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一种盐酸胺碘酮的制备方法

阅读：575发布：2021-02-27

IPRDB可以提供一种盐酸胺碘酮的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明属于医药领域，尤其涉及一种盐酸胺碘酮的制备方法，该方法主要以2‑羟基苯甲醛和2‑溴代己酸烷基酯为原料，制备得到2‑丁基苯并呋喃，以2‑丁基苯并呋喃为原料，经付克酰基化、脱甲基化、碘代、醚化及成盐制备得到盐酸胺碘酮.采用本发明方法，其原料廉价易得，工艺简单，可以获得高纯度、高收率的2‑丁基苯并呋喃和盐酸胺碘酮，成本低，废水少，适用于工业化生产。，下面是一种盐酸胺碘酮的制备方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种盐酸胺碘酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

A、常压条件下，在极性非质子溶剂与甲苯的混合溶剂中，加入2-羟基苯甲醛与无水碳酸钾在60-70℃条件下反应0.5h，再在80-100℃下，滴加2-溴代己酸烷基酯进行搅拌反应

2h，分层得到有机相，蒸出溶剂，得到式3所示化合物；

B、将步骤A得到的式3所示化合物溶于甲醇中，然后加入原甲酸三甲酯和对甲苯磺酸，在20-30℃条件下搅拌反应3小时，再加入甲醇钠搅拌反应1h，蒸出溶剂，得到式4所示化合物；

C、将步骤B得到的式4所示化合物溶于甲苯中，加入氢氧化钠在30-40℃条件下搅拌反应4小时，然后加入氯化钠，再滴加盐酸调节pH至1-2，分出有机层，得到式5所示化合物；

D、将步骤C得到的式5所示化合物加入三乙胺中，升温至70-80℃，加入对甲苯磺酰氯的甲苯溶液在70-80℃保温反应2小时，再加入氢氧化钠，在70-75℃保温2小时，静置，分层，分出有机相，稀盐酸水洗至中性，蒸出溶剂，得到式2所示的中间体2-丁基苯并呋喃粗品，经减压蒸馏得到2-丁基苯并呋喃的精品，如式2所示结构；

E、在-20℃至-15℃条件下，向对甲氧基苯甲酰氯、三氯化铝和卤代烃的混合物中，滴加入步骤D中得到的式2所示的中间体2-丁基苯并呋喃精品，保温反应1-8小时，再加入三氯化铝进行回流、淬灭，得到式6所示的化合物；

F、将步骤E中得到的式6所示的化合物与碘、低碳醇、水和碳酸钾混合，在40-65℃反应

8-10小时，加入亚硫酸钠淬灭反应，调节pH至1-6，抽滤，得到式7所示的化合物；

G、将步骤F中得到的式7所示的化合物与2-氯-N,N-二乙基乙胺盐酸盐、碳酸钾、水和甲苯混合均匀，搅拌反应4h，静置，分层，水洗有机相，用盐酸调节有机相pH为1-2，蒸出溶剂，得到如式1所示的盐酸胺碘酮粗品；

H、将步骤G中得到的盐酸胺碘酮粗品，溶于二氯甲烷与甲醇的混合液中，过硅胶柱，经丙酮回流打浆精制，得到盐酸胺碘酮精品。

2.根据权利要求1所述一种盐酸胺碘酮的制备方法，其特征在于，在步骤A中，所述2-羟基苯甲醛与所述无水碳酸钾的摩尔比为1:(2.5-3.5)；所述2-羟基苯甲醛与2-溴己酸烷基酯的摩尔比为1:(1.05-1.5)，所述2-羟基苯甲醛、极性非质子溶剂与甲苯的质量比为1：(1-

1.5)：(2-5)。

3.根据权利要求2所述一种盐酸胺碘酮的制备方法，其特征在于，所述极性非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环中的一种或两者的混合物，所述2-溴代己酸烷基酯为

2-溴代己酸甲酯。

4.根据权利要求1所述一种盐酸胺碘酮的制备方法，其特征在于，在步骤B中，所述式3所示化合物与原甲酸三甲酯、对甲苯磺酸以及甲醇钠的摩尔比为1:(1.1-2.0):(0.01-

0.05)：(0.01-0.05)。

5.根据权利要求1所述一种盐酸胺碘酮的制备方法，其特征在于，在步骤C中，所述式4所示的化合物与氢氧化钠的摩尔比为1：(1.1-1.5)；所述氯化钠与所述式4所示的化合物的质量比为(0.1-0.4)：1。

6.根据权利要求1所述一种盐酸胺碘酮的制备方法，其特征在于，在步骤D中，所述式5所示化合物与三乙胺、对甲苯磺酰氯及氢氧化钠的摩尔比为1:(1-1.1):(1-1.1):(1-1.1)。

