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调节尿酸含量的化合物、组合物及其使用方法在一些实施例

阅读：293发布：2020-05-16

IPRDB可以提供调节尿酸含量的化合物、组合物及其使用方法在一些实施例专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及调节尿酸含量的化合物、组合物及其使用方法。本文中描述适用于调节血液尿酸中，使用本文中描述的化合物治疗或预防与异常含量的化合物、含有这些化合物的调配物以及其尿酸含量有关的病症。制备和使用方法。本发明要解决的技术问题是提供能调节尿酸含量的化合物、组合物及其使用方法。本发明提供一种式(II)化合物，或其医药学上可接受的盐、酯或互变异构体：，下面是调节尿酸含量的化合物、组合物及其使用方法在一些实施例专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种式(II)化合物，或其医药学上可接受的盐：其中：

W是S；

R1是F、Cl、Br、I、CH2F、CF2H、CF3、或NH2；

a为0；

Rb、Rc、Re和Rf各独立地为H、F、Cl、Br、I、CF3、C1-6烷基、或OR'；

Rd为F、Cl、Br、I、CF3或CN；或者Rb和Rc，或Rc和Rd，或Rd和Re，或Re和Rf与其所连接的两个碳原子一起形成包含1个N杂原子的芳香族6元环，或者任选包含1或2个选自O和N的杂原子的非芳香族6元环；

R'是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；

x为1；

y为0或1；

z为0或1；

Rx、Rx'、Ry、Ry'、Rz和Rz'各独立地为H、F、Cl、Br或C1-3烷基；或Rx和Rx'，或Ry和Ry'，或Rz和Rz'，或Rx和Ry，或Ry和Rz，或Rx和Rz与其所连接的碳原子一起形成非芳香族3到7元环；

A是H、C(O)O-B1或C(O)NH-B2；其中B1是H、C1-6烷基或医药学上可接受的阳离子；且B2是H或C1-6烷基。

2.根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R 是F、Cl、Br、CH2F、CF2H、CF3或NH2。

3.根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R1是Br。

4.根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中A是C(O)O-B1。

5.根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中A是C(O)O-B1；且

Rx和Rx'不是H。

6.根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中Rx和Rx'与其所连接的碳原子一起形成非芳香族3元环。

7.根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中Rb、Rc、Re和Rf均为H。

8.一种式(II)化合物，或其医药学上可接受的盐：其中：

W是S；

R1是H、F、Cl、Br、I、CH2F、CF2H、CF3、NH2、C1-6烷基或苯基；

a为0；

Rb、Rc、Rd、Re和Rf各独立地为H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、C1-6烷基、C3-10环烷基、或OR'；或者Rb和Rc，或Rc和Rd，或Rd和Re，或Re和Rf与其所连接的两个碳原子一起形成包含1个N杂原子的芳香族6元环，或任选包含1或2个选自O和N的杂原子的非芳香族6元环；

R'是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；

x为1；

y为0；

z为0；

Rx为F、Cl或Br；

Rx'为H、F、Cl、Br或C1-3烷基；或x x'

R和R 与其所连接的碳原子一起形成非芳香族3到7元环；

A是H、C(O)O-B1或C(O)NH-B2；其中B1是H、C1-6烷基或医药学上可接受的阳离子；且B2是H或C1-6烷基。

9.根据权利要求8所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R是H、F、Cl、Br、CH2F、CF2H、CF3、NH2或CH3。

10.根据权利要求8所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R1是Br。

11.根据权利要求8所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中A是C(O)O-B。

12.根据权利要求8所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中A是C(O)O-B1；且

Rx'不是H。

13.根据权利要求8所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中Rx和Rx'与其所连接的碳原子一起形成非芳香族3元环。

14.根据权利要求8所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中Rd是C1-6烷基或C3-10环烷基。

15.一种式(II)化合物，或其医药学上可接受的盐：其中：

W是S；

R1是F、Cl、Br或I；

a为0；

Rd为H；

Rb、Rc、Re和Rf各独立地为H、F、Cl、Br、I、CF3、C1-6烷基、或OR'；或Rb和Rc或Re和Rf与其所连接的两个碳原子一起形成包含1个N杂原子的芳香族6元环，或任选包含1或2个选自O和N的杂原子的非芳香族6元环；

R'是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；

x为1；

y为0或1；

z为0或1；

Rx、Rx'、Ry、Ry'、Rz和Rz'各独立地为H、F、Cl、Br或C1-3烷基；或x x' y y' z z' x y y z x zR和R ，或R 和R ，或R 和R ，或R 和R ，或R 和R ，或R和R 与其所连接的碳原子一起形成非芳香族3到7元环；

A是H、C(O)O-B1或C(O)NH-B2；其中B1是H、C1-6烷基或医药学上可接受的阳离子；且2

B是H或C1-6烷基。

16.根据权利要求15所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R1是Br。

17.根据权利要求15所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中A是C(O)O-B1。

18.根据权利要求15所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中1

A是C(O)O-B；且

Rx和Rx'不是H。

19.根据权利要求15所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中Rx和Rx'与其所连接的碳原子一起形成非芳香族3元环。

20.根据权利要求15所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中Rb、Rc、Re和Rf均为H。

21.选自以下的化合物或其医药学上可接受的盐：以及

22.一种根据权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐在制备用于治疗痛风的药物中的用途。

23.一种根据权利要求8至14中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐在制备用于治疗痛风的药物中的用途。

24.一种根据权利要求15至20中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐在制备用于治疗痛风的药物中的用途。

25.一种根据权利要求21所述的化合物或其医药学上可接受的盐在制备用于治疗痛风的药物中的用途。

26.一种根据权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐在制备用于治疗高尿酸血症的药物中的用途。

27.一种根据权利要求8至14中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐在制备用于治疗高尿酸血症的药物中的用途。

28.一种根据权利要求15至20中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐在制备用于治疗高尿酸血症的药物中的用途。

29.一种根据权利要求21所述的化合物或其医药学上可接受的盐在制备用于治疗高尿酸血症的药物中的用途。

30.一种根据权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐在制备用于降低血清尿酸的药物中的用途。

31.一种根据权利要求8至14中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐在制备用于降低血清尿酸的药物中的用途。

32.一种根据权利要求15至20中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐在制备用于降低血清尿酸的药物中的用途。

33.一种根据权利要求21所述的化合物或其医药学上可接受的盐在制备用于降低血清尿酸的药物中的用途。

34.一种医药组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐和医药学上可接受的赋形剂。

35.一种医药组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求8至14中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐和医药学上可接受的赋形剂。

36.一种医药组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求15至20中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐和医药学上可接受的赋形剂。

37.一种医药组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求21所述的化合物或其医药学上可接受的盐和医药学上可接受的赋形剂。

38.根据权利要求34所述的医药组合物，其中所述化合物或其医药学上可接受的盐的治疗有效量是对于治疗痛风治疗有效的量。

39.根据权利要求35所述的医药组合物，其中所述化合物或其医药学上可接受的盐的治疗有效量是对于治疗痛风治疗有效的量。

40.根据权利要求36所述的医药组合物，其中所述化合物或其医药学上可接受的盐的治疗有效量是对于治疗痛风治疗有效的量。

41.根据权利要求37所述的医药组合物，其中所述化合物或其医药学上可接受的盐的治疗有效量是对于治疗痛风治疗有效的量。

说明书全文

调节尿酸含量的化合物、组合物及其使用方法

[0001] 本申请是申请日为2009年9月3日，申请号为200980141092.2，发明名称为“调节尿酸含量的化合物、组合物及其使用方法”的申请的分案申请。

[0002] 交叉参考案

[0003] 本申请案主张2008年9月4日申请的美国临时申请案第61/094,388号；2009年5月20日申请的美国临时申请案第61/180,110号；和2008年11月26日申请的美国申请案第12/
324,764号的权益，这些专利都以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

[0004] 本发明涉及调节尿酸含量的化合物、组合物及其使用方法。

背景技术

[0005] 尿酸含量异常会引起数种病症，包括(但不限于)痛风、痛风性关节炎、炎性关节炎、肾病、肾石病(肾结石)、关节发炎、关节中尿酸盐晶体沉积、尿石病(尿道中形成结石)、肾实质中尿酸盐晶体沉积、莱施-奈恩综合症(Lesch-Nyhan syndrome)和凯利-辛格米勒综
合症(Kelley-Seegmiller syndrome)。

