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一种盐酸阿托莫西汀的制备方法

阅读：604发布：2021-02-22

IPRDB可以提供一种盐酸阿托莫西汀的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及药物化学领域，提供了一种盐酸阿托莫西汀的制备方法，以N-甲基-3-羟基-苯丙胺为起始原料与邻氟甲苯发生芳香亲核取代反应，再经（S）-扁桃酸手性拆分成盐得到盐酸阿托莫西汀。该路线中多步反应采用连续操作，反应后处理萃取及手性拆分成盐溶剂均采用甲基叔丁基醚，后处理无减压浓缩操作及无水硫酸钠干燥步骤，操作简单，总收率达到20%-25%，纯度99.5%以上，满足相关质量标准。该工艺无特殊反应参数及设备要求，收率高、副产物少、后处理简单，反应收率高，适宜工业化生产。，下面是一种盐酸阿托莫西汀的制备方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种盐酸阿托莫西汀的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：

1)室温下，将N-甲基-3-羟基-苯丙胺与碱加入到反应溶剂中搅拌溶解，后向上述混合液中加入邻氟甲苯高温发生芳香亲核取代反应；反应结束后加入水，甲基叔丁基醚萃取、纯化水洗涤，保留甲基叔丁基醚有机相溶液；

2)向步骤1)得到的有机相溶液中补加甲基叔丁基醚，搅拌升温加入(S)-扁桃酸，保温搅拌析晶，得到阿托莫西汀扁桃酸盐；

3)阿托莫西汀扁桃酸盐在质量百分比为30％的氢氧化钠水溶液碱性条件下解盐，通盐酸气得到盐酸托莫西汀粗品；

4)用无水乙醇进行重结晶得到盐酸托莫西汀。

2.如权利要求1所述的制备方法，步骤1)所述的反应温度为100～150℃；步骤1)所述的反应溶剂为二甲基亚砜；步骤1)所述碱为氢氧化钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾；步骤1)所述的反应所用碱的摩尔当量为1.1～2.0；步骤1)所述的反应(S)-扁桃酸的摩尔用量为0.4～0.6；

步骤1)所述的反应温度为40～45℃；步骤2)所述的反应析晶温度为40-45℃，保温析晶2小时，再降温至0-10℃析晶6-8小时；步骤3)所述的反应通盐酸气的温度为0～20℃；步骤3)所述的反应通盐酸气至体系pH1～4为通气终点。

3.如权利要求2所述的制备方法，步骤1)所述的反应温度为110～120℃；步骤1)所述的反应溶剂为二甲基亚砜；步骤1)所述碱为叔丁醇钾；步骤1)所述的反应所用碱量为1.3-1.4摩尔当量；步骤1)所述的反应(S)-扁桃酸的用量为0.4-0.5摩尔当量；步骤3)所述的反应通盐酸气的温度为0-5℃；步骤3)所述的反应通盐酸气至体系pH2～3为反应终点。

说明书全文

一种盐酸阿托莫西汀的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物合成领域，具体涉及一种盐酸阿托莫西汀的制备方法。

背景技术

[0002] 盐酸阿托莫西汀，化学名为：(R)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯丙基胺盐酸盐，商品名：STRATTERA。拜耳制药公司开发，2002年11月由美国FDA(Food and drug administration)批准上市，适用于6岁及以上儿童多动症(ADHD)患者的治疗；2004年由欧洲药品管理局(EMA)批准上市，用于治疗儿童多动症。

[0003] 盐酸阿托莫西汀，托莫西汀的(R)-(-)对映异构体，是一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，具体以下结构：

[0004]

[0005] Atomoxetine Hydrochloride

[0006] 盐酸阿托莫西汀的合成路线众多，例如：原研专利US4018895/US4314081以3-甲氨基-1-苯基-1-丙酮盐酸盐经氢氧化钠解盐成游离碱，后以硼烷对其还原生成3-(甲氨基)-1-苯基丙醇，以氯化亚砜对其亲核取代生成3-甲氨基-1-苯基-1-氯丙烷，最后与邻甲基苯酚发生烷基化生成外消旋托莫西汀。该路线较长，且其中涉及使用不稳定硼烷，终产品也未经手性拆分，需要进一步手性拆分得到盐酸阿托莫西汀。

