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(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型

阅读：541发布：2021-02-28

IPRDB可以提供(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明描述了(R)?7?氯?N?(奎宁环?3?基)苯并[b]噻吩?2?甲酰胺盐酸盐单水合物晶形I和晶形II和组合物、及其制备方法和治疗应用。，下面是(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型专利的具体信息内容。

权利要求

1.(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型II，其特征在于，当以硅作为内标进行测量时，其X射线粉末衍射图谱在4.48、9.00、13.58、15.62、

16.48、19.02、19.44、21.16、21.38、22.46和25.00±0.20度处具有以2θ表示的峰。

2.一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1所述的晶型。

3.权利要求1所述的晶型在制备用于在受试者中治疗或预防能够通过α-7受体活化来治疗或预防的疾病中的用途。

4.权利要求1所述的晶型在制备用于改善受试者中的认知或治疗认知丧失的药物中的用途。

5.根据权利要求4所述的用途，其中，所述受试者所患的疾病选自：注意力缺陷障碍和帕金森病。

6.根据权利要求4所述的用途，其中，所述受试者所患的疾病选自：注意缺陷多动障碍。

7.根据权利要求4所述的用途，其中，所述受试者所患的疾病选自阿尔茨海默病和精神分裂症。

8.权利要求1所述的晶型在制备用于治疗受试者中的选自注意力缺陷障碍、帕金森病、阿尔茨海默病和精神分裂症的疾病的药物中的用途。

9.权利要求1所述的晶型在制备用于治疗受试者中的注意缺陷多动障碍的药物中的用途。

10.权利要求1所述的晶型在制备用于对具有患上阿尔茨海默病、帕金森病和精神分裂症的疾病风险的受试者进行治疗的药物中的用途。

11.根据权利要求3-10中任一项所述的用途，其中，所述受试者的年龄为60岁以上。

12.权利要求1所述的晶型在制备用于对年龄相关性记忆丧失的受试者进行治疗的药物中的用途。

13.根据权利要求12所述的用途，其中，所述受试者的年龄为60岁以上。

14.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1所述的晶型与赋形剂或药用载体组合。

15.根据权利要求14所述的方法，所述方法包括将权利要求1所述的晶型与液体组合。

16.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括用包含权利要求1所述的晶型的组合物填充胶囊。

17.一种制备权利要求1所述的晶型II的方法，所述方法包括：(a)将(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐加入到乙腈或乙腈水溶液中，以产生10-20wt.％的(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐的组合物；

(b)可选地向所述组合物中加入水，以使得水含量为6％-10％；

(c)可选地在低于10℃的温度下冷却溶液；

(d)使得能够形成结晶；以及

(e)分离(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物晶体。

说明书全文

(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单

水合物的晶型

[0001] 相关申请

[0002] 本申请是申请日为2011年5月17日，申请号为201180035163.8，名称为“(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型”的中国发明专利申请的分案申请。本申请要求2010年6月7日提交的美国临时专利申请第61/352,092号和2010年5月17日提交的美国临时专利申请第61/345,363号的权益，其全部内容以通过引用方式明确结合于本申请。

技术领域

[0003] 本文公开内容涉及(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型，及其组合物、制备方法和治疗应用。

背景技术

[0004] 内源性神经递质乙酰胆碱(Ach)在外周和中枢神经系统(CNS)通过乙酰胆碱受体(AChR)的毒蕈碱亚型和烟碱亚型介导多种生理学功能。烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)是被天然产物尼古丁选择性激活的配体门控细胞表面离子通道。烟碱型乙酰胆碱受体的各种分子亚型和变体均基于该受体的五聚体结构。nAChR亚型由9种分子结构不同的α亚基和4种分子结构不同的β亚基的各种组合形成。一种用于治疗性干预的尤其感兴趣的靶分子是α-7烟碱受体亚型，其由5个α-7单体亚基组成。因此，被选择用于α-7受体的激动剂具有治疗多种疾病的潜力。α-7激动剂预期对与认知缺陷相关的CNS疾病的治疗尤其有用。这种预期是基于α-7受体活化对认知、学习和记忆的有益作用。此外，选择性α-7受体激动剂预期会产生更少或程度更轻的副作用，如恶心、呕吐、心动过速，这些副作用通常是由某些其他烟碱受体亚型的活化介导的，例如由非选择性激动剂尼古丁引起的活化。

[0005] 因此，需要开发另外的选择性α-7激动剂以用于治疗与认知缺陷相关的CNS疾病。

[0006] 发明概述

[0007] 据此，本发明涉及用于治疗与认知缺陷相关的CNS疾病的新型结晶化合物。具体而言，本发明提供了下式的(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型，即晶型I和晶型II：

[0008]

[0009] 本发明还提供了(a)包含任一晶型的药物组合物，(b)治疗和/或预防疾病的方法，其中，给予α-7烟碱型受体激动剂预期为利用该晶型之一的治疗剂；以及(c)制备该晶型之一的方法。

附图说明

[0010] 图1是晶型I和晶型II的相图。

[0011] 图2示出了晶型X的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。

[0012] 图3是示出了不同温度下乙腈/水体系中水活度与水的体积分数之间的关系的图标。

[0013] 图4示出了晶型I和晶型II的温度和水活度值的关系图。

[0014] 图5示出了晶型I的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。

[0015] 图6示出了晶型II的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。

具体实施方式

[0016] 为方便行文，本发明(包括各晶型、方法和药物组合物)将参照下文所述的定义进行描述。除非另有说明，本文中使用的以下术语定义如下：

[0017] I、定义

[0018] 除非另有说明，本文中使用的术语“晶型”、“晶体形式”及相关术语是指结晶的固体形式。晶型包括单组分晶型和多组分晶型，并且包括但不限于多晶型物、溶剂化物、水合物、和/或其他分子复合物。在一种实施方式中，本发明的晶型是单水合物。在某些实施方式中，晶型是基本上纯的、分离的或一种晶型富集的，和/或基本上不含非晶形式和/或其他晶型。

[0019] 除非另有说明，本文中使用的术语“晶体”和相关术语用于描述化合物、物质、改性修饰物、材料、组分或产物时，其含义是指该化合物、物质、改性修饰物、材料、组分或产物基本上晶体，如通过X射线衍射确定的。参见，例如：Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版增刊，Lippincott，Williams and Wilkins，Baltimore，Md.(2005)；The United States Pharmacopeia，第23版增刊，1843-1844(1995)。

[0020] 此外，用于表征晶型和非晶形式的更具体的表征技术可以包括但不限于，热重分析(TGA)、差式扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射法(XRPD)、单晶X射线衍射法、振动光谱法如红外(IR)和拉曼光谱、固态和溶液核磁共振(NMR)光谱法、光学显微镜法、热台光学显微镜法、扫描电子显微镜法(SEM)、电子晶体学和定量分析、粒径分析(PSA)、表面积分析、溶解度测量、溶出度测量、元素分析和卡尔费舍尔分析。特征晶胞参数可利用一种或多种技术进行来确定，例如但不限于X射线衍射和中子衍射，包括单晶衍射和粉末衍射。用于分析粉末衍射数据的技术包括轮廓精修(profile refinement)，如Rietveld精修，该技术可用于例如分析与包含多于一个相固的样品中的单个相有关的衍射峰。可用于分析粉末衍射数据的其他方法包括晶胞索引法，其使得本领域技术人员能够由包含晶体粉末的样品确定晶胞参数。另外，普通技术人员应当理解，可利用这些技术中的任一种(例如X射线粉末衍射)来鉴定晶体，并且可以利用其他已知的表征技术进行验证。

