选自由以下项组成的组：
x1
62.根据权利要求61所述的化合物，其中–R 选自由以下项组成的组：
1d
63.根据权利要求39至62中任一项所述的化合物，其中R 为氢。
1d
64.根据权利要求39至62中任一项所述的化合物，其中R 为‑OH。
1d
65.根据权利要求39至62中任一项所述的化合物，其中R 为‑CH3。
1d
66.根据权利要求39至62中任一项所述的化合物，其中R 为‑F。
1e
67.根据权利要求63至66中任一项所述的化合物，其中R 为氢。
1e
68.根据权利要求63至66中任一项所述的化合物，其中R 为‑CH3。
1f
69.根据权利要求63至68中任一项所述的化合物，其中R 为氢。
1f
70.根据权利要求63至68中任一项所述的化合物，其中R 为‑CH3。
1g
71.根据权利要求63至70中任一项所述的化合物，其中R 为氢。
1
72.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中B为
1
73.根据权利要求72所述的化合物，其中Y为N。
1
74.根据权利要求72所述的化合物，其中Y为CH。
2
75.根据权利要求72至74中任一项所述的化合物，其中Y为N。
2
76.根据权利要求72至74中任一项所述的化合物，其中Y为CH。
3a
77.根据权利要求72至76中任一项所述的化合物，其中R 为H。
3a
78.根据权利要求72至76中任一项所述的化合物，其中R 为‑CH3。
3a
79.根据权利要求72至76中任一项所述的化合物，其中R 为‑CF3。
3a
80.根据权利要求72至76中任一项所述的化合物，其中R 为‑CHF2。
1
81.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中B为
3
82.根据权利要求81所述的化合物，其中Y为N。
3
83.根据权利要求81所述的化合物，其中Y为CH。
4
84.根据权利要求81至83中任一项所述的化合物，其中Y为N。
4
85.根据权利要求81至83中任一项所述的化合物，其中Y为CH。
5
86.根据权利要求81至85中任一项所述的化合物，其中Y为N。
5
87.根据权利要求81至85中任一项所述的化合物，其中Y为CH。
5
88.根据权利要求81至85中任一项所述的化合物，其中Y为C–OCH3。
4a
89.根据权利要求81至88中任一项所述的化合物，其中R 为H。
4a
90.根据权利要求81至88中任一项所述的化合物，其中R 为卤素。
4a
91.根据权利要求81至88中任一项所述的化合物，其中R 为‑C1‑4烷基。
4a
92.根据权利要求81至88中任一项所述的化合物，其中R 为‑C1‑4卤代烷基。
4a 4b
93.根据权利要求81至88中任一项所述的化合物，其中R 为‑CH2R 。
4a 4b
94.根据权利要求81至88中任一项所述的化合物，其中R 为‑C(CH3)R 。
4b m2 n2
95.根据权利要求93或94所述的化合物，其中R 为‑N(R )R 。
m2
96.根据权利要求95所述的化合物，其中R 为‑CH3。
m2
97.根据权利要求95所述的化合物，其中R 为‑C2‑4烷基。
m2
98.根据权利要求95所述的化合物，其中R 为‑C1‑4卤代烷基。
m2
99.根据权利要求95所述的化合物，其中R 为被羟基取代的‑C2‑4烷基。
n2
100.根据权利要求95至99中任一项所述的化合物，其中R 为H。
n2
101.根据权利要求95至99中任一项所述的化合物，其中R 为‑C1‑4烷基。
n2
102.根据权利要求95至99中任一项所述的化合物，其中R 为‑C1‑4卤代烷基。
4b y1
103.根据权利要求93或94所述的化合物，其中R 为–R 。
1
104.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中B为
5a
105.根据权利要求104所述的化合物，其中R 为氢。
5a
106.根据权利要求104所述的化合物，其中R 为‑CH3。
5a
107.根据权利要求104所述的化合物，其中R 为‑C2‑4烷基。
5a
108.根据权利要求104所述的化合物，其中R 为‑C2‑4卤代烷基。
5b
109.根据权利要求104至108中任一项所述的化合物，其中R 为氢。
5b
110.根据权利要求104至108中任一项所述的化合物，其中R 为‑CH3。
5b
111.根据权利要求104至108中任一项所述的化合物，其中R 为‑C2‑4烷基。
5b
112.根据权利要求104至108中任一项所述的化合物，其中R 为‑C2‑4卤代烷基。
6
113.根据权利要求104至112中任一项所述的化合物，其中Y为N。
6 5c
114.根据权利要求104至112中任一项所述的化合物，其中Y为CR 。
5c
115.根据权利要求114所述的化合物，其中R 为氢。
5c
116.根据权利要求114所述的化合物，其中R 为‑CH3。
5c
117.根据权利要求114所述的化合物，其中R 为‑C2‑4烷基。
5c
118.根据权利要求114所述的化合物，其中R 为‑C2‑4卤代烷基。
1
119.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中B为
5d
120.根据权利要求119所述的化合物，其中R 为氢。
5d
121.根据权利要求119所述的化合物，其中R 为‑CH3。
5d
122.根据权利要求119所述的化合物，其中R 为‑C2‑4烷基。
5d
123.根据权利要求119所述的化合物，其中R 为‑C2‑4卤代烷基。
7 5e 5e
124.根据权利要求119至123中任一项所述的化合物，其中Y为CR ，其中R 为氢。
7 5e 5e
125.根据权利要求119至123中任一项所述的化合物，其中Y为CR ，其中R 为卤素。
7 5e 5e
126.根据权利要求119至123中任一项所述的化合物，其中Y为CR ，其中R 为‑CH3。
8 5f 5f
127.根据权利要求119至126中任一项所述的化合物，其中Y为CR ，其中R 为氢。
8 5f 5f
128.根据权利要求119至126中任一项所述的化合物，其中Y为CR ，其中R 为卤素。
8 5f 5f
129.根据权利要求119至126中任一项所述的化合物，其中Y为CR ，其中R 为‑OH。
8 5f 5f
130.根据权利要求119至126中任一项所述的化合物，其中Y为CR ，其中R 为CN。
8 5f 5f
131.根据权利要求119至126中任一项所述的化合物，其中Y为CR ，其中R 为‑CH3。
2a 2b 2c 2e 2g 2h
132.根据权利要求1至131中任一项所述的化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 和R 各自为
氢。
2a 2c 2e 2g 2h
133.根据权利要求1至131中任一项所述的化合物，其中R 、R 、R 、R 和R 各自为氢；
2b
并且R 为卤素。
2b 2c 2e 2g 2h
134.根据权利要求1至131中任一项所述的化合物，其中R 、R 、R 、R 和R 各自为氢；
2a
并且R 为卤素。
2d 2f
135.根据权利要求1至134中任一项所述的化合物，其中R 和R 各自为氢。
2d 2f
136.根据权利要求1至134中任一项所述的化合物，其中R 和R 各自为‑CH3。
2d 2f
137.根据权利要求1至134中任一项所述的化合物，其中R 为卤素；并且R 为‑CH3。
2d 2f
138.根据权利要求1至134中任一项所述的化合物，其中R 为‑CH3；并且R 为卤素。
2d 2f
139.根据权利要求1至134中任一项所述的化合物，其中R 为氰基；并且R 为卤素。
2d 2f
140.根据权利要求1至134中任一项所述的化合物，其中R 为‑OCH3；并且R 为卤素。
141.根据权利要求133至135或137至140中任一项所述的化合物，其中所述卤素为氯或
氟。
142.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
或前述项中的任一者的药学上可接受的盐。
143.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
或前述项中的任一者的药学上可接受的盐。
144.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
或前述项中的任一者的药学上可接受的盐。
145.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
或前述项中的任一者的药学上可接受的盐。
146.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
或前述项中的任一者的药学上可接受的盐。
147.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
或前述项中的任一者的药学上可接受的盐。
148.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：A‑1至A‑139、
B‑1、B‑2、B‑3、B‑4、C‑1、D‑1、D‑2、D‑3、D‑4、D‑5、D‑6、D‑7、D‑8a、D‑8b、D‑10、D‑11、D‑12、D‑
13、D‑14、D‑15、D‑16、D‑17、D‑18、D‑19、E‑1、E‑2、E‑3、F‑1、G‑1、H‑1、I‑1、J‑1、J‑2、J‑3、J‑4、K‑1a、K‑1b、L‑1a、L‑1b、M‑1a、M‑1b、M‑2a、M‑2b、M‑3a和M‑3b，或前述项中的任一者的药学上可接受的盐。
149.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的根据权利要求1至148中任一项所
述的化合物或其药学上可接受的盐以及赋形剂。
150.一种用于治疗受试者中的乙型肝炎的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用
有效量的根据权利要求1至148中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
151.一种用于治疗受试者中的肝细胞癌(HCC)的方法，所述方法包括向有需要的受试
者施用有效量的根据权利要求1至148中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
152.根据权利要求150至151中任一项所述的方法，所述方法还包括施用手术、放射疗
法、化学疗法、靶向疗法、免疫疗法、激素疗法或抗病毒疗法。
153.根据权利要求1至148中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物
或其药学上可接受的盐用于治疗乙型肝炎。
154.根据权利要求1至148中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物
或其药学上可接受的盐用于治疗肝细胞癌(HCC)。
155.根据权利要求153至154中任一项所述的化合物，所述化合物还包括施用手术、放
射疗法、化学疗法、靶向疗法、免疫疗法、激素疗法或抗病毒疗法。
156.根据权利要求1至148中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于
治疗乙型肝炎的药物中的用途。
157.根据权利要求1至148中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于
治疗肝细胞癌(HCC)的药物中的用途。
158.根据权利要求156至157中任一项所述的用途，所述用途还包括施用手术、放射疗
法、化学疗法、靶向疗法、免疫疗法、激素疗法或抗病毒疗法。
说明书全文

用于靶向PD‑L1的方法和组合物

[0001] 以引用方式并入任何优先权申请
[0002] 例如在与本申请一起提交的申请数据表或请求中鉴定到对其的国外或国内优先权要求的任何和所有申请均据此以引用方式在37CFR 1.57以及规则4.18和20.6下并入，包
括2021年6月18日提交的美国临时申请63/212,388号、2021年11月2日提交的美国临时申请
63/263,427号和2022年4月28日提交的美国临时申请63/363,777号。

技术领域

[0003] 本申请涉及化学、生物化学、分子生物学和医学领域。本公开涉及可用作PD‑1、PD‑Ll或PD‑1/PD‑Ll相互作用的抑制剂的化合物。本文还公开了本文所述的化合物的药物组合
物和使用所述化合物治疗PD‑L1相关疾病的用途或方法，所述疾病包括但不限于肝脏疾病、
癌症、肝细胞癌、病毒性疾病或乙型肝炎。

背景技术

[0004] 在活化的CD4+和CD8+T细胞表面上表达的程序性细胞死亡1(PD‑1)免疫检查点控制防止自身免疫的抑制机制。PD‑1与在多种细胞类型(包括巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞
以及癌细胞)上表达的程序性死亡配体1(PD‑L1)的接合诱导T细胞耗竭，导致效应细胞因子
产生(例如IL‑2、TNF‑α、IFN‑γ)的减少或丧失以及其他抑制性受体和免疫检查点(例如
CTLA‑4、LAG‑3和BTLA)的上调或T细胞凋亡。许多类型的癌症表现出PD‑L1的高表达以逃避
肿瘤免疫监视，并且与较差的预后相关。PD‑1介导的免疫抑制也与一些病毒感染(诸如乙型
肝炎)有关。持续需要PD‑1/PD‑L1疗法及其用于治疗疾病的改进。
发明内容
[0005] 本文所公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0006] 本文所公开的一些实施方案涉及药物组合物，该药物组合物可含有有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0007] 本文所述的一些实施方案涉及治疗HBV和/或HDV感染的方法，该方法可包括向鉴定为患有HBV和/或HDV感染的受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受
的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所
述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本
文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗HBV和/或HDV感染的用途。
[0008] 本文所公开的一些实施方案涉及抑制HBV和/或HDV的复制的方法，该方法可包括使感染HBV和/或HDV的细胞与有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包
含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所述的其
他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述
的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于抑制HBV和/或HDV复制的用途。
[0009] 这些是下文更详细描述的其他实施方案。附图说明
[0010] 图1A和图1B示出了中间体5‑1b的甲酸盐的绝对构型结构和ORTEP晶体结构。

具体实施方式

[0011] 肝细胞癌(HCC)是最常见的肝癌形式。HCC可由多种病状引起，诸如酒精消耗、肝硬化和引起肝炎的病毒感染，诸如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒。与这些病状
有关的炎症、纤维化和肝硬化可在受影响的肝细胞中诱导恶性肿瘤。HCC具有相对较差的预
后，五年存活率为约30％，这取决于肿瘤的完全手术切除是否可能。
[0012] 对于早期疾病，使用手术切除。然而，由于诊断困难，大多数HCC在后期被鉴定。在晚期诊断时，肿瘤是不可切除的，并且大多数患者被给予全身治疗。前线的当前护理标准是
多激酶抑制剂(包括例如索拉非尼(sorafenib)和/或乐伐替尼(lenvatinib))。大多数患者
是难治性的或从这些治疗复发，并且经历具有抗血管生成剂(包括，例如，瑞戈非尼
(Regorafinib)、卡博替尼(Cabozantinib)和/或雷莫芦单抗(Ramicirumab))或免疫检查点
抑制剂(包括，例如，纳武单抗(nivolumab)和/或帕博利珠单抗(pembrolizumab))的二线疗
法。然而，大多数患者对第一疗法和第二疗法没有反应，并且临床益处较差，总体生存不超
过一年。此外，缺乏生物标志物驱动的疗法。因此，需要开发用于治疗HCC和相关肝病的更耐
受和有效的疗法。
[0013] HBV为约3.2千碱基(kb)对的部分双链环状DNA，并且被分类为八种基因型，即A至H。HBV复制途径已被更详细地研究。一部分复制包括形成共价闭合环状DNA(cccDNA)形式。
cccDNA的存在引起病毒在宿主生物的整个寿命期间再度出现的风险。HBV携带者可传播疾
病多年。估计有3亿人患有乙型肝炎病毒感染，并且估计全世界每年有超过750,000人死于
乙型肝炎。此外，免疫抑制的个体或经历化学疗法的个体尤其具有HBV感染再激活的风险。
HBV可为急性和/或慢性的。急性HBV感染可为无症状的或存在有症状的急性肝炎。
[0014] HBV可由血液、精液和/或另一种体液传播。这可通过以下方式发生：直接的血液‑血液接触、无保护的性交、共享针头以及在分娩过程期间从受感染的母亲到她的婴儿。HBV
表面抗原(HBsAg)最常用于筛选这种感染的存在。目前可用的药物不能治愈HBV和/或HDV感
染。相反，药物抑制病毒的复制。
[0015] 丁型肝炎病毒(HDV)也为嗜肝病毒科病毒中的DNA病毒。HDV仅在HBV存在时才能繁殖。HDV的传播途径类似于HBV的那些。HDV的传播可经由与HBV同时感染(共感染)或除了慢
性乙型肝炎或乙型肝炎携带者状态之外(重叠感染)发生。与单独的HBV感染相比，HDV的重
叠感染和共感染均导致更严重的并发症。这些并发症包括在急性感染中经历肝衰竭和肝硬
化快速发展的可能性更大，其中在慢性感染中发展肝癌的风险增加。与乙型肝炎组合，丁型
肝炎在所有肝炎感染中具有最高的致死率，为20％。目前还没有治疗或疫苗用于丁型肝炎。
[0016] 程序性细胞死亡1或程序性死亡1(PD‑1)是作为T细胞和其他免疫细胞上的表面标记发现的268个氨基酸长的I型跨膜蛋白。作为免疫检查点，PD‑1用于负调节免疫应答以预
防自身免疫病症。PD‑1蛋白(NCBI登录号NP_005009.2)由分化簇279(CD279)基因(NCBI登录
号NG_012110.1)或mRNA转录物(NCBI登录号NM_005018.3)表达。在一些优选的实施方案中，
PD‑1是人PD‑1蛋白，并且CD279是染色体2上的人CD279转录物或基因。应当理解，当考虑核
酸(DNA或RNA)或对应的翻译蛋白质或其序列时，本领域普通技术人员将认为术语PD‑1和
CD279通常是名义上可互换的。
[0017] 程序性细胞死亡‑配体1或程序性死亡‑配体1(PD‑L1)，也称为B7同系物1(B7‑H1)，是作为许多不同细胞类型上的表面标记发现的272个氨基酸长的I型跨膜蛋白。PD‑L1是PD‑
1的主要配体并且导致对T细胞细胞毒性和细胞因子产生的抑制。癌细胞诸如HCC细胞通过
上调PD‑L1表达而利用该免疫检查点，导致近端T细胞的功能失调的抗肿瘤免疫。还观察到
病毒调节PD‑1/PD‑L1途径以抑制宿主免疫应答。已经显示乙型肝炎病毒上调感染的肝细胞
中的PD‑L1和相关T细胞中的PD‑1。PD‑L1蛋白(NCBI登录号NP_054862.1)由分化簇274
(CD274)转录物(NCBI登录号NM_014143.4)表达。在一些优选的实施方案中，PD‑L1是人PD‑
L1蛋白，并且CD274是染色体9上的人CD274转录物或基因。应当理解，当考虑核酸(DNA或
RNA)或对应的翻译蛋白质或其序列时，本领域普通技术人员将认为术语PD‑L1和CD274通常
是名义上可互换的。
[0018] 定义
[0019] 除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开
申请和其他公开全文均以引用方式并入。在以引用的方式并入的公开案和专利或专利申请
与本说明书中所含有的公开内容相抵触的情况下，本说明书打算替代和/或优先于任何这
类矛盾材料。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以该部分中的定义
为准。
[0020] 每当基团被描述为“任选地取代的”时，该基团可以是未取代的，或者被所指示的取代基中的一个或多个取代。同样，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果是取代
的，则一个或多个取代基可选自所指示的取代基中的一个或多个。如果没有指示取代基，则
意指所指示的“任选地取代的”或“取代的”基团可以被一个或多个基团(诸如1个、2个或3个
基团)取代，所述基团单独地且独立地选自氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳
基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)、(杂环基)烷基、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫
代羰基、O‑氨甲酰基、N‑氨甲酰基、O‑硫代氨甲酰基、N‑硫代氨甲酰基、C‑酰氨基、N‑酰氨基、S‑磺酰氨基、N‑磺酰氨基、C‑羧基、O‑羧基、异氰酸根、硫氰酸根、异硫氰酸根、硝基、叠氮基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤甲磺酰基、三卤甲磺酰
氨基、氨基、单‑取代胺和二‑取代胺。
[0021] 如本文所用，其中“a”和“b”为整数的“Ca至Cb”是指烷基、烯基或炔基基团的碳原子数，或环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基基团中的环的碳原子数。即，烷基、烯基、炔基、
环烷基的环、环烯基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂环基的环可含有“a”至“b”(包括端点
在内)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基团，即CH3‑、
CH3CH2‑、CH3CH2CH2‑、(CH3)2CH‑、CH3CH2CH2CH2‑、CH3CH2CH(CH3)‑和(CH3)3C‑。如果关于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基基团没有指定“a”和“b”，则应当假定这
些定义中所描述的最宽范围。
[0022] 如本文所用，“烷基”是指包含完全饱和(没有双键或三键)烃基基团的直链或支链烃链。烷基基团可具有1至20个碳原子(每当它在本文中出现，数值范围诸如“1至20”是指给
定范围内的每个整数；例如，“1至20个碳原子”意指烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3
个碳原子等组成，至多并且包含20个碳原子，但本发明的定义还涵盖在未指定数值范围的
情况下出现的术语“烷基”)。烷基基团也可为具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。烷基
基团也可为具有1至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基基团可被命名为“C1‑C4烷基”或类
似的命名。仅以举例的方式，“C1‑C4烷基”指示在烷基链中存在一至四个碳原子，即烷基链选
自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基基团包括但绝不
限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基基团可以是取代的
或未取代的。
[0023] 如本文所用，“烯基”是指在直链或支链烃链中含有一个或多个双键的烷基基团。烯基的长度可变化。例如，烯基可为C2‑4烯基、C2‑6烯基或C2‑8烯基。烯基基团的示例包括丙二烯基、乙烯基甲基和乙烯基。烯基基团可以是未取代的或取代的。
[0024] 如本文所用，“炔基”是指在直链或支链烃链中含有一个或多个三键的烷基基团。炔基的长度可变化。例如，炔基可为C2‑4炔基、C2‑6炔基或C2‑8炔基。炔基的示例包括乙炔基和丙炔基。炔基基团可以是未取代的或取代的。
[0025] 如本文所用，“环烷基”是指完全饱和(无双键或三键)单环或多环烃环体系。当由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合形式接合在一起。环烷基基团可在环中含有3至10
个原子。在环中含有3至8个原子或在环中含有3至6个原子。环烷基基团可以是未取代的或
取代的。典型的环烷基基团包括但绝不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛
基。
[0026] 如本文所用，“环烯基”是指在至少一个环中含有一个或多个双键的单环或多环烃环体系；但是，如果存在不止一个双键，则该双键无法形成遍及所有环的完全离域的π电子
体系(否则该基团将为如本文所定义的“芳基”)。当由两个或更多个环构成时，所述环可以
稠合形式连接在一起。环烯基可在环中含有3至10个原子或在环中含有3至8个原子。环烯基
基团可以是未取代的或取代的。
[0027] 如本文所用，“芳基”是指具有遍及所有环的完全离域π电子体系的碳环(所有碳)单环或多环的芳族环体系(包括其中两个碳环共享化学键的稠环体系)。芳基基团中的碳原
子数可变化。例如，芳基基团可为C6至C14芳基基团、C6至C10芳基基团或C6芳基基团。芳基基
团的示例包括但不限于苯、萘和薁。芳基基团可以是取代的或未取代的。
[0028] 如本文所用，“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(例如，1至5个杂原子)的单环、双环和三环芳族环体系(具有完全离域π电子体系的环体系)，该杂原子是除碳之外的元素，
包括但不限于氮、氧和硫。杂芳基基团的环中的原子数可变化。例如，杂芳基基团可在环中
含有4至14个原子，在环中含有5至10个原子，或者在环中含有5至6个原子。此外，术语“杂芳
基”包括其中两个环，诸如至少一个芳基环和至少一个杂芳基环或至少两个杂芳基环共享
至少一个化学键的稠环体系。杂芳基环的示例包括但不限于呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞
嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3‑噁二唑、1,2,4‑噁二唑、噻唑、1,2,3‑噻二唑、1,2,4‑噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基基团可以是取代的或未取代的。
[0029] 如本文所用，“杂环基”是指单环、双环和三环体系，其中碳原子连同1至5个杂原子一起构成所述环体系。杂环可任选地含有一个或多个以完全离域π电子体系不会遍及所有
环发生的这种方式定位的不饱和键。杂环基基团的环中的原子数可变化。例如，杂环基基团
可在环中含有4至14个原子、在环中含有5至10个原子或在环中含有5至6个原子。杂原子是
除碳之外的元素，包括但不限于氧、硫和氮。杂环还可含有一个或多个羰基或硫代羰基官能
团，以便使该定义包括氧代‑体系和硫代‑体系，诸如内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰
亚胺和环状氨基甲酸酯。当由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合形式接合在一起。另
外，杂环基中的任何氮均可以是季铵化的。杂环基基团可以是未取代的或取代的。此类“杂
环基”基团的示例包括但不限于1,3‑二噁英、1,3‑二氧杂环己烷、1,4‑二氧杂环己烷、1,2‑
二氧戊环、1,3‑二氧戊环、1,4‑二氧戊环、1,3‑氧硫杂环己烷、1,4‑氧硫杂环己二烯、1,3‑氧硫杂环戊烷、1,3‑二硫杂环戊二烯、1,3‑二硫戊环、1,4‑氧硫杂环己烷、四氢‑1,4‑噻嗪、2H‑
1,2‑噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢
尿嘧啶、三氧杂环己烷、六氢‑1,3,5‑三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶N‑氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、4‑哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2‑氧代吡咯烷、四氢吡喃、4H‑吡喃、四氢噻
喃、硫代吗啉、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜以及它们的苯并稠合类似物(例如，苯并咪唑啉
酮、四氢喹啉和3,4‑亚甲基二氧基苯基)。
[0030] 如本文所用，“芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的芳基基团。芳基(烷基)的低级亚烷基和芳基基团可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于苄
基、2‑苯基(烷基)、3‑苯基(烷基)和萘基(烷基)。
[0031] 如本文所用，“杂芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的杂芳基基团。杂芳基(烷基)的低级亚烷基和杂芳基基团可以是取代的或未取代的。示例包括但不
限于2‑噻吩基(烷基)、3‑噻吩基(烷基)、呋喃基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶
基(烷基)、异噁唑基(烷基)、咪唑基(烷基)、以及它们的苯并稠合类似物。
[0032] “杂环基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的杂环基团。杂环基(烷基)的低级亚烷基和杂环基可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于四氢‑2H‑吡
喃‑4‑基(甲基)、哌啶‑4‑基(乙基)、哌啶‑4‑基(丙基)、四氢‑2H‑噻喃‑4‑基(甲基)和1,3‑噻嗪烷‑4‑基(甲基)。
[0033] “低级亚烷基基团”是形成键以经由其末端碳原子连接分子片段的直链‑CH2‑系链基团。在一些实施方案中，低级亚烷基可包括1个、2个、3个、4个、5个或6个碳。示例包括但不
限于亚甲基(‑CH2‑)、亚乙基(‑CH2CH2‑)、亚丙基(‑CH2CH2CH2‑)和亚丁基(‑CH2CH2CH2CH2‑)。
低级亚烷基基团可通过用根据“取代的”的定义列出的一个或多个取代基替代低级亚烷基
基团的一个或多个氢来取代。
[0034] 如本文所用，“烷氧基”是指式‑OR，其中R为本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。烷氧基的非
限制性列表为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1‑甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、
仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基和苯甲酰氧基。在一些情况下，烷氧基可为–OR，其中R为未取代
的C1‑4烷基。烷氧基可以是取代的或未取代的。
[0035] 如本文所用，“酰基”是指经由羰基基团连接作为取代基的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。示例包括
甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可以是取代的或未取代的。
[0036] 如本文所用，“卤代烷基”是指其中氢原子中的一个或多个被羟基基团替代的烷基基团。示例性羟烷基基团包括但不限于2‑羟乙基、3‑羟丙基、2‑羟丙基和2,2‑二羟乙基。羟
烷基可以是取代的或未取代的。
[0037] 如本文所用，“卤代烷基”是指其中氢原子中的一个或多个被卤素替代的烷基基团(例如，单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)。此类基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二
氟甲基、三氟甲基、1‑氯‑2‑氟甲基和2‑氟异丁基。卤代烷基可以是取代的或未取代的。
[0038] 如本文所用，“卤代烷氧基”是指其中氢原子中的一个或多个被卤素替代的O‑烷基基团(例如，单卤代烷氧基、二卤代烷氧基和三卤代烷氧基)。此类基团包括但不限于氯甲氧
基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1‑氯‑2‑氟甲氧基和2‑氟异丁氧基。在一些情况下，卤代烷氧基可以是‑OR，其中R为被1、2或3个卤素取代的C1‑4烷基。卤代烷氧基可以是取代的
或未取代的。
[0039] “亚氧硫基”基团是指其中R可为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“‑SR”基团。亚氧硫基可以是取代
的或未取代的。
[0040] “亚磺酰基”基团是指其中R可与相对于亚氧硫基所定义的相同的“‑S(＝O)‑R”基团。亚磺酰基可以是取代的或未取代的。
[0041] “磺酰基”基团是指其中R可与相对于亚氧硫基所定义的相同的“SO2R”基团。磺酰基可以是取代的或未取代的。
[0042] “O‑羧基”基团是指其中R可为如本文所定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RC(＝O)O‑”基团。
O‑羧基可以是取代的或未取代的。
[0043] 术语“酯”和“C‑羧基”是指其中R可与相对于O‑羧基所定义的相同的“‑C(＝O)OR”基团。酯和C‑羧基可以是取代的或未取代的。
[0044] “硫代羰基”基团是指其中R可与相对于O‑羧基所定义的相同的“‑C(＝S)R”基团。硫代羰基可以是取代的或未取代的。
[0045] “三卤甲磺酰基”基团是指其中每个X为卤素的“X3CSO2‑”基团。
[0046] “三卤甲磺酰氨基”基团是指其中每个X为卤素并且RA为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“X3CS(O)2N
(RA)‑”基团。
[0047] 如本文所用，术语“氨基”是指‑NH2基团。
[0048] 如本文所用，术语“羟基”是指‑OH基团。
[0049] “氰基”基团是指“‑CN”基团。
[0050] 如本文所用，术语“叠氮基”是指‑N3基团。
[0051] “异氰酸根”基团是指“‑NCO”基团。
[0052] “硫代氰酸根”基团是指“‑SCN”基团。
[0053] “异硫代氰酸根”基团是指“‑NCS”基团。
[0054] “巯基”基团是指“‑SH”基团。
[0055] “羰基”基团是指‑C(＝O)‑基团。
[0056] “S‑磺酰氨基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“‑SO2N(RARB)”基
团。S‑磺酰氨基可以是取代的或未取代的。
[0057] “N‑磺酰氨基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RSO2N(RA)‑”基团。
N‑磺酰氨基可以是取代的或未取代的。
[0058] “O‑氨甲酰基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“‑OC(＝O)N(RARB)”
基团。O‑氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
[0059] “N‑氨甲酰基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“ROC(＝O)N(RA)‑”
基团。N‑氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
[0060] “O‑硫代氨甲酰基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“–OC(＝S)‑N
(RARB)”基团。O‑硫代氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
[0061] “N‑硫代氨甲酰基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“ROC(＝S)N
(RA)‑”基团。N‑硫代氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
[0062] “C‑酰氨基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“‑C(＝O)N(RARB)”基
团。C‑酰氨基可以是取代的或未取代的。
[0063] “N‑酰氨基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RC(＝O)N(RA)‑”基
团。N‑酰氨基可以是取代的或未取代的。
[0064] “单‑取代的胺”是指“‑NHRA”，其中RA可独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。单‑取代的胺可以是取代的或未取代的。在一些情况下，单‑取代的胺可以为‑NHRA，其中RA可以是未取代的C1‑6烷基
或者未取代的或取代的苄基。
[0065] “二‑取代的胺”是指“‑NRARB”，其中RA和RB可独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。单‑取代的胺可以是取代的或未取代的。在一些情况下，单‑取代的胺可以为‑NRARB，其中RA和RB可独立地为未
取代的C1‑6烷基或者未取代的或取代的苄基。
[0066] 如本文所用，术语“卤素原子”或“卤素”意指元素周期表第7列中放射性稳定的原子中的任一者，诸如氟、氯、溴和碘。
[0067] 在未指定取代基的数量(例如，卤代烷基)的情况下，可存在一个或多个取代基。例如，“卤代烷基”可包括一个或多个相同或不同的卤素。又如，“C1至C3烷氧基苯基”可包括相
同或不同的含有一个、两个或三个原子的烷氧基基团中的一个或多个。
[0068] 如本文所用，除非另外指明，否则任何保护基团、氨基酸和其他化合物的缩写符合它们的常见用法、公认的缩写、或IUPAC‑IUB生物化学命名委员会(参见，Biochem.11:942‑
944(1972))。
[0069] 术语“药学上可接受的盐”是指不会对其施用到的生物体引起显著刺激并且不会消除化合物的生物活性和特性的化合物的盐。在一些实施方案中，该盐为化合物的酸加成
盐。药物盐可通过使化合物与无机酸(诸如，氢卤酸(例如，盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷
酸)反应来获得。药物盐还可通过使化合物与有机酸诸如脂族或芳族羧酸或磺酸(例如，甲
酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟碱酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸)反应来获得。药物盐还可通过使化合物与碱反应以形成盐来获得，
诸如铵盐(例如，铵盐或三乙铵盐)、碱金属盐(诸如，锂、钠或钾盐)、碱土金属盐(诸如，钙或
镁盐)、有机碱(诸如，二环己基胺、N‑甲基‑D‑葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1‑C7烷基胺、环己
胺、三乙醇胺、乙二胺)的盐以及与氨基酸(诸如，精氨酸和赖氨酸)反应形成的盐。
[0070] 对于本申请中尤其是所附权利要求书中所用的术语和短语及其变型，除非另有明确说明，否则应理解为开放式的而非限制性的。对于前述示例，术语“包括”应被理解为“包
括但不受限制”、“包括但不限于”等；如本文所用，术语“包括”与“包含”、“含有”或“被表征为”同义且是包容性的或开放式的，并且不排除附加的未列出的元素或方法步骤；术语“具
有”应解释为“至少具有”；术语“包含”应解释为“包含但不限于”；术语“示例”用于提供所讨论的项目的示例性实例，而不是其详尽的或限制性的列表。此外，术语“包括”应被解释为与
短语“至少具有”或“至少包含”同义。当用于化合物或组合物的上下文中时，术语“包括”意
指化合物或组合物至少包括所述的特征或组分，但也可包括另外的特征或组分。
[0071] 对于本文中使用的基本上任何复数和/或单数术语，本领域技术人员可从复数转换成单数和/或从单数转换成复数，只要适合于上下文和/或应用即可。为清楚起见，可在本
文中明确地表述各种单数/复数置换。不定冠词“一个”或“一种”不排除多个。
[0072] 应当理解，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果未明确地指出绝对立体化学，则每个中心可独立地为(R)构型或(S)构型或它们的混合物。因此，本
文所提供的化合物可为对映体纯的对映体富集的外消旋混合物或非对映体纯的非对映体
富集的立体异构混合物。此外，应当理解，在本文所述的具有生成可被定义为E或Z的几何异
构体的一个或多个双键的任何化合物中，每个双键可独立地为E或Z或它们的混合物。同样，
应当理解，在所述的任何化合物中，也旨在包括所有互变异构形式。
[0073] 应当理解，在本文所公开的化合物具有未满价化合价的情况下，用氢或其同位素(例如，氢‑1(氕)和氢‑2(氘))来补满。
[0074] 应当理解，本文所述的化合物可同位素标记。用同位素诸如氘取代可得到因代谢稳定性提高而得到的某些治疗优势，诸如例如，体内半衰期增大或者剂量需求降低。如在化
合物结构中表示的每种化学元素可包含所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，可
明确地公开或理解氢原子存在于化合物中。在化合物的可能存在氢原子的任何位置处，氢
原子可为氢的任何同位素，包含但不限于氢‑1(氕)和氢‑2(氘)。因此，除非上下文中另有明
确规定，否则本文提及的化合物涵盖所有可能的同位素形式。
[0075] 对于所提供的范围值，应当理解，上限和下限以及范围的上限和下限之间的每个居间值均涵盖在实施方案内。
[0076] 化合物
[0077] 本申请的实施方案的示例包括以下各项：
[0078] 实施方案1
[0079] 一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
[0080]
[0081] 其中：A1可以为1
B可以为
1
每个X可选
2 3 1 2
自CH和N(氮)；X可以为O(氧)；X可选自CH、C‑卤代基和N；Y可选自N(氮)和CH；Y 可选自N
3 4 5 6
(氮)和CH；Y可选自N(氮)和CH；Y可选自N(氮)和CH；Y可选自N(氮)、CH和C‑OCH3；Y可选自N
5c 7 5e 8 5f 1a
和CR ；Y 可以为CR ；Y可以为CR ；每个R 可选自‑C1‑4烷基、‑C1‑4卤代烷基、‑CH2(C3‑6单环环烷基)、‑C2‑4烷基(C1‑4烷氧基)、‑C2‑4烷基(C1‑4卤代烷氧基)、‑CH2(4至6元单环杂环基)和‑
1b m1 n1 x1 1c m1 n1 x1 1d
CH2(5至6元单环杂芳基)；每个R 可选自‑N(R )R 和‑R ；R 可选自‑N(R )R 和‑R ；R 可
1e 1f
选自氢、‑CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3和‑F；R 可选自氢、‑CH3、‑CH2CH3和‑F；R 可选自氢、‑CH3、‑
1g 2a 2b 2c 2e 2g 2h
CH2CH3、‑OH、‑OCH3和‑F；R 可选自氢、‑CH3、‑CH2CH3和‑F；R 、R 、R 、R 、R 、R 可独立地选
2d 2f 3a
自氢和卤素；R 和R 可独立地选自氢、卤素、氰基、‑CH3、‑CH2CH3、‑CH2OH、‑OCH3和‑SCH3；R
4a 4b
可选自H(氢)、‑CH3、‑CF3和‑CHF2；R 可选自H(氢)、卤素、‑C1‑4烷基、‑C1‑4卤代烷基、‑CH2R
4b 4b m2 n2 y1 5a 5b
和‑C(CH3)R ；R 可选自‑N(R )R 和‑R ；R 可选自氢、‑CH3、‑C2‑4烷基和‑C2‑4卤代烷基；R
5c
可选自氢、‑CH3、‑C2‑4烷基和‑C2‑4卤代烷基；R 可选自氢、‑CH3、‑C2‑4烷基和‑C2‑4卤代烷基；
5b 5e 5f
R 可选自氢、‑CH3、‑C2‑4烷基和‑C2‑4卤代烷基；R 可选自氢、卤素和‑CH3；R 可选自氢、卤m1
素、‑OH、‑CN和‑CH3；R 可选自氢、‑C1‑4烷基、C3‑6单环环烷基、C5‑12二环环烷基、5元或6元单x2
环杂芳基、4至7元单环杂环基、8至11元稠合杂芳基、8至11元稠合杂环基和‑R ；其中所述单
环杂芳基、所述二环杂芳基、所述单环杂环基和所述二环杂环基可含有至少一个原子或原
子组，所述至少一个原子或原子组独立地选自由以下项组成的组：O(氧)、S(硫)、C(＝O)、S
(＝O)、S(＝O)2和N(氮)；其中所述‑C1‑4烷基可任选地被一个或两个或三个取代基取代，所
述取代基独立地选自：卤素、氰基、羟基、‑C1‑4烷氧基、‑C1‑4卤代烷基，‑C1‑4卤代烷氧基、‑CZ1 Z3 Z1 Z2 Z3 Z1 Z2
(＝O)OR 、‑C(＝O)NHS(＝O)2R 、‑C(＝O)N(R )R 、‑S(＝O)2R 、‑S(＝O)2N(R )R 、‑N
Z1 Z3 Z1 Z3 Z1 Z2 Z3 Z1 Z2 Z3
(R )C(＝O)R 、‑N(R )S(＝O)R 、‑N(R )C(＝O)N(R )R 和‑N(R )S(＝O)N(R )R ；其中
所述C3‑6单环环烷基、所述C5‑12二环环烷基、所述5元或6元单环杂芳基、所述4至7元单环杂
环基、所述8至11元稠合杂芳基和所述8至11元稠合杂环基可任选地被一个、两个、三个或四
个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、‑C1‑4烷基、羟基、‑C1‑4烷氧基、‑C1‑4卤代Z1 Z1 Z3 Z1
烷基、‑C1‑4卤代烷氧基、‑C(＝O)OR 、‑C(＝O)OR 、‑C(＝O)NHS(＝O)2R 、‑C(＝O)N(R )
Z2 Z3 Z1 Z2 Z1 Z3 Z1 Z3 z1
R 、‑S(＝O)2R 、‑S(＝O)2N(R )R 、‑N(R )C(＝O)R 、‑N(R )S(＝O)R 、‑N(R )C(＝O)N
Z2 Z3 Z1 Z2 Z3 n1
(R )R 和‑N(R )S(＝O)N(R )R ；并且R 可以为氢、‑C1‑4烷基、‑C1‑4卤代烷基、C3‑6单环环Z4 m2 y2
烷基(CH2)–或‑C(＝O)OR ；R 可选自‑CH3、‑C2‑4烷基、‑C1‑4卤代烷基和–R ；其中所述‑C2‑4烷n2 x1
基任选地被羟基取代；R 可选自H(氢)、‑C1‑4烷基和‑C1‑4卤代烷基；R 可选自：
[0082]x1
其中R 可任选地被一个
或两个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、‑C1‑4烷基、羟基、‑C1‑4烷氧基、‑C1‑4Z1 Z3 Z1 Z2
卤代烷基、‑C1‑4卤代烷氧基、‑C(＝O)OR 、‑C(＝O)NHS(＝O)2R 、‑C(＝O)N(R )R 、‑S(＝
Z3 Z1 Z2 Z1 Z3 Z1 Z3 Z1 Z1 Z3
O)2R 、‑S(＝O)2N(R )R 、‑N(R )C(＝O)R 、‑N(R )S(＝O)R 、‑N(R )C(＝O)N(R )R 和‑
Z1 Z2 Z3 x2
N(R )S(＝O)2N(R )R ；R 可选自：
y1
R 可选自：
y1
其中R 可任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选
自：卤素、氰基、‑C1‑4烷基、羟基、‑C1‑4烷氧基、‑C1‑4卤代烷基、‑C1‑4卤代烷氧基、‑C(＝O)W1 W3 W1 W2 W3 W1 W2 W1
OR 、‑C(＝O)NHS(＝O)2R 、‑C(＝O)N(R )R 、‑S(＝O)2R 、‑S(＝O)N(R )R 、‑N(R )C(＝
W3 W1 W3 W1 W2 W3 W1 W2 W3 y2
O)R 、‑N(R )S(＝O)R 、‑N(R )C(＝O)N(R )R 和‑N(R )S(＝O)N(R )R ；R 可选自：
m1、m2、m3、n1、n2和n3可独立地为1或
X3
2；m4和n4可独立地为0、1或2；m5和n5可独立地为1、2、3或4；每个R 可独立地选自氢、卤素、‑
Z3 Z1 Z1 Z1 Z2
C1‑4烷基、‑C1‑4卤代烷基、‑C(＝O)R 、‑C(＝O)OR 、‑S(＝O)2R 、‑C(＝O)N(R )R 和‑S(＝O)Z1 Z2 Y3 W3
N(R )R ；每个R 可独立地选自氢、卤素、‑C1‑4烷基、‑C1‑4卤代烷基、‑C(＝O)R 、‑C(＝O)W3 W3 W1 W2 W1 W2 Z1 Z2
OR 、‑S(＝O)2R 、‑C(＝O)N(R )R 和‑S(＝O)N(R )R ；R 和R 可独立地选自氢、‑C1‑4烷基
Z1 Z2 W1 W2
和‑C1‑4卤代烷基；或者R 和R 在附着于相同的氮时可一起形成单环杂环基；R 和R 可独立
Z3 W3
地选自氢、‑C1‑4烷基和‑C1‑4卤代烷基；R 和R 可独立地选自氢、‑C1‑4烷基和‑C1‑4卤代烷基；
Z4
并且R 可选自氢、‑C1‑4烷基和任选地被‑C1‑4烷基取代的5元至6元单环杂环基(CH2)‑。在一
1
些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可为其中A 可以为
1
B可以为
1 2 1
X可选自CH和N(氮)；X 可选自O(氧)和CH2；Y可选自
2 3 4 5
N(氮)和CH；Y 可选自N(氮)和CH；Y可选自N(氮)和CH；Y可选自N(氮)和CH；Y可选自N(氮)、
1a
CH和C‑OCH3；R 可选自‑C1‑4烷基、‑C1‑4卤代烷基、‑CH2(C3‑6单环环烷基)和‑CH2(4至6元单环
1b m1 n1 x1 1c m1 n1
杂环基)和‑CH2(5至6元单环杂芳基)；R 可选自‑N(R )R 和‑R ；R 可选自‑N(R )R 和‑
x1 2a 2b 2c 2e 2g 2h 2d 2f
R ；R 、R 、R 、R 、R 、R 可独立地选自氢和卤素；R 和R 可独立地选自氢、卤素、氰基、‑
3a 4a
CH3、‑CH2CH3、‑CH2OH、‑OCH3和‑SCH3；R 可选自H(氢)、‑CH3、‑CF3和‑CHF2；R 可选自H(氢)、卤
4b 4b 4b m2 n2 y1 5a
素、‑C1‑4烷基、‑C1‑4卤代烷基、‑CH2R 和‑C(CH3)R ；R 可选自‑N(R )R 和‑R ；R 可选自‑
5b m1
CH3、‑C2‑4烷基和‑C2‑4卤代烷基；R 可选自‑CH3、‑C2‑4烷基和‑C2‑4卤代烷基；R 可选自氢、‑C1‑4烷基、C3‑6单环环烷基、C5‑12二环环烷基、5元或6元单环杂芳基、4至7元单环杂环基、8至x2
11元稠合杂芳基、8至11元稠合杂环基和‑R ；其中所述单环杂芳基、所述二环杂芳基、所述
单环杂环基和所述二环杂环基可含有至少一个原子或原子组，所述至少一个原子或原子组
独立地选自由以下项组成的组：O(氧)、S(硫)、C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2和N(氮)；其中所述‑
C1‑4烷基可任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、羟
Z1 Z3
基、‑C1‑4烷氧基、‑C1‑4卤代烷基、‑C1‑4卤代烷氧基、‑C(＝O)OR 、‑C(＝O)NHS(＝O)2R 、‑C(＝Z1 Z2 Z3 Z1 Z2 Z1 Z3 Z1 Z3 Z1
O)N(R )R 、‑S(＝O)2R 、‑S(＝O)2N(R )R 、‑N(R )C(＝O)R 、‑N(R )S(＝O)R 、‑N(R )C
Z2 Z3 Z1 Z2 Z3
(＝O)N(R )R 和‑N(R )S(＝O)N(R )R ；其中所述C3‑6单环环烷基、所述C5‑12二环环烷基、
所述5元或6元单环杂芳基、所述4至7元单环杂环基、所述8至11元稠合杂芳基和所述8至11
元稠合杂环基可任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰
Z1
基、‑C1‑4烷基、羟基、‑C1‑4烷氧基、‑C1‑4卤代烷基、‑C1‑4卤代烷氧基、‑C(＝O)OR 、‑C(＝O)NHSZ3 Z1 Z2 Z3 Z1 Z2 Z1 Z3 Z1
(＝O)2R 、‑C(＝O)N(R )R 、‑S(＝O)2R 、‑S(＝O)2N(R )R 、‑N(R )C(＝O)R 、‑N(R )S
Z3 z1 Z2 Z3 Z1 Z2 Z3 n1
(＝O)R 、‑N(R )C(＝O)N(R )R 和‑N(R )S(＝O)N(R )R ；并且R 可以为氢、‑C1‑4烷基、‑
m2 y2
C1‑4卤代烷基或C3‑6单环环烷基(CH2)；R 可选自‑CH3、‑C2‑4烷基、‑C1‑4卤代烷基和‑R ，其中n2 x1
所述‑C2‑4烷基任选地被羟基取代；R 可选自H(氢)、‑C1‑4烷基和‑C1‑4卤代烷基；R 可选自：
x1
其中R 可任选地被一个
或两个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、‑C1‑4烷基、羟基、‑C1‑4烷氧基、‑C1‑4Z1 Z3 Z1 Z2
卤代烷基、‑C1‑4卤代烷氧基、‑C(＝O)OR 、‑C(＝O)NHS(＝O)2R 、‑C(＝O)N(R )R 、‑S(＝
Z3 Z1 Z2 Z1 Z3 Z1 Z3 Z1 Z1 Z3
O)2R 、‑S(＝O)2N(R )R 、‑N(R )C(＝O)R 、‑N(R )S(＝O)R 、‑N(R )C(＝O)N(R )R 和‑
Z1 Z2 Z3 x2
N(R )S(＝O)2N(R )R ；R 可选自：
y1
R 可选自：
y1
其中R 可任选地被一个
或两个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、‑C1‑4烷基、羟基、‑C1‑4烷氧基、‑C1‑4W1 W3 W1 W2
卤代烷基、‑C1‑4卤代烷氧基、‑C(＝O)OR 、‑C(＝O)NHS(＝O)2R 、‑C(＝O)N(R )R 、‑S(＝
W3 W1 W2 W1 W3 W1 W3 W1 W2 W3
O)2R 、‑S(＝O)N(R )R 、‑N(R )C(＝O)R 、‑N(R )S(＝O)R 、‑N(R )C(＝O)N(R )R 和‑N
W1 W2 W3 y2
(R ) S(＝O)N (R )R ；R 可选自：
m1、m2、m3、n1、n2和n3可独立地为1或
X3
2；m4和n4可独立地为0、1或2；m5和n5可独立地为1、2、3或4；每个R 可独立地选自氢、卤素、‑
Z3 Z1 Z1 Z1 Z2
C1‑4烷基、‑C1‑4卤代烷基、‑C(＝O)R 、‑C(＝O)OR 、‑S(＝O)2R 、‑C(＝O)N(R )R 和‑S(＝O)Z1 Z2 Y3 W3
N(R )R ；每个R 可独立地选自氢、卤素、‑C1‑4烷基、‑C1‑4卤代烷基、‑C(＝O)R 、‑C(＝O)W3 W3 W1 W2 W1 W2 Z1 Z2 W1 W2
OR 、‑S(＝O)2R 、‑C(＝O)N(R )R 和‑S(＝O)N(R )R ；R 、R 、R 和R 可独立地选自氢、‑
Z3 W3
C1‑4烷基和‑C1‑4卤代烷基；并且R 和R 可独立地选自氢、‑C1‑4烷基和‑C1‑4卤代烷基。在一些
1
实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可为其中A可以为
1
B可以为
1 2 1
X可选自CH和N(氮)；X可选自O(氧)和CH2；Y可选自N
2 3 4 5
(氮)和CH；Y可选自N(氮)和CH；Y可选自N(氮)和CH；Y 可选自N(氮)和CH；Y可选自N(氮)、
6 5c 7 5e 8 5f 1a
CH和C‑OCH3；Y可选自N和CR ；Y可以为CR ；Y可以为CR ；R 可选自‑C1‑4烷基、‑C1‑4卤代烷
1b
基、‑CH2(C3‑6单环环烷基)、‑CH2(4至6元单环杂环基)和‑CH2(5至6元单环杂芳基)；R 可选
m1 n1 x1 1c m1 n1 x1 2a 2b 2c 2e 2g 2h
自‑N(R )R 和‑R ；R 可选自‑N(R )R 和‑R ；R 、R 、R 、R 、R 、R 可独立地选自氢和卤
2d 2f 3a
素；R 和R 可独立地选自氢、卤素、氰基、‑CH3、‑CH2CH3、‑CH2OH、‑OCH3和‑SCH3；R 可选自H
4a 4b