发明内容

[0006] 在某些实施例中，本文中揭示一种式(I)化合物：

[0007] 其中：

[0008] X为O或S；

[0009] L是-(CRxRx′)x-(CRyRy′)y-(CRzRz′)z-；其中x是0或1；y是0或1；z是0或1；Rx、Rx′、Ry、Ry′、Rz和Rz′各独立地为H、F、Cl、Br、I，或任选取代的C1-3烷基；或Rx和Rx′，或Ry和Ry′，或Rz和Rz′，或Rx和Ry，或Ry和Rz，或Rx和Rz与其所连接的碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的芳香族或非芳香族3到7元环，且其中所述环可任选与1或2个任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的其它任选取代的芳香族或非芳香族5元、6元或7元环稠
合；

[0010] RA是H、Cl、Br、I、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的正丙基、任选取代的异丙基、CF3、CHF2或CH2F；

[0011] RB是其中a是0、1或2；R1a是H或任选取代的C1-3烷基；R1a′是H或任选取代的C1-3烷基；或R1a和R1a′与其所连接的碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的3元、4元、5元或6元环；R1b、R1c、R1d、R1e和R1f各独立地为H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、烷基、环烷基、环丙基甲基、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′、S(O)2NR′R″、芳基、杂环基或杂芳基；
或R1b和R1c，或R1c和R1d，或R1d和R1e，或R1e和R1f与其所连接的两个碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的芳香族或非芳香族5元、6元或7元环，且其中所述
环可任选与1或2个任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的其它任选取代的芳香族或非芳
香族5元、6元或7元环稠合；且其中任选使用的取代基各独立地为H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、烷基、环烷基、环丙基甲基、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′、S(O)2NR′R″、芳基、杂环基或杂芳基；
其中R′是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；R″是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；或R′和R″与其所连接的氮原子一起形成任选取代的饱和或不饱和4元、5元或6元杂环；

[0012] RC是氨基酸、二肽、三肽、四肽、多肽、脂质、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡聚核苷酸、聚乙二醇、OR2a、SR3a、NR4aR4b，或其组合，其中R2a为经取代的C1-C4烷基、任选取代的C5-C10烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选2a 2a 5a 5b 5c 3a
取代的杂芳基；或R 是医药学上可接受的阳离子；或R 是-[C(R )(R )]mR ；R 是氢、任选
取代的C1-C10烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；或R3a是-[C(R5a)(R5b)]nR5c；R4a是氢、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；且R4b是氢、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；或R4b是-[C(R5a)(R5b)]nR5c，其中R5a和R5b各独立地为氢、卤素、氰基、硝基、氨基酸、二肽、三肽、四肽、多肽、脂质、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡聚核苷酸、聚乙二醇、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、经取代的-L-C1-C3烷基、任选取代的-L-C4-C9烷基、任选取代的L-C2-C5烯基、任选取代的L-C2-C5炔基、任选取代的L-C2-C5杂烷基、任选取代的-L-C3-C7环烷基、任选取代的L-C3-C7环烯基、任选取代的-L-C3-C7杂环烷基、任选取代的-L-C1-C4卤烷基、任选取代的-L-C1-C4烷氧基、任选取代的-L-C1-C4烷基胺、任选取代的-L-二-(C1-C4)烷基胺、任选取代的-L-C5-C7芳基、任选取代的-L-C5-C7杂芳基、
或 R5c是氢、卤素、氰基、硝基、氨基酸、二肽、三
肽、四肽、多肽、脂质、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡聚核苷酸、聚乙二醇、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、经取代的-L-C1-C3烷基、任选取代的-L-C4-C9烷基、任选取代的L-C2-C5烯基、任选取代的L-C2-C5炔基、任选取代的L-C2-C5杂烷基、任选取代的-L-C3-C7环烷基、任选取代的L-C3-C7环烯基、任选取代的-L-C3-C7杂环烷基、任选取代的-L-C1-C4卤烷基、任选取代的-L-C1-C4烷氧基、任选取代的-L-C1-C4烷基胺、任选取代的-L-二(C1-C4)烷基胺、任选取代的-L-C5-C7芳基、任选取代的-L-C5-C7杂芳基、或其中L是键、-
C(O)-、-S(O)或-S(O)2；y1是0、1、2或3；Y是OH、OMe、COOH、SO3H、OSO3H、OS(O)2NH2、P(O)(OH)2、OP(O)(OH)2、OP(O)(OH)(O-C1-4烷基)或NY2Y3Y4；其中Y2和Y3各独立地为氢或甲基；或Y2和Y3与其所连接的氮连在一起形成任选含有氧原子或第二氮原子的5元或6元环；且Y4是电子对或
氧原子；m是1、2、3、4；n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

[0013] 在一些实施例中，X为O。在一些实施例中，X为S。在一些实施例中，x是1，y是0且z是0。在一些实施例中，X是S，x是1，y是0且z是0。在一些实施例中，Rx和Rx′是H、F或甲基。在一些实施例中，Rx和Rx′都为H。在一些实施例中，Rx和Rx′都为F。在一些实施例中，Rx和Rx′都为甲基。在一些实施例中，x是1，y是0，z是0，Rx是H且Rx′是H。在一些实施例中，x是1，y是0，z是0，Rx是F且Rx′是F。在一些实施例中，x是1，y是0，z是0，Rx是甲基且Rx′是甲基。在一些实施例中，X是S，x是1，y是0，z是0且Rx和Rx′都为H或都为F。在一些实施例中，Rx和Rx′，或Ry和Ry′，或Rz和z′ x y y z x z
R ，或R和R ，或R和R ，或R和R与其所连接的碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S
的杂原子的任选取代的芳香族或非芳香族3到7元环，且其中所述环可任选与1或2个任选包
含1或2个选自O、N和S的杂原子的其它任选取代的芳香族或非芳香族5元、6元或7元环稠合。
在一些实施例中，Rx和Rx′，或Ry和Ry′，或Rz和Rz′，或Rx和Ry，或Ry和Rz，或Rx和Rz与其所连接的x x′
碳原子一起形成任选取代的芳香族或非芳香族3到7元环。在一些实施例中，R 和R 与其所
连接的碳原子一起形成任选取代的芳香族或非芳香族3到7元环。在一些实施例中，Rx和Ry与
其所连接的碳原子一起形成任选取代的芳香族或非芳香族3到7元环。在一些实施例中，RA
为H。在一些实施例中，RA为Br。在一些实施例中，a为0。在一些实施例中，R1b、R1c、R1d、R1e和R1f各独立地为H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、烷基、环烷基、环丙基甲基、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′、S(O)
2NR′R″、芳基、杂环基或杂芳基。在一些实施例中，R1b和R1c，或R1c和R1d，或R1d和R1e，或R1e和R1f与其所连接的两个碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的芳
香族或非芳香族5元、6元或7元环，且其中所述环可任选与1或2个任选包含1或2个选自O、N
和S的杂原子的其它任选取代的芳香族或非芳香族5元、6元或7元环稠合。在一些实施例中，
R1b和R1c与其所连接的两个碳原子一起形成任选取代的芳香族或非芳香族5元、6元或7元
环。在一些实施例中，R1b和R1c与其所连接的两个碳原子一起形成任选取代的芳香族5元、6
元或7元环。在一些实施例中，R1b和R1c与其所连接的两个碳原子一起形成任选取代的芳香
族6元环。

[0014] 在一些实施例中，RB是或其中R1g是H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、烷基、环烷基、环丙基甲基、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′、S(O)2NR′R″、芳基、杂环基或杂芳基；
其中R′是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；R″是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；或R′和R″与其所连接的氮原子一起形成任选取代的饱和或不饱和4元、5元或6元杂环。

[0015] 在一些实施例中，RB为在一些实施例中，R1e、R1f和R1g都是H。在一些实施例中，R1d是CN、烷基或环烷基。在一些实施例中，R1e、R1f和R1g都是H且R1d是CN、烷基或环烷基。在一些实施例中，R1e、R1f和R1g都是H且R1d是CN或环丙基。在一些实施例中，RB是
或