[0021] 除非另有说明，如本文中使用的，包含“基本上纯的”特定晶型或非晶形式的样品是含有化学和/或物理纯度高于约75％，例如其化学和/或物理纯度为80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.25％、99.50％、99.75％、99.9％、
100％的该特定晶型或非晶形式。在某些实施方式中，该特定晶型或非晶形式的化学和/或物理纯度大于约90％，例如为91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、
99.25％、99.50％、99.75％、99.9％、100％。在特定实施方式中，该特定晶型或非晶型物的化学和/或物理纯度大于约95％，比如为96％、97％、98％、99％、99.25％、99.59％、
99.75％、99.9％、100％。在具体的实施方式中，该特定晶型或非晶形式的化学和/或物理纯度大于约99％，例如为99.25％、99.50％、99.75％、99.9％、100％。

[0022] 除非另有说明，如本文中使用的，“基本上不含”一种或多种其他固体形式和/或化学物质的样品或组合物是指，在特定实施方式中，含有小于约25％，例如为20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％。0.75％、0.5％、0.25％或0.1％重量百分比的一种或多种非晶形式和/或其他晶型。在某些实施方式中，该组合物含有小于约10％，例如为9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.75％、0.5％、0.25％或0.1％重量百分比的一种或多种非晶形式和/或其他晶型。在特定实施方式中，该组合物含有小于约5％，例如为4％、3％、2％、1％、0.75％、0.5％、0.25％或0.1％重量百分比的一种或多种非晶形式和/或其他晶型。在具体的实施方式中，该组合物含有小于约1％，例如为0.75％、0.5％、0.25％或0.1％重量百分比的一种或多种非晶形式和/或其他晶型。在某些实施方式中，物质的晶型可以是物理纯和/或化学纯的。

[0023] 除非另外说明，本文中所使用的术语“多晶型物”、“多晶型形式”和相关术语是指基本上由相同的一种或多种分子和/或离子组成的两种或两种以上的晶型。不同多晶型物可由于晶格中分子和/或离子的排列或构型而具有不同的物理性质，例如熔融温度、熔融热、溶解度、溶出度性质和/活振动光谱。而物理性质的差异会对其药用参数如储存稳定性、可压缩性和密度(对配方和产品制备有重要影响)、以及溶出率(生物利用度的重要影响因素)等产生影响。稳定性的差异可由化学反应性的变化(例如，不同的氧化反应性会使由一种多晶型物组成的剂型比由另一种多晶型物组成的剂型更快地变色)、机械性质的变化(例如，片剂在储存过程中由于动力学优势多晶型物转化为热力学更稳定的晶型而碎裂)、或者两者(例如，在高湿度条件下，一种多晶型物的片剂更易于裂解)造成。在极端情形下，由于溶解度和/或溶出度差异，一些固态转变会导致药效消失，或者在另一种极端情形下，产生毒性。此外，物理性质会对加工过程具有重要影响(例如，一种多晶型物可能更易形成溶剂化物，或者难于将杂质过滤或清洗去除，并且不同多晶型物之间的颗粒形状和粒径分布也会不同)。

[0024] “水合物”和“水合的”是指溶剂中包含水的溶剂化物。“溶剂化物的多晶型物”是指特定溶剂化物组合物存在一种以上晶型。类似地，“水合物的多晶型物”是指特定水合物组合物存在一种以上晶型。

[0025] 除非另有说明，本文中使用的术语“非晶型物”、“非晶形式”及相关术语是指，提到的物质、组分或产物经X射线衍射测定基本上没有结晶。具体而言，术语“非晶形式”描述的是一种无序的固体形式，也即一种缺乏长程晶体有序性(long range crystalline order)的固体形式。在某些实施方式中，物质的非晶形式可以基本上不含其他非晶形式和/或晶型。在其他实施方式中，物质的非晶形式可以含有以重量计少于约1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的一种或多种其他非晶形式和/或晶型。在某些实施方式中，物质的非晶形式可以在物理纯和/或化学纯的。在某些实施方式中，物质的非晶形式可以是约99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％或90％物理纯和/或化学纯的。

[0026] 除非另有说明，本文中使用的术语“约”和“大约”在与数值或数值范围连用以表征特定固体形形式时，表示该数值或数值范围在描述该特定固体形式时可以有本领域技术人员认为合理程度的偏差，这样的数值或数值范围例如，具体的温度或温度范围(例如描述DSC或TGA热事件(包括例如熔融、脱水、去溶剂化或玻璃化转变事件)的温度或温度范围)；质量变化，例如由温度或湿度引起的质量变化；溶剂或水含量，例如质量或百分比等；或者峰位置，例如IR或拉曼光谱或XRPD)。例如，在特定实施方式中，除非另有说明，在上下文中使用的该术语“大约”和“约”是指该数值或数值范围可以在所述值或数值范围的25％、
20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1.5％、1％、0.5％或0.25％的范围内变化。

[0027] 除非另有说明，本文中使用的术语“治疗”是指疾病或病症，或与该疾病或病症相关的一种或多种症状的根治或改善。在某些实施方式中，该术语是指向患有这样的疾病或病症的患者给予本发明化合物使得该疾病或病症的发展或恶化最小。在一些实施方式中，该术语是指在特定疾病症状出现后，将本发明提供的化合物单独给药或与其他活性制剂一起给药。如在本文中使用的，术语“治疗”等包括对受试者(如哺乳动物)疾病状态的治疗，包括下述中的至少一种：(i)对疾病状态的抑制，即，部分或完全阻止其发展；(ii)使疾病状态缓解，即，使疾病状态的症状消退，或疾病症状的改善；以及(iv)疾病状态的逆转或消退，优选消除或治愈疾病。在一种特定实施方式中，术语“治疗”等包括对哺乳动物(如灵长类，例如人类)疾病状态的治疗，并且包括上述(ii)、(i)和(iv)中的至少一种。根据本领域常识，需要针对系统递送或局部递送、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、药物间相互作用及疾病严重程度来进行调整，并由本领域技术人员通过常规实验来确定。

[0028] 除非另有说明，本文中使用的术语“预防”是指预防疾病或病症、或其一种或多种症状的发作、复发或扩散。在某些实施方式中，该术语是指在出现症状前，向受试者(尤其是患有本文所述疾病或病症风险的患者)单独给予本文提供的化合物单独或与两外活性化合物一起给药。该术语包含抑制和减轻特定疾病的症状。在某些实施方式中，具有家族病史的受试者尤其可以作为预防性治疗方案的候选对象。另外，具有复发症状史的个体受试者也是预防的潜在候选对象。这种情况下，术语“预防”可以与术语“预防性治疗”互换使用。在某些实施方式中，预防是通过给予预防有效量的本发明化合物来实现的。

[0029] 除非另有说明，如本文中使用的，化合物的“治疗有效剂量”是指在治疗或控制疾病或病症时，足以提供治疗益处、或延迟与该疾病或病症相关的一种或多种症状或使该症状最小化的量。化合物的治疗有效剂量是指单独给药或与另外的治疗剂联用时，在治疗或控制疾病或病症中提供治疗益处的治疗剂的量。术语“治疗有效剂量”包括改善总体治疗、减轻或避免疾病或病症的症状或病因、或增强另外的治疗剂疗效的量。

[0030] 除非另有说明，本文中使用的术语“控制”是指抑制或减缓疾病或病症、或其一种或多种症状的发展、扩散或恶化。通常，受试者从预防和/或治疗剂获得的有利影响并不能实现疾病或病症的治愈。在这种情况下，术语“控制”包含为预防疾病复发或使疾病复发最小化而对患有特定疾病的患者进行治疗。

