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首页 / 专利库 / 甲苯氟磺胺 / 专利数据
序号 专利名 申请号 申请日 公开(公告)号 公开(公告)日 发明人
21 包含被二甲氧基三嗪基取代的二氟甲磺酰苯胺的除草结合物 CN200980140930.4 2009-08-08 CN102186346B 2016-09-21 E·哈克; C·沃尔德拉夫; C·H·罗辛格; 上野知惠子; G·邦菲戈-皮卡德; S·施奈特尔; 白仓伸一
本发明涉及一种包含组分(A)和(B)的除草剂结合物,其中(A)一种或多种选自通式(I)所示的群组的化合物或其盐:其中R1是卤素,优选氟或氯,R2是氢以及R3是羟基,或R2和R3与他们相连接的碳原子一起形成羰基C=O且R4是氢或甲基;和(B)表示一种或多种选自下列(磺)酰胺类群组的除草剂,包括:(B1‑1)氟丁酰草胺、(B1‑2)溴丁酰草胺、(B1‑3)二甲吩草胺、(B1‑4)二甲吩草胺‑P、(B1‑5)双苯酰草胺、(B1‑6)敌草胺、(B1‑7)烯草胺、(B1‑8)MT‑5950(代码号)、(B2‑1)萘草胺、(B2‑2)炔苯酰草胺、(B3‑1)吡氟酰草胺、(B3‑2)乙氧苯草胺、(B3‑3)氟噻草胺、(B3‑4)苯噻酰草胺、(B3‑5)氯磺酰草胺、(B3‑6)甲氯酰草胺、(B3‑7)氟吡酰草胺、(B3‑8)敌稗、(B3‑9)N‑苯基邻氨甲酰苯甲酸、(B4‑1)乙草胺、(B4‑2)甲草胺、(B4‑3)丁草胺、(B4‑4)二甲草胺、(B4‑5)吡唑草胺、(B4‑6)异丙甲草胺、(B4‑7)S‑异丙甲草胺、(B4‑8)丙草胺、(B4‑9)毒草胺、(B4‑10)2‑氯‑6’‑乙基‑N‑异丙氧基甲基乙酰基邻甲苯胺(异丙草胺)、(B4‑11)噻吩草胺、(B5‑1)磺草灵、(B5‑2)甲萘威、(B5‑3)双酰草胺、(B5‑4)氯苯胺灵、(B5‑5)甜菜安、(B5‑6)甜菜宁、(B5‑7)苯胺灵、(B6‑1)丁草敌、(B6‑2)环草敌、(B6‑3)哌草丹、(B6‑4)茵草敌、(B6‑5)禾草畏、(B6‑6)磺菌威、(B6‑7)禾草敌、(B6‑8)坪草丹、(B6‑9)克草猛、(B6‑10)苄草丹、(B6‑11)稗草畏、(B6‑12)杀草丹、(B6‑13)野麦畏、(B6‑14)灭草猛、(B7‑1)酰嘧磺隆、(B7‑2)四唑嘧磺隆、(B7‑3)苄嘧磺隆、(B7‑4)氯嘧磺隆、(B7‑5)氯磺隆、(B7‑6)醚磺隆、(B7‑7)环丙嘧磺隆、(B7‑8)胺苯磺隆、(B7‑9)乙氧嘧磺隆、(B7‑10)啶嘧磺隆、(B7‑11)氟吡磺隆、(B7‑12)氟啶嘧磺隆、(B7‑13)甲酰氨磺隆、(B7‑14)氯吡嘧磺隆、(B7‑15)唑吡嘧磺隆、(B7‑16)碘甲磺隆、(B7‑17)甲磺胺磺隆、(B7‑18)甲磺隆、(B7‑19)烟嘧磺隆、(B7‑20)嘧苯胺磺隆、(B7‑21)环氧嘧磺隆、(B7‑22)氟嘧磺隆、(B7‑23)氟磺隆、(B7‑24)吡嘧磺隆、(B7‑25)砜嘧磺隆、(B7‑26)甲嘧磺隆、(B7‑27)磺酰磺隆、(B7‑28)噻吩磺隆、(B7‑29)醚苯磺隆、(B7‑30)苯磺隆、(B7‑31)三氟啶磺隆、(B7‑32)氟胺磺隆甲酯、(B7‑33)三氟甲磺隆、(B7‑34)HNPC‑C9908(代码号)、(B7‑35)NC‑330(代码号)、(B7‑36)NC‑620(代码号)、(B8‑1)氟酮磺隆、(B8‑2)丙苯磺隆、(B8‑3)甲基噻烯卡巴腙、(B9‑1)氯酯磺草酸、(B9‑2)双氯磺草胺、(B9‑3)双氟磺草胺、(B9‑4)唑嘧磺草胺、(B9‑5)磺草唑胺、(B9‑6)五氟磺草胺、(B9‑7)甲氧磺酰胺。
22 包含被二甲氧基三嗪基取代的二氟甲磺酰苯胺的除草结合物 CN200980140930.4 2009-08-08 CN102186346A 2011-09-14 E·哈克; C·沃尔德拉夫; C·H·罗辛格; 上野知惠子; G·邦菲戈-皮卡德; S·施奈特尔; 白仓伸一
本发明涉及一种包含组分(A)和(B)的除草剂结合物,其中(A)一种或多种选自通式(I)所示的群组的化合物或其盐:,其中R1是卤素,优选氟或氯,R2是氢以及R3是羟基,或R2和R3与他们相连接的碳原子一起形成羰基C=O且R4是氢或甲基;和(B)表示一种或多种选自下列(磺)酰胺类群组的除草剂,包括:(B1-1)氟丁酰草胺、(B1-2)溴丁酰草胺、(B1-3)二甲吩草胺、(B1-4)二甲吩草胺-P、(B1-5)双苯酰草胺、(B1-6)敌草胺、(B1-7)烯草胺、(B1-8)MT-5950(代码号)、(B2-1)萘草胺、(B2-2)炔苯酰草胺、(B3-1)吡氟酰草胺、(B3-2)乙氧苯草胺、(B3-3)氟噻草胺、(B3-4)苯噻酰草胺、(B3-5)氯磺酰草胺、(B3-6)甲氯酰草胺、(B3-7)氟吡酰草胺、(B3-8)敌稗、(B3-9)N-苯基邻氨甲酰苯甲酸、(B4-1)乙草胺、(B4-2)甲草胺、(B4-3)丁草胺、(B4-4)二甲草胺、(B4-5)吡唑草胺、(B4-6)异丙甲草胺、(B4-7)S-异丙甲草胺、(B4-8)丙草胺、(B4-9)毒草胺、(B4-10)2-氯-6’-乙基-N-异丙氧基甲基乙酰基邻甲苯胺(异丙草胺)、(B4-11)噻吩草胺、(B5-1)磺草灵、(B5-2)甲萘威、(B5-3)双酰草胺、(B5-4)氯苯胺灵、(B5-5)甜菜安、(B5-6)甜菜宁、(B5-7)苯胺灵、(B6-1)丁草敌、(B6-2)环草敌、(B6-3)哌草丹、(B6-4)茵草敌、(B6-5)禾草畏、(B6-6)磺菌威、(B6-7)禾草敌、(B6-8)坪草丹、(B6-9)克草猛、(B6-10)苄草丹、(B6-11)稗草畏、(B6-12)杀草丹、(B6-13)野麦畏、(B6-14)灭草猛、(B7-1)酰嘧磺隆、(B7-2)四唑嘧磺隆、(B7-3)苄嘧磺隆、(B7-4)氯嘧磺隆、(B7-5)氯磺隆、(B7-6)醚磺隆、(B7-7)环丙嘧磺隆、(B7-8)胺苯磺隆、(B7-9)乙氧嘧磺隆、(B7-10)啶嘧磺隆、(B7-11)氟吡磺隆、(B7-12)氟啶嘧磺隆、(B7-13)甲酰氨磺隆、(B7-14)氯吡嘧磺隆、(B7-15)唑吡嘧磺隆、(B7-16)碘甲磺隆、(B7-17)甲磺胺磺隆、(B7-18)甲磺隆、(B7-19)烟嘧磺隆、(B7-20)嘧苯胺磺隆、(B7-21)环氧嘧磺隆、(B7-22)氟嘧磺隆、(B7-23)氟磺隆、(B7-24)吡嘧磺隆、(B7-25)砜嘧磺隆、(B7-26)甲嘧磺隆、(B7-27)磺酰磺隆、(B7-28)噻吩磺隆、(B7-29)醚苯磺隆、(B7-30)苯磺隆、(B7-31)三氟啶磺隆、(B7-32)氟胺磺隆甲酯、(B7-33)三氟甲磺隆、(B7-34)HNPC-C9908(代码号)、(B7-35)NC-330(代码号)、(B7-36)NC-620(代码号)、(B8-1)氟酮磺隆、(B8-2)丙苯磺隆、(B8-3)甲基噻烯卡巴腙、(B9-1)氯酯磺草酸、(B9-2)双氯磺草胺、(B9-3)双氟磺草胺、(B9-4)唑嘧磺草胺、(B9-5)磺草唑胺、(B9-6)五氟磺草胺、(B9-7)甲氧磺酰胺。
23 殺真菌組合物 TW083105058 1994-06-03 TW272113B 1996-03-11 郎溫夫; 戴漢斯
一種殺真菌組合物,其特徵在於其含有式(Ⅰ)化合物 □ (Ⅰ)(1-1)A=-CF2-(1-2)A=-CF2-CF2-以及(A)一種下式的氮雜茂環衍生物, □ (Ⅱ)(II-1)R1=CC,R2=-CH(OH)-C(CH3)3 (唑菌醇)(II-2)R1=CC,R2=-CO-C(CH3)3 (唑菌酮)(II-3)R1=CC,R2=-CH(OH)-C(CH3)3 (雙苯三唑醇)或(B)一種下式的氮雜茂環衍生物 □ (Ⅲ)(III-1)R3=CC, R4=-C(CH3)3, R5=OH, (戊唑醇)(III-2)R3=CC ,R4和R5一起代表-OCH2CH(CH3)O- (噁醚唑)(III-3)R3=CC ,R4=-(CH2)3CH3,R5=OH (己唑醇)(III-4)R3=CC ,R4=-(CH2)3CH3,R5=CN (菌唑)(III-5)R3=CC ,R4=-(CH2)3CH3,R5=H (戊菌唑)或(C)下式的氮雜茂環衍生物 □ (Ⅳ) (氟矽唑)或(E)下式化合物 □ (Ⅵ) (甲苯氟磺胺)或(F)下式化合物 □ (VⅡ)(VII-1)X=-CH2 ∣ -N-CO-NH-CH(CH3)2 (異菌)(VII-2)X=CC (乙烯菌核利)(VII-3)X=CC (二甲菌核利)或(H)下式化合物 □ (IX) (烯醯嗎)。
24 HERBICIDAL COMPOSITION US13784195 2013-03-04 US20130237416A1 2013-09-12 Hajime IKEDA
Provided are technologies for controlling weeds, specifically, a herbicidal composition comprising as active ingredients pyrasulfotole, mefenpyr-diethyl, and one or more compounds selected from Group A has a herbicidal effect,Group A: a group consisting of flumioxazin, sulfentrazone, saflufenacil, oxyfluorfen, fomesafen, and a compound represented by formula (I)
25 Herbicidal composition US13784195 2013-03-04 US08932986B2 2015-01-13 Hajime Ikeda
Provided are technologies for controlling weeds, specifically, a herbicidal composition comprising as active ingredients pyrasulfotole, mefenpyr-diethyl, and one or more compounds selected from Group A has a herbicidal effect,Group A:a group consisting of flumioxazin, sulfentrazone, saflufenacil, oxyfluorfen, fomesafen, and a compound represented by formula (I)
26 SOLID FORMULATION OF FUNGICIDAL MIXTURES PCT/EP2006008512 2006-08-31 WO2007028537A3 2007-05-18 WOLF HILMAR
The invention relates to highly concentrated WG-formulations of fungicidal mixtures, containing trifloxystrobine and an active substance which is selected from tebuconazole and tolylfluanide, in addition to a dispersing agent from the series Baykanol ® SL, Reax ® 907 and Reax ® 88B. The invention also relates to a method for the production thereof and to the use thereof for combating fungi.
27 液態金屬鹽 LIQUID METAL SALTS TW100108642 2011-03-14 TW201137185A 2011-11-01 布克斯 奈爾 瑞奇; 夏爾丁 史丁 阿瑟; 法斯爾 珍 里歐 多明尼 克; 賓尼曼斯 柯恩
本發明提供一種液態金屬鹽,其中金屬(M)離子被中性配位體(L)或被中性配位體(L)與帶負電配位體(Y)之組合圍繞,以使全部數目之帶負電配位體(L)的總負電荷小於該金屬離子之氧化態,以至於金屬錯合物具有總體正電荷及至少一個抗衡陰離子(Y),其中M為選自由以下組成之群的金屬:銅、鋅、銀、金、鉑、鈷、鎳、鎢、鉬及鋁;L為中性配位體且係選自由以下組成之群:乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈、丙烯腈、2-羥基氰基乙烷、苯乙腈、苯甲腈、苄甲腈、DMF、乙醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、甲醯胺、N-甲基甲醯胺、N-甲基乙醯胺、DMSO、二甲碸、六甲基磷醯胺、N-甲基吡咯啶酮、吡啶、嗎啉、THF、乙醚、二甲氧基乙烷、雙(2-甲氧基乙基)醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、五乙二醇二甲醚、六乙二醇二甲醚、1,4-二烷、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、聚乙二醇、水、氧化三烷基膦、氧化三芳基膦、磷酸三烷基酯、吡唑、3-烷基吡唑、5-烷基吡唑、3,5-二甲基吡唑、咪唑、1-烷基咪唑、1,2-二甲基咪唑、2-咪唑啶酮、噻苯噠唑(thiabendazole)、氨、四亞甲基亞碸、尿素、N,N,N',N'-四甲基脲、硫脲、內醯胺、羥基吡啶、2-吡啶酮、吡啶-N-氧化物、甲基吡啶-N-氧化物、2,6-二甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶-N-氧化物、吡、吡-N-氧化物、1,4-二噻烷單亞碸、2,2'-聯吡啶、1,10-菲啉、2,6,2',2”-三聯吡啶、乙二胺、二伸乙基三胺、1,2,3-三胺基丙烷、環拉胺、冠醚及硫雜冠醚;Y係選自由以下組成之群:氯離子、溴離子、碘離子、硫氰酸根、甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、丙酸根、丁酸根、戊酸根、己酸根、苯甲酸根、羥乙酸根、七氟丁酸根、烷基硫酸根、辛基硫酸根、十二烷基硫酸根、三氟甲磺酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、二氰胺根(dicyanamide)、三氰基甲基體離子(tricyanomethanide)、雙(三氟甲基磺醯基)亞胺根或雙(全氟烷基磺醯基)亞胺根、二甲基磷酸根、二乙基磷酸根、二烷基磷酸根、糖精酸根、乙醯磺胺酸根(acesulfamate)及甲苯磺酸根;且X為選自由以下組成之群的抗衡陰離子:六氟磷酸根、四氟硼酸根、雙(三氟甲基磺醯基)亞胺根(雙(三氟甲磺醯基)亞胺根)、雙(三氟烷基磺醯基)亞胺根、二氰胺根、三氟甲磺酸根、甲烷磺酸根及三氟乙酸根;及該金屬鹽用於電沉積製程、電沉積金屬M、電池組應用、電色裝置、燃料電池、電解拋光及無電沉積金屬M之用途。
28 FESTSTOFF-FORMULIERUNG FUNGIZIDER MISCHUNGEN PCT/EP2006/008512 2006-08-31 WO2007028537A2 2007-03-15 WOLF, Hilmar

Gegenstand der Erfindung sind hoch konzentrierte WG-Formulierungen von fungiziden Mischungen, enthaltend - Trifloxystrobin und einen Wirkstoff ausgewählt aus Tebuconazol und Tolylfluanid und - ein Dispergiermittel aus der Reihe Baykanol ® SL, Reax ® 907 und Reax ® 88B, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Pilzen.

29 Method of controlling noxious organism JP2012138458 2012-06-20 JP2014001180A 2014-01-09 JO YOSHINAO
PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method exhibiting excellent effects in controlling of noxious organisms in soybean fields, corn fields or cotton fields.SOLUTION: A method of controlling weeds in soybean fields, corn fields or cotton fields treats soybean fields, corn fields or cotton fields with at least one PPO inhibitor selected from the group consisting of flumioxazin, sulfentrazone, saflufenacil, oxyfluorfen, fomesafen sodium and a compound represented by the formula (I) before, at the same time with or after seeding soybean seeds, corn seeds or cotton seeds treated with one or more antimicrobial compounds selected from the group consisting of tolclofos-methyl, thiram, captan, carbendazim, thiophanate-methyl, (RS)-2-methoxy-N-methyl-2-[Alfa-(2,5-xylyloxy)-o-tolyl]acetamide.
30 Herbicidal conposition US10497614 2002-12-02 US20050054533A1 2005-03-10 Willy Rüegg
Herbicidal composition that, in addition to comprising customary inert formulation adjuvants, comprises a) a compound of formula (I), wherein the substituents are as defined in claim 1, or an agronomically acceptable salt of that compound, and b) a synergistically effective amount of one or mote compounds of formulae 2.1 to 2.53 and the compounds prosulfocarb, picolinafen, pyraflufen-ethyl, beflubutamid, fenoxaprop-P-ethyl, dliclofop-methyl, amidosulfuron, flupyr-sulfuron, flupyrsulfuron-methyl-sodium, metsulfuron-methyl, sulfosulfuron, tribe-nuron-methyl, imazamethabenz-methyl, flucarbazone, chlorotoluron, isoproturon, methabenzthiazuron, bifenox, fluoroglycofen-ethyl, imazosulfuron, diflufenican, bilanafos, ethalfluralin, trifluralin, fluthiamide, isoxaben, triallate, 2,4-DB, dichlor-prop, MCPA, MCPB, mecoprop, MCPP, mecoprop-P, clopyralid, fluroxypyr, quinmerac, benazolin-ethyl, difenzoquat, cyhalofop-butyl, dithiopyr, quinclorac, prodiamine, benefin and trifluralin. The compositions according to the invention may also comprise a safener.
31 Method for controlling pests US14693540 2015-04-22 US09420792B2 2016-08-23 Yoshinao Sada
To provide a method which shows excellent effects in controlling pests in a field of soybean, corn or cotton.A method for controlling weeds in a field of soybean, corn or cotton, wherein the field of soybean, corn or cotton is treated with at least one PPO-inhibiting compound selected from the group consisting of flumioxazin, sulfentrazone, saflufenacil, oxyfluorfen, fomesafen-sodium, and the compound of the formula (I): before, at or after seeding with a seed of soybean, corn or cotton treated with one or more fungicidal compounds selected from the group consisting of tolclophos-methyl, thiram, captan, carbendazim, thiophanate-methyl, and (RS)-2-methoxy-N-methyl-2-[alpha-(2,5-xylyloxy)-o-tolyl]acetamide.
32 Method for controlling pests US13874964 2013-05-01 US09040455B2 2015-05-26 Yoshinao Sada
To provide a method which shows excellent effects in controlling pests in a field of soybean, corn or cotton.A method for controlling weeds in a field of soybean, corn or cotton, wherein the field of soybean, corn or cotton is treated with at least one PPO-inhibiting compound selected from the group consisting of flumioxazin, sulfentrazone, saflufenacil, oxyfluorfen, fomesafen-sodium, and the compound of the formula (I): before, at or after seeding with a seed of soybean, corn or cotton treated with one or more fungicidal compounds selected from the group consisting of tolclophos-methyl, thiram, captan, carbendazim, thiophanate-methyl, and (RS)-2-methoxy-N-methyl-2-[alpha-(2,5-xylyloxy)-o-tolyl]ace tamide.