(氢)、‑CH3、‑CF3和‑CHF2；R 可选自H(氢)、卤素、‑C1‑4烷基、‑C1‑4卤代烷基、‑CH2R 和‑C(CH3)
4b 4b m2 n2 y1 5a 5b
R ；R 可选自‑N(R )R 和‑R ；R 可选自氢、‑CH3、‑C2‑4烷基和‑C2‑4卤代烷基；R 可选自
5b 5b
氢、‑CH3、‑C2‑4烷基和‑C2‑4卤代烷基；R 可选自氢、‑CH3、‑C2‑4烷基和‑C2‑4卤代烷基；R 可选
5e 5f
自氢、‑CH3、‑C2‑4烷基和‑C2‑4卤代烷基；R 可选自氢、卤素和‑CH3；R 可选自氢、卤素、‑OH、‑m1
CN和‑CH3；R 可选自氢、‑C1‑4烷基、C3‑6单环环烷基、C5‑12二环环烷基、5元或6元单环杂芳基、x2
4至7元单环杂环基、8至11元稠合杂芳基、8至11元稠合杂环基和‑R ；其中所述单环杂芳基、
所述二环杂芳基、所述单环杂环基和所述二环杂环基可含有至少一个原子或原子组，所述
至少一个原子或原子组独立地选自由以下项组成的组：O(氧)、S(硫)、C(＝O)、S(＝O)、S(＝
O)2和N(氮)；其中所述‑C1‑4烷基可任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独
Z1
立地选自：卤素、氰基、羟基、‑C1‑4烷氧基、‑C1‑4卤代烷基、‑C1‑4卤代烷氧基、‑C(＝O)OR 、‑CZ3 Z1 Z2 Z3 Z1 Z2 Z1 Z3
(＝O)NHS(＝O)2R 、‑C(＝O)N(R )R 、‑S(＝O)2R 、‑S(＝O)2N(R )R 、‑N(R )C(＝O)R 、‑
Z1 Z3 Z1 Z2 Z3 Z1 Z2 Z3
N(R )S(＝O)R 、‑N(R )C(＝O)N(R )R 和‑N(R )S(＝O)N(R )R ；其中所述C3‑6单环环烷
基、所述C5‑12二环环烷基、所述5元或6元单环杂芳基、所述4至7元单环杂环基、所述8至11元
稠合杂芳基和所述8至11元稠合杂环基可任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取
代基独立地选自：卤素、氰基、‑C1‑4烷基、羟基、‑C1‑4烷氧基、‑C1‑4卤代烷基、‑C1‑4卤代烷氧Z1 Z3 Z1 Z2 Z3 Z1 Z2
基、‑C(＝O)OR 、‑C(＝O)NHS(＝O)2R 、‑C(＝O)N(R )R 、‑S(＝O)2R 、‑S(＝O)2N(R )R 、‑Z1 Z3 Z1 Z3 z1 Z2 Z3 Z1 Z2 Z3
N(R )C(＝O)R 、‑N(R )S(＝O)R 、‑N(R )C(＝O)N(R )R 和‑N(R )S(＝O)N(R )R ；并且
n1 Z4 m2
R 可以为氢、‑C1‑4烷基、‑C1‑4卤代烷基、C3‑6单环环烷基(CH2)–或‑C(＝O)OR ；R 可选自‑y2 n2
CH3、‑C2‑4烷基、‑C1‑4卤代烷基和–R ；其中所述‑C2‑4烷基任选地被羟基取代；R 可选自Hx1
(氢)、‑C1‑4烷基和‑C1‑4卤代烷基；R 可选自：
x1
其中R 可任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选
自：卤素、氰基、‑C1‑4烷基、羟基、‑C1‑4烷氧基、‑C1‑4卤代烷基、‑C1‑4卤代烷氧基、‑C(＝O)Z1 Z3 Z1 Z2 Z3 Z1 Z2 Z1
OR 、‑C(＝O)NHS(＝O)2R 、‑C(＝O)N(R )R 、‑S(＝O)2R 、‑S(＝O)2N(R )R 、‑N(R )C(＝
Z3 Z1 Z3 Z1 Z1 Z3 Z1 Z2 Z3 x2
O)R 、‑N(R )S(＝O)R 、‑N(R )C(＝O)N(R )R 和‑N(R )S(＝O)2N(R )R ；R 可选自：
y1
R 可选自：
y1
其中R 可任选地被一个
或两个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、‑C1‑4烷基、羟基、‑C1‑4烷氧基、‑C1‑4W1 W3 W1 W2
卤代烷基、‑C1‑4卤代烷氧基、‑C(＝O)OR 、‑C(＝O)NHS(＝O)2R 、‑C(＝O)N(R )R 、‑S(＝
W3 W1 W2 W1 W3 W1 W3 W1 W2 W3
O)2R 、‑S(＝O)N(R )R 、‑N(R )C(＝O)R 、‑N(R )S(＝O)R 、‑N(R )C(＝O)N(R )R 和‑N
W1 W2 W3 y2
(R ) S(＝O)N (R )R ；R 可选自：
[0083] m1、m2、m3、n1、n2和n3可独立地为1或2；m4和n4可独立地为0、1或2；m5和n5可独立地为X3 Z3
1、2、3或4；每个R 可独立地选自氢、卤素、‑C1‑4烷基、‑C1‑4卤代烷基、‑C(＝O)R 、‑C(＝O)Z1 Z1 Z1 Z2 Z1 Z2 Y3
OR 、‑S(＝O)2R 、‑C(＝O)N(R )R 和‑S(＝O)N(R )R ；每个R 可独立地选自氢、卤素、‑
W3 W3 W3 W1 W2
C1‑4烷基、‑C1‑4卤代烷基、‑C(＝O)R 、‑C(＝O)OR 、‑S(＝O)2R 、‑C(＝O)N(R )R 和‑S(＝O)W1 W2 Z1 Z2 Z1 Z2
N(R )R ；R 和R 可独立地选自氢、‑C1‑4烷基和‑C1‑4卤代烷基；或者R 和R 在附着于相同
W1 W2 Z3
的氮时可一起形成单环杂环基；R 和R 可独立地选自氢、‑C1‑4烷基和‑C1‑4卤代烷基；R 和
W3 Z4
R 可独立地选自氢、‑C1‑4烷基和‑C1‑4卤代烷基；并且R 可选自氢、‑C1‑4烷基和任选地被‑C1‑4烷基取代的5元至6元单环杂环基(CH2)‑。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学
1
上可接受的盐可为其中A可以为
1
B可以为
1 2
每个X可选自CH和N(氮)；X 可
3 1 2 3
以为O(氧)；X 可选自CH、C‑卤代基和N；Y可选自N(氮)和CH；Y可选自N(氮)和CH；Y可选自N
4 5 6 5c 7
(氮)和CH；Y可选自N(氮)和CH；Y 可选自N(氮)、CH和C‑OCH3；Y 可选自N和CR ；Y 可以为
5e 8 5f 1a
CR ；Y可以为CR ；每个R 可选自‑C1‑4烷基、‑C1‑4卤代烷基、‑CH2(C3‑6单环环烷基)、‑C2‑4烷基(C1‑4烷氧基)、‑C2‑4烷基(C1‑4卤代烷氧基)、‑CH2(4至6元单环杂环基)和‑CH2(5至6元单环
1b m1 n1 x1 1c m1 n1 x1 1d
杂芳基)；每个R 可选自‑N(R )R 和‑R ；R 可选自‑N(R )R 和‑R ；R 可选自氢、‑CH3、‑
1e 1f
CH2CH3、‑OH、‑OCH3和‑F；R 可选自氢、‑CH3、‑CH2CH3和‑F；R 可选自氢、‑CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑
1g 2a 2b 2c 2e 2g 2h
OCH3和‑F；R 可选自氢、‑CH3、‑CH2CH3和‑F；R 、R 、R 、R 、R 、R 可独立地选自氢和卤素；
2d 2f 3a
R 和R 可独立地选自氢、卤素、氰基、‑CH3、‑CH2CH3、‑CH2OH、‑OCH3和‑SCH3；R 可选自H
4a 4b
(氢)、‑CH3、‑CF3和‑CHF2；R 可选自H(氢)、卤素、‑C1‑4烷基、‑C1‑4卤代烷基、‑CH2R 和‑C(CH3)
4b 4b m2 n2 y1 5a 5b
R ；R 可选自‑N(R )R 和‑R ；R 可选自氢、‑CH3、‑C2‑4烷基和‑C2‑4卤代烷基；R 可选自
5b 5d
氢、‑CH3、‑C2‑4烷基和‑C2‑4卤代烷基；R 可选自氢、‑CH3、‑C2‑4烷基和‑C2‑4卤代烷基；R 可选
5e 5f
自氢、‑CH3、‑C2‑4烷基和‑C2‑4卤代烷基；R 可选自氢、卤素和‑CH3；R 可选自氢、卤素、‑OH、‑m1
CN和‑CH3；R 可选自氢、‑C1‑4烷基、C3‑6单环环烷基、C5‑12二环环烷基、5元或6元单环杂芳基、x2
4至7元单环杂环基、8至11元稠合杂芳基、8至11元稠合杂环基和‑R ；其中所述单环杂芳基、
所述二环杂芳基、所述单环杂环基和所述二环杂环基可含有至少一个原子或原子组，所述
至少一个原子或原子组独立地选自由以下项组成的组：O(氧)、S(硫)、C(＝O)、S(＝O)、S(＝
O)2和N(氮)；其中所述‑C1‑4烷基可任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独
Z1
立地选自：卤素、氰基、羟基、‑C1‑4烷氧基、‑C1‑4卤代烷基、‑C1‑4卤代烷氧基、‑C(＝O)OR 、‑CZ3 Z1 Z2 Z3 Z1 Z2 Z1 Z3
(＝O)NHS(＝O)2R 、‑C(＝O)N(R )R 、‑S(＝O)2R 、‑S(＝O)2N(R )R 、‑N(R )C(＝O)R 、‑
Z1 Z3 Z1 Z2 Z3 Z1 Z2 Z3
N(R )S(＝O)R 、‑N(R )C(＝O)N(R )R 和‑N(R )S(＝O)N(R )R ；其中所述C3‑6单环环烷
基、所述C5‑12二环环烷基、所述5元或6元单环杂芳基、所述4至7元单环杂环基、所述8至11元
稠合杂芳基和所述8至11元稠合杂环基可任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取
代基独立地选自：卤素、氰基、‑C1‑4烷基、羟基、‑C1‑4烷氧基、‑C1‑4卤代烷基、‑C1‑4卤代烷氧Z1 Z3 Z1 Z2 Z3 Z1 Z2
基、‑C(＝O)OR 、‑C(＝O)NHS(＝O)2R 、‑C(＝O)N(R )R 、‑S(＝O)2R 、‑S(＝O)2N(R )R 、‑Z1 Z3 Z1 Z3 z1 Z2 Z3 Z1 Z2 Z3
N(R )C(＝O)R 、‑N(R )S(＝O)R 、‑N(R )C(＝O)N(R )R 和‑N(R )S(＝O)N(R )R ；并且
n1 Z4 m2
R 可以为氢、‑C1‑4烷基、‑C1‑4卤代烷基、C3‑6单环环烷基(CH2)–或‑C(＝O)OR ；R 可选自‑y2 n2
CH3、‑C2‑4烷基、‑C1‑4卤代烷基和‑R ；其中所述‑C2‑4烷基任选地被羟基取代；R 可选自Hx1
(氢)、‑C1‑4烷基和‑C1‑4卤代烷基；R 可选自：
x1
其中R 可任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选
自：卤素、氰基、‑C1‑4烷基、羟基、‑C1‑4烷氧基、‑C1‑4卤代烷基、‑C1‑4卤代烷氧基、‑C(＝O)Z1 Z3 Z1 Z2 Z3 Z1 Z2 Z1
OR 、‑C(＝O)NHS(＝O)2R 、‑C(＝O)N(R )R 、‑S(＝O)2R 、‑S(＝O)2N(R )R 、‑N(R )C(＝
Z3 Z1 Z3 Z1 Z1 Z3 Z1 Z2 Z3 x2
O)R 、‑N(R )S(＝O)R 、‑N(R )C(＝O)N(R )R 和‑N(R )S(＝O)2N(R )R ；R 可选自：
y1
R 可选自：
y1
其中R
可任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、‑C1‑4烷基、羟基、‑W1 W3
C1‑4烷氧基、‑C1‑4卤代烷基、‑C1‑4卤代烷氧基、‑C(＝O)OR 、‑C(＝O)NHS(＝O)2R 、‑C(＝O)NW1 W2 W3 W1 W2 W1 W3 W1 W3 W1
(R )R 、‑S(＝O)2R 、‑S(＝O)N(R )R 、‑N(R )C(＝O)R 、‑N(R )S(＝O)R 、‑N(R )C(＝
W2 W3 W1 W2 W3 y2
O)N(R )R 和‑N(R )S(＝O)N(R )R ；R 可选自：
m1、m2、m3、n1、n2和n3可独立地为1或
X3
2；m4和n4可独立地为0、1或2；m5和n5可独立地为1、2、3或4；每个R 可独立地选自氢、卤素、‑
Z3 Z1 Z1 Z1 Z2
C1‑4烷基、‑C1‑4卤代烷基、‑C(＝O)R 、‑C(＝O)OR 、‑S(＝O)2R 、‑C(＝O)N(R )R 和‑S(＝O)Z1 Z2 Y3 W3
N(R )R ；每个R 可独立地选自氢、卤素、‑C1‑4烷基、‑C1‑4卤代烷基、‑C(＝O)R 、‑C(＝O)W3 W3 W1 W2 W1 W2 Z1 Z2
OR 、‑S(＝O)2R 、‑C(＝O)N(R )R 和‑S(＝O)N(R )R ；R 和R 可独立地选自氢、‑C1‑4烷基
Z1 Z2 W1 W2
和‑C1‑4卤代烷基；或者R 和R 在附着于相同的氮时可一起形成单环杂环基；R 和R 可独立
Z3 W3
地选自氢、‑C1‑4烷基和‑C1‑4卤代烷基；R 和R 可独立地选自氢、‑C1‑4烷基和‑C1‑4卤代烷基；
Z4
并且R 可选自氢、‑C1‑4烷基和任选地被‑C1‑4烷基取代的5元至6元单环杂环基(CH2)‑。
[0084] 实施方案2
[0085] 根据实施方案1所述的化合物，其中A1可以为
[0086] 实施方案3
[0087] 根据实施方案2所述的化合物，其中X1可以为CH。
[0088] 实施方案4
[0089] 根据实施方案2所述的化合物，其中X1可以为N(氮)。
[0090] 实施方案5
[0091] 根据实施方案2至4中任一项所述的化合物，其中R1a可以为‑C1‑4烷基。C1‑4烷基的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
[0092] 实施方案6
[0093] 根据实施方案2至4中任一项所述的化合物，其中R1a可以为‑C1‑4卤代烷基，诸如‑CF3、‑CHF2、‑CH2F、‑CCl3、‑CHCl2、‑CH2Cl、‑CH2CF3和‑CH2CHF2。
[0094] 实施方案7
[0095] 根据实施方案2至4中任一项所述的化合物，其中R1a可以为‑C2‑4烷基(C1‑4烷氧基)或‑C2‑4烷基(C1‑4卤代烷氧基)。
[0096] 实施方案8
[0097] 根据实施方案2至4中任一项所述的化合物，其中R1a可选自‑CH2(C3‑6单环环烷基)、‑CH2(4至6元单环杂环基)和‑CH2(5至6元单环杂芳基)。示例性单环环烷基包括环丙基、
环丁基、环戊基和环己基。在一些实施方案中，所述‑CH2的所述4至6元单环杂环基(4至6元
单环杂环基)和/或所述‑CH2的所述5至6元单环杂芳基(5至6元单环杂芳基)可包括选自N
(氮)、O(氧)和S(硫)的一个或多个环原子(诸如1个、2个或3个)。
[0098] 实施方案9
[0099] 根据实施方案2至8中任一项所述的化合物，其中R1b可以为‑N(Rm1)Rn1。
[0100] 实施方案10
[0101] 根据实施方案9所述的化合物，其中Rn1可以为氢，使得R1b可以为‑NH(Rm1)。
[0102] 实施方案11
[0103] 根据实施方案2至8中任一项所述的化合物，其中Rn1可以为‑C(＝O)ORZ4。在一些实Z4 Z4
施方案中，R 可以为C1‑4烷基。在其他实施方案中，R 可以为任选地被‑C1‑4烷基取代的5元
至6元单环杂环基(CH2)‑。
[0104] 实施方案12
[0105] 根据实施方案9至11中任一项所述的化合物，其中Rm1可以为任选地被‑C(＝O)ORZ1取代的‑C1‑4烷基或任选地被羟基取代的4至7元单环杂环基。C1‑4烷基的示例包括甲基、乙
基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在一些实施方案中，任选地被羟基取
代的所述4至7元单环杂环基可包括选自N(氮)、O(氧)和S(硫)的一个或多个环原子(诸如1
个、2个或3个)。
[0106] 实施方案13
[0107] 根据实施方案12所述的化合物，其中Rm1可以为
[0108] 实施方案14
[0109] 根据实施方案12所述的化合物，其中Rm1可以为四氢呋喃或四氢‑2H‑吡喃，其各自任选地被羟基取代。
[0110] 实施方案15
[0111] 根 据 实施 方 案 14 所 述 的 化合 物 ，其 中R m 1 可以 为m1
在一些实施方案中，R 可以为 在其他实施方
m1
案中，R 可以为
[0112] 实施方案16
[0113] 根据实施方案9至11中任一项所述的化合物，其中Rm1可以为–Rx2。
[0114] 实施方案17
[0115] 根据实施方案16所述的化合物，其中–Rx2可以为 在一些实施方x2
案中，–R 可以为
[0116] 实施方案18
[0117] 根据实施方案2至8中任一项所述的化合物，其中R1b可以为–Rx1。
[0118] 实施方案19
[0119] 根据实施方案18所述的化合物，其中–Rx1可选自：
[0120] 实施方案20x1
[0121] 根据实施方案1 9所述的化合物，其中‑R 可选自：x1
在一些实施方案中，–R 可选自：
[0122] 实施方案211
[0123] 根据实施方案1所述的化合物，其中A可以为
[0124] 实施方案22
[0125] 根据实施方案21所述的化合物，其中X1可以为CH。
[0126] 实施方案23
[0127] 根据实施方案21所述的化合物，其中X1可以为N(氮)。
[0128] 实施方案24
[0129] 根据实施方案21至23中任一项所述的化合物，其中R1a可以为‑C1‑4烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
[0130] 实施方案25
[0131] 根据实施方案21至23中任一项所述的化合物，其中R1a可以为‑C1‑4卤代烷基。合适的C1‑4卤代烷基的示例包括但不限于‑CF3、‑CHF2、‑CH2F、‑CCl3、‑CHCl2、‑CH2Cl、‑CH2CF3和‑CH2CHF2。
[0132] 实施方案26
[0133] 根据实施方案21至23中任一项所述的化合物，其中R1a可选自‑CH2(C3‑6单环环烷基)、‑CH2(4至6元单环杂环基)和‑CH2(5至6元单环杂芳基)。单环环烷基的示例包括环丙基、
环丁基、环戊基和环己基。在一些实施方案中，所述‑CH2的所述4至6元单环杂环基(4至6元
单环杂环基)和/或所述‑CH2的所述5至6元单环杂芳基(5至6元单环杂芳基)可包括选自N
(氮)、O(氧)和S(硫)的一个或多个环原子(诸如1个、2个或3个)。
[0134] 实施方案27
[0135] 根据实施方案21至26中任一项所述的化合物，其中R1c可以为‑N(Rm1)Rn1。
[0136] 实施方案28
[0137] 根据实施方案27所述的化合物，其中Rn1可以为氢。
[0138] 实施方案29
[0139] 根据实施方案27所述的化合物，其中Rn1可以为‑C(＝O)ORZ4。在一些实施方案中，Z4 Z4
R 可以为C1‑4烷基。在其他实施方案中，R 可以为任选地被‑C1‑4烷基取代的5元至6元单环
杂环基(CH2)‑。
[0140] 实施方案30
[0141] 根据实施方案27至29中任一项所述的化合物，其中Rm1可以为C3‑6单环环烷基、任选Z1
地被‑C(＝O)OR 取代的‑C1‑4烷基或任选地被羟基取代的4至7元单环杂环基。示例性C1‑4烷
基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在一些实施方案中，
任选地被羟基取代的所述4至7元单环杂环基可包括选自N(氮)、O(氧)和S(硫)的一个或多
个环原子(诸如1个、2个或3个)。
[0142] 实施方案31m 1
[0143] 根 据 实施 方 案 3 0所 述 的 化 合物 ，其 中R 可 以 为
[0144] 实施方案32
[0145] 根据实施方案30所述的化合物，其中Rm1可以为氧杂环丁烷(oxetane)、四氢呋喃或四氢‑2H‑吡喃，其各自任选地被羟基取代。
[0146] 实施方案33
[0147] 根 据 实施 方 案 3 2所 述 的 化合 物 ，其 中R m 1 可以 为m1
在一些实施方案中，R 可以为 在其他实施方
m1
案中，R 可以为
[0148] 实施方案34
[0149] 根据实施方案27至29中任一项所述的化合物，其中Rm1可以为–Rx2。
[0150] 实施方案35x2
[0151] 根据实施方案34所述的化合物，其中–R 可以为 在一些实施方x2
案中，–R 可以为
[0152] 实施方案36
[0153] 根据实施方案21至26中任一项所述的化合物，其中R1c可以为–Rx1。
[0154] 实施方案37x1
[0155] 根据实施方案36所述的化合物，其中–R 可选自：
[0156] 实施方案38
[0157] 根据实施方案37所述的化合物，其中‑Rx1可选自：x1
在一些实施方案中，–R 可选自：
[0158] 实施方案39
[0159] 根据实施方案1所述的化合物，其中A1为
[0160] 实施方案40
[0161] 根据实施方案39所述的化合物，其中X1为CH。
[0162] 实施方案41
[0163] 根据实施方案39所述的化合物，其中X1为N。
[0164] 实施方案42
[0165] 根据实施方案39至41中任一项所述的化合物，其中X3为CH。
[0166] 实施方案43
[0167] 根据实施方案39至41中任一项所述的化合物，其中X3为C‑卤代基。
[0168] 实施方案44
[0169] 根据实施方案39至41中任一项所述的化合物，其中X3为N。
[0170] 实施方案45
[0171] 根据实施方案39至44中任一项所述的化合物，其中R1a为‑C1‑4烷基。作为示例，X1a可以为‑CH3。
[0172] 实施方案46
[0173] 根据实施方案39至44中任一项所述的化合物，其中R1a为‑C1‑4卤代烷基。
[0174] 实施方案47
[0175] 根据实施方案39至44中任一项所述的化合物，其中R1a选自由以下项组成的组：‑CH2(C3‑6单环环烷基)、‑CH2(4至6元单环杂环基)和‑CH2(5至6元单环杂芳基)。
[0176] 实施方案48
[0177] 根据实施方案39至47中任一项所述的化合物，其中R1b为‑N(Rm1)Rn1。
[0178] 实施方案49
[0179] 根据实施方案39至47中任一项所述的化合物，其中Rn1为氢。
[0180] 实施方案50
[0181] 根据实施方案39至47中任一项所述的化合物，其中Rn1为‑C(＝O)ORZ4。
[0182] 实施方案51
[0183] 根据实施方案39至50中任一项所述的化合物，其中Rm1为氢。
[0184] 实施方案52
[0185] 根据实施方案39至50中任一项所述的化合物，其中Rm1为任选地被‑C(＝O)ORZ1取代的‑C1‑4烷基或任选地被羟基取代的4至7元单环杂环基。
[0186] 实施方案53
[0187] 根据实施方案39至50中任一项所述的化合物，其中Rm1为C5单环环烷基或C6单环环烷基。
[0188] 实施方案54m1
[0189] 根据实施方案52所述的化合物，其中R 为
[0190] 实施方案55
[0191] 根据实施方案52所述的化合物，其中Rm1为各自任选地被羟基取代的四氢呋喃或四Z1
氢‑2H‑吡喃，或任选地被‑C(＝O)R 取代的哌啶。
[0192] 实施方案56m1 m1
[0193] 根据实施方案55所述的化合物，其中R 为其中R 可以为m1
在一些实施方案中，R 可以为 在其他实施方
m1
案中，R 可以为
[0194] 实施方案57
[0195] 根据实施方案39至50中任一项所述的化合物，其中Rm1为–Rx2。
[0196] 实施方案58x2
[0197] 根据实施方案57所述的化合物，其中–R 为 在一些实施方案x2
中，–R 为
[0198] 实施方案59x2
[0199] 根据实施方案57所述的化合物，其中–R 为 或
[0200] 实施方案60
[0201] 根据实施方案39至47中任一项所述的化合物，其中R1b为–Rx1。
[0202] 实施方案61
[0203] 根据实施方案60所述的化合物，其中–Rx1选自由以下项组成的组：X1 x1
在一些实施方案中，R 可以为 例如，R 可以为
X3 X3 Z1 Z1
其中一个R 可以为氢；并且另一个R 可以为‑C(＝O)OR ，其中R 可以为‑
C1‑4烷基。
[0204] 实施方案62
[0205] 根据实施方案61所述的化合物，其中–Rx1选自由以下项组成的组：
[0206]x1
在一些实施方案中，–R 可选自：
[0207] 实施方案63
[0208] 根据实施方案39至62中任一项所述的化合物，其中R1d为氢。
[0209] 实施方案64
[0210] 根据实施方案39至62中任一项所述的化合物，其中R1d为–OH。
[0211] 实施方案65
[0212] 根据实施方案39至62中任一项所述的化合物，其中R1d为‑CH3。
[0213] 实施方案66
[0214] 根据实施方案39至62中任一项所述的化合物，其中R1d为–F。
[0215] 实施方案67
[0216] 根据实施方案63至66中任一项所述的化合物，其中R1e为氢。
[0217] 实施方案68
[0218] 根据实施方案63至66中任一项所述的化合物，其中R1e为‑CH3。
[0219] 实施方案69
[0220] 根据实施方案63至68中任一项所述的化合物，其中R1f为氢。
[0221] 实施方案70
[0222] 根据实施方案63至68中任一项所述的化合物，其中R1f为‑CH3。
[0223] 实施方案71
[0224] 根据实施方案63至70中任一项所述的化合物，其中R1g为氢。
[0225] 实施方案72
[0226] 根据实施方案1至71中任一项所述的化合物，其中B1可以为
[0227] 实施方案73
[0228] 根据实施方案72所述的化合物，其中Y1可以为N(氮)。
[0229] 实施方案74
[0230] 根据实施方案72所述的化合物，其中Y1可以为CH。
[0231] 实施方案75
[0232] 根据实施方案72至74中任一项所述的化合物，其中Y2可以为N(氮)。
[0233] 实施方案76
[0234] 根据实施方案72至74中任一项所述的化合物，其中Y2为CH。
[0235] 实施方案77
[0236] 根据实施方案72至76中任一项所述的化合物，其中R3a可以为H(氢)。
[0237] 实施方案78
[0238] 根据实施方案72至76中任一项所述的化合物，其中R3a可以为‑CH3。
[0239] 实施方案79
[0240] 根据实施方案72至76中任一项所述的化合物，其中R3a可以是‑CF3。
[0241] 实施方案80
[0242] 根据实施方案72至76中任一项所述的化合物，其中R3a可以为‑CHF2。
[0243] 实施方案81
[0244] 根据实施方案1至71中任一项所述的化合物，其中B1可以为
[0245] 实施方案82
[0246] 根据实施方案81所述的化合物，其中Y3可以为N(氮)。
[0247] 实施方案83
[0248] 根据实施方案81所述的化合物，其中Y3可以为CH。
[0249] 实施方案84
[0250] 根据实施方案81至83中任一项所述的化合物，其中Y4可以为N(氮)。
[0251] 实施方案84
[0252] 根据实施方案81至83中任一项所述的化合物，其中Y4可以为CH。
[0253] 实施方案86
[0254] 根据实施方案81至85中任一项所述的化合物，其中Y5可以为N(氮)。
[0255] 实施方案87
[0256] 根据实施方案81至85中任一项所述的化合物，其中Y5可以为CH。
[0257] 实施方案88
[0258] 根据实施方案81至85中任一项所述的化合物，其中Y5可以为C–OCH3。
[0259] 实施方案89
[0260] 根据实施方案81至88中任一项所述的化合物，其中R4a可以为H(氢)。
[0261] 实施方案90
[0262] 根据实施方案81至88中任一项所述的化合物，其中R4a可以为卤素。在一些实施方4a 4a
案中，R 可以为氟。在其他实施方案中，R 可以为氯。
[0263] 实施方案91
[0264] 根据实施方案81至88中任一项所述的化合物，其中R4a可以为‑C1‑4烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
[0265] 实施方案92
[0266] 根据实施方案81至88中任一项所述的化合物，其中R4a可以为‑C1‑4卤代烷基。例如，4a
R 可选自‑CF3、‑CHF2、‑CH2F、‑CCl3、‑CHCl2、‑CH2Cl、‑CH2CF3或‑CH2CHF2。
[0267] 实施方案93
[0268] 根据实施方案81至88中任一项所述的化合物，其中R4a可以为‑CH2R4b。
[0269] 实施方案94
[0270] 根据实施方案81至88中任一项所述的化合物，其中R4a可以为‑C(CH3)R4b。
[0271] 实施方案95
[0272] 根据实施方案93或94所述的化合物，其中R4b可以为‑N(Rm2)Rn2。
[0273] 实施方案96
[0274] 根据实施方案95所述的化合物，其中Rm2可以为‑CH3。
[0275] 实施方案97