[0031] 除非另有说明，本文中使用的化合物的“预防有效量”是指足以预防疾病或病症，或预防其复发的量。化合物的预防有效量意指单独给药或与其他药剂联使时在疾病的预防重提供预防效果的治疗剂的量。该属于“预防有效量”包含改善总体预防效果或增强其他预防剂的预防效果的量。

[0032] 本文中使用的术语“组合物”意在包括这样的产物，其包含指定成分(如果指明，则同时按指定量)和直接或间接由该指定成分按指定量组合形成的任何产物的产物。术语“药物组合物”包括含有本发明化合物(如晶型I或晶型II)和药用载体的组合物。“药用载体”是指与配方的其他成分相容并且对其接受者无害的稀释剂、赋形剂或载体。

[0033] II、本发明的化合物

[0034] 在一种实施方式中，本发明提供了具有式的(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型I和晶型II：

[0035]

[0036] 需指明的是，美国专利申请公开US-2005-0119325中公开了α-7受体激动剂化合物(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐。但与本发明不同，上述公开内容并未公开或暗示本发明所述的(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物，也未公开(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物的任何晶型。

[0037] 在一种实施方式中，本发明提供了(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型I，其特征是，在以硅作为内标进行测量时，其X射线粉末衍射图谱在17.48和20.58±0.20度中的一者或二者处具有以2θ表示的峰。

[0038] 在另一种实施方式中，本发明提供了如上文中限定的晶型I，其特征是，在以硅作为内标进行测量时，其X射线粉末衍射图谱4.50、9.04、14.60、15.14、15.80、16.60、18.16、18.44、19.48、21.74和25.46±0.20度处还具有至少一个以2θ表示的峰。

[0039] 在另一种实施方式中，本发明包括如上文中限定的晶型I，其特征是，在以硅为作内标参照时，其X射线粉末衍射图谱在4.50、9.04、14.60、15.14、15.80、16.60、18.16、18.44、19.48、21.74和25.46±0.20度处还具有至少两个以2θ表示的峰。

[0040] 在另一种实施方式中，本发明提供了如上文中限定的晶型I，其特征是，在以硅作为内标进行测量时，其X射线粉末衍射图谱在4.50、9.04、14.60、15.14、15.80、16.60、18.16、18.44、19.48、21.74和25.46±0.20度处还具有至少四个以2θ表示的峰。

[0041] 本发明还包括如上文中限定的晶型I，其特征是，在以硅作为内标进行测量时，其X射线粉末衍射图谱在4.50、9.04、14.60、15.14、15.80、16.60、18.16、18.44、19.48、21.74和25.46±0.20度处还具有至少六个以2θ表示的峰。

[0042] 本发明还包括如上文中限定的晶型I，其特征是，在以硅作为内标进行测量时，其X射线粉末衍射图谱在4.50、9.04、14.60、15.14、15.80、16.60、18.16、18.44、19.48、21.74和25.46±0.20度处还具有至少八个以2θ表示的峰。

[0043] 本发明还包括如上文中限定的晶型I，其特征是，在以硅作为内标进行测量时，其X射线粉末衍射图谱在4.50、9.04、14.60、15.14、15.80、16.60、18.16、18.44、19.48、21.74和25.46±0.20度处还具有以2θ表示的峰。

[0044] 在另一种实施方式中，本发明提供了(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型II，其特征是，在以硅作为内标进行测量时，其X射线粉末衍射图谱在21.16和21.38±0.20度中的一者或二者处具有以2θ表示的峰。

[0045] 在另一种实施方式中，本发明提供了如上文中限定的晶型II，其特征在于，在以硅作为内标进行测量时，其X射线粉末衍射图谱在4.48、9.00、13.58、15.62、16.48、19.02、19.44、22.46和25.00±0.20度处还具有至少一个以2θ表示的峰。

[0046] 在另一种实施方式中，本发明提供了如上文中限定的晶型II，其特征在于，在以硅作为内标进行测量时，其X射线粉末衍射图谱在4.48、9.00、13.58、15.62、16.48、19.02、19.44、22.46和25.00±0.20度处还具有至少两个以2θ表示的峰。

[0047] 在另一种实施方式中，本发明包括如上文中限定的晶型II，其特征在于，在以硅作为内标参照时，其X射线粉末衍射图谱在4.48、9.00、13.58、15.62、16.48、19.02、19.44、22.46和25.00±0.20度处还具有至少四个以2θ表示的峰。

[0048] 本发明提供了如上文中限定的晶型II，其特征在于，在以硅作为内标进行测量时，其X射线粉末衍射图谱在4.48、9.00、13.58、15.62、16.48、19.02、19.44、22.46和25.00±0.20度处还具有至少六个以2θ表示的峰。

[0049] 本发明还提供了如上文中限定的晶型II，其特征在于，在以硅作为内标进行测量时，其X射线粉末衍射图谱在4.48、9.00、13.58、15.62、16.48、19.02、19.44、22.46和25.00±0.20度处还具有至少八个以2θ表示的峰。

[0050] 在另一种实施方式中，本发明提供如上文中限定的晶型II，其特征在于，在以硅作为内标进行测量时，其X射线粉末衍射图谱在4.48、9.00、13.58、15.62、16.48、19.02、19.44、22.46和25.00±0.20度处还具有以2θ表示的峰。

[0051] III、本发明的方法

[0052] A.使用方法

[0053] 在一种实施方式中，本发明提供了晶型I，其用于治疗和/或预防能够通过α-7受体活化来治疗或预防的疾病。在另一种实施方式中，本发明提供了晶型II，其用于治疗和/或预防能够通过α-7受体活化来治疗或预防的疾病。

[0054] 在另一种实施方式中，本发明提供了一种治疗或预防能够通过α-7受体活化来治疗或预防的疾病的方法，该方法包括向受试者给予晶型I。在另一实施方式中，提供了一种治疗或预防能够通过α-7受体活化来治疗或预防的疾病的方法，该方法包括向受试者给予晶型II。

[0055] 在另一种实施方式中，本发明提供了一种改善受试者认知或治疗受试者认知丧失(cognitive loss)的方法，该方法包括向该受试者给予晶型I。在另一种实施方式中，本发明提供了一种向受试者给予晶型I来改善认知或治疗认知丧失的方法，其中该受试患有选自以下的疾病：注意力缺陷障碍、注意缺陷多动障碍和帕金森病。在另一种实施方式中，本发明提供了一种通过给予晶型I来改善认知或治疗认知丧失的方法，其中，受试者所患疾病或障碍选自阿尔茨海默病和精神分裂症。

[0056] 在另一种实施方式中，本发明提供了一种治疗选自以下的疾病的方法：注意力缺陷障碍、注意缺陷多动障碍、帕金森病、阿尔茨海默病和精神分裂症，该方法包括向受试者给予晶型I。在另一种实施方式中，本发明包括对具有患上选自阿尔茨海默病、帕金森病和精神分裂症的风险的受试者进行治疗的方法，该方法包括向受试者给予晶型I。在另一种实施方式中，本发明包括对60岁以上的受试者进行治疗的方法，该方法包括向受试者给予晶型I。在又一种实施方式中，本发明包括对患有年龄相关的记忆丧失的受试者进行治疗的方法，该方法包括向受试者给予晶型I。在又一种实施方式中，本发明包括治疗年龄相关记忆丧失的方法，该方法包括向受试者给予晶型I并且其中受试者大于60岁。

