腐蹄病相关的专利数据

序号	专利名	申请号	申请日	公开（公告）号	公开（公告）日	发明人
161	一种治疗羊腐蹄的设备	CN202223507796.9	2022-12-27	CN219109830U	2023-06-02	李英林; 吉色曲伍; 孙艳; 岳学全; 阿尔阿布; 周可磊; 李维; 苏茂; 孙婧; 唐国强; 鲁勇
本实用新型公开了一种治疗羊腐蹄的设备，包括浸泡盆主体，所述浸泡盆主体的左侧设置有第一斜坡台，所述浸泡盆主体顶端的四个拐角处分别竖向设置有拴绳杆，所述浸泡盆主体的后端设置有饲料槽主体，所述浸泡盆主体的右侧设置有第二斜坡台，所述第一斜坡台和第二斜坡台的顶端分别固定有防滑垫。该治疗羊腐蹄的设备通过使用设备对病羊进行治疗时，可以将饲料放置在饲料槽主体的内部，并将饲料槽主体利用支撑腿放置在浸泡盆主体的一端，在羊进入至浸泡盆主体中进行浸泡治疗时，可以让羊进食，减少浸泡治疗时疼痛感导致的躁动，让羊可以安静下来接受治疗，解决的是不便于在羊治疗时对其进行辅助的喂食，使其安静的问题。
162	一种兽牧兽医用蹄部药浴装置	CN202121086693.2	2021-05-20	CN215228820U	2021-12-21	刘蕾; 罗琼艳; 帅云; 宋启堃; 罗咏梅; 国晓娟
本实用新型涉及畜牧兽医治疗领域，具体涉及一种兽牧兽医用蹄部药浴装置，包括储药袋，储药袋的外表面固定连接有第一弧形块，第一弧形块内部中空且靠近储药袋的一侧设有开口，第一弧形块的一端连通有固定在储药袋外表面的壳体，壳体内转动连接有齿轮，齿轮与壳体之间连接有穿设在壳体一侧的推杆，推杆与齿轮接触的一侧开有与齿轮相配合的卡槽，推杆外表面固定连接有位于壳体内部的挡板，挡板与壳体之间设有弹簧，第一弧形块远离壳体的一端转动连接有第二弧形块，第二弧形块远离储药袋一侧的中部向自由端逐渐收束；采用本实用新型技术方案操作过程方便快捷，并能够固定在动物蹄部，适用于治疗动物的腐蹄病。
163	一种能够促进哺乳期黄牛生长的仔牛饲料	CN201810442562.X	2018-05-10	CN108783023A	2018-11-13	赵青松
本发明公开了一种能够促进哺乳期黄牛生长的仔牛饲料，按照重量份有以下原料组成：高粱渣占20‑50份、富硒添加剂占1‑5份、鸭舌草占5‑10份、延胡索占2‑7份、玉米粒占7‑12份、乳化脂肪粉占2‑7份、麸皮占7‑15份、四叶萍占6‑12份、羊蹄草占7‑13份、酶制剂占0.3‑0.7份、甜菜粕占3‑8份、火炭母占2‑8份、辣木叶干粉占3‑8份、鱼肝油占3‑8份、果味添加剂占2‑7份、植物提取物占1‑5份、花生饼占5‑10份、防腐剂占1‑4份、桑叶干粉占3‑9份、海藻酸钠苜宿草占4‑8份、氯化胆碱占2‑6份、益生菌占0.3‑0.7份、亚硒酸钠占0.3‑0.8份、小麦秸秆占10‑20份和左旋肉碱占3‑7份。本发明所述黄牛饲料具有配方合理、营养齐全，能够充分满足黄牛的生长营养需求，具有生长速度快、抗病能力强，能显著的提高黄牛耐力等优点。
164	Composition for the treatment of hoof conditions in hoofed animals	US09647434	2001-01-23	US06596325B1	2003-07-22	René Werenfridus Lodewijk Vroom
Composition for the topical treatment of hooves of hoofed animals comprising a curing agent preferably comprising bay leaf oil and/or turpentine oil and a fungicide, and optionally a bactericide. A method for the preparation of the composition. A method of treatment of hooves of hoofed animals suffering from white line disease, hoof thrush and/or hoof rot. Use of a fungicide and optionally a bactericide in the manufacture of a composition for topical treatment of diseased hooves of hoofed animals.
165	COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF HOOF CONDITIONS IN HOOFED ANIMALS	PCT/NL1999/000243	1999-04-01	WO99051089A1	1999-10-14
Composition for the topical treatment of hooves of hoofed animals comprising a curing agent preferably comprising bay leaf oil and/or turpentine oil and a fungicide, and optionally a bactericide. A method for the preparation of the composition. A method of treatment of hooves of hoofed animals suffering from white line disease, hoof thrush and/or hoof rot. Use of a fungicide and optionally a bactericide in the manufacture of a composition for topical treatment of diseased hooves of hoofed animals.
166	Method for treating hoof thrush and hoof rot	US154787	1988-02-10	US4859694A	1989-08-22	Frederick M. Pavlich
This invention relates to a new and unexpectedly effective method of treating and preventing the recurrence of thrush, a disease of the hoof and frog tissue, in horses. The method comprises administering a therapeutically effective amount of metronidazole in a carrier directly on a thrush infected area for a treatment period effective to cure the thrush infection. The method may also be applied to the treatment of the analogous hoof disease in sheep, goats and cattle known as hoof rot.
167	Composition for use as a fungistat and for the treatment of fungal infections	US798030	1997-02-06	US5760052A	1998-06-02	Robert Peacock
A composition for use as a fungistat for the treatment and prevention of infections such as sporotrichosis, onychomycosis infections, white line disease, hoof rot, jungle rot, pseudallecheria boydii, scopulariopsis, athletes foot, canker sole and fungal infections generally. The fungistat composition includes acriflavine and gentian violet.
168	Composition and method for the treatment of onychomycosis in animals	US09545486	2000-04-10	US06680073B1	2004-01-20	Bryon J. Tarbet
This invention relates to a composition and method for the treatment of white line disease, including ailments such as Onychomycosis, sporotichosis, hoof rot, jungle rot, pseudallecheria boydii, scopulariopsis or athletes foot. The composition of the present invention is useful for the treatment of fungal infections such as Onychomycosis in warm blooded animals such as humans and horses. The method of the present invention is directed to the application of a therapeutic amount of the present composition.
169	Composition and method for the treatment of onychomycosis in animals	US10706708	2003-11-11	US20040096519A1	2004-05-20	Bryon J. Tarbet
This invention relates to a composition and method for the treatment of white line disease, including ailments such as onychomycosis, sporotichosis, hoof rot, jungle rot, pseudallecheria boydii, scopulariopsis or athletes foot. The composition of the present invention is useful for the treatment of fungal infections such as onychomycosis in warm blooded animals such as humans and horses. The method of the present invention is directed to the application of a therapeutic amount of the present composition.
170	COMPOSITION FOR USE AS A FUNGISTAT AND FOR THE TREATMENT OF FUNGAL INFECTIONS	PCT/US1998/001537	1998-01-27	WO98034618A1	1998-08-13
A composition for use as fungistat for the treatment and prevention of infections such as sporotrichosis, onychomycosis infections, white line disease, hoof rot, jungle rot, pseudallecheria boydii, scopulariopsis, athletes foot, canker sole and fungal infections generally. The fungistat composition includes acriflavine and gentian violet.
171	PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND MENTODS FOR TREATMENT OF FUNGAL INFECTIONS	US13853092	2013-03-29	US20130261131A1	2013-10-03	Nian Wu
Pharmaceutical compositions and methods for treating skin or mucus fungal infections of feet, nails, groin, hands, tongue and other locations are disclosed herein. The pharmaceutical composition disclosed herein comprises at least one triazole agent. Methods of treating tinea pedis, tinea manuum, tinea unguium, tinea cruris, tinea corpora, tinea versicolor, candidiasis, aspergillosis, onychomycosis, coccidiodomycosis, cryptococcal meningitis, histoplasmosis, hoof thrush, hoof rot, tongue and mouth lesions, seborrheic dermatitis, and combinations thereof, are also presently disclosed.
172	PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF FUNGAL INFECTIONS	PCT/US2013/034682	2013-03-29	WO2013149190A1	2013-10-03	WU, Nian
Pharmaceutical compositions and methods for treating skin or mucus fungal infections of feet, nails, groin, hands, tongue and other locations are disclosed herein. The pharmaceutical composition disclosed herein comprises at least one triazole agent. Methods of treating tinea pedis, tinea manuum, tinea unguium, tinea cruris, tinea corpora, tinea versicolor, candidiasis, aspergillosis, onychomycosis, coccidiodomycosis, cryptococcal meningitis, histoplasmosis, hoof thrush, hoof rot, tongue and mouth lesions, seborrheic dermatitis, and combinations thereof, are also presently disclosed.
173	차량용 살균 소독장치	KR1020110024514	2011-03-18	KR1020120106417A	2012-09-26	송태범
PURPOSE: A sterilizing device for vehicles is provided to prevent the spread of infectious diseases like foot-and-mouth disease and avian influenza. CONSTITUTION: A sterilizing device for vehicles comprises an antiseptic solution tank(210), an antiseptic solution tub(220), a water level sensor(250), a fixed panel(260), a switch, and a main body member(280). The antiseptic solution tank stores antiseptic solution. The antiseptic solution tub receives antiseptic solution from the antiseptic solution tank, changes the antiseptic solution into minute particles, and discharges the minute particles to a discharge pipe. The water level sensor measures the water level of the antiseptic solution stored in the antiseptic solution tub. In the fixed panel, a driving fan offering wind force is installed in the antiseptic solution tub. The switch controls the sterilizing device. On one side of the main body member, a penetration hole is formed.
174	Apple tree rootstock named ‘G.935’	US11047370	2005-01-31	USPP17063P3	2006-08-29	James Cummins; Herbert Aldwinckle; Terence Robinson; Gennaro Fazio
A new and distinct variety of apple tree rootstock Malus domestica×Malus robusta hybrid ‘G.935’ is described herein. The new variety is a dwarfing rootstock that is resistant to fire blight (Erwinia amylovora) and crown rot (Phytophthora cactorum). The ‘G.935’ rootstock is useful in that it can be propagated clonally and used as a rootstock or root system for apple trees as well as for interstems of apple trees.
175	LEVIA : A New Injectable Parasiticidal Veterinary Formulation of Levamisole HCl and Ivermectin Solution.	US15010016	2016-01-29	US20160243146A1	2016-08-25	OTHMAN ABDULRAHIM RADI ALHANBALI
This invention (LEVIA) is a new preservative free veterinary formulation, composed of 7.5% Levamisole HCl and 1% Ivermectin. This unique combination provides a very effective anthelmintic effect against, animal pests and endoparasites. In addition, this formula may be used for combating, killing and/or controlling: 1—Adult and immature gastro intestinal round worms; 2—Lung worms, eye worms and warble fly larvae; 3—Helps in treatment of Sarcoptes and Psoroptes Scabies (mange mites) and control of Sucking Lice. This invention provides an improved method for the treatment of helminthiasis in mammals, particularly in: bovines, caprines, equines, ovines, canines and felines.
176	PROTEIN-POLYPEPTIDE COMPLEX WITH A SPECIFIC ACTIVITY ON SKIN TISSUE, PROCESS FOR PREPARING SAME AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION ON THE BASIS THEREOF	EP12793726.6	2012-02-28	EP2730586A1	2014-05-14	NAZARENKO, Anna Borisovna; SOKOLOV, Mikhail Anatolevich
The group of inventions relates to chemical/pharmaceutical industry and medicine and concerns production of biologically active substances, in particular, a protein/polypeptide complex, method for producing the same, and the claimed complex-based pharmcomposition. This complex is produced by consecutive treatment of fetal nerve and skin tissues of hoofed farm animals, using filtration, centrifugation, and anion-exchange chromatography with an eluent buffer having a defined ionic strength. This complex includes negatively charged faintly acid and neutral proteins and polypeptides with molecular weights ranging from 5 to 200 kDa, therewith at least 70% of the total protein amount having molecular weights ranging from 20 to 160 kDa. The complex is characterized with a set of specific bands at denaturing gel electrophoresis («SDS-Page») in 5% polyacrylamide gel. The complex makes antihypoxic, tissue-specific reparative and rejuvenating effect on skin tissue. It is used as an active ingredient in pharmaceutical compositions for producing therapeutic and cosmetic agents. The pharmcomposition includes the protein/polypeptide complex and excipients - preservatives, detergents, solubilizers etc. The pharmcomposition makes improved antihypoxic, tissue-specific reparative and rejuvenating effect on skin tissue. The pharmcomposition is used as a preparation intended to treat various skin diseases (vascular, autoimmune, traumatic, toxic) in aesthetic medicine, gerontology and beauty therapy.