[0016] 在一些实施例中，X是S，x是1，y是0，z是0且Rx和Rx′都为H或都为F。在一些实施例中，RC是氨基酸、二肽、三肽。在一些实施例中，RC是氨基酸或二肽。在一些实施例中，RC是甘氨酸、丙氨酸或缬氨酸。在一些实施例中，RC是包含甘氨酸、丙氨酸或缬氨酸的二肽。

[0017] 在某些实施例中，本文中揭示一种式(I-A)化合物：

[0018] 其中：

[0019] X为O或S；

[0020] RA是H、Cl、Br、I、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的正丙基、任选取代的异丙基、CF3、CHF2或CH2F；

[0021] R1b、R1c、R1d、R1e和R1f各独立地为H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、烷基、环烷基、环丙基甲基、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′、S(O)2NR′R″、芳基、杂环基或杂芳基；或R1b和R1c，或R1c和R1d，或R1d和R1e，或R1e和R1f与其所连接的两个碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子
的任选取代的芳香族或非芳香族5元、6元或7元环，且其中所述环可任选与1或2个任选包含
1或2个选自O、N和S的杂原子的其它任选取代的芳香族或非芳香族5元、6元或7元环稠合；且
其中任选使用的取代基各独立地为H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、烷基、环烷基、环丙基甲基、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′、S(O)2NR′R″、芳基、杂环基或杂芳基；其中

[0022] R′是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；

[0023] R″是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；或

[0024] R′和R″与其所连接的氮原子一起形成任选取代的饱和或不饱和4元、5元或6元杂环；

[0025] RC是氨基酸、二肽、三肽、四肽、多肽、脂质、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡聚核苷酸、聚乙二醇、OR2a、SR3a、NR4aR4b，或其组合，其中；

[0026] R2a是经取代的氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基、2a
任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或R 是医药学上可接受的阳
离子；或R2a是-[C(R5a)(R5b)]mR5c；

[0027] R3a是氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；或R3a是-[C(R5a)(R5b)]nR5c；

[0028] R4a是氢、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；且

[0029] R4b是氢、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；或R4b是-[C(R5a)(R5b)]nR5c，其中

[0030] R5a和R5b各独立地为氢、卤素、氰基、硝基、氨基酸、二肽、三肽、四肽、多肽、脂质、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡聚核苷酸、聚乙二醇、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、经取代的-L-C1-C3烷基、任选取代的-L-C4-C9烷基、任选取代的L-C2-C5烯基、任选取代的L-C2-C5炔基、任选取代的L-C2-C5杂烷基、任选取代的-L-C3-C7环烷基、任选取代的L-C3-C7环烯基、任选取代的-L-C3-C7杂环烷基、任选取代的-L-C1-C4卤烷基、任选取代的-L-C1-C4烷氧基、任选取代的-L-C1-C4烷基胺、任选取代的-L-二-(C1-C4)烷基胺、任选取代的-L-C5-C7芳基、任选取代的-L-C5-C7杂芳基、或

[0031] R5c是氢、卤素、氰基、硝基、氨基酸、二肽、三肽、四肽、多肽、脂质、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡聚核苷酸、聚乙二醇、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、经取代的-L-C1-C3烷基、任选取代的-L-C4-C9烷基、任选取代的L-C2-C5烯基、任选取代的L-C2-C5炔基、任选取代的L-C2-C5杂烷基、任选取代的-L-C3-C7环烷基、任选取代的L-C3-C7环烯基、任选取代的-L-C3-C7杂环烷基、任选取代的-L-C1-C4卤烷基、任选取代的-L-C1-C4烷氧基、任选取代的-L-C1-C4烷基胺、任选取代的-L-二(C1-C4)烷基胺、任选取代的-L-C5-C7芳基、任选取代的-L-C5-C7杂芳基、或其中

[0032] L是键、-C(O)-、-S(O)或-S(O)2；

[0033] y1为0、1、2或3；

[0034] Y是OH、OMe、COOH、SO3H、OSO3H、OS(O)2NH2、P(O)(OH)2、OP(O)(OH)2、OP(O)(OH)(O-C1-4烷基)或NY2Y3Y4；其中Y2和Y3各独立地为氢或甲基；或Y2和Y3与其所连接的氮连在一起形成任选含有氧原子或第二氮原子的5元或6元环；且Y4是电子对或氧原子；

[0035] m为1、2、3、4；

[0036] n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；且

[0037] RD是天然或非天然氨基酸残基。

[0038] 在某些实施例中，本文中揭示一种抑制URAT-1转运蛋白的方法，其包含使URAT-1转运蛋白与本文中揭示的化合物，或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药接触。

[0039] 在某些实施例中，本文中揭示一种降低需要降低尿酸含量的个体的一个或一个以上组织或器官中尿酸含量的方法，其包含投予个体降低尿酸含量的量的本文中揭示的化合
物，或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。在一些实施例中，需要降低尿酸含量的个体患有以个体体内一个或一个以上组织或器官中尿酸含
量异常高为特征的病症。在一些实施例中，所述病症的特征在于，过量产生尿酸、尿酸排泄
较少、肿瘤溶解、血液病症或其组合。在一些实施例中，所述血液病症是红细胞增多症或髓
样化生。在一些实施例中，需要降低尿酸含量的个体患有痛风、复发性痛风发作、痛风性关
节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱施-奈恩综合症、凯利-辛格米勒综合症、肾病、肾结石、肾衰竭、关节发炎、关节炎、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、牛皮癣或类肉瘤病。在一些实施例中，组织或器官是血液。在一些实施例中，血液尿酸含量降低至少约
1mg/dL。在一些实施例中，血液尿酸含量降低至少约2mg/dL。在一些实施例中，个体的一个
或一个以上组织或器官中尿酸含量降低至少约10％。在一些实施例中，个体的一个或一个
以上组织或器官中尿酸含量降低至少约25％。在一些实施例中，个体的一个或一个以上组
织或器官中尿酸含量降低至少约50％。

[0040] 在某些实施例中，本文中揭示一种降低个体的一个或一个以上组织或器官中尿酸含量的方法，其包含投予个体降低尿酸含量的量的本文中揭示的化合物，或其代谢物、医药
学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，其中尿酸含量降低使高血压或心血管事件减少。

[0041] 在某些实施例中，本文中揭示一种在个体中减少尿酸产生、增加尿酸排泄或二者的方法，其包含投予个体本文中揭示的化合物，或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化
物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。

[0042] 在某些实施例中，本文中揭示一种治疗患有以组织或器官尿酸含量异常为特征的病状的个体的方法，其包含投予个体有效量的本文中揭示的化合物，或其代谢物、医药学上
可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。在一些实施例中，所述病状以组织尿酸含量较低为特征。在一些实施例中，所述病状以组织尿酸含量较高为特征。在一些实
施例中，所述病状选自痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱施-奈恩综合症、凯利-辛格米勒综合症、肾病、肾结石、肾衰竭、关节发炎、关节炎、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、牛皮癣或类肉瘤病。在一些实施例中，所述病状是痛风。在一些实施例中，所述病状是关节发炎。在一些实施例中，关节发炎是由关节中
尿酸晶体的沉积物引起。在一些实施例中，尿酸晶体沉积于关节液(滑液)或关节衬里(滑膜
衬里)中。在一些实施例中，所述方法进一步包含投予一种有效治疗所述病状的药剂。在一
些实施例中，所述药剂可有效降低组织的尿酸含量。在一些实施例中，所述药剂是非类固醇
消炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAIDs)、秋水仙碱(colchicine)、皮质
类固醇、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)、丙磺舒(probenecid)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)或别嘌呤醇。在一些实施例中，所述药剂为别嘌呤醇。

[0043] 在某些实施例中，本文中揭示一种治疗或预防个体高尿酸血症的方法，其包含投予个体有效量的本文中揭示的化合物，或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶
型物、酯、互变异构体或前药。

[0044] 在某些实施例中，本文中揭示一种预防个体的以组织尿酸含量异常为特征的病状的方法，所述方法包含投予个体有效量的本文中揭示的化合物，或其代谢物、医药学上可接
受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，其中所述个体发展所述病状的风险较高。在一些实施例中，所述病状选自痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱施-奈恩综合症、凯利-辛格米勒综合症、肾病、肾结石、肾衰竭、关节发炎、关节炎、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、牛皮癣或类肉瘤病。