[0057] 在另一种实施方式中，本发明提供了一种改善受试者的认知或治疗受试者认知丧失的方法，该方法包括向受试者给予晶型II。在另一种实施方式中，本发明提供了一种通过向受试者给予晶型II来改善认知或治疗认知丧失的方法，其中该受试者患有选自以下的疾病：注意力缺失障碍、缺陷多动障碍和帕金森病。在另一种实施方式中，本发明提供了一种通过向受试者给予晶型II来改善认知或治疗认知丧失的方法，其中该受试者患有选自阿尔茨海默病和精神分裂症的疾病。

[0058] 在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗选自以下疾病的方法：注意力缺陷障碍、注意缺陷多动障碍、帕金森病、阿尔茨海默病和精神分裂症，该方法包括向受试者给予晶型II。在另一实施方式中，本发明包括一种治疗对具有患上选自阿尔茨茨海默病、帕金森病和精神分裂症的风险的受试者进行治疗的方法，其中该方法包括向受试者给予晶型II。在又一种实施方式中，本发明包括对60岁以上的受试者进行治疗的方法，该方法包括向受试者给予晶型II。在又一种实施方式中，本发明包括对患有年龄相关记忆缺失的受试者进行治疗的方法，该方法包括向受试者给予晶型II。在另一种实施方式中，本发明包括一种对患有年龄相关记忆缺失的受试者进行治疗的方法，该方法包括向受试者给予晶型II并且其中该受试者大于60岁。

[0059] B.制备方法

[0060] 提供稳定晶型的(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物是有利的。通过广泛的研究，我们确定了两种稳定晶型：晶型I和晶型II。由于两种晶型均是稳定的，因此在固态条件下，一种晶型不会轻易转化为另一种晶型。另一方面，我们发现，当将一种晶型溶于含水溶剂并从溶液开始发生结晶时，很难预测会优先形成哪种晶型。另外，在某些条件下，一种晶型在溶液中可以很轻易地转化为另一种晶型或两种晶型的混合物。因此，结晶的机制不清楚，并且很难设计制备高纯度的任一晶型的方法。通过广泛的研究，本发明的发明人发现了选择性制造高每一种纯晶型的方法。这些方法可以利用不同的溶剂来进行。

[0061] 化合物晶型通常通过以下步骤来获得：1)在高温下将化合物溶于溶剂中，其中产物的溶解度高；2)降低溶液的温度以使化合物结晶；以及3)分离所得的晶体。

[0062] 然而，固态分析表明，(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物具有两种对映异构晶型，而且，本发明的发明人发现，通常的结晶过程倾向于产生该化合物的两种晶型的混合物。这是因为，在较高温度下，化合物的一种晶型在溶剂体系中的稳定性稍强，而在较低温度下，该化合物的另一种晶型在相同的溶剂体系中的稳定性稍强。这种效应可见于实施例5、实施例6、实施例7和实施例8。此外，一种晶型转化为另一种晶型的边界温度会因溶解化合物的溶剂体系的不同而变化。

[0063] 本发明的发明人广泛研究了不同温度下和不同溶剂体系中的稳定晶型，并且发现可以基于温度和溶剂的水活度的关系分别制备(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型I和晶型II，而与特定的有机溶剂无关。这一发现使得产生了分别制备纯晶型I和纯晶型II的新方法。

[0064] 在一种实施方式中，本发明提供了一种制备物组合物的方法，该方法包括将晶型I与赋形剂或药用载体组合。在一种实施方式中，该方法还包括将晶型I与液体组合。在又一种实施方式中，该方法包括用包含晶型I的组合物填充胶囊。

[0065] 在另一种实施方式中，本发明包括一种制备药物组合物的方法，该方法包括将晶型II与赋形剂或药用载体组合。在一种实施方式中，该方法还包括将晶型II与液体组合。在又一种实施方式中，该方法包括用包含晶型II的组合物填充胶囊。

[0066] 一种制备晶型I的方法，包括：(1)在温度-水活度范围I内搅拌(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(本文以下所指的“(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐”包括无水、水合物和溶剂化物等任何形式，优选无水和水合物)的有机溶剂水溶液，视需要降低其温度和/或水活度，以产生基本上纯的晶型I；以及(2)分离所得到的晶型I，其中该温度-水活度范围I由有机溶剂水溶液的温度与水活度的下述关系确定，有机溶剂水溶液的水活度(x)为0.16至0.73；有机溶剂水溶液的温度(T)高于(183x-64.2)且低于该有机溶剂水溶液的沸点温度。

[0067] 在一种实施方式中，制备晶型I的方法包括这样一种方法，在步骤(1)中(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐在有机溶剂水溶液中的初始状态为溶液，并在温度-水活度范围I内搅拌该溶液并其降低温度和/或水活度。在另一种实施方式中，制备晶型I的方法包括这样一种方法，在步骤(1)中(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐在有机溶剂水溶液中的初始状态为混悬液，并在温度-水活度范围I内搅拌该混悬液，视需要降低其温度和/或水活度。在又一种实施方式中，制备晶型I的方法包括这样一种方法，其中在步骤(1)中向溶液中加入(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐的籽晶。在又一种实施方式中，制备晶型I的方法包括这样一种方法，其中该籽晶为(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型I。

[0068] 在一种实施方式中，制备晶型I的方法包括这样一种方法，其中，水活度为0.29至0.59。在另一种实施方式中，制备晶型I的方法包括这样一种方法，其中温度为-10℃至60℃且高于以下的T：T＝183x-57.6，其中，x为水性有机溶剂的水活度而T为温度(℃)。在又一种实施方式中，制备晶型I的方法包括这样一种方法，其中步骤(1)中的终点温度为0℃至35℃。

[0069] 在一种实施方式中，制备晶型I的方法包括这样一种方法，其中水性有机溶剂为水和一种或多种与水混溶的有机溶剂的混合物，所述有机溶剂选自醇、酮、腈和醚。在另一实施方式中，制备晶型I的方法包括这样一种方法，其中水性有机溶剂为水和一种或多种与水混溶的有机溶剂的混合物，所述有机溶剂选自丙醇、丁醇、丁酮和乙腈。

[0070] 本发明还包括一种制备晶型II的方法，该方法包括以下步骤：(1)在温度-水活度范围II内搅拌(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐的有机溶剂水溶液，视需要降低其温度和/或水活度，以形成晶型II；以及(2)分离所产生的晶型II，其中该温度-水活度范围II由有机溶剂水溶液的温度和水活度下述关系确定，水性有机溶剂的水活度(x)为0.16至0.73；水性有机溶剂的温度(T)低于(183x-64.2)且高于该有机溶剂水溶液的冰点温度。

[0071] 在一种实施方式中，制备晶型II的方法包括这样一种方法，在步骤(1)中(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐在有机溶剂水溶液中的初始状态为溶液，并在温度-水活度范围II内搅拌该混合物并降低其温度和/或水活度。在一种实施方式中，制备晶型II的方法包括这样一种方法，在步骤(1)中(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐在有机溶剂水溶液中的初始状态为混悬液，并在温度-水活度范围II内搅拌该悬液，可选地降低其温度和/或水活度。