177	식물추출성분을 함유하는 화장수	KR1020060121973	2006-12-05	KR100793714B1	2008-01-10	박순경
A skin lotion is provided to secure excellent preservation property with perfume by Thymus quinquecostatus var. japonica and Perilla frutescens var. acuta acting as a natural preservative and a natural perfume and have the anti-bacterial and anti-inflammatory activities with less irritation to skin by comprising Equisetum arvense, Humulus japonicus, Perilla frutescens var. acuta and Thymus quinquecostatus var. japonica, thereby capable of improving skin diseases such as atopic dermatitis and acne. A skin lotion comprises 40-50 vol.% of an extract of Humulus japonicus, 40-50 vol.% of an extract of Perilla frutescens var. acuta, 10-15 vol.% of an extract of Thymus quinquecostatus var. japonica, and 40-50 vol.% of glycerin regarding 100 volume of an extract of Equisetum arvense, wherein the extract of Equisetum arvense is prepared by extracting 12 grams of dried Equisetum arvense with 100 ml of hot water for 5 minutes and then filtering it with a sieve, the extract of Humulus japonicus is prepared by extracting 10-15 grams of dried Humulus japonicus with 100 ml of ethanol for 10 minutes and then filtering it with a sieve, the extract of Perilla frutescens var. acuta is prepared by extracting 10-15 grams of dried Perilla frutescens var. acuta with 100 ml of ethanol for 10 minutes and then filtering it with a sieve, and the extract of Thymus quinquecostatus var. japonica is prepared by extracting Thymus quinquecostatus var. japonica with 100 ml of ethanol for 10 minutes and then filtering it with a sieve.
178	METHOD FOR TREATING PATIENTS HAVING CANCEROUS SKIN DISEASES (VARIANTS)	EP15815988.9	2015-06-22	EP3165226A1	2017-05-10	NAZARENKO, Anna Borisovna; SOKOLOV, Mikhail Anatolevich
The invention refers to medicine, in particular to oncology, pharmacology and veterinary science, and can be used for treatment and prevention of neoplastic processes of skin tissues - squamous-cell and basal-cell skin cancer, as well as melanoma and other benignant and malignant skin tumors, with the help of pharmaceutical preparation including protein-polypeptide complex produced from homogenates of nervous and skin tissues of the hoofed livestock. In the claimed invention, protein-polypeptide complex is used as a primary active substance (biologically active substance), it is represented as a biologically active protein-polypeptide complex (hereinafter - PPC) with the molecular mass of its constituent components within the range of 5-200 kDa and content of medium molecular fraction within the range of 10 to 120 kDa in at least 80%, general protein content 0.2 - 4.2 mg/ml, maximum absorption peak of UV spectrum of solution at the wave length 280±5nm, peak presence at the wave length 274-284 nm in the UV-visible spectrum, presence of specific bands within pl range from 4.2 to 8.4 at isoelectric focusing in 5% polyacrilamide gel and pharmaceutically acceptable agent, for example diluents, as well as conventional agents (pharmaceutically acceptable) upon composition of pastes, gels, creams, etc., and the diluents can include buffer solution and excipients - high-molecular compounds belonging to the class of preservatives and solubilizers in sufficient concentrations. The substance is produced by ion-exchange chromatography of filtrate of extracted homogenate of skin, cerebral and spinal cord tissues of hoofed livestock's embryos with the gestation period from the middle of the first third till the middle of the last third in the presence of buffer solution, detergents, proteolysis inhibitors and solubilizers. The method implies use of the specified protein-polypeptide complex both in the form of solutions, suspension in pharmaceutically acceptable carriers, diluents in composition of auxiliary additives, and in the form of pastes, gels, liposomal emulsion, both for treatment and for simultaneous treatment and prevention of oncological skin diseases.
179	氮雜內酯類（ａｚａｌｉｄｅ）抗生素組成物 AZALIDE ANTIBIOTIC COMPOSITIONS	TW090101152	2001-01-18	TWI318880B	2010-01-01	維恩伯特納
本發明揭示出由氮雜內酯類異構物平衡混合物、水和一或多種酸構成的抗生素組合物以及製備此等組合物的方法。經由添加一或多種水混溶性共溶劑可以有利地穩定該抗生素組合物。在一較佳聚體實例中，該一或多種共溶劑為丙二醇。 Antibiotic compositions comprising an equilibrium mixture of azalide isomers, water, and one or more acids, and methods for preparing such compositions, are disclosed. The antibiotic compositions can be advantageously stabilized by adding one or more water-miscible co-solvents. In a preferred embodiment, the one or more co-solvents is propylene glycol. 【創作特點】在第一具體實例中,本發明係有關一種組合物,其包括：(a)通式I化合物和通式Ⅱ化合物二者的比例為約90%±4%到10%±4%；(b)水,和(c)一或多種酸,其總濃度在每毫升組合物中含有0.2毫莫耳到約1.0毫莫耳。本發明係有關獲得一種組合物的方法,該組合物包括：(a)通式I化合物和通式Ⅱ化合物,二者的比例為約90%±4%到10%±4%；(b)水,和(c)一或多種酸,其總濃度為在每毫升組合物中含有0.2毫莫耳到約1.0毫莫耳,該方法包括下述步驟：將以下混合物加熱到約50到90℃,該混合物包括(a)通式I化合物,(b)水,和(c)一或多種酸,其總量為在每毫升該混合物中有0.2毫莫耳到約1.0毫莫耳。在一較佳具體實例中,該混合物的pH值為約5.0到約8.0,且更佳者為約5.0到約6.0。本發明係有關治療哺乳動物細菌或原生動物感染之方法,包括向需要這種治療的哺乳動物施以治療有效劑量的組合物,該組合物包括：(a)通式I化合物和通式Ⅱ化合物,二者的比例為約90%±4%到約10%±4%；(b)水,和(c)一或多種酸,其在每毫升該混合物中的含量為0.2毫莫耳到約1.0毫莫耳。在較佳具體實例中,該混合物的pH值為約5.0到約8.0,且更佳者為約5.0到約6.0。在另一較佳具體實例中,該細菌或原生動物感染係由下列組合中選出者：牛呼吸疾病、豬呼吸疾病、肺炎、球蟲病、弓形體病和傳染性眼炎。