[0045] 在某些实施例中，本文中揭示一种治疗个体的痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱施-奈恩综合症、凯利-辛格米勒综合症、肾病、肾结石、肾衰竭、关节发炎、关节炎、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、牛皮癣或类肉瘤病的方法，其包含投予个体有效量的本文中揭示的化合物，或其代谢物、医药学上可接受
的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。

[0046] 在某些实施例中，本文中揭示一种治疗个体的痛风的方法，其包含投予个体有效量的本文中揭示的化合物，或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。在一些实施例中，所述方法进一步包含投予一种有效治疗痛风的药剂。在
一些实施例中，所述药剂为别嘌呤醇。

[0047] 在某些实施例中，本文中揭示一种预防个体体内形成痛风石或减小个体体内痛风石尺寸的方法，其包含投予个体有效量的本文中揭示的化合物，或其代谢物、医药学上可接
受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。

[0048] 在某些实施例中，本文中揭示一种治疗个体体内次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase，HPRT)缺乏的方法，其包含投予
个体本文中揭示的化合物，或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。

[0049] 在某些实施例中，本文中揭示一种医药组合物，其包含：本文中揭示的化合物，或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药；别嘌呤醇；和任选一种或一种以上医药学上可接受的载剂。

[0050] 在某些实施例中，本文中揭示一种医药组合物，其包含：本文中揭示的化合物，或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药；至少一种选自由非类固醇消炎药(NSAID)、布洛芬(Ibuprofen)、萘普生(Naproxen)、秋水仙碱、丙磺舒
和苯磺唑酮组成的群组的药剂；和任选一种或一种以上医药学上可接受的载剂。

[0051] 在某些实施例中，本文中揭示一种适用于治疗浮肿和高血压的医药组合物，这种医药组合物还能将尿酸含量保持在治疗前水平，或使尿酸含量降低，其包含：至少一种抗高
血压剂；保持或降低尿酸含量的量的式(I)化合物，或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药；和任选一种或一种以上医药学上可接受的载剂。

[0052] 在某些实施例中，本文中揭示一种适用于治疗癌症的医药组合物，这种医药组合物还能将尿酸含量保持在治疗前水平，或使尿酸含量降低，其包含：至少一种抗癌剂；保持
或降低尿酸含量的量的本文中揭示的化合物，或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化
物、多晶型物、酯、互变异构体或前药；和任选一种或一种以上医药学上可接受的载剂。

[0053] 在某些实施例中，本文中揭示一种适用于减少癌症患者的化疗副作用的医药组合物，其包含：保持或降低尿酸含量的量的本文中揭示的化合物，或其代谢物、医药学上可接
受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药；和任选一种或一种以上医药学上可接受的载剂。

[0054] 本发明提供式(II)化合物，或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药：

[0055]

[0056] 其中：

[0057] W是O、S、S(O)、S(O)2、NH、N(任选取代的烷基)、CH2、CH2O、CH2S或CH2NH；

[0058] R1是H、F、Cl、Br、I、CH2F、CF2H、CF3、CN、OH、NO2、NH2、NH(烷基)或N(烷基)(烷基)、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHCH3、CO2-烷基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的烷氧基、任选取代的S-烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

[0059] a为0、1或2；

[0060] Ra是H或任选取代的C1-3烷基；

[0061] Ra′是H或任选取代的C1-3烷基；或

[0062] Ra和Ra′与其所连接的碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的3元、4元、5元或6元环；

[0063] Rb、Rc、Rd、Re和Rf各独立地为H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、烷基、环烷基、环丙基甲基、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′、S(O)2NR′R″、芳基、杂环基或杂芳基；其中

[0064] R′是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；

[0065] R″是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；或

[0066] R′和R″与其所连接的氮原子一起形成任选取代的饱和或不饱和4元、5元或6元杂环；或

[0067] Rb和Rc，或Rc和Rd，或Rd和Re，或Re和Rf与其所连接的两个碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的芳香族或非芳香族5元、6元或7元环，且其中所述环可任选与1或2个任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的其它任选取代的芳香族或非芳
香族5元、6元或7元环稠合；且其中任选使用的取代基各独立地为F、Cl、Br、I、CF3、CN、烷基、环烷基、环丙基甲基、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′、S(O)2NR′R″、芳基、杂环基或杂芳基；

[0068] x为0或1；

[0069] y为0或1；

[0070] z为0或1；

[0071] Rx、Rx′、Ry、Ry′、Rz和Rz′各独立地为H、F、Cl、Br或任选取代的C1-3烷基；或[0072] Rx和Rx′，或Ry和Ry′，或Rz和Rz′，或Rx和Ry，或Ry和Rz，或Rx和Rz与其所连接的碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的芳香族或非芳香族3到7元环，且其中所述环可任选与1或2个任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的其它任选取代的芳香
族或非芳香族5元、6元或7元环稠合；

[0073] A是H、C(O)O-B1或C(O)NH-B2；其中

[0074] B1是H、任选取代的C1-6烷基或医药学上可接受的阳离子；

[0075] B2是H或任选取代的C1-6烷基；且其中

[0076] 所有烷基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基都可任选进一步经取代；

[0077] 且其限制条件是所述化合物不为

[0078]

[0079] 在一些实施例中，本发明提供式(II)化合物。

[0080] 在其它或额外实施例中，本发明提供式(II)化合物的医药学上可接受的盐。在其它或额外实施例中，本发明提供式(II)化合物的医药学上可接受的溶剂化物。在其它或额
外实施例中，本发明提供式(II)化合物的医药学上可接受的多晶型物。在其它或额外实施
例中，本发明提供式(II)化合物的医药学上可接受的酯。在其它或额外实施例中，本发明提
供式(II)化合物的医药学上可接受的互变异构体。在其它或额外实施例中，本发明提供式
(II)化合物的医药学上可接受的前药。

[0081] 在一些实施例中，W是CH2、CH2O、CH2S或CH2NH。在其它或额外实施例中，W是CH2。在其它或额外实施例中，W是CH2O。在其它或额外实施例中，W是CH2S。在其它或额外实施例中，W是CH2NH。在其它实施例中，W是O、S、S(O)、S(O)2、NH、N(任选取代的烷基)。在其它或额外实施例中，W是O、S或NH。在其它或额外实施例中，W是S、S(O)、S(O)2。在其它或额外实施例中，W是O。在其它或额外实施例中，W是S。在其它或额外实施例中，W是NH。

[0082] 在一些实施例中，R1是H、F、Cl、Br、I、CH2F、CF2H、CF3、CN、OH、NO2、NH2、NH(烷基)或N(烷基)(烷基)、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHCH3或CO2-烷基。在其它或额外实施例中，R1是H。在其它或额外实施例中，R1是Cl或Br。在其它或额外实施例中，R1是Br。在其它或额外实施例中，R1是CH2F、CF2H或CF3。在其它或额外实施例中，R1是CN、OH或NO2。在其它或额外实施例中，R1是NH2、NH(烷基)或N(烷基)(烷基)。在其它或额外实施例中，R1是SO2CH3、SO2NH2或SO2NHCH3。在其它或额外实施例中，R1是COOH或CO2-烷基。在其它或额外实施例中，R1是任选取代的烷基或烯基。在其它或额外实施例中，R1是任选取代的烷基。在其它或额外实施例中，R1是任选取代的烷氧基或任选取代的S-烷基。在其它或额外实施例中，R1是任选取代的环烷基。在其它
或额外实施例中，R1是任选取代的杂环。在其它或额外实施例中，R1是任选取代的芳基。在其它或额外实施例中，R1是任选取代的苯基。在其它或额外实施例中，R1是任选取代的萘基。在其它或额外实施例中，R1是任选取代的杂芳基。在其它或额外实施例中，R1是经取代的烷基
或烯基。在其它或额外实施例中，R1是经取代的烷基。在其它或额外实施例中，R1是经取代的烷氧基或经取代的S-烷基。在其它或额外实施例中，R1是经取代的环烷基。在其它或额外实
施例中，R1是经取代的杂环。在其它或额外实施例中，R1是经取代的芳基。在其它或额外实施
1 1
例中，R是经取代的苯基。在其它或额外实施例中，R是经取代的萘基。在其它或额外实施例
中，R1是经取代的杂芳基。在其它或额外实施例中，R1是H、F、Cl、Br、I、CH2F、CF2H、CF3、NH2、任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在其它或额外实施例中，R1是H、F、
Cl、Br、I、CH2F、CF2H、CF3、NH2、任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在其它或额外实施例中，R1是H、F、Cl、Br、CH2F、CF2H、CF3、NH2、CH3、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基。在其它或额外实施例中，R1是任选取代的苯基或任选取代的杂芳基。在其它或额外
实施例中，R1是