[0276] 根据实施方案95所述的化合物，其中Rm2可以为‑C2‑4烷基，诸如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
[0277] 实施方案98
[0278] 根据实施方案95所述的化合物，其中Rm2可以为‑C1‑4卤代烷基。在一些实施方案中，m2
R 可选自‑CF3、‑CHF2、‑CH2F、‑CCl3、‑CHCl2、‑CH2Cl、‑CH2CF3和‑CH2CHF2。
[0279] 实施方案99
[0280] 根据实施方案95所述的化合物，其中Rm2可以为被羟基取代的‑C2‑4烷基。合适的C2‑4烷基的示例包括乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
[0281] 实施方案100
[0282] 根据实施方案95至99中任一项所述的化合物，其中Rn2可以为H(氢)。
[0283] 实施方案101
[0284] 根据实施方案95至99中任一项所述的化合物，其中Rn2可以为‑C1‑4烷基。例如，Rn2可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
[0285] 实施方案102
[0286] 根据实施方案95至99中任一项所述的化合物，其中Rn2可以为‑C1‑4卤代烷基。例如，n2
R 可以为‑CF3、‑CHF2、‑CH2F、‑CCl3、‑CHCl2、‑CH2Cl、‑CH2CF3或‑CH2CHF2。
[0287] 实施方案103
[0288] 根据实施方案93或94所述的化合物，其中R4b可以为–Ry1。
[0289] 实施方案1041
[0290] 根据实施方案1至71中任一项所述的化合物，其中B可以为
[0291] 实施方案105
[0292] 根据实施方案104所述的化合物，R5a可以为氢。
[0293] 实施方案106
[0294] 根据实施方案104所述的化合物，其中R5a可以为‑CH3。
[0295] 实施方案107
[0296] 根据实施方案104所述的化合物，其中R5a可以为‑C2‑4烷基。示例性C2‑4烷基包括乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
[0297] 实施方案108
[0298] 根据实施方案104所述的化合物，其中R5a可以为‑C2‑4卤代烷基。合适的C2‑4卤代烷基包括但不限于‑CH2CF3、‑CH2CHF2、‑CH2CH2CF3、‑CH2CH2CHF2、‑CH2CH2CH2CF3和‑
CH2CH2CH2CHF2。
[0299] 实施方案109
[0300] 根据实施方案104至108中任一项所述的化合物，其中R5b为氢。
[0301] 实施方案110
[0302] 根据实施方案104至108中任一项所述的化合物，其中R5b可以为‑CH3。
[0303] 实施方案111
[0304] 实施方案104至108中任一项所述的化合物，其中R5b可以为‑C2‑4烷基，诸如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
[0305] 实施方案112
[0306] 根据实施方案104至108中任一项所述的化合物，其中R5b可以为‑C2‑4卤代烷基。示例性C2‑4卤代烷基包括但不限于‑CH2CF3、‑CH2CHF2、‑CH2CH2CF3、‑CH2CH2CHF2、‑CH2CH2CH2CF3和‑CH2CH2CH2CHF2。
[0307] 实施方案113
[0308] 根据实施方案104至112中任一项所述的化合物，其中Y6可以为N(氮)。
[0309] 实施方案114
[0310] 根据实施方案104至112中任一项所述的化合物，其中Y6可以为CR5c。
[0311] 实施方案115
[0312] 根据实施方案114所述的化合物，其中R5c可以为氢。
[0313] 实施方案116
[0314] 根据实施方案114所述的化合物，其中R5c可以为‑CH3。
[0315] 实施方案117
[0316] 根据实施方案114所述的化合物，其中R5c可以为‑C2‑4烷基，例如，乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
[0317] 实施方案118
[0318] 根据实施方案114所述的化合物，其中R5c可以为‑C2‑4卤代烷基。C2‑4卤代烷基的非限制性列表包括但不限于‑CH2CF3、‑CH2CHF2、‑CH2CH2CF3、‑CH2CH2CHF2、‑CH2CH2CH2CF3和‑CH2CH2CH2CHF2。
[0319] 实施方案119
[0320] 根据实施方案1至71中任一项所述的化合物，其中B1可以为
[0321] 实施方案120
[0322] 根据实施方案119所述的化合物，其中R5d可以为氢。
[0323] 实施方案121
[0324] 根据实施方案119所述的化合物，其中R5d可以为‑CH3。
[0325] 实施方案122
[0326] 根据实施方案119所述的化合物，其中R5d可以为‑C2‑4烷基。
[0327] 实施方案123
[0328] 根据实施方案119所述的化合物，其中R5d可以为‑C2‑4卤代烷基。
[0329] 实施方案124
[0330] 根据实施方案119至123中任一项所述的化合物，其中Y7可以为CR5e，其中R5e为氢。
[0331] 实施方案125
[0332] 根据实施方案119至123中任一项所述的化合物，其中Y7可以为CR5e，其中R5e为卤素，诸如氟或氯。
[0333] 实施方案126
[0334] 根据实施方案119至123中任一项所述的化合物，其中Y7可以为CR5e，其中R5e为‑CH3。
[0335] 实施方案127
[0336] 根据实施方案119至126中任一项所述的化合物，其中Y8可以为CR5f，其中R5f可以为氢。
[0337] 实施方案128
[0338] 根据实施方案119至126中任一项所述的化合物，其中Y8可以为CR5f，其中R5f可以为卤素，诸如F、Cl或Br。
[0339] 实施方案129
[0340] 根据实施方案119至126中任一项所述的化合物，其中Y8可以为CR5f，其中R5f可以为‑OH。
[0341] 实施方案130
[0342] 根据实施方案119至126中任一项所述的化合物，其中Y8可以为CR5f，其中R5f可以为CN。
[0343] 实施方案131
[0344] 根据实施方案119至126中任一项所述的化合物，其中Y8可以为CR5f，其中R5f可以为‑CH3。
[0345] 实施方案132
[0346] 根据实施方案1至131中任一项所述的化合物，其中R2a、R2b、R2c、R2e、R2g和R2g可各自为氢。
[0347] 实施方案133
[0348] 根据实施方案1至131中任一项所述的化合物，其中R2a、R2c、R2e、R2g和R2h各自为氢；2b
并且R 为卤素。
[0349] 实施方案134
[0350] 根据实施方案1至131中任一项所述的化合物，其中R2b、R2c、R2e、R2g和R2h各自为氢；2a
并且R 为卤素。
[0351] 实施方案135
[0352] 根据实施方案1至134中任一项所述的化合物，其中R2d和R2f可各自为氢。在一些实2d 2f 2d 2f
施方案中，R 和R 可各自为氟。在其他实施方案中，R 和R 可各自为氯。
[0353] 实施方案136
[0354] 根据实施方案1至134中任一项所述的化合物，其中R2d和R2f可各自为‑CH3。
[0355] 实施方案137
[0356] 根据实施方案1至134中任一项所述的化合物，其中R2d可以为卤素；并且R2f可以为‑CH3。
[0357] 实施方案138
[0358] 根据实施方案1至134中任一项所述的化合物，其中R2d为‑CH3；并且R2f为卤素。
[0359] 实施方案139
[0360] 根据实施方案1至134中任一项所述的化合物，其中R2d为氰基；并且R2f为卤素。
[0361] 实施方案140
[0362] 根据实施方案1至134中任一项所述的化合物，其中R2d为–OCH3；并且R2f为卤素。
[0363] 实施方案141
[0364] 根据实施方案133至135或137至140中任一项所述的化合物，其中所述卤素可以为氯或氟。
[0365] 实施方案142
[0366] 根据实施方案1所述的化合物，所述化合物选自：
[0367]
[0368]
[0369]
[0370]
[0371]
[0372]
[0373]
[0374]
[0375]
[0376]
[0377]
[0378]
[0379]
[0380]
[0381]
[0382]
[0383]
[0384]
[0385] 或前述项中的任一者的药学上可接受的盐。
[0386] 实施方案143
[0387] 根据实施方案1所述的化合物，所述合物选自：
[0388]
[0389]
[0390]
[0391]
[0392]
[0393]
[0394]
[0395]
[0396]
[0397]
[0398]
[0399]
[0400]
[0401]
[0402]
[0403]
[0404]或前述项中的任一者的药学上可接受的盐。
[0405] 实施方案144
[0406] 根据实施方案1所述的化合物，所述化合物选自：
[0407]
[0408]
[0409]
[0410]
[0411]
[0412]
[0413]
[0414]
[0415]
[0416]
[0417]
[0418]
[0419]
[0420]
[0421]
[0422]
[0423]
[0424]
[0425]
[0426]
[0427]
[0428]
[0429]
[0430]
[0431]
[0432]
[0433] 或前述项中的任一者的药学上可接受的盐。
[0434] 实施方案145
[0435] 根据实施方案1所述的化合物，所述化合物选自：
[0436]
[0437]
[0438]
[0439]
[0440]
[0441]
[0442]
[0443]
[0444]
[0445]
[0446]
[0447]
[0448]
[0449]
[0450]
[0451]
[0452]
[0453]
[0454]
[0455]
[0456]
[0457]
[0458]
[0459]
[0460]
[0461]
[0462]
[0463] 或前述项中的任一者的药学上可接受的盐。
[0464] 实施方案146
[0465] 根据实施方案1所述的化合物，所述化合物选自：
[0466]
[0467]
[0468]
[0469]
[0470]
[0471]
[0472] 或前述项中的任一者的药学上可接受的盐。
[0473] 实施方案147
[0474] 根据实施方案1所述的化合物，所述化合物选自：
[0475]
[0476]
[0477]
[0478]
[0479]
[0480]
[0481]
[0482] 或前述化合物中的任一种化合物的药学上可接受的盐。
[0483] 实施方案148
[0484] 根据实施方案1所述的化合物，所述化合物选自：A‑1至A‑139、B‑1、B‑2、B‑3、B‑4、C‑1、D‑1、D‑2、D‑3、D‑4、D‑5、D‑6、D‑7、D‑8a、D‑8b、D‑10、D‑11、D‑12、D‑13、D‑14、D‑15、D‑16、D‑17、D‑18、D‑19、E‑1、E‑2、E‑3、F‑1、G‑1、H‑1、I‑1、J‑1、J‑2、J‑3、J‑4、K‑1a、K‑1b、L‑1a、L‑1b、M‑1a、M‑1b、M‑2a、M‑2b、M‑3a和M‑3b，或前述项中的任一者的药学上可接受的盐。
[0485] 实施方案149
[0486] 一种药物组合物，所述药物组合物可包含有效量的根据实施方案1至148中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及赋形剂。
[0487] 实施方案150
[0488] 一种用于治疗受试者中的乙型肝炎的方法，所述方法可包括向有需要的受试者施用有效量的根据实施方案1至148中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[0489] 实施方案151
[0490] 一种用于治疗受试者中的肝细胞癌(HCC)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据实施方案1至148中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[0491] 实施方案152
[0492] 根据实施方案150至151中任一项所述的方法，所述方法还可包括施用手术、放射疗法、化学疗法、靶向疗法、免疫疗法、激素疗法或抗病毒疗法。
[0493] 实施方案153
[0494] 根据实施方案1至148中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗乙型肝炎。
[0495] 实施方案154
[0496] 根据实施方案1至148中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗肝细胞癌(HCC)。
[0497] 实施方案155
[0498] 根据实施方案153至154中任一项所述的化合物，所述化合物还可包括施用手术、放射疗法、化学疗法、靶向疗法、免疫疗法、激素疗法或抗病毒疗法。
[0499] 实施方案156
[0500] 根据实施方案1至148中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗乙型肝炎的药物中的用途。
[0501] 实施方案157
[0502] 根据实施方案1至148中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肝细胞癌(HCC)的药物中的用途。
[0503] 实施方案158
[0504] 根据实施方案156至157中任一项所述的用途，其还可包括施用手术、放射疗法、化学疗法、靶向疗法、免疫疗法、激素疗法或抗病毒疗法。
[0505] 制备方法
[0506] 在本部分中，正如所有其他部分中一样，除非上下文另有指明，否则对式(I)以及其药学上可接受的盐的引用包括如本文所提供的所有其他子组及其示例。本文描述了式
(I)的化合物的一些代表性示例的一般制备，并且它们一般由这样的原料制备，这些原料可
商购获得或通过本领域技术人员使用的标准合成工艺来制备。
[0507] 在本部分中，正如所有其他部分中一样，除非上下文另有指明，否则对式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)以及其药学上可接受的盐的引用包括如本文所提供的所有其他子
组及其示例。本文描述了式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物的一些代表性示例的一
般制备，并且它们一般由这样的原料制备，这些原料可商购获得或通过本领域技术人员使
用的标准合成工艺来制备。
[0508] 以下方案表示式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物以及其药学上可接受的盐的示例性制备。式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物以及其药学上可接受的盐还可
通过如以下一般方案中所述的类似反应方案与本领域技术人员使用的标准合成工艺的组
合来制备。
[0509] 除非另有指明或从上下文显而易见的，否则如本文所提及的那样定义方案中所示的所有变量。
[0510] 一般方案1
[0511]
[0512] 一般来讲，式(I)的化合物可根据方案1来制备。在方案1中，LG被定义为Br或Cl。方案1中的所有其他变量根据本文提供的描述来定义。在方案1中，以下反应条件适用：(1)存
在合适的催化剂(例如，双(三苯基膦)二氯化钯(II))，在合适的溶剂(诸如1,4‑二氧杂环己
烷)中，有合适的碱(例如，KOAc)，处于合适的温度(例如，90℃)；(2)存在合适的催化剂(例
如双(三苯基膦)二氯化钯(II))，在合适的溶剂(诸如1,4‑二氧杂环己烷)中，有合适的碱诸
如K2CO3，处于合适的温度(例如90℃)。
[0513] 一般方案2
[0514]
[0515] 一般来讲，式(II)和式(III)的化合物可根据方案2来制备。在方案2中，以下反应条件适用：(1)存在合适的催化剂(例如双(三苯基膦)二氯化钯(II))，在合适的溶剂(诸如，
1,4‑二氧杂环己烷)中，有合适的碱(例如，K2CO3)，处于合适的温度(例如，90℃)；(2)存在适
当的还原试剂，诸如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠，在合适的溶剂(例如，DCM或
MeOH)中，处于合适的温度，诸如大约20℃。
[0516] 一般方案3
[0517]
[0518] 一般来讲，用于制备式(I)、(II)和(III)的化合物的中间体可根据方案3利用合适的保护基团来制备。在方案3中，以下反应条件适用：(1)存在合适的催化剂(例如，双(三苯
基膦)二氯化钯(II))，在合适的溶剂(诸如1,4‑二氧杂环己烷)中，有合适的碱(例如，
K2CO3)，处于合适的温度(例如，90℃)；(2)存在合适的酸(例如，1,4‑二氧杂环己烷中的
HCL)，在合适的溶剂(例如，t‑BuOH)中，处于合适的温度(例如，100℃)；(3)存在合适的碱
(例如，叔丁醇钾)，在合适的溶剂诸如THF中，处于合适的温度(例如，20℃)；(4)存在合适的
偶联试剂(例如，N,N,N′,N′‑四甲基氯甲酰胺六氟磷酸盐和N‑甲基咪唑)，在合适的溶剂(例
如，乙腈)中，处于合适的温度(例如，50℃)。
[0519] 一般方案4
[0520]
[0521] 一般来讲，式(IV)的化合物也是根据方案4来制备。在方案4中，以下反应条件适用：(1)存在合适的碱(例如，叔丁醇钾)，在合适的溶剂诸如THF中，处于合适的温度(例如，
20℃)；(2)存在合适的催化剂(例如，双(三苯基膦)二氯化钯(II))，在合适的溶剂(诸如1,
4‑二氧杂环己烷)中，有合适的碱(例如，K2CO3)，处于合适的温度(例如，90℃)；(3)存在合适
的催化剂(例如，双(三苯基膦)二氯化钯(II))，在合适的溶剂(诸如1,4‑二氧杂环己烷)中，
有合适的碱(例如，K2CO3)，处于合适的温度(例如，90℃)。(4)存在合适的酸诸如浓盐酸，在
合适的溶剂(例如，H2O和THF的混合物)中，处于合适的温度(例如大约20℃)；(5)存在适当
的还原试剂，诸如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠，在合适的溶剂(例如，DCM或MeOH)
中，处于合适的温度(诸如大约20℃)。
[0522] 药物组合物
[0523] 本文所述的一些实施方案涉及药物组合物，所述药物组合物包含以下物质，基本上由以下物质组成，或由以下物质组成：有效量的本文所述的化合物(诸如式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的载体、赋形剂或它们的组合。本文所述的药物组
合物适用于人类和/或兽医应用。
[0524] 如本文所用，术语“功能”和“功能性”是指生物学、酶学或治疗功能。
[0525] 术语“有效量”或“有效剂量”用于指示引起所指示的生物或药物响应的活性化合物或药剂的量。例如，化合物的有效量可为减轻或缓解疾病的症状或者延长正接受治疗的
受试者的生存期所需的量。该响应可发生在组织、系统、动物或人中并且包括对正在治疗的
疾病的迹象或症状的减轻。根据本文所提供的公开内容，有效量的确定完全在本领域的技
术人员的能力范围内。本文所公开的化合物作为剂量所需的有效量将取决于施用途径、被
治疗的动物(包括人)类型以及所考虑的特定动物的身体特征。可调制该剂量以实现期望作
用，但该剂量将取决于以下因素：如体重、饮食、并存的药物治疗以及医学领域技术人员将
认识到的其他因素。
[0526] 术语“药学上可接受的盐”包括组合物的相对无毒的无机和有机酸或碱加成盐，包括但不限于止痛剂、治疗剂、其他物质等。药学上可接受的盐的示例包括衍生自无机酸(诸
如盐酸和硫酸)的那些，和衍生自有机酸(诸如乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等)的那些。用于
形成盐的合适的无机碱的示例包括氨、钠、锂、钾、钙、镁、铝、锌等的氢氧化物、碳酸盐和碳
酸氢盐。盐也可由合适的有机碱形成，包括无毒且足够强以形成此类盐的那些。例如，此类
有机碱的类别可包括但不限于单烷基胺、二烷基胺和三烷基胺，包括甲胺、二甲胺和三乙
胺；单羟烷基胺、二羟烷基胺或三羟烷基胺，包括单乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺；氨基酸，
包括甘氨酸、精氨酸和赖氨酸；胍；N‑甲基葡萄糖胺；N‑甲基葡糖胺；L‑谷氨酰胺；N‑甲基哌
嗪；吗啉；乙二胺；N‑苄基苯乙胺；三羟甲基氨基乙烷。
[0527] 如本文可互换使用的“制剂”、“药物组合物”和“组合物”是指代用于向受试者施用的物质组合物的等效术语。
[0528] 术语“药学上可接受的”意指与受试者，特别是人的治疗相容。
[0529] 术语“药剂”是指具有生物活性并可用于治疗的活性剂。另外，“药剂”可与“至少一种药剂”、“化合物”或“至少一种化合物”同义，并且可指药剂的任何形式，诸如其衍生物、类
似物、盐或前药。药剂可以各种形式、分子复合物的组分和药学上可接受的盐(例如，盐酸
盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硼酸盐、乙酸盐、马来酸酯、酒石酸盐和水杨酸盐)存
在。术语“药剂”还可指任何药物分子或化合物、治疗性分子或化合物、基质形成分子或化合
物、聚合物、合成分子和化合物、天然分子和化合物，以及它们的任何组合。
[0530] 如本文所用，术语“受试者”具有其根据本说明书所理解的普通含义，并且是指作为治疗、抑制或改善、观察或实验的对象的动物。“动物”具有其根据本说明书所理解的普通
含义，并且包括冷血和温血脊椎动物和/或无脊椎动物，诸如鱼、贝类或爬行动物，并且特别
是哺乳动物。“哺乳动物”具有其根据本说明书所理解的普通含义，并且包括但不限于小鼠、
大鼠、兔、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、牛、马、灵长类动物诸如人、猴、黑猩猩或猿。在一些实施方案中，受试者为人。
[0531] 正确的制剂取决于所选的施用途径。用于制剂和施用本文所述的化合物的技术是本领域技术人员已知的。本领域中存在施用化合物的多种技术，包括但不限于肠内、口服、
直肠、局部、舌下、口腔、耳内、硬膜外、表皮、气溶胶、肠胃外递送(包括肌内、皮下、动脉内、静脉内注射、门静脉内、关节内、皮内、腹膜内、髓内注射、鞘内、直接心室内、腹腔内、鼻内或
眼内注射)。药物组合物通常将根据特定的预期施用途径进行调制。也可将药物组合物施用
于来自患者或个体的分离的细胞，诸如T细胞、自然杀伤细胞、B细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、
干细胞、骨髓细胞或造血干细胞。
[0532] 也可以局部方式而非全身方式施用药物化合物，例如，经由通常以贮库或缓释制剂的形式将该化合物直接注射到器官、组织、癌症、肿瘤或感染区域中。此外，可将化合物施
用于靶向药品递送体系中，例如，施用于涂覆有组织特异性抗体的脂质体中。脂质体可靶向
到器官、组织、癌症、肿瘤或感染区域并且由其选择性地摄取。
[0533] 本文所公开的药物组合物可以本身已知的方式制造，例如，通过常规混合、溶解、制粒、糖衣丸制备、研磨、乳化、封装、包埋或制片工艺的方式。如本文所述，用于药物组合物
中的化合物可作为具有药学上相容的抗衡离子的盐来提供。
[0534] 如本文所用，“载体”是指促进化合物通过、递送和/或结合到细胞、组织和/或身体器官的化合物、颗粒、固体、半固体、液体或稀释剂。例如，但不限于此，脂质纳米颗粒(LNP)
是一种这样的类型的载体，它可包封如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，从而保
护如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐在通过血流期间不被降解和/或促进递送至
所需器官，诸如肝脏。
[0535] 如本文所用，“稀释剂”是指药物组合物中不具有药物活性但在药学上可能是必须的或期望的成分。例如，稀释剂可用于增大其质量太小而无法制造和/或施用的强效药品的
体积。它也可为用于待通过注射、摄取或吸入施用的药品的溶解的液体。本领域中稀释剂的
常见形式为缓冲水溶液，诸如但不限于模仿人类血液的组成的磷酸盐缓冲盐水。
[0536] 术语“赋形剂”具有其根据本说明书理解的普通含义，并且是指添加到药物组合物中以向组合物提供(但不限于)体积、稠度、稳定性、粘结能力、润滑性、崩解能力等的惰性物
质、化合物或材料。具有所需性质的赋形剂包括但不限于防腐剂、佐剂、稳定剂、溶剂、缓冲
剂、稀释剂、增溶剂、洗涤剂、表面活性剂、螯合剂、抗氧化剂、醇、酮、醛、乙二胺四乙酸
(EDTA)、柠檬酸、盐、氯化钠、碳酸氢钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、氯化钾、磷酸钾、硫酸镁、糖、右旋糖、果糖、甘露糖、乳糖、半乳糖、蔗糖、山梨糖醇、纤维素、血清、氨基酸、聚山梨醇酯
20、聚山梨醇酯80、脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸盐、硬脂酸镁、辛基酚乙氧基化物、苄索氯铵、
硫柳汞、明胶、酯、醚、2‑苯氧乙醇、脲或维生素，或它们的任何组合。赋形剂的量可在药物组
合物中以0％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、
3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、
95％、100％w/w的百分比或由前述数字中的任何两个限定的范围内的任何重量百分比存
在。
[0537] 如本文所用，术语“佐剂”是指刺激免疫应答并增加保护性免疫的功效并且与免疫原性抗原、表位或组合物结合施用的物质、化合物或材料。佐剂通过能够持续释放抗原、上
调细胞因子和趋化因子、在施用部位处的细胞募集、增加抗原呈递细胞中的抗原摄取和呈
递，或激活抗原呈递细胞和炎性体而用于改善免疫应答。常用的佐剂包括但不限于：明矾、
铝盐、硫酸铝、氢氧化铝、磷酸铝、磷酸钙氢氧化物、硫酸铝钾、油、矿物油、石蜡油、水包油乳
液、洗涤剂、 角鲨烯、AS03、α‑生育酚、聚山梨醇酯80、AS04、单磷酰脂质A、聚山梨醇
酯、病毒体、核酸、聚肌苷:聚胞苷酸、皂苷、QS‑21、蛋白质、鞭毛蛋白、细胞因子、趋化因子、IL‑1、IL‑2、IL‑12、IL‑15、IL‑21、咪唑并喹啉、CpG寡核苷酸、脂质、磷脂、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、海藻糖二霉菌酸酯、肽聚糖、细菌提取物、脂多糖或弗氏佐剂，或它们的任何组合。
[0538] 如本文所用的任何给定物质、化合物或材料的术语“纯度”是指物质、化合物或材料相对于预期丰度的实际丰度。例如，物质、化合物或材料可以是至少80％、85％、90％、
91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％纯的，包括其间的所有小数。纯度可能受到不需要的杂质的影响，包括但不限于副产物、异构体、对映体、降解产物、溶剂、
载体、媒剂或污染物或它们的任何组合。可测量纯度的技术包括但不限于色谱法、液相色谱
法、气相色谱法、光谱法、UV‑可见光谱法、红外光谱法、质谱法、核磁共振、重量分析法或滴
定法或它们的任何组合。
[0539] 使用方法
[0540] 本文公开的一些实施方案涉及选择有需要的受试者或患者。在一些实施方案中，选择需要治疗、抑制、改善、预防或减缓与PD‑L1失调相关的疾病或病状的患者。在一些实施
方案中，此类与PD‑L1失调相关的疾病或病状可包括例如癌症、HCC、病毒感染或HBV。在一些
实施方案中，可选择先前已经治疗本文所述的疾病或病症的受试者。在一些实施方案中，可
选择先前已经被治疗处于本文所述的疾病或病症的风险的受试者。在一些实施方案中，可
选择已经发展本文所述的疾病或病症的复发的受试者。在一些实施方案中，可选择已对本
文所述的疾病或病症的疗法发展出抗性的受试者。在一些实施方案中，可选择可具有前述
选择标准的任何组合的受试者。
[0541] 可使用已知方法来评估本文所公开的化合物及其药学上可接受的盐的功效和毒性。本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的潜在优点的非限制性列表包括改善的稳定
性、增加的安全特征、增加的功效、增加的与靶标的结合、增加的对靶标(例如，癌细胞或病
毒感染的细胞)的特异性。