33 METHOD FOR CONTROLLING PESTS US14693540 2015-04-22 US20150223462A1 2015-08-13 Yoshinao SADA
To provide a method which shows excellent effects in controlling pests in a field of soybean, corn or cotton.A method for controlling weeds in a field of soybean, corn or cotton, wherein the field of soybean, corn or cotton is treated with at least one PPO-inhibiting compound selected from the group consisting of flumioxazin, sulfentrazone, saflufenacil, oxyfluorfen, fomesafen-sodium, and the compound of the formula (I): before, at or after seeding with a seed of soybean, corn or cotton treated with one or more fungicidal compounds selected from the group consisting of tolclophos-methyl, thiram, captan, carbendazim, thiophanate-methyl, and (RS)-2-methoxy-N-methyl-2-[alpha-(2,5-xylyloxy)-o-tolyl]ace tamide.
34 PLANT DISEASE CONTROLLING COMPOSITION AND METHOD FOR CONTROLLING PLANT DISEASE EP11710042.0 2011-03-02 EP2542071A2 2013-01-09 KIGUCHI, So; TANAKA, Soichi; OZAWA, Mayuko; IWATA, Atsushi
The present invention provides a composition having an excellent controlling activity on plant disease. The composition comprising the compound represented by the formula (1) and one or more inorganic fungicidal compound selected from the group (A) shows an excellent controlling activity on a plant disease. group (A): a group consisting of fludioxonil, pencycuron, ametoctradin, chloroneb, chlorothalonil, oxine-copper, cyflufenamid, dichlofluanid, dicloran, diethofencarb, dinocap, dithianon, edifenphos, fenaminosulf, fentin, fluazinam, fluoroimide, flusulfamide, flutianil, fosetyl-Al, hydrargaphen, iprobenfos, metrafenon, milneb, penflufen, phosdiphen, phthalide, prothiocarb, pyrazophos, sedaxane, silthiofam, spiroxamine, tebufloquin, and tolyfluanid.
35 Fungicidal combinations comprising quinazolinone US09555443 2000-08-31 US06413973B1 2002-07-02 Harald Walter; Kaspar Müller; Gertrude Knauf-Beiter; Dietrich Hermann
The invention relates to novel fungicidal compositions having synergistically increased action, wherein component a) is a pyrimidin-4-one of formula i in association with b) either an anilinopyrimidine fungicide (II), or an azole fungicide (III), or a morpholine fungicide (IV), or a strobilurin compound (V), or a pyrrole compound (VI), or a phenylamide (VII), or a dithiocarbamate fungicide selected from mancozeb, maneb, metiram and zineb, or a copper compound selected from copper hydroxide, copper oxychloride, copper sulfate and oxine-copper, or a phthalimide compound (VIII), or prochloraz, or triflumizole, or pyrifenox, or acibenzolar-S-methyl, or chlorothalonil, or cymoxanil, or dimethomorph, or famoxadone, or fenhexamide, or fluazinam, or fosetyl-aluminium, or quinoxyfen, or spiroxamine, or carbendazime, or thiabendazole, or ethirimol, or triazoxide, or guazatine.
36 包含經二甲氧基三基取代的二氟甲磺醯基替苯胺化物之除草組合物 HERBICIDE COMBINATION COMPRISING DIMETHOXYTRIAZINYL-SUBSTITUTED DIFLUOROMETHANESULFONYLANILIDES TW098127137 2009-08-12 TW201019856A 2010-06-01 海格 艾爾溫; 渥瑞夫 克利斯汀; 羅辛格 克里斯多佛; 上野知惠子; 邦菲皮卡 喬治; 斯奇奈特 史坦佛; 白倉伸一
本發明係關於含有成分(A)和(B)之除草劑組合物,其中(A)表示一或多種選自通式(I)所示之群組之化合物或其鹽類: 其中R1為鹵素,較佳地為氟或氯,R2為氫,且R3為羥基,或R2和R3一起與其所連接之碳原子為羰基C=O,且R4為氫或甲基;和(B)表示一或多種選自下列之(磺)醯胺類群組之除草劑:(B1-1)氟丁草胺(beflubutamid)、(B1-2)溴丁草胺(bromobutide)、(B1-3)汰草滅(dimethenamid)、(B1-4)汰草滅-P(dimethenamid-P)、(B1-5)大芬滅(diphenamid)、(B1-6)敵草胺(napropamide)、(B1-7)烯草胺(pethoxamid)、(B1-8)MT-5950(代碼號)、(B2-1)草胺(naptalam)、(B2-2)戊炔草胺(propyzamide)、(B3-1)氟草胺(diflufenican)、(B3-2)乙氧苯草胺(etobenzanid)、(B3-3)氟草胺(flufenacet)、(B3-4)滅芬草(mefenacet)、(B3-5)氟草磺(mefluidide)、(B3-6)甲氯草胺(pentanochlor)、(B3-7)氟醯草胺(picolinafen)、(B3-8)除草靈(propanil)、(B3-9)N-苯基鄰胺甲醯基苯甲酸(N-phenylphthalamic acid)、(B4-1)乙草胺(acetochlor)、(B4-2)甲草胺(alachlor)、(B4-3)丁草胺(butachlor)、(B4-4)二甲草胺(dimethachlor)、(B4-5)滅草胺(metazachlor)、(B4-6)莫多草(metolachlor)、(B4-7)S-莫多草、(B4-8)普拉草(pretilachlor)、(B4-9)毒草胺(propachlor)、(B4-10)2-氯-6'-乙基-N-異丙氧基甲基乙醯基-鄰-胺甲苯(異丙草胺(propisochlor))、(B4-11)欣克草(thenylchlor)、(B5-1)亞速爛(asulam)、(B5-2)加保利(carbaryl)、(B5-3)草長滅(carbetamide)、(B5-4)克普芬(chlorpropham)、(B5-5)甜安寧(desmedipham)、(B5-6)甜菜寧(phenmedipham)、(B5-7)苯胺靈(propham)、(B6-1)拉敵草(butylate)、(B6-2)草滅特(cycloate)、(B6-3)草丹(dimepiperate)、(B6-4)EPTC、(B6-5)禾草畏(esprocarb)、(B6-6)滅速克(methasulfocarb)、(B6-7)禾草敵(molinate)、(B6-8)坪草丹(orbencarb)、(B6-9)克草敵(pebulate)、(B6-10)草丹(prosulfocarb)、(B6-11)稗草畏(pyributicarb)、(B6-12)殺丹(thiobencarb)、(B6-13)野燕畏(tri-allate)、(B6-14)vernolate、(B7-1)醯嘧磺隆(amidosulfuron)、(B7-2)四唑嘧磺隆(azimsulfuron)、(B7-3)嘧磺隆(bensulfuron-methyl)、(B7-4)氯嘧磺隆(chlorimuron)、(B7-5)氯磺隆(chlorsulfuron)、(B7-6)醚磺隆(cinosulfuron)、(B7-7)環磺隆(cyclosulfamuron)、(B7-8)胺苯磺隆(ethametsulfuron-methyl)、(B7-9)亞速隆(ethoxysulfuron)、(B7-10)伏速隆(flazasulfuron)、(B7-11)氟磺隆(flucetosulfuron)、(B7-12)氟啶嘧磺隆-甲酯-鈉(flupyrsulfuron-methyl-sodium)、(B7-13)甲胺磺隆(foramsulfuron)、(B7-14)氯嘧磺隆-甲酯(halosulfuron-methyl)、(B7-15)唑嘧磺隆(imazosulfuron)、(B7-16)甲基碘磺隆鈉鹽(iodosulfuron-methyl-sodium)、(B7-17)甲磺胺磺隆-甲酯(mesosulfuron-methyl)、(B7-18)甲磺隆-甲酯(metsulfuron-methyl)、(B7-19)煙嘧磺隆(nicosulfuron)、(B7-20)嘧苯胺磺隆(orthosulfamuron)、(B7-21)環氧嘧磺隆(oxasulfuron)、(B7-22)氟嘧磺隆-甲酯(primisulfuron-methyl)、(B7-23)氟磺隆(prosulfuron)、(B7-24)百速隆-乙酯(pyrazosulfuron-ethyl)、(B7-25)玉嘧磺隆(rimsulfuron)、(B7-26)甲嘧磺隆-甲酯(sulfometuron-methyl)、(B7-27)磺醯磺隆(sulfosulfuron)、(B7-28)吩磺隆-甲酯(thifensulfuron-methyl)、(B7-29)醚苯磺隆(triasulfuron)、(B7-30)苯磺隆-甲酯(tribenuron-methyl)、(B7-31)三氟啶磺隆-鈉(trifloxysulfuron-sodium)、(B7-32)triflusulfuron-methyl、(B7-33)三氟甲磺隆(tritosulfuron)、(B7-34)HNPC-C9908(代碼號)、(B7-35)NC-330(代碼號)、(B7-36)NC-620(代碼號)、(B8-1)氟酮磺隆-鈉(flucarbazone-sodium)、(B8-2)丙苯磺隆-鈉(propoxycarbazone-sodium)、(B8-3)thiencarbazone-methyl、(B9-1)氯酯磺草胺-甲酯(cloransulam-methyl)、(B9-2)雙氯磺草胺(diclosulam)、(B9-3)雙氟磺草胺(florasulam)、(B9-4)唑嘧磺草胺(flumetsulam)、(B9-5)磺草唑胺(metosulam)、(B9-6)平速爛(penoxsulam)、(B9-7)pyroxsulam。
37 HERBICIDAL COMPOSITION PCT/EP2005/001518 2005-02-15 WO2005077178A2 2005-08-25 HOLE, Stephen, John; LÜTHY, Christoph; BEAUDEGNIES, Renaud; EDMUNDS, Andrew; SCHAETZER, Jürgen; WENDEBORN, Sebastian

A herbicidal composition comprising a) a compound of formula I wherein the substituents are as defined in claim 1, or an agronomically acceptable salt of such a compound, and b) a synergistically effective amount of one or more compounds selected from pyridafol, dicamba and its salts, procarbazone, benflubutamid, tralkoxydim, mesosulfuron, chlorsulfuron, triasulfuron, flamprop-M, metoxuron, glufosinate, L-glufosinate, fluthiacet, imazamox, imazethapyr, nicosulfuron, primisulfuron-methyl, rimsulfuron, halosulfuron, cloransulam, clomazone, diclosulam, 2,4-D and its salts, florasulam, flumiclorac, bromoxynil, sethoxydim, ioxynil, tepraloxydim, carfentrazone, clethodim, sulfentrazone, imazaquin, sulcotrione, imazapyr, mesotrione, thifensulfuron, isoxaflutole, prosulfuron, isoxachlortole, bentazone, iodosulfuron, prohexadione, diflufenzopyr, flurtamone, butylate, flumioxazin, fentrazamide, benzfendizone, isopropazole, fluazolate, aclonifen, tritosulfuron, cinidon-ethyl, glyphosate and its potassium, isopropylammonium, sodium, trimesium, ammonium and diammonium salts, terbuthylazine, mesotrione + terbuthylazine, paraquat, ketospiradox, aminopyralid, amicarbazone, azafenidin, flufenpyr-ethyl, the compound of formula II and the compounds clodinafop-propargyl, prosulfocarb, picolinafen, pyrafIufan-ethyl, beflubutamid, fenoxaprop-P-ethyl, diclofop-methyl, amidosulfuron, flupyrsulfuron, flupyrsulfuron-methyl-sodium, metsulfuron-methyl, sulfosulfuron, tribenuron-methyl, imazamethabenz-methyl, flucarbazone, chiortoluron, isoproturon, methabenzthiazuron, bifenox, fluoroglycofen-ethyl, imazosuifuron, diflufenican, bilanafos, ethaifluralin, fluthiamide, isoxaben, trialiate, 2,4-DB, dichiorprop, MCPA, MCPB, mecoprop, MCPP, mecoprop-P, clopyralid, fluroxypyr, quinmerac, benazolin-ethyl, difenzoqual, cyhalofop-butyl, dithiopyr, quinclorac, prodiamine, benefin and trifluralin. The compositions according to the invention may also comprise a safener.

38 HERBICIAL MIXTURES COMPRISING IMAZETHAPYR, IMAZAMOX AND FOMESAFEN, SULFENTRAZONE OR BENTAZONE PCT/EP2015/050058 2015-01-05 WO2015104242A1 2015-07-16 ZAGAR, Cyrill

The present invention relates to ternary herbicidally active compositions, which comprise a) 5- ethyl-2-[(RS)-4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolin-2-yl]nicotinic acid (common name: imazethapyr) and 2-[(RS)-4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolin-2-yl]-5- methoxymethylnicotinic acid (common name: imazamox) and b) at least one herbicide selected from the group consisting of 5-(2-chloro-a,a,a-trifluoro-p- tolyloxy)-N-mesyl-2-nitrobenzamide (common name: fomesafen), 2',4'-dichloro-5'-(4-difluoromethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazoM - yl)methanesulfonanilide (common name: sulfentrazone) and 3-isopropyl-1 H-2,1,3- benzothiadiazin-4(3H)-one 2,2-dioxide (common name: bentazone).

39 Herbicidal composition US10535685 2003-11-20 US20060063677A1 2006-03-23 Georg Kotzian
A herbicidal synergistic composition which, in addition to comprising customary inert formulation adjuvants, comprises as active ingredient a mixture of a) the compound metamifop, and b) a synergistically effective amount of at least one compound selected from the compounds of the group mesotrione, sulcotrione, isoxaflutole, pyrazoxyfen, pyrazolynate, benzofenap, sulfentrazone, pyraflufen-ethyl, beflubutamid, cafenstrole, dimethametryn, clomeprop, prometryn, cinosulfuron, triasulfuron, prosulfuron, imazosulfuron, ethoxysulfuron, sulfosulfuron, iodosulfuron, tritosulfuron, mesosulfuron, trifloxysulfuron and N-[(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)aminocarbonyl]-2-(2-fluoro-1-methoxy-acetoxy-n-propyl)pyridine-3-sulfonamide, (bentazone and trifloxysulfuron), (bentazone and ethoxysulfuron), (bentazone and mesosulfuron), (bentazone and N-[(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)aminocarbonyl]-2-(2-fluoro-1-methoxy-acetoxy-n-propyl)pyridine-3-sulfonamide), (simetryn and cinosulfuron), (simetryn and triasulfuron), (simetryn and prosulfuron), (simetryn and trifloxysulfuron), (simetryn and imazosulfuron), (simetryn and ethoxysulfuron), (simetryn and sulfosulfuron), (simetryn and iodosulfuron), (simetryn and mesosulfuron), (simetryn and tritosulfuron), (simetryn and N-[(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)aminocarbonyl]-2-(2-fluoro-1-methoxy-acetoxy-n-propyl)pyridine-3-sulfonamide) and (metamifop and clodinafop and 2,4-D), the two-component mixture of metamifop with benzobicyclon being excluded.