[0083]

[0084]

[0085] 在其它或额外实施例中，R1是任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的噻唑基、任选取代的呋喃基、任选取代的噻吩基、任选取代的吡唑基、任选取代的噁唑基、任选取代的异噁唑基、任选取代的吲哚基、任选取代的异吲哚基、任选取代的吡嗪基、任选取
代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并噻唑基、任
选取代的嘌呤基、任选取代的喹啉基或任选取代的苯并异噁唑基。在其它或额外实施例中，
R1是

[0086]

[0087] 在其它或额外实施例中，W是S且R1是H、F、CI、Br、CH2F、CF2H、CF3、NH2、任选取代的苯1
基或任选取代的杂芳基。在其它或额外实施例中，W是O；且R 是H、F、Cl、Br、CH2F、CF2H、CF3、NH2、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基。在其它或额外实施例中，W是S；且R1是Br。

[0088] 在一些实施例中，a为0。在其它或额外实施例中，a是1。在其它或额外实施例中，a是2。在其它或额外实施例中，a是0或1。在其它或额外实施例中，a是1，Ra是H且Ra′是H。

[0089] 在其它或额外实施例中，Ra和Ra′与其所连接的碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的3元、4元、5元或6元环。在其它或额外实施例中，Ra和Ra′与其所连接的碳原子一起形成任选取代的3元、4元、5元或6元环。在其它或额外实施例中，Ra
和Ra′与其所连接的碳原子一起形成任选取代的3元环。在其它或额外实施例中，Ra和Ra′与其所连接的碳原子一起形成经取代的3元环。在其它或额外实施例中，Ra和Ra′与其所连接的碳原子一起形成未取代的3元环。在其它或额外实施例中，Ra和Ra′与其所连接的碳原子一起形成任选取代的4元环。在其它或额外实施例中，Ra和Ra′与其所连接的碳原子一起形成经取代的4元环。在其它或额外实施例中，Ra和Ra′与其所连接的碳原子一起形成未取代的4元环。在其它或额外实施例中，Ra和Ra′与其所连接的碳原子一起形成任选取代的5元环。在其它或额外实施例中，Ra和Ra′与其所连接的碳原子一起形成经取代的5元环。在其它或额外实施例
中，Ra和Ra′与其所连接的碳原子一起形成未取代的5元环。在其它或额外实施例中，Ra和Ra′与其所连接的碳原子一起形成任选取代的6元环。在其它或额外实施例中，Ra和Ra′与其所连接的碳原子一起形成经取代的6元环。在其它或额外实施例中，Ra和Ra′与其所连接的碳原子一起形成未取代的6元环。在其它或额外实施例中，Ra和Ra′与其所连接的碳原子一起形成包含1个选自O、N和S的杂原子的任选取代的3元、4元、5元或6元环。在其它或额外实施例中，Ra和Ra′与其所连接的碳原子一起形成包含1个氧原子的任选取代的3元、4元、5元或6元环。在a a′
其它或额外实施例中，R 和R 与其所连接的碳原子一起形成包含1个氮原子的任选取代的3
元、4元、5元或6元环。在其它或额外实施例中，Ra和Ra′与其所连接的碳原子一起形成包含1个硫原子的任选取代的3元、4元、5元或6元环。在其它或额外实施例中，Ra和Ra′与其所连接的碳原子一起形成包含2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的3元、4元、5元或6元环。

[0090] 在一些实施例中，W是S，R1是H、F、Cl、Br、CH2F、CF2H、CF3、NH2、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基，且a是0。在一些实施例中，W是O，R1是H、F、Cl、Br、CH2F、CF2H、CF3、NH2、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基，且a是0。在其它或额外实施例中，W是S，R1是H、F、Cl、Br、CH2F、CF2H、CF3、NH2、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基，且a是1。在其它或额外实施例1
中，W是S，R 是H、F、Cl、Br、CH2F、CF2H、CF3、NH2、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基，a是1，Ra是H且Ra′是H。

[0091] 在一些实施例中，A为H。在一些实施例中，A是C(O)O-B1。在其它或额外实施例中，A是C(O)OH。在其它或额外实施例中，A是C(O)O-任选取代的C1-6烷基。在其它或额外实施例中，A是C(O)O-任选取代的C1-3烷基。在其它或额外实施例中，A是C(O)O-任选取代的C1-2烷
基。在其它或额外实施例中，A是C(O)O-经取代C1-2烷基。在其它或额外实施例中，A是C(O)O-C1-2烷基。在其它或额外实施例中，A是结合医药学上可接受的阳离子的羧酸根阴离子。在一些实施例中，A是C(O)NH-B2。在其它或额外实施例中，A是C(O)NH2。在其它或额外实施例中，A是C(O)NH-任选取代的C1-6烷基。在其它或额外实施例中，A是C(O)NH-任选取代的C1-3烷基。
在其它或额外实施例中，A是C(O)NH-任选取代的C1-2烷基。在其它或额外实施例中，A是C(O)NH-经取代C1-2烷基。在其它或额外实施例中，A是C(O)NH-C1-2烷基。

[0092] 在一些实施例中，x为0。在其它或额外实施例中，x是1。在其它或额外实施例中，y是0。在其它或额外实施例中，y是1。在其它或额外实施例中，z是0。在其它或额外实施例中，z是1。在一些实施例中，x是0，y是0且z是0。在一些实施例中，x是1，y是0且z是0。在一些实施例中，x是1，y是1且z是0。在一些实施例中，x是1，y是1且z是1。

[0093] 在其它或额外实施例中，z是0，且A是C(O)O-B1。在其它或额外实施例中，z是0，A是C(O)O-B1且B1是H或任选取代的C1-6烷基。在其它或额外实施例中，y是0，z是0且A是C(O)O-1 1 1
B。在其它或额外实施例中，y是0，z是0，A是C(O)O-B 且B是H或任选取代的C1-6烷基。在其它或额外实施例中，x是1且Rx不为H。在其它或额外实施例中，A是C(O)O-B1，x是1且Rx不为H。在其它或额外实施例中，x是1且Rx和Rx′都不为H。在其它或额外实施例中，A是C(O)O-B1，x是1且Rx和Rx′都不为H。在其它或额外实施例中，x是1且Rx为任选取代的C1-3烷基。在其它或额外
1 x x
实施例中，A是C(O)O-B，x是1且R为任选取代的C1-3烷基。在其它或额外实施例中，x是1且R
和Rx′为任选取代的C1-3烷基。在其它或额外实施例中，A是C(O)O-B1，x是1且Rx和Rx′为任选取代的C1-3烷基。在其它或额外实施例中，x是1且Rx为甲基。在其它或额外实施例中，A是C(O)O-B1，x是1且Rx为甲基。在其它或额外实施例中，x是1且Rx和Rx′都为H。在其它或额外实施例中，A是C(O)O-B1，x是1且Rx和Rx′都为甲基。

[0094] 在一些实施例中，z是0且A是H。在其它或额外实施例中，y是0，z是0且A是H。在其它或额外实施例中，Rx不为H。在其它或额外实施例中，Rx和Rx′都不为H。