[0542] 如本文所用，术语“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”、“治疗的(therapeutic)”或“疗法(therapy)”具有其根据本说明书所理解的普通含义，并且不一定
意指完全治愈或消除疾病或病症。如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗
(treatment)”(以及本领域所充分理解的)还意指在受试者的病状中获得有益或期望结果
(包括临床结果)的方法。有益或期望的临床结果可包括但不限于减轻或改善一种或多种症
状或病症、减轻疾病程度、稳定(即，不恶化)疾病状态、预防疾病的传播或扩散、延迟或减缓
疾病进展、改善或减轻疾病状态、减少疾病的复发和缓解，无论是部分还是全部，以及是否
可检测或不可检测。如本文所用，“治疗(Treating)”和“治疗(treatment)”还包括预防性治
疗。治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的活性剂。施用步骤可由单次施用组成，或可包
括一系列施用。以足以治疗受试者的量和持续时间向受试者施用组合物。治疗期的长度取
决于多种因素，诸如病状的严重程度、受试者的年龄和遗传特征、活性剂的浓度、用于治疗
中的组合物的活性或它们的组合。还应理解，用于治疗或预防的药剂的有效剂量可在特定
治疗或预防方案的过程中增加或减少。剂量的变化可通过本领域已知的标准诊断测定产生
并变得明显。在一些情况下，可能需要长期施用。
[0543] 本文所述的一些实施方案涉及治疗、抑制、改善、预防或减缓本文所述的疾病或病症的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向鉴定为患有本文所述的疾病或病症的受试
者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，或包含有效量的如本文所述的
化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及在制造用于治
疗、抑制、改善、预防或减缓本文所述的疾病或病症的药物中使用如本文所述的化合物或其
药学上可接受的盐。本文所述的又其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接
受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治
疗、抑制、改善、预防或减缓本文所述的疾病或病症的用途。
[0544] 本文所述的一些实施方案涉及用于抑制癌细胞或病毒复制的方法，该方法可包括使细胞或病毒与有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的本文
所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触，或向鉴定为患有癌症或病毒感染
的受试者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的本文所
述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及有效量的
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的本文所述的化合物或其药学上
可接受的盐的药物组合物在制造用于抑制癌细胞或病毒复制的药物中的用途。本文所述的
又其他实施方案涉及用于抑制癌细胞或病毒复制的有效量的本文所述的化合物或其药学
上可接受的盐、或包含有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中，癌细胞为HCC细胞。在一些实施方案中，病毒是乙型肝炎。
[0545] 本文所述的一些实施方案涉及用于抑制细胞增殖诸如抑制癌细胞或感染病毒的细胞的细胞增殖的方法，该方法可包括向鉴定为患有其中需要抑制细胞增殖的疾病的受试
者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的本文所述的化
合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所
述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受
的盐的药物组合物在制造用于抑制细胞增殖诸如抑制癌细胞或感染病毒的细胞的细胞增
殖的药物中的用途。本文所述的又其他实施方案涉及用于抑制细胞增殖诸如抑制癌细胞或
感染病毒的细胞的细胞增殖的有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含
有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，癌
细胞为HCC细胞。在一些实施方案中，感染病毒的细胞感染乙型肝炎病毒。
[0546] 本文所述的一些实施方案涉及诱导细胞(例如，癌细胞或感染病毒的细胞)凋亡的方法，该方法可包括使细胞与有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含
有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所
述的其他实施方案涉及在制造用于诱导细胞诸如癌细胞或感染病毒的细胞的凋亡的药物
中使用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的本文所述的
化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的又其他实施方案涉及有效量的如
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学
上可接受的盐的药物组合物用于诱导细胞诸如癌细胞或感染病毒的细胞的凋亡的用途。在
一些实施方案中，癌细胞为HCC细胞。在一些实施方案中，感染病毒的细胞感染乙型肝炎病
毒。
[0547] 本文所述的一些实施方案涉及降低细胞(例如，癌细胞或感染病毒的细胞)的活力的方法，该方法可包括使细胞与有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包
含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所述的其
他实施方案涉及在制造用于降低细胞诸如癌细胞或感染病毒的细胞的活力的药物中使用
如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。本文所述的又其他实施方案涉及有效量的如
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学
上可接受的盐的药物组合物用于降低细胞诸如癌细胞或感染病毒的细胞的活力的用途。在
一些实施方案中，癌细胞为HCC细胞。在一些实施方案中，感染病毒的细胞感染乙型肝炎病
毒。
[0548] 此类疾病的治疗领域的技术人员可从测试结果中确定有效治疗日量。有效治疗日量将为约0.005mg/kg至50mg/kg，特别是0.01mg/kg至50mg/kg体重，更特别是0.01mg/kg至
25mg/kg体重，优选地约0.01mg/kg至约15mg/kg，更优选地约0.01mg/kg至约10mg/kg，甚至
更优选地约0.01mg/kg至约1mg/kg，最优选地约0.05mg/kg至约1mg/kg体重。
[0549] 在一些实施方案中，给予有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐多于一次。在一些实施方案中，每1、2、3、4、5、6、7天或1、2、3、4周或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、
12个月或1、2、3、4、5年或在由任何两个前述时间限定的范围内的任何时间段或其组合施用
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，向受试者施用至少一个负
荷剂量和至少一个维持剂量，其中至少一个负荷剂量是比至少一个维持剂量更高剂量的本
文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[0550] 如本文所用，术语“组合疗法”旨在定义包括使用两种或更多种药物化合物/药剂或疗法的组合的疗法。因此，在本申请中提及“组合疗法”、“组合”和化合物/药剂“组合”的
使用可指作为相同整体治疗方案的一部分施用的化合物/药剂。因此，两种或更多种化合
物/药剂中的每一者的剂量或定时可不同：每个可同时或在不同时间施用。因此，组合的化
合物/药剂可在相同的药物制剂中(即一起)或在不同的药物制剂中(即单独)依次(例如之
前或之后)或同时施用。组合疗法中的两种或更多种化合物/药剂中的每一者相对于施用途
径也可不同。
[0551] 如本文所用，术语“抑制剂”是指酶抑制剂或受体抑制剂，其是与酶或受体结合并且降低和/或阻断其活性的分子。该术语可涉及可逆或不可逆抑制剂。
[0552] 可用手术、放射疗法、化学疗法、靶向疗法、免疫疗法或激素疗法治疗癌症。任何这些提及的疗法可与另一种疗法结合用作组合疗法。化疗化合物包括但不限于阿仑单抗
(alemtuzumab)、六甲蜜胺(altretamine)、阿扎胞苷(azacitidine)、苯达莫司汀
(bendamustine)、博莱霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)、卡巴
他赛(cabazitaxel)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡莫氟(carmofur)、
卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氮芥(chlormethine)、顺铂
(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、环磷酰胺、阿糖胞苷
(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、柔红霉素
(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地诺单抗(denosumab)、多西他赛(docetaxel)、
多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、雌莫司汀(estramustine)、依托泊苷
(etoposide)、依维莫司(everolimus)、氟尿苷、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶、福莫司
汀(fotemustine)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥单抗(gemtuzumab)、羟基脲、替伊莫单抗
(ibritumomab)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆
(ixabepilone)、洛莫司汀(lomustine)、美法仑(melphalan)、巯嘌呤、甲氨蝶呤
(methotrexate)、丝裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奈达铂(nedaplatin)、
奈拉滨(nelarabine)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇、培美曲
塞(pemetrexed)、喷司他丁(pentostatin)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、丙卡巴肼
(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、链脲佐菌素(streptozotocin)、替加氟
(tegafur)、替莫唑胺(temozolomide)、替西罗莫司(temsirolimus)、替尼泊苷
(teniposide)、硫鸟嘌呤、托泊替康(topotecan)、托西莫单抗(tositumomab)、戊柔比星
(valrubicin)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长
春氟宁(vinflunine)或长春瑞滨(vinorelbine)，或它们的任何组合。
[0553] 如本文所用，术语“蛋白激酶抑制剂”是指用于治疗癌症或其他疾病的蛋白激酶、丝氨酸/苏氨酸激酶、酪氨酸激酶或双特异性激酶的抑制剂。在一些实施方案中，蛋白激酶
抑制剂是小分子、化合物、多糖、脂质、肽、多肽、蛋白质、抗体、核苷、核苷类似物、核苷酸、核苷酸类似物、核酸或寡核苷酸。在一些实施方案中，蛋白激酶抑制剂包括但不限于阿卡拉布
替尼(acalabrutinib)、阿达色替(adavosertib)、阿法替尼(afatinib)、阿来替尼
(alectinib)、阿西替尼(axitinib)、比美替尼(binimetinib)、博舒替尼(bosutinib)、布加
替尼(brigatinib)、西地尼布(cediranib)、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔单抗
(cetuximab)、考比替尼(cobimetinib)、克唑替尼(crizotinib)、卡博替尼、达可替尼
(dacomitinib)、达沙替尼(dasatinib)、恩曲替尼(entrectinib)、厄达替尼
(erdafitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、福他替尼(fostamatinib)、吉非替尼(gefitinib)、
依鲁替尼(ibrutinib)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、乐伐替尼、来他替尼
(lestaurtinib)、劳他替尼(lortatinib)、马赛替尼(masitinib)、莫洛替尼
(momelotinib)、木利替尼(mubritinib)、来那替尼(neratinib)、尼罗替尼(nilotinib)、尼
达尼布(nintedanib)、奥莫替尼(olmutinib)、奥希替尼(osimertinib)、帕克替尼
(pacritinib)、帕尼单抗(panitumumab)、培唑帕尼(pazopanib)、哌加他尼(pegaptanib)、
普纳替尼(ponatinib)、拉多替尼(radotinib)、瑞格菲尼(regorafenib)、诺司替尼
(rociletinib)、鲁索替尼(ruxolitinib)、司美替尼(selumetinib)、司马沙尼
(semaxanib)、索拉非尼、舒尼替尼(sunitinib)、SU6656、替沃扎尼(tivozanib)、托瑞尼布
(toceranib)、曲美替尼(trametinib)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、凡德他尼(vandetanib)
或威罗菲尼(vemurafenib)，或它们的任何组合。
[0554] 如本文所用，术语“检查点抑制剂”是指靶向免疫检查点以刺激免疫功能的免疫疗法。在一些实施方案中，检查点抑制剂是小分子、化合物、多糖、脂质、肽、多肽、蛋白质、抗
体、核苷、核苷类似物、核苷酸、核苷酸类似物、核酸或寡核苷酸。在一些实施方案中，免疫检
查点是PD‑1/PD‑L1检查点。在一些实施方案中，PD‑1检查点包括但不限于纳武单抗
(nivolumab)、帕博利珠单抗、斯巴达珠单抗(spartalizumab)、西米普利单抗
(cemiplimab)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)、信迪利单抗(sintilimab)、替雷利珠单抗
(tislelizumab)、特瑞普利单抗(toripalimab)、AMP‑224或AMP‑514，或它们的任何组合。在
一些实施方案中，PD‑L1检查点抑制剂包括但不限于阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单
抗(avelumab)、度伐单抗(durvalumab)、KN035、AUNP12、CA‑170或BMS‑986189，或它们的任
何组合。在一些实施方案中，免疫检查点是CTLA‑4检查点。在一些实施方案中，CTLA‑4检查
点抑制剂包括但不限于伊匹单抗(ipilimumab)或曲美木单抗(tremilimumab)，或它们的任
何组合。
[0555] 如本文所用，术语“VEGF抑制剂”是指血管内皮生长因子(VEGF)或VEGF受体(VEGFR)的抑制剂。在一些实施方案中，VEGF抑制剂是小分子、化合物、多糖、脂质、肽、多肽、
蛋白质、抗体、核苷、核苷类似物、核苷酸、核苷酸类似物、核酸或寡核苷酸。在一些实施方案
中，VEGF抑制剂包括但不限于阿柏西普(aflibercept)、阿西替尼、贝伐单抗
(bevacizumab)、布立尼布(brivanib)、卡博替尼、西地尼布、乐伐替尼、利尼伐尼、尼达尼
布、培唑帕尼、普纳替尼、雷莫芦单抗(ramucirumab)、瑞格菲尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼
替尼、替沃扎尼、托瑞尼布或凡德他尼，或它们的任何组合。
[0556] 如本文所用，术语“抗病毒药物”是指施用以治疗病毒感染的药物组合物。在一些实施方案中，病毒感染由腺病毒、埃博拉病毒、冠状病毒、爱泼斯坦‑巴尔病毒(EBV)、弗里德
病毒、汉坦病毒、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、单纯疱疹病毒、人免疫缺陷病毒
(HIV)、人偏肺病毒、人乳头瘤病毒(HPV)、流感病毒、日本脑炎病毒、卡波西氏肉瘤相关疱疹
病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、副流感病毒、狂犬病病毒、呼吸道合胞体病毒、鼻病
毒、水痘带状疱疹病毒引起。
[0557] 在一些实施方案中，抗病毒药物是小分子、化合物、多糖、脂质、肽、多肽、蛋白质、抗体、核苷、核苷类似物、核苷酸、核苷酸类似物、核酸或寡核苷酸。在一些实施方案中，抗病
毒药物是干扰素、衣壳组装调节剂、序列特异性寡核苷酸、进入抑制剂或小分子免疫调节
物。在一些实施方案中，抗病毒药物包括但不限于AB‑423、AB‑506、ABI‑H2158、vebicorvir
(ABI‑HO731)、阿昔洛韦(acyclovir)、阿达普罗明(adapromine)、阿德福韦(adefovir)、阿
德福韦二匹伏酯(adefovir  dipivoxil)、艾拉酚胺(alafenamide)、金刚烷胺
(amantadine)、阿那匹韦(asunaprevir)、巴洛沙韦马博西(baloxavir marboxil)、贝克拉
布韦(beclabuvir)、波普瑞韦(boceprevir)、溴夫定(brivudine)、西多福韦(cidofovir)、
西卢普韦(ciluprevir)、克来夫定(clevudine)、阿糖胞苷(cytarabine)、达拉他韦
(daclatasvir)、达诺普雷韦尔(danoprevir)、达沙布韦(dasabuvir)、黛洛布韦
(deleobuvir)、二匹伏酯(dipivoxil)、依多昔芬(edoxudine)、艾尔巴韦(elbasvir)、恩替
卡韦(entecavir)、福尔达普(faldaprevir)、泛昔洛韦(famciclovir)、法匹拉韦
(favipiravir)、菲布韦(filibuvir)、福尼韦生(fomivirsen)、膦甲酸(foscarnet)、伽利西
韦(galidesivir)、更昔洛韦(ganciclovir)、格列卡普利(glecaprevir)、GLS4、格佐匹韦
(grazoprevir)、碘苷(idoxuridine)、咪喹莫特(imiquimod)、IFN‑α、干扰素α2b
(interferon alfa 2b)、JNJ‑440、JNJ‑6379(JNJ‑56136379)、拉米夫定(lamivudine)、那尼
纳米韦(laninamivir)、雷迪帕韦(ledipasvir)、梅里西他滨(mericitabine)、甲吲噻腙
(methisazone)、MK‑608、吗啉胍(moroxydine)、利托那韦(narlaprevir)、NITD008、NZ‑4、奥
达拉韦(odalasvir)、奥比他韦(ombitasvir)、奥司他韦(oseltamivir)、paritaprevir、聚
乙二醇化干扰素α‑2a(peginterferon alfa‑2a)、喷昔洛韦(penciclovir)、帕拉米韦
(peramivir)、匹布列托韦(pibrentasvir)、吡莫地韦(pimodivir)、普拉康纳利
(pleconaril)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、普沙托韦(presatovir)、拉达尔布韦
(radalbuvir)、拉维达斯韦(ravidasvir)、瑞德西韦(remdesivir)、REP 2139、REP 2165、瑞
喹莫德(resiquimod)、R07049389(RG7907)、利巴韦林(ribavirin)、利福平(rifampicin)、
金刚乙胺(rimantadine)、鲁扎斯韦(ruzasvir)、samatasvir、塞罗布韦(setrobuvir)、司美
匹韦(simeprevir)、索非布韦(sofosbuvir)、索立夫定(sorivudine)、sovaprevir、替巴韦
林(taribavirin)、特拉匹韦(telaprevir)、替比夫定(telbivudine)、泰诺福韦
(tenofovir)、替诺福韦酯(tenofovir disoproxil)、诺福韦氨基甲酰胺(tenofovir 
alfenamide)、三氮唑核苷(triazavirin)、氟尿嘧啶(trifluridine)、曲金刚胺
(tromantadine)、乌米芬诺韦(umifenovir)、乌普福布韦(uprifosbuvir)、伐昔洛韦
(valaciclovir)、伐更昔洛韦(valgancicovir)、凡尼普韦(vaniprevir)、维德罗普韦
(vedroprevir)、维拉帕韦(velpatasvir)、阿糖腺苷(vidarabine)、伏西瑞韦
(voxilaprevir)、扎那米韦(zanamivir)、克拉夫定(cledvudine)、ANA‑380/LB80380、胸腺
法辛(thymalfasin)(Zadaxin)、ATI‑2173、VIR‑2218、RG6346、JNJ‑73763989(JNJ‑3989)、
AB‑729、BB‑103、海普克(Hepcludex)(Bulevirtide，先前为Myrcludex B)、hzVSF、吗硫菌素
(morphothiadin)、JNJ‑56136379、EDP‑514、QL‑007、ABI‑H3733、ZM‑H1505R、B‑836、VNRX‑
9945、GLP‑26、ABI‑4334、IONIS‑HBVRx(GSK 3228836)、EBT107、NASVAC、GS‑4774、HepTcell、VBI‑2601(BRII‑179)、VVX001、VTP‑300、CVI‑HBV‑002、AIC‑649、HB‑110、JNJ‑64300535、CARG‑201、PRGN‑2013、SA104、VRON‑0200、塞尔甘托利莫德(selgantolimod)、RG7854、SBT‑
8230、YS‑HBV‑002、兰韦韦马布(lenvervimab)、Vir‑3434、IMC‑I109V、LTCR‑H2‑1、APG‑
1387、ASC42、EYP001、EDP‑721、ENOB‑HB‑01、GV1001、CP101、DF‑006、ALG‑000184、ALG‑
010133、ALG‑125097、ALG‑020572、ALG‑125755，或它们的任何组合。
[0558] 如本文所用，术语“％w/w”或“％wt/wt”具有其根据本说明书所理解的普通含义，并且是指以成分或药剂的重量相对于组合物的总重量乘以100所表示的百分比。如本文所
用，术语“％v/v”或“％vol/vol”具有其根据本说明书所理解的普通含义，并且是指以化合
物、物质、成分或药剂的液体体积相对于组合物的总液体体积乘以100所表示的百分比。
[0559] 实施例
[0560] 上文讨论的实施方案的一些方面在以下实施例中更详细地公开，其不旨在以任何方式限制本公开的范围。本领域技术人员将理解，许多其他实施方案也落入本公开的范围
内，如上文和权利要求书中所述。
[0561] 在下文中，术语“rt”、“r.t.”或“RT”意指室温；“h”意指小时；“Me”意指甲基；“MeOH”意指甲醇；“Et”意指乙基；“EtOH”意指乙醇；“NaH”意指氢化钠；“NaBH(AcO)3”或“NaBH(OAc)3”意指三乙酰氧基硼氢化钠；“EtOAc”意指乙酸乙酯；“TEA”或“Et3N”意指三乙
胺；“DCM”意指二氯甲烷；“MeCN”或“ACN”意指乙腈；“DMF”意指‑二甲基甲酰胺；“DMA”意指二甲基乙酰胺；“Pd(dppf)Cl2.”意指[1.1'‑双(二苯基膦)二茂铁]‑二氯化钯(II)；“THF”意指
四氢呋喃；“i‑PrOH”或“iPrOH”意指2‑丙醇；“LC”意指液相色谱法；“LCMS”意指液相色谱法/质谱法；“HPLC”意指高效液相色谱法；“制备型HPLC”意指制备型高效液相色谱法；“TFA”意
指三氟乙酸；“RP”意指反相；"min"意指分钟；“h”意指小时；“PE”意指石油醚；“v/v”意指体积比率； 意指硅藻土；“DMSO”意指二甲亚砜；“SFC”意指超临界流体色谱法；
“DIPE”意指二异丙醚；“DIPEA”或“DIEA”意指N,N‑二异丙基乙胺；“Pd2(dba)3”意指三(二亚苄基丙酮)‑二钯；“Pd(OAc)2”意指乙酸钯(II)；“AcOH”意指乙酸；“DMAP”意指4‑(二甲氨基)吡啶；“t‑BuOK”、“BuO”或“KOtBu”意指叔丁醇钾；“TLC”意指薄层色谱法；“prep‑TLC”意指制备型TLC；“KOAc”意指乙酸钾。
[0562] 对于以粗品的形式或部分纯化的中间体的形式用于下一反应步骤中的中间体而言，在下述反应方案中指示估计摩尔量(在一些情况下由～指示)，或另选地指示理论摩尔
量。
[0563] 核磁共振谱中的缩写的含义提供如下：s＝单峰，d＝二重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，ddd＝二重峰的二重峰的二重峰，Sept＝七重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝宽
峰，brs＝宽单峰，q＝四重峰。
[0564] 中间体的制备
[0565] 实施例A1
[0566] 中间体1的制备
[0567]
[0568] 在0℃下，向0℃下的HCOOH(16.5mL，419mmol)中滴加TEA(23.3mL，167.41mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。在25℃下向混合物中滴加3‑溴‑5‑甲氧基苯甲醛(30g，
140mmol)和异亚丙基丙二酸酯(20.1g，140mmol)的DMF(180mL)溶液。将混合物在100℃下搅
拌50小时。一旦将混合物冷却至0℃，就用浓盐酸(120mL)淬灭反应并且用水(800mL)进行稀
释。将混合物用DCM(2×400mL)萃取。将合并的有机层用NaOH(1N，2×800mL)洗涤。将合并的
水相用浓HCl酸化至pH～2，然后用EtOAc(2×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×
300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到中间体1‑1(70g)，其为粉色固体，将其用于
1
下一步而无需进一步纯化。H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.96(s,1H),6.91(t,J＝1.9Hz,1H),
6.69(s,1H),3.78(s,3H),2.95‑2.88(m,2H),2.70‑2.62(m,2H)。
[0569] 将中间体1‑1(70g，270mmol)的TfOH(150mL)溶液在25℃下搅拌2小时。该反应通过添加0℃的冰水(1500mL)来淬灭，用DCM(3×600mL)萃取。将合并的有机层用NaHCO3(2×
800mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩以得到残余物，将残余物通过快速硅胶色谱纯化以得
1
到中间体1(12.6g)，其为黄色固体。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(d,J＝0.9Hz,1H),6.93(s,
1H),3.94(s,3H),3.11‑2.97(m,2H),2.73‑2.59(m,2H)。
[0570] 实施例A2
[0571] 中间体2的制备
[0572]
[0573] 在‑10℃下，向化合物中间体1(3.7g，15.4mmol)的THF(120mL)溶液中添加BH3‑Me2S(10M，2.61mL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。该反应通过添加0℃的冰水(200mL)来淬灭，
并且然后用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用NaHCO3(2×150mL)洗涤，经无水
Na2SO4干燥并浓缩以得到残余物，将残余物通过快速硅胶色谱( 20g 硅
1
胶快速柱，0～10％ EtOAc:PE)纯化以得到中间体2‑1(3.68g)，其为白色固体。H NMR
(400MHz,CDCl3)δ7.02(s,1H),6.85(s,1H),5.41(dd,J＝4.4,7.1Hz,1H),3.86(s,3H),
3.17‑2.98(m,1H),2.93‑2.72(m,1H),2.56‑2.35(m,2H),2.15‑1.93(m,1H)。
[0574] 在25℃下，向中间体2‑1(3.68g，15.1mmol)的THF(350mL)溶液中添加TsOH(782mg，4.54mmol)。将混合物在60℃下搅拌16小时。将混合物用H2O(200mL)稀释并，并且然后用
EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以
得到残余物，将残余物通过快速硅胶色谱( 40g 硅胶快速柱，0～5％ 
1
EtOAc:PE)纯化以得到中间体2‑2(3.16g)，其为白色固体。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(s,
1H),7.01‑6.90(m,2H),6.45(td,J＝1.9,5.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.40(s,2H)；
[0575] 在0℃下，向中间体2‑2(3.16g，14.0mmol)的THF(60mL)溶液中添加BH3·THF(1M，42.12mL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。在0℃下将反应通过添加冰水(100mL)淬灭，并用
EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用NaHCO3(2×80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩
以得到残余物，将残余物通过快速硅胶色谱( 40g 硅胶快速柱，0～
10％ EtOAc:PE)纯化，以得到中间体2‑3(2.86g)，其为黄色油状物。
[0576] 在25℃下，向中间体2‑3(2.86g)的DCM(40mL)溶液中添加Dess‑Martin过碘烷(7.48g，17.7mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物用Na2SO3(100mL)稀释并用DCM
(3×80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到残
余物，将残余物通过快速硅胶色谱( 12g 硅胶快速柱，0～10％EtOAc:
1
PE)纯化以得到中间体2(1.4g)，其为白色固体。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(s,1H),6.93
(s,1H),3.85(s,3H),3.53(s,2H),3.40(s,2H)。
[0577] 实施例A3
[0578] 中间体3的制备
[0579]
[0580] 在0℃下，向3‑(5‑溴‑2‑氯‑4‑吡啶基)‑N‑甲氧基‑N‑甲基‑丙酰胺(27.5g，89.4mmol)的DCM(400mL)溶液中添加m‑CPBA(46.3g，268mmol)。将混合物在35℃下搅拌16h。
该反应用饱和Na2S2O4水溶液(300mL)淬灭并且然后用DCM(2×100mL)萃取。真空浓缩合并的
1
有机层。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化以得到中间体3‑1，其为黄色固体。H NMR
(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),7.48(s,1H),3.67(s,3H),3.18(s,3H),3.06‑2.99(m,2H),
2.81‑2.75(m,2H)
[0581] 在0℃下，向中间体3‑1(26.8g，82.8mmol)和甲基氯甲酸酯(26.9g，285mmol)的MeOH(150mL)溶液中滴加TEA(41.9g，414mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌1.5小时。在0℃
下添加附加的甲基氯甲酸酯(26.9g，285mmol)，之后滴加TEA(41.9g，414mmol)。将混合物在
30℃下搅拌15小时，并且然后减压浓缩。将混合物用1M NaOH水溶液(300mL)稀释并用EtOAc
(2×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压
浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化以得到中间体3‑2，其为白色固体
1
(17g，61％收率)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.87(s,1H),4.00(s,3H),3.66(s,3H),3.19(s,
3H),3.06‑3.01(m,2H),2.74(br t,2H)。
[0582] 在‑70℃下，向中间体3‑2(3.4g，10.1mmol)的THF(40mL)溶液中添加n‑BuLi(2.5M，6.04mL)。将混合物在‑70℃下搅拌0.5h。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(80mL)中并且然后
用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤
并减压浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化以得到中间体3，其为白色
1
固体(1.45g，73％收率)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.03(s,1H),4.11(s,3H),3.20‑2.97(m,
2H),2.79‑2.52(m,2H)。
[0583] 实施例A4
[0584] 中间体4的制备
[0585]
[0586] 在60℃下，将5‑溴‑2‑氯‑吡啶‑4‑醇(3g，14.4mmol)、2‑溴‑N‑甲氧基‑N‑甲基‑乙酰胺(3.93g，21.6mmol)和K2CO3(5.97g，43.2mmol)在DMF(30mL)中的混合物搅拌16小时。将混合物过滤并减压浓缩以得到残余物，将残余物通过快速硅胶色谱法纯化以得到中间体4‑1
1
(3.5g)，其为白色固体。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),6.73(s,1H),4.99(s,2H),3.80
(s,3H),3.26(s,3H)。
[0587] 将中间体4‑1(2g，6.46mmol)、m‑CPBA(6.69g，38.8mmol)在DCM(50mL)中的混合物在55℃下搅拌16小时。将粗混合物倒入饱和Na2S2O3水溶液(100mL)中并且然后用DCM(2×
50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到
1
残余物，将残余物通过快速硅胶色谱法纯化以得到中间体4‑2(1g，48％收率)。H NMR
(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),6.93(s,1H),4.99(s,2H),3.80(s,3H),3.25(s,3H)。
[0588] 在0℃下，向中间体4‑2(1.7g，5.22mmol)和甲基氯甲酸酯(1.21mL，15.67mmol)的MeOH(20mL)溶液中滴加TEA(1.59g，15.7mmol，2.18mL)。添加之后，将混合物在20℃下搅拌1
小时。在20°℃下添加附加的甲基氯甲酸酯(1.21mL，15.67mmol)，并且然后在0℃下滴加TEA
(2.18mL，15.67mmol)。将混合物在20℃下搅拌3小时，然后减压浓缩。将残余物用H2O(40mL)
稀释并且然后用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经无水
Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物，将残余物通过快速硅胶色谱法纯化以得到中间
1
体4‑3(1.3g，73％收率)，其为白色固体。H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.44(s,1H),4.96(s,2H),
4.01(s,3H),3.79(s,3H),3.25(s,3H)。
[0589] 在‑70℃和N2下，向中间体4‑3(1.3g，3.83mmol)的THF(15mL)溶液中添加n‑BuLi(2.5M，2.30mL)。将混合物在‑70℃下搅拌1小时。该反应通过在0℃下添加饱和NH4Cl水溶液
(10mL)淬灭，并且然后用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水
Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物，将残余物通过快速硅胶色谱法纯化以得到中间
1
体4(534mg，70％收率)，其为黄色固体。H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.75(s,1H),4.72(s,2H),
4.12(s,3H)。
[0590] 实施例A4a
[0591] 中间体4a的制备
[0592]
[0593] 在0℃下，向中间体3(500mg，2.53mmol)和NaI(1.14g，7.59mmol)在MeCN(20mL)中的混合物中滴加氯‑三甲基‑硅烷(963μL，7.59mmol)。将混合物在85℃下搅拌16小时。将反
应混合物过滤并减压浓缩，以得到中间体4a‑1(460mg)，其为黄色固体。C8H7ClNO2的MS:ES 
+
m/z计算值为[M+H]184.0，实测值为184.2。
[0594] 向中间体4a‑1(460mg，2.51mmol)和1‑溴‑2‑甲氧基乙烷(471μL，5.01mmol)的DMF(15mL)溶液中添加K2CO3(693mg，5.01mmol)。将混合物在50℃下搅拌16小时。将反应混合物
过滤并减压浓缩以得到残余物，将残余物通过制备型HPLC纯化以得到中间体4a(150mg)，其
+ 1
为棕色油。C11H13ClNO3的MS:ES m/z计算值为[M+H]242.1，实测值为242.0；H NMR(400MHz,
Chloroform‑d)δ＝7.02(s,1H),4.71‑4.55(m,2H),3.87‑3.73(m,2H),3.46(s,3H),3.17‑
3.03(m,2H),2.80‑2.64(m,2H)。
[0595] 实施例A4b
[0596] 中间体4b、4b‑A和4b‑B的制备
[0597]
[0598] 将中间体3(250mg，1.27mmol)和KOH(781mg，13.9mmol)的MeOH(10mL)溶液在0℃下3
搅拌30分钟。向该反应混合物中加入[乙酰氧基(苯基)‑λ ‑碘基]乙酸酯(488.97mg，
1.52mmol，1.2当量)。将所得溶液在0℃下搅拌1小时，之后在25℃下搅拌16小时。将反应混
合物减压浓缩，以得到粗中间体4b‑1(1.3g)，其为黑色固体。C11H14ClNO4的MS:ES m/z计算值
+
为[M+H]260.1，实测值为260.0。
[0599] 向粗中间体4b‑1(1.3g)的THF(10mL)溶液和H2O(8mL)溶液中加入盐酸(12M的H2O水溶液，417μL)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释。将有机
层用NaHCO3水溶液(20mL×3)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得
到残余物，将残余物通过制备型HPLC纯化以得到中间体4b(350mg)，其为棕色油。C9H9ClNO3
+ 1
的MS:ES m/z计算值为[M+H] 214.0，实测值为213.9；H NMR(400MHz,CHLOROFORM‑d)δ＝
7.04(s,1H),4.49(dd,J＝4.9,7.8Hz,1H),4.12(s,3H),3.49(dd,J＝7.8,17.6Hz,1H),2.96
(ddd,J＝0.7,5.0,17.6Hz,1H)
[0600] 将中间体4b(350mg)通过SFC(柱：仪器：SFC‑80；柱：DAICEL CHIRALCEL OX(250mm*30mm，10um)；条件：0.1％NH3H2O ETOH；开始B：25；结束B：25；流速(ml/min)：70；进样：60)来+
分离，以得到中间体4b‑A(130mg，99.6％ee)，C9H9ClNO3的MS:ES m/z计算值为[M+H]214.0，
实测值为213.9，以及中间体4b‑B(145mg，98.9％ee)，其为棕色固体。C9H9ClNO3的MS:ES m/z
+
计算值为[M+H]214.0，实测值为213.9。
[0601] 实施例A4c
[0602] 中间体4c的制备
[0603]
[0604] 将中间体4b(100mg，468μmol)、0‑苄基羟胺盐酸盐(112mg，702μmol)和NaOAc(115mg，1.40mmol)在EtOH(3mL)中的混合物在45℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并减
压浓缩以得到残余物，将残余物通过快速硅胶色谱法纯化以得到中间体4c‑1(100mg)，其为
黄色液体。
[0605] 在10℃下，向中间体4c‑1(88mg)的THF(2mL)溶液中加入硼烷(1M的THF溶液828μL)。然后将反应混合物在50℃下搅拌16小时。将反应混合物用附加的1N NaOH淬灭，并且然
后用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过
滤并减压浓缩，以得到中间体4c(32mg)，其为棕色固体。C9H12ClN2O2的MS:ES m/z计算值为[M
+
+H]215.1，实测值为214.9。
[0606] 实施例A4d
[0607] 中间体4d的制备
[0608]
[0609] 向中间体3(300mg，1.52mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入1‑(氯甲基)‑4‑氟‑1,4‑二氮鎓双环[2.2.2]辛烷二四氟硼酸酯(1.61g，4.55mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌16小
时。将反应混合物过滤并减压浓缩，以得到粗中间体4d(310mg)，其为黄色固体。C9H8ClFNO2
+
的MS:ES m/z计算值为[M+H]216.1，实测值为216.0。
[0610] 实施例A4e
[0611] 中间体4e的制备
[0612]
[0613] 在‑20℃下，向中间体3(2g，10.12mmol)和MeI(7.18g，50.60mmol，3.15mL，5当量)的THF(20mL)溶液中缓慢加入LiHMDS(1M，20.24mL，2当量)。将混合物在‑15℃下搅拌1小时，
然后将反应温热至15℃并搅拌2小时。通过在0℃下加入饱和NH4Cl(20mL)来淬灭反应混合
物，然后用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(3×60mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×100mL)洗
涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到残余物，将残余物通过快速硅胶色谱法纯化
+
以得到中间体4e‑1(70mg)，其为黄色油状物，C10H11ClNO2的MS:ES m/z计算值为[M+H]
212.0，实测值为211.9；中间体4e‑2(300mg)，其为黄色油状物，C10H11ClNO2的MS:ES m/z计算
+
值为[M+H]212.0，实测值为211.9；以及中间体4e‑3(1.05g)，其为黄色油状物，C11H13ClNO2
+
的MS:ES m/z计算值为[M+H]226.1，实测值为226.0。
[0614] 实施例A5
[0615] 中间体5‑1a和5‑1b的制备
[0616]
[0617] 将中间体3(1.45g，7.34mmol)和(5S)‑5‑(氨甲基)吡咯烷‑2‑酮盐酸盐(2.21g，14.7mmol)在EtOH(20mL)中的混合物在20～45℃下搅拌1小时。在20℃下向混合物中添加
NaBH3CN(1.38g，22mmol)。将混合物在20～45℃下搅拌15小时，过滤并减压浓缩以得到残余
物。将残余物用H2O(80mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×
80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色
谱法纯化以得到中间体5‑1(2.2g，92％纯度)，其为黄色油状物。
[0618] 将中间体5‑1进一步通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*50mm，10um)，流动相：A：CO2；B：IPA(0.1％ NH3·H2O)；梯度：55％ B；流速(mL/min)：140；进样：300min(每次进样3mL，循环时间：～6.8min)；柱温：40℃)来分离，以得到纯对映体中间体5‑1a和中间体5‑
1b。基于中间体5‑1b的单晶结构来归属中间体的绝对手性中心。
[0619] 使用SFC获得中间体5‑1a(800mg)，其为黄色油状物。Rt＝3.44分钟(SFC分析仪器：CAS‑QD‑ANA‑SFC‑SD(配有DAD检测器的Agilent1260)；方法：柱：Chrialpak IC‑3 100×
1
4.6mm内径，3μm；流动相：CO2中的40％ IPA(0.05％)；流速：2.8mL/min柱温：40℃)。H NMR
(400MHz,CD3OD)δ6.96(s,1H),4.51(dd,J＝3.9,7.7Hz,1H),3.98(s,3H),3.91‑3.80(m,
1H),3.61(q,J＝7.1Hz,1H),3.18‑3.02(m,1H),2.95‑2.74(m,3H),2.52‑2.40(m,1H),2.39‑
2.25(m,3H),2.08(tdd,J＝4.4,8.9,13.4Hz,1H),1.92‑1.76(m,1H)。
[0620] 使用SFC获得中间体5‑1b(1.14g)，其为黄色固体。Rt＝4.74分钟(SFC分析仪器：CAS‑QD‑ANA‑SFC‑SD(配有DAD检测器的Agilent 1260)方法：柱：Chrialpak IC‑3 100×
1
4.6mm内径，3μm流动相：CO2中的40％ IPA(0.05％)；流速：2.8mL/min柱温：40℃)。H NMR
(400MHz,CD3OD)δ6.91(s,1H),4.37(dd,J＝4.8,7.5Hz,1H),3.96(s,3H),3.86‑3.74(m,
1H),3.05(ddd,J＝5.9,8.8,17.1Hz,1H),2.89‑2.68(m,2H),2.59(dd,J＝7.1,11.9Hz,1H),
2.46‑2.19(m,4H),1.97(tdd,J＝5.3,8.4,13.5Hz,1H),1.89‑1.72(m,1H)。
[0621] 获得中间体5‑1b的甲酸盐的单晶。该晶体是具有以下尺寸的无色针状：0.30×3
0.04×0.04mm 。晶体结构的对称性被归属为具有以下参数的单斜空间群P21：
α＝90°，β＝102.238(3)°，
γ ＝90°， Z＝8，Dc＝1.359g/cm3，F(000)＝1440.0，μ(CuKα)＝
2.236mm‑1，并且T＝149.99(10)K。图1A和图1B示出了中间体5‑1b的甲酸盐的绝对构型结构
和ORTEP晶体结构。
[0622] 使用与针对制备中间体5‑1a和中间体5‑1b所描述的类似的方法来制备表A‑1中的中间体。
[0623] 表A‑1
[0624]
[0625]
[0626]
[0627]
[0628]
[0629]
[0630]
[0631]
[0632]
[0633] SFC方法E：柱：UniChiral ND 100×4.6mm内径，5μm；流动相：A：CO2；B：异丙醇(0.05％ DEA)；梯度：在4.5分钟内B从5％达到40％并保持40％达0.5分钟，然后保持5％ B
达1分钟；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
[0634] SFC方法F：柱：Chiralpak AD‑3 100×4.6mm内径，3μm；流动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％ DEA)；梯度：在4.5分钟内B从5％达到40％并保持40％达2.5分钟，然后保持5％ B
达1分钟；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
[0635] SFC方法G：柱：Chiralpak AD‑3 50×4.6mm内径，3μm；流动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％ DEA)；梯度：在2.5min内B从5％达到40％并保持40％达0.5min，然后保持5％ B达
1min；流速：4mL/min；柱温：35℃。
[0636] SFC方法H：柱：Lux纤维素‑2 100×4.6mm内径，3μm；流动相：A：CO2；B：IPA(0.05％ DEA)；梯度：在4.5分钟内B从5％达到40％并保持40％达2.5分钟，然后保持5％ B达1分钟；
流速：2.5mL/min；柱温：40℃。
[0637] SFC方法I：柱：Chiralpak AY‑3 50×4.6mm内径，3μm；流动相：A：CO2；B：IPA(0.05％ DEA)；梯度：在2.5min内B从5％达到40％并保持40％达0.5min，然后保持5％ B达
1min；流速：4mL/min；柱温：35℃。
[0638] SFC方法J：柱：Chiralpak AY‑3 50×4.6mm内径，3μm；流动相：A：CO2；B：乙醇(0.05％ DEA)；梯度：在2.5分钟内B从5％达到40％并保持40％达0.5分钟，然后保持5％ B
达1分钟；流速：4mL/min；柱温：35℃。
[0639] SFC方法K：柱：(S，S)‑Whelk‑0‑1.8 50×4.6mm内径，1.8μm；流动相：A：CO2；B：甲醇(0.05％ DEA)；梯度：在2分钟内B从5％达到40％并保持40％达1分钟，然后保持5％ B达1分钟；流速：2.8mL/min；柱温：35℃。
[0640] SFC方法H：柱：Lux纤维素‑2 100×4.6mm内径，3μm；流动相：A：CO2；B：IPA(0.05％ DEA)；梯度：在4.5分钟内B从5％达到40％，然后保持5％ B达2.5分钟，然后保持5％ B达1分
钟；流速：2.5mL/min；柱温：40℃。
[0641] SFC方法M：柱：MChiral NS‑3 100×4.6mm内径，3μm；移动相：A：CO2，B：IPA(0.05％DEA)；梯度：在2分钟内B从5％达到40％并保持40％达1分钟，然后保持5％ B达1分钟；流速：
2.8mL/min；柱温：35℃；
[0642] SFC方法N：柱：Chiralcel OJ‑3 100×4.6mm内径，3μm；移动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)；梯度：在2分钟内B从5％达到40％并保持40％达1分钟，然后保持5％ B达1分
钟；流速：2.8mL/min；柱温：35℃；
[0643] SFC方法O：柱：Chiralpak AS‑3 50×4.6mm内径，3μm；流动相：A：CO2；B：乙醇(0.05％ DEA)；梯度：在2.5分钟内B从5％达到40％，然后保持40％ B达0.5分钟，然后保持
5％ B达1分钟；流速：4mL/min；柱温：35℃。
[0644] SFC方法P：柱：Chiralpak IG 50×4.6mm内径，3μm；流动相：A：CO2；B：乙醇(0.05％ DEA)；梯度：在2.5分钟内B从5％达到40％，然后保持40％ B达0.5分钟，然后保持5％ B达1
分钟；流速：4mL/min；柱温：35℃。
[0645] SFC方法Q：柱：Chiralpak IC‑3 50×4.6mm内径，3μm；流动相：A：CO2；B：甲醇(0.05％ DEA)；梯度：在2.5分钟内B从20％达到40％并保持40％达0.5分钟，然后保持20％ 
B达1分钟；流速：mL/min；柱温：35℃；
[0646] 实施例A6
[0647] 中间体7‑1的制备
[0648]
[0649] 向中间体3(500mg，2.53mmol)的EtOH(6mL)溶液中加入3‑羟基氮杂环丁烷盐酸盐(416mg，3.80mmol)。将混合物在50℃下搅拌1小时。在25℃下向混合物中加入NaBH3CN
(477mg，7.59mmol)后，将所得混合物在50℃下搅拌15小时，以得到黄色混合物。该反应用
H2O(30mL)淬灭并且然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减
压浓缩，以得到残余物，将残余物通过制备型HPLC纯化以得到中间体7‑1(280mg，39％收率，
+
90％纯度)，其为黄色固体。C12H16ClN2O2的MS:ES m/z计算值为[M+H] 255.1，实测值为
255.0。
[0650] 使用适当的原料通过如用于中间体7‑1的制备的类似反应方案来制备表A‑2中所示的中间体。
[0651] 表A‑2
[0652]
[0653]
[0654] 实施例7
[0655] 中间体8‑1的制备
[0656]
[0657] 将2‑氯‑3‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧硼杂环戊烷‑2‑基)苯胺(2.1g，8.28mmol)、1,3‑二溴‑2‑氯苯(4.48g，16.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(606mg，828μmol)和K2CO3
(3.43g，24.9mmol)在二氧杂环己烷(25mL)和H2O(2.5mL)中的混合物脱气并用N2吹扫(3x)。
在N2气氛下将混合物在100℃下搅拌2小时后，该反应用H2O(30mL)淬灭，并且然后用EtOAc(3
×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到残余物，将残余物通
过快速硅胶色谱法纯化以得到中间体8‑1(1.4g)，其为黄色固体。C12H9BrCl2N的MS:ES m/z
+
计算值为[M+H]315.9，实测值为316.0。
[0658] 使用适当的原料通过如用于中间体8‑1的制备的类似反应方案来制备表A‑3中所示的中间体。
[0659] 表A‑3
[0660]
[0661]
[0662]
[0663] 实施例A8
[0664] 中间体10‑1的制备