40 高傳導率鈣活化之鉀離子通道開啟物之化合物及醫藥組成物 COMPOUND AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR LARGE CONDUCTANCE CALCIUM-ACTIVATED K CHANNEL OPENER TW091107687 2002-04-16 TWI322686B 2010-04-01 本宮光彌; 保坂俊弘; 柏木俊彥; 河野理夏子; 小林弘幸
一種高傳導率鈣活化鉀離子通道開啟物包含下式(I)表示之含氮5員雜環化合物作為活性成分: 其中X表示N-R 4 、O或S,R 1 及R 2 各自分別表示氫、鹵素、羧基、胺基、低碳烷基、低碳烷氧羰基、低碳烯基、環低碳烷基、胺基甲醯基、芳基、雜環或雜環取代羰基,R 3 表示芳基、雜環或低碳烷基以及R 4 表示氫或低碳烷基,或其醫藥可接受性鹽。 A large conductance calcium-activated K channel opener comprising as an active ingredient a nitrogen-containing 5-membered heterocyclic compound represented by the following formula (I): wherein X represents N-R 4 , O or S, R 1 and R 2 each independently represent hydrogen, halogen, carboxyl, amino, lower alkyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkenyl, cyclo-lower alkyl, carbamoyl, aryl, heterocyclic or heterocyclic-substituted carbonyl group, R 3 represents aryl, heterocyclic or lower alkyl group, and R 4 represents hydrogen or lower alkyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【創作特點】 本發明之目的係提供一種含有含氮5員雜環化合物作為活性成分之絕佳高傳導率鈣活化鉀離子通道開啟物。 發明人積極從事研究意圖解決該項問題,結果發現某種含氮5員雜環化合物具有絕佳高傳導率鈣活化鉀離子通道開啟活性,因而完成本發明。 換言之,本發明係關於一種高傳導率鈣活化鉀離子通道開啟物其包含一種下式(I)表示之含氮5員雜環化合物: 其中X表示N-R 4 、O或S,R 1 及R 2 彼此相異,各自獨立地表示氫原子、鹵原子、羧基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之低碳烷基、低碳烷氧羰基、經取代或未經取代之低碳烯基、環低碳烷基、經取代或未經取代之胺基甲醯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之雜環基-經取代之羰基,R 3 表示經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之低碳烷基,以及R 4 表示氫原子或經取代或未經取代之低碳烷基,或其醫藥可接受性鹽作為活性成分。 [執行本發明之最佳模式] 於本發明之活性成分含氮5員雜環化合物(I)中,芳基為單環、雙環或三環6至14員芳香族烴環系基,芳基之特定實例包括苯基、萘基等。其中以苯基或萘基為佳。 雜環基或雜環基-經取代之羰基之雜環基部分為含有1至4個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子,可部分或全部飽和之單環、雙環或三環6至14員芳香族烴環系基。 至於單環雜環基,以含有1至4個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子其可為部分或全部飽和之5至7員雜環基為佳,單環雜環基特定實例包括呋喃基、噻吩基、噻唑基、噻唑啶基、異唑基、吡唑啶基、吡咯啶基、吡咯基、吡啶基、吡基、嘧啶基、四唑基等。 至於雙環雜環基,以其中稠合兩個前述單環雜環基之雙環雜環基、或其中前述單環雜環基與苯環稠合之雙環雜環基為佳,而雙環雜環基特定實例包括吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、喹啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二烷基、三氫環戊噻吩基、苯并噻烷基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、吲哚基、吲哚啉基、苯并二氫吡喃基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基等。 至於三環雜環基,以其中前述單環雜環基與前述雙環雜環基稠合之三環雜環基、或其中前述單環雜環基與兩個苯環稠合之三環雜環基為佳,參環雜環基特定實例包括卡巴唑基、卡巴啉基等。 此等雜環基中更佳為呋喃基、噻吩基、噻唑基、異唑基、吡咯啶基、吡咯基、吡啶基、吡基、嘧啶基、四唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、噻吩并吡啶基及苯并二烷基。 至於R 1 或R 2 之胺基取代基,值得一提者有例如選自甲醯基、低碳烷基、低碳烷醯基、低碳烷基磺醯基及低碳烷氧羰基之基團。 至於低碳烷基取代基,值得一提者有鹵原子、羥基、氰基、羧基、胺基甲醯基、胺基、胺基磺醯基、鹵磺醯基、脒基硫基、一-或二-低碳烷基胺基、低碳烷醯胺基、低碳烷基磺醯胺基、羥胺基、一-或二-低碳烷基胺基甲醯基、三氟甲基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基亞磺醯基、低碳烷基磺醯基、低碳烷基磺醯胺基、低碳烷氧胺基甲醯基、低碳烷基磺醯基胺基甲醯基、胺基磺醯基、一-或二-低碳烷基胺基磺醯基、低碳烷氧羰基、雜環基、雜環基-經取代之胺基甲醯基、雜環基-經取代之低碳烷基胺基甲醯基、以及雜環基-經取代之磺醯基胺基甲醯基。 至於低碳烯基之取代基,值得一提者有羧基或低碳烷氧羰基。 至於胺基甲醯基取代基,值得一提者有選自低碳烷基、低碳烷氧基及低碳烷基磺醯基之基團。 至於芳基取代基,值得一提者有例如選自硝基、胺基、羥基、胺基甲醯基、氰基、羧基、三氟甲基、低碳烷氧羰基、鹵原子、低碳烷基、羥-低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷氧-低碳烷氧基、一-或二-低碳烷基胺基、一-或二-低碳烷醯胺基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基、低碳烷基亞磺醯基、胺基磺醯基、一-或二-低碳烷基胺基磺醯基、低碳烷基磺醯胺基及苯基-低碳烷氧基之基團。 至於雜環基取代基,值得一提者有例如選自硝基、胺基、羥基、甲醯基、胺基甲醯基、氰基、羧基、低碳烷氧羰基、鹵原子、低碳烷基、羥-低碳烷基、低碳烷氧基、一-或二-低碳烷基胺基、一-或二-低碳烷醯胺基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基、低碳烷基亞磺醯基、胺基磺醯基、以及一-或二-低碳烷基胺基磺醯基之基團。 至於雜環基-經取代之羰基之雜環基之取代基,值得一提者有例如選自硝基、羥基、胺基甲醯基、氰基、羧基、低碳烷氧羰基、鹵原子、低碳烷基、羥-低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷醯基、一-或二-低碳烷基胺基、一-或二-低碳烷醯胺基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基、低碳烷基亞磺醯基、胺基磺醯基、以及一-或二-低碳烷基胺基磺醯基之基團。 前述胺基、低碳烷基、胺基甲醯基、芳基、雜環基及雜環基-經取代之羰基可經以1至3個相同或相異之前述取代基取代。 至於R 3 之芳基取代基,值得一提者有例如選自氰基、硝基、胺基、鹵原子、三氟甲基、羧基、羥基、胺基甲醯基、一-或二-低碳烷基胺基、一-或二-低碳烷基胺基-低碳烷基、一-或二-低碳烷基胺基甲醯基、低碳烷基、羥-低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷氧羰基、低碳烷醯基、低碳烷醯氧基、低碳烷醯氧-低碳烷基、磺基、低碳烷硫基、低碳烷硫-低碳烷基、低碳烷基磺醯基、低碳烷基胺基磺醯基及低碳烷基亞磺醯基之基團。 至於雜環基之取代基值得一提者有例如選自氧基、氰基、硝基、胺基、鹵原子、羧基、羥基、甲醯基、胺基甲醯基、一-或二-低碳烷基胺基、N-低碳烷基-N-環-低碳烷基胺基、一-或二-低碳烷基胺基-低碳烷基、一-或二-低碳烷基胺基甲醯基、低碳烷基、羥-低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷氧-低碳烷基、低碳烷氧羰基、低碳烷醯基、磺基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基、低碳烷基胺基磺醯基、低碳烷基亞磺醯基及雜環基之基團。 至於烷基取代基值得一提者有例如選自羥基、氰基、羧基、胺基甲醯基、胺基、一-或二-低碳烷基胺基、低碳烷醯胺基、低碳烷基磺醯胺基、羥胺基、一-或二-低碳烷基胺基甲醯基、三氟甲基、鹵原子、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基亞磺醯基、低碳烷基磺醯基、胺基磺醯基、一-或二-低碳烷基胺基磺醯基、低碳烷氧羰基及雜環基之基團。 前述芳基、雜環基及低碳烷基可經以1至3個相同或相異之前述取代基取代。 至於R 4 之低碳烷基取代基,值得一提者有一-或二-低碳烷基胺基。低碳烷基可經以前述1至2個相同或相異之取代基取代。 屬於本發明之活性成分之化合物(I)中,較佳化合物為化合物中X為N-R 4 、O或S;R 1 或R 2 分別為氫原子,低碳烷基,經以雜環基取代之低碳烷基,二低碳烷基胺基,羧-低碳烷基,鹵-低碳烷基,低碳烷氧-低碳烷基,低碳烷基-亞磺醯基-低碳烷基,低碳烷基-磺醯基-低碳烷基,低碳烷硫基-低碳烷基,三氟甲基-低碳烷基,環-低碳烷基,芳基,三氟甲基芳基,氰基芳基,鹵芳基,二鹵芳基,低碳烷基芳基,低碳烷氧芳基,一-或二-低碳烷基胺基芳基,雜環基,低碳烷基-雜環基,鹵-雜環基,或經以鹵原子及低碳烷基取代之雜環基;R 3 為芳基,鹵芳基,羥芳基,氰基芳基,硝基芳基,低碳烷基芳基,低碳烷氧芳基,低碳烷硫芳基,雜環基,低碳烷氧羰基-雜環基,氰基-雜環基,鹵-雜環基,低碳烷基-雜環基,二-低碳烷基-雜環基,經以二-低碳烷基胺基取代之雜環基,經以鹵原子及低碳烷基取代之雜環基,或經以鹵原子及羥-低碳烷基取代之雜環基;以及R 4 為氫原子者。 本發明之另一較佳具體實施例中,X為N-R 4 、O或S;R 1 或R 2 分別為氫原子,低碳烷基,經以雜環基取代之低碳烷基,低碳烷基胺基,二低碳烷基胺基,氰-低碳烷基,羥-低碳烷基,羧-低碳烷基,鹵-低碳烷基,低碳烷氧-低碳烷基,低碳烷基亞磺醯基-低碳烷基,低碳烷硫基-低碳烷基,環-低碳烷基,芳基,三氟甲基芳基,羥芳基,鹵芳基,二鹵芳基,低碳烷基芳基,二低碳烷氧芳基,二低碳烷基胺基芳基,低碳烷基磺醯胺基芳基,經以羥基及低碳烷氧基取代之芳基,經以羥基及鹵原子取代之芳基,經以鹵原子及低碳烷氧基取代之芳基,經以鹵原子及二低碳烷氧基取代之芳基,雜環基,鹵-雜環基,低碳烷基-雜環基,羥-低碳烷基-雜環基,經以鹵原子及低碳烷基取代之雜環基,經以低碳烷基及羥-低碳烷基取代之雜環基,或雜環基-經取代之羰基;R 3 為鹵芳基,羥芳基,氰基芳基,低碳烷基芳基,低碳烷氧芳基,低碳烷硫芳基,經以羥基及低碳烷氧基取代之芳基,雜環基,氰基-雜環基,鹵-雜環基,低碳烷基-雜環基,二-低碳烷基-雜環基,羥-低碳烷基-雜環基,二-低碳芳烷基胺基-雜環基,經以鹵原子及磺基取代之雜環基,經以鹵原子及胺基磺醯基取代之雜環基,或經以鹵原子及低碳烷基取代之雜環基;以及R 4 為氫原子或低碳烷基。 其中特佳化合物為化合物中X為O或S;R 1 或R 2 獨立地為羧-低碳烷基,經以雜環基取代之低碳烷基,芳基,鹵芳基,二鹵芳基,二-低碳烷氧芳基,低碳烷硫基芳基,雜環基,鹵-雜環基或低碳烷基-雜環基;以及R 3 為鹵芳基,低碳烷基芳基,二低碳烷基胺基芳基,低碳烷硫基芳基,低碳烷氧芳基,雜環基,鹵-雜環基,低碳烷基-雜環基,低碳烷氧-雜環基,低碳烷硫-雜環基或二-低碳烷基胺基-雜環基者。 含氮5員雜環化合物(I)中鑑於醫藥效果更佳化合物為化合物中R 1 為(1)低碳烷基其可經以羧基、低碳烷氧羰基或雜環基取代,(2)芳基其可經以1或2個鹵原子取代或(3)雜環基其可經以一個鹵原子取代;R 2 為(1)低碳烷基其可經以羧基、低碳烷氧羰基或雜環基取代,(2)雜環基其可經以鹵原子取代,或(3)芳基其可經以一或二個鹵原子取代;R 3 為(1)雜環基其可經以一或二個選自胺基、鹵原子、低碳烷基、低碳烷氧基、一-或二-低碳烷基胺基及低碳烷硫基之取代基取代,或(2)芳基其可經以胺基、鹵原子、低碳烷基、低碳烷硫基、低碳烷氧基、或一-或二-低碳烷基胺基取代;以及R 4 為氫原子或低碳烷基者。 其中更佳化合物為化合物中R 1 為(1)羧基-低碳烷基,(2)低碳烷氧羰基-低碳烷基,(3)經以四唑基取代之低碳烷基,(4)苯基其可經以1或2個鹵原子取代或(5)噻吩基其可經以一個鹵原子取代;R 2 為(1)羧基-低碳烷基,(2)低碳烷氧羰基-低碳烷基,(3)經以四唑基取代之低碳烷基,(4)噻吩基其可經以鹵原子取代,或(5)苯基其可經以一或二個鹵原子取代;以及R 3 為(1)苯并噻吩基其可經以鹵原子取代,(2)苯基其可經以鹵原子、低碳烷硫基、低碳烷氧基或二-低碳烷基胺基取代,(3)吡啶基其可經以低碳烷基、低碳烷氧基、或二低碳烷基胺基取代,(4)嘧啶基其可經以二低碳烷基胺基或低碳烷硫基取代,(5)噻吩基其可經以一或二個低碳烷基取代,(6)噻吩并[3,2-b]吡啶基,(7)苯并呋喃基,(8)二氫苯并呋喃基或(9)吲哚基其可經以低碳烷基取代者。 其中特佳化合物為化合物中X為O或S;R 1 為(1)羧基-低碳烷基,(2)低碳烷氧羰基-低碳烷基,(3)苯基其可經以一或二個鹵原子取代,或(4)噻吩基其可經以鹵原子取代;R 2 為(1)羧基-低碳烷基,(2)低碳烷氧羰基-低碳烷基,(3)噻吩基其可經以鹵原子取代,或(4)苯基其可經以一或二個鹵原子取代;以及R 3 為(1)苯并噻吩基其可經以鹵原子取代,(2)苯基其可經以鹵原子、低碳烷硫基、低碳烷氧基或二低碳烷基胺基取代,(3)吡啶基其可經以低碳烷氧基或二-低碳烷基胺基取代,(4)嘧啶基其可經以二低碳烷基胺基取代,(5)噻吩基其可經以二個低碳烷基取代,(6)噻吩并[3,2-b]吡啶基或(7)吲哚基其可經以低碳烷基取代者。 鑑於醫藥效果,最佳化合物為選自下列化合物組成之組群之化合物:4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)噻唑-5-基乙酸,5-(4-氯苯基)-2-(2-N,N-二甲基胺基嘧啶-5-基)-唑-4-基乙酸,4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-甲氧苯基)噻唑-5-基乙酸,5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4,5-二甲基噻吩-2-基)-唑-4-基乙酸,4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-N,N-二甲基胺基嘧啶-5-基)-噻唑-5-基乙酸,4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-N,N-二甲基胺基吡啶-5-基)-噻唑-5-基乙酸,5-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)唑-4-基乙酸,5-(4-氯苯基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)唑-4-基乙酸,4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)唑-5-基乙酸,5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-N,N-二甲基胺基嘧啶-5-基)唑-4-基乙酸,4-(4-氯苯基)-2-(2-N,N-二甲基胺基嘧啶-5-基)噻唑-5-基乙酸,5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)唑-4-基乙酸,4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧苯基)噻唑-5-基乙酸,5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)唑-4-基乙酸,5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(6-氟苯并[b]噻吩-2-基)唑-4-基乙酸,5-(3-噻吩基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)唑-4-基乙酸,5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-噻吩并[3,2-b]吡啶基)唑-4-基乙酸,5-(3-氟-4-氯苯基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)唑-4-基乙酸,5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)噻唑-4-基乙酸,5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-甲基噻吩基)唑-4-基乙酸,4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)唑-5-基乙酸,5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氯苯基)唑-4-基乙酸,4-(3-氟-4-氯苯基)-2-(4-甲氧苯基)噻唑-5-基乙酸,4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4,5-二甲基噻吩-2-基)噻唑-5-基乙酸,4-(3-氟-4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑-5-基乙酸,4-(4-氯苯基)-2-(2-N,N-二甲基胺基吡啶-5-基)噻唑-5-基乙酸,4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-N,N-二甲基胺基苯基)噻唑-5-基乙酸,5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(N-甲基吲哚-2-基)唑-4-基乙酸,5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4,5-二甲基噻吩-2-基)噻唑-4-基乙酸;此等化合物之低碳烷基酯;以及此等化合物之醫藥可接受性鹽。 本發明之又另一較佳具體實施例中,X為O,R 1 及R 2 之一為經氯原子取代之噻吩基,另一為羧基-低碳烷基、低碳烷氧羰基-低碳烷基、或經以四唑基取代之低碳烷基;以及R 3 為經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜環基。 其中更佳化合物為化合物中R 3 為(1)芳基其可經以一或二個選自鹵原子、二-低碳烷基胺基、低碳烷硫基及低碳烷氧基之取代基取代或(2)雜環基其可經以一或二個選自鹵原子、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、及一-或二-低碳烷基胺基之取代基取代者。 其中更佳化合物為化合物中R 1 及R 2 之一為經以氯原子取代之噻吩基,另一為羧基-低碳烷基或低碳烷氧羰基-低碳烷基;芳基為苯基;以及雜環基為噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、吲哚基或噻吩[3,2-b]吡啶基者。 其中更佳化合物為化合物中R 3 為苯基其經以鹵原子或低碳烷硫基取代;噻吩基其經以一或二個低碳烷基取代;嘧啶基其經以二-低碳烷基胺基取代;苯并噻吩基其可經以鹵原子取代;吲哚基其可經以低碳烷基取代;或噻吩并[3,2-b]吡啶基者。 本發明之又另一較佳具體實施例中,X為S,R 1 及R 2 之一為經以氯原子取代之噻吩基,另一為羧基-低碳烷基,低碳烷氧羰基-低碳烷基或經以四唑基取代之低碳烷基,以及R 3 為經取代或未經取代之雜環基,此處該雜環基係選自吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基、吲哚基及噻吩并[3,2-b]吡啶基之基團。 更佳具體實施例中,R 3 為雜環基其可經以一或二個選自鹵原子、低碳烷氧基、低碳烷基、低碳烷硫基、及一-或二-低碳烷基胺基之取代基取代,此處該雜環基係選自吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基及噻吩并[3,2-b]吡啶基之基團。 又較佳具體實施例中,R 1 及R 2 之一為經以氯原子取代之噻吩基,而另一為羧基-低碳烷基或低碳烷氧羰基-低代之噻吩基,而另一為羧基-低碳烷基或低碳烷氧羰基-低碳烷基;R 3 為吡啶基其可經以二-低碳烷基胺基取代;嘧啶基其可經以一-或二-低碳烷基胺基取代;或苯并噻吩基其可經以鹵原子取代。 化合物(I)中,依據取代基種類而定,可能存在有基於非對稱碳之光學異構物。光學異構物或其混合物可用作為本發明之活性成分。 本發明之活性成分(I)可以自由態形式或醫藥可接受性鹽形式使用。化合物(I)之醫藥可接受性鹽之實例包括無機酸鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或氫溴酸鹽,以及有機酸鹽如乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或順丁烯二酸鹽。此外,於帶有羧基等取代基之化合物案例,值得一提者有鹼鹽(如鹼金屬鹽如鈉鹽及鉀鹽,或鹼土金屬鹽如鈣鹽)。 化合物(I)或其醫藥可接受性鹽包括其內鹽、加成產物、溶劑合物及水合物。 本發明之活性成分(I)或其醫藥可接受性鹽可經口或經腸道外投藥,呈常見醫藥製劑如錠劑、粒劑、膠囊劑、散劑、注射溶液劑及吸入劑等劑型使用。 至於經口投藥製劑之醫藥可接受性載劑,值得一提者有常用材料如黏結劑(如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、西黃蓍膠及聚乙烯基吡咯烷酮),賦形劑(如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鉀、山梨糖醇及甘胺酸),潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇及二氧化矽),崩散劑(如馬鈴薯澱粉)及吸濕劑(如硫酸月桂酯鈉)。 另一方面,當本發明之活性成分係非經口投藥時,其可經由使用注射蒸餾水、生理鹽水、葡萄糖水溶液等調配成注射劑或輸注劑型,或栓劑。 化合物(I)或其醫藥可接受性鹽劑量可依據投藥方法、病人年齡、體重、情況或疾病種類或嚴重程度改變,通常約0.1至50毫克/千克/日,及更好約0.3至30毫克/千克/日。 式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽具有極高傳導率鈣活化鉀離子通道開啟活性,可高度極化細胞膜電位,故可用作為下列疾病之預防、緩和及/或治療劑,例如高血壓、氣喘、早產、激躁性腸症候群、慢性心臟衰竭、心絞痛、心肌梗塞、腦梗塞、蜘蛛膜下腔出血、腦血管痙攣、腦缺氧、周邊血管病症、焦慮、雄性禿、勃起功能異常、糖尿病、糖尿病性周邊神經病變、其它糖尿病性併發症、不孕症、尿石及其伴隨的疼痛、頻尿、尿失禁、夜尿等。 本說明書中作為低碳烷基、羥低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基亞磺醯基、低碳烷氧磺醯基、低碳烷基胺基磺醯基、低碳烷基胺基甲醯基、低碳烷基胺基或低碳烷基磺醯胺基,值得一提者為含1至6個碳原子之直鏈或分支者,特別為含1至4個碳原子之直鏈或分支者。 至於低碳烯基、低碳烷醯基、低碳烷醯氧基、低碳烷醯胺基或低碳烷氧羰基,值得一提者為含2至7個碳原子之直鏈或分支者,特別含2至5個碳原子之直鏈或分支者。 至於環-低碳烷基,值得一提者為含3至6個碳原子。 至於鹵原子,值得一提者為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。 本發明之活性成分含氮5員雜環化合物(I)可藉下述方法A、方法B、方法C或方法D製備,但其製法非限於此等方法。 (方法A) 其中X 1 表示NH、O或S以及其它符號定義如前。 含氮5員雜環化合物(I)中,化合物(I-a)可經由式(II)表示之化合物或其鹽與縮合劑反應製備。 