[0095] 在其它或额外实施例中，Rx是任选取代的C1-3烷基。在其它或额外实施例中，Rx和Rx′是任选取代的C1-3烷基。在其它或额外实施例中，y是0，z是0，A是H且Rx不为H。在其它或额外实施例中，y是0，z是0，A是H且Rx和Rx′都不为H。在其它或额外实施例中，y是0，z是0，A是Hx x x′
且R为任选取代的C1-3烷基。在其它或额外实施例中，y是0，z是0，A是H且R 和R 为任选取代的C1-3烷基。在一些实施例中，Rx、Rx′、Ry、Ry′、Rz和Rz′各独立地为H。在其它或额外实施例中，Rx、Rx′、Ry、Ry′、Rz和Rz′中至少一者不为H。在其它或额外实施例中，Rx、Rx′、Ry、Ry′、Rz和Rz′中至少两者不为H。在其它或额外实施例中，Rx、Rx′、Ry、Ry′、Rz和Rz′中至少一者为任选取代的x x y y′ z z′
C1-3烷基。在其它或额外实施例中，R、R′、R、R 、R和R 中至少一者为经取代的C1-3烷基。在其它或额外实施例中，Rx、Rx′、Ry、Ry′、Rz和Rz′中至少一者为C1-3烷基。在其它或额外实施例中，Rx、Rx′、Ry、Ry′、Rz和Rz′中至少一者为任选取代的甲基。在其它或额外实施例中，Rx、Rx′、Ry、Ry′、Rz和Rz′中至少一者为经取代的甲基。在其它或额外实施例中，Rx、Rx′、Ry、Ry′、Rz和Rz′x x y y′ z z′
中至少一者为甲基。在其它或额外实施例中，R 、R′、R 、R 、R 和R 中至少一者为任选取代的乙基。在其它或额外实施例中，Rx、Rx′、Ry、Ry′、Rz和Rz′中至少一者为经取代的乙基。在其它或额外实施例中，Rx、Rx′、Ry、Ry′、Rz和Rz′中至少一者为乙基。在其它或额外实施例中，Rx是任选取代的C1-3烷基。在其它或额外实施例中，Rx是经取代的C1-3烷基。在其它或额外实施例
中，Rx是C1-3烷基。在其它或额外实施例中，Rx是任选取代的甲基。在其它或额外实施例中，Rx是经取代的甲基。在其它或额外实施例中，Rx是甲基。在其它或额外实施例中，Rx是任选取代的乙基。在其它或额外实施例中，Rx是经取代的乙基。在其它或额外实施例中，Rx是乙基。在其它或额外实施例中，Rx和Rx′是任选取代的C1-3烷基。在其它或额外实施例中，Rx和Rx′是经取代的C1-3烷基。在其它或额外实施例中，Rx和Rx′是C1-3烷基。在一些实施例中，x、y和z各为
1，且Rx、Rx′、Ry、Ry′、Rz和Rz′各为H。

[0096] 在一些实施例中，Rx和Rx′，或Ry和Ry′，或Rz和Rz′，或Rx和Ry，或Ry和Rz，或Rx和Rz与其所连接的碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的芳香族或非芳香族3到7元环，且其中所述环可任选与1或2个任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的其
它任选取代的芳香族或非芳香族5元、6元或7元环稠合。在其它或额外实施例中，Rx和Rx′与其所连接的碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的芳香族或
非芳香族3到7元环，且其中所述环可任选与1或2个任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的
其它任选取代的芳香族或非芳香族5元、6元或7元环稠合。在其它或额外实施例中，Ry和Ry′与其所连接的碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的芳香族
或非芳香族3到7元环，且其中所述环可任选与1或2个任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子
的其它任选取代的芳香族或非芳香族5元、6元或7元环稠合。在其它或额外实施例中，Rz和
Rz′与其所连接的碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的芳香
族或非芳香族3到7元环，且其中所述环可任选与1或2个任选包含1或2个选自O、N和S的杂原
子的其它任选取代的芳香族或非芳香族5元、6元或7元环稠合。在其它或额外实施例中，Rx
和Ry与其所连接的碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的芳
香族或非芳香族3到7元环，且其中所述环可任选与1或2个任选包含1或2个选自O、N和S的杂
原子的其它任选取代的芳香族或非芳香族5元、6元或7元环稠合。在其它或额外实施例中，
Ry和Rz与其所连接的碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的芳
香族或非芳香族3到7元环，且其中所述环可任选与1或2个任选包含1或2个选自O、N和S的杂
原子的其它任选取代的芳香族或非芳香族5元、6元或7元环稠合。在其它或额外实施例中，
Rx和Rz与其所连接的碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的芳
香族或非芳香族3到7元环，且其中所述环可任选与1或2个任选包含1或2个选自O、N和S的杂
原子的其它任选取代的芳香族或非芳香族5元、6元或7元环稠合。

[0097] 在一些实施例中，Rx和Rx′，或Ry和Ry′，或Rz和Rz′，或Rx和Ry，或Ry和Rz，或Rx和Rz与其所连接的碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的芳香族或非芳香族3到7元环。在其它或额外实施例中，所述环是3元环。在其它或额外实施例中，所述环是4元环。在其它或额外实施例中，所述环是5元环。在其它或额外实施例中，所述环是6元
环。在其它或额外实施例中，所述环是7元环。在其它或额外实施例中，所述环不包含任何杂原子。在其它或额外实施例中，所述环包含1个杂原子。在其它或额外实施例中，所述环包含
1个氧原子。在其它或额外实施例中，所述环包含1个硫原子。在其它或额外实施例中，所述
环包含1个氮原子。在其它或额外实施例中，所述环包含2个杂原子。在其它或额外实施例
中，所述环未经取代。在其它或额外实施例中，所述环包含至少一个取代基。在其它或额外
实施例中，所述环包含至少两个取代基。在其它或额外实施例中，所述环包含至少三个取代
基。在其它或额外实施例中，所述环是非芳香族环。在其它或额外实施例中，所述环是芳香
族环。

[0098] 在其它或额外实施例中，Rx和Rx′与其所连接的碳原子一起形成任选取代的非芳香族3到6元环。在其它或额外实施例中，Rx和Rx′与其所连接的碳原子一起形成任选取代的非
芳香族3元环。在其它或额外实施例中，Rx和Rx′与其所连接的碳原子一起形成任选取代的非芳香族4元环。在其它或额外实施例中，Rx和Rx′与其所连接的碳原子一起形成任选取代的非芳香族5元环。在其它或额外实施例中，Rx和Rx′与其所连接的碳原子一起形成任选取代的非芳香族6元环。在其它或额外实施例中，Ry和Ry′与其所连接的碳原子一起形成任选取代的非芳香族3到6元环。在其它或额外实施例中，Ry和Ry′与其所连接的碳原子一起形成任选取代
的非芳香族3元环。在其它或额外实施例中，Ry和Ry′与其所连接的碳原子一起形成任选取代的非芳香族4元环。在其它或额外实施例中，Ry和Ry′与其所连接的碳原子一起形成任选取代的非芳香族5元环。在其它或额外实施例中，Ry和Ry′与其所连接的碳原子一起形成任选取代的非芳香族6元环。在其它或额外实施例中，Rx和Ry与其所连接的碳原子一起形成任选取代
的非芳香族3到6元环。在其它或额外实施例中，Rx和Ry与其所连接的碳原子一起形成任选取
x y
代的非芳香族3元环。在其它或额外实施例中，R 和R与其所连接的碳原子一起形成任选取
代的非芳香族4元环。在其它或额外实施例中，Rx和Ry与其所连接的碳原子一起形成任选取
代的非芳香族5元环。在其它或额外实施例中，Rx和Ry与其所连接的碳原子一起形成任选取
代的非芳香族6元环。

[0099] 在一些实施例中，Rb、Rc、Rd、Re和Rf各独立地为H、F、CI、Br、I、CF3、CN、烷基、环烷基、环丙基甲基、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′、S(O)2NR′R″、芳基、杂环基或杂芳基；其中R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或环丙基甲基；R″是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或环丙基甲基；或R′和R″与其所连接的氮原子一起形成任选取代的饱和或不饱和4元、5元或6元杂环。在其它或额外实施例中，Rb、Rc、Rd、Re和Rf中至少一者不为H。在其它或额外实施例中，Rb、Rc、Rd、Re和Rf中两者不为H。在其它或额外实施例中，Rb、Rc、Rd、Re和Rf中三者不为H。在其它或额外实施例中，Rb、Rc、Rd、Re和Rf中至少一者为H。在其它或额外实施例中，Rb、Rc、Rd、Re和Rf中至少一者为H且至少一者不为H。在其它或额外实施b c d e f例中，R 、R 、R 、R 和R 各独立地为H、Cl、CF3、烷基、环烷基、环丙基甲基、NH2、NHR′、NR′R″、OR′或CO2H。