7.根据权利要求1所述一种盐酸胺碘酮的制备方法，其特征在于，在步骤E中，所述2-丁基苯并呋喃与对甲氧基苯甲酰氯、三氯化铝、再次加入的三氯化铝的摩尔比为1:(1-1.1):(1-1.2):(1-1.1)，所述卤代烃与2-丁基苯并呋喃的质量比为(2-6)：1；在步骤F中，所述式6所示的化合物与碘、碳酸钾及亚硫酸钠的摩尔比为1:(2-2.5):(1-1.3):(0.1-0.7)；所述低碳醇与水、式6所示的化合物的质量比为(1-5):(1-3)：1。

8.根据权利要求7所述一种盐酸胺碘酮的制备方法，其特征在于，在步骤E中，所述卤代烃为1,2-二氯乙烷、氯苯中的一种或两种的混合物，在步骤F中，所述低碳醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物。

9.根据权利要求1所述一种盐酸胺碘酮的制备方法，其特征在于，在步骤G中，所述式7所示的化合物与2-氯-N,N-二乙基乙胺盐酸盐、碳酸钾的摩尔比为1：(1.03-1.1)：(2.5-

3.5)，所述式7所示的化合物与水、甲苯的质量比为1:(1.3-2):(3-4.5)。

10.根据权利要求1所述一种盐酸胺碘酮的制备方法，其特征在于，在步骤H中，所述盐酸胺碘酮粗品与二氯甲烷、甲醇、硅胶、丙酮的质量比为1:(5-20):(0-5)：(1-20)：(10-15)。

说明书全文

一种盐酸胺碘酮的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药领域，尤其涉及一种盐酸胺碘酮的制备方法。

背景技术

[0002] 胺碘酮(Amiodarone)又名乙胺碘呋酮，首先由比利时Marly氮气和化学产品公司合成，于1961年在西德申请生产。最初是作为冠状动脉扩张剂问世。70年代Singh研究发现其电生理作用机制，1976年Rosenbanm率先将其运用于抗心律失常的治疗。盐酸胺碘酮为胺碘酮的盐酸盐，其结构式如下：

[0003]

[0004] 乙胺碘呋酮毒性极小，静脉注射致死量是治疗剂量的10倍，口服致死剂量很大可忽视。因此，即使长期较大剂量用药亦是安全的。乙胺碘呋酮是从肠道吸收，排泄很慢，据Rosenbanm氏报道，停药后仍有16-34％滞留于体内。该药具有抗心律失常的作用，在停药后可维持10-20天甚至达到30-45天，这样病人就不必每日屡次服用。

[0005] 现在，胺碘酮(或其盐酸盐CAS-RN:19774-82-4)是一个广泛用于治疗及预防室性及室上性心律失常的第三类抗心律失常药物，对冠状动脉及周围血管有直接扩张作用；可影响甲状腺素代谢。

[0006] 现有的制备盐酸胺碘酮的方法中，2-丁基苯并呋喃和2-丁基-3-(3,5-二碘-4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃(简称PDIB)为制备胺碘酮的重要中间体，现有方法中全部是以PDIB为原料，其再经一步醚化、成盐反应可制备得到盐酸胺碘酮，反应方程式如下：

[0007]

[0008] 因此，重点就2-丁基苯并呋喃或其类似物及PDIB或其类似物的合成方法总结陈述如下：

[0009] 路线1：以邻羟基苯甲醛及2-氯乙酸为原料(中国医药工业杂志，1980(2)：1-4)[0010]

[0011] 此方法，步骤多，工艺复杂，选用的原料对环境污染严重，反应总收率低，只有20-25％，合成成本高。

[0012] 路线2：2-丁基苯并呋喃为原料(US5266711)

[0013]

[0014] US5266711中所述方法以2-丁基苯并呋喃、苯甲醚、光气为原料，依次经取代反应、碘代反应制备得到胺碘酮。该方法中“取代反应”的实质是先用光气和苯甲醚反应制备得到对甲氧基苯甲酰氯，在三氯化铝的催化下，对甲氧基苯甲酰氯与2-丁基苯并呋喃发生取代反应，该方法中使用了光气，不安全环保，此外，原料2-丁基苯并呋喃在国内市场供应不足。

[0015] 路线3：以2-羟基-5-溴苯甲醛与2-溴己酸甲酯为原料(US8871956)

[0016]

[0017] 该路线所得产物为5-溴代-2-丁基苯并呋喃；该路线中，第二步反应中酯基水解时，极易发生康尼扎罗反应，该步收率及产物纯度均较低，导致整个反应路线收率降低，文献收率52％；此外，所用苯甲磺酰氯，极易水解变质，须严格控制体系水含量。

[0018] 路线4：以邻羟基苯甲醛与2-溴己酸甲酯为原料(CN1858042)

[0019]

[0020] 专利CN1858042中，以2-羟基苯甲醛、2-溴己酸甲酯为原料依次经醚化反应、合环反应、付克酰基化反应、碘代反应制备得到PDIB。该路线方法制备所得2-丁基苯并呋喃收率及纯度均极低。