至於縮合劑,當X 1 為NH時適合使用例如氨或銨鹽(如乙酸銨、甲酸銨、碳酸銨、苯甲酸銨及吡啶甲酸銨);當X 1 為O時,適合使用例如磷醯氯、亞磺醯氯、乙醯氯、三苯基膦-碘、三苯基膦-光氣、硫酸、多磷酸、對-甲苯-磺酸等;以及當X 1 為S時適合使用例如五硫化磷、勞森氏劑(2,4-貳(4-甲氧苯基)-1,3-二噻-2,4-二磷烷-2,4-二硫化物)等。 本反應可於適當溶劑或於無溶劑存在下進行。至於溶劑,只要溶劑不會干擾反應則無特殊限制,可使用例如乙酸、二甲基甲醯胺、苯、甲苯、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、乙腈或前述溶劑之混合溶劑。本反應適合於15至150℃,特別是於室溫至120℃下進行。 (方法B) 其中Z 1 表示反應性殘基,其它符號定義如前。 又化合物(I)中,化合物(I-b)可經由式(III)表示之化合物或其鹽與式(IV)表示之化合物或其鹽於鹼存在下反應製備。至於鹼,適合使用例如鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬氫化物、鹼金屬烷氧化物、鹼金屬氫氧化物等。 本反應可於適當溶劑或於無溶劑存在下進行。至於溶劑,只要不干擾反應則無特殊限制,可使用例如乙腈、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、丙酮、四氫呋喃或前述溶劑之混合溶劑。本反應適合於30至150℃,特別是60至120℃下進行。 (方法C) 其中Z 2 表示反應性殘基,W 1 表示氫原子或低碳烷基,W 2 表示低碳烷基及其它符號定義如前。 化合物(I)也可經由式(V)表示之化合物與式(VI)表示之化合物或式(VII)表示之化合物於鈀催化劑存在下反應製備。至於鈀催化劑適合使用零價或二價鈀催化劑如肆(三苯基膦)鈀(0)、貳(三苯基膦)氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)等。 當方法C係使用化合物(VI)進行時,較好於鹼存在下進行。至於鹼適合使用例如無機鹼如鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬氫氧化物、鹼金屬磷酸鹽、鹼金屬氟化物等,或有機鹼如三乙基胺等。 本反應可於適當溶劑或於無溶劑存在下進行。至於溶劑並無特殊限制,只要不干擾反應即可,可使用例如二甲氧乙烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、甲醇、乙醇、甲苯、苯、氯仿、或前述溶劑之混合溶劑。本反應適合於60至150℃,特別是於80至120℃下進行。 (方法D) 其中各符號定義如前。 又化合物(I)中,化合物(I-b)可經由式(VIII)表示之化合物或其鹽與式(IX)表示之化合物或其鹽於氨或銨鹽存在下反應製備。 至於銨鹽適合使用例如乙酸銨、甲酸銨、碳酸銨、苯甲酸銨、吡啶甲酸銨等。 本反應可於適當溶劑或於無溶劑存在下進行。至於溶劑並無特殊限制,只要不干擾反應即可。可使用例如乙酸、甲醇、乙醇、二甲氧乙烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、或前述溶劑之混合溶劑。本反應適合於0至150℃,特別是於30至120℃之溫度下進行。 前述方法A至D中,化合物(II)、(III)、(IV)、(V)、(VIII)或(IX)可呈無機酸之鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽等,或呈無機鹼之鹽如鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽等使用。 至於Z 1 及Z 2 之反應性殘基,適合使用鹵原子。 含氮5員雜環化合物(I)可經由將前述方法之一所得目標化合物轉成其它目標化合物製備。此種轉化反應可依據化合物之取代基適當使用,例如經由下述方法(a)至(v)所述習知方法進行。 方法(a): 化合物(I)(其中R 1 或R 2 為鹵原子)可經由化合物(I)(此處對應R 1 或R 2 為氫原子)與鹵化劑反應製備。至於鹵化劑適合使用溴、氯、碘、[貳(三氟乙醯氧)碘]苯、N-溴丁二醯亞胺等。反應適合於0℃至30℃下進行。 方法(b): 化合物(I)(其中R 1 或R 2 為經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜環基)可經由化合物(I)(此處對應R 1 或R 2 為鹵原子)與(三-低碳烷基)(經取代或未經取代之芳基)錫化合物、或(三-低碳烷基)(經取代或未經取代之雜環族)錫化合物於催化劑存在下反應製備。至於催化劑適合使用零價或二價鈀催化劑如[貳(三苯基膦)氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)等。又此種反應更適合於鋅鹽如氯化鋅、溴化鋅、碘化鋅等存在下進行。反應適合於50℃至120℃下進行。 又此種反應可經由使用對應硼酸或其酯替代錫化合物於鹼存在下進行。至於鈀催化劑及鹼,適合使用前文方法C已述者。反應適合於60℃至120℃下進行。 方法(c): 化合物(I)(其中R 1 或R 2 為經取代或未經取代雜環基-經取代羰基)可經由化合物(I)(此處對應R 1 或R 2 為經取代胺基甲醯基)與經取代或未經取代雜環基鋰反應製備。反應適合於-78℃至30℃下進行。經取代或未經取代雜環基鋰可藉使用正丁基鋰等鋰化對應鹵-雜環化合物製備。 方法(d): 化合物(I)(此處X為N-R 4 以及R 4 為經取代或未經取代烷基)可經由化合物(I)此處對應X為N-R 4 以及R 4 為氫原子與經取代或未經取代低碳烷基鹵(如低碳烷基碘、低碳烷基氯及低碳烷基溴)或低碳烷基磺酸酯(如低碳烷基三氟甲烷磺酸酯及低碳烷基甲烷磺酸酯)於鹼存在下反應製備。至於鹼適合使用鹼金屬氫化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬烷氧化物、鹼金屬氫氧化物等。反應適合於30℃至80℃下進行。 方法(e): 化合物(I)(此處R 1 或R 2 為甲醯胺基或N-低碳烷基-N-甲醯胺基)可經由化合物(I)(此處對應R 1 或R 2 為胺基或N-低碳烷基胺基)與甲酸低碳烷基酯(如甲酯及乙酯)反應製備。此種反應適合於60℃至100℃下進行。 方法(f): 化合物(I)(此處R 1 或R 2 為N-甲基胺基、N-低碳烷基-N-甲基胺基或N-乙基胺基)可經由化合物(I)(此處對應R 1 或R 2 為甲醯胺基、N-低碳烷基-N-甲醯胺基或N-乙醯胺基)與還原劑反應製備。至於還原劑適合使用硼烷錯合物(如硼烷.二甲基硫化物錯合物)、鋁氫化鋰等。此種反應適合於0℃至60℃下進行。 方法(g): 化合物(I)(此處R 1 或R 2 為低碳烷氧羰基胺基)可經由化合物(I)(此處對應R 1 或R 2 為胺基)與低碳烷氧羰基鹵於鹼存在下反應製備。至於鹼適合使用吡啶、三乙基胺、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬低碳烷氧化物、鹼金屬氫化物等。反應適合於0℃至30℃下進行。 方法(h): 化合物(I)(此處R 1 或R 2 為羥-低碳烷基)可經由化合物(I)(此處對應R 1 或R 2 為氫原子)與甲醛或低碳烷基醛於鹼存在下反應製備。至於鹼適合使用鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬低碳烷氧化物、三乙基胺等。反應適合於60℃至120℃下進行。 方法(i): 化合物(I)(此處R 1 或R 2 為鹵-低碳烷基)可經由化合物(I)(此處對應R 1 或R 2 為羥-低碳烷基)與鹵化劑反應製備。至於鹵化劑適合使用亞硫醯氯、亞硫醯溴等。反應適合於0℃至50℃下進行。 方法(j): 化合物(I)(此處R 1 或R 2 為低碳烷氧-低碳烷基)可經由化合物(I)(此處對應R 1 或R 2 為鹵-低碳烷基)與低碳烷醇反應製備。至於低碳烷醇,適合使用甲醇、乙醇等。反應適合於30℃至80℃下進行。 方法(k): 化合物(I)(此處R 1 或R 2 為低碳烷硫基-低碳烷基)可經由化合物(I)(此處對應R 1 或R 2 為為鹵-低碳烷基)與低碳烷基硫化物鹽反應製備。至於低碳烷基硫化物鹽,適合使用鹼金屬低碳烷基硫化物(如甲基硫化鈉等)。本反應適合於鹼存在下進行。至於鹼,適合使用三乙基胺、吡啶、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬烷氧化物等。反應適合於0℃至60℃下進行。 方法(l): 化合物(I)(此處R 1 或R 2 為低碳烷基亞磺醯基-低碳烷基或低碳烷基磺醯基-低碳烷基)可經由化合物(I)(此處對應R 1 或R 2 為低碳烷硫-低碳烷基)與氧化劑反應製備。至於氧化劑適合使用偏氯過苯甲酸、水性過氧化氫溶液等。此種反應適合於-20℃至30℃下進行。 方法(m): 化合物(I)(此處R 1 或R 2 為羧-低碳烷基或羧-低碳烯基)可經由使用鹼或酸水解化合物(I)製備,化合物(I)中對應R 1 或R 2 為低碳烷氧羰基-低碳烷基或氰基-低碳烷基或低碳烷氧羰基-低碳烯基或氰基-低碳烯基。至於鹼適合使用鹼金屬氫氧化物等。至於酸,適合使用鹽酸或三溴化硼等。反應適合於0℃至80℃下進行。 方法(n): 化合物(I)(此處R 3 為經以磺基取代之雜環基)可經由化合物(I)(此處對應R 3 為雜環基(其可於雜環系環之磺基鍵結位置不同位置經取代))與鹵磺酸(如氯磺酸)反應,以及然後使用鹼性水溶液(如氨水溶液)處理製備。本反應適合於0℃至50℃下進行。 方法(o): 化合物(I)(此處R 3 為經以胺基磺醯基取代之雜環基)可經由使用氨處理化合物(I)(此處對應R 3 為經以氯磺醯基取代之雜環基)製備。本反應適合於0℃至60℃下進行。 方法(p): 化合物(I)(此處R 1 、R 2 或R 3 為經以羥-低碳烷基取代之雜環基,或R 1 或R 2 為羥-低碳烷基)可經由化合物(I)(此處對應R 1 、R 2 或R 3 為經以低碳烷氧羰基-低碳烷基取代之雜環基或對應R 1 或R 2 為低碳烷氧羰基-低碳烷基)與還原劑反應製備。至於還原劑適合使用鋁氫化鋰、硼氫化鋰、硼烷錯合物(如硼烷.二甲基硫化物錯合物)等。本反應適合於0℃至60℃下進行。 方法(q): 化合物(I)(此處R 1 或R 2 為經取代或未經取代之胺基甲醯基)可經由化合物(I)(此處對應R 1 或R 2 為羧基)與對應經取代或未經取代之胺於縮合劑存在下反應製備。至於縮合劑適合使用3-乙基-1-(3-二甲基胺基丙基)-甲二醯亞胺鹽酸鹽、氰基磷酸二乙酯等。本反應適合於0℃至50℃下進行。 方法(r): 化合物(I)(此處R 3 為經以一-或二-低碳烷基胺基取代之吡啶基或R 3 為經以一-或二-低碳烷基胺基取代之吡基)可經由化合物(I)(此處對應R 3 為鹵吡啶基或鹵吡基)與對應一-或二-低碳烷基胺反應製備。本反應適合於30℃至120℃下進行。 方法(s): 化合物(I)(此處R 3 為經以一-或二-低碳烷基胺基取代之嘧啶基)可經由化合物(I)(此處對應R 3 為經以低碳烷硫基取代之嘧啶基)與氧化劑反應製備,接著所得化合物與對應一-或二-低碳烷基胺反應。氧化劑可為間-氯過苯甲酸、過氧化氫等。本反應適合於0℃至30℃下進行。 方法(t): 化合物(I)(此處R 1 或R 2 為經取代或未經取代之胺基甲醯基-低碳烷基)可經由化合物(I)(此處對應R 1 或R 2 為羧-低碳烷基)與對應胺於縮合劑存在下反應製備。縮合劑例如為3-乙基-1-(3-二甲基胺基丙基)甲二醯亞胺鹽酸鹽、氰基膦酸二乙酯等。本反應適合於0℃至50℃下進行。 方法(u): 化合物(I)(此處R 1 或R 2 為氰基-低碳烷基)可經由化合物(I)(此處對應R 1 或R 2 為胺基甲醯基-低碳烷基)與脫水劑反應製備。脫水劑例如為磷醯氯、乙酐、亞硫醯氯等。本反應適合於50℃至100℃下進行。 方法(v): 化合物(I)(此處R 1 或R 2 為四唑基-低碳烷基)可經由化合物(I)(此處對應R 1 或R 2 為氰基-低碳烷基)與疊氮化合物反應製備。疊氮化合物例如為疊氮化鈉、三烷基疊氮化錫、三烷基矽烷基疊氮化物等。本反應適合於80℃至120℃下進行。 如上方法(a)至(v)所述反應可於對反應成惰性之溶劑或於無溶劑存在下進行,並無特殊限制,值得一提之溶劑為例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、水、乙酸乙酯、二甲氧乙烷、甲苯、苯等或前述溶劑之混合溶劑。 又化合物(I)中,涵括已知化合物,此等已知化合物例如報告於日本專利公開案第5832/1972、29771/1973、172488/1984、34951/1985、188371/1985及167676/1986號,美國專利第3,470,195、3,476,766、3,546,342、3,574,228及3,905,961號,國際公告案第WO95/04724及WO99/01128號,化學製藥公報,34(8),3111-3120(1986),化學製藥公報,36(11),4435-4440(1988),化學製藥公報,40(12),3206-3213(1992),Angew.Chem.,85(13),584-585(1973),雜環化學期刊,22(2),569-574(1985),醫藥化學期刊,29(3),333-341(1986),醫藥化學期刊,31(6),1197-1204(1988)等。但此等參考文獻皆未曾說明該等化合物具有高傳導率鈣活化鉀離子通道開啟活性。 本發明起始化合物(II)或(III)例如可根據醫藥化學期刊,29,333-341(1986),製藥化學公報,34(8),3111-3120(1986)或日本專利公開案第167676/1986號所述方法製備。 化合物(II)特別可藉習知方法製備,說明如後。 其中各符號定義如前。 又化合物(V)中,其中R 2 為鹵原子之化合物(V-a)特別可經由後述習知方法製備。 其中Z 3 表示鹵原子,其它符號定義如前。 本發明活性成分可以下列製備例舉例說明但非限制性。 [製備例] 製備例1 2-(6-甲基菸鹼醯胺基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮粗產物(425毫克)溶解於乙酸(5毫升),乙酸銨(2.30克)添加至溶液。所得混合物回流攪拌1小時。冷卻後,將28%氨水溶液添加至反應混合物,混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。殘餘物內加入氯化氫-甲醇溶液,再度於減壓下去除溶劑。所得產物使用丙酮濕磨獲得5-乙基-2-(2-甲基-吡啶-5-基)-4-(3-吡啶基)咪唑三鹽酸鹽(369毫克)呈灰黃色結晶粉末。 熔點:270至273℃(分解) MS.APCI(m/z):265(MH+) 製備例2至42 表1所示化合物係以類似製備例1之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例43 4-氰基-2-(4-氟苯甲醯胺基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(500毫克)溶解於乙酸(3毫升),添加乙酸銨(2.99克)至溶液,所得混合物回流隔夜。冷卻後添加28%氨水溶液至反應混合物,混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠急速管柱層析術(溶劑=己烷:乙酸乙酯=1:2)純化及以鹽酸-乙醇處理獲得5-(2-氰基乙基)-2-(4-氟苯基)-4-(3-吡啶基)-咪唑二鹽酸鹽(172毫克)呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):293(MH+) 製備例44至62 表2所示化合物係以類似製備例43之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例63 以冰冷卻下,磷醯氯(0.24毫升)逐滴添加至2-(5-氯噻吩-2-基)胺基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(610毫克)於N,N-二甲基甲醯胺(7毫升)之溶液,所得混合物於室溫攪拌隔夜及又於60℃攪拌隔夜。冷卻後反應混合物倒入冰水中,藉飽和碳酸氫鈉水溶液中和及以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=氯仿:乙酸乙酯=2:1)純化及以鹽酸-乙醇溶液處理獲得2-(5-氯噻吩-2-基)-4-乙基-5-(3-吡啶基)唑鹽酸鹽(466毫克)呈灰黃色粉末。 熔點:201至204℃。 MS.APCI(m/z):291/293(MH+) 製備例64及65 下表3所示化合物係以類似製備例63之方式使用對應起始物料製備。 製備例66 2-溴-2’-甲氧-苯乙酮(514毫克),4-氟苯甲脒鹽酸鹽(392毫克)及碳酸鉀(930毫克)於乙腈(5毫升)之混合物回流2小時。冷卻後,反應混合物內加入氯仿及水,有機層經收集及以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物由甲醇再結晶獲得2-(4-氟苯基)-4-(2-甲氧苯基)咪唑(1.54克)呈灰黃色晶體。本化合物使用鹽酸-乙醇溶液處理而轉成鹽酸鹽形式。 熔點:165至167℃(自由態材料) 熔點:245至248℃(鹽酸鹽) MS.APCI(m/z):269(MH+)(鹽酸鹽) 製備例67 5-乙基-2-碘-4-(3-吡啶基)-咪唑(150毫克),3-羥甲基噻吩-2-硼酸(105毫克)及肆(三苯基膦)鈀(0)(58毫克)於2 M碳酸鈉水溶液(1毫升)及二甲氧乙烷(3毫升)之混合物於氬氣氛下於100℃攪拌2.5小時。冷卻後,反應混合物內加水及乙酸乙酯。有機層經收集,以鹽水洗滌後,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉NH矽膠急速管柱層析術(溶劑=乙酸乙酯)純化,及以鹽酸-二烷溶液處理獲得5-乙基-2-(3-羥甲基噻吩-2-基)-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(110毫克)呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):286(MH+) 製備例68 下表4所示化合物係經由使用對應起始物料以類似製備例67之方式製備。 製備例69 2,3-二酮基戊酸乙酯(8.00克),4-氟-苯甲醛(11.30克)及乙酸銨(35.00克)於乙酸(120毫升)之混合物於氬氣氣氛下於70至80℃攪拌40分鐘。冷卻後,加水至反應混合物,反應混合物以乙酸乙酯-乙醚混合溶液萃取。有機層依次以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠急速管柱層析術(溶劑=己烷:乙酸乙酯=3:1)純化,由乙酸乙酯-乙醚再結晶獲得5-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑-4-羧酸乙酯(5.16克)呈無色晶體。 熔點:197至198℃ MS.APCI(m/z):263(MH+) 製備例70 5-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑-4-羧酸乙酯(2.81克),4 N氫氧化鈉水溶液(14毫升),乙醇(35毫升)及四氫呋喃(15毫升)之混合物於室溫攪拌隔夜接著回流3小時。添加4 N氫氧化鈉水溶液(28毫升)至混合物,混合物回流隔夜。冷卻後,反應混合物於減壓下濃縮及藉10%鹽酸中和,沈澱固體藉過濾收集。固體溶解於四氫呋喃,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以乙醚濕磨獲得5-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑-4-羧酸第一收穫物(1.06克)呈無色粉末。此外,濾液藉HP-20樹脂(商品名得自日本練水公司)(溶劑=水→甲醇)純化獲得5-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑-4-羧酸第二收穫物(1.60克)。 ESI.MS(m/z):233(M-H) 製備例71 5-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑-4-羧酸(600毫克),N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(325毫克),3-乙基-1-(3-二甲基胺基丙基)甲二醯亞胺鹽酸鹽(540毫克),1-羥苯并三唑(381毫克)及三乙基胺(0.54毫升)於N,N-二甲基甲醯胺(9毫升)之混合物於室溫攪拌隔夜。加水至反應混合物,反應混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠急速管柱層析術(溶劑=己烷:乙酸乙酯=2:1)純化獲得5-乙基-2-(4-氟苯基)-4-(N-甲氧-N-甲基胺基甲醯基)咪唑(656毫克)呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):278(MH+) 製備例72 於2-溴吡啶(855毫克)於四氫呋喃(16毫升)之溶液於氬氣氣氛下於-78℃逐滴加入1.6 M正-丁基鋰(3.38毫升,己烷溶液),混合物於同溫攪拌30分鐘後,5-乙基-2-(4-氟苯基)-4-(N-甲氧-N-甲基胺基甲醯基)咪唑(300毫克)於四氫呋喃(4毫升)之溶液逐滴添加至混合物。反應混合物於冰-丙酮冷卻下攪拌30分鐘後,飽和氯化銨水溶液添加至混合物,混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌,於無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以乙醚-己烷濕磨獲得5-乙基-2-(4-氟苯基)-咪唑-4-基-(2-吡啶基)酮(324毫克)。132毫克產物以鹽酸-二烷溶液處理獲得二鹽酸鹽(73毫克)呈無色固體。 MS.APCI(m/z):296(MH+) 製備例73 如下表5所示化合物係以類似製備例72之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例74 於乙腈(80毫升)溶解2,2-二氯丁醛(16.2克)及4-氟苯甲醛(14.9克)。溶液內於冰冷卻下逐滴加入28%氨水溶液(135毫升),所得混合物於室溫攪拌4日。加水至反應混合物,混合物以氯仿萃取。有機層以鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,及於減壓下去除溶劑。所得殘餘物由甲醇-乙醚結晶獲得4-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑(9.36克)。 MS.APCI(m/z):191(MH+) 製備例75及76 下表6所示化合物係以類似製備例74之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例77 於4-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑(4.90克)於氯仿(100毫升)之懸浮液內加入溴(4.53克),混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物內加入飽和碳酸氫鈉水溶液,有機層經收集。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物由氯仿結晶獲得5-溴-4-乙基-2-(4-氟苯基)-咪唑(5.16克)呈無色晶體。53毫克產物以4 N鹽酸-二烷溶液處理獲得5-溴-4-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑(60毫克)呈無色晶體。 熔點:192至193℃(自由態材料) MS.APCI(m/z):269/271(MH+)(自由態材料) 熔點:219至221℃(分解)(鹽酸鹽) MS.APCI(m/z):269/271(MH+)(鹽酸鹽) 製備例78及79 下表7所示化合物係以類似製備例77之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例80 5-溴-4-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑(100毫克),三丁基(3-吡啶基)錫(206毫克),氯化鋅(53毫克)及貳(三苯基膦)二氯化鈀(II)(26毫克)於N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)之混合物於氬氣氣氛下回流5小時。冷卻後添加10%氟化鉀水溶液至反應混合物,混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠急速管柱層析術(溶劑=己烷:乙酸乙酯=1:4)純化,由乙酸乙酯-己烷再結晶及以鹽酸-甲醇溶液處理獲得5-乙基-2-(4-氟苯基)-4-(3-吡啶)咪唑二鹽酸鹽(48毫克)呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):268(MH+) 製備例81至101 下表8所示化合物係以類似製備例80之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例102 於5-乙基-2-(4-氟苯基)-4-(3-吡啶基)-咪唑(481毫克)於N,N-二甲基甲醯胺(7毫升)之溶液內於冰-丙酮冷卻下加入氫化鈉(79毫克,60%礦油),混合物攪拌15分鐘。