本發明係有關一種組合物,包括：(a)一種混合物,包含：(i)通式I化合物和通式Ⅱ化合物,二者的比例為約90%±4%到約10%±4%；(Ⅱ)水和(Ⅲ)一或多種酸,其在每毫升該混合物中的含量為0.2毫莫耳到約1.0毫莫耳；及(b)一或多種水混溶性共溶劑,其在每毫升組合物中的總量為約250毫克到750毫克。本發明係有關一種獲得以下組合物的方法,其包括：(a)一種混合物,包含：(i)通式I化合物和通式Ⅱ化合物,二者的比例為約90%±4%到約10%±4%；(Ⅱ)水和(Ⅲ)一或多種酸,其在每毫升該混合物中的含量為0.2毫莫耳到約1.0毫莫耳；及(b)一或多種水混溶性共溶劑,其在每毫升組合物中的總量為約250毫克到750毫克,該方法包含下述步驟：於混合物中添加一或多種水混溶性共溶劑,其在每毫升組合物中的總量為約250毫克到750毫克。本發明也有關獲得以下組合物的方法,其包括：(a)第一種混合物,包含：(i)通式I化合物和通式Ⅱ化合物,二者的比例為約90%±4%到約10%±4%；(Ⅱ)水和(Ⅲ)一或多種酸,其在每毫升該混合物中的含量為0.2毫莫耳到約1.0毫莫耳；和(b)一或多種水混溶性共溶劑,其在每毫升組合物中的總量為約250毫克到750毫克該方法包括下述步驟：將由通式I化合物、水和一或多種酸(在每毫升該混合物中的含量為0.2毫莫耳到約1.0毫莫耳)組成的混合物加熱到50到90℃,其中在加熱前或加熱過程中或加熱後,加入一或多種水混溶性共溶劑,其在每毫升組合物中的總量為約250毫克到750毫克。本發明係有關一種保持通式I或通式Ⅱ化合物結構完整性的方法,其包括下述步驟：將一或多種水混溶性共溶劑添加到以下混合物中,其包括：(a)通式I化合物和通式Ⅱ化合物；(b)水和(c)一或多種酸,在每毫升該混合物中的總含量為約0.2毫莫耳到約1.0毫莫耳,其中水混溶性共溶劑的添加量為在每毫升組合物中約250毫克到750毫克。本發明係有關治療哺乳動物的細菌或原生動物感染之方法,包括向需要這種治療的哺乳動物施以治療有效劑量的組合物,包括：(a)(i)通式I化合物和通式Ⅱ化合物,二者的比例為約90%±4%到約10%±4%；(Ⅱ)水；和(Ⅲ)一或多種酸,在每毫升該混合物中的含量為0.2毫莫耳到約1.0毫莫耳；和(b)一或多種水混溶性共溶劑,其在每毫升組合物中的總量為約250毫克到750毫克。本發明一具體實例中,一或多種酸是由以下各酸組成之群中選出：乙酸、苯磺酸、檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、D-和L-乳酸、甲烷磺酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、D-和L-酒石酸、對-甲苯磺酸、己二酸、天冬胺酸、樟腦磺酸、1,2-乙烷二磺酸、月桂基硫酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、2-羥基乙烷磺酸、蘋果酸、黏液酸、硝酸、萘磺酸、棕櫚酸、D-葡萄糖二酸、硬脂酸、馬來酸、丙二酸、延胡索酸、苯甲酸、膽酸、乙烷磺酸、葡萄糖醛酸、榖胺酸、馬尿酸、乳糖酸、離胺酸、扁桃酸、napadisylic acid、煙鹼酸、多聚半乳糖醛酸、水楊酸、磺基水楊酸、色胺酸和彼等的混合物。在一較佳具體實例中,該一或多種酸是檸檬酸。在另一較佳實施例中,該一或多種酸是檸檬酸和鹽酸。在一更佳具體實例中,檸檬酸在每毫升組合物中的含量為約0.02毫莫耳到約0.3毫莫耳且鹽酸的含量為足以使組合物pH值達到約5到6。在本發明組合物一具體實例中,該一或多種水混溶性共溶劑係由下列組成之群中選出：乙醇、異丙醇、二乙二醇一甲基醚、二乙二醇丁基醚、二乙二醇一乙基醚、二乙二醇二丁基醚、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400、丙二醇、甘胺酸、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、甘油甲縮醛、二甲亞碸、癸二酸二丁基酯、聚山梨醇酯80和彼等的混合物。在其一具體實例中,該一或多種水混溶性共溶劑是丙二醇。在一較佳具體實例中,該聚乙二醇的含量為每毫升組合物中為約450到約550毫克。本發明組合物一具體實例中,該組合物更包括一或多種抗氧化劑,其在每毫升組合物中的含量為約0.01毫克到約10毫克。在較佳具體實例中,該一或多種抗氧化劑是由下列組成之群中選出：亞硫酸氫鈉、亞硫酸納、偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、甲醛次硫酸鈉、L-抗壞血酸、異抗壞血酸、乙醯基半胱胺酸、半胱胺酸、單硫代甘油、氫硫基乙酸、硫代乳酸、硫脲、二硫蘇糖醇、二硫赤蘚糖醇、谷胱甘肽、抗壞血醯基棕櫚酸酯、丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、去甲二氫癒創木酸、沒食子酸丙酯、α-生育酚和彼等的混合物。在一更佳具體實例中,該一或多種抗氧化劑是單硫代甘油。在一特佳具體實例中,在每亳升組合物中,單硫代甘油的含量為約4毫克到約6毫克。本發明組合物的一具體實例中,第一種混合物(化合物I和化合物Ⅱ)的濃度為約50毫克/毫升到約200毫克/毫升。在一更佳實例中,第一種混合物在組合物中的濃度為約90毫克/毫升到約110毫克/毫升。本發明組合物的一特佳具體實例中,檸檬酸在每毫升組合物中的含量為約0.02毫莫耳到約0.3毫莫耳且鹽酸的含量為足以使組合物的pH值達到約5到約6；其中丙二醇在每毫升組合物中的含量為約450到約550毫克,且其中單硫代甘油的含量為4毫克/毫升到約6毫克/毫升。本發明更有關一種下列通式化合物或其醫藥可接受的鹽；其中R 1 為OH或且其中R 2 為H或CH3。經由參照詳細說明和闡述性實施例可以更全面地理解本發明,其中該等實施例係打算用來示範說明本發明的非限制性具體實例。發明之詳細說明本發明係有關醫藥組合物,其包含異構物I和異構物Ⅱ(合稱為”氮雜丙酯類異構物”),二者的比率為約90%±4%到約10%±4%。異構物I的化學名稱為(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-((2,6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-((丙基胺基-甲基)-α-L-蚍喃己核糖基)氧基-2乙基-3,4,10-三羥基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-((3,4,6-三去氧-3-(二甲胺基)-β-D-蚍喃己木糖基)氧基-1-氧雜-6-氮雜環十五烷-15-酮。異構物Ⅱ的化學名稱是(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-((2,6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-((丙基胺基)甲基-α-L-蚍喃己核糖基)氧基-2-((1R,2R)-1,2-二羥基-1-甲基丁基)-8-羥基-3,6,8,10,12-五甲基-9-((3,4,6-三去氧-3-(二甲胺基)-β-D-蚍喃己木糖基)氧基)-1-氧雜-4-氮雜環十三烷-13-酮。異構物I可經由異構物Ⅱ的轉內酯化反應獲得。同樣地,對異構物I的轉內酯化反應也可以獲得異構物Ⅱ。獲得異構物I的方法在國際公報WO 98/56802中有記載,其附於此作為參考。獲得異構物Ⅱ的方法在以下實施例1中說明。氮雜內酯類異構物是活性抗生素劑。於不受任何理論的約束之下,本發明部分是基於申請人驚奇地發現由保持90%%±4%到約10%±4%的比率的異構物I和異構物Ⅱ構成的組合物可以經由在此說明的方法很容易地獲得,不論氮雜內酯類異構物開始的比率如何。雖然不是絕對肯定,但是申請人相信異構物I和異構物Ⅱ保持約90%%±4%到約10%±4%的比率形成氮雜內酯類異構物平衡混合物。相應地,本文中所用的“異構物的平衡混合物”指的是異構物I和異構物Ⅱ保持約90%%±4%到約10%±4%的比率。由平衡混合物構成的異構物的抗生素組合物能夠一致地生產並提供測試或消費者使用的一種標準。因此,由異構物的平衡混合物構成的組合物具有極高的價值。本發明更有關一種獲得由異構物的平衡混合物構成的組合物的方法。在一具體實例中,異構物的平衡混合物是從實質純的異構物I的溶液中獲得。如本文中所用者“實質純”,除非特別指出,指的是具有97%的純度。在另一具體實例中,異構物平衡混合物是從異構物I和異構物Ⅱ的混合液中獲得。一般而言,異構物的平衡混合物是經由在一或多種酸的存在中,加熱異構物I,較佳者實質純異構物I,或異構物I和異構物Ⅱ的混合物之水溶液而產生。在較佳具體實例中,係在pH值為5.0到約8.0,較佳者約6.0到約8.0下,將異構物I和一或多種酸的水溶液加熱到約50℃到90℃,較佳者約60到80℃,約0.5到約24小時,較加者加熱1到10小時。最佳者係在有一或多種酸的存在中,於pH值為約6.5到約7.5之下,將異構物I和異構物Ⅱ的溶液加熱到65到75℃之間的溫度,約1到約8小時。異構物I的濃度或平衡的異構物I和異構物Ⅱ的混合溶液的濃度可以從約50毫克/毫升到約500毫克/毫升。更佳的是約100毫克/毫升到約300毫克/毫升,且最佳的是約225毫克/毫升到約275毫克/毫升。可以獲得異構物的平衡混合物的適當酸包括,但是不局限於：乙酸、苯磺酸、檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、乳酸、甲烷磺酸、磷酸、琥珀酸、硫酸酒石酸、P-甲苯磺酸、己二酸、天冬胺酸、樟腦磺酸、1,2-乙烷二磺酸、月桂基硫酸葡萄庚酸葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、2-羥基乙烷磺酸、蘋果酸、黏液酸硝酸、萘磺酸、棕櫚酸、D-葡萄糖二酸硬脂酸、馬來酸、丙二酸、延胡索酸、苯甲酸、膽酸、乙烷磺酸、葡萄糖醛酸、榖胺酸、馬尿酸、乳糖酸、離胺酸、扁桃酸、napadisylic acid煙鹼酸、多聚半乳糖醛酸、水楊酸、磺基水楊酸、色胺酸和彼等的混合物。較佳者該一或多種酸為檸檬酸和鹽酸。使用檸檬酸時,其濃度為每毫升溶液中約0.02到約0.3毫莫耳。在一具體實例中,使用酸的濃度為每毫升溶液約0.2到約1.0毫莫耳。於不受任何理論的限制下,申請人相信,於異構物I的溶液中加入一種酸獲得的鹽具有緩衝作用,這是因為氮雜內酯類異構物作為鹼之故。那些熟諳此藝者知道要獲得合意的pH值,使用的酸不同,其使用的數量也不同,且,要保持pH值處於合意範圍中時,可能要在酸與異構物I,或與異構物I和異構物Ⅱ的混合物,之溶液中再添加酸或鹼。合適的鹼包括,但不局限於：鹼金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、鹼土金屬氫氧化物和鹼土金屬碳酸鹽。氫氧化鈉和氫氧化鉀為較佳者。上述酸和鹼在使用時多採用其水溶液。由異構物的平衡混合物構成的組合物(“平衡組合物”)可以治療哺乳動物的細菌或原生動物感染。平衡組合物同樣也可以作為形成經穩定化、平衡組合物的中間體。本發明更有關經穩定化平衡組合物以及使之穩定化的方法,其包括經由一或多種水混溶性有機溶劑(共溶劑)來稀釋平衡組合物。共溶劑不會明顯改變平衡組合物中異構物I和異構物Ⅱ的比率,且實際上能保持彼等的結構完整性。在此所用的“保持異構物I和異構物Ⅱ的結構完整性”包括但不局限於,延遲彼等變成,如：去紅梅糖(去紅梅糖)氮雜內酯類的水解速率,以及延遲其副產物的產生速度,如：下述甲醛和乙醛的插入產物。於不受任何理論的限制之下,申請人相信經由共溶劑稀釋可提高氮雜內酯類異構物的穩定性。此外,由於有共溶劑,注射經穩定化平衡組合物的疼痛要比注射沒有經過穩定化處理的平衡組合物的疼痛來得輕。能用來穩定化平衡組合物的共溶劑包括但不局限於,醇類例如乙醇和異丙醇；二醇醚類例如二乙二醇一甲基醚、二乙二醇丁基醚,二乙二醇一乙基醚和二乙二醇二丁基醚；聚乙二醇例如聚乙二醇-300和聚乙二醇-400；二醇類例如丙二醇(“PG”)和甘油；吡咯烷酮類例如2-吡咯烷酮和N-甲基2-吡咯烷酮；甘油甲縮醛；二甲亞碸；癸二酸二丁基酯；聚氧化乙烯山梨醇酯例如聚山梨醇酯80；和彼等的混合物。