[0021] 本发明的有益效果；本发明方法原材料廉价易得，工艺简单，生产成本低，其得到的盐酸胺碘酮收率、纯度高。

发明内容

[0022] 针对上述制备盐酸胺碘酮所带来的收率、纯度低等问题，本发明提供一种安全环保，原材料廉价易得，工艺简单，生产成本低，收率、纯度高的盐酸胺碘酮的制备方法。

[0023] 本发明解决上述技术问题的技术方案如下：本发明提供一种盐酸胺碘酮的制备方法，包括以下步骤：

[0024] A、常压条件下，在极性非质子溶剂与甲苯的混合溶剂中，加入2-羟基苯甲醛与无水碳酸钾在60-70℃温度条件下反应0.5h，再在80-100℃的温度下，滴加2-溴代己酸烷基酯进行搅拌反应2h，分层得到有机相，蒸出溶剂得到所述式3所示化合物；

[0025]

[0026] B、将步骤A得到的式3所示化合物溶于甲醇中，然后加入原甲酸三甲酯、对甲苯磺酸，在20-30℃条件下搅拌反应3小时，再加入甲醇钠搅拌反应1h，蒸出溶剂，得到所述式4所示化合物；

[0027]

[0028] C、将步骤B得到的式4所示化合物溶于甲苯中，加入氢氧化钠在30-40℃条件下搅拌反应4小时，然后加入氯化钠，再滴加盐酸调节pH至1-2，分出有机层，得到所述式5所示化合物；

[0029]

[0030] D、将步骤C得到的式5所示化合物加入三乙胺中，升温至70-80℃，加入对甲苯磺酰氯的甲苯溶液在70-80℃保温反应2小时，再加入氢氧化钠，在70-75℃保温2小时，静置，分层，分出有机相，稀盐酸水洗至中性，蒸出溶剂得到式2所示的中间体2-丁基苯并呋喃粗品，经减压蒸馏得到2-丁基苯并呋喃的精品，所式2所示结构；

[0031]

[0032] E、在-20℃至-15℃条件下，向对甲氧基苯甲酰氯、三氯化铝和卤代烃的混合物中，滴加入步骤D中得到的式2所示的中间体2-丁基苯并呋喃精品，保温反应1-8小时，再加入三氯化铝进行回流、淬灭，得到式6所示的化合物；

[0033]

[0034] F、将步骤E中得到的式6所示的化合物与碘、低碳醇、水与碳酸钾混合，在40-65℃反应8-10小时，加入亚硫酸钠淬灭反应，调节体系为酸性，抽滤得到式7所示的化合物；

[0035]

[0036] G、将步骤F中得到的式7所示的化合物与2-氯-N,N-二乙基乙胺盐酸盐、碳酸钾、水和甲苯混合均匀，搅拌反应4h，静置，分层，水洗有机相，用盐酸调节有机相pH为1-2，在-0.09至-0.08MPa/40-65℃条件下蒸出溶剂，得到如式1的盐酸胺碘酮粗品；

[0037]

[0038] H、将步骤G中得到的盐酸胺碘酮粗品，溶于二氯甲烷与甲醇的混合液中，过硅胶柱，经丙酮回流打浆精制，得到盐酸胺碘酮精品。

[0039] 作为本发明进一步优选，在步骤A中，所述极性非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环中的一种或两者的混合物，所述2-溴代己酸烷基酯为2-溴代己酸甲酯或2-溴代己酸乙酯，所述2-羟基苯甲醛与所述无水碳酸钾的摩尔比为1:(2.5-3.5)；所述2-羟基苯甲醛与2-溴己酸烷基酯的摩尔比为1:(1.05-1.5)，所述2-羟基苯甲醛与极性非质子溶剂、甲苯的质量比为1：(1-1.5)：(2-5)。

[0040] 作为本发明进一步优选，在步骤B中，所述式3所示化合物与原甲酸三甲酯、对甲苯磺酸以及甲醇钠的摩尔比为1:(1.1-2.0):(0.01-0.05)：(0.01-0.05)。

[0041] 作为本发明进一步优选，在步骤C中，所述式4所示的化合物与氢氧化钠的摩尔比为1：(1.1-1.5)；所述氯化钠与所述式4所示的化合物的质量比为(0.1-0.4)：1。

[0042] 作为本发明进一步优选，在步骤D中，所述式5所示化合物与三乙胺、对甲苯磺酰氯及氢氧化钠的摩尔比为1:(1-1.1):(1-1.1):(1-1.1)。

[0043] 作为本发明进一步优选，在步骤E中，所述卤代烃为1,2-二氯乙烷、氯苯中的一种或两种的混合物，所述2-丁基苯并呋喃与对甲氧基苯甲酰氯、三氯化铝、再次加入的三氯化铝的摩尔比为1:(1-1.1):(1-1.2):(1-1.1)，所述卤代烃与2-丁基苯并呋喃的质量比为(2-6)：1。