[0665] 向化合物中间体8‑1(300mg，946μmol)和1,3‑二甲基‑2,4‑二氧代嘧啶‑5‑羧酸(145mg，789μmol)的MeCN(4mL)溶液中加入N,N,N′,N′‑四甲基氯甲酰胺六氟磷酸盐(TCFH，
443mg，1.58mmol)和N‑甲基咪唑(NMI，157.16μL，1.97mmol)。将混合物在50℃下搅拌16小
时。该反应用H2O(20mL)淬灭并且然后用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干
燥，过滤并减压浓缩，以得到残余物，将残余物通过快速硅胶色谱法纯化以得到中间体9‑1
+
(420mg，粗产物)，其为黄色固体。C19H14BrCl2N3O3 Na的MS:ES m/z计算值为[M+Na] 504.0，实
测值为504.0。
[0666] 将粗中间体9‑1(420mg)、双(频哪醇合)二硼(132mg，521μmol)、KOAc(128mg，1.30mmol)和Pd(dppf)Cl2(31.8mg，43.5μmol)在二氧杂环己烷(3mL)中的混合物脱气并用N2
吹扫(3x)。在N2气氛下将混合物在100℃下搅拌16小时，过滤并减压浓缩，以得到残余物，将
残余物通过快速硅胶色谱( 4g 硅胶快速柱，0～50％EtOAc:PE)纯化，
+
以得到中间体10‑1(330mg)，其为黄色固体。C25H27BCl2N3O5的MS:ES m/z计算值为[M+H]
530.1，实测值为530.1。
[0667] 实施例A8a
[0668] 中间体9‑2的制备
[0669]
[0670] 向中间体8‑2(850mg，2.87mmol)和1,3‑二甲基‑2,4‑二氧代嘧啶‑5‑羧酸(580mg，3.15mmol)的MeCN(8mL)溶液中加入N,N,N',N'‑四甲基氯甲酰胺六氟磷酸盐(TCFH)(1.61g，
5.73mmol)和N‑甲基咪唑(NMI)(571μL 7.16mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16小时。将
该反应混合物过滤，并将粗产物用EtOAc(30mL)在25℃下研磨10分钟。将固体残余物过滤并
干燥，以得到中间体9‑2(1g)，为白色固体。
[0671] 使用适当的原料通过如用于中间体9‑2的制备的类似反应方案来制备表A‑4中所示的中间体。
[0672] 表A‑4
[0673]
[0674]
[0675]
[0676]
[0677] 实施例A8b
[0678] 中间体10‑2的制备
[0679]
[0680] 将中间体9‑2(1.0g)、双(频哪醇合)二硼(823mg，3.24mmol)、KOAc(636mg，6.48mmol)和Pd(dppf)Cl2(158mg，216μmol)在二氧杂环己烷(10mL)中的混合物脱气并用N2
吹扫(3x)。在N2气氛下将混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤并减压浓缩以得
到残余物，将残余物通过快速硅胶柱纯化以得到中间体10‑2(780mg)，其为白色固体。
+
C26H30BClN3O5的MS:ES m/z计算值为[M+H]510.2，实测值为510.0。
[0681] 使用适当的原料通过如用于中间体10‑2的制备的类似反应方案来制备表A‑5中所示的中间体。
[0682] 表A‑5
[0683]
[0684]
[0685]
[0686]
[0687] 实施例A9
[0688] 中间体12‑1的制备
[0689]
[0690] 将中间体8‑1(200mg，631μmol)、4‑氯‑2‑甲基吡啶并[3,2‑d]嘧啶(113mg，631μmol)和HCl/二氧杂环己烷(4M，156μL)在t‑BuOH(3.5mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。
将混合物减压浓缩，以得到残余物，将残余物用EtOAc(20mL)研磨，以得到中间体11‑1
+
(211mg，粗产物)，其为灰白色固体。C20H14BrCl2N4的MS:ES m/z计算值为[M+H]459.0，实测
值为458.9。
[0691] 将中间体11‑1(100mg，217μmol)、双(频哪醇合)二硼(166mg，652μmol)、KOAc(597mg，6.08mmol)和Pd(dppf)Cl2(15.9mg，21.7μmol)在二氧杂环己烷(2.5mL)中的混合物
脱气，并在N2气氛下在100℃下搅拌16小时。向混合物中加入DMF(1mL)之后，将所得混合物
在N2气氛下在110℃下搅拌3小时。将混合物在EtOAc(50mL)和H2O(50mL)之间分配。将有机层
分离，用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到残余物，将残余物通过快
速硅胶色谱法纯化以得到中间体12‑1(244mg，粗产物)，其为棕色固体。C26H26BCl2N4O2的MS:
+
ES m/z计算值为[M+H]507.1，实测值为507.1。
[0692] 使用适当的原料通过如用于中间体12‑1的制备的类似反应方案来制备表A‑6中所示的中间体。
[0693] 表A‑6
[0694]
[0695] 实施例A10
[0696] 中间体13‑1的制备
[0697]
[0698] 向5‑(1,3‑二氧戊环‑2‑基)吡啶‑2‑甲酸乙酯(800mg，3.82mmol)和3‑溴‑2‑氯苯胺(790mg，3.82mmol)的THF(6mL)溶液中加入t‑BuOK(644mg，5.74mmol)。将混合物在20℃下搅
拌16小时，以得到黄色溶液。在用NH4Cl水溶液将混合物的pH调节至约7之后，将混合物用H2O
(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓
缩，以得到残余物，将残余物通过快速硅胶色谱法纯化以得到中间体13‑1(950mg)，其为黄
+
色固体。C15H13BrClN2O3的MS:ES m/z计算值为[M+H]383.0，实测值为382.9。
[0699] 实施例A11
[0700] 中间体14‑1的制备
[0701]
[0702] 在25℃和N2下，向1,3‑二溴‑2‑氯‑苯(50g，185mmol)和4,4,5,5‑四甲基‑2‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧硼杂环戊烷‑2‑基)‑1,3,2‑二氧硼杂环戊烷(93.9g，370mmol)在二
氧杂环己烷(400mL)中的混合物中添加KOAc(90.76g，924.73mmol，5当量)和Pd(dppf)Cl2
(13.53g，18.49mmol，0.1当量)。将混合物在110℃下搅拌12小时。将混合物蒸发并用水
(500mL)稀释。将混合物用MTBE(2×500mL)萃取。将合并的有机层蒸发以得到粗产物。将粗
1
产物用MeOH(150mL)研磨以得到中间体14‑1(41.3g，61％收率)，其为白色固体。H NMR：
(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝7.2Hz,2H),7.13(t,J＝7.2Hz,1H),1.29(s,24H)。
[0703] 实施例A12
[0704] 中间体15‑1的制备
[0705]
[0706] 将中间体13‑1(950mg，2.35mmol)、中间体14‑1(2.57g，7.05mmol)和Pd‑118(153mg，235μmol)、K2PO4(1.50g，7.05mmol)在二氧杂环己烷(10mL)中的混合物脱气并用N2
吹扫(3x)。在N2气氛下将混合物在100℃下搅拌16小时，以得到黑色混合物。LC‑MS显示，中
间体13‑1没有完全消耗。向混合物中加入附加的中间体14‑1(2.57g，7.05mmol)、Pd‑118
(153mg，235μmol)、K3PO4(1.50g，7.05mmol)和二氧杂环己烷(10mL)。将混合物脱气并用N2吹
扫(3x)，并且然后将混合物在N2下在110℃下搅拌4小时。该反应用H2O(30mL)淬灭并且然后
用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到残余物，将
残余物通过快速硅胶色谱法纯化以得到中间体15‑1(550mg)，其为黄色固体。C27H28BCl2N2O5
+
的MS:ES m/z计算值为[M+H]541.1，实测值为541.1。
[0707] 实施例A13
[0708] 中间体17‑1的制备
[0709]
[0710] 将中间体15‑1(127mg，236μmol)、中间体7‑1(50mg，196μmol)、Pd‑118(12.8mg，19.6μmol)和K3PO4(125mg，589μmol)在二氧杂环己烷(3mL)和H2O(0.3mL)中的混合物脱气并
用N2吹扫(3x)。在N2气氛下将混合物在110℃下搅拌2小时，以得到黑色混合物。该反应用H2O
(30mL)淬灭并且然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减
压浓缩，以得到残余物，将残余物通过制备型HPLC纯化以得到中间体16‑1(35mg)，其为黄色
+
固体。C33H31Cl2N4O5的MS:ES m/z计算值为[M+H]633.2，实测值为633.1。
[0711] 向中间体16‑1(20mg)在THF(0.7mL)中的混合物中加入H2O(0.6mL)和HCl水溶液(12M，0.2mL)，并且然后将混合物在20℃下搅拌2小时，以得到黄色溶液。将混合物用THF
(30mL)稀释，并且然后浓缩，以得到中间体17‑1(15mg，粗产物)，其为黄色固体。
+
C31H27Cl2N4O4的MS:ES m/z计算值为[M+H]589.1，实测值为589.1。
[0712] 实施例A14
[0713] 中间体18‑1的制备
[0714]
[0715] 向二氧杂环己烷(3mL)和H2O(0.3mL)的溶剂混合物中加入中间体10‑1(150mg、283μmol)、中间体3(56mg、283μmol)、K3PO4(180mg、849μmol)和Pd(dppf)Cl2(21mg、29μmol)。将反应混合物脱气并用N2吹扫3次。然后在N2气氛下将反应混合物在110℃下搅拌2小时。将反
应混合物减压浓缩以得到残余物，将残余物通过制备型HPLC纯化以得到中间体18‑1
+ 1
(27mg)，其为白色固体。C28H23Cl2N4O5的MS:ES m/z计算值为[M+H]565.1，实测值为565.3；H 
NMR(400MHz,CHLOROFORM‑d)δ＝11.50(s,1H),8.58(d,J＝8.3Hz,1H),8.53(s,1H),7.68
(dd,J＝1.3,7.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.42 ‑7.32(m,3H),7.12‑7.06(m,1H),
4.16(s,3H),3.59(s,3H),3.46(s,3H),3.20‑3.12(m,2H),2.79‑2.70(m,2H)。
[0716] 使用适当的原料通过如用于中间体18‑1的制备的类似反应方案来制备表A‑7中所示的中间体。
[0717] 表A‑7
[0718]
[0719] 化合物的制备
[0720] 实施例1
[0721] 化合物A‑1的制备
[0722]
[0723] 将中间体10‑1(60mg)、中间体5‑1b(26mg，87.1mol)、K3PO4(50.4mg，238μmol)和Pd‑118(5.2mg，7.9μmol)在二氧杂环己烷(2mL)和H2O(0.2mL)中的混合物脱气并用N2吹扫(3x)。
在N2气氛下将混合物在100℃下搅拌16小时，以得到黑色混合物。该反应用H2O(20mL)淬灭并
且然后用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到残
余物，将残余物通过制备型HPLC纯化以得到化合物A‑1(15.7mg，98％纯度)，其为白色固体。
[0724] 实施例1a
[0725] 化合物A‑2的制备
[0726]
[0727] 将化合物中间体10‑2(240mg)、中间体5‑1b(107mg，363μmol)、二叔丁基(环戊基)磷烷、二氯化钯；铁(Pd‑118，22mg，33μmol)和K2PO4(210mg，989μmol)在二氧杂环己烷
(2.5mL)和H2O(0.25mL)中的混合物脱气并用N2吹扫(3x)。在N2气氛下将混合物在100℃下搅
拌2小时。将混合物过滤并减压浓缩以得到残余物，将残余物通过制备型HPLC纯化以得到化
合物A‑2(56mg)，其为灰白色固体。
[0728] 使用适当的原料通过如用于化合物A‑2的制备的类似反应方案来制备下表1中所示的化合物。
[0729] 表1
[0730]
[0731]
[0732]
[0733]
[0734]
[0735]
[0736]
[0737]
[0738]
[0739]
[0740]
[0741]
[0742]
[0743]
[0744]
[0745]
[0746]
[0747]
[0748]
[0749]
[0750]
[0751]
[0752]
[0753]
[0754]
[0755]
[0756]
[0757]
[0758]
[0759]
[0760]
[0761] 实施例2
[0762] 化合物B‑1的制备
[0763]
[0764] 将中间体12‑1(64mg，126μmol)、中间体5‑1b(18mg，63μmol)、Pd(dppf)Cl2(4.62mg，6.31μmol)和K3PO4(40mg，189μmol)在二氧杂环己烷(1mL)和H2O(0.1mL)中的混合
物脱气并用N2吹扫(3x)。在将混合物在N2气氛下在110℃下搅拌4.5小时之后，将混合物过滤
并浓缩以得到残余物，将残余物通过制备型HPLC纯化以得到化合物B‑1(8.8mg)，其为黄色
固体。
[0765] 使用适当的原料通过如用于化合物B‑1的制备的类似反应方案来制备下表2中所示的化合物。
[0766] 表2
[0767]
[0768]
[0769] 实施例3
[0770] 化合物C‑1的制备
[0771]
[0772] 将中间体17‑1(37mg，62.8μmol)和2‑氨基乙‑1‑醇(5.7μL，94.2μmol)在MeOH(2mL)中的混合物在20℃下搅拌0.5小时。在向混合物中加入NaBH3CN(11.8mg，188μmol)之后，将
反应混合物在40℃下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，用H2O(20mL)稀释，并且用EtOAc
(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到残余物，将残余物
通过制备型HPLC纯化以得到化合物C‑1(11mg)，其为黄色固体。
[0773] 实施例3a
[0774] 化合物D‑1的制备
[0775]
[0776] 在50℃下，将中间体18‑1(100mg，177μmol)、3‑甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(44mg，354μmol)和NaBH3CN(33mg，531μmol)在EtOH(2mL)中的混合物搅拌16小时。将混合物过滤并
减压浓缩以得到残余物，将残余物通过制备型HPLC纯化以得到化合物D‑1(23mg)，其为灰白
色固体。
[0777] 使用适当的原料通过如用于化合物D‑1的制备的类似反应方案来制备下表3中所示的化合物。
[0778] 表3
[0779]
[0780]
[0781]
[0782]
[0783]
[0784] 实施例3b
[0785] 化合物E‑1的制备
[0786]
[0787] 向化合物A‑2(120mg)的THF(3mL)溶液中加入K2CO3(46mg，336μmol)和氯甲酸乙酯(40μL，420μmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物过滤并减压浓缩以得到残余物，
将残余物通过制备型HPLC纯化以得到化合物E‑1(17mg，99％纯度)，其为黄色固体。
[0788] 使用适当的原料通过如用于化合物E‑1的制备的类似反应方案来制备下表4中所示的化合物。
[0789] 表4
[0790]
[0791]
[0792] 实施例3c
[0793] 化合物F‑1的制备
[0794]
[0795] 向化合物A‑2(75mg，117μmol)和(5‑甲基‑2‑氧代‑1,3‑二氧杂环戊烯‑4‑基)甲基4‑硝基苯碳酸酯(69mg，233μmol)的DMF(1mL)溶液中加入TEA(49μL，350μmol)。将混合物在
60℃下搅拌48小时。将混合物减压浓缩以得到残余物，将残余物通过制备型HPLC纯化以得
到化合物F‑1(3.0mg，96％纯度)，其为白色固体。
[0796] 实施例3d
[0797] 化合物G‑1的制备
[0798]
[0799] 向化合物D‑16(80mg，105μmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(2mL)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时，以得到无色溶液。将混合物减压浓缩以得到残余物，将残余物通过制备型
HPLC纯化以得到化合物G‑1(6.27mg，97％纯度)，其为白色固体。
[0800] 实施例3e
[0801] 化合物H‑1的制备
[0802]
[0803] 向化合物G‑1(40mg，61μmol)的DCM(2mL)溶液中加入KOH(10mg，181μmol)和醋酸酐(6.0μL，60μmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时，得到黄色溶液。将混合物减压浓缩以得到
残余物，将残余物通过制备型HPLC纯化以得到化合物H‑1(9.48mg)，其为白色固体。
[0804] 实施例3f
[0805] 化合物I‑1的制备
[0806]
[0807] 将中间体5‑1b(50mg，169μmol)和多聚甲醛(15mg，507μmol)在EtOH(1mL)中的混合物在50℃下搅拌15小时。在加入NaBH3CN(53mg，845μmol)之后，将混合物在50℃下搅拌1小
时。将混合物过滤并减压浓缩以得到残余物，将残余物通过制备型TLC纯化以得到中间体I‑
+
1‑1(30mg)，其为液体。C15H21ClN3O2的MS:ES m/z计算值为[M+H]310.1，实测值为310.1。
[0808] 将中间体I‑1‑1(30mg)、中间体10‑2(54mg，107μmol)、[1,1'‑双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(6.3mg，9.68μmol)、K2CO3(40mg，291μmol)在二氧杂环己烷(2mL)和H2O
(0.2mL)中的混合物脱气并且然后用N2吹扫(3x)。在N2气氛下将混合物在100℃下搅拌16小
时。将混合物过滤并减压浓缩以得到残余物，将残余物通过制备型HPLC纯化以得到化合物
I‑1(2.4mg)，其为灰白色固体。
[0809] 实施例3g
[0810] 化合物J‑1的制备
[0811]
[0812] 在20℃下，将化合物A‑87(90mg，139μmol)与盐酸(12M的H2O溶液，1mL)和AcOH(1mL)的混合物搅拌16小时。将混合物过滤并减压浓缩以得到残余物，将残余物通过制备型
HPLC纯化以得到化合物J‑1(12mg)，其为灰白色固体。
[0813] 使用适当的原料通过如用于化合物J‑1的制备的类似反应方案来制备下表5中所示的化合物。
[0814] 表5
[0815]
[0816] 实施例3h
[0817] 化合物K‑1a和化合物K‑1b的制备
[0818]
[0819] 向中间体18‑4(50mg，88.81μmol)的MeOH(1mL)溶液中加入(5S)‑5‑(氨基甲基)吡咯烷‑2‑酮盐酸盐(20mg，133μmol)。将混合物在50℃下搅拌13小时。在20℃下向混合物中加
入NaBH3CN(17mg，266μmol)。将混合物在50℃下搅拌3小时。将混合物过滤以得到滤液，将滤
液通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的化合物K‑1a(3.3mg)和作为白色固体的化合
物K‑1b(3.81mg)。
[0820] 实施例3i
[0821] 化合物L‑1a和化合物L‑1b的制备
[0822]
[0823] 将3‑溴‑4‑氟‑2‑甲基苯胺(390mg，1.91mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.21g，4.78mmol)、Pd(dppf)Cl2(140mg，191μmol)和AcOK(563mg，5.73mmol)在二氧杂环己烷
(10mL)中的混合物脱气并用N2吹扫(3x)。在N2气氛下将混合物在100℃下搅拌16小时。将混
合物过滤并减压浓缩以得到残余物，将残余物通过快速硅胶色谱法纯化以得到中间体L‑1‑
+
4(390mg)。C13H20BFNO2的MS:ES m/z计算值为[M+H]252.1，实测值为252.3。
[0824] 将中间体L‑1‑4(390mg)、1,3‑二溴‑2‑氯苯(840mg，3.11mmol)、Pd(PPh3)4(180mg，155μmol)和CsF(708mg，4.66mmol)在二氧杂环己烷(5mL)和H2O(0.5mL)中的混合物脱气并
用N2吹扫(3x)。在N2气氛下将混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物过滤并减压浓缩以得
到残余物，将残余物通过快速硅胶色谱法纯化以得到中间体L‑1‑3(190mg)，其为黄色液体。
+
C13H11BrClFN2的MS:ES m/z计算值为[M+H]314.0，实测值为314.0。
[0825] 向中间体L‑1‑3(190mg)和1,3‑二甲基‑2,4‑二氧代‑1,2,3,4‑四氢‑5‑嘧啶羧酸(167mg，906μmol)的MeCN(3mL)溶液中加入氯‑N,N,N′,N′‑四甲基甲脒六氟磷酸盐(TCFH，
339mg，1.21mmol)和N‑甲基咪唑(NMI，124mg，1.51mmol)。将混合物在50℃下搅拌16小时，以
得到黄色混合物。将混合物过滤并减压浓缩以得到残余物，在25℃下将残余物用乙酸乙酯
研磨1小时以得到中间体L‑1‑2(130mg)，其为白色固体。C20H17BrClFN3O3的MS:ES m/z计算值
+
为[M+H]480.0，实测值为480.0。
[0826] 将中间体L‑1‑2(130mg，270μmol)、双(频哪醇合)二硼(172mg，676μmol)、Pd(dppf)Cl2(20mg，27μmol)和KOAc(80mg，811μmol)在二氧杂环己烷(5mL)中的混合物脱气并用N2吹
扫(3x)。在N2气氛下将混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物过滤并减压浓缩以得到残余
物，将残余物通过快速硅胶色谱法纯化以得到中间体L‑1‑1(230mg)，其为黄色液体。
+
C26H29BClFN3O5的MS:ES m/z计算值为[M+H]528.2，实测值为528.3。
[0827] 将中间体L‑1‑1(76mg，144μmol)、中间体5‑2a(37mg，120μmol)、K2CO3(50mg，360μmol)和Pd‑118(7.8mg，12μmol)在二氧杂环己烷(1.5mL)和H2O(0.15mL)中的混合物脱气并
用N2吹扫(3x)。在N2气氛下将混合物在100℃下搅拌3小时。将混合物过滤并减压浓缩以得到
残余物，将残余物通过制备型HPLC纯化以得到化合物L‑1(34mg，99％纯度)，其为黄色固体。
+
C35H34ClFN6O5的MS:ES m/z计算值为[M+H]673.23，实测值为673.6。
[0828] 将化合物L‑1(10mg)通过SFC(仪器：SFC‑80；柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm，10um)；条件：A：CO2；B：0.1％NH3H2O ETOH；开始B：60；结束B：60；流速(mL/min)：80；进样：90)来分离，以得到化合物L‑1a(2.46mg，98％纯度，96％ee)和化合物L‑1b(2.95mg，98％
纯度，100％ee)，其为白色固体。
[0829] 实施例3j‑1
[0830] 化合物M‑1a和M‑1b的制备
[0831]
[0832]
[0833] 向2‑甲基‑3‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧硼杂环戊烷‑2‑基)苯胺(3.80g，16.3mmol)和1,3‑二甲基‑2,4‑二氧代‑1,2,3,4‑四氢‑5‑嘧啶羧酸(3g，16.29mmol)的MeCN
(30mL)溶液中加入氯‑N,N,N′,N′‑四甲基甲脒六氟磷酸盐(TCFH，9.14g，32.6mmol)和N‑甲
基咪唑(NMI，3.34g，40.73mmol，3.25mL)。将混合物在60℃下搅拌16小时。将混合物过滤并
减压浓缩以得到残余物，在25℃下将残余物用EtOAc(30mL)研磨10分钟以得到中间体M‑1‑4
(4.5g)，其为白色固体。
[0834] 将中间体M‑1‑4(3.5g，8.77mmol)、3‑溴‑2‑氯‑4‑氟苯胺(1.97g，8.77mmol)、K2CO3(3.63g，26.3mmol)和Pd(dppf)Cl2(641mg，877μmol)在二氧杂环己烷(35mL)和H2O(3.5mL)中的混合物脱气并用N2吹扫(3x)。在N2气氛下将混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物过滤
并减压浓缩以得到残余物，将残余物通过快速硅胶色谱法纯化以得到中间体M‑1‑3(2.2g)，
+
其为黄色固体。C20H19ClFN4O3的MS:ES m/z计算值为[M+H]417.0，实测值为417.1。
[0835] 向中间体M‑1‑3(1.7g，4.08mmol)的MeCN(15mL)溶液中加入CuBr(878mg，6.12mmol)和亚硝酸异戊酯(956mg，8.16mmol)。将混合物在40℃下搅拌16小时。将混合物过
滤并减压浓缩以得到残余物，将残余物通过快速硅胶色谱法纯化以得到中间体M‑1‑2
(1.2g)，其为黄色固体。
[0836] 将中间体M‑1‑2(1.49g，3.10mmol)、双(频哪醇合)二硼(866mg，3.41mmol)、KOAc(913mg，9.30mmol)和Pd(dppf)Cl2(227mg，310μmol，0.1当量)在二氧杂环己烷(15mL)中的
混合物脱气并用N2吹扫(3x)。在N2气氛下将混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物过滤并
浓缩以得到残余物，将残余物通过快速硅胶色谱( 12g 硅胶柱，在
60mL/min处0％～50％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，以得到中间体M‑1‑1(1.1g，
+
43.99％收率，70％纯度)，其为黄色固体。C26H29BClFN3O5的MS:ES m/z计算值为[M+H]
528.2，实测值为528.1。
[0837] 将中间体M‑1‑1(211mg)、中间体5‑2a(80mg，260μmol)、K2CO3(108mg，780μmol)和Pd‑118(16.9mg，26μmol)在二氧杂环己烷(2mL)和H2O(0.2mL)中的混合物脱气并用N2吹扫
(3x)。在N2气氛下将混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物过滤并减压浓缩以得到残余
物，将残余物通过制备型HPLC纯化以得到化合物M‑1(45mg)，其为白色固体。C35H35ClFN6O5的
+
MS:ES m/z计算值为[M+H]673.2，实测值为673.5。
[0838] 将化合物M‑1(45mg)通过SFC(仪器：SFC‑80；柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm，10um)；条件：A：CO2；B：0.1％NH3H2O EtOH；开始B：60；结束B：60；流速(mL/min)：80；进样：90)来分离。所分离的峰通过制备型HPLC来纯化，柱：Xtimate C18 100*30mm*10um；条
件：水(0.225％ FA)‑ACN；开始B：25；结束B：55；梯度时间(分钟)：10；100％B保持时间(分
钟)：2；进样：1)，以得到化合物M‑1a(4.77mg，100％ee，>99％纯度)和化合物M‑1b(5.01mg，
99％ee，>99％纯度)，其为白色固体。
[0839] 实施例3j‑2