用來將注射液中的平衡組合物予以穩定化所用的較佳共溶劑包括但不局限於：聚乙二醇,如：聚乙二醇-300和聚乙二醇-400；二醇類如丙二醇和甘油；吡咯烷酮如：2-吡咯烷酮和N-甲基-2-吡咯烷酮；甘油甲縮醛；二甲亞碸；聚氧化乙烯山梨醇酯例如聚山梨醇酯80；和彼等的混合物,更佳者為,甘油甲縮醛,N-甲基-2-吡咯烷酮和丙二醇,且最佳者為丙二醇。在一具體實例中,用來使醫藥組合物穩定化的共溶劑濃度為約每毫升250到約750毫克。在一較佳具體實例中,共溶劑的用量為每毫升醫藥組合物中約400到600毫克。在一最佳具體實例中,共溶劑的用量為每毫升醫藥組合物中約450到約550毫克。在一具體實例中,在平衡之前,將一或多種共溶劑添加到異構物I或異構物I和異構物Ⅱ的混合物中。在這種情況下,係在pH值為5.0到約8.0,較佳者約6.0到約8.0下,將所得混合物加熱到約50℃到90℃,較佳者約60到80℃,約0.5到約24小時,較加者加熱1到10小時。在一較佳具體實例中,氮雜內酯類異構物的平衡處理係在沒有共溶劑之下進行,共溶劑係在平衡組合物的溫度降低到室溫後才加入。在加入共溶劑後,所得溶液的pH值可再調節以進一步提高組合物的穩定性。調節pH值的方法係熟諳此藝者所知者,例如經由添加一量的上述酸或鹼,如：以10%(w/w)儲液之形式,且使用如pH計來測定所得溶液的pH值。在一具體實例中,如果需要,所得溶液的pH值可調整到約4.5到約7.5,較佳者約5.0到約6.0,最佳者約5.2到約5.6。本發明更有關醫藥組合物,其包括異構物平衡混合物、水、一或多種酸以及一或多種水混溶性共溶劑。在該醫藥組合物中,氮雜內酯類異構物的含量為每毫升醫藥組合物中為約50毫克到約200毫克氮雜內酯類異構物。較佳者,該醫藥組合物包括每毫升該醫藥組合物約75到約150毫克,更佳者約90到約110毫克氮雜內酯類異構物。該醫藥組合物還可含有一或多種抗氧化劑。抗氧化劑推遲或阻止了醫藥組合物的氧化分解。合適的抗氧化劑包括但不局限於：硫酸氫鈉、亞硫酸納、偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、甲醛次硫酸鈉、L-抗壞血酸、異抗壞血酸、乙醯基半胱胺酸、半胱胺酸、單硫代甘油(“MTG”)、氫硫基乙酸、硫代乳酸、硫脲、二硫蘇糖醇、二硫赤蘚糖醇、谷胱甘肽、抗壞血醯基棕櫚酸酯、丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、去甲二氫癒創木酸、沒食子酸丙酯、α-生育酚和彼等的混合物。熟諳此藝者知道,抗氧化劑不同,其使用的數量也各異。在一較佳具體實例中,使用抗氧化劑時,其數量為每毫升醫藥組合物中含0.01毫克到約10毫克。在一更佳具體實例中,運用的抗氧化劑為單硫代甘油,其在每毫升醫藥組合物中含約1毫克到8毫克。在一最佳具體實例中,使用的抗氧化劑為單硫代甘油,其在每毫升醫藥組合物中約占4毫克到約6毫克。醫藥組合物中可視需要含有一或多種防腐劑。防腐劑的作用是延緩或阻止微生物的繁殖,特別是當醫藥組合物暴露在空氣中時。有效的防腐劑具有以下特點：能有效抑制大範圍的微生物；在醫藥組合物的壽命期內,具有物理的、化學的和微生物學上的穩定性；無毒的；可充分溶解的；與組合物的其他成份相容的；並且在味道和氣味上是能被接受的。合適的防腐劑包括但不局限於：氯苄烷胺、氯化苄乙氧胺、苯甲酸、苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、苯甲酸鈉、酚和彼等的混合物。在一較佳具體實例中,一或多種防腐劑是從以下各物組成之群中選出：苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯丙酸丙酯、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯丙酸丙酯的組合物、和酚。當使用防腐劑時,其在每毫升醫藥組合物中含約0.01到約10毫克。更佳者,該一或多種防腐劑是酚,且其含量為每毫升醫藥組合物含2.0到5.0毫克,更佳者約2.0到約3.0毫克。熟諳此藝者都知道,在醫組合物中防腐劑的使用量是由選用的防腐劑所決定的,某些防腐劑可用較低濃度使用,甚至低於每毫升醫藥組合物約0.01毫克。在一較佳具體實例中,本發明醫藥組合物具有的pH值從約5.0到7.0,包括：(1)異構物的平衡混合物,其在每毫升醫藥組合物中含約50到200毫克；(2)檸檬酸,其濃度為每毫升醫藥組合物中含約0.02到約0.3毫莫耳,及視情況的一量之鹽酸,其含量能有效地達到pH值範圍；(3)丙二醇,每毫升醫藥組合物中含約250到約750毫克；(4)單硫代甘油,每毫升醫藥組合物中含約1到約15毫克；(5)水,每毫升醫藥組合物中含約100到約750毫克。在一更佳具體實例中,本發明醫藥組合物的pH值為約5.0到約6.0,且包括：(1)異構物的平衡混合物,其在每毫升醫藥組合物中含約75到約150毫克；(2)檸檬酸,其濃度為每毫升醫藥組合物中含約0.05到約0.15毫莫耳,及視情況的一量之鹽酸,其含量能有效地達到pH值範圍；(3)丙二醇,每毫升醫藥組合物中含約400到約600毫克；(4)單硫代甘油,每毫升醫藥組合物中含約1到約8毫克；(5)水,每毫升醫藥組合物中含約250到約550毫克。在一最佳具體實例中,本發明醫藥組合物的pH值為約5.2到約5.6,且包括：(1)異構物的平衡混合物,其在每毫升醫藥組合物中含約90到110毫克；(2)檸檬酸,其濃度為每毫升醫藥組合物中含約0.075到約0.125毫莫耳和一量的鹽酸,其含量能有效地達到pH值範圍；(3)丙二醇,每毫升醫藥組合物中含約450到約550毫克；(4)單硫代甘油,每毫升醫藥組合物中含約4到約6毫克；(5)水,每毫升醫藥組合物中含約300到500毫克。醫藥組合物可以經由如下的方法製得。將試劑放入裝有氮覆蓋的不銹鋼或玻璃襯裏的容器中。於反應容器中添加用於注射用水,並開始攪拌。加入所有附加成份,並不斷攪拌混合物。將每毫升水約0.02到約0.5毫莫耳的酸加入,並使之溶解。視需要加入一種酸的水溶液,譬如：10%(w/w)鹽酸水溶液,來調整pH值,使之達到合意範圍,並混合溶液。此刻,於水和酸的混合液中緩慢加入少量異構物I和異構物Ⅱ的混合物以避免結塊。使異構物I或異構物I和異構物Ⅱ的混合物溶解,並測量所得溶液的pH值。在一具體實例中,異構物I或異構物I和異構物Ⅱ的混合物在每毫升所得溶液中占約50毫克到約500毫克,較佳者約100到約300毫克,且最佳者約225到約275毫克。將溶液加熱到約70±10℃,並保持這個溫度,直到獲得異構物的平衡混合物。確定已獲得異構物的方法包括：凝膠層析術,薄層層析術以及高效液相層析術。一般而言,使用在此說明的條件,在約1到8小時就可以獲得異構物的平衡混合物。一旦獲得異構物的平衡混合物,將所得溶液冷卻到約25±10℃。該溶液可作為醫藥組合物。更佳的是,於每毫升該醫藥組合物中加入約250到約750毫克共溶劑。視情況加入的抗氧化劑之添加量為約每毫升醫藥組合物中約0.01到約10毫克。如果有添加防腐劑時,則其添加量為每毫升醫藥組合物中約0.01到約10毫克,且添加酸或鹼,例如：10%的(w/w)水溶液或固態形式者,將pH值調整到約5.0到約8.0,較佳者約5.0到約6.0。將所得溶液稀釋到合意體積。在一具體實例中,異構物的平衡混合物在每毫升所得醫藥組合物中的含量為約50毫克到200毫克,較佳者約75毫克到約150毫克,且最佳者為約90到約110毫克。最好將所得組合物進行消毒,例如,將組合物通過一預濾器,如：5-10微米的濾器且接著,通過一個0.2微米已事先消毒過的最終滅菌濾器。在濾器消毒之前以及產物過濾之後,將該滅菌濾器在121℃下,經溼熱高壓消毒60分鐘,並經由壓力-保持法測試其完整性。將無菌溶液加到合適的容器中,如：玻璃瓶,該玻璃瓶已在乾熱的管道中在250℃的溫度下去熱原240分鐘。將容器頂部空間充滿惰性氣體,如：氬氣,或較佳者氮氣。將容器用塞子蓋住,彼等已在121℃的溫度下經溼熱高壓消毒60分鐘。接著將容器密封。熟諳此藝者知道,可對以上說明作微小變更以製得無菌組合物。本發明更有關治療哺乳動物的方法,包括給需要此治療的哺乳動物服用有效劑量的本發明醫藥組合物。本發明醫藥組合物可以用來治療革蘭氏陽性細菌、革蘭氏陰性細菌、原生動物、和支原體等感染,包括但不局限於：胸膜肺炎放線桿菌(Actinobacillus pleuropneumonia)、多殺巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、溶血巴斯德氏菌(Pasteurella haemolytica)、H.parasuis、B.bronchiseptica、豬霍亂沙門式菌(S.choleraesuis)、S.pilo、牛莫拉氏菌(Moraxella bovis)、睡眠噬血菌(H.somnus)、M.bovis、Eimeria zuem Ⅱ、Eimeria bovis、A.maarginale、M.hyopneumoniae、Lawsonia intracellularis、和葡萄球菌、沙門氏菌屬、衣原體屬、球菌、隱孢蟲屬、大腸桿菌、噬血菌、neospora和鏈球菌種。本文中所用的術語“治療”,除非另外指明,否則包括本發明方法所提供的對細菌或原生動物感染的治療或預防。除非另外指明,否則本文中所用的“細菌感染”和“原生動物感染”包括在哺乳動物、魚類以及鳥類身上發生的細菌感染和原生動物感染以及與細菌和原生動物感染有關的失調症,可以經由施以抗生素,如本發明的化合物,得到解決或預防者。這些細菌或原生動物感染以及失調症包括以下：與肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感噬血菌(Haemopillus influenzae)、黏膜炎拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、或消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus spp.)感染有關的肺炎、中耳炎、竇炎、支氣管炎、扁桃體炎和乳竇炎；和釀腫鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、C和G組鏈球菌、白喉梭菌(Clostriduim diptheriae)或溶血放線桿菌(Actinobacillus haemolyticum)感染有關的咽喉炎,風濕熱和腎小球性腎炎；與肺炎支原體、Legionella pneumophila、肺炎鏈球菌,流感噬血菌和肺炎衣原體感染引起的呼吸道感染；由金黃色葡萄球菌、凝固酶陽性葡萄球菌(如表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、溶血葡萄球菌)、釀腫鏈球菌、無乳鏈球菌(Staphylococcus agalactiae)、鏈球菌C-F組(小菌落的鏈球菌)、綠色鏈球菌(Staphylococcus viridans)、最細棒桿菌( Corynebacterium minutissimum)、梭菌屬、或Bartonella henselae等引起的未併發性皮膚和軟組織感染、膿瘡和骨髓炎,及產褥熱；由腐生葡萄球菌(Staphyloccus saprophyticus)或腸球菌屬引起的非併發性急性尿道感染；與砂眼衣原體(Chlamydia trachomatis)、杜氏噬血菌(Haemopillus ducreyi)、梅素密螺旋體(Treponema pallidurn)、Ureaplasma urealyticum、或淋病奈瑟氏球菌(Neiserria gonorrheae)有關的尿道炎、子宮頸炎；和性傳播疾病；與金黃色葡萄球菌(S.aureus)(食物中毒和中毒性休克徵候群)或A、B和C組鏈球菌感染有關的毒素疾病；與幽門螺旋菌(Heliobacter pylori)感染有關的潰瘍；與回歸熱包柔氏螺旋體(Borrlia recuuentis)感染有關的系統性發熱徵候群；與Borrlia burgdorferi感染有關的Lyme病；與沙眼衣原體、淋病奈瑟氏球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎葡萄球菌、釀膿葡萄球菌、流感噬血菌或利斯特氏小菌(Listeria spp.)