[0044] 作为本发明进一步优选，在步骤F中，所述低碳醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物，所述式6所示的化合物与碘、碳酸钾及亚硫酸钠的摩尔比为1:(2-2.5):(1-1.3):(0.1-0.7)；所述低碳醇与水、式6所示的化合物的质量比为(1-5):(1-3)：1。

[0045] 作为本发明进一步优选，在步骤G中，所述式7所示的化合物与2-氯-N,N-二乙基乙胺盐酸盐、碳酸钾的摩尔比为1：(1.03-1.1)：(2.5-3.5)，所述式7所示的化合物与水、甲苯的质量比为1:(1.3-2):(3-4.5)。

[0046] 作为本发明进一步优选，在步骤H中，所述盐酸胺碘酮粗品与二氯甲烷、甲醇、硅胶、丙酮的质量比为1:(5-20):(0-5)：(1-20)：(10-15)。

[0047] 综上分析，本专利方法可以提供一种安全环保、原材料廉价易得，工艺简单，生产成本低，其得到的盐酸胺碘酮收率、纯度高。

具体实施方式

[0048] 以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。

[0049] 实施例1盐酸胺碘酮的合成

[0050] A、式3所示化合物的合成

[0051]

[0052] 2L三口瓶中加入276.7g(2.0mol)无水碳酸钾、97.6g(0.8mol)2-羟基苯甲醛、100g N,N-二甲基甲酰胺、300g甲苯，机械搅拌，60-70℃的温度下，反应0.5小时，80-100℃的温度下滴加176.0g(0.84mol)2-溴代己酸烷基酯，搅拌反应2小时，加入320g水，分去水层，有机层用320g水洗一次，0.09MPa/80℃蒸除溶剂，得到式3所示化合物190.2g，GC纯度98.8％，收率95.0％(以2-羟基苯甲醛计)。

[0053] B、式4所示化合物的合成

[0054]

[0055] 将式3所示化合物200.4g(0.8mol)加入溶有93.4g(0.88mol)原甲酸三甲酯和1.52g(8mmol)对甲苯磺酸的2L甲醇溶液中，20-30℃搅拌3小时，加入0.43g(8mmol)甲醇钠,搅拌1小时后蒸出溶剂，得到淡黄色油状液体式4所示化合物220.5g,收率96.0％，GC纯度
98.5％。

[0056] C、式5所示化合物的合成

[0057]

[0058] 2L三口瓶中加237.1g(0.8mol)化合物4、556.0g甲苯、35.2g(0.88mol)氢氧化钠与530g水配成的溶液，35-40℃保温反应4小时后，加入23.7g氯化钠，滴加浓盐酸，调节体系pH＝1-2，静置，分液，取有机相，得式5所示化合物的甲苯溶液，取样测试GC纯度98.3％，此溶液直接用于下步反应，无收率数据。

[0059] D、2-丁基苯并呋喃的合成

[0060]

[0061] 将含有式5所示化合物的甲苯溶液(含式5化合物0.4mol)加入44.5g(0.44mol)三乙胺，升温至70-80℃，滴加83.9g(0.44mol)对甲苯磺酰氯的甲苯溶液，滴毕，70-80℃保温反应2小时，滴加17.6g(0.44mol)氢氧化钠的水溶液，70-75℃保温2小时，静置，分层，分出有机相，稀盐酸水洗至中性，蒸出溶剂得到式2所示的中间体2-丁基苯并呋喃粗品72.3g，经减压蒸馏得到2-丁基苯并呋喃的精品61.7g，为淡黄色油状物，收率88.5％(以式5所示化合物计)，GC纯度99.4％。

[0062] E、式6所示化合物的合成

[0063]

[0064] 在-20至-15℃，在102.4g(0.6mol)对甲氧基苯甲酰氯、83.1g(0.631mol)三氯化铝及210g二氯乙烷的混合液中，滴加入104.4g(0.6mol)2-丁基苯并呋喃，-20至-15℃保温4小时，补加79.1g(0.6mol)三氯化铝，缓慢升温至回流，回流反应6小时，加入纯化水中淬灭反应，有机相水洗至中性，过硅胶柱，于70-80℃，-0.085MPa蒸除溶剂，得到式6所示化合物162.5g，为浅黄色固体，收率92.0％(2-丁基苯并呋喃计),GC纯度99.2％。

[0065] F、式7所示化合物的合成

[0066]

[0067] 将100.0g(0.3397mol)式6所示化合物与172.5g(0.6796mol)碘单质，100g甲醇、100g水、47.0g(0.3397mol)碳酸钾混合，40-65℃反应8-10小时，加入4.3g(0.0340mol)亚硫酸钠水溶液淬灭反应，盐酸调节至体系pH为5-6，20-30℃，保温2小时，抽滤，得到式7所示化合物，于70-75℃烘干6小时，得式7所示化合物168.2g，为淡黄色固体粉末，收率90.7％(以式6化合物计)，GC纯度98.1％。