[0072] 在另一种实施方式中，制备晶型II的方法包括这样一种方法，在步骤(1)中向溶液中加入(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐籽晶。在又一种实施方式中，制备晶型II的方法包括这样一种方法，其中该籽晶为(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型II。在又一种实施方式中，制备晶型II的方法包括这样一种方法，其水活度为0.29至0.59。在又一种实施方式中，制备晶型II的方法包括这样一种方法，其中温度为-10℃至60℃且低于以下温度T：T＝183x-70.8；其中，x为有机溶剂水溶液的水活度，T为温度(℃)。在一种实施方式中，制备晶型II的方法包括这样一种方法，其中步骤(1)中的终点温度为0℃至35℃。在一种实施方式中，制备晶型II的方法包括这样一种方法，其中所该水性有机溶剂为水和一种或多种与水混溶的有机溶剂的混合物，所述有机溶剂选自醇、酮、腈和醚。

[0073] 在另一种实施方式中，制备晶型II的方法包括这样一种方法，其中所述有机溶剂水溶液为水和一种或多种与水混溶的有机溶剂的混合物，所述有机溶剂选自丙醇、丁醇、丁酮和乙腈。

[0074] 本发明还提供制备晶型I的另一种方法，包括：(a)将溶于乙腈或乙腈水溶液中的以重量计10％-30％的(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐加热到60℃与溶液沸点之间；(b)可选地向混合物中加入水以使(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐完全溶解；(c)冷却溶液直至刚刚可见到结晶；(d)如果在刚刚可见到结晶时水含量超过3％(v/v)，则向混合物中加入乙腈，以使水含量低于3％(v/v)；(e)冷却所得混合物至低于15℃；以及(f)分离晶体(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物。

[0075] 在一种实施方式中，制备晶型I的方法包括上述步骤(a)至(f)所确定的方法，其中，在步骤(a)中加入的水不能使混合物的水含量大于30％v/v。在另一种实施方式中，制备晶型I的方法包括上述步骤(a)至(f)所确定的方法，其中步骤(a)中(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐以15-25wt％存在。在另一种实施方式中，制备晶型I的方法包括上述步骤(a)至(f)所确定的方法，其中步骤(a)中(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐以16-20wt％存在。在另一种实施方式中，制备晶型I的方法包括上述步骤(a)至(f)所确定的方法，其中步骤(a)中(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐以17-19wt％存在。在又一种实施方式中，制备晶型I的方法包括上述步骤(a)至(f)所确定的方法，进一步包括在刚刚可见到晶体时向混合物中加入(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型I。

[0076] 在另一种实施方式中，制备晶型I的方法包括上述步骤(a)至(f)所确定的方法，其中步骤(c)包括将溶液冷却至低于55℃。在另一实施方式中，制备晶型I的方法包括上述步骤(a)至(f)所确定的方法，其中步骤(c)包括将溶液冷却至低于50℃。

[0077] 本发明还包括制备晶型II的方法，该方法包括：(a)将溶于2-丁醇或2-丁醇水溶液的以重量计5％-15％的(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐加热到60℃至溶液沸点之间；(b)如果水含量小于5％v/v，则向混合物中加入水以使水含量不低于
5％v/v；(c)冷却溶液到10℃以下；(d)保持所得混合物的温度低于10℃；以及(e)分离(R)-
7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物晶体。

[0078] 本发明还包括制备晶型II的方法，该方法包括：(a)向(i)乙腈或(ii)乙腈水溶液中加入(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐，以形成以重量计10％-20％的(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐的组合物；(b)可选地向该组合物中加入水以使水含量为6％-10％；(c)可选地在低于10℃下冷却溶液；(d)使得形成结晶；以及(e)分离(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物晶体。

[0079] 晶型I和晶型II在许多方面都非常稳定。两种晶型在储存条件下都是稳定的。在如下储存条件下：40℃相对湿度11％、40℃相对湿度75％、60℃相对湿度11％和60℃相对湿度75％，储存2周后，未检测到来自任一晶型的降解产物，在如下的光照储存条件下：在25℃下曝露于120万勒克斯小时的光(D65灯泡)的条件下，也未检测到来自任一晶型的降解产物。
2
两种晶型在物理应力下也是稳定的。平面杵(planar pestle)压缩实验(1000kg/cm )中，两种晶型的X射线衍射图谱均未发生变化。

[0080] 纯的晶型I和晶型II可通过本文下述的具体方法进行制备。

[0081] 纯的晶型I可通过这样的方法来制备，包括：(1)在温度-水活度范围I(如图4所示)内搅拌(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐的有机溶剂水溶液，视需要降低其温度和/或水活度以形成基本上纯的晶型I；以及(2)分离所得晶型I。

[0082] 纯的晶型II可通过这样的方法来制备，包括：(1)在温度-水活度范围II(如图4所示)内搅拌(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐的有机溶剂水溶液，视需要降低其温度和/或水活度以形成基本上纯的晶型II；以及(2)分离所得晶型II。

[0083] 水活度(或水分活度，water activity)是一种用来表示体系中水的能量状态的热物理系数，其被定义为相同温度下样品上方水的蒸气压与纯水蒸气压的比值。可以用电容湿度计或露点湿度计来进行测量。也可通过COSMOS-RS方法进行预测(Fluid Phase Equilibria，172(2000)43-72)。

[0084] (R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐可通过例如WO03/55878中描述的方法来制备。使7-氯苯并[b]噻吩-2-羧酸与羰基二咪唑反应生成7-氯-2-咪唑基-羰基-苯并[b]噻吩，然后再与(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐反应生成(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐。

[0085] 用于上述制备方法的(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐可以是例如晶体(例如晶型I、晶型II和两者的混合物)、非晶体产物、油或溶液，优选是溶液。结晶可于氢氯化反应后在同一反应容器内进行。有机溶剂水溶液是水和一种或多种有机溶剂的混合物。优选的有机溶剂是可与水混溶的有机溶剂，更优选是例如醇(例如，C1-6烷醇如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇，和C2-6烷二醇如乙二醇、丙二醇等)、酮(例如，C3-6烷酮如丙酮、丁酮)、腈(如乙腈、丙腈)和醚(如乙二醇二甲醚、四氢呋喃)。优选的溶剂是醇、腈、酮，更优选丙醇、丁醇、丁酮和乙腈。

[0086] 在本发明中，在晶体形成前溶液是超饱和溶液。晶型I和晶型II的温度-水活度范围的界限在图4中以曲线表示，该曲线将晶型I和晶型II的区域分开。

[0087] 在制备方法过程中可以对晶型进行监测。只要能够区分晶型，任何分析方法都可以用来进行监测，XRD是最优选的方法之一。为了制造纯的晶型，持续地搅拌混合物，直到不需要的晶型完全转化为所需要的晶型。

[0088] 在制备晶型I的方法中，会暂时出现不同于晶型I和晶型II的晶型X，但只要持续搅拌该混合物，晶型X就会转化为晶型I并消失。

[0089] IV、本发明的药物组合物

[0090] 本发明还提供了一种包含晶型I的药物组合物。本发明还提供了一种包含晶型II的药物组合物。

[0091] 晶型I和晶型II可用于制备用于治疗对其有需要的哺乳动物中的疾病或病症的药物，其中哺乳动物从给予治疗有效剂量的晶型I或晶型II使其症状得到减轻。为了获得对于给定疾病的加和或协同治疗益处，晶型I和晶型II可以与其他药物联合给药。疾病包括但不限于后文所述及的疾病。药物包括但不限于批准用于特定适应症的药物，如用于阿尔茨海默病的乙酰胆碱酯酶抑制剂。

[0092] 由于晶型I非常稳定并且能够在用于制造药物产品前储存相当长的时间，因此，即使在制造过程(即活性成分的配制)使得一些或全部晶型I转化为其他晶型时，晶型I也可用于制造药物产品。