感染有關的結膜炎、角膜炎和淚腺炎；與鳥分支桿菌(Mycobacterium avium)或胞內分支桿菌(Mycobacterium intracellulare)感染有關的傳染性鳥分支桿菌綜合症(MAC)；與空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)感染有關的胃腸炎；與隱孢蟲種感染有關的腸原生動物；與綠色鏈球菌感染有關的牙發生性感染；與白日咳博德特式菌(Bordetella pertussis)感染有關的持續性咳嗽；與產氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)或擬桿菌(Bacteroides spp.)感染有關的氣性壞疽；及與幽門螺旋菌或肺炎衣原體或博德特氏菌感染有關的動脈粥樣硬化。在動物身上能夠治療或預防的與這些感染有關的細菌感染、原生動物感染和失調症包括：與溶血巴斯德氏菌、多殺巴斯德氏菌、牛枝原體或博德特氏菌感染有關的牛呼吸系統疾病、與大腸桿菌或原生動物(如：球蟲、隱孢蟲等)感染有關的牛腸的疾病；與金黃色葡萄球菌、乳房鏈球菌(Strep.uberis)、無乳鏈球菌、停乳鏈球菌(Strep.dysgalactiae)、克雷伯氏菌屬(Klebsiella spp.)、棒桿菌屬、或腸球菌屬等的感染有關的奶牛乳腺炎；與胸膜肺炎放線桿菌、多殺巴斯德氏菌、或支原體屬等的感染有關的豬呼吸系統疾病；與大腸桿菌、Lawsonia intracellularis、沙門氏菌屬或Serpulina hyodyisinteriae感染有關的豬腸病；與梭桿菌(Fusobacterium spp.)感染有關的牛腐蹄病；與大腸桿菌感染有關的乳腺炎；與壞死梭桿菌(Fusobacterium necrophorum)或節瘤擬桿菌(Bacteroides nodosus)感染有關的牛茸毛疣；與牛莫拉氏菌屬感染有關的牛紅眼病；與原生動物(例如：新孢子蟲(neosporium))感染有關的牛早產；與大腸桿菌感染有關的狗和貓的尿道感染；與表皮葡萄球菌、中葉葡萄球菌(Staph.Intermedius)、凝固酶陰性葡萄球菌或多殺巴斯德氏菌等感染有關的狗和貓的皮膚和軟組織感染；與產鹼菌屬(Alcaligenes spp.)、擬桿菌屬、梭菌屬、腸桿菌屬、真桿菌屬、消化鏈球菌屬、Porphyromonas、或Prevotella等感染有關的狗和貓的牙齒和口腔感染。可以根據本發明的方法進行治療或預防之其他細菌感染、原生動物感染及與這些細菌感染有關的失調症,可參照J.P.Sanford et al.“The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy”,第26版(Antimicrobial Therapy,Inc.,1996)。本發明化合物的抗細菌和抗原生動物病原體的抗菌活性和抗原生動物活性是經由該化合物抑制特定的人類或動物病原體株系的效能來展現的。檢定I 以下所說明的檢定I係運用傳統的方法和解釋標準,且經設計以提供化學改質以導致可能避免已界定的大環內酯抗性機制之化合物。在檢定I中,組合出一組細菌菌株,包括多種目標病原體種,包括已被稱為大環內酯抗性機制的代表。使用此組可以決定化學結構/效能關係,包括效力、效能範圍和結構要素,或必須避免抗藥性機制的改質。由篩選組構成的細菌病原體顯示在下表中。在許多情況下,從細菌病原體中衍生出的大環內酯敏感性母株和大環內酯抗性品系能對化合物克服抗病性機制的能力提供一個更為準確的評定。含有名稱為ermA/ermB/ermC基因的菌株對大環內酯、lincosamides和鏈陽性菌素B抗生素具有抗性,這是由於Erm甲基化酶對23SrRNA分子的改質(甲基化)作用,藉而通常防止所有三種結構類的結合之故。說明了兩種類型的大環內酯溢出物：msrA編碼葡萄球菌中溢出物系統的成份,其可抑制大環內酯和鏈陽性菌素的進入；而mefA/E編碼僅溢出大環內酯的透膜蛋白質。大環內酯抗生素的鈍化作用可以發生,並且可以經由2N-羥基(mph)的磷酸化作用或大環內酯(酯酶)的裂解作用予以促成。運用傳統的聚合酶鏈型反應(PCR)技術及/或對抗病性決定基因定序可決定菌株的特點。用於本申請案中的PCR技術載於J.Sutcliffe et al.,“Detection of Erythromycin-resistant Determinants By PCR”,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,40(11),2562-2566(1996)之中。檢定是在微滴定盤中進行,並且根據Performance Standars for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests-Sixth Edition；Approved Standard,The National Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS)指引進行解釋。使用最小抑制濃度(MIC)來比較菌株。氮雜內酯類異構物平衡混合物起初是溶解在二甲亞碸(DMSO)中作為濃度為40毫克/毫升的儲液。運用檢定Ⅱ來測試抗多殺巴斯德氏菌的活性並用檢定Ⅲ來測試抗溶血巴斯德菌的活性。檢定Ⅱ 此檢定是基於在微升格式的液體稀釋方法。將單一的多殺巴斯德氏菌(菌株59A067)菌落接種到5毫升的腦心注輸(BHI)肉湯中。可以經由將1毫克的混合物溶解到125微升的二甲亞碸(DMSO)中獲得氮雜內酯類異構物平衡混合物。運用沒接種的BHI肉湯來配置氮雜內酯類異構物平衡混合物的稀釋液。使用的氮雜內酯類異構物平衡混合物經兩倍連續稀釋後濃度從200微克/毫升到0.098微克/毫升不等。多殺巴斯德氏菌接種BHI溶液用未接種的BHI肉湯稀釋製得每200微升含10 4 細胞的懸浮液。將BHI細胞懸浮液分別與氮雜內酯類異構物平衡混合物的連續稀釋液混合,並且在37℃下溫浸18小時。最小抑制濃度(MIC)為與未接種對照相比,等於能100%抑制多殺巴斯德氏菌的生長之混合物濃度。檢定Ⅲ 此檢定係以使用Steers Replicator的瓊脂稀釋方法。將從瓊脂盤中分離的二到五種菌落接種到BHI肉湯中並在37℃的條件下與前一天晚上進行,接種時,以每分鐘200轉的速度搖動。次日早晨,將300微升充分生長的溶血巴斯德菌預培養液在37℃的條件下接種到3毫升新鮮的BHI肉湯中,並以每分鐘200轉的速度搖動。將一定量的氮雜內酯類異構物平衡混合物在乙醇中溶解,並進行一系列兩倍連續稀釋。分別將兩毫升連續稀釋液與18毫升熔化的BHI細菌培養基混合並使之凝固。當溶血巴斯德菌的培養液的密度達到0.5麥克法蘭德標準密度時,在37℃的條件下,其包括下述步驟控制複製器將約5微升的溶血巴斯德菌培養液接種到含有不同濃度的氮雜內酯類異構物平衡混合物的BHI培養基盤中,為時18小時。混合物的起始濃度為100-200微克/毫升。MIC為與未接種對照相比,等於能100%抑制多殺巴斯德氏菌的生長之混合物濃度。最佳者,該微稀釋檢定係根據NCCLS指南M31-A,VOL.19,NO.11,”PERFORMANCE STANDARDS FOR ANITMICROBIAL DISK AND DILUTION SUSCEPTIBILITY TESTS FOR BACTERIA ISOLATED FROM ANIMALS,” JUNE 1999(ISBN 1-56238-377-9),使用陽離子調節木勒希頓肉湯實施的,該指南附於此作為參考。此分析物可以用來決定抗溶血巴斯德菌和多殺巴斯德氏菌化合物的最小抑制濃度。例如,根據此標準來測試異構物的平衡混合物的抗溶血巴斯德菌性(ATCC14003),發現其最小抑制濃度為1微克/毫升。根據此標準來測試異構物的平衡混合物的抗多殺巴斯德氏菌性(ATCC43137),最小抑制濃度為1微克/毫升。檢定Ⅳ 本發明醫藥組合物在活的機體內的活性能夠經由傳統的動物保護研究來確定,這對那些熟諳此藝者來說並不陌生。試驗物件通常為小鼠。小鼠一到,就將彼等裝入籠子中(每籠10只),在使用之前,使彼等適應環境至少48小時。動物接受0.5毫升3×10 3 CFU/毫升的細菌懸浮液(多殺巴斯德氏菌59A006菌株)腹膜內的接種。每一次試驗至少含有3組非藥物控制的小鼠,包括一隻注射了免疫性試驗0.1倍劑量的小鼠和兩隻注射免疫性劑量1倍的小鼠；也可以使用注射了10倍劑量的小鼠。總而言之,在特定的研究中,所有的小鼠在30-90分鐘後都能接受免疫試驗,特別是使用重復注射器(例如：一種Cornwall7注射器)來施藥。在免疫試驗開始30分鐘後,向小鼠施以第一種醫藥組合物。如果在30分鐘之後,並非所有的動物都接受了藥物注射,可以讓第二個人進行劑量給藥。施藥的方式有皮下注射和口服兩種。皮下注射在頸後部難看的部位進行,而口服則經由給料針。在這兩種情況下,每只小鼠的用藥量為0.2毫升。在激發後30分鐘、4小時和24小時向小鼠施藥。在每一測試中,以同樣的方式向小鼠施以已知功效的對照組合物。每天觀察動物,記錄下每組存活小鼠的數量。在激發後,多殺巴斯德氏菌模式監測持續96小時(4天)。 PD50是適當的劑量,使用此劑量,能使一組小鼠的50%避免因細菌性感染而死亡。在缺乏治療時,細菌性感染將是致命的。本發明醫藥組合物可以用來治療人類、牲口、馬、羊、豬、山羊、兔、貓、狗和其他需要這種治療的哺乳動物。特別是,本發明醫藥組合物可以用來治療牛呼吸系統疾病、豬呼吸系統疾病、肺炎、巴斯德氏菌病、球蟲病、無形蟲病以及感染性的角蛋白炎。醫藥組合物可以經由口服、肌肉方式、靜脈方式、皮下方式、腸內方式、非經腸方式、局部方式、陰道內的方式或直腸方式進行施藥。對於給牲口、豬或其他家養動物施藥,可以將醫藥組合物放入飼料中或作為一服藥劑口服。更佳的是,將醫藥組合物進行肌肉、靜脈或皮下注射。在較佳具體實例中,醫藥組合物的施藥量為每千克體重每天服用約0.5毫克到約20毫克異構物的平衡混合物。在更佳的實施例中,醫藥組合物的施藥量的範圍從1.25毫克/千克/天到約5.0毫克/千克/天不等。一天可以多次給藥,持續給藥約1到15天,1到5天更佳,合適的可重復施藥。那些熟按此藝者不難意識到,劑量因治療物件的種類、重量和身體條件不同而有所不同。個體對藥物的反應以及施藥方式也會不同。在一些情況下,低於前面所提到的施藥量範圍的最低標準的劑量可能對治療有效；然而在另一些時候,需要使用更大劑量但不會造成任何有害的副作用。使用更大劑量的前提是,在一天中,要將大劑量先分成若干小劑量進行施藥。以下實施例進一步舉例說明本發明的組合物和方法。應該認為本發明並不局限於以下提供的實施例的具體細節。
180	氮雜內酯類（ａｚａｌｉｄｅ）抗生素組成物 AZALIDE ANTIBIOTIC COMPOSITIONS	TW098131591	2001-01-18	TWI331527B	2010-10-11	伯特納維恩