[0068] G、盐酸胺碘酮制备

[0069]

[0070] 130.0g(0.238mol)式7所示化合物与42.2g(0.2452mol)2-氯-N,N-二乙基乙胺盐酸盐、82.2g(0.595mol)碳酸钾、170g水及390g甲苯混和，机械搅拌，加热反应4小时，静置，分层，水洗有机相2次，用盐酸调节有机相pH至1-2，-0.09至-0.08MPa/40-65℃蒸出溶剂，得到式1所示的盐酸胺碘酮粗品162.3g，收率99.9％(以式7所示化合物计)。

[0071] 取50g盐酸胺碘酮粗品,溶于100g二氯甲烷，过硅胶(200g)柱，用450g二氯甲烷和70g甲醇配成的混合液冲柱，含盐酸胺碘酮的流出液，蒸干溶剂得盐酸胺碘酮一次精制品
45g，经450g丙酮回流打浆精制烘干，得到43.0g盐酸胺碘酮，精制收率86％。

[0072] 盐酸胺碘酮经UV、IR测试，同时进行HPLC-MS表征：found(m/z)M++1＝646.46,M--1＝644.07盐酸胺碘酮分子式C25H29I2NO3，calculated分子量为645.31；

[0073] 1HNMR(CDCl3-d1)δ0.909-0.946(3H,t),1.537-1.574(6H,t),1.368-1.387(2H,m),1.745-1.821(2H,m),3.448-3.484(4H,m),2.867-2.905(2H,t),4.544-4.567(2H,t),3.695-3.728(2H,q),8.227(2H,s),7.254-7.515(4H)；

[0074] 13CNMR(CDCl3-d1)δ9.2,13.8,22.5,28.2,30.0,47.9,50.3,67.1,90.6,111.2,115.6,120.9,124.0,124.8,126.2,139.2,140.8,153.7,160.1,166.7,187.4。

[0075] 其质量符合日本药典质量要求，测试结果如下表1所示：

[0076] 表1

[0077]

[0078]

[0079] 实施例2盐酸胺碘酮的合成

[0080] A、式3所示化合物的合成

[0081]

[0082] 2L三口瓶中加入332.0g(2.4mol)无水碳酸钾、97.6g(0.8mol)2-羟基苯甲醛、130g N,N-二甲基甲酰胺、600g甲苯，机械搅拌，60-70℃的温度下，反应0.5小时，80-100℃的温度下滴加176.0g(0.84mol)2-溴代己酸烷基酯，搅拌反应2小时，加入400g水，分去水层，有机层用400g水洗一次，0.09MPa/80蒸除溶剂，得到式3所示化合物197.2g，GC纯度98.6％，收率98.5％(以2-羟基苯甲醛计)。

[0083] B、式4化合物的合成

[0084]

[0085] 将式3所示化合物200.4g(0.8mol)加入溶有127.2g(1.2mol)原甲酸三甲酯和4.56g(24mmol)对甲苯磺酸的2L甲醇溶液中，20-30℃搅拌3小时，加入1.29g(24mmol)甲醇钠,搅拌1小时后蒸出溶剂，得到淡黄色油状液体227.6g,收率96.0％，GC纯度98.6％。

[0086] C、式5所示化合物的合成

[0087]

[0088] 2L三口瓶中加237.1g(0.8mol)式4所示化合物、556.0g甲苯、41.6g(1.04mol)氢氧化钠与530g水配成的溶液，35-40℃，保温反应，反应4小时后，加入59.3g氯化钠，滴加浓盐酸浓盐酸，调节体系pH＝1-2，静置，分液，取有机相，得式5所示化合物的甲苯溶液，取样测试GC纯度98.6％，此溶液直接用于下步反应，无收率数据。

[0089] D、2-丁基苯并呋喃的合成

[0090]

[0091] 式5所示化合物的甲苯溶液(含式5化合物0.4mol)加入42.5g(0.42mol)三乙胺，升温至70-80℃，滴加80.1g(0.42mol)对甲苯磺酰氯的甲苯溶液，滴毕，70-80℃保温反应2小时，滴加16.8g(0.42mol)氢氧化钠的水溶液，70-75℃保温2小时，静置，分层，分出有机相，稀盐酸水洗至中性，蒸出溶剂得到结构式2的中间体2-丁基苯并呋喃粗品69.7g，经减压蒸馏得到2-丁基苯并呋喃的精品62.7g，为淡黄色油状物，收率90.0％(以式5所示化合物计),GC纯度99.1％。

[0092] E、式6所示化合物的合成

[0093]