於混合物內加入甲基碘(307毫克),混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物內加入飽和氯化銨水溶液,混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠急速管柱層析術純化(溶劑=氯仿:甲醇=95:5),以鹽酸-甲醇溶液處理獲得5-乙基-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(285毫克)。 MS.APCI(m/z):282(MH+) 製備例103及104 下表9所示化合物係以類似製備例102之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例105 5-胺基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(1.00克)及甲酸乙酯(10毫升)之混合物回流15小時。冷卻後反應混合物於減壓下濃縮,由乙醚結晶獲得5-甲醯胺基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(1.17克)呈無色晶體。 熔點:245至247℃ MS.APCI(m/z):282(MH+) 製備例106 5-甲基胺基-2-(4-氟苯基)-4-苯基-咪唑(560毫克)於甲酸乙酯(20毫升)之混合物回流隔夜。冷卻後反應混合物於減壓下濃縮及由乙醚-己烷結晶獲得5-甲醯基甲胺基-2-(4-氟苯基)-4-苯基-咪唑(480毫克)呈無色晶體。 熔點:256至258℃ MS.APCI(m/z):296(MH+) 製備例107 於5-甲醯胺基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(1.06克)於四氫呋喃(15毫升)之溶液逐滴加入10M硼烷.二甲基硫化物錯合物(1.90毫升),混合物於氬氣氣氛下於室溫攪拌2.5小時。反應混合物內緩慢加入10%鹽酸,混合物回流1小時。冷卻後,混合物藉加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和及以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,及於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠急速管柱層析術(溶劑=己烷:乙酸乙酯=5:1)純化獲得5-甲基胺基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(702毫克)呈無色粉末。88毫克產物以鹽酸-甲醇溶液處理獲得鹽酸鹽(84毫克)呈無色粉末。 熔點:253至255℃ MS.APCI(m/z):268(MH+) 製備例108 於5-甲醯基甲胺基-2-(4-氟苯基)-4-苯基-咪唑(200毫克)於四氫呋喃(5毫升)之溶液內逐滴加入10M硼烷.二甲基硫化物錯合物(0.34毫升),混合物於氬氣氣氛下於室溫攪拌隔夜。反應混合物緩慢加入10%鹽酸,混合物回流1小時。冷卻後,混合物藉加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和,及以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠急速管柱層析術(溶劑=己烷:乙酸乙酯=5:1)純化,然後以鹽酸-甲醇溶液處理獲得5-二甲基胺基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑鹽酸鹽(174毫克)呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):282(MH+) 製備例109 於5-甲基胺基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(63毫克)及吡啶(40毫克)於二氯甲烷(5毫升)之溶液內於冰冷卻下加入氯碳酸甲酯(28毫克),混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物內加入乙醚,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以乙醚濕磨,藉過濾收集粉末。粉末以鹽酸-甲醇溶液處理獲得5-甲氧羰基胺基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑鹽酸鹽(67毫克)呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):312(MH+) 製備例110 於5-乙醯胺基-2-(4-氟苯基)-4-苯基-咪唑(142毫克)於四氫呋喃(7毫升)之溶液內加入10 M硼烷.四氫呋喃錯合物(12毫升,四氫呋喃溶液),混合物於氬氣氣氛下於室溫攪拌2日。反應混合物內緩慢加入10%鹽酸,混合物於60℃攪拌10分鐘。冷卻後反應混合物藉加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和,以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠急速管柱層析術(溶劑=己烷:乙酸乙酯=1:2)純化,然後以鹽酸-甲醇溶液處理獲得5-乙基胺基-2-(4-氟苯基)-4-苯基-咪唑鹽酸鹽(89毫克)呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):282(MH+) 製備例111 5-乙基胺基-2-(4-氟苯基)-4-苯基-咪唑(145毫克)於甲酸乙酯(8毫升)之混合物回流8小時。冷卻後混合物於減壓下濃縮,由乙醚結晶獲得5-甲醯基乙基胺基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(136毫克)呈無色晶體。 熔點:201至202℃ MS.APCI(m/z):310(MH+) 製備例112 2-(5-氯噻吩-2-基)-4-(3-吡啶基)咪唑(1.07克),35%福馬林水溶液(35毫升),碳酸鉀(1.70克),異丙醇(30毫升)及N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)之混合物於90℃攪拌2小時。冷卻後加水至混合物及沈澱固體藉過濾收集。固體溶解於甲醇,過濾去除不溶物後,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以乙酸乙酯濕磨獲得2-(5-氯噻吩-2-基)-5-羥甲基-4-(3-吡啶基)咪唑(519毫克)呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):292/294(MH+) 製備例113及118 下表10所示化合物係以類似製備例112之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例119 於2-(5-氯噻吩-2-基)-5-羥甲基-4-(3-吡啶基)咪唑(200毫克)於二氯甲烷(5毫升)之溶液內加入亞硫醯氯(5毫升),混合物回流1小時。冷卻後反應混合物於減壓下濃縮,獲得2-(5-氯噻吩-2-基)-5-氯甲基-4-(3-吡啶基)-咪唑二鹽酸鹽粗產物(260毫克)呈黃色粉末。 製備例120 於甲醇(10毫升)溶解2-(5-氯噻吩-2-基)-5-氯甲基-4-(3-吡啶基)-咪唑二鹽酸鹽粗產物(260毫克)及混合物回流2小時。冷卻後,添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混合物,混合物以乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶液萃取。有機層以鹽水洗滌,以無水硫酸鎂脫水及於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠急速管柱層析術(溶劑=氯仿:甲醇=40:1)純化,然後以鹽酸-二烷溶液處理獲得2-(5-氯噻吩-2-基)-5-甲氧甲基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(63毫克)呈灰黃色粉末。 熔點:245至248℃(分解) MS.APCI(m/z):306/308(MH+) 製備例121至128 下表11所示化合物係以類似製備例112或120之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例129 於2-(3-氟苯基)-5-羥甲基-4-(3-吡啶基)咪唑(389毫克)於二氯甲烷(10毫升)之溶液內加入亞硫醯氯(10毫升),混合物回流1小時。冷卻後,反應混合物於減壓下濃縮獲得2-(3-氟苯基)-5-氯甲基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽粗產物(508毫克)呈無色粉末。 製備例130 於2-(3-氟苯基)-5-氯甲基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽粗產物(268毫克)於四氫呋喃(10毫升)之懸浮液內加入15%甲基硫化鈉水溶液(0.95毫升)及三乙基胺(206毫克),混合物於室溫攪拌1.5小時。加水至反應混合物,反應混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=氯仿:甲醇=19:1)純化獲得2-(3-氟苯基)-5-甲硫基甲基-4-(3-吡啶基)咪唑(198毫克)呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):300(MH+) 製備例131至134 下表12所示化合物係以類似製備例130之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例135 於2-(3-氟苯基)-5-甲硫基甲基-4-(3-吡啶基)咪唑(152毫克)於四氫呋喃(10毫升)之溶液內於以冰冷卻下加入偏氯過苯甲酸(97毫克,70%純度),混合物於室溫攪拌5小時。反應混合物內加入飽和碳酸氫鈉水溶液,混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術純化(溶劑:氯仿:甲醇=19:1),然後以鹽酸-二烷溶液處理獲得2-(3-氟苯基)-5-甲基亞磺醯基甲基-4-(3-吡啶基)咪唑鹽酸鹽(140毫克)呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):316(MH+) 製備例136至140 下表13所示化合物係以類似製備例135之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例141 2-(5-氯噻吩-2-基)-5-(3-吡啶基)-唑-4-基乙酸乙酯(68毫克),氫氧化鋰(9毫克),乙醇(4毫升)及水(4毫升)之混合物於室溫攪拌2.5小時。反應混合物於減壓下濃縮,以10%鹽酸酸化至pH 4,沈澱固體藉過濾收集。固體以鹽酸-二烷溶液處理獲得2-(5-氯噻吩-2-基)-5-(3-吡啶基)-唑-4-基乙酸鹽酸鹽(50毫克)呈淡黃色粉末。 熔點:234至238℃(分解) MS.APCI(m/z):321/323(MH+) 製備例142 下表14所示化合物係以類似製備例141之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例143及144 2-(5-氯噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)-咪唑(2.00克)於氯磺酸(15毫升)之混合物於室溫攪拌一週。混合物緩慢逐滴添加至28%氨水溶液(500毫升),所得混合物攪拌30分鐘,然後於減壓下濃縮。所得殘餘物溶解於甲醇-四氫呋喃(5:1),以無水硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。殘餘物藉矽膠急速管柱層析術純化(溶劑=氯仿:甲醇=10:1→2.5:1),然後藉NH矽膠急速管柱層析術(溶劑=氯仿:甲醇=10:1→4:1)純化獲得2-(5-氯-2-磺基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑及2-(5-氯-2-胺基磺醯基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑。各產物以鹽酸-二烷溶液處理獲得2-(5-氯-2-磺基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(741毫克)及2-(5-氯-2-胺基磺醯基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(105毫克)個別呈無色粉末。 2-(5-氯-2-磺基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(製備例143) ESI.MS(m/z):368(M-H) 2-(5-氯-2-胺基磺醯基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(製備例144) MS.APCI(m/z):369(MH+) 製備例145 於2-(2-乙氧羰基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(879毫克)於四氫呋喃(20毫升)之溶液內於以冰冷卻下加入鋁氫化鋰(204毫克),混合物於氬氣氣氛下於同溫攪拌1.5小時。以冰冷卻後,添加鈉酒石酸鉀水溶液及乙酸乙酯至混合物,有機層經收集。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鎂脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=氯仿:甲醇=19:1)純化,然後以鹽酸-乙醇溶液處理獲得2-(2-羥甲基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(788毫克)呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):286(MH+) 製備例146 於2-(5-氯噻吩-2-基)-4-(3-吡啶基)咪唑-5-基乙酸乙酯(122毫克)於四氫呋喃(3.5毫升)之溶液內於冰冷卻下加入鋁氫化鋰(15毫克),混合物於冰冷卻下攪拌2.5小時。於冰冷卻下添加氫氧化鈉水溶液及乙酸乙酯之混合物,有機層經收集。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉製備性薄層層析術(TLC)(矽膠;溶劑=氯仿:甲醇=20:1)純化獲得2-(5-氯噻吩-2-基)-5-羥乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(109毫克)呈無色結晶粉末。27毫克產物以鹽酸-二烷溶液處理獲得二鹽酸鹽(26毫克)呈無色粉末。 熔點:179至180℃(自由態材料) MS.APCI(m/z):306(MH+)(鹽酸鹽) 製備例147 4-(4-氟苯甲醯基胺基)-4-(2-噻吩基)-3-酮基丁酸乙酯(349毫克)及磷醯氯(0.12毫升)於N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)之混合物於室溫攪拌2.5小時。反應混合物倒入水中,以飽和碳酸氫鈉水溶液中和,以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠急速管柱層析術(溶劑=己烷:乙酸乙酯=20:1)純化獲得2-(4-氟苯基)-4-(2-噻吩基)唑-5-基乙酸乙酯(95毫克)呈灰黃色粉末。 MS.APCI(m/z):332(MH+) 製備例148 於2-(4-氟苯基)-4-(2-噻吩基)唑-5-基乙酸乙酯(94毫克)於四氫呋喃(3毫升)及乙醇(3毫升)之溶液內加入1 N氫氧化鈉水溶液(1毫升),混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物內加入10%鹽酸,混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。所得殘餘物溶解於甲醇(5毫升),添加0.5 M甲氧化鈉(556微升,甲醇溶液)至溶液,於減壓下去除溶劑獲得2-(4-氟苯基)-4-(2-噻吩基)唑-5-基乙酸鈉(90毫克)呈灰褐色粉末。 ESI.MS(m/z):302(M-H) 製備例149 於2-(4-氟苯基)唑-4-基乙酸乙酯(11.10毫克)於氯仿(110毫升)之溶液內於室溫加溴(2.47毫升),混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物內加入飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和硫代硫酸鈉水溶液,有機層經收集。有機層以鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物由己烷-乙醚結晶獲得5-溴-2-(4-氟苯基)唑-4-基乙酸乙酯(7.47克)呈無色晶體。又濾液藉矽膠急速管柱層析術(溶劑=正己烷:乙酸乙酯=10:1)純化獲得5-溴-2-(4-氟苯基)唑-4-基乙酸乙酯(3.57克)呈灰黃色晶體。 熔點:84至85℃ MS.APCI(m/z):323/330(MH+) 製備例150 2-(4-氟苯基)唑-4-基乙酸乙酯(249毫克),碘(127毫克)及[貳(三氟乙醯氧)]碘]苯(244毫克)於氯仿(3毫升)之混合物於室溫攪拌4小時。反應混合物內加入飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和硫代硫酸鈉水溶液,有機層經收集。有機層以鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠急速管柱層析術(溶劑=正己烷:乙酸乙酯=8:1)純化獲得2-(4-氟苯基)-5-碘唑-4-基乙酸乙酯(300毫克)呈無色晶體。 熔點:120至122℃ MS.APCI(m/z):376(MH+) 製備例151 5-溴-2-(4-氟苯基)唑-4-基乙酸乙酯(328毫克),5-氯噻吩-2-硼酸(244毫克),貳(三苯基膦)二氯化鈀(II)(35毫克)於2 M碳酸鈉水溶液(1.5毫升)及二甲氧乙烷(5毫升)之混合物回流1小時。冷卻後,反應混合物內加水及乙酸乙酯,有機層經收集,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。結果所得殘餘物藉矽膠急速管柱層析術(溶劑=正己烷:乙酸乙酯=6:1)純化獲得5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)唑-4-基乙酸乙酯(181毫克)呈灰黃色晶體。 熔點:129至130℃ MS.APCI(m/z):366/368(MH+) 製備例152 於5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)唑-4-基乙酸乙酯(115毫克)於甲醇(5毫升)之溶液內加入4 N氫氧化鈉水溶液(1毫升),混合物回流30分鐘。冷卻後,添加乙酸乙酯及10%鹽酸至反應混合物,有機層經收集。有機層以鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物溶解於甲醇(5毫升),添加0.5 M甲氧化鈉(605微升,甲醇溶液)至溶液,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以丙酮濕磨獲得5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)唑-4-基乙酸鈉鹽(100毫克)呈灰黃色粉末。 ESI.MS(m/z):336(M-H) 製備例153至166 下表15所示化合物係以類似製備例63、151或152之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例167至202 下表16所示化合物係以類似前述製備例之方式或習知製備方法如日本專利公開案第5832/1972、29771/1973號等所述方法製備。 製備例203 3-胺基-4-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧基丁酸乙酯鹽酸鹽(300毫克),苯并[b]呋喃-5-羧酸(245毫克),3-乙基-1-(3-二甲基胺基丙基)甲二醯亞胺鹽酸鹽(289毫克),1-羥-苯并三唑(204毫克)及三乙基胺(0.35毫升)於二氯甲烷(4.5毫升)之混合物於室溫攪拌隔夜。飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物,混合物以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=己烷:乙酸乙酯=4:1)純化,然後以二異丙基醚濕磨獲得3-[(5-苯并[b]呋喃醯基)胺基-4-(4-氯噻吩-2-基)-4-氧基-丁酸乙酯(352毫克)呈無色粉末。 於結果所得3-[(5-苯并[b]呋喃醯基)胺基-4-(4-氯噻吩-2-基)-4-氧基-丁酸乙酯(331毫克)於N,N-二甲基甲醯胺(4.08毫升)之溶液於冰冷卻下加入磷醯氯(0.23毫升),混合物於60℃攪拌隔夜。反應混合物內加入飽和碳酸氫鈉水溶液,混合物以乙酸乙酯萃取,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=氯仿:乙酸乙酯=20:1)純化,然後以二異丙基醚濕磨獲得2-(5-苯并[b]呋喃基)-5-(5-氯噻吩-2-基)唑-4-基乙酸乙酯(257毫克)呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):388/390(MH+) 製備例204至226 下表17所示化合物係以類似製備例203之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例227 於4-[(5-苯并[b]呋喃醯基)胺基乙醯基]-2-氯噻吩(543毫克)於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)之溶液內於冰冷卻下加入氫化鈉(71.3毫克,60%礦油),混合物於室溫攪拌20分鐘。以冰冷卻後,溴乙酸乙酯(0.21毫升)逐滴添加至混合物,所得混合物於室溫攪拌40分鐘。冷卻後添加5%檸檬酸水溶液至反應混合物,混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑獲得3-[(5-苯并[b]呋喃醯基)胺基]-4-(5-氯噻吩-3-基)-4-氧基丁酸乙酯粗產物(896毫克)。 於結果所得3-[(5-苯并[b]呋喃醯基)胺基]-4-(5-氯噻吩-3-基)-4-氧基丁酸乙酯粗產物(896毫克)於N,N-二甲基甲醯胺(7毫升)之溶液內於室溫加入磷醯氯(0.48毫升),混合物於同溫攪拌隔夜。反應混合物內加水,混合物以乙酸乙酯萃取,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=己烷:丙酮=7:1)純化,然後以乙醚濕磨獲得2-(5-苯并[b]呋喃基)-5-(5-氯噻吩-3-基)唑-4-基乙酸乙酯(349毫克)呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):388(MH+) 製備例228至232 下表18所示化合物係以類似製備例227之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例233至293 下表19所示化合物係以類似製備例148或152之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例294至295 下表20所示化合物係以類似製備例149之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例296 5-溴-2-(4-氟苯基)唑-4-基乙酸乙酯(164毫克),苯基硼酸(91毫克)及貳(三苯基膦)氯化鈀(II)(18毫克)於2 M碳酸鈉水溶液(0.75毫升)及二甲氧乙烷(3毫升)之混合物於氬氣氣氛下於100℃攪拌1小時。冷卻後,反應混合物內加水及乙酸乙酯,有機層經收集,以鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=己烷:乙酸乙酯=6:1)純化獲得2-(4-氟苯基)-5-苯基唑-4-基乙酸乙酯(144毫克)呈無色粉末。 