[0100] 在其它或额外实施例中，Rd不为H。在其它或额外实施例中，Rd是烷基、环烷基或环丙基甲基。在其它或额外实施例中，Rd是烷基。在其它或额外实施例中，Rd是甲基或乙基。在d d
其它或额外实施例中，R是环烷基。在其它或额外实施例中，R是环丙基、环丁基或环戊基。

[0101] 在一些实施例中，Rb和Rc，或Rc和Rd，或Rd和Re，或Re和Rf与其所连接的两个碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的芳香族或非芳香族5元、6元或7元环，且其中所述环可任选与1或2个任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的其它任选取代
的芳香族或非芳香族5元、6元或7元环稠合；且其中任选使用的取代基各独立地为F、Cl、Br、I、CF3、CN、烷基、环烷基、环丙基甲基、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′、S(O)2NR′R″、芳基、杂环基或杂芳基。

[0102] 在一些实施例中，Rb和Rc与其所连接的两个碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的芳香族或非芳香族5元、6元或7元环，且其中所述环可任选与
1或2个任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的其它任选取代的芳香族或非芳香族5元、6元
或7元环稠合；且其中任选使用的取代基各独立地为F、Cl、Br、I、CF3、CN、烷基、环烷基、环丙基甲基、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′、S(O)2NR′R″、芳基、杂环基或杂芳基。

[0103] 在一些实施例中，Rb和Rc与其所连接的两个碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的芳香族或非芳香族5元、6元或7元环，且其中所述环可任选与
1或2个任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的其它任选取代的芳香族或非芳香族5元、6元
或7元环稠合。

[0104] 在一些实施例中，Rb和Rc与其所连接的两个碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的芳香族或非芳香族5元、6元或7元环。在一些实施例中，Rb和Rc与其所连接的两个碳原子一起形成任选取代的芳香族或非芳香族5元、6元或7元环。在一些
b c
实施例中，R 和R 与其所连接的两个碳原子一起形成任选取代的芳香族或非芳香族5元环。
在一些实施例中，Rb和Rc与其所连接的两个碳原子一起形成任选取代的芳香族或非芳香族6
元环。在一些实施例中，Rb和Rc与其所连接的两个碳原子一起形成任选取代的芳香族或非芳
香族7元环。在一些实施例中，Rb和Rc与其所连接的两个碳原子一起形成经取代的芳香族或
b c
非芳香族5元、6元或7元环。在一些实施例中，R和R与其所连接的两个碳原子一起形成经取
代的芳香族5元、6元或7元环。在一些实施例中，Rb和Rc与其所连接的两个碳原子一起形成经取代的芳香族5元环。在一些实施例中，Rb和Rc与其所连接的两个碳原子一起形成经取代的
芳香族6元环。在一些实施例中，Rb和Rc与其所连接的两个碳原子一起形成经取代的芳香族7
元环。在一些实施例中，Rb和Rc与其所连接的两个碳原子一起形成经取代的非芳香族5元、6
元或7元环。在一些实施例中，Rb和Rc与其所连接的两个碳原子一起形成经取代的非芳香族5
元环。在一些实施例中，Rb和Rc与其所连接的两个碳原子一起形成经取代的非芳香族6元环。
在一些实施例中，Rb和Rc与其所连接的两个碳原子一起形成经取代的非芳香族7元环。在其
它或额外实施例中，Rb和Rc与其所连接的两个碳原子一起形成包含1个选自O、N和S的杂原子
的任选取代的芳香族或非芳香族6元环。在其它或额外实施例中，Rb和Rc与其所连接的两个
碳原子一起形成包含1个氧原子的任选取代的芳香族或非芳香族5元、6元或7元环。在其它
或额外实施例中，Rb和Rc与其所连接的两个碳原子一起形成包含1个硫原子的任选取代的芳
香族或非芳香族6元环。在其它或额外实施例中，Rb和Rc与其所连接的两个碳原子一起形成
包含1个氮原子的任选取代的芳香族或非芳香族6元环。在其它或额外实施例中，Rb和Rc与其
所连接的两个碳原子一起形成包含2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的芳香族或非芳香
族6元环。在其它或额外实施例中，Rb和Rc与其所连接的两个碳原子一起形成任选包含1或2
个选自O、N和S的杂原子的任选取代的芳香族或非芳香族6元环。在其它或额外实施例中，Rb
和Rc与其所连接的两个碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代
b c
的芳香族或非芳香族5元、6元或7元环。在其它或额外实施例中，R 和R 与其所连接的两个碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的芳香族或非芳香族6元
环。在其它或额外实施例中，Rb和Rc与其所连接的两个碳原子一起形成任选包含1个氮原子
的任选取代的芳香族或非芳香族5元、6元或7元环。在其它或额外实施例中，Rb和Rc与其所连接的两个碳原子一起形成任选包含1个氮原子的任选取代的芳香族或非芳香族6元环。在一
些实施例中，Rc和Rd与其所连接的两个碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原
子的任选取代的芳香族或非芳香族5元、6元或7元环，且其中所述环可任选与1或2个任选包
含1或2个选自O、N和S的杂原子的其它任选取代的芳香族或非芳香族5元、6元或7元环稠合；
且其中任选使用的取代基各独立地为F、Cl、Br、I、CF3、CN、烷基、环烷基、环丙基甲基、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′、S(O)2NR′R″、芳基、杂环基或杂芳基。

[0105] 在其它或额外实施例中，Rc和Rd与其所连接的两个碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的芳香族或非芳香族5元、6元或7元环。在其它或额外实
施例中，Rc和Rd与其所连接的两个碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的
任选取代的芳香族或非芳香族6元环。

[0106] 本发明另一方面提供一种式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(II-I)或(II-J)的化合物，或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药：

[0107]

[0108] 其中：

[0109] W是O、S、S(O)、S(O)2、NH、N(任选取代的烷基)、CH2、CH2O、CH2S或CH2NH；

[0110] R1是H、F、Cl、Br、I、CH2F、CF2H、CF3、CN、OH、NO2、NH2、NH(烷基)或N(烷基)(烷基)、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHCH3、CO2-烷基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的烷氧基、任选取代的S-烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

[0111] a为0、1或2；

[0112] Ra是H或任选取代的C1-3烷基；

[0113] Ra′是H或任选取代的C1-3烷基；或

[0114] Ra和Ra′与其所连接的碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的3元、4元、5元或6元环；

[0115] Rd、Re、Rf、Rg和Rh各独立地为H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、烷基、环烷基、环丙基甲基、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′、S(O)2NR′R″、芳基、杂环基或杂芳基；其中

[0116] R′是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；

[0117] R″是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；或

[0118] R′和R″与其所连接的氮原子一起形成任选取代的饱和或不饱和4元、5元或6元杂环；

[0119] R3是-(CRxRx′)x-(CRyRy′)y-(CRzRz′)z-A；其中

[0120] x为0或1；

[0121] y为0或1；

[0122] z为0或1；

[0123] Rx、Rx′、Ry、Ry′、Rz和Rz′各独立地为H、F、Cl、Br或任选取代的C1-3烷基；或[0124] Rx和Rx′，或Ry和Ry′，或Rz和Rz′，或Rx和Ry，或Ry和Rz，或Rx和Rz与其所连接的碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的芳香族或非芳香族3到7元环，且其中所述环可任选与1或2个任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的其它任选取代的芳香
族或非芳香族5元、6元或7元环稠合；

[0125] A是H、C(O)O-B1或C(O)NH-B2；其中

[0126] B1是H、任选取代的C1-6烷基或医药学上可接受的阳离子；

[0127] B2是H或任选取代的C1-6烷基；且其中

[0128] 所有烷基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基都可任选进一步经取代；

[0129] 且其限制条件是所述化合物不为

[0130]

[0131] 在一些实施例中，本发明提供式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(II-I)或(II-J)的化合物。在其它或额外实施例中，本发明提供式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(II-I)或(II-J)化合物的代谢物。在其它或额外实施例中，本发明提供式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(II-I)或(II-J)化合物的医药学上可接受的盐。在其它或额外实施例中，本发明提供式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(II-I)或(II-J)化合物的医药学上可接受的溶剂化物。在其它或额外实施例中，本发明提供式
(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(II-I)或(II-J)化合物的医药学上可接受的多晶型物。在其它或额外实施例中，本发明提供式(II-A)、(II-B)、
(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(II-I)或(II-J)化合物的医药学上可接受的酯。在其它或额外实施例中，本发明提供式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(II-I)或(II-J)化合物的医药学上可接受的互变异构体。在其它
或额外实施例中，本发明提供式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(II-I)或(II-J)化合物的医药学上可接受的前药。