[0094] 在-20至-15℃，在107.5g(0.63mol)对甲氧基苯甲酰氯、87.0g(0.66mol)三氯化铝及417.6g二氯乙烷的混合液中，滴加入104.4g(0.6mol)2-丁基苯并呋喃，-20至-15℃保温4小时，补加83.1g(0.63mol)三氯化铝，缓慢升温至回流，回流反应6小时，加入纯化水中淬灭反应，有机相水洗至中性，过硅胶柱，于70-80℃，-0.085MPa蒸除溶剂，得到式6所示化合物163.8g，为浅黄色固体，收率92.8％(2-丁基苯并呋喃计),GC纯度99.5％。

[0095] F、式7所示化合物的合成

[0096]

[0097] 将100.0g(0.3397mol)式6所示化合物与189.7g(0.7473mol)碘单质，300g甲醇、200g水、51.6g(0.3737mol)碳酸钾混合，40-65℃反应8-10小时，加入12.8g(0.1019mol)亚硫酸钠水溶液淬灭反应，盐酸调节至体系pH为3-4，20-30℃，保温2小时，抽滤，得到如式7所示化合物，于70-75℃烘干6小时，得式7化合物176.2g，为淡黄色固体粉末，收率95％(以式6化合物计)，GC纯度98.9％。

[0098] G、盐酸胺碘酮制备

[0099]

[0100] 130.0g(0.238mol)式7所示化合物与43.4g(0.2523mol)2-氯-N,N-二乙基乙胺盐酸盐、98.9g(0.7164mol)碳酸钾、208g水及495g甲苯混和，机械搅拌，加热反应4小时，静置，分层，水洗有机相2次，用盐酸调节有机相pH至1-2，-0.09至-0.08MPa/40-65℃蒸出溶剂，得到如式1的盐酸胺碘酮粗品162.4g，收率100％(以式7所示化合物计)。

[0101] 取50g盐酸胺碘酮粗品,溶于100g二氯甲烷，过硅胶(400g)柱，用450g二氯甲烷和70g甲醇配成的混合液冲柱，含盐酸胺碘酮的流出液，蒸干溶剂得盐酸胺碘酮一次精制品
45g，经450g丙酮回流打浆精制烘干，得到43.8g盐酸胺碘酮，精制收率87.6％。

[0102] 盐酸胺碘酮经UV、IR测试，同时进行HPLC-MS表征：found(m/z)M++1＝646.43,M--1＝644.05盐酸胺碘酮分子式C25H29I2NO3，calculated分子量为645.30；

[0103] 1HNMR(CDCl3-d1)δ0.908-0.945(3H,t),1.536-1.573(6H,t),1.367-1.388(2H,m),1.744-1.820(2H,m),3.446-3.483(4H,m),2.865-2.903(2H,t),4.542-4.566(2H,t),3.694-3.726(2H,q),8.226(2H,s),7.253-7.513(4H)；

[0104] 13CNMR(CDCl3-d1)δ9.1,13.8,22.4,28.1,30.1,47.8,50.4,67.2,90.5,111.2,115.4,120.9,124.0,124.7,126.2,139.2,140.6,153.5,160.1,166.4,187.3。

[0105] 其质量符合日本药典质量要求，测试结果如下表2所示：

[0106] 表2

[0107]

[0108]

[0109] 实施例3盐酸胺碘酮的合成

[0110] A、式3所示化合物的合成

[0111]

[0112] 2L三口瓶中加入387.3g(2.8mol)无水碳酸钾、97.6g(0.8mol)2-羟基苯甲醛、140g N,N-二甲基甲酰胺、600g甲苯，机械搅拌，60-70℃的温度下，反应0.5小时，80-100℃的温度下滴加176.0g(0.84mol)2-溴代己酸烷基酯，搅拌反应2小时，加入500g水，分去水层，有机层用500g水洗一次，0.09MPa/80蒸除溶剂，得到式3中间体198.2g，GC纯度98.9％，收率99.0％(以2-羟基苯甲醛计)。

[0113] B、式4所示化合物的合成

[0114]

[0115] 将式3所示化合物200.4g(0.8mol)加入溶有169.8g(1.6mol)原甲酸三甲酯和7.6g(40mmol)对甲苯磺酸的2L甲醇溶液中，20-30℃搅拌3小时，加入2.15g(40mmol)甲醇钠,搅拌1小时后蒸出溶剂，得到淡黄色油状液体218.1g,收率92.0％，GC纯度98.2％。

[0116] C、式5所示化合物的合成

[0117]

[0118] 2L三口瓶中加237.1g(0.8mol)式4所示化合物、556.0g甲苯、46.4g(1.16mol)氢氧化钠与530g水配成的溶液，35-40℃，保温反应，反应4小时后，加入氯化钠，滴加浓盐酸浓盐酸，调节体系pH＝1-2，静置，分液，取有机相，得式5所示化合物的甲苯溶液，取样测试GC纯度98.3％，此溶液直接用于下步反应，无收率数据。

[0119] D、2-丁基苯并呋喃的合成

[0120]