熔點:118至120℃ MS.APCI(m/z):326(MH+) 製備例297至320 下表21所示化合物係以類似製備例296之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例321 於2-(4-氟苯基)-5-(2-噻吩基)唑-4-基-乙酸乙酯(166毫克)於氯仿(1.5毫升)及乙酸(1.5毫升)之懸浮液內加入N-溴丁二醯亞胺(94毫克),混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物內加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯,有機層經收集。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物由乙醚-正己烷結晶獲得2-(4-氟苯基)-5-(5-溴噻吩-2-基)唑-4-基乙酸乙酯(147毫克)。 MS.APCI(m/z):410/412(MH+) 製備例322 下表22所示化合物係以類似製備例321之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例323 2-(4-氟苯基)-5-[3-(2-甲基丙氧)-4-甲氧甲氧苯基]唑-4-基乙酸乙酯(300毫克),4 N鹽酸-二烷溶液(5毫升)及乙醇(5毫升)之混合溶液於室溫攪拌隔夜。於減壓下去除溶劑後,殘餘物以乙醚濕磨及以正己烷洗滌獲得2-(4-氟苯基)-5-[3-(2-甲基丙氧)-4-羥苯基]唑-4-基乙酸乙酯(269毫克)。 MS.APCI(m/z):414(MH+) 製備例324 下表23所示化合物係以類似製備例323之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例325 於2-(4-氟苯基)-5-(5-甲醯基-4-甲基噻吩-2-基)唑-4-基乙酸乙酯(175毫克)於乙醇(5毫升)及四氫呋喃(5毫升)之混合溶液內加入硼氫化鈉(54毫克),混合物於室溫攪拌30分鐘。反應混合物內加水及乙酸乙酯,有機層經收集,以鹽水洗滌及以無水硫酸鎂脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=己烷:乙酸乙酯=2:1)純化獲得2-(4-氟苯基)-5-(5-羥甲基-4-甲基噻吩-2-基)唑-4-基乙酸乙酯(125毫克)呈灰黃色粉末。 MS.APCI(m/z):376(MH+) 製備例326 下表24所示化合物係以類似製備例325之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例327 於5-(3-苄氧苯基)-2-(4-氟-苯基)唑-4-基乙酸乙酯(349毫克)於甲醇(20毫升)之溶液內加入10%鈀-碳(350毫克),混合物於氫氣氣氛下於室溫攪拌2小時。反應後過濾去除鈀-碳,殘餘物以甲醇洗滌,濾液於減壓下濃縮。所得殘餘物由二異丙基醚結晶獲得2-(4-氟-苯基)-5-(3-羥苯基)唑-4-基乙酸乙酯(195毫克)呈無色晶體。 熔點:175至177℃ MS.APCI(m/z):342(MH+) 製備例328 於2-[2-(4-氟-苯基)-5-(3-噻吩基)唑-4-基]-2-甲基丙酸乙酯(54毫克)於二氯甲烷(3毫升)之溶液內於以冰冷卻下加入三溴化硼(0.45毫升,1.0 M二氯甲烷溶液),讓混合物溫熱至室溫。混合物內又加入1份三溴化硼(1.05毫升,1.0 M二氯甲烷溶液),所得混合物於室溫攪拌18小時。反應混合物內加水及乙酸乙酯,有機層經收集,以鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=氯仿:甲醇=15:1)純化獲得2-[2-(4-氟-苯基)-5-(3-噻吩基)唑-4-基]-2-甲基丙酸(32毫克)。產物溶解於甲醇,添加甲氧化鈉(0.19毫升,0.5 M甲醇溶液)至溶液,混合物攪拌10分鐘後,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以丙酮濕磨獲得2-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)唑-4-基]-2-甲基丙酸鈉(30毫克)呈灰褐色粉末。 製備例329 於2-(4-氟-苯基)-5-(3-噻吩基)唑-4-基乙酸乙酯(130毫克)於N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)之溶液內於以冰冷卻下加入氫化鈉(47毫克,60%礦油),混合物於室溫於氬氣氣氛下攪拌20分鐘。於冰浴於混合物內加入甲基碘(0.06毫升),所得混合物於室溫攪拌14小時。反應混合物內加入飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯,有機層經收集。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。結果所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=正己烷:二異丙基醚=5:1)純化獲得2-[2-(4-氟-苯基)-5-(3-噻吩基)唑-4-基]-2-甲基丙酸乙酯(62毫克)呈無色油。 MS.APCI(m/z):360(MH+) 製備例330 2-(6-氯吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)唑-4-基乙酸乙酯(150毫克)於50%二甲基胺水溶液(656毫克)及乙醇(3毫升之溶液回流16小時。冷卻後,加水及乙酸乙酯至反應混合物,有機層經收集,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=氯仿:乙酸乙酯=7:1)純化獲得2-(6-二甲基胺基吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)唑-4-基乙酸乙酯(54毫克)呈灰黃色固體。 MS.APCI(m/z):392/394(MH+) 製備例331及332 下表25所示化合物係以類似製備例330之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例333 3-(5-苯并[b]呋喃醯胺基)-4-(3-噻吩基)-4-氧基丁酸甲酯(240毫克)及磷醯氯(0.19毫升)於N,N-二甲基甲醯胺(4.8毫升)之混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物倒入水中,以飽和碳酸氫鈉水溶液中和,以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=己烷:乙酸乙酯=20:1)純化獲得2-(5-苯并[b]呋喃基)-5-(3-噻吩基)唑-4-基乙酸甲酯(121毫克)呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):340(MH+) 製備例334至336 下表26所示化合物係以類似前述製備例之方式或如美國專利第3,470,195號等所述習知製法製備。 製備例337 於2-[(4-氟苯甲醯胺基)乙醯基]噻吩(527毫克)於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)之溶液內於冰冷卻下加入氫化鈉(88毫克,60%礦油),混合物於室溫於氬氣氣氛下攪拌1小時。以冰冷卻後,將乙腈(127毫升)添加至混合物,混合物於室溫攪拌3小時。加入冰-水後,混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,及於減壓下去除溶劑。所得殘餘物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升),以及磷醯氯(240微升)於冰冷卻下添加至溶液。混合物於室溫於氬氣氣氛下攪拌3小時。反應混合物內加入飽和碳酸氫鈉水溶液,混合物以乙酸乙酯萃取,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=己烷:乙酸乙酯=9:1→7:1)純化,以及使用己烷及乙酸乙酯濕磨獲得4-(2-氰基乙基)-2-(4-氟苯基)-5-(2-噻吩基)唑(132毫克)呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):299(MH+) 製備例338 4-(2-氰基乙基)-2-(4-氟苯基)-5-(2-噻吩基)唑(95毫克),濃鹽酸(3毫升)及甲酸(4毫升)之混合物於60℃攪拌隔夜。加入濃鹽酸(1毫升)後,混合物於70℃攪拌6小時。冷卻後加水至混合物,混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=氯仿:甲醇=19:1)純化。所得無色粉末溶解於甲醇(5毫升),0.5 M甲氧化鈉(600微升,甲醇溶液)添加至溶液,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以丙酮濕磨獲得2-(4-氯苯基)-5-(2-噻吩基)唑-4-基丙酸鈉鹽(103毫克)呈灰褐色粉末。 MS.ESI(m/z):316(M-Na) 製備例339 (1)於碲粉末(153毫克)於乙醇(3毫升)之懸浮液內加入硼氫化鈉(108毫克),混合物於氬氣氣氛下回流15分鐘。以冰冷卻下後添加乙酸(160微升)及5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氯苯基)唑-4-基丙烯酸乙酯(302毫克)於四氫呋喃(4毫升)之溶液至混合物,所得混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物經希萊特(Cellite)過濾,殘餘物以乙酸乙酯洗滌。濾液以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=己烷:乙酸乙酯=30:1)純化,以己烷濕磨獲得5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)唑-4-基丙酸乙酯(263毫克)呈無色粉末。 (2)於前述(1)所得產物(63毫克)於四氫呋喃(1毫升)及乙醇(2毫升)之溶液內加入1 N氫氧化鈉水溶液(170微升),所得混合物回流1.5小時。冷卻後反應混合物於減壓下濃縮。所得殘餘物以丙酮濕磨獲得5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)唑-4-基丙酸鈉鹽(60毫克)呈無色粉末。 MS.ESI(m/z):350/352(M-Na) 製備例340 (1)5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-羥甲基唑(1.44克)及二氧化錳(4.76克)於四氫呋喃(20毫升)之混合物回流3小時。反應混合物經希萊特過濾,濾液於減壓下濃縮。所得殘餘物以乙醚濕磨獲得5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-甲醯基唑(943毫克)呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):308(MH+) (2)於二乙基膦基乙酸乙酯(740微升)於四氫呋喃(12毫升)之溶液內於冰-丙酮浴內加入氫化鈉(153毫克,60%礦油),所得混合物於同溫攪拌15分鐘。添加5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-甲醯基唑(400毫克)至混合物,讓混合物溫熱至室溫1小時。冷卻後,反應混合物藉飽和氯化銨水溶液中和及以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=己烷:乙酸乙酯=30:1)純化然後以乙醚及己烷濕磨獲得404毫克5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)唑-4-基丙烯酸乙酯呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):378(MH+) 製備例341 5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-甲氧羰基唑(1.8克)及硼氫化鋰(580毫克)於四氫呋喃(40毫升)之混合物於室溫攪拌1小時然後回流1.5小時。冷卻後,加水及10%鹽酸至反應混合物,混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以乙醚-乙酸乙酯濕磨獲得5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-羥甲基唑(1.48克)呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):310/312(MH+) 製備例342 以類似製備例341之方式,使用對應起始物料,獲得5-(4-氯-3-氟-苯基)-2-(4-氟苯基)-4-羥甲基唑。 MS.APCI(m/z):322/324(MH+) 製備例343 於2-(4-氟苯基)唑-4-羧酸乙酯(7.44克)於氯仿(100毫升)之溶液內於室溫逐滴加入溴(8.1毫升),所得混合物於室溫攪拌30分鐘然後回流8小時。反應混合物冷卻後,添加10%硫代硫酸鈉溶液至混合物,混合物以氯仿萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=乙酸乙酯:正己烷=1:9)純化獲得5-溴-2-(4-氟苯基)-唑-4-羧酸乙酯(9.21克)呈灰黃色粉末。 MS.APCI(m/z):314/316(MH+) 製備例344 於3-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯甲醯基胺基)-3-氧基丙酸甲酯(7.25克)於N,N-二甲基甲醯胺(80毫升)之溶液內於冰冷卻下逐滴加入磷醯氯(5.7毫升),然後混合物於室溫攪拌3日。冷卻後加水至反應混合物,混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。結果所得殘餘物藉矽膠管柱層析術純化(溶劑=己烷:乙酸乙酯=100:1),然後以乙醚-己烷濕磨獲得5-(5-氯-噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)唑-4-羧酸甲酯(2.8克)呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):338/340(MH+) 製備例345 以類似製備例344之方式,經由使用對應起始物料,獲得5-(3-噻吩基)-2-(4-氟苯基)唑-4-羧酸甲酯。 製備例346 5-溴-2-(4-氟苯基)唑-4-羧酸乙酯(600毫克),0.05 M(4-氯-3-氟苯基)溴化鋅(6毫升,四氫呋喃溶液)及肆(三苯基膦)鈀(231毫克)於四氫呋喃(5毫升)之混合物於氬氣氣氛下於室溫攪拌2小時,接著回流40分鐘。反應混合物經冷卻及於減壓下濃縮,加水至殘餘物,混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依次以10%鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析術純化(溶劑=乙酸乙酯:正己烷=1:8)獲得5-(4-氯-3-氟-苯基)-2-(4-氟苯基)唑-4-羧酸乙酯(580毫克)呈灰紅色固體。 MS.APCI(m/z):364/366(MH+) 製備例347 對-氟苯甲醯胺(5克),溴丙酮酸乙酯(9.92毫升)及碳酸氫鈉(15克)於四氫呋喃(150毫升)之混合物回流20小時。反應混合物冷卻後,經希萊特過濾去除不溶性物質,濾液於減壓下濃縮。殘餘物溶解於四氫呋喃(30毫升),三氟乙酐(30毫升)於冰浴添加至混合物。於室溫攪拌1小時後,添加飽和碳酸氫鈉水溶液至混合物且置於冰浴中,混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=乙酸乙酯:正己烷=1:9)純化獲得2-(4-氟苯基)唑-4-羧酸乙酯(7.44克)呈無色固體。 MS.APCI(m/z):236(MH+) 製備例348 (1)氯氣通過2-[5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)唑-4-基]甲基硫脲(200毫克)於水(15毫升)之懸浮液,於冰冷卻下通氣5分鐘。混合物於同溫攪拌30分鐘,接著於室溫攪拌30分鐘。加水至反應混合物,混合物以氯仿萃取。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑獲得5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)唑-4-基甲烷磺醯氯粗產物。 (2)(1)所得產物溶解於四氫呋喃(3毫升),28%氨水溶液(2毫升)添加至溶液,混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物於減壓下濃縮,殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=氯仿:甲醇=20:1)純化獲得5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)唑-4-基甲烷磺胺(164毫克)呈灰黃色固體。 MS.APCI(m/z):385/387(MH+) (3)於(2)所得5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)唑-4-基甲烷磺胺(125毫克)於甲醇之溶液內加入0.5 M甲氧化鈉(0.64毫升,甲醇溶液)。於減壓下去除溶劑,所得殘餘物以丙酮濕磨獲得5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)唑-4-基甲烷磺胺鈉鹽(80毫克)。 MS.APCI(m/z):383/385(MH+) 製備例349 (1)5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-4-羥甲基唑(965毫克)及亞硫醯氯(1.1毫升)於四氫呋喃(30毫升)之溶液於0℃攪拌30分鐘,接著於室溫攪拌2小時。又添加亞硫醯氯(1.1毫升)至混合物,混合物回流1小時。反應混合物於減壓下濃縮。剩餘揮發物以甲苯蒸發去除,於減壓下進一步脫水獲得5-(4-氯-3-氟苯基)-4-氯甲基-2-(4-氟苯基)唑粗產物(925毫克)。 (2)(1)所得粗產物(925毫克)及硫脲(269毫克)於四氫呋喃(50毫升)之溶液回流15小時。反應混合物於減壓下濃縮成三分之一容積,殘餘物以添加乙醚濕磨獲得2-[5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-唑-4-基]-甲基硫脲鹽酸鹽(954毫克)。 MS.APCI(m/z):380/382(MH+) 製備例350 於5-(2-氰基乙基)-2-(4-氟苯基)-4-(2-甲氧苯基)咪唑(40毫克)於二氯甲烷(10毫升)之溶液於冰冷卻下逐滴加入三溴化硼(94毫克),混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物內於冰冷卻下逐滴加入飽和碳酸氫鈉水溶液,然後混合物以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。殘餘物藉製備性TLC(溶劑=己烷:乙酸乙酯=1:1)純化,藉NH矽膠管柱層析術(溶劑=己烷:乙酸乙酯=1:1)進一步純化。產物內加入鹽酸-乙醇溶液,混合物經濃縮獲得5-(2-氰基乙基)-2-(4-氟苯基)-4-(2-羥苯基)-咪唑鹽酸鹽(6毫克)呈無色固體。 MS.APCI(m/z):308(MH+) 製備例351至355 下表27所示化合物係以類似製備例43及製備例152之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例356 2-(6-胺基吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)唑-4-基乙酸乙酯(70毫克)及40%氯乙醛水溶液(47微升)於乙醇(2.1毫升)之混合物回流3小時,添加40%氯乙醛溶液(16微升)至混合物,所得混合物回流1小時。冷卻後,添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混合物,混合物以乙酸乙酯萃取,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=氯仿:甲醇=49:1→97:3)純化獲得2-(咪唑并[a,1]吡啶-5-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)唑-4-基乙酸乙酯(65毫克)。 MS.APCI(m/z):388/390(MH+) 製備例357 (1)於2-(6-氯吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)唑-4-基乙酸乙酯(1克)於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)之溶液內加入疊氮化鈉(1.7克),混合物回流隔夜。冷卻後,加水至反應混合物,混合物以乙酸乙酯萃取,有機層以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=氯仿:乙酸乙酯=8:1)純化獲得2-(6-疊氮基吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)唑-4-基乙酸乙酯(401毫克)呈黃色粉末。 (2)2-(6-疊氮基吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)唑-4-基乙酸乙酯(401毫克)及540毫克三苯基膦(540毫克)於水(2毫升)及乙酸(8毫升)之混合物回流2小時。冷卻後加水至反應混合物,混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=氯仿:乙酸乙酯=5:1→2:3→1:2)純化,然後以乙醚濕磨獲得2-(6-胺基吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)唑-4-基乙酸乙酯(177毫克)呈黃色粉末。 MS.APCI(m/z):364/366(MH+) 製備例358 5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(1-甲醯基-吲哚啉-5-基)唑-4-基乙酸乙酯(160毫克)及6 N鹽酸(2毫升)於乙醇(4毫升)之混合物於60℃攪拌4日。加水至反應混合物,混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。殘餘物藉製備性TLC(溶劑=氯仿:甲醇=20:1)純化,獲得5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(5-吲哚啉基)唑-4-基乙酸乙酯(53毫克)呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):389/391(MH+) 製備例359 於2-(2-甲基硫嘧啶-5-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)唑-4-基乙酸乙酯(156毫克)於四氫呋喃(3.12毫升)之懸浮液內於冰冷卻下加入偏氯過苯甲酸(88毫克,70%純度),混合物於室溫攪拌1小時。再度以冰冷卻後,添加70%偏氯過苯甲酸(40毫克)至混合物,結果所得混合物於室溫攪拌1小時。混合物內加入50%二甲基胺水溶液(1毫升),混合物於室溫攪拌30分鐘。加水至反應混合物,混合物以氯仿萃取。有機層以鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=氯仿:乙酸乙酯=8:1)純化,獲得2-(2-二甲基胺基嘧啶-5-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)唑-4-基乙酸乙酯(139毫克)呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):393/395(MH+) 製備例360及361 下表28所示化合物係以類似製備例359之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例362至364 製備例359至361所得化合物根據習知方式水解獲得表29所示化合物。 製備例365 於2-(6-氯吡啶-3-基)-5-(3-噻吩基)唑-4-基乙酸乙酯(150毫克)於乙醇(3毫升)之懸浮液內加入15%甲基硫化鈉水溶液(2毫升),混合物回流3日。