本發明揭示出由氮雜內酯類異構物平衡混合物、水和一或多種酸構成的抗生素組合物以及製備此等組合物的方法。經由添加一或多種水混溶性共溶劑可以有利地穩定該抗生素組合物。在一較佳聚體實例中，該一或多種共溶劑為丙二醇。 Antibiotic compositions comprising an equilibrium mixture of azalide isomers, water, and one or more acids, and methods for preparing such compositions, are disclosed. The antibiotic compositions can be advantageously stabilized by adding one or more water-miscible co-solvents. In a preferred embodiment, the one or more co-solvents is propylene glycol. 【創作特點】發明概要在第一具體實例中，本發明係有關一種組合物，其包括：(a)通式Ⅰ化合物和通式Ⅱ化合物二者的比例為約90%±4%到10%±4%;(b)水，和(c)一或多種酸，其總濃度在每毫升組合物中含有0.2毫莫耳到約1.0毫莫耳。本發明係有關獲得一種組合物的方法，該組合物包括：(a)通式Ⅰ化合物和通式Ⅱ化合物，二者的比例為約90%±4%到10%±4%;(b)水，和(c)一或多種酸，其總濃度為在每毫升組合物中含有0.2毫莫耳到約1.0毫莫耳，該方法包括下述步驟：將以下混合物加熱到約50到90℃，該混合物包括(a)通式Ⅰ化合物，(b)水，和(c)一或多種酸，其總量為在每毫升該混合物中有0.2毫莫耳到約1.0毫莫耳。在一較佳具體實例中，該混合物的pH值為約5.0到約8.0，且更佳者為約5.0到約6.0。本發明係有關治療哺乳動物細菌或原生動物感染之方法，包括向需要這種治療的哺乳動物施以治療有效劑量的組合物，該組合物包括：(a)通式Ⅰ化合物和通式Ⅱ化合物，二者的比例為約90%±4%到約10%±4%;(b)水，和(c)一或多種酸，其在每毫升該混合物中的含量為0.2毫莫耳到約1.0毫莫耳。在較佳具體實例中，該混合物的pH值為約5.0到約8.0，且更佳者為約5.0到約6.0。在另一較佳具體實例中，該細菌或原生動物感染係由下列組合中選出者：牛呼吸疾病、豬呼吸疾病、肺炎、球蟲病、弓形體病和傳染性眼炎。本發明係有關一種組合物，包括：(a)一種混合物，包含：(i)通式Ⅰ化合物和通式Ⅱ化合物，二者的比例為約90%±4%到約10%±4%;(Ⅱ)水和(Ⅲ)一或多種酸，其在每毫升該混合物中的含量為0.2毫莫耳到約1.0毫莫耳；及(b)一或多種水混溶性共溶劑，其在每毫升組合物中的總量為約250毫克到750毫克。本發明係有關一種獲得以下組合物的方法，其包括：(a)一種混合物，包含：(i)通式Ⅰ化合物和通式Ⅱ化合物，二者的比例為約90%±4%到約10%±4%;(Ⅱ)水和(Ⅲ)一或多種酸，其在每毫升該混合物中的含量為0.2毫莫耳到約1.0毫莫耳；及(b)一或多種水混溶性共溶劑，其在每毫升組合物中的總量為約250毫克到750毫克，該方法包含下述步驟：於混合物中添加一或多種水混溶性共溶劑，其在每毫升組合物中的總量為約250毫克到750毫克。本發明也有關獲得以下組合物的方法，其包括：(a)第一種混合物，包含：(i)通式Ⅰ化合物和通式Ⅱ化合物，二者的比例為約90%±4%到約10%±4%;(Ⅱ)水和(Ⅲ)一或多種酸，其在每毫升該混合物中的含量為0.2毫莫耳到約1.0毫莫耳；和(b)一或多種水混溶性共溶劑，其在每毫升組合物中的總量為約250毫克到750毫克該方法包括下述步驟：將由通式Ⅰ化合物、水和一或多種酸(在每毫升該混合物中的含量為0.2毫莫耳到約1.0毫莫耳)組成的混合物加熱到50到90℃，其中在加熱前或加熱過程中或加熱後，加入一或多種水混溶性共溶劑，其在每毫升組合物中的總量為約250毫克到750毫克。本發明係有關一種保持通式Ⅰ或通式Ⅱ化合物結構完整性的方法，其包括下述步驟：將一或多種水混溶性共溶劑添加到以下混合物中，其包括：(a)通式Ⅰ化合物和通式Ⅱ化合物；(b)水和(c)一或多種酸，在每毫升該混合物中的總含量為約0.2毫莫耳到約1.0毫莫耳，其中水混溶性共溶劑的添加量為在每毫升組合物中約250毫克到750毫克。本發明係有關治療哺乳動物的細菌或原生動物感染之方法，包括向需要這種治療的哺乳動物施以治療有效劑量的組合物，包括：(a)(i)通式Ⅰ化合物和通式Ⅱ化合物，二者的比例為約90%±4%到約10%±4%;(Ⅱ)水；和(Ⅲ)一或多種酸，在每毫升該混合物中的含量為0.2毫莫耳到約1.0毫莫耳；和(b)一或多種水混溶性共溶劑，其在每毫升組合物中的總量為約250毫克到750毫克。本發明一具體實例中，一或多種酸是由以下各酸組成之群中選出：乙酸、苯磺酸、檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、D-和L-乳酸、甲烷磺酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、D-和L-酒石酸、對-甲苯磺酸、己二酸、天冬胺酸、樟腦磺酸、1,2-乙烷二磺酸、月桂基硫酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、2-羥基乙烷磺酸、蘋果酸、黏液酸、硝酸、萘磺酸、棕櫚酸、D-葡萄糖二酸、硬脂酸、馬來酸、丙二酸、延胡索酸、苯甲酸、膽酸、乙烷磺酸、葡萄糖醛酸、榖胺酸、馬尿酸、乳糖酸、離胺酸、扁桃酸、1,5-萘二磺酸(napadisylic acid)、煙鹼酸、多聚半乳糖醛酸、水楊酸、磺基水楊酸、色胺酸和彼等的混合物。在一較佳具體實例中，該一或多種酸是檸檬酸。在另一較佳實施例中，該一或多種酸是檸檬酸和鹽酸。在一更佳具體實例中，檸檬酸在每毫升組合物中的含量為約0.02毫莫耳到約0.3毫莫耳且鹽酸的含量為足以使組合物pH值達到約5到6。在本發明組合物一具體實例中，該一或多種水混溶性共溶劑係由下列組成之群中選出：乙醇、異丙醇、二乙二醇一甲基醚、二乙二醇丁基醚、二乙二醇一乙基醚、二乙二醇二丁基醚、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400、丙二醇、甘胺酸、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、甘油甲縮醛、二甲亞碸、癸二酸二丁基酯、聚山梨醇酯80和彼等的混合物。在其一具體實例中，該一或多種水混溶性共溶劑是丙二醇。在一較佳具體實例中，該聚乙二醇的含量為每毫升組合物中為約450到約550毫克。本發明組合物一具體實例中，該組合物更包括一或多種抗氧化劑，其在每毫升組合物中的含量為約0.01毫克到約10毫克。在較佳具體實例中，該一或多種抗氧化劑是由下列組成之群中選出：亞硫酸氫鈉、亞硫酸納、偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、甲醛次硫酸鈉、L-抗壞血酸、異抗壞血酸、乙醯基半胱胺酸、半胱胺酸、單硫代甘油、氫硫基乙酸、硫代乳酸、硫脲、二硫蘇糖醇、二硫赤蘚糖醇、谷胱甘肽、抗壞血醯基棕櫚酸酯、丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、去甲二氫癒創木酸、沒食子酸丙酯、α-生育酚和彼等的混合物。在一更佳具體實例中，該一或多種抗氧化劑是單硫代甘油。在一特佳具體實例中，在每亳升組合物中，單硫代甘油的含量為約4毫克到約6毫克。本發明組合物的一具體實例中，第一種混合物(化合物Ⅰ和化合物Ⅱ)的濃度為約50毫克/毫升到約200毫克/毫升。在一更佳實例中，第一種混合物在組合物中的濃度為約90毫克/毫升到約110毫克/毫升。本發明組合物的一特佳具體實例中，檸檬酸在每毫升組合物中的含量為約0.02毫莫耳到約0.3毫莫耳且鹽酸的含量為足以使組合物的pH值達到約5到約6；其中丙二醇在每毫升組合物中的含量為約450到約550毫克，且其中單硫代甘油的含量為4毫克/毫升到約6毫克/毫升。本發明更有關一種下列通式化合物或其醫藥可接受的鹽；其中R 1 為OH或且其中R 2 為H或CH3。經由參照詳細說明和闡述性實施例可以更全面地理解本發明，其中該等實施例係打算用來示範說明本發明的非限制性具體實例。發明之詳細說明本發明係有關醫藥組合物，其包含異構物Ⅰ和異構物Ⅱ(合稱為“氮雜丙酯類異構物”)，二者的比率為約90%±4%到約10%±4%。異構物Ⅰ的化學名稱為(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-((2,6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-((丙基胺基-甲基)-α-L-蚍喃己核糖基)氧基-2乙基-3,4,10-三羥基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-((3,4,6-三去氧-3-(二甲胺基)-β-D-蚍喃己木糖基)氧基-1-氧雜-6-氮雜環十五烷-15-酮。異構物Ⅱ的化學名稱是(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-((2,6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-((丙基胺基)甲基-α-L-蚍喃己核糖基)氧基-2-((1R,2R)-1,2-二羥基-1-甲基丁基)-8-羥基-3,6,8,10,12-五甲基-9-((3,4,6-三去氧-3-(二甲胺基)-β-D-蚍喃己木糖基)氧基)-1-氧雜-4-氮雜環十三烷-13-酮。異構物Ⅰ可經由異構物Ⅱ的轉內酯化反應獲得。同樣地，對異構物Ⅰ的轉內酯化反應也可以獲得異構物Ⅱ。獲得異構物Ⅰ的方法在國際公報WO 98/56802中有記載，其附於此作為參考。獲得異構物Ⅱ的方法在以下實施例1中說明。氮雜內酯類異構物是活性抗生素劑。於不受任何理論的約束之下，本發明部分是基於申請人驚奇地發現由保持90%%±4%到約10%±4%的比率的異構物Ⅰ和異構物Ⅱ構成的組合物可以經由在此說明的方法很容易地獲得，不論氮雜內酯類異構物開始的比率如何。雖然不是絕對肯定，但是申請人相信異構物Ⅰ和異構物Ⅱ保持約90%%±4%到約10%±4%的比率形成氮雜內酯類異構物平衡混合物。相應地，本文中所用的“異構物的平衡混合物”指的是異構物Ⅰ和異構物Ⅱ保持約90%%±4%到約10%±4%的比率。由平衡混合物構成的異構物的抗生素組合物能夠一致地生產並提供測試或消費者使用的一種標準。因此，由異構物的平衡混合物構成的組合物具有極高的價值。本發明更有關一種獲得由異構物的平衡混合物構成的組合物的方法。在一具體實例中，異構物的平衡混合物是從實質純的異構物Ⅰ的溶液中獲得。如本文中所用者“實質純”，除非特別指出，指的是具有97%的純度。在另一具體實例中，異構物平衡混合物是從異構物Ⅰ和異構物Ⅱ的混合液中獲得。一般而言，異構物的平衡混合物是經由在一或多種酸的存在中，加熱異構物Ⅰ，較佳者實質純異構物Ⅰ，或異構物Ⅰ和異構物Ⅱ的混合物之水溶液而產生。在較佳具體實例中，係在pH值為5.0到約8.0，較佳者約6.0到約8.0下，將異構物Ⅰ和一或多種酸的水溶液加熱到約50℃到90℃，較佳者約60到80℃，約0.5到約24小時，較加者加熱1到10小時。最佳者係在有一或多種酸的存在中，於pH值為約6.5到約7.5之下，將異構物Ⅰ和異構物Ⅱ的溶液加熱到65到75℃之間的溫度，約1到約8小時。異構物Ⅰ的濃度或平衡的異構物Ⅰ和異構物Ⅱ的混合溶液的濃度可以從約50毫克/毫升到約500毫克/毫升。更佳的是約100毫克/毫升到約300毫克/毫升，且最佳的是約225毫克/毫升到約275毫克/毫升。可以獲得異構物的平衡混合物的適當酸包括，但是不局限於：乙酸、苯磺酸、檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、乳酸、甲烷磺酸、磷酸、琥珀酸、硫酸酒石酸、P-甲苯磺酸、己二酸、天冬胺酸、樟腦磺酸、1,2-乙烷二磺酸、月桂基硫酸葡萄庚酸葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、2-羥基乙烷磺酸、蘋果酸、黏液酸硝酸、萘磺酸、棕櫚酸、D-葡萄糖二酸硬脂酸、馬來酸、丙二酸、延胡索酸、苯甲酸、膽酸、乙烷磺酸、葡萄糖醛酸、榖胺酸、馬尿酸、乳糖酸、離胺酸、扁桃酸、napadisylic acid煙鹼酸、多聚半乳糖醛酸、水楊酸、磺基水楊酸、色胺酸和彼等的混合物。較佳者該一或多種酸為檸檬酸和鹽酸。使用檸檬酸時，其濃度為每毫升溶液中約0.02到約0.3毫莫耳。在一具體實例中，使用酸的濃度為每毫升溶液約0.2到約1.0毫莫耳。於不受任何理論的限制下，申請人相信，於異構物Ⅰ的溶液中加入一種酸獲得的鹽具有緩衝作用，這是因為氮雜內酯類異構物作為鹼之故。那些熟諳此藝者知道要獲得合意的pH值，使用的酸不同，其使用的數量也不同，且，要保持pH值處於合意範圍中時，可能要在酸與異構物Ⅰ，或與異構物Ⅰ和異構物Ⅱ的混合物，之溶液中再添加酸或鹼。合適的鹼包括，但不局限於：鹼金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、鹼土金屬氫氧化物和鹼土金屬碳酸鹽。