[0093] 可将晶型I和晶型II以被配制为溶液或混悬液、片剂、胶囊剂(均包括定时释放和持续释放配方)、丸剂、油剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂、乳剂、微乳剂的形式，或与赋形剂一起配制。同样，晶型I和晶型II也可以利用医药领域技术人员公知的配方通过任意常规途径给药，例如静脉注射(包括推注和输注)、腹膜内、眼内、皮下、肌内形式、肠内给药，优选口服(例如以片剂或胶囊剂形式)、或鼻内、颊内、舌下、透皮或栓剂形式给药。此外，晶型I和晶型II能够脂质体等形式进行给药。崩解剂包括但不限于诸如小的单层囊泡、大的单层囊泡和多层囊泡的递送系统。脂质体可由利用多种磷脂形成，例如胆固醇、硬质酰胺或磷脂酰胆碱。

[0094] 当以片剂或胶囊剂通过口服给药时，晶型I和晶型II能够与口服的、无毒的药用惰性载体联合给药，如乙醇、甘油、水等。而且，当需要或必要时，也可以向混合物中加入适合的粘合剂、润滑剂、分散剂和着色剂。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然胶或合成胶(如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的适合润滑剂包括，例如，油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。适合的崩解剂为，例如，淀粉、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基羧纤维素钠等。适合的着色剂的实例为三氧化二铁、黄色三氧化二铁、苋菜红、赤藓红、柠檬黄、日落黄FCF等。

[0095] 晶型I和晶型II的给药方案根据许多因素来选择，包括：患者的类型、物种、年龄、体重、性别及治疗状况；待治疗病症的严重程度；给药途径；患者的肝脏和肾脏功能。普通的医生或兽医能够容易地确定并开出预防、控制或终止疾病发展所需的有效剂量的药物。

[0096] 在一种实施方式中，约0.1至约600mg或约0.01至约5mg/kg动物体重的日剂量被证明在动物中获得了满意的结果。

[0097] 当用于指示效果时，晶型I或晶型II的静脉、皮下或肌肉注射剂量范围为约0.001-1.0mg/kg。此外，晶型I和晶型II也可以经由适合的鼻内载体以鼻内形式局部给药，或利用本领域普通技术人员已知的透皮贴剂形式经由透皮途径给药。当以透皮递送系统的形式给药时，在整个给药过程中给药剂量是连续的，而不是间断性的。透皮递送也可以利用本领域技术人员公知的方法实现。

[0098] 可利用晶型I和晶型II治疗的疾病包括，但不限于：阿尔茨海默病的条件认知和注意力缺陷综合症、与诸如阿尔茨海默病之类的疾病相关的神经退行性病变、早老性痴呆(轻度认知缺陷)、老年性痴呆、精神分裂症、精神病性注意缺陷障碍、注意缺陷多动障碍、情绪和情感障碍、肌萎缩性侧索硬化、边缘性人格障碍、创伤性脑损伤、脑肿瘤相关的行为和认知问题、AIDS痴呆综合征(AIDS dementia complex)、唐氏综合症相关的痴呆、路易体相关的痴呆症、亨廷顿病、抑郁症、广泛性焦虑症、年龄相关性肌萎缩、帕金森病、迟发性运动障碍、皮克氏病(Pick′s disease)、创伤后应激障碍、进食紊乱(包括贪食症和神经性厌食症)、戒烟和依赖性药物戒断相关的戒断综合征、抽动秽语综合征、青光眼、青光眼相关神经退行性病变或疼痛相关综合征或改善感知、注意力、学习和/或记忆的治疗和/或预防。

[0099] 示例性实施例

[0100] 通过以下实施例对本发明进行说明，这些实施例并不是意在以任何方式进行限制。

[0101] 实施例1

[0102] 晶型I的制备

[0103] (R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐利用US2005-0119325中描述的方法来合成。为了制备晶型I，将1.0kg的该化合物溶解于乙腈(5L)并加热至72-78℃。达到该温度后，加入水(0.5L)。将混合物冷却至50-60℃，当刚刚可见到晶体时加入晶型I籽晶。将该混合物放置至少2小时，然后将内部温度保持在50-60℃，并加入乙腈(20L)。然后将物质冷却至5-10℃。通过真空过滤分离晶体并用乙腈(2L)洗涤。在具有湿度控制的40℃真空烘箱中干燥该物质以获得0.8kg的纯品晶型I。

[0104] 实施例2

[0105] 晶型I的制备

[0106] 室温下将乙腈(90mL)和水(10mL)混合。将1.0ml该溶液加入100.7mg的(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物晶型I中。在80℃下搅拌该混悬液直至固体组分溶解，然后降温至40℃保持80分钟。在冷却过程中，在约52℃观察到自发结晶。向该混悬液中缓慢滴加2.40ml乙腈，然后将温度降至10℃保持60分钟。在此温度下搅拌该混悬液15小时，然后过滤固体并用0.20ml乙腈洗涤。真空干燥后回收81.1mg的晶型I。

[0107] 实施例3

[0108] 晶型II的制备

[0109] 室温下混合乙腈(90mL)和水(10mL)。将1.0ml的该溶液加入100.9mg的(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物晶型I中。在80℃下搅拌该混悬液直至固体组分溶解，然后降温至10℃保持140分钟。在冷却过程中，在约51℃观察到自发结晶。在此温度下搅拌该混悬液15小时，然后过滤固体并用0.20ml乙腈洗涤。真空干燥后可得回收48.7mg的晶型II。

[0110] 实施例4

[0111] 晶型II的制备

[0112] 室温下，将(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物(462g)在2308.5mL乙腈和230.85mL水中研磨4.75小时。通过过滤分离产物并干燥以获得314g分离的纯品晶形II。

[0113] 实施例5

[0114] 乙腈水溶液中的相图

[0115] (1)晶型I和晶型II的溶解度测量

[0116] 在5℃至45℃范围内的不同温度下测量晶型I和晶型II在水浓度(water concentration)分别为0至10v/v％的乙腈水溶液中的溶解度。

[0117] 按下述方法测量溶解度。将晶型I或晶型II晶体和乙腈水溶液加入玻璃容器中。用涂覆有特氟龙(Teflon)的磁力搅拌棒在用铝块(aluminum block)控制的特定温度下搅拌该混合物。周期性对液相取样，并用高效液相色谱(HPLC)测量化合物的浓度。同时收集固体物质以利用XRPD鉴定晶型。分析浓度变化时间进程，平台区间被认为是平衡状态，这些浓度的平均值被定义为该条件下的“溶解度”。溶解度测量的结果总结于表1中。

[0118] 表1 溶解度测量的结果

[0119]

[0120] *未测量到结果

[0121] **未检测

[0122] (2)利用JMP6(SAS Institute)建立溶解度方程。利用响应面法(response surface method)，将溶解度测量值代入方程(1)以获得溶解度模型，其为温度和水浓度的函数。W’和T’分别被定义为方程(2)和方程(3)。其中，C*X、W和T分别表示某种晶型的平均溶解度、乙腈水溶液中的水浓度(v/v％)和温度(℃)。常数值a、b、c、d和f通过采用溶解度测量值在2-10v/v％的水浓度范围内和5℃至45℃的温度范围内的最小二乘法拟合来确定。考虑到缺陷或准确性，排除了对于两种晶型在2％-45℃、对于晶型II在3.5％-37.5℃以及对于晶型I在10％-10.0℃条件下的溶解度测量值来构建数学方程。

[0123] C*x＝Exp(a+b W’+c T’+d W’T’+eW’2+fT’2) (1)