[0121] 式5所示化合物的甲苯溶液(含式5所示化合物0.4mol)加入40.5g(0.4mol)三乙胺，升温至70-80℃，滴加76.3g(0.4mol)对甲苯磺酰氯的甲苯溶液，滴毕，70-80℃保温反应2小时，滴加27.7g氢氧化钠的水溶液，70-75℃保温2小时，静置，分层，分出有机相，稀盐酸水洗至中性，蒸出溶剂得到结构式2的中间体2-丁基苯并呋喃粗品69.5g，经减压蒸馏得到
2-丁基苯并呋喃的精品60.7g，为淡黄色油状物，收率87.0％(以式5所示化合物5计)，GC纯度99.3％。

[0122] E、式6所示化合物的合成

[0123]

[0124] -20至-15℃条件下，在112.6g(0.66mol)对甲氧基苯甲酰氯、95.0g(0.72mol)三氯化铝及626g二氯乙烷的混合液中，滴加入104.4g(0.6mol)2-丁基苯并呋喃，-20至-15℃保温4小时，补加87.0g(0.66mol)三氯化铝，缓慢升温至回流，回流反应6小时，加入纯化水中淬灭反应，有机相水洗至中性，过硅胶柱，于70-80℃，-0.085MPa蒸除溶剂，得到式6所示化合物154.5g，为浅黄色固体，收率87.5％(2-丁基苯并呋喃计),GC纯度99.0％。

[0125] F、式7所示化合物的合成

[0126]

[0127] 将100.0g(0.3397mol)式6所示化合物与215.6g(0.8493mol)碘单质，500g甲醇、300g水、61.0g(0.4416mol)碳酸钾混合，40-65℃反应8-10小时，加入30.0g(0.2378mol)亚硫酸钠水溶液淬灭反应，盐酸调节至体系pH为1-2，20-30℃，保温2小时，抽滤，得到如式7所示化合物，于70-75℃烘干6小时，得式7所示化合物183.2g，为淡黄色固体粉末，收率98.8％(以式6所示化合物计)，GC纯度99.6％。

[0128] G、盐酸胺碘酮制备

[0129]

[0130] 130.0g(0.238mol)式7所示化合物与45.1g(0.2618mol)2-氯-N,N-二乙基乙胺盐酸盐、115.1g(0.833mol)碳酸钾、260g水及585g甲苯混和，机械搅拌，加热反应4小时，静置，分层，水洗有机相2次，用盐酸调节有机相pH至1-2，-0.09至-0.08MPa/40-65℃蒸出溶剂，得到如式1所示的盐酸胺碘酮粗品162.0g，收率99.8％(以式7化合物计)。

[0131] 50g盐酸胺碘酮粗品,溶于100g二氯甲烷，过硅胶(600g)柱，用450g二氯甲烷和70g甲醇配成的混合液冲柱，含盐酸胺碘酮的流出液，蒸干溶剂得盐酸胺碘酮一次精制品45g，经450g丙酮回流打浆精制烘干，得到43.5g盐酸胺碘酮，精制收率87％。

[0132] 盐酸胺碘酮经UV、IR测试，同时进行HPLC-MS表征：found(m/z)M++1＝646.47,M--1＝644.08盐酸胺碘酮分子式C25H29I2NO3，calculated分子量为645.33；

[0133] 1HNMR(CDCl3-d1)δ0.911-0.947(3H,t),1.538-1.575(6H,t),1.369-1.388(2H,m),1.747-1.820(2H,m),3.446-3.483(4H,m),2.864-2.901(2H,t),4.543-4.567(2H,t),3.695-3.726(2H,q),8.227(2H,s),7.254-7.515(4H)；

[0134] 13CNMR(CDCl3-d1)δ9.2,13.5,22.5,28.2,30.0,47.6,50.3,67.2,90.6,111.2,115.4,120.9,124.0,124.8,126.1,139.2,140.8,153.7,160.1,166.6,187.4。

[0135] 其质量符合日本药典质量要求，其测试结果如下表3所示：

[0136] 表3

[0137]

[0138]

[0139] 对比试验：

[0140] 1、本发明实施例1中关于式5所示化合物的制备方法与公开号为US8871956的专利制备方法，关于式5所示化合物的纯度、收率对比实验结果如下表4所示：

[0141] 表4

[0142]

[0143] 在公开号为US8871956专利中，制备式5所示化合物，其步骤包括以下步骤：式3的化合物溶于甲基叔丁基醚，20℃，加入氢氧化钠水溶液，升温至40℃反应，反应结束，浓盐酸调节体系至强酸性，分液得到式5所示化合物的溶液。

[0144] 本发明实施例1中式3所示化合物经缩醛化反应变成式4所示化合物，继续进行碱性条件下的酯基水解反应，避免了公开号为US8871956专利中康尼扎罗副反应，式5的产物纯度及收率明显提高，几乎是定量反应，原因分析：无α-H的芳香醛，在氢氧化钠水溶液的作用下，极易发生康尼扎罗反应，将无α-H的芳香醛经缩醛化保护后，醛基不再发生尼扎罗反应，导致反应纯度及收率明显提高。