[0007]

[0008] 美国原研US4018895/US4314081以1-氯-3-苯基丙烷为起始原料，与N-溴代丁二酰亚胺发生溴代并脱除丁二酰亚胺基团生成3-溴-3-苯基-1-氯丙烷，与邻甲基苯酚发生亲核取代后经甲胺亲核取代生成外消旋托莫西汀，需进一步手性拆分。方能得到盐酸阿托莫西汀。该方法与邻甲基苯酚发生亲核取代反应步骤，会生成氯取代杂质，且该路线过长，不适宜工业化生产。

[0009]

[0010] 欧洲专利EP0052492首次提出阿托莫西汀合成方法，其药用效力是外消旋体托莫西汀的2倍，是(S)-托莫西汀的9倍。该方法以N，N-二甲基-3-(2-甲基苯氧基)-苯丙胺为起始原料与氯甲酸苯酯发生N-甲基酯化反应，再经脱保护，手性拆分成盐得到盐酸阿托莫西汀。该路线所采用起始原料难以获取，且N-甲基易产生消除两个副产物，反应不易控制。

[0011]

[0012] Aldrich公司专利US4868344以3-氯代苯丙酮为起始原料，经手性二异松蒎基氯硼烷不对称还原生成带手性中间体，其中，若其中间体为S型，再经Mitsunobe反应手性翻转成(R)型中间体；本身为(R)型则直接与邻甲基苯酚生成(R)型中间体。而后产生的手性中间体氯经甲胺取代生成阿托莫西汀。该方法原料利用度高，可直接经由不对称反应制备手性中间体，从而再经反应制备手性终产品。缺点是这种手性还原试剂价格较高，且因还原不彻底可能会有较多外消旋体残留，不适宜工业化生产。

[0013]

[0014] 原研专利US6008412以N-甲基-3-羟基-苯丙胺为起始原料，首先经(S)-扁桃酸进行化学手性拆分，所得中间体碱性氢氧化钠水溶液中解去扁桃酸盐，游离碱再与邻氟甲苯在高温碱性条件下发生芳香亲核取代反应得到阿托莫西汀游离碱，通盐酸气得到盐酸盐阿托莫西汀。该工艺中经手性拆分得到的单一构型中间体在与邻氟甲苯反应步骤，反应条件高温强碱性条件下会发生消旋反应，异构体杂质含量升高，产品光学纯度降低，后续精制步骤纯化困难。

[0015]

[0016] 原研专利US6541668/WO0061540以N-甲基-3-羟基-苯丙胺为起始原料与邻氟甲苯首先发生芳香亲核取代反应，再经(S)-扁桃酸手性拆分成盐，经碱性条件下解盐，通盐酸气成盐得到盐酸阿托莫西汀。该工艺先进行芳香亲核取代步骤，再经手性拆分，避免了高温碱性条件下发生消旋化风险，发明人在参考此路线基础上进行工艺优化，获得了满足工业化生产的阿托莫西汀盐酸盐生产工艺。

[0017]

[0018] 发明概述

[0019] 鉴于上述工艺复杂，且工艺过程中容易产生多种杂质，工艺耗时且后处理繁琐，发明人在参考美国专利US6541668/WO0061540基础上基于质量源于设计的理论，经过大量实验，探索出一种更高效的盐酸阿托莫西汀的制备方法，该方法操作简单，产品收率高，光学纯度及产品质量均符合相关质量标准，工艺稳定，适合工业化生产。

[0020] 本发明采用的技术方案如下：

[0021] 一种盐酸托莫西汀的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：

[0022] 1)室温下，将3-(甲氨基)-1-苯基丙醇与碱加入到反应溶剂中搅拌溶解，后向上述混合液中加入邻氟甲苯高温发生芳香亲核取代反应；反应结束后加入水，甲基叔丁基醚萃取、纯化水洗涤，保留甲基叔丁基醚有机相溶液；

[0023] 2)向步骤1)得到的甲基叔丁基醚溶液中加入乙酸乙酯，搅拌升温加入(S)-扁桃酸，加入晶种保温搅拌析晶，得到(R)-托莫西汀扁桃酸盐；

[0024] 3)(R)-托莫西汀扁桃酸盐在体积百分比为30％的氢氧化钠水溶液碱性条件下解盐，通盐酸气得到盐酸托莫西汀粗品；

[0025] 4)用无水乙醇进行重结晶得到盐酸托莫西汀。

[0026]