[0124] W’＝(W-6)/4 (2)

[0125] T’＝(T-25)/20 (3)

[0126] 拟合结果显示，成功确定了常数，并且这些模型能够在该范围内以很小的偏差描述溶解度。方程(4)和(5)中分别示出了所获得的晶型I和晶型II的溶解度方程。

[0127] C*I＝Exp(2.8448+1.2517W’+0.4185T’-0.1086W’T’-0.2249W’2+0.0681T’2) (4)[0128] C*II＝Exp(2.8389+1.1503W’+0.5101T’-0.0638W’T’-0.1888W’2+0.0488T’2) (5)[0129] (3)绘制相图

[0130] 多晶型晶相之间的热动力学关系与溶解度是一致的。根据溶解度测量结果，晶型I和晶型II之间的热动力学关系很明显是对映异构关系。在所进行的溶解度测量范围内应当存在稳定晶型的边界。在边界条件下，晶型I和晶型II的溶解度应该是相同的。因此，能够从方程(4)和方程(5)推导出边界条件，并在方程(6)中简化描述。

[0131] 0.0059+0.1014W’-0.0916T’-0.0448W’T’-0.0361W’2+0.0193T’2＝0 (6)[0132] 通过求解边界方程(6)，能够确定边界条件。表2中示出了该求解值。对该结果作图，图1描绘了相图。为方便起见，由方程(6)获得的边界线用水浓度的四次方程进行拟合。方程(7)和表2分别示出了该近似式和其求解值。

[0133] T＝0.0056W4-0.1305W3+0.2831W2+11.3942W-31.3235 (7)

[0134] 表2 边界等式的求解值

[0135]

[0136] 实施例6

[0137] 相互转化测试

[0138] 为验证实施例5中获得的相图(图1)的可信度，进行了相互转化测试。

[0139] 将溶剂加入玻璃容器中，并用铝块控制温度。向容器中加入等量的晶型I和晶型II。用涂覆有特氟龙(Teflon)的磁力搅拌棒搅拌该溶液13至40小时。对固体组分取样，并通过XRPD以确定其晶型。

[0140] 结果总结于表3。这些结果与实施例5的相图是一致的。

[0141] 表3 内部转化测试的实验结果

[0142]

[0143] 实施例7

[0144] 乙腈水溶液中的结晶行为

[0145] (1)晶型X

[0146] 晶型X是溶解度研究中发现的另一种固体形式。图2中示出了晶型X的典型XRPD图谱。

[0147] (2)98v/v％乙腈水溶液中的结晶行为

[0148] 将晶型I加入玻璃容器中的98v/v％乙腈水溶液。然后加入98v/v％乙腈水溶液以形成相对于晶型I的40v/w倍的混合物。用涂覆有Teflon的磁力搅拌棒搅拌该混合物，并用铝块加热至80℃。待晶体溶解后，以30℃/小时的速度将混合物冷却至指定温度。在确定的保留时间过后，根据实验目的加入晶型I作为籽晶。周期性取样沉淀物并通过XRPD进行分析。

[0149] 98v/v％乙腈水溶液体系中最初沉淀物被证实为晶形X。在16小时内未观察到从晶型X向晶型I的自发转化。根据籽晶接种实验结果，估计晶型I比晶型X更稳定，而与温度无关。晶型X可以84.7％的产率回收。

[0150] 表4 在98v/v％含水乙腈中的结晶实验结果

[0151]

[0152] *ca.4％晶型I

[0153] **检测到微量的晶型I

[0154] (3)98v/v％乙腈水溶液中的转化行为

[0155] 将晶型I和40v/w倍体积的98v/v％乙腈水溶液加入玻璃容器中。用涂覆有Teflon的磁力搅拌棒搅拌该混合物并利用铝块将其加热至80℃。待溶解后，以30℃/小时的速度将溶液冷却至5℃。在5℃下向晶型X的浆液中加入10w/w％晶型I晶体作为籽晶，然后将温度控制在一定温度。对固体物质进行周期性取样并用XRPD分析。

[0156] 在高于室温的温度下观察到晶型X向晶型I的转化。在5℃条件下也观察到这种转化趋势。在98v/v％乙腈水溶液体系中，虽然在低温下的转化动力学非常慢，但估计晶型I比晶型X更稳定，而与温度无关。

[0157] 表5 在98v/v％乙腈水溶液中的转化实验结果

[0158]

[0159] *在5℃刚刚接种之后

[0160] **检测到微量的形式I

[0161] (4)97v/v％乙腈水溶液中的转化行为

[0162] 将晶型X和97v/v％乙腈水溶液加入玻璃容器中。在用铝块控制的温度下用涂覆有Teflon的磁力搅拌棒搅拌该混合物。对固体组分进行周期性取样并用XRPD确定其晶型。

[0163] 在所有实验中都观察到晶型X向晶型I的自发转化。估计晶型I比晶型X更稳定，而与在97v/v％乙腈水溶液中的温度无关。

[0164] 表6 在97v/v％含水乙腈中的转化实验结果

[0165]

[0166] 实施例8

[0167] 各种溶剂中的相互转化测试

[0168] 将晶型I和晶型II的混合物(25mg/25mg)在0.5mL表7所示的各有机溶剂/水体系中分别在5℃、25℃、40℃和60℃下搅拌3天，过滤沉淀物，然后通过XRPD验证其晶型。结果示于表7中。

[0169] 表7 在不同溶剂中的内部转化测试结果

[0170]

[0171] 实施例9

[0172] 不同温度下水浓度与水活度值之间的关系

[0173] 利用基于Cosmos-RS方法的2.1版COSMOTHERME来计算不同温度下(即0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃和60℃)在不同有机溶剂(即，1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、丙酮、2-丁酮和乙腈)中不同水浓度(即0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10和20v/v％)的水活度值。

[0174] 计算不同温度下(即0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃)计算晶型I和晶型II之间的分界线(方程(6))上的水浓度值(v/v％)，并利用三次方程的回归曲线将其换算为水活度值，以用于以该水活度值对不同温度下的水浓度(v/v％)作图(图3)。表8显示了相图边界线上水浓度(v/v％)和水活度值之间的关系。用具有良好相关性(相关系数：0.997)的方程(7)对水活度值和相应温度进行拟合。

[0175] T＝183X-64.2 (7)

[0176] 表8 在不同温度下水浓度(v/v％)与水活度值之间的关系

[0177]温度[℃] 水浓度[v/v％] 水活度
0 2.77 0.349
5 3.27 0.382
10 3.79 0.411
15 4.37 0.437
20 5.01 0.460
25 5.77 0.483
30 6.76 0.509
35 8.48 0.551

[0178] 以相互转变测试结果作图并且在如图4中所示的晶型I和晶型II的相图中绘制方程7的边界线。在所实验的的所有溶剂体系中，该边界线均大致将晶型I和晶型II分开。

[0179] 实施例10

[0180] 晶型I的结晶

[0181] (1)1-丙醇

[0182] 在70℃下将晶型I(100.1mg)溶解于1mL的1-丙醇/水中(9∶1(v/v))。在20分钟内将该混合物逐渐冷却至60℃，并向其中加入1mL的1-丙醇。在110分钟内再次边搅拌边将该混合逐渐冷却至5℃。然后向其中加入3mL的1-丙醇，并在5℃下搅拌该混合物过夜。通过真空过滤分离晶体，并在室温下于空气中干燥，以得到晶型I(11.1mg)。