[0145] 2、本发明实施例1制备得到的2-丁基苯并呋喃与公开号为CN1858042的专利制备2-丁基苯并呋喃，其对比实验结果如下表5所示：

[0146] 表5

[0147]

[0148] 在CN1858042专利中，其制备2-丁基苯并呋喃步骤如下：式3所示化合物的甲苯溶液，蒸出溶剂，得残液，加入丙醇、氢氧化钠，回流反应，反应结束，蒸出溶剂，补加甲苯和水，酸化，回流分水，得到2-丁基苯并呋喃的甲苯溶液。

[0149] 本发明实施例1中以2-羟基苯甲醛及2-溴代己酸烷基酯为原料，依次经式3所示化合物、式4所示化合物,式5所示化合物，最终转变得到2-丁基苯并呋喃，此4步反应，可以于“一锅”中完成，中间无精制操作，只在第四步时，进行简单的减压蒸馏精制，便可得到GC纯度99.0％以上的2-丁基苯并呋喃，4步反应总收率84-88％(以2-羟基苯甲醛计)。参考本发明方法及CN1858042的方法进行对比实验，制备2-丁基苯并呋喃，本发明方法制备所得2-丁基苯并呋喃纯度和收率更高。

[0150] 导致上表5中2-丁基苯并呋喃GC纯度、总收率差别的原因分析：本发明的混合酸酐合环的活性比CN1858042的酯基合环高，原料更容易转化成目标产物2-丁基苯并呋喃，所以本发明方法纯度及收率均较高。

[0151] 此外，本发明方法用不容易水解的对甲苯磺酰氯替代US8871956中的极易水解的苯磺酰氯，提高了反应体系对水的耐受性，降低了酰氯的用量，进而减少了相应三乙胺及氢氧化钠的用量，使得相应废水的COD值及盐度明显下降，减少了废水处理难度及废水量，使工艺更加环保。

[0152] 3、本发明实施例1与公开号为US5266711的专利，关于2-丁基苯并呋喃的先后加入方式(该反应中2-丁基苯并呋喃在其他所有物料之后加入为“后加入方式”；该反应中2-丁基苯并呋喃在其他任何物料之前加入为“先加入方式”；)，所制得的式6所示化合物的对比实验结果如下表6所示：

[0153] 表6

[0154]

[0155] 在US5266711专利中具体方法其步骤：-20℃，光气、2-丁基苯并呋喃、三氯化铝，加入苯甲醚，升温反应，制备式6所示化合物。

[0156] 本发明实施例1中采取了后加入2-丁基苯并呋喃的加料方式，反应所得式6所示化合物的纯度及收率明显提高，而专利US5266711中先加入2-丁基苯并呋喃的加料方式，产生更多的杂质，产品收率低。

[0157] 4、本发明实施例1与公开号为CN1858042的专利，关于式7化合物的制备对比实验结果如下表7所示：

[0158] 表7

[0159]

[0160] 在CN1858042专利中，其具体步骤为：将2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃与碘在氧化剂及缚酸剂的作用下于溶剂中进行回流反应，溶剂是Cl-6的脂肪族醇类溶剂，所得产物即为2-丁基-3-(4-羟基-3,5-二碘苯甲酰基苯并呋喃)，其氧化剂为双氧水。

[0161] 式7所示化合物的制备时，与CN1858042专利中制备相比，未使用双氧水，减少了杂质的产生，同时降低了反应温度，减少了碘单质的损失，使更多的一碘代中间体转化成式7所示化合物，所得式7所示化合物纯度显著提高。

[0162] 表8为盐酸胺碘酮在日本药典质量要求具体指标如下所示：

[0163] 表8

[0164]

[0165]

[0166] 在表1、表2、表3、表8中其“相关物质1”为2-氯-N,N-二乙基乙胺，“相关物质2”是盐酸胺碘酮日本药典翻译过来的表达方式，其并不是指具体的一个物质。

[0167] 以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

标题	发布/更新时间	阅读量
羧酸盐酸化-专利编号CN104093691A	2020-05-12	630
一种盐酸罐-专利编号CN108796521A	2020-05-12	968
盐酸Ripasudil晶型-专利编号CN106496189A	2020-05-12	568
羧酸盐酸化-专利编号CN104093691B	2020-05-11	485
盐酸再生-专利编号CN1088544A	2020-05-11	721
盐酸储罐-专利编号CN105398712A	2020-05-11	239
改性盐酸-专利编号CN1393392A	2020-05-11	801
一种盐酸罐-专利编号CN208667859U	2020-05-13	756
盐酸储罐-专利编号CN205345896U	2020-05-13	286
盐酸导流系统及盐酸池-专利编号CN203128664U	2020-05-13	958

一种盐酸胺碘酮的制备方法

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