冷卻後,反應混合物藉10%鹽酸中和,以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以乙醚洗滌及溶解於甲醇(5毫升),添加0.5 M甲氧化鈉(495微升,甲醇溶液)至溶液,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以丙酮濕磨獲得2-(6-甲硫基吡啶-3-基)-5-(3-噻吩基)唑-4-基乙酸鈉鹽(74毫克)呈灰黃色粉末。 MS.ESI(m/z):331(M-Na) 製備例366 以類似製備例365之方式且使用對應起始物料,獲得2-(6-甲硫基吡啶-3-基)-5-(2-噻吩基)唑-4-基乙酸鈉鹽。 MS.ESI(m/z):331(M-Na) 製備例367 於2-(6-氯吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)唑-4-基乙酸乙酯(192毫克)於乙醇(5毫升)之懸浮液內加入氫化鈉(100毫克,60%礦油),混合物回流6小時,然後加水(1毫升)至混合物,混合物又回流30分鐘。冷卻後,反應混合物以10%鹽酸中和,以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以己烷洗滌及溶解於甲醇(5毫升),添加0.5 M甲氧化鈉(867微升,甲醇溶液)至該溶液,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以丙酮濕磨獲得2-(6-乙氧吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)唑-4-基乙酸鈉鹽(169毫克)呈灰黃色粉末。 MS.ESI(m/z):363/365(M-Na) 製備例368及369 下表30所示化合物係以類似製備例367之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例370 於2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)唑-4-基乙酸(130毫克)於N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)之混合物內加入N,N-羰基二咪唑(347毫克),混合物於室溫攪拌2小時。添加甲烷磺醯胺(204毫克)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯(0.32毫升)至混合物,所得混合物於100℃攪拌隔夜。反應混合物倒入10%鹽酸,以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=己烷:乙酸乙酯=1:1)純化,然後所得產物溶解於甲醇(10毫升),添加0.5 M甲氧化鈉(68微升,甲醇溶液)至該溶液及於減壓下去除溶劑獲得N-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)唑-4-基乙醯基]甲烷磺醯胺鈉鹽(42毫克)呈無色粉末。 MS.ESI(m/z):379(M-Na) 製備例371 對應起始化合物以類似製備例370之方式處理獲得表31所示化合物。 製備例372 於2-(4-氟苯基)-5-(5-氯噻吩-2-基)唑-4-基乙酸乙酯(1.01克)於乙醇(5毫升),乙醚(5毫升)及四氫呋喃(6毫升)之混合物內,於氬氣氣氛下加入氫化鈉(110毫克,60%礦油),混合物於以冰冷卻下攪拌10分鐘。加入亞硝酸異戊酯(647毫克)後,混合物於室溫攪拌1.5小時。添加10%鹽酸至混合物,結果所得混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。所得粗產物(395毫克)攝取於甲酸(4毫升)及乙醇(3毫升)。混合物內於室溫加入鋅粉(291毫克),混合物攪拌10分鐘接著於70℃攪拌20分鐘。冷卻後,反應混合物經玻璃過濾器過濾,殘餘物以乙醇洗滌,濾液於減壓下濃縮。所得殘餘物內加入飽和碳酸氫鈉水溶液,混合物於乙酸乙酯萃取,有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以乙醚-己烷濕磨獲得2-胺基-2-[5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)唑-4-基]乙酸乙酯(307毫克)呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):381/383(MH+) 製備例373 2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)唑-4-基乙酸(100毫克),甲氧胺鹽酸鹽(37.6毫克),3-乙基-1-(3-二甲基胺基丙基)甲二醯亞胺鹽酸鹽(95毫克),1-羥苯并三唑(67毫克)及三乙基胺(0.14毫升)於N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)之混合物於室溫攪拌隔夜。加水至反應混合物,混合物以氯仿萃取。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,及於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=氯仿:甲醇=20:1)純化,以乙醚-己烷濕磨獲得N-甲氧基-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)唑-4-基]乙醯胺(75毫克)呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):333(MH+) 製備例374至377 對應起始物料以類似製備例373之方式處理獲得下表32所示化合物。 製備例378 (1)於氬氣氣氛下,於2-(4-氟苯基)-4-(2-羥乙基)-5-(3-噻吩基)唑(300毫克)於二氯甲烷(10毫升)之溶液內於以冰冷卻下依次加入甲烷磺醯氯(96微升)及三乙基胺(188微升),混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物倒入水中及以二氯甲烷萃取。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑獲得2-(4-氟苯基)-4-(2-甲烷磺醯氧乙基)-5-(3-噻吩基)唑粗產物。 (2)於甲烷磺醯胺(136毫克)於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)之溶液內於以冰冷卻下加入氫化鈉(57毫克,60%礦油),混合物於室溫攪拌1小時。混合物再度以冰冷卻後,(1)所得粗產物之N,N-二甲基甲醯胺溶液添加至混合物,所得混合物於室溫攪拌1小時,然後於60℃攪拌隔夜。反應混合物以冰冷卻,然後倒入氯化銨水溶液內及以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=己烷:乙酸乙酯=4:1)純化後,所得產物溶解於甲醇(5毫升),添加0.5 M甲氧化鈉(562微升,甲醇溶液)至該溶液及於減壓下去除溶劑獲得2-(4-氟苯基)-4-甲烷磺醯胺基乙基-5-(3-噻吩基)唑鈉鹽(143毫克)呈無色粉末。 MS.ESI(m/z):365(M-Na) 製備例379 (1)2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)唑-4-基乙酸(1.5克),二苯基磷醯疊氮(1.28毫升)及三乙基胺(0.83毫升)於第三-丁醇(30毫升)之混合物回流1日。反應混合物冷卻後,於減壓下去除溶劑。加水至殘餘物,混合物以氯仿萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。添加氯仿至殘餘物,混合物經加熱,過濾去除不溶性物質,濾液於減壓下濃縮。殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=乙酸乙酯:正己烷=1:9→1:7)純化獲得4-(第三-丁氧羰基胺基)甲基-2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)唑(501毫克)。 MS.APCI(m/z):375(MH+) (2)4-(第三-丁氧羰基胺基)甲基-2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)唑(455毫克)於4 N鹽酸-二烷溶液之溶液於室溫攪拌13小時。反應混合物於減壓下濃縮,其餘揮發物以甲苯蒸發去除,所得殘餘物以乙醚濕磨獲得4-胺基甲基-2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)唑鹽酸鹽(288毫克)呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):275(MH+) 製備例380 (1)於4-胺基甲基-2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)唑(110毫克)於二氯甲烷(5毫升)之懸浮液內於丙酮-冰冷卻下依次逐滴加入甲烷磺醯氯(0.036毫升)及三乙基胺(0.15毫升)。反應混合物於0℃攪拌1小時,又於室溫攪拌2小時。反應混合物內加入飽和氯化銨水溶液及以氯仿萃取。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=氯仿:甲醇=100:0→95:5)純化獲得粗產物N-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)唑-4-基]甲烷磺醯胺(140毫克)。 (2)粗製N-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)唑-4-基]甲烷磺醯胺(133毫克)溶解於甲醇(5毫升)及四氫呋喃(5毫升),0.5 M甲氧化鈉(0.72毫升,甲醇溶液)添加至該溶液,混合物於室溫攪拌10分鐘。反應混合物於減壓下濃縮,所得殘餘物以丙酮濕磨獲得N-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)唑-4-基]甲烷磺醯胺鈉鹽(112毫克)。 MS.APCI(m/z):353(MH+) 製備例381至429 下表33所示化合物係以類似製備例63之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例430至479 下表34所示化合物係以類似製備例148或152之方式經由使用對應起始物料製備。 製備例480 3-(4-氯苯甲醯胺基)-4-苯基-4-氧基丁酸乙酯(25克)於乙酸(150毫升)之混合物加熱至130℃,添加大為過量之乙酸銨至混合物。藉TLC證實反應完成後,反應混合物經冷卻。添加冰水至混合物,混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。殘餘物由二異丙基醚結晶獲得2-(4-氯苯基)-4-苯基咪唑-5-基乙醯胺(10.42克)。 MS.EI(m/z):311(M+) 製備例481 於2-(4-氯苯基)-4-苯基咪唑-5-基乙醯胺(10.00克)於N,N-二甲基甲醯胺(50毫升)之溶液內於低於20℃逐滴加入8.9毫升磷醯氯(8.9毫升),混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物內加入冰水及乙酸乙酯,混合物藉碳酸氫鈉中和。有機層經收集,以鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。殘餘物由二異丙基醚結晶獲得2-(4-氯苯基)-5-氰基甲基-4-苯基咪唑(6.85克)。 MS.EI(m/z):293(M+) 製備例482 對應起始物料以類似製備例112之方式處理獲得2-(5-氯-噻吩-3-基)-5-羥甲基-4-(3-吡啶基)咪唑。 MS.APCI(m/z):292(M+) 製備例483 對應起始物料以類似製備例130之方式處理獲得2-(4-氟苯基)-5-甲硫基甲基-4-苯基咪唑鹽酸鹽。 MS.APCI(m/z):298(M+) 製備例484 對應起始物料以類似製備例141之方式處理獲得2-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)唑-4-基乙酸鹽酸鹽。 MS.APCI(m/z):299(M+) 製備例485 2-(2-羥甲基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(212毫克)及氧化錳(2克)於四氫呋喃(15毫升)之混合物回流1小時。反應混合物經過濾及以四氫呋喃洗滌,濾液於減壓下濃縮。殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=氯仿:甲醇=30:1→20:1)純化獲得2-(2-甲醯基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(93毫克)呈橙色晶體。 MS.APCI(m/z):284(MH+) 製備例486 於2-(2-甲醯基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(68毫克)於四氫呋喃(5毫升)之溶液內於冰浴於氬氣氣氛下逐滴加入3 M甲基溴化鎂(0.24毫升,乙醚溶液),混合物於同溫攪拌30分鐘。反應混合物內加入飽和氯化銨水溶液,混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌,以無水硫酸鎂脫水,於減壓下去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=氯仿:甲醇=20:1)純化獲得2-[2-(1-羥乙基)噻吩-3-基]-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(60毫克)呈橙褐色粉末。 MS.APCI(m/z):300(MH+) 製備例487 (1)4-(2-噻吩基)-2-(4-氟苯基)唑-5-基乙酸乙酯(140毫克),N-氯丁二醯亞胺(62毫克)及催化量之70%過氯酸水溶液於四氯化碳(7毫升)之混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物倒入水中,以飽和碳酸氫鈉水溶液中和,以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=己烷:乙酸乙酯=95:5)純化獲得4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)唑-5-基乙酸乙酯(39.6毫克)呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):366/368(MH+) (2)如上(1)所得化合物根據習知方式水解獲得4-(5-氯-噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)唑-5-基乙酸鈉鹽。 ESI.MS(m/z):336/338(M-Na)- 製備例488至502 對應起始物料以類似製備例147之方式處理獲得下表35所示化合物。 製備例503至517 對應起始物料以類似製備例148之方式處理獲得下表36所示化合物。 製備例518至521 對應起始物料以類似製備例151或296之方式處理獲得下表37所示化合物。 製備例522至525 對應起始物料以類似製備例152之方式處理獲得下表38所示化合物。 製備例526至528 對應起始物料以類似製備例330之方式處理獲得下表39所示化合物。 製備例529至531 對應起始物料以習知方式水解獲得下表40所示化合物。 製備例532至536 對應起始物料以類似製備例227之方式處理獲得下表41所示化合物。 製備例537 3-溴-4-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧基-丁酸乙酯(651毫克)及4-氟硫苯甲醯胺(310毫克)於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)之混合物於70℃攪拌2小時。冷卻後加水至反應混合物,以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉NH矽膠管柱層析術(溶劑=己烷:乙酸乙酯=10:1)純化獲得4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噻唑-5-基乙酸乙酯(471毫克)。 MS.APCI(m/z):382/284(MH+) 製備例538至567 對應起始物料以類似製備例537之方式處理獲得下表42所示化合物。 製備例568至597 對應起始物料以習知方式水解獲得下表43所示化合物。 製備例598至599 對應起始物料以類似製備例359之方式處理獲得下表44所示化合物。 製備例600至601 對應起始物料以習知方式水解獲得下表45所示化合物。 製備例602 3-胺基-4-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧基丁酸乙酯鹽酸鹽(596毫克),4-氟苯甲醯氯(380毫克)及碳酸氫鈉(1.0克)於乙酸乙酯(10毫升)及水(10毫升)之混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物內加入乙酸乙酯(30毫升)及水(30毫升),有機層經收集。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鎂脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以己烷濕磨獲得4-(5-氯噻吩-2-基)-3-[(4-氟苯甲醯基)胺基]-4-氧基丁酸乙酯粗產物(732毫克)呈無色粉末。 4-(5-氯噻吩-2-基)-3-[(4-氟苯甲醯基)胺基]-4-氧基丁酸乙酯(720毫克)及2,4-雙(4-甲氧苯基)-1,3-二硫雜-2,4-二磷烷-2,4-二硫化物(1.14克)於四氫呋喃(20毫升)之混合物回流2.5小時。反應混合物經冷卻及藉矽膠管柱層析術(溶劑=己烷:乙酸乙酯=20:1)純化,以己烷濕磨獲得5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噻唑-4-基乙酸乙酯(667毫克)呈黃色粉末。 MS.APCI(m/z):382/384(MH+) 製備例603至607 對應起始物料以類似製備例602之方式處理獲得下表46所示化合物。 製備例608至612 對應起始物料以習知方式水解獲得下表47所示化合物。 製備例613至622 根據前述製備例或習知製備方法,獲得下表48所示化合物。 製備例623至631 根據前述製備例129、130、135、148、152或330,獲得下表49所示化合物。 製備例632 (1)2-(4-氯苯基)-5-苯基噻唑-4-基乙酸乙酯(4.5克)溶解於甲醇(50毫升),溶液於0℃以氨飽和,結果所得混合物於室溫放置3日。去除溶劑後,添加甲醇至殘餘物。收集所得沈澱及脫水獲得2-(4-氯苯基)-5-苯基噻唑-4-基乙醯胺(4.2克)。 熔點:202至203℃ MS.EI(m/z):328(M+) (2)於2-(4-氯苯基)-5-苯基噻唑-4-基乙醯胺(3.4克)及磷醯氯(3毫升)於氯仿(50毫升)之溶液內加入一滴吡啶,混合物回流8小時。將經稀釋之冷氨水倒入混合物內,有機層經收集。於減壓下去除溶劑後乙醇添加至殘餘物,晶體藉過濾收集獲得2-(4-氯苯基)-5-苯基噻唑-4-基乙腈(3.1克)。 熔點:118至120℃ MS.EI(m/z):310(M+) (3)於2-(4-氯苯基)-5-苯基噻唑-4-基乙腈(2.33克)於N,N-二甲基甲醯胺(30毫升)之溶液內加入疊氮化鈉(1.40克)及氯化銨(1.3克),混合物於90℃攪拌12小時。於減壓下去除溶劑後,添加乙酸乙酯及水至殘餘物。有機層經收集,脫水,於減壓下去除溶劑。殘餘物由氯仿及甲醇再結晶獲得5-[2-(4-氯苯基)-5-苯基-噻唑-4-基甲基]四唑(1.75克)。 熔點:213至214℃ MS.EI(m/z):353(M+) 製備例633至641 對應起始物料係以類似製備例43、135、608之方式或習知方法製備處理獲得下表50所示化合物。 製備例642至644 下表50a列舉之化合物係以類似實例608或632之方式或類似日本專利公開案第167685/1986號之方式製備。 參考例1 (1)2-乙醯嘧啶(2.90克)、羥胺鹽酸鹽(2.48克)及三乙基胺(5.3毫升)於乙醇(40毫升)之混合物於室溫攪拌隔夜。將反應混合物倒入水中,以二氯甲烷萃取。有機層以飽和硫酸銨水溶液及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑獲得2-乙醯基嘧啶肟(4.44克)呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):138(MH+) (2)2-乙醯基嘧啶肟(4.40克)及對-甲苯磺醯氯(6.79克)於吡啶(40毫升)之混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物倒入冰水中,沈澱粗產物藉過濾收集。濾液藉10%鹽酸中和及以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物及先前所得粗產物合併,以乙醚濕磨獲得O-對-甲苯磺醯基-2-乙醯基嘧啶肟(4.53克)呈無色粉末。 (3)於冰冷卻乙醇(19毫升)加入氫化鈉(681毫克,60%礦油),混合物於室溫攪拌30分鐘。溶液內於以冰冷卻下逐滴加入O-對-甲苯磺醯基-2-乙醯基嘧啶肟(4.51克)於乙醇(16毫升)溶液及四氫呋喃(10毫升)溶液,結果所得混合物於室溫攪拌1.5小時。反應混合物內加入乙醚(150毫升),沈澱之不溶性物質藉過濾去除。濾液以2 N鹽酸萃取,水層於減壓下濃縮。所得殘餘物以丙酮-乙醇濕磨獲得2-(2-胺基乙醯基)嘧啶鹽酸鹽(2.87克)呈灰褐色粉末。 MS.APCI(m/z):138(MH+) 參考例2至4 對應起始物料係以類似參考例1之方式處理獲得下表51所示化合物。 參考例5 (1)於1-(3-吡啶基)-1-丁酮(20.0克)於47%氫溴酸水溶液(40毫升)及乙酸(40毫升)之溶液內添加溴(15.2毫升),混合物於60℃攪拌30分鐘。反應混合物倒入冰-水中,加入飽和硫代硫酸鈉水溶液後,將碳酸鉀加至混合物調整pH至4。反應混合物以乙酸乙酯萃取,依次以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水。於減壓下去除溶劑獲得2-溴-1-(3-吡啶基)-1-丁酮粗產物(30.15克)呈褐色油狀。 (2)如上(1)所得粗產物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(100毫升),疊氮化鈉(9.50克)於以冰冷卻下加至溶液,結果所得混合物於室溫攪拌1小時。加水至反應混合物,混合物以乙酸乙酯萃取三次,合併有機層以鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水。於減壓下去除溶劑,殘餘物藉矽膠急速管柱層析術(溶劑=正己烷:乙酸乙酯=2:1)純化獲得2-疊氮基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(18.65克)呈黃色油狀。 MS.APCI(m/z):191(MH+) (3)2-疊氮基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(18.60克),二碳酸二-第三-丁酯(23.50克)及10%鈀-碳(2.70克)於甲醇(200毫升)之混合物於室溫於氫氣氣氛下攪拌1小時。藉過濾去除鈀-碳後,於減壓下去除溶劑,殘餘物藉矽膠急速管柱層析術(溶劑=己烷:乙酸乙酯=2:1→1:1)純化獲得2-(第三-丁氧羰基胺基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(20.53克)呈黃紅色油狀。 (4)2-(第三-丁氧羰基胺基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(20.50克)及6 N鹽酸(38.8毫升)於乙醇(100毫升)之混合物回流1小時。冷卻後,反應混合物於減壓下濃縮,所得殘餘物以乙醇-乙酸乙酯(1:1)濕磨獲得2-胺基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮二鹽酸鹽(13.40克)呈灰紅紫色結晶粉末。 熔點:199至201℃(分解) 參考例6至8 對應起始化合物以類似參考例5之方式處理獲得下表52所示化合物。 參考例9 於由6-甲基菸鹼酸(245毫克)製備之醯氯產物於氯仿(10毫升)之溶液內加入2-胺基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮二鹽酸鹽(356毫克)及三乙基胺(1.05毫升),混合物攪拌30分鐘。混合物倒入水中及以乙酸乙酯萃取。有機層經收集,以鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水。