[0027] 上述所述步骤1)所述的反应温度优选110～120℃。

[0028] 上述所述步骤1)所述的反应溶剂优选DMSO。

[0029] 上述所述步骤1)所述的反应所用碱为氢氧化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，优选叔丁醇钾。

[0030] 上述所述步骤1)所用叔丁醇钾用量为1.1～2.0当量，优选为1.3-1.4当量。

[0031] 上述所述步骤1)所述的反应(S)-扁桃酸的用量为0.4～0.8当量。优选0.4-0.5当量。

[0032] 上述所述步骤2)所述的反应温度优选为40～45℃。

[0033] 上述所述步骤3)所述的反应通盐酸气的温度为0～15℃，优选为0～5℃。

[0034] 上述所述步骤3)所述的反应通盐酸气至反应体系至pH2～3，停止通气。

[0035] 本发明创新之处：

[0036] 现有技术美国专利US6541668/WO0061540介绍的工艺后处理时间长、效率低，涉及多次减压浓缩及无水硫酸钠干燥后处理操作，总收率10-15％，收率偏低。针对该工艺存在的问题，本发明参照上述方法对工艺进行改良，具体为在盐酸阿托莫西汀合成路线中，将芳香亲核取代反应与化学手性拆分步骤进行连续操作，该步反应后处理选用甲基叔丁基醚萃取溶剂，将(S)-扁桃酸直接加入到经萃取操作得到的甲基叔丁基醚有机相溶液中进行手性拆分，与专利比较减少了减压浓缩和无水硫酸钠干燥操作，减少了有机溶剂用量，大幅缩短了后处理时间，降低能耗及人力成本。此外，通过增加碱用量，反应时间大幅缩短，由专利US6541668/WO0061540中的20小时缩短至5-6小时，即可反应完全。中间体扁桃酸阿托莫西汀碱性条件解盐及合成盐酸盐操作同样以甲基叔丁基醚为反应溶剂，减少了解盐后溶剂浓缩及无水硫酸钠干燥操作，有机溶剂得到了充分利用，大幅降低了工业耗能和三废的产出。

[0037] 本发明目前已完成15公斤级工艺验证工作，满足工业大生产需求，同时精制后异构体含量低于0.05％，路线总收率达到20％-25％，纯度99.5％以上，满足相关质量标准。

[0038] 该工艺无特殊设备要求，无特殊反应参数，操作简单，提高终产品收率的同时，产品质量均符合相关质量标准，适宜工业化生产。

附图说明

[0039] 图1为实施例1的X射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

[0040] 下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。

[0041] 实施例1：

[0042] 室温下，将37.16kg(224.9mol)N-甲基-3-羟基-苯丙胺与34.66kg(308.8mol)叔丁醇钾加入到109.88kg DMSO中搅拌并升温至110～120℃，向上述混合液中加入74.30kg(674.7mol)邻氟甲苯保温搅拌反应5-6小时。反应结束后向反应液中加入74.06kg纯化水，55.64kg甲基叔丁基醚萃取分液，水相用55.45kg MTBE萃取分液，合并有机相，加入74.84kg纯化水洗有机相溶液，分液保留甲基叔丁基醚有机相溶液。

[0043] 向上述甲基叔丁基醚有机溶液中加入55.46kg甲基叔丁基醚，搅拌升温至40～45℃，加入15.35kg(100.9mol)(S)-扁桃酸，搅拌15min后加入37.21g阿托莫西汀扁桃酸盐晶种，控温40-45℃搅拌析晶2小时，再自然降温至0～5℃搅拌析晶6-8h，离心，滤饼用27.81kg甲基叔丁基醚淋洗，干燥，得31.40kg(R)-阿托莫西汀扁桃酸盐，收率34.4％，有关物质纯度99.40％。(注：由于该中间体为(R)-阿托莫西汀扁桃酸盐，再此不做核磁结构解析)[0044] 将31.21kg(76.6mol)(R)-阿托莫西汀扁桃酸盐加入到115.62kg MTBE和66.09kg纯化水的混合液中，滴加16.02kg 30％氢氧化钠水溶液，滴毕，反应液澄清后搅拌1小时。分液，水相加入46.13kg MTBE萃取分液，合并有机相，加66.08kg纯化水洗涤，分液，保留有机相溶液。将甲基叔丁基醚有机溶液降温至0～5℃，向溶液中通盐酸气至pH＝2-3，停止通气，过程中有大量白色固体析出，控温0-5℃搅拌2小时，离心，干燥得到盐酸阿托莫西汀粗品
21.30kg，收率95.3％，有关物质纯度99.44％，异构体杂质3.18％。