氫氧化鈉和氫氧化鉀為較佳者。上述酸和鹼在使用時多採用其水溶液。由異構物的平衡混合物構成的組合物(“平衡組合物”)可以治療哺乳動物的細菌或原生動物感染。平衡組合物同樣也可以作為形成經穩定化、平衡組合物的中間體。本發明更有關經穩定化平衡組合物以及使之穩定化的方法，其包括經由一或多種水混溶性有機溶劑(共溶劑)來稀釋平衡組合物。共溶劑不會明顯改變平衡組合物中異構物Ⅰ和異構物Ⅱ的比率，且實際上能保持彼等的結構完整性。在此所用的“保持異構物Ⅰ和異構物Ⅱ的結構完整性”包括但不局限於，延遲彼等變成，如：去紅梅糖(去紅梅糖)氮雜內酯類的水解速率，以及延遲其副產物的產生速度，如：下述甲醛和乙醛的插入產物。於不受任何理論的限制之下，申請人相信經由共溶劑稀釋可提高氮雜內酯類異構物的穩定性。此外，由於有共溶劑，注射經穩定化平衡組合物的疼痛要比注射沒有經過穩定化處理的平衡組合物的疼痛來得輕。能用來穩定化平衡組合物的共溶劑包括但不局限於，醇類例如乙醇和異丙醇；二醇醚類例如二乙二醇一甲基醚、二乙二醇丁基醚，二乙二醇一乙基醚和二乙二醇二丁基醚；聚乙二醇例如聚乙二醇-300和聚乙二醇-400；二醇類例如丙二醇("PG")和甘油；吡咯烷酮類例如2-吡咯烷酮和N-甲基2-吡咯烷酮；甘油甲縮醛；二甲亞碸；癸二酸二丁基酯；聚氧化乙烯山梨醇酯例如聚山梨醇酯80；和彼等的混合物。用來將注射液中的平衡組合物予以穩定化所用的較佳共溶劑包括但不局限於：聚乙二醇，如：聚乙二醇-300和聚乙二醇-400；二醇類如丙二醇和甘油；吡咯烷酮如：2-吡咯烷酮和N-甲基-2-吡咯烷酮；甘油甲縮醛；二甲亞碸；聚氧化乙烯山梨醇酯例如聚山梨醇酯80；和彼等的混合物，更佳者為，甘油甲縮醛，N-甲基-2-吡咯烷酮和丙二醇，且最佳者為丙二醇。在一具體實例中，用來使醫藥組合物穩定化的共溶劑濃度為約每毫升250到約750毫克。在一較佳具體實例中，共溶劑的用量為每毫升醫藥組合物中約400到600毫克。在一最佳具體實例中，共溶劑的用量為每毫升醫藥組合物中約450到約550毫克。在一具體實例中，在平衡之前，將一或多種共溶劑添加到異構物Ⅰ或異構物Ⅰ和異構物Ⅱ的混合物中。在這種情況下，係在pH值為5.0到約8.0，較佳者約6.0到約8.0下，將所得混合物加熱到約50℃到90℃，較佳者約60到80℃，約0.5到約24小時，較加者加熱1到10小時。在一較佳具體實例中，氮雜內酯類異構物的平衡處理係在沒有共溶劑之下進行，共溶劑係在平衡組合物的溫度降低到室溫後才加入。在加入共溶劑後，所得溶液的pH值可再調節以進一步提高組合物的穩定性。調節pH值的方法係熟諳此藝者所知者，例如經由添加一量的上述酸或鹼，如：以10% (w/w)儲液之形式，且使用如pH計來測定所得溶液的pH值。在一具體實例中，如果需要，所得溶液的pH值可調整到約4.5到約7.5，較佳者約5.0到約6.0，最佳者約5.2到約5.6。本發明更有關醫藥組合物，其包括異構物平衡混合物、水、一或多種酸以及一或多種水混溶性共溶劑。在該醫藥組合物中，氮雜內酯類異構物的含量為每毫升醫藥組合物中為約50毫克到約200毫克氮雜內酯類異構物。較佳者，該醫藥組合物包括每毫升該醫藥組合物約75到約150毫克，更佳者約90到約110毫克氮雜內酯類異構物。該醫藥組合物還可含有一或多種抗氧化劑。抗氧化劑推遲或阻止了醫藥組合物的氧化分解。合適的抗氧化劑包括但不局限於：硫酸氫鈉、亞硫酸納、偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、甲醛次硫酸鈉、L-抗壞血酸、異抗壞血酸、乙醯基半胱胺酸、半胱胺酸、單硫代甘油("MTG")、氫硫基乙酸、硫代乳酸、硫脲、二硫蘇糖醇、二硫赤蘚糖醇、谷胱甘肽、抗壞血醯基棕櫚酸酯、丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、去甲二氫癒創木酸、沒食子酸丙酯、α-生育酚和彼等的混合物。熟諳此藝者知道，抗氧化劑不同，其使用的數量也各異。在一較佳具體實例中，使用抗氧化劑時，其數量為每毫升醫藥組合物中含0.01毫克到約10毫克。在一更佳具體實例中，運用的抗氧化劑為單硫代甘油，其在每毫升醫藥組合物中含約1毫克到8毫克。在一最佳具體實例中，使用的抗氧化劑為單硫代甘油，其在每毫升醫藥組合物中約占4毫克到約6毫克。醫藥組合物中可視需要含有一或多種防腐劑。防腐劑的作用是延緩或阻止微生物的繁殖，特別是當醫藥組合物暴露在空氣中時。有效的防腐劑具有以下特點：能有效抑制大範圍的微生物；在醫藥組合物的壽命期內，具有物理的、化學的和微生物學上的穩定性；無毒的；可充分溶解的；與組合物的其他成份相容的；並且在味道和氣味上是能被接受的。合適的防腐劑包括但不局限於：氯苄烷胺、氯化苄乙氧胺、苯甲酸、苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、苯甲酸鈉、酚和彼等的混合物。在一較佳具體實例中，一或多種防腐劑是從以下各物組成之群中選出：苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯丙酸丙酯、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯丙酸丙酯的組合物、和酚。當使用防腐劑時，其在每毫升醫藥組合物中含約0.01到約10毫克。更佳者，該一或多種防腐劑是酚，且其含量為每毫升醫藥組合物含2.0到5.0毫克，更佳者約2.0到約3.0毫克。熟諳此藝者都知道，在醫組合物中防腐劑的使用量是由選用的防腐劑所決定的，某些防腐劑可用較低濃度使用，甚至低於每毫升醫藥組合物約0.01毫克。在一較佳具體實例中，本發明醫藥組合物具有的pH值從約5.0到7.0，包括：(1)異構物的平衡混合物，其在每毫升醫藥組合物中含約50到200毫克；(2)檸檬酸，其濃度為每毫升醫藥組合物中含約0.02到約0.3毫莫耳，及視情況的一量之鹽酸，其含量能有效地達到pH值範圍；(3)丙二醇，每毫升醫藥組合物中含約250到約750毫克；(4)單硫代甘油，每毫升醫藥組合物中含約1到約15毫克；(5)水，每毫升醫藥組合物中含約100到約750毫克。在一更佳具體實例中，本發明醫藥組合物的pH值為約5.0到約6.0，且包括：(1)異構物的平衡混合物，其在每毫升醫藥組合物中含約75到約150毫克；(2)檸檬酸，其濃度為每毫升醫藥組合物中含約0.05到約0.15毫莫耳，及視情況的一量之鹽酸，其含量能有效地達到pH值範圍；(3)丙二醇，每毫升醫藥組合物中含約400到約600毫克；(4)單硫代甘油，每毫升醫藥組合物中含約1到約8毫克；(5)水，每毫升醫藥組合物中含約250到約550毫克。在一最佳具體實例中，本發明醫藥組合物的pH值為約5.2到約5.6，且包括：(1)異構物的平衡混合物，其在每毫升醫藥組合物中含約90到110毫克；(2)檸檬酸，其濃度為每毫升醫藥組合物中含約0.075到約0.125毫莫耳和一量的鹽酸，其含量能有效地達到pH值範圍；(3)丙二醇，每毫升醫藥組合物中含約450到約550毫克；(4)單硫代甘油，每毫升醫藥組合物中含約4到約6毫克；(5)水，每毫升醫藥組合物中含約300到500毫克。醫藥組合物可以經由如下的方法製得。將試劑放入裝有氮覆蓋的不銹鋼或玻璃襯裏的容器中。於反應容器中添加用於注射用水，並開始攪拌。加入所有附加成份，並不斷攪拌混合物。將每毫升水約0.02到約0.5毫莫耳的酸加入，並使之溶解。視需要加入一種酸的水溶液，譬如：10%(w/w)鹽酸水溶液，來調整pH值，使之達到合意範圍，並混合溶液。此刻，於水和酸的混合液中緩慢加入少量異構物Ⅰ和異構物Ⅱ的混合物以避免結塊。使異構物Ⅰ或異構物Ⅰ和異構物Ⅱ的混合物溶解，並測量所得溶液的pH值。在一具體實例中，異構物Ⅰ或異構物Ⅰ和異構物Ⅱ的混合物在每毫升所得溶液中占約50毫克到約500毫克，較佳者約100到約300毫克，且最佳者約225到約275毫克。將溶液加熱到約70±10℃，並保持這個溫度，直到獲得異構物的平衡混合物。確定已獲得異構物的方法包括：凝膠層析術，薄層層析術以及高效液相層析術。一般而言，使用在此說明的條件，在約1到8小時就可以獲得異構物的平衡混合物。一旦獲得異構物的平衡混合物，將所得溶液冷卻到約25±10℃。該溶液可作為醫藥組合物。更佳的是，於每毫升該醫藥組合物中加入約250到約750毫克共溶劑。視情況加入的抗氧化劑之添加量為約每毫升醫藥組合物中約0.01到約10毫克。如果有添加防腐劑時，則其添加量為每毫升醫藥組合物中約0.01到約10毫克，且添加酸或鹼，例如：10%的(w/w)水溶液或固態形式者，將pH值調整到約5.0到約8.0，較佳者約5.0到約6.0。將所得溶液稀釋到合意體積。在一具體實例中，異構物的平衡混合物在每毫升所得醫藥組合物中的含量為約50毫克到200毫克，較佳者約75毫克到約150毫克，且最佳者為約90到約110毫克。最好將所得組合物進行消毒，例如，將組合物通過一預濾器，如：5-10微米的濾器且接著，通過一個0.2微米已事先消毒過的最終滅菌濾器。在濾器消毒之前以及產物過濾之後，將該滅菌濾器在121℃下，經溼熱高壓消毒60分鐘，並經由壓力-保持法測試其完整性。將無菌溶液加到合適的容器中，如：玻璃瓶，該玻璃瓶已在乾熱的管道中在250℃的溫度下去熱原240分鐘。將容器頂部空間充滿惰性氣體，如：氬氣，或較佳者氮氣。將容器用塞子蓋住，彼等已在121℃的溫度下經溼熱高壓消毒60分鐘。接著將容器密封。熟諳此藝者知道，可對以上說明作微小變更以製得無菌組合物。本發明更有關治療哺乳動物的方法，包括給需要此治療的哺乳動物服用有效劑量的本發明醫藥組合物。本發明醫藥組合物可以用來治療革蘭氏陽性細菌、革蘭氏陰性細菌、原生動物、和支原體等感染，包括但不局限於：胸膜肺炎放線桿菌(Actinobacillus pleuropneumonia)、多殺巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、溶血巴斯德氏菌(Pasteurella haemolytica)、H. parasuis、B. bronchiseptica、豬霍亂沙門式菌(S. choleraesuis)、S. pilo、牛莫拉氏菌(Moraxella bovis)、睡眠噬血菌(H. somnus)、M. bovis、Eimeria zuemⅡ、Eimeria bovis、A. maarginale、M. hyopneumoniae、Lawsonia intracellularis、和葡萄球菌、沙門氏菌屬、衣原體屬、球菌、隱孢蟲屬、大腸桿菌、噬血菌、neospora和鏈球菌種。本文中所用的術語“治療”，除非另外指明，否則包括本發明方法所提供的對細菌或原生動物感染的治療或預防。除非另外指明，否則本文中所用的“細菌感染”和“原生動物感染”包括在哺乳動物、魚類以及鳥類身上發生的細菌感染和原生動物感染以及與細菌和原生動物感染有關的失調症，可以經由施以抗生素，如本發明的化合物，得到解決或預防者。這些細菌或原生動物感染以及失調症包括以下：與肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感噬血菌(Haemopillus influenzae)、黏膜炎拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、或消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus spp.)