於減壓下去除溶劑獲得2-(6-甲基菸鹼醯胺基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮粗產物(425毫克)。 參考例10 (1)3-(2-胺基乙醯基)吡啶二鹽酸鹽(50.00克),4-氟苯甲醯氯(41.71克)及碳酸氫鈉(100.44克)於乙酸乙酯(1升)及水(0.6升)之混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物內加入四氫呋喃(0.5升)及水(1升),收集有機層。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鎂脫水及於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以乙酸乙酯濕磨獲得3-[2-(4-氟苯甲醯基)胺基乙醯基]吡啶(40.87克)呈灰黃色粉末。 熔點:164.5至165.5℃ MS.APCI(m/z):259(MH+) (2)於3-[2-(4-氟苯甲醯基)胺基乙醯基]吡啶(500毫克)於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)之溶液內於以冰-丙酮冷卻下加入氫化鈉(81.3毫克,60%礦油)及丙烯腈(113毫克),混合物於同溫於氬氣氣氛下攪拌10分鐘。混合物緩慢溫熱至0℃及於同溫攪拌30分鐘。反應混合物內加入飽和氯化銨溶液,混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑獲得4-氰基-2-(4-氟苯甲醯胺基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮粗產物(500毫克)。 參考例11 (1)於乙酐(2.39毫升)於以冰冷卻下逐滴加入甲酸(0.97毫升),混合物於50℃攪拌30分鐘。混合物再度以冰冷卻及以四氫呋喃(9毫升)稀釋。混合物內加入2-胺基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮二鹽酸鹽(600毫克)及三乙基胺(1.41毫升),混合物於以冰冷卻下攪拌1.5小時。反應混合物內加入飽和碳酸氫鈉水溶液,混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以乙酸乙酯-乙醚濕磨獲得2-甲醯胺基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(440毫克)呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):193(MH+) (2)2-甲醯胺基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(640毫克)及乙酸銨(5.13克)於乙酸(5毫升)之混合物於100℃攪拌1.5小時。冷卻後添加28%氨水至反應混合物,混合物以氯仿萃取。有機層以鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以乙酸乙酯-乙醚濕磨獲得5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(520毫克)呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):174(MH+) (3)於5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(1.50克)及乙酸鉀(2.55克)於甲醇(40毫升)之溶液內加入碘(2.86克),混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物內加水及乙酸乙酯,有機層經收集,以飽和硫代硫酸鈉水溶液及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉NH矽膠急速管柱層析術(溶劑:乙酸乙酯)純化獲得5-乙基-2-碘-4-(3-吡啶基)咪唑(1.75克)。 MS.APCI(m/z):300(MH+) 參考例12 (1)α-胺基-2-噻吩乙酸甲酯(1.48克),4-氟苯甲醯氯(1.64克)及碳酸氫鈉(2.89克)於二氯甲烷(20毫升)及水(20毫升)之混合物於室溫攪拌隔夜。有機層經收集,以水及鹽水洗滌,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以乙酸乙酯-己烷濕磨獲得α-(4-氟苯甲醯基胺基)-2-噻吩乙酸甲酯(2.40克)呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):294(MH+) (2)於二異丙基胺(2.48克)於四氫呋喃(45毫升)之溶液內於-78℃於氬氣氣氛下逐滴加入1.6 M正丁基鋰(15.71毫升,正己烷溶液),攪拌30分鐘後,逐滴添加乙酸乙酯(2.16克)於四氫呋喃(5毫升)溶液至混合物,所得混合物又攪拌30分鐘。混合物內緩慢加入α-(4-氟苯甲醯基胺基)-2-噻吩乙酸甲酯(2.40克)於四氫呋喃(15毫升)之溶液,混合物攪拌1小時。反應混合物內加入飽和氯化銨水溶液,混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠急速管柱層析術(溶劑=氯仿:乙醇=100:1)純化獲得4-(4-氟苯甲醯胺基)-4-(2-噻吩基)乙醯乙酸乙酯(2.53克)呈黃色油狀。 MS.APCI(m/z):350(MH+) 參考例13 (1)於苯并[b]呋喃-5-羧酸(1.30克)及異氰基乙酸甲酯(834毫克)於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)之溶液內於室溫加入氰基磷酸二乙酯(1.33毫升)及三乙基胺(3.6毫升),混合物攪拌隔夜。於減壓下去除溶劑後,檸檬酸水溶液及乙酸乙酯加至殘餘物,有機層經收集,依次以檸檬酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=正己烷:乙酸乙酯=1:1)純化獲得5-(5-苯并[b]呋喃基)唑-4-羧酸甲酯粗產物(1.14克)。 (2)於5-(5-苯并[b]呋喃基)唑-4-羧酸甲酯粗產物(1.14克)於甲醇(20毫升)及四氫呋喃(5毫升)之溶液內加入濃鹽酸(8毫升),混合物攪拌隔夜。反應混合物於減壓下濃縮,所得殘餘物以甲醇-乙醚-丙酮濕磨獲得5-(胺基乙醯基)苯并[b]呋喃鹽酸鹽(600毫克)。 MS.APCI(m/z):176(MH+) 參考例14 對應起始化合物以類似參考例13(1)及(2)之方式處理獲得下表53所示化合物。 參考例15至19 對應起始化合物以類似參考例10(1)之方式處理獲得下表54所示化合物。 參考例20 (1)於2-氯-5-(溴乙醯基)噻吩(28.04克)於乙腈(150毫升)之溶液內加入二甲醯亞胺鈉(13.35克),混合物於室溫攪拌45分鐘,接著於50℃攪拌2.5小時。反應混合物經希萊特(Celite)過濾,不溶性物質以四氫呋喃洗滌,濾液及洗液合併,於減壓下去除溶劑。殘餘物由二異丙基醚結晶獲得2-氯-5-(二甲醯胺基乙醯基)噻吩粗製晶體(20.63克)。 (2)於2-氯-5-(二甲醯胺基乙醯基)噻吩粗製晶體加入氫氧化鉀(0.60克),乙醇(70毫升)及四氫呋喃(40毫升),混合物於室溫攪拌1小時。於減壓下去除溶劑後,四氫呋喃(150毫升)及無水硫酸鎂加至殘餘物,過濾去除不溶性物質及以四氫呋喃洗滌。濾液及洗液經合併,於減壓下去除溶劑。殘餘物由二異丙基醚-乙酸乙酯結晶獲得2-氯-5-(甲醯胺基乙醯基)噻吩(14.81克)呈灰褐色晶體。 熔點:111至113℃ MS.APCI(m/z):204(MH+) (3)於2-氯-5-(甲醯胺基乙醯基)噻吩(20.1克)於N,N-二甲基甲醯胺(400毫升)之溶液內於以冰冷卻下加入氫化鈉(4.44克,60%礦油),混合物於室溫於氬氣氣氛下攪拌1小時。以冰冷卻後,於混合物內逐滴加入溴乙酸乙酯(20.8克),混合物於室溫攪拌2小時。冷卻後,加冰至反應混合物,然後也將水及乙酸乙酯加至混合物。有機層經收集,以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=正己烷:乙酸乙酯=6:1)純化獲得4-(5-氯噻吩-2-基)-3-甲醯胺基-4-氧基丁酸乙酯(17.8克)呈黃色油狀。 MS.APCI(m/z):290/292(MH+) (4)於4-(5-氯噻吩-2-基)-3-甲醯胺基-4-氧基丁酸乙酯(17.8克)於乙醇(178毫升)之溶液內於以冰冷卻下加入4 N鹽酸-二烷溶液(178毫升),混合物於室溫攪拌18小時。反應完成後,於減壓下去除溶劑,所得殘餘物以乙酸乙酯濕磨獲得4-(5-氯噻吩-2-基)-3-胺基-4-氧基丁酸乙酯鹽酸鹽(14.2克)呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):262/264(MH+) 參考例21 對應起始化合物以類似參考例20(1)至(4)之方式處理獲得下表55所示化合物。 參考例22 (1)N-(5-苯并[b]呋喃醯基)天冬酸β-甲酯(1.0克)及乙酐(10毫升)之混合溶液於85℃攪拌1小時。反應混合物冷卻至室溫,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物由正己烷-乙醚結晶獲得2-(5-苯并[b]呋喃基-4-甲氧羰基甲基-5-氧基-2-唑啉(751毫克)呈無色粉末。 (2)於2-(5-苯并[b]呋喃基-4-甲氧羰基甲基-5-氧基-2-唑啉(410毫克)及3-噻吩甲醯氯(242毫克)於乙酸乙酯(8毫升)之混合物內於以冰冷卻下加入三乙基胺(0.23毫升),混合物於室溫攪拌0.5小時。添加乙酸乙酯至混合物,混合物經過濾,所得濾液於減壓下濃縮。所得殘餘物及吡啶(3.6毫升)之混合物於室溫攪拌10分鐘,接著於60℃攪拌2小時。然後添加乙酸(1.35毫升)至混合物,所得混合物於80℃攪拌1.5小時。冷卻後,反應混合物內加水及乙酸乙酯,有機層經收集,依次以10%鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術純化(溶劑=己烷:乙酸乙酯=5:1)獲得3-(5-苯并[b]呋喃醯胺基)-4-(3-噻吩基)-4-氧基丁酸甲酯(253毫克)呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):358(MH+) 參考例23 對應起始化合物以類似參考例10(1)之方式處理獲得2-[2-(4-氟苯甲醯胺基)乙醯基]噻吩。 參考例24 (1)於5-(5-氯噻吩-2-基)唑-4-羧酸甲酯(12.6克)於甲醇(150毫升)之溶液內於氬氣氣氛下加入4 N鹽酸-二烷溶液(100毫升),混合物於70℃攪拌隔夜。反應混合物經冷卻,於減壓下去除溶劑,所得殘餘物以丙酮濕磨獲得2-胺基-3-(5-氯噻吩-2-基)-3-氧基丙酸甲酯鹽酸鹽(13.9克)呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):234(MH+) (2)2-胺基-3-(5-氯噻吩-2-基)-3-氧基丙酸甲酯鹽酸鹽(6.0克),4-氟苯甲醯氯(4.23克)及碳酸氫鈉(11.2克)於乙酸乙酯(100毫升)及水(10毫升)之混合物於室溫攪拌2小時。有機層經收集,以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鎂脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以乙醚濕磨獲得3-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯甲醯胺基)-3-氧基丙酸甲酯(7.3克)呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):356/358(MH+) 參考例25 1,2,3,4-四氫喹啉-6-羧酸(2克),32%福馬林水溶液(2毫升)及10%鈀-碳(400毫克)於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)之混合物於室溫於氫氣氣氛下攪拌1小時。藉過濾去除鈀-碳後,於減壓下去除溶劑,所得殘餘物以乙醚濕磨獲得1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-羧酸(1.98克)呈黃色粉末。 ESI.MS(m/z):190(M-H)- 參考例26 對應起始化合物以類似參考例25之方式處理獲得1-甲基吲哚啉-5-羧酸。 ESI.MS(m/z):176(M-H)- 參考例27 6-甲氧甲基菸鹼酸甲酯(737毫克)於2 N氫氧化鈉水溶液(2毫升)及甲醇(15毫升)之混合物回流隔夜。冷卻後,反應混合物於減壓下濃縮,所得殘餘物以乙醚濕磨獲得6-甲氧甲基菸鹼酸鈉鹽(754毫克)呈無色粉末。 ESI.MS(m/z):166(M-Na) 參考例28 (1)於6-溴甲基菸鹼酸甲酯(350毫克)於四氫呋喃(5毫升)之溶液內加入50%二甲基胺水溶液(3毫升),混合物於室溫激烈攪拌10分鐘。反應混合物內加水及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鎂脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=氯仿:甲醇=100:1)純化獲得6-(二甲基胺基)甲基菸鹼酸甲酯(276毫克)呈褐色粉末。 MS.APCI(m/z):195(MH+) (2)6-(二甲基胺基)甲基菸鹼酸甲酯(256毫克)及10 N鹽酸混合物回流隔夜。冷卻後,反應混合物於減壓下濃縮獲得6-(二甲基胺基)甲基菸鹼酸鹽酸鹽(329毫克)呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):181(MH+) 參考例29 於3-(2-胺基乙醯基)吡啶二鹽酸鹽(5.23克)於氯仿(50毫升)之懸浮液內加入二碳酸二第三丁酯(5.73克)及三乙基胺(10.5毫升),混合物攪拌1小時。加水至反應混合物,混合物以氯仿萃取。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,活性炭加入其中,不溶性物質藉過濾去除。濾液於減壓下濃縮,殘餘物藉中壓管柱層析術(溶劑=氯仿:甲醇=30:1→20:1)純化,及以二異丙基醚濕磨獲得3-(2-第三-丁氧羰基胺基乙醯基)吡啶(3.20克)。 熔點:98至99℃ MS.APCI(m/z):237(MH+) 參考例30 (1)(2-甲氧)苯甲醯氯(550毫克)及二甲醯亞胺鈉(274毫克)於乙腈(2.5毫升)之混合物於室溫攪拌30分鐘,然後於70℃攪拌24小時。過濾去除不溶性物質,以乙腈洗滌,濾液於減壓下濃縮。殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=己烷:乙酸乙酯=2:1)純化,以己烷-乙酸乙酯濕磨獲得2-(二甲醯胺基)-2’-甲氧苯乙酮(4.40克)呈無色粉末。 (2)2-(二甲醯胺基)-2’-甲氧苯乙酮(3.28克)及5%鹽酸-乙醇溶液(37毫升)混合物於室溫攪拌17小時。反應混合物於減壓下濃縮,殘餘物以乙醚濕磨。粉末內再度加入5%鹽酸-乙醇溶液,混合物於室溫攪拌1日,混合物於減壓下濃縮。殘餘物以乙醚及乙酸乙酯洗滌獲得2-胺基-2’-甲氧苯乙酮鹽酸鹽(2.91克)呈無色固體。 MS.APCI(m/z):166(MH+) 參考例31 dl-α-胺基-2-噻吩乙酸甲酯(5.59克),N-氯丁二醯亞胺(4.67克)及乙酸(60毫升)之混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物於減壓下濃縮,所得殘餘物內加水,混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物內加入甲醇(40毫升)及4 N鹽酸-二烷溶液(30毫升),於減壓下去除溶劑,殘餘物使用乙醚及甲醇濕磨獲得dl-α-胺基-2-(5-氯噻吩)乙酸甲酯鹽酸鹽(4.24克)呈灰褐色粉末。 MS.APCI(m/z):206/208(MH+) 參考例32至46 對應起始化合物以類似參考例12(1)之方式處理獲得下表56所示化合物。 參考例47至61 對應起始化合物以類似參考例12(2)之方式處理獲得下表57所示化合物。 參考例62至66 對應起始化合物以類似參考例10(1)之方式處理獲得下表58所示化合物。 參考例67 於氬氣氣氛下,於4-氯-3-氟-苯甲醛(10克)於N,N-二甲基甲醯胺(50毫升)之溶液內於室溫加入氰化鈉(620毫克),混合物於同溫攪拌3小時。然後於混合物內逐滴加入丙烯酸乙酯(5.2毫升)於N,N-二甲基甲醯胺(25毫升)溶液,所得混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物倒入水中及以乙醚萃取。有機層以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=己烷:乙酸乙酯=20:1)純化獲得4-(4-氯-3-氟苯基)-4-氧基丁酸乙酯(9.4克)呈灰黃色粉末。 MS.APCI(m/z):259/261(MH+) 參考例68 於氬氣氣氛下,丁二酸一乙酯一鹽酸鹽(2.0克),三丁基(3-噻吩基)錫(5.44克)及雙(三苯基膦)氯化鈀(853毫克)於二烷(40毫升)之混合物回流3小時。冷卻後,殘餘物內加入飽和碳酸氫鈉水溶液,混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術(溶劑=己烷:乙酸乙酯=6:1)純化,由乙酸乙酯-己烷再結晶獲得4-(3-噻吩基)-4-氧基丁酸乙酯(1.4克)呈灰黃色粉末。 MS.APCI(m/z):213(MH+) 參考例69 於4-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧基丁酸乙酯(900毫克)於二氯甲烷(9毫升)之溶液內於以冰冷卻下添加溴(200微升),於同溫攪拌30分鐘後,反應混合物溫熱至室溫,混合物攪拌1小時。反應混合物倒入冰-水中,乙酸乙酯及乙醚加至其中。有機層經收集,以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑獲得3-溴-4-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧基丁酸乙酯(1.22克)呈灰褐色液體。 MS.APCI(m/z):326/328(MH+) 參考例70及71 對應起始化合物以類似參考例69之方式處理獲得下表59所示化合物。 參考例72 於(2-甲硫基)嘧啶-5-羧酸鈉鹽(1.50克),氯化銨(2.09克)及1-羥苯并三唑(1.27克)於N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)之混合物內於以冰冷卻下依次加入3-乙基-1-(3-二甲基胺基丙基)甲二醯亞胺鹽酸鹽(1.80克)及三乙基胺(6.5毫升),混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物內加入氯化銨水溶液,混合物以乙酸乙酯萃取,以水及鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。所得殘餘物以乙醚-乙酸乙酯蒸煮。然後懸浮液經冷卻,過濾沈澱及以乙醚-正己烷洗滌獲得(2-甲硫基)嘧啶-5-羧醯胺(927毫克)。 MS.APCI(m/z):170(MH+) 參考例73 對應起始化合物以類似參考例72之方式處理獲得4,5-二甲基噻吩-2-羧醯胺。 MS.APCI(m/z):156(MH+) 參考例74 於6-氯菸鹼醯胺(1.50克)於乙醇(30毫升)之懸浮液內加入氫化鈉(1.88克,60%礦油),混合物於室溫攪拌24小時。添加另一份氫化鈉(940毫克,60%礦油)至混合物,所得混合物於室溫攪拌24小時,接著回流4.5小時。然後反應混合物經冷卻,飽和氯化銨水溶液加至其中,混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌,以無水硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑。殘餘物以乙醚濕磨獲得6-乙氧菸鹼醯胺(1.05克)呈無色粉末。 MS.APCI(m/z):167(MH+) 參考例75 (2-甲硫基)嘧啶-5-羧醯胺(569毫克)及勞森氏劑(2.72克)於氯仿(20毫升)之混合物回流隔夜。反應混合物冷卻後,藉NH矽膠管柱層析術(溶劑:乙酸乙酯)純化。殘餘物以乙醚濕磨及以正己烷洗滌獲得(2-甲硫基)嘧啶-5-卡巴硫醯胺(247毫克)呈黃色粉末。 MS.APCI(m/z):186(MH+) 參考例76至80 對應起始化合物以類似參考例75之方式處理獲得下表60所示化合物。 參考例81 對應起始化合物以類似參考例13(1)之方式處理獲得5-(3-氯-4-氟苯基)唑-4-基羧酸甲酯。 MS.APCI(m/z):256/258(MH+) 參考例82及83 對應起始化合物以類似參考例13(2)之方式處理獲得下表61所示化合物。 參考例84至87 對應起始化合物以類似參考例10(1)或參考例20(4)之方式處理獲得下表62所示化合物。 參考例88至90 對應起始化合物以類似參考例20(3)之方式處理獲得下表63所示化合物。 實驗例1 用於分離之兔膀胱之鉀誘發收縮之鬆弛效果 由雄NZW兔(2.0至3.5千克)分離膀胱且浸泡於冰冷克雷白氏碳酸氫鹽溶液(以mM表示:118 NaCl,4.7 KCl,1.2、2.5 CaCl2、MgSO4,1.2 KH2PO4,11葡萄糖,25 NaHCO3)。於去除黏膜層後將膀胱切成縱長條(長5毫米,寬3至4毫米)。製品架於器官浴槽內,浴槽內含有10毫升克雷白氏溶液維持於37℃且以95%氧氣/5%二氧化碳通氣。如此製品以初拉力2.0±1.0克拉伸,等長拉力變化係以力-位移轉換器測量。製品預先藉變更器官浴溶液成為高-K + (30 mM)克雷白氏溶液(以mM表示:92.7 NaCl,30 KCl,1.2、2.5 CaCl2、MgSO4,1.2 KH2PO4,11葡萄糖,25 NaHCO3)而收縮。 於獲得穩定拉力後,化合物以累進方式(10 -8 M至10 -4 M)添加至器官浴槽。化合物效果係以由0.1 mM罌粟鹼產生的最大鬆弛百分比表示。求出50%鬆弛濃度(EC50),本發明化合物之EC50值範圍(μM)於下表64以A、B或C的等級表示。其範圍敘述如後。 實驗例2 用於麻醉大鼠藉物質P誘發節律性膀胱收縮之抑制效果 實驗使用體重200至300克之史伯格拉利雌大鼠(9至12週齡)。於胺基甲酸乙酯麻醉(皮下投藥劑量1.2克/千克)後,導管置於右及左股靜脈。一根靜脈導管用於投予化合物,另一根用於輸注物質P(0.33微克/千克/分鐘)。發明人也插管至輸尿管導尿。聚乙烯導管插入頸動脈連續監視動脈血壓及心搏率。用於連續輸注,經尿道之膀胱導管經尿道插入膀胱內,至套於尿道口的結紮處綁緊。導管一端接至壓力轉換器俾測量膀胱內壓。導管另一端用來輸注鹽水至膀胱。於血壓及心搏率穩定後以及於膀胱排空後,緩慢以約0.6毫升鹽水填裝入膀胱進行膀胱容積壓力檢法。約10分鐘後,靜脈輸注物質P(0.33微克/千克/分鐘)開始穩定排尿反射。於穩定規律性膀胱收縮後以15分鐘時間投予化合物。全部化合物皆溶解或懸浮於含0.5%吞恩(Tween)80之鹽水供靜脈投藥(0.1毫升/千克)。規律收縮頻率及膀胱內壓於試驗化合物投藥後觀察35分鐘時間。 結果本發明化合物可降低膀胱規律性收縮頻率而不改變收縮幅度。又發明人判定規律性收縮頻率完全由投予0.25毫克/千克化合物抑制時間(分鐘)。選用之本發明化合物之100%抑制時間(分鐘)以A、B或C等級顯示於下表65。此等範圍說明如後。 A20>B10>C(分鐘) 實驗例3 於分離之兔膀胱之高傳導率鈣活化鉀離子通道開啟作用 膀胱長條根據實驗例1所述相同方式準備。簡言之,分離之膀胱於冰冷克雷白氏-碳酸氫鹽溶液內切成縱長條且架設於器官浴槽內。初拉力為2.0±1.0克。製品藉高-K + (20 mM或60 mM)克雷白氏溶液收縮。 本發明活性成分顯示用於20 mM K + -收縮製品的鬆弛效果,該效果由伊伯利歐毒素(iberiotoxin)阻斷,伊伯利歐毒素為選擇性高傳導率鈣活化鉀離子通道阻斷劑。 又於活體內動物實驗,預先投予伊伯利歐毒素(0.15毫克/千克,靜脈投藥)可減低本發明活性成分對規律性膀胱收縮的抑制效果。 結果提示本發明活性成分經由高傳導率鈣活化鉀離子通道而有迫尿肌鬆弛活性。 如此顯示本發明活性成分之化合物經由高傳導率鈣活化鉀離子通道開啟活性,可有效用於預防及治療如頻尿、尿失禁等疾病。 本發明活性成分含氮5員雜環化合物(I)或其醫藥可接受性鹽具有絕佳高傳導率鈣活化鉀離子通道開啟活性,可高度極化細胞膜電位,因此用作為下列疾病之預防、緩和及/或治療劑,例如高血壓、氣喘、早產、激躁性腸症候群、慢性心臟衰竭、心絞痛、心肌梗塞、腦梗塞、蜘蛛膜下腔出血、腦血管痙攣、腦缺氧、周邊血管病症、焦慮、雄性禿、勃起功能異常、糖尿病、糖尿病性周邊神經病變、其它糖尿病性併發症、不孕症、尿石及其伴隨的疼痛、頻尿、尿失禁、夜尿等。 又含氮5員雜環化合物(I)或其醫藥可接受性鹽具有低毒性,故其用作為藥物高度安全。