[0045] 将21.02kg72.0mol)盐酸阿托莫西汀粗品加入到50.31kg无水乙醇中，升温至65～70℃溶解搅拌1小时，控温50-55℃搅拌析晶2小时，降温至0-10℃搅拌析晶4-6小时，离心，
8.25kg无水乙醇淋洗滤饼，干燥得白色结晶状粉末盐酸阿托莫西汀17.31kg，收率82.4％，有关物质纯度99.86％，异构体杂质0.01％，比旋度-41.64。

[0046] 该托莫西汀化合物在X射线粉末衍射图谱8.5，13.3，13.7，14.7，17.3，22.3，22.6，24.0，26.4，27.3，29.3和29.8±0.2度2θ处具有吸收峰(见图1)

[0047] 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.293(s,3H,ArCH3),2.397-2.531(m,2H,NHCH2CH2),2.568(s,3H,NHC H3),3.082-3.135(m,2H,NHCH2),5.372(t,1H,ArOCH),6.577-7.335(m,9H,ArH),9.642(brs,1H,NH).13C-NMR(100Hz,CDCl3)δ:155.16,140.03,130.46,128.63,128.01,
126.84,126.39,125.70,120.67,112.95,76.33,46.21,34.59,32.80,18.36。

[0048] 对比实施例1：(US6541668/WO0061540)

[0049] 本发明人参考专利方法US6541668/WO0061540合成了盐酸阿托莫西汀，具体如下：

[0050] (1)芳香亲核取代反应：氮气保护下，室温20-30℃避光条件下，将30.01g(181.6mmol)N-甲基-3-羟基-苯丙胺、19.44g(199.8mmol)叔丁醇钠、60.01g(544.8mmol)邻氟甲苯依次加入到75mL1,3-二甲基咪唑啉酮溶剂中，反应液搅拌升温至110-120℃，搅拌20小时，反应液橙黄透明，停止加热，缓慢降温至25-30℃，向反应液中加入90ml纯化水和90ml甲苯，搅拌30分钟，静置分液，水相用30ml甲苯萃取，合并有机相，用90ml纯化水洗涤有机相溶液，减压浓缩整除甲苯至剩余约30ml，降温至40-50℃，加入135ml乙酸乙酯稀释反应液，搅拌控温40-50℃，向反应液中加入13.82g(90.8mmol)(S)-扁桃酸，控温搅拌2小时，降温至0-5℃，有固体析出，控温搅拌1小时，抽滤，滤饼用60ml乙酸乙酯淋洗，干燥称重得白色固体粉末19.31g，收率26.1％，异构体含量5.76％。

[0051] (2)解盐合成盐酸盐：将13.08g(32.1mmol)上述样品，40ml50％氢氧化钠水溶液依次加入到42mL甲基叔丁基醚溶剂中，升温至40℃-45℃搅拌溶解，控温搅拌1小时，停止加热，降至室温，静置分层，水相用26ml甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，再向有机相溶液中加入50ml甲基叔丁基醚稀释，减压蒸馏溶剂至剩余约60g，向剩余物中加入23ml异丙醇，搅拌加入3.33g浓盐酸，控温20-25℃搅拌反应3小时，抽滤，以20mL,甲基叔丁基醚溶剂淋洗滤饼，干燥，得产品7.26g，收率77.5％，手性纯度6.32％。

标题	发布/更新时间	阅读量
一种盐酸罐-专利编号CN108796521A	2020-05-12	968
盐酸Ripasudil晶型-专利编号CN106496189A	2020-05-12	567
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