感染有關的肺炎、中耳炎、竇炎、支氣管炎、扁桃體炎和乳竇炎；和釀腫鏈球菌( Streptococcus pyogenes)、C和G組鏈球菌、白喉梭菌(Clostriduim diptheriae)或溶血放線桿菌(Actinobacillus haemolyticum)感染有關的咽喉炎，風濕熱和腎小球性腎炎；與肺炎支原體、Legionella pneumophila、肺炎鏈球菌，流感噬血菌和肺炎衣原體感染引起的呼吸道感染；由金黃色葡萄球菌、凝固酶陽性葡萄球菌(如表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、溶血葡萄球菌)、釀腫鏈球菌、無乳鏈球菌(Staphylococcus agalactiae)、鏈球菌C-F組(小菌落的鏈球菌)、綠色鏈球菌(Staphylococcus viridans)、最細棒桿菌(Corynebacterium minutissimum)、梭菌屬、或Bartonella henselae等引起的未併發性皮膚和軟組織感染、膿瘡和骨髓炎，及產褥熱；由腐生葡萄球菌(Staphyloccus saprophyticus)或腸球菌屬引起的非併發性急性尿道感染；與砂眼衣原體(Chlamydia trachomatis)、杜氏噬血菌(Haemopillus ducreyi)、梅素密螺旋體(Treponema pallidum)、Ureaplasma urealyticum、或淋病奈瑟氏球菌(Neiserria gonorrheae)有關的尿道炎、子宮頸炎；和性傳播疾病；與金黃色葡萄球菌(S. aureus)(食物中毒和中毒性休克徵候群)或A、B和C組鏈球菌感染有關的毒素疾病；與幽門螺旋菌(Heliobacter pylori)感染有關的潰瘍；與回歸熱包柔氏螺旋體(Borrlia recuuentis)感染有關的系統性發熱徵候群；與Borrlia burgdorferi感染有關的Lyme病；與沙眼衣原體、淋病奈瑟氏球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎葡萄球菌、釀膿葡萄球菌、流感噬血菌或利斯特氏小菌(Listeria spp.)感染有關的結膜炎、角膜炎和淚腺炎；與鳥分支桿菌(Mycobacterium avium)或胞內分支桿菌(Mycobacterium intracellulare)感染有關的傳染性鳥分支桿菌綜合症(MAC)；與空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)感染有關的胃腸炎；與隱孢蟲種感染有關的腸原生動物；與綠色鏈球菌感染有關的牙發生性感染；與白日咳博德特式菌(Bordetella pertussis)感染有關的持續性咳嗽；與產氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)或擬桿菌(Bacteroides spp.)感染有關的氣性壞疽；及與幽門螺旋菌或肺炎衣原體或博德特氏菌感染有關的動脈粥樣硬化。在動物身上能夠治療或預防的與這些感染有關的細菌感染、原生動物感染和失調症包括：與溶血巴斯德氏菌、多殺巴斯德氏菌、牛枝原體或博德特氏菌感染有關的牛呼吸系統疾病、與大腸桿菌或原生動物(如：球蟲、隱孢蟲等)感染有關的牛腸的疾病；與金黃色葡萄球菌、乳房鏈球菌(Strep. uberis)、無乳鏈球菌、停乳鏈球菌(Strep. dysgalactiae)、克雷伯氏菌屬(Klebsiella spp.)、棒桿菌屬、或腸球菌屬等的感染有關的奶牛乳腺炎；與胸膜肺炎放線桿菌、多殺巴斯德氏菌、或支原體屬等的感染有關的豬呼吸系統疾病；與大腸桿菌、Lawsonia intracellularis、沙門氏菌屬或Serpulina hyodyisinteriae感染有關的豬腸病；與梭桿菌(Fusobacterium spp.)感染有關的牛腐蹄病；與大腸桿菌感染有關的乳腺炎；與壞死梭桿菌(Fusobacterium necrophorum)或節瘤擬桿菌(Bacteroides nodosus)感染有關的牛茸毛疣；與牛莫拉氏菌屬感染有關的牛紅眼病；與原生動物(例如：新孢子蟲(neosporium))感染有關的牛早產；與大腸桿菌感染有關的狗和貓的尿道感染；與表皮葡萄球菌、中葉葡萄球菌(Staph. Intermedius)、凝固酶陰性葡萄球菌或多殺巴斯德氏菌等感染有關的狗和貓的皮膚和軟組織感染；與產鹼菌屬(Alcaligenes spp.)、擬桿菌屬、梭菌屬、腸桿菌屬、真桿菌屬、消化鏈球菌屬、Porphyromonas、或Prevotella等感染有關的狗和貓的牙齒和口腔感染。可以根據本發明的方法進行治療或預防之其他細菌感染、原生動物感染及與這些細菌感染有關的失調症，可參照J.P. Sanford et al. "The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy"，第26版(Antimicrobial Therapy, Inc., 1996)。本發明化合物的抗細菌和抗原生動物病原體的抗菌活性和抗原生動物活性是經由該化合物抑制特定的人類或動物病原體株系的效能來展現的。檢定Ⅰ 以下所說明的檢定Ⅰ係運用傳統的方法和解釋標準，且經設計以提供化學改質以導致可能避免已界定的大環內酯抗性機制之化合物。在檢定Ⅰ中，組合出一組細菌菌株，包括多種目標病原體種，包括已被稱為大環內酯抗性機制的代表。使用此組可以決定化學結構/效能關係，包括效力、效能範圍和結構要素，或必須避免抗藥性機制的改質。由篩選組構成的細菌病原體顯示在下表中。在許多情況下，從細菌病原體中衍生出的大環內酯敏感性母株和大環內酯抗性品系能對化合物克服抗病性機制的能力提供一個更為準確的評定。含有名稱為ermA/ermB/ermC基因的菌株對大環內酯、lincosamides和鏈陽性菌素B抗生素具有抗性，這是由於Erm甲基化酶對23S rRNA分子的改質(甲基化)作用，藉而通常防止所有三種結構類的結合之故。說明了兩種類型的大環內酯溢出物：msrA編碼葡萄球菌中溢出物系統的成份，其可抑制大環內酯和鏈陽性菌素的進入；而mefA/E編碼僅溢出大環內酯的透膜蛋白質。大環內酯抗生素的鈍化作用可以發生，並且可以經由2N-羥基(mph)的磷酸化作用或大環內酯(酯酶)的裂解作用予以促成。運用傳統的聚合酶鏈型反應(PCR)技術及/或對抗病性決定基因定序可決定菌株的特點。用於本申請案中的PCR技術載於J. Sutcliffe et al., "Detection of Erythromycin-resistant Determinants By PCR", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11), 2562-2566 (1996)之中。檢定是在微滴定盤中進行，並且根據Performance Standars for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests-Sixth Edition; Approved Standard, The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)指引進行解釋。使用最小抑制濃度( MIC)來比較菌株。氮雜內酯類異構物平衡混合物起初是溶解在二甲亞碸(DMSO)中作為濃度為40毫克/毫升的儲液。運用檢定Ⅱ來測試抗多殺巴斯德氏菌的活性並用檢定Ⅲ來測試抗溶血巴斯德菌的活性。檢定Ⅱ 此檢定是基於在微升格式的液體稀釋方法。將單一的多殺巴斯德氏菌(菌株59A067)菌落接種到5毫升的腦心注輸(BHI)肉湯中。可以經由將1毫克的混合物溶解到125微升的二甲亞碸(DMSO)中獲得氮雜內酯類異構物平衡混合物。運用沒接種的BHI肉湯來配置氮雜內酯類異構物平衡混合物的稀釋液。使用的氮雜內酯類異構物平衡混合物經兩倍連續稀釋後濃度從200微克/毫升到0.098微克/毫升不等。多殺巴斯德氏菌接種BHI溶液用未接種的BHI肉湯稀釋製得每200微升含10 4 細胞的懸浮液。將BHI細胞懸浮液分別與氮雜內酯類異構物平衡混合物的連續稀釋液混合，並且在37℃下溫浸18小時。最小抑制濃度(MIC)為與未接種對照相比，等於能100%抑制多殺巴斯德氏菌的生長之混合物濃度。檢定Ⅲ 此檢定係以使用Steers Replicator的瓊脂稀釋方法。將從瓊脂盤中分離的二到五種菌落接種到BHI肉湯中並在37℃的條件下與前一天晚上進行，接種時，以每分鐘200轉的速度搖動。次日早晨，將300微升充分生長的溶血巴斯德菌預培養液在37℃的條件下接種到3毫升新鮮的BHI肉湯中，並以每分鐘200轉的速度搖動。將一定量的氮雜內酯類異構物平衡混合物在乙醇中溶解，並進行一系列兩倍連續稀釋。分別將兩毫升連續稀釋液與18毫升熔化的BHI細菌培養基混合並使之凝固。當溶血巴斯德菌的培養液的密度達到0.5麥克法蘭德標準密度時，在37℃的條件下，其包括下述步驟控制複製器將約5微升的溶血巴斯德菌培養液接種到含有不同濃度的氮雜內酯類異構物平衡混合物的BHI培養基盤中，為時18小時。混合物的起始濃度為100-200微克/毫升。MIC為與未接種對照相比，等於能100%抑制多殺巴斯德氏菌的生長之混合物濃度。最佳者，該微稀釋檢定係根據NCCLS指南M31-A,VOL. 19,NO. 11,"PERFORMANCE STANDARDS FOR ANITMICROBIAL DISK AND DILUTION SUSCEPTIBILITY TESTS FOR BACTERIA ISOLATED FROM ANIMALS," JUNE 1999(ISBN 1-56238-377-9)，使用陽離子調節木勒希頓肉湯實施的，該指南附於此作為參考。此分析物可以用來決定抗溶血巴斯德菌和多殺巴斯德氏菌化合物的最小抑制濃度。例如，根據此標準來測試異構物的平衡混合物的抗溶血巴斯德菌性(ATCC14003)，發現其最小抑制濃度為1微克/毫升。根據此標準來測試異構物的平衡混合物的抗多殺巴斯德氏菌性(ATCC43137)，最小抑制濃度為1微克/毫升。檢定Ⅳ 本發明醫藥組合物在活的機體內的活性能夠經由傳統的動物保護研究來確定，這對那些熟諳此藝者來說並不陌生。試驗物件通常為小鼠。小鼠一到，就將彼等裝入籠子中(每籠10只)，在使用之前，使彼等適應環境至少48小時。動物接受0.5毫升3×10 3 CFU/毫升的細菌懸浮液(多殺巴斯德氏菌59A006菌株)腹膜內的接種。每一次試驗至少含有3組非藥物控制的小鼠，包括一隻注射了免疫性試驗0.1倍劑量的小鼠和兩隻注射免疫性劑量1倍的小鼠；也可以使用注射了10倍劑量的小鼠。總而言之，在特定的研究中，所有的小鼠在30-90分鐘後都能接受免疫試驗，特別是使用重復注射器(例如：一種Cornwa117注射器)來施藥。在免疫試驗開始30分鐘後，向小鼠施以第一種醫藥組合物。如果在30分鐘之後，並非所有的動物都接受了藥物注射，可以讓第二個人進行劑量給藥。施藥的方式有皮下注射和口服兩種。皮下注射在頸後部難看的部位進行，而口服則經由給料針。在這兩種情況下，每只小鼠的用藥量為0.2毫升。在激發後30分鐘、4小時和24小時向小鼠施藥。在每一測試中，以同樣的方式向小鼠施以已知功效的對照組合物。每天觀察動物，記錄下每組存活小鼠的數量。在激發後，多殺巴斯德氏菌模式監測持續96小時(4天)。 PD50是適當的劑量，使用此劑量，能使一組小鼠的50%避免因細菌性感染而死亡。在缺乏治療時，細菌性感染將是致命的。本發明醫藥組合物可以用來治療人類、牲口、馬、羊、豬、山羊、兔、貓、狗和其他需要這種治療的哺乳動物。特別是，本發明醫藥組合物可以用來治療牛呼吸系統疾病、豬呼吸系統疾病、肺炎、巴斯德氏菌病、球蟲病、無形蟲病以及感染性的角蛋白炎。醫藥組合物可以經由口服、肌肉方式、靜脈方式、皮下方式、腸內方式、非經腸方式、局部方式、陰道內的方式或直腸方式進行施藥。對於給牲口、豬或其他家養動物施藥，可以將醫藥組合物放入飼料中或作為一服藥劑口服。更佳的是，將醫藥組合物進行肌肉、靜脈或皮下注射。在較佳具體實例中，醫藥組合物的施藥量為每千克體重每天服用約0.5毫克到約20毫克異構物的平衡混合物。在更佳的實施例中，醫藥組合物的施藥量的範圍從1.25毫克/千克/天到約5.0毫克/千克/天不等。一天可以多次給藥，持續給藥約1到15天，1到5天更佳，合適的可重復施藥。那些熟按此藝者不難意識到，劑量因治療物件的種類、重量和身體條件不同而有所不同。個體對藥物的反應以及施藥方式也會不同。在一些情況下，低於前面所提到的施藥量範圍的最低標準的劑量可能對治療有效；然而在另一些時候，需要使用更大劑量但不會造成任何有害的副作用。使用更大劑量的前提是，在一天中，要將大劑量先分成若干小劑量進行施藥。

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