[0840] 化合物M‑2a和M‑2b的制备
[0841]
[0842] 将中间体M‑1‑1(150mg，284μmol)、中间体5‑5b(60mg，237μmol)、K2CO3(98mg，711μmol)和Pd‑118(15mg，24μmol)的二氧杂环己烷(2mL)和H2O(0.2mL)溶液脱气并用N2吹扫(3x)。在N2气氛下将混合物在100℃下搅拌3小时。将混合物过滤并减压浓缩以得到残余物，
将残余物通过制备型HPLC纯化以得到化合物M‑2(32mg)，其为灰白色固体。C32H31ClFN5O5的
+
MS:ES m/z计算值为[M+H]621.2，实测值为620.5。
[0843] 将化合物M‑2(32mg)通过SFC(仪器：SFC‑80；柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm，10um)；条件：A：CO2；B：0.1％NH3H2O EtOH；开始B：30；结束B：30；流速(mL/min)：70；进样：90)来分离，以得到作为白色固体的化合物M‑2a(7.5mg，94.5％ee，96％纯度)和作为白
色固体的化合物M‑2b(6.6mg，97.3％ee，96％纯度)。
[0844] 实施例3j‑3
[0845] 化合物M‑3a和M‑3b的制备
[0846]
[0847] 将中间体M‑1‑1(151mg)、中间体5‑1b(55mg，186μmol)、K2CO3(77mg，558μmol)和Pd‑118(12mg，18.6μmol)在二氧杂环己烷(2mL)和H2O(0.2mL)中的混合物脱气并用N2吹扫(3x)。
在N2气氛下将混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物过滤并减压浓缩以得到残余物，将残
余物通过制备型HPLC纯化以得到化合物M‑3(80mg)，其为棕色固体。C34H35ClFN6O5的MS:ES 
+
m/z计算值为[M+H]661.2，实测值为661.2。
[0848] 将化合物M‑3(80mg)通过SFC(仪器：SFC‑80；柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm，10um)；条件：A：CO2；B：0.1％NH3H2O MeOH；开始B：60；结束B：60；流速(mL/min)：80；进样：150)来分离。将两个单独的峰通过制备型HPLC来再纯化，以得到化合物M‑3a(16.5mg，
96.38％ee，99.76％纯度)和化合物M‑3b(6.5mg，96.98％ee，99.71％纯度)，其为白色固体。
[0849] 实施例4
[0850] 附加化合物
[0851] 其他化合物(包括在实施方案145至147以及下文中提供的那些化合物)可采用与本文所述类似的方法来制备。
[0852]
[0853]
[0854]
[0855]
[0856]
[0857]
[0858]
[0859]
[0860]
[0861]
[0862]
[0863]
[0864]
[0865]
[0866]
[0867] (包括其药学上可接受的盐)。
[0868] 实施例A
[0869] LCMS(液相色谱法/质谱法)
[0870] 使用如相应方法中指定的LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器和柱来执行高效液相色谱法(HPLC)测量。如果需要，还包括附加检测器(参见以下方法的表格)。来自柱的液流
被带到配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设定调谐参数(例如，扫描范围、停留时间)以便
获得允许鉴定化合物的标称单同位素分子量(MW)的离子，这在技术人员的知识范围内。用
适当软件执行数据采集。化合物由其实验保留时间(Rt)和离子来描述。如果数据表中没有
+ ‑
不同规定，则报告的分子离子对应于[M+H] (质子化的分子)和/或[M‑H] (去质子化的分
+ +
子)。在化合物不可直接电离的情况下，指定加合物的类型(即，[M+NH4] 、[M+Na] 、[M+
‑
HCOO]等)。对于具有多种同位素模式(Br、CI)的分子，报告的值是针对最低同位素质量获
得的值。所有结果都是以通常与所用方法相关联的实验不确定度获得的。在下文中，“SQD”
意指单四极杆检测器，“MSD”意指质量选择检测器，“RT”意指室温，“BEH”意指桥联乙基硅氧
烷/二氧化硅杂化物，“DAD”意指二极管阵列检测器，“HSS”意指高强度二氧化硅，“Q‑Tof”意指四极杆飞行时间质谱仪，“CLND”意指氮化学发光检测器，“ELSD”意指蒸发光散射检测器。
[0871] 表A：LCMS方法代码
[0872]
[0873]
[0874] 流速以mL/min表示；柱温(T)以℃表示；运行时间以分钟表示。
[0875] 表B：LCMS
[0876]
[0877]
[0878]
[0879]
[0880]
[0881] 保留时间(Rt)以分钟表示；LC/MS：在未指明的情况下，质量对应于[M+H]+
[0882] 实施例B
[0883] 核磁共振光谱法
[0884] 对于许多化合物，在以360MHz操作的Bruker DPX‑360上、在以600z操作的Bruker Avance 600上、在以400MHz操作的Bruker Avance 400上或在以400MHz操作的Varian 
1
400MR光谱仪上，记录了 H NMR光谱。溶剂使用氯仿‑d3(氘代氯仿，CDC13)和/或DMSO‑d6(氘
代DMSO，二甲基‑d6亚砜)。相对于用作内标的四甲基硅烷(TMS)，化学位移(d)以百万分率
(ppm)为单位进行报告。
[0885] 化合物A‑1：1H‑NMR(400MHz,CHLOROFORM‑d3)δ＝11.48(s,1H),8.57(dd,J＝1.4,8.3Hz,1H),8.53(s,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(td,J＝7.8,15.4Hz,2H),7.29(br d,
J＝1.6Hz,1H),7.21(br s,1H),7.09(dd,J＝1.3,7.6Hz,1H),4.62‑4.31(m,1H),4.05(s,
3H),3.90(br dd,J＝3.6,6.8Hz,1H),3.59(s,3H),3.46(s,3H),3.31‑3.12(m,1H),3.07‑
2.96(m,1H),2.94‑2.83(m,1H),2.77‑2.60(m,1H),2.38(br t,J＝8.1Hz,3H),2.33‑2.25
(m,1H),2.15‑2.01(m,1H),1.85‑1.73(m,2H)。
[0886] 化合物A‑2：1H‑NMR(400MHz,CHLOROFORM‑d3)δ＝10.92(br d,J＝4.6Hz,1H),8.61‑8.51(m,1H),8.22(br d,J＝8.0Hz,1H),7.59(ddd,J＝1.5,4.4,7.5Hz,1H),7.40(br t,J＝
7.3Hz,1H),7.36‑7.27(m,2H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.5Hz,1H),6.98‑6.64
(m,1H),5.33‑4.38(m,1H),4.13‑3.93(m,4H),3.64‑3.58(m,3H),3.45(s,3H),3.28‑3.19
(m,1H),3.03(br d,J＝12.8Hz,1H),2.94‑2.86(m,1H),2.76‑2.66(m,1H),2.44(br d,J＝
6.6Hz,1H),2.39‑2.34(m,2H),2.30(br dd,J＝6.4,13.8Hz,2H),2.22‑2.17(m,4H),1.78‑
1.73(m,1H)。
[0887] 化合物A‑71：1H‑NMR(400MHz,CHLOROFORM‑d3)δ＝11.43(s,1H),8.66(d,J＝8.3Hz,1H),8.00(s,1H),7.63(br d,J＝8.1Hz,1H),7.49‑7.39(m,2H),7.37‑7.29(m,2H),7.14(d,
J＝7.5Hz,1H),4.72‑4.48(m,2H),4.40‑4.03(m,9H),3.94‑3.62(m,5H),3.49(s,3H),3.02‑
2.92(m,1H),2.63‑2.29(m,2H),1.92‑1.85(m,3H)。
[0888] 化合物A‑87：1H‑NMR(400MHz,CHLOROFORM‑d3)δ＝12.24(s,1H),8.64(dd,J＝1.4,8.3Hz,1H),8.33(d,J＝4.1Hz,1H),8.06(d,J＝4.3Hz,1H),7.63(ddd,J＝1.7,6.1,7.7Hz,
1H),7.43‑7.40(m,1H),7.39‑7.37(m,1H),7.31‑7.28(m,1H),7.19(d,J＝5.1Hz,1H),7.14‑
7.10(m,1H),4.18(dq,J＝0.8,7.1Hz,2H),4.05(br d,J＝6.0Hz,1H),4.01(d,J＝1.4Hz,
3H),3.97(s,3H),3.68(br dd,J＝7.3,14.9Hz,2H),3.58(br t,J＝6.9Hz,1H),3.46(br t,
J＝7.2Hz,1H),3.34‑3.27(m,1H),3.17‑3.09(m,1H),2.84‑2.76(m,1H),2.14‑2.06(m,1H),
2.02‑1.95(m,1H),1.29(dt,J＝0.9,7.1Hz,3H)。
[0889] 化合物A‑126：1H‑NMR(400MHz,CHLOROFORM‑d3)δ＝10.91(s,1H),8.54(s,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(br d,J＝7.4Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.34‑7.28(m,2H),
7.19(s,1H),7.03(br d,J＝7.5Hz,1H),6.34(br s,1H),4.49‑4.42(m,1H),4.25(br d,J＝
3.9Hz,1H),4.06(s,3H),3.94(br d,J＝4.0Hz,1H),3.59(s,3H),3.45(s,3H),3.09‑3.03
(m,3H),2.75(br dd,J＝7.9,12.2Hz,1H),2.44‑2.39(m,2H),2.37‑2.30(m,2H),2.19(s,
3H),1.91‑1.85(m,1H)。
[0890] 化合物A‑129：1H‑NMR(400MHz,CHLOROFORM‑d3)δ＝11.48(s,1H),8.59‑8.52(m,2H),8.26(s,1H),7.67‑7.61(m,1H),7.45‑7.35(m,2H),7.32‑7.28(m,1H),7.22(s,1H),
7.11‑7.06(m,1H),5.87(br s,1H),4.25(br d,J＝7.0Hz,1H),4.02(d,J＝1.4Hz,3H),3.88
(br t,J＝7.8Hz,1H),3.81‑3.75(m,1H),3.67‑3.58(m,7H),3.45(s,3H),3.19(br d,J＝
8.5Hz,1H),2.86‑2.79(m,1H),2.55(d,J＝2.6Hz,2H),2.28‑2.18(m,1H),2.11(br d,J＝
7.4Hz,1H)。
[0891] 化合物A‑130：1H‑NMR(400MHz,CHLOROFORM‑d3)δ＝11.48(s,1H),8.60‑8.47(m,2H),8.26(s,1H),7.63(ddd,J＝1.6,3.3,7.7Hz,1H),7.40(td,J＝7.9,17.0Hz,2H),7.30
(d,J＝1.5Hz,1H),7.22(s,1H),7.09(ddd,J＝1.4,3.0,7.5Hz,1H),5.72(br s,1H),4.20
(br d,J＝6.9Hz,1H),4.02(d,J＝1.3Hz,3H),3.81(br t,J＝6.4Hz,1H),3.77‑3.71(m,
1H),3.66‑3.53(m,6H),3.46(s,3H),3.26‑3.15(m,1H),2.86‑2.78(m,1H),2.55(d,J＝
1.5Hz,2H),2.20‑2.17(m,1H),2.10‑2.05(m,1H)。
[0892] 化合物A‑131：1H‑NMR(400MHz,CHLOROFORM‑d3)δ＝10.91(s,1H),8.54(s,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(td,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.34‑7.28(m,2H),
7.21(d,J＝3.8Hz,1H),7.03(br d,J＝7.6Hz,1H),5.72(s,1H),4.27(br d,J＝5.6Hz,1H),
4.03(s,3H),3.91(br d,J＝6.6Hz,1H),3.85‑3.77(m,1H),3.71‑3.56(m,7H),3.45(s,3H),
3.29‑3.18(m,1H),2.97(s,1H),2.89(s,1H),2.88‑2.81(m,1H),2.56(s,2H),2.23‑2.18(m,
4H)。
[0893] 化合物A‑132：1H‑NMR(400MHz,CHLOROFORM‑d3)δ＝10.91(s,1H),8.55(s,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(td,J＝1.9,7.6Hz,1H),7.43‑7.36(m,1H),7.34‑7.29(m,1H),
7.26‑7.24(m,1H),7.21(d,J＝3.4Hz,1H),7.05‑7.00(m,1H),5.88(s,1H),4.24(br d,J＝
7.0Hz,1H),4.02(s,3H),3.87(br t,J＝6.8Hz,1H),3.78(br dd,J＝4.6,8.3Hz,1H),3.67‑
3.57(m,7H),3.45(s,3H),3.23‑3.17(m,1H),2.86‑2.78(m,1H),2.55(s,2H),2.19(d,J＝
3.1Hz,4H),2.14‑2.05(m,1H)。
[0894] 化合物A‑135：1H‑NMR(400MHz,CHLOROFORM‑d3)δ＝11.49(s,1H),8.61‑8.49(m,2H),7.63(br d,J＝7.6Hz,1H),7.44‑7.34(m,2H),7.32‑7.29(m,1H),7.24(br s,1H),7.08
(br d,J＝7.5Hz,1H),6.03(br s,1H),4.65(br d,J＝2.3Hz,1H),4.08‑3.99(m,3H),3.71‑
3.63(m,1H),3.59(s,3H),3.45(s,3H),3.36‑3.25(m,2H),3.03‑2.88(m,4H),2.62‑2.47(m,
3H),2.19‑2.13(m,2H)。
[0895] 化合物A‑136：1H‑NMR(400MHz,CHLOROFORM‑d3)δ＝11.49(s,1H),8.81‑8.38(m,2H),7.63(br d,J＝7.5Hz,1H),7.40(td,J＝7.8,19.1Hz,2H),7.31(br s,1H),7.24(br s,
1H),7.09(br d,J＝7.6Hz,1H),6.06(br s,1H),4.74(br d,J＝3.8Hz,1H),4.11‑3.99(m,
3H),3.71‑3.57(m,4H),3.46(s,3H),3.42‑3.28(m,2H),3.11‑2.99(m,2H),2.99‑2.88(m,
2H),2.65‑2.47(m,3H),2.24‑2.18(m,2H)。
[0896] 化合物A‑137：1H‑NMR(400MHz,CHLOROFORM‑d3)δ＝10.91(s,1H),8.55(s,1H),8.22(br d,J＝8.1Hz,1H),7.59(br d,J＝6.9Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.34‑7.30(m,
1H),7.26‑7.24(m,1H),7.22(s,1H),7.06‑7.00(m,1H),5.96(br s,1H),4.63(br d,J＝
1.1Hz,1H),4.10‑3.98(m,3H),3.70‑3.56(m,4H),3.45(s,3H),3.35‑3.20(m,2H),3.02‑
2.83(m,4H),2.67‑2.43(m,3H),2.19(br d,J＝1.9Hz,5H)。
[0897] 化合物A‑138：1H‑NMR(400MHz,CHLOROFORM‑d3)δ＝10.91(s,1H),8.55(s,1H),8.22(br d,J＝8.1Hz,1H),7.59(br d,J＝7.1Hz,1H),7.40(br t,J＝7.3Hz,1H),7.34‑7.29(m,
2H),7.24(br s,1H),7.06‑7.00(m,1H),6.03(br s,1H),4.70(br d,J＝2.3Hz,1H),4.11‑
3.98(m,3H),3.71‑3.55(m,4H),3.45(s,3H),3.40‑3.25(m,2H),3.08‑2.85(m,4H),2.65‑
2.45(m,3H),2.19(br d,J＝2.8Hz,5H)。
[0898] 化合物139：1H‑NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ＝11.06(d,J＝2.9Hz,1H),8.75(s,1H),8.25(d,J＝8.3Hz,1H),8.13(s,1H),8.10(s,1H),7.62‑7.57(m,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,
1H),7.37‑7.29(m,2H),7.19(s,1H),6.98(dd,J＝3.4,7.3Hz,1H),3.90(s,4H),3.50(s,
4H),3.27(s,3H),3.25(br s,2H),3.19‑3.16(m,1H),3.03‑2.96(m,1H),2.77(br dd,J＝
7.8,17.2Hz,1H),2.19‑2.11(m,4H),2.09(d,J＝6.4Hz,3H),2.02(br dd,J＝7.8,13.9Hz,
1H),1.91‑1.85(m,1H)。
[0899] 化合物J‑1：1H‑NMR(400MHz,CHLOROFORM‑d3)δ＝12.23(d,J＝4.0Hz,1H),8.64(dd,J＝1.4,8.3Hz,1H),8.33(d,J＝4.3Hz,1H),8.06(d,J＝4.1Hz,1H),7.65(dd,J＝1.7,
7.7Hz,1H),7.44‑7.37(m,2H),7.35‑7.27(m,2H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),7.11(td,J＝1.3,
7.6Hz,1H),4.57(br d,J＝7.5Hz,2H),4.28(br s,1H),4.25‑4.19(m,1H),4.11(br t,J＝
9.4Hz,1H),4.02(d,J＝3.4Hz,3H),3.97(s,3H),3.48(br dd,J＝8.7,16.1Hz,1H),3.17(br 
s,1H),2.93‑2.85(m,1H),2.62‑2.51(m,1H),2.37‑2.27(m,1H)。
[0900] 化合物H‑1：1H‑NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ＝11.62(d,J＝2.9Hz,1H),8.79(s,1H),8.57(dd,J＝1.3,8.3Hz,1H),8.17(s,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.55‑7.45(m,2H),7.40
(dd,J＝1.5,7.5Hz,1H),7.19(s,1H),7.14(ddd,J＝1.4,3.4,7.6Hz,1H),3.95‑3.87(m,
4H),3.50(br s,1H),3.51(s,4H),3.34‑3.32(m,2H),3.27(s,3H),3.25‑3.23(m,1H),3.18‑
3.06(m,3H),3.02‑2.95(m,1H),2.76(br dd,J＝8.6,16.8Hz,1H),2.05‑1.95(m,2H),1.93‑
1.86(m,5H)。
[0901] 化合物L‑1a：1H‑NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ＝10.99(s,1H),8.75(s,1H),8.20(dd,J＝5.4,9.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.66(br d,J＝7.5Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.39(br 
d,J＝7.4Hz,1H),7.25‑7.18(m,2H),3.90(s,3H),3.87(br d,J＝6.5Hz,1H),3.50(s,3H),
3.27(br s,4H),3.21‑3.20(m,1H),3.14(br d,J＝6.8Hz,1H),3.09‑2.94(m,2H),2.77(br 
dd,J＝8.1,16.8Hz,1H),2.15(br dd,J＝5.4,10.9Hz,4H),2.04(s,3H),1.99(br s,1H),
1.91‑1.85(m,1H)。
[0902] 化合物L‑1b：1H‑NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ＝11.00(s,1H),8.75(s,1H),8.20(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.65(br d,J＝7.3Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.42‑7.35
(m,1H),7.24‑7.19(m,2H),3.90(s,3H),3.86(br d,J＝6.5Hz,1H),3.50(s,3H),3.27(br 
s,4H),3.21(br s,1H),3.14(br d,J＝6.9Hz,1H),2.98(br d,J＝8.8Hz,2H),2.77(br dd,
J＝8.9,16.2Hz,1H),2.19‑2.11(m,4H),2.06(s,3H),1.99(br d,J＝6.4Hz,1H),1.89(br 
d,J＝7.3Hz,1H)。
[0903] 化合物M‑2a：1H‑NMR(400MHz,CHLOROFORM‑d3)δ＝10.94(s,1H),8.54(s,1H),8.29(br d,J＝8.1Hz,1H),7.62(dd,J＝6.1,8.5Hz,1H),7.38‑7.37(m,1H),7.38‑7.33(m,1H),
7.22‑7.17(m,2H),7.04(br d,J＝7.5Hz,1H),4.42(br s,1H),4.27(br s,1H),4.30‑4.21
(m,1H),4.08‑3.97(m,4H),3.91‑3.79(m,1H),3.71‑3.63(m,1H),3.59(s,3H),3.45(s,4H),
3.33‑3.25(m,1H),2.85(br dd,J＝8.5,16.9Hz,1H),2.28‑2.21(m,1H),2.19(s,3H),2.14‑
2.04(m,2H)。
[0904] 化合物M‑2b：1H‑NMR(400MHz,CHLOROFORM‑d3)δ＝10.94(s,1H),8.54(s,1H),8.30(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(dd,J＝6.1,8.6Hz,1H),7.35(br t,J＝8.0Hz,2H),7.21(br s,
1H),7.05‑7.00(m,1H),4.76‑4.54(m,2H),4.53‑4.40(m,1H),4.29‑4.15(m,2H),4.13‑3.99
(m,4H),3.98‑3.87(m,1H),3.59(s,3H),3.46(s,3H),2.94(br dd,J＝8.3,17.0Hz,1H),
2.48‑2.24(m,3H),2.19(s,3H)。
[0905] 化合物M‑3a：1H‑NMR(400MHz,CHLOROFORM‑d3)δ＝10.95(s,1H),8.63‑8.51(m,1H),8.29(br d,J＝7.6Hz,1H),7.61(dd,J＝6.1,8.5Hz,1H),7.36(t,J＝7.8Hz,1H),7.21‑7.14
(m,2H),7.07‑7.00(m,1H),6.69(br s,1H),4.47(br dd,J＝4.1,7.3Hz,1H),4.03(s,3H),
3.95(br d,J＝6.9Hz,1H),3.60(s,3H),3.45(s,3H),3.17(td,J＝7.8,15.8Hz,1H),2.99
(br dd,J＝3.1,12.1Hz,1H),2.94‑2.82(m,1H),2.65(br dd,J＝9.3,11.9Hz,1H),2.46‑
2.25(m,6H),2.19(s,3H),1.82‑1.72(m,1H)。
[0906] 化合物M‑3b：1H‑NMR(400MHz,CHLOROFORM‑d3)δ＝10.94(s,1H),9.84‑9.55(m,1H),8.55(s,1H),8.29(br d,J＝8.1Hz,1H),8.14‑7.95(m,1H),7.77‑7.57(m,1H),7.34(t,J＝
7.9Hz,1H),7.26‑7.11(m,2H),7.07‑6.99(m,1H),4.96‑4.74(m,1H),4.46‑3.88(m,4H),
3.59(s,4H),3.45(d,J＝3.6Hz,3H),3.30‑2.89(m,3H),2.78‑2.12(m,7H),2.10‑1.80(m,
1H)。
[0907] 实施例C
[0908] PDL1/PD1结合测定
[0909] 将待测试的化合物连续稀释在DMSO中，并且进一步稀释在测定缓冲液(25mM Hepes pH 7.4，150mM NaCl，0.005％ Tween 20，BSA 0.01％)中。将稀释的化合物添加到孔
中，DMSO的最终浓度为1％。将PDL1‑6xHis蛋白质添加到孔中，与化合物充分混合。将板在室
温处温育30min。将PD1‑Fc‑Avi‑生物素蛋白质添加到孔中。PDL1和PD1蛋白质的最终浓度分
别为0.3nM和2.5nM。在室温处30min的结合时间后，将抗6xHis受体小珠(最终浓度20ug/ml)
添加到孔，并且继续温育1h。在减弱的光下添加链霉亲和素供体小珠(最终浓度20ug/mL)。
在Envision酶标仪上读取之前将板用箔纸密封并且在黑暗中再温育1h或温育过夜。通过使
用Graphpad Prism 8中的四参数方程拟合曲线来确定IC50值。
[0910] 实施例D
[0911] PD‑1/PD‑L1 NFAT报告子测定
[0912] 使用共培养报告子测定来评估化合物的细胞活性，其中通过表达PD‑L1的CHO细胞接合PD‑1来组成性地抑制Jurkat T细胞的TCR介导的NFAT活性。封闭PD‑1/PD‑L1相互作用
将释放抑制信号并且引起TCR信号传递和NFAT介导的荧光素酶活性。
[0913] 将表达表面结合抗CD3抗体和PD‑L1的CHO细胞首先接种过夜并且用化合物处理。然后立即将在NFAT启动子下过表达PD‑1和荧光素酶构建体的Jurkat细胞接种在单层CHO细
胞上。随后将共培养物在37℃下温育6小时。通过添加ONE‑Glo试剂并用酶标仪测量发光来
评估荧光素酶活性。由剂量反应曲线的拟合来确定EC50值。
[0914] 如实施例中举例说明的本文所述化合物显示出以下范围内的EC50或IC50值：A：IC50或EC50≤10nM；B：10nMEC50≤10000nM；E：IC50或EC50>10000nM；F：IC50或EC50>5000nM；n.d.＝未确定；n.r.＝EC50未
达到从1nM开始到10000nM的测试浓度范围内。
[0915] 表C：
[0916]
[0917]
[0918]
[0919] 此外，尽管前述已出于清楚和理解的目的通过举例说明和示例的方式进行了一些详细描述，但本领域的技术人员将会理解，在不脱离本公开的实质的情况下，可进行许多和
各种修改。因此，应当清楚地理解，本文公开的形式仅是例示性的，并且不旨在限制本公开
的范围，而是还涵盖符合本公开的真实范围和实质的所有修改和替代方案。

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