[0183] (2)2-丙醇

[0184] 在90℃下将晶型I(100.1mg)溶解于1mL的2-丙醇/水中(9∶1(v/v))。在130分钟内将该混合物逐渐冷却至25℃，并向其中加入1mL的2-丙醇。再次将混合物逐渐冷却至5℃，并加入3mL的2-丙醇。在5℃下搅拌该混合物4天。通过真空过滤分离晶体，并在室温下于空气中干燥，以得到晶型I(48.9mg)。

[0185] (3)1-丁醇

[0186] 在60℃下将晶型I(100.0mg)溶解于1mL的1-丁醇/水中(9∶1(v/v))，并向其中加入1mL的1-丁醇。在70分钟内将混合物逐渐冷却至25℃，并向其中加入3mL的1-丁醇。将混合物再次逐渐冷却至5℃，并在5℃下搅拌过夜。通过真空过滤分离晶体，并在室温下于空气中干燥，以得到晶型I(29.0mg)。

[0187] (4)2-丁醇

[0188] 在90℃下将晶型I(100.0mg)溶解于1mL的2-丁醇/水中(9∶1(v/v))。在60分钟内将混合物逐渐冷却至60℃，并向其中加入1mL的2-丁醇。在70分钟内将混合物逐渐冷却至25℃，并向其中加入3mL的2-丁醇。再次将混合物逐渐冷却至5℃，并在5℃下搅拌过夜。通过真空过滤分离晶体，并在室温下于空气中干燥，以得到晶型I(52.1mg)。

[0189] (5)丙酮

[0190] 在回流下将晶型I(100.2mg)溶解于1.3mL的丙酮/水中(9∶1(v/v))。在70分钟内将混合物逐渐冷却至25℃，并向其中加入1.3mL的丙酮。将混合物逐渐冷却至5℃，并向其中加入3.9mL的丙酮。将混合物在5℃下搅拌4天。通过真空过滤分离晶体，并在室温下于空气中干燥，以得到晶型I(74.5mg)。

[0191] (6)2-丁酮

[0192] 在60℃下将晶型I(100.3mg)溶解于1mL的2-丁酮/水中(9∶1(v/v))。向其中加入4mL的2-丁酮。在70分钟内将混合物逐渐冷却至25℃，并在室温下搅拌该混合物4天。通过真空过滤分离晶体，并在室温下于空气中干燥，以得到晶型I(70.0mg)。

[0193] 实施例11

[0194] 晶型II的结晶

[0195] (1)1-丙醇

[0196] 在60℃下将晶型I(100.0mg)溶解于1mL的1-丙醇/水中(9∶1(v/v))。在110分钟内将混合物逐渐冷却至5℃，并在5℃下搅拌4天。通过真空过滤分离晶体，并在室温下于空气中干燥，以得到晶型II(11.0mg)。

[0197] (2)2-丙醇

[0198] 在90℃下将晶型I(100.3mg)溶解于1mL的2-丙醇/水中(9∶1(v/v))。在170分钟内将混合物逐渐冷却至5℃，并在5℃下搅拌5天。通过真空过滤分离晶体，并在室温下于空气中干燥，以得到晶型II(40.2mg)。

[0199] (3)1-丁醇

[0200] 在70℃下将晶型I(100.1mg)溶解于1mL的1-丁醇/水中(9∶1(v/v))。在130分钟内将混合物逐渐冷却至5℃，并向其中加入1mL的1-丁醇。在5℃下搅拌该混合物4天。通过真空过滤分离晶体，并在室温下于空气中干燥，以得到晶型II(31.6mg)。

[0201] (4)2-丁醇

[0202] 在90℃下将晶型I(100.2mg)溶解于1mL的2-丁醇/水中(9∶1(v/v))。在170分钟内将混合物逐渐冷却至5℃，并向其中加入1mL的2-丁醇。在5℃下搅拌该混合物4天。通过真空过滤分离晶体，并在室温下于空气中干燥，以得到晶型II(54.7mg)。

[0203] (5)丙酮

[0204] 在回流下将晶型I(100.3mg)溶解于1.2mL的丙酮/水中(9∶1(v/v))。在110分钟内将混合物逐渐冷却至5℃，并向其中加入1mL的丙酮。在5℃下搅拌该混合物4天。通过真空过滤分离晶体，并在室温下于空气中干燥，以得到晶型II(36.4mg)。

[0205] (6)2-丁酮

[0206] 在60℃下将晶型I(100.2mg)溶解于1mL的2-丁酮/水中(9∶1(v/v))。在110分钟内将混合物逐渐冷却至5℃。然后向其中加入4mL的2-丁酮。在5℃下搅拌该混合物4天。通过真空过滤分离晶体，并在室温下于空气中干燥，以得到晶型II(76.7mg)。

[0207] 实施例12

[0208] 晶型I和晶型II的物理数据

[0209] (1)X射线粉末衍射(XRD)

[0210] 利用Rigaku RINT-TTRIII衍射仪利用Cu Kα辐射在室温和湿度条件下产生衍射图谱。衍射角2θ以2°/分钟的速率扫描3-40°，步长为0.02°。该分析的结果示于图5和图6，该结果与以硅作为内标所测量的结果相同。

[0211] (2)溶解度

[0212] 将过量晶型I和晶型II样品悬浮于水中，并分别于25℃或37℃震荡20分钟达到平衡。利用2695型Waters alliance HPLC系统和UV 210nm检测已溶解的化合物的量。该分析的结果在表9中示出。

[0213] 表9 晶型I和晶型II在水中的溶解度

[0214]温度晶型I 晶型II
25℃ 39mg/mL 30mg/mL
37℃ 90mg/mL 54mg/mL

[0215] (3)吸湿性

[0216] 利用DVS-1型Surface measurment系统在25℃下，湿度为10％RH至90％RH对晶型I和晶型II的吸湿性进行分析。晶型I无吸湿性。而晶型II有吸湿性，并且通过吸收或解吸约1mol的通道水(channel water)，其水值在10％RH和90％RH湿度范围内有约4％的增加或减少。

[0217] 通过引用合并的内容

[0218] 在本文中引用的所有专利、公开的专利申请和其他参考文献，其全部内容都明确地以引用方式结合于本文中作为参考。

[0219] 等同内容

[0220] 本领域技术人员将认识到，或能够利用不超过常规实验的手段来确定本发明所述特定方法的等同替代方式。这样的等同替代方式应视为包括在本发明的范围内并包括在以下权利要求的范围内。另外，本文中提供的任何数字或字母范围意在包括所述范围中的上限值和下限值。此外，至少在一种实施方式中，任何列表或组意在表示列表的简洁或方便的方式，而与该实施方式无关；因此，该列表中的每一个成员都应视为是一种单独的实施方式。

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啤酒用单宁酸生产工艺-专利编号CN1810820A	2020-05-11	561
一种生产单宁酶的方法-专利编号CN104357421A	2020-05-12	127
桉树单宁的纯化方法-专利编号CN103265892A	2020-05-13	166
单宁的制备方法-专利编号CN102584911A	2020-05-11	406
含有单宁的组合物-专利编号CN108136210A	2020-05-12	622
一种单宁酸的提纯方法-专利编号CN101260129A	2020-05-13	250
杨梅单宁胶粘剂-专利编号CN1306061A	2020-05-11	932
食用单宁酸的制备方法-专利编号CN105622679A	2020-05-12	81
一种单宁酶的纯化方法-专利编号CN104263706A	2020-05-13	1047
从含单宁的植物原料中提取和制备高纯度单宁酸的方法-专利编号CN102250159A	2020-05-11	876

(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型

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