[0132] 在一些实施例中，本发明提供式(II-A)化合物。在一些实施例中，本发明提供式(II-B)化合物。在一些实施例中，本发明提供式(II-C)化合物。在一些实施例中，本发明提
供式(II-D)化合物。在一些实施例中，本发明提供式(II-E)化合物。在一些实施例中，本发
明提供式(II-F)化合物。在一些实施例中，本发明提供式(II-G)化合物。在一些实施例中，
本发明提供式(II-H)化合物。在一些实施例中，本发明提供式(II-I)化合物。在一些实施例
中，本发明提供式(II-J)化合物。

[0133] 在其它或额外实施例中，Rd、Re、Rf、Rg和Rh各独立地为H、Cl、CF3、烷基、环烷基、环丙基甲基、NH2、NHR′、NR′R″、OR′或CO2H。在一些实施例中，Rd、Re、Rf、Rg和Rh中至少一者不为H。在其它或额外实施例中，Rd、Re、Rf、Rg和Rh中两者不为H。在其它或额外实施例中，Rd、Re、Rf、Rg和Rh中三者不为H。在其它或额外实施例中，Rd、Re、Rf、Rg和Rh中至少一者为H。在其它或额外实施例中，Rd、Re、Rf、Rg和Rh中至少一者为H且至少一者不为H。在其它或额外实施例中，Rd不为H。在其它或额外实施例中，Rd是任选取代的烷基、环烷基或环丙基甲基。在其它或额外实施例中，Rd是经取代的烷基、环烷基或环丙基甲基。在其它或额外实施例中，Rd是烷基、环烷基或环丙基甲基。在其它或额外实施例中，Rd是烷基。在其它或额外实施例中，Rd是甲基或乙基。在其它或额外实施例中，Rd是环烷基。在其它或额外实施例中，Rd是环丙基、环丁基或环戊基。

[0134] 本发明另一方面提供一种式(IIK)、(IIL)、(IIM)、(IIN)、(IIO)或(IIP)的化合物，或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药：

[0135]

[0136] 其中：

[0137] Rg和Rh各独立地为H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、烷基、环烷基、环丙基甲基、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′、S(O)2NR′R″、芳基、杂环基或杂芳基；其中

[0138] R′是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；

[0139] R″是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；或

[0140] R′和R″与其所连接的氮原子一起形成任选取代的饱和或不饱和4元、5元或6元杂环。

[0141] 在一些实施例中，本发明提供式(II-K)、(II-L)、(II-M)、(II-N)、(II-O)或(II-P)的化合物。在一些实施例中，本发明提供式(II-K)、(II-L)、(II-M)、(II-N)、(II-O)或(II-P)化合物的代谢物。在一些实施例中，本发明提供式(II-K)、(II-L)、(II-M)、(II-N)、(II-O)或(II-P)化合物的医药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供式(II-K)、(II-L)、(II-M)、(II-N)、(II-O)或(II-P)化合物的医药学上可接受的溶剂化物。在一些实施例
中，本发明提供式(II-K)、(II-L)、(II-M)、(II-N)、(II-O)或(II-P)化合物的医药学上可接受的多晶型物。在一些实施例中，本发明提供式(II-K)、(II-L)、(II-M)、(II-N)、(II-O)或(II-P)化合物的医药学上可接受的酯。在一些实施例中，本发明提供式(II-K)、(II-L)、
(II-M)、(II-N)、(II-O)或(II-P)化合物的医药学上可接受的互变异构体。在一些实施例
中，本发明提供式(II-K)、(II-L)、(II-M)、(II-N)、(II-O)或(II-P)化合物的医药学上可接受的前药。在一些实施例中，本发明提供式(II-K)化合物。在一些实施例中，本发明提供式
(II-L)化合物。在一些实施例中，本发明提供式(II-M)化合物。在一些实施例中，本发明提
供式(II-N)化合物。在一些实施例中，本发明提供式(II-O)化合物。在一些实施例中，本发
明提供式(II-P)化合物。

[0142] 在其它实施例中，本发明提供式(II-Q)化合物，或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药：

[0143]

[0144] 其中：

[0145] Ri和Rj各独立地为H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、烷基、环烷基、环丙基甲基、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′、S(O)2NR′R″、芳基、杂环基或杂芳基；其中

[0146] R′是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；

[0147] R″是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；或

[0148] R′和R″与其所连接的氮原子一起形成任选取代的饱和或不饱和4元、5元或6元杂环。

[0149] 在其它或额外实施例中，W是O或S。在其它或额外实施例中，W是S。在其它或额外实施例中，R1是H、F、Cl、Br、CH2F、CF2H、CF3、NH2、CH3或任选取代的苯基。在其它或额外实施例中，a是0。在其它或额外实施例中，Ra是H且Ra′是H。在其它或额外实施例中，W是O或S；R1是H、F、Cl、Br、CH2F、CF2H、CF3、NH2、CH3或任选取代的苯基；且a是0。在某些实施例中，本文中提供下式的化合物，或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药：

[0150]

[0151] 其中：

[0152] W为O或S；

[0153] R1是H、F、Cl、Br、I、-CH2F、-CF2H、-CF3、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-CO2-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4S-烷基、C3-6环烷基、任选取代的C1-6杂环烷基、任选取代的苯基或任选取代的5元或6元杂芳基；

[0154] Re、Rf、Rg和Rh各独立地为H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、甲基、乙基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3或OCH2CH3；

[0155] Rd为H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′或S(O)2NR′R″；

[0156] R′和R″为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂烯基、任选取代的杂炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基；或

[0157] R′和R″与其所连接的氮原子一起形成任选取代的饱和或不饱和4元、5元或6元杂环；

[0158] y为0或1；

[0159] z为0或1；

[0160] Rx、Rx′、Ry、Ry′、Rz和Rz′各独立地为H、F、Cl、Br、I或C1-3烷基；或

[0161] Rx和Rx′，或Ry和Ry′，或Rz和Rz′，或Rx和Ry，或Ry和Rz，或Rx和Rz与其所连接的碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的非芳香族3到7元环；

[0162] B3是OB1、NB22，或氨基酸残基或其烷基酯，或在体内代谢产生OH或O-的基团(即，羧酸的前药)；

[0163] B1是H、任选取代的C1-6烷基或医药学上可接受的阳离子；且

[0164] 各B2独立地为H或任选取代的烷基。

[0165] 在一些实施例中，如果Rd-h都为H，那么R1不为H、Me、Et、双取代的苯基或4-吡啶基。在某些实施例中，如果Rd是NMe2且Re-h都为H，那么R1不为未取代的苯基。

[0166] 在特定实施例中，R′是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；R″是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；或R′和R″与其所连接的氮原子一起形成任选取代的饱和或不饱和4元、5元或6元杂环。

[0167] 在特定实施例中，本文中提供一种具有以下结构的化合物：

[0168]

[0169] 或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，[0170] 其中：

[0171] W为O或S；

[0172] R1是H、F、Cl、Br、I、-CH2F、-CF2H、-CF3、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-CO2-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4S-烷基、C3-6环烷基、任选取代的C1-6杂环烷基、任选取代的苯基或任选取代的5元或6元杂芳基；

[0173] Rd是F、Cl、Br、I、CF3、芳基、杂芳基、CN、NO2、NH2、NHR′、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、SO3R′、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′或S(O)2NR′R″；

[0174] Rd1是0到4个独立选自以下各基团的取代基：任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂烯基、任选取代的杂炔基、任选取代的环
烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤基、CN、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′或S(O)2NR′R″；

[0175] 各R′独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；

[0176] 各R″独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；或

[0177] R′和R″与其所连接的原子一起形成任选取代的饱和或不饱和4元、5元或6元环；

[0178] Rx和Rx′各独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂烯基、任选取代的杂炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤基、CN、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′或S(O)2NR′R″；或

[0179] Rx和Rx′与其所连接的碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的非芳香族3元到7元环；

[0180] B3是OB1、NB22，或氨基酸残基或其烷基酯；

[0181] B1是H、任选取代的C1-6烷基或医药学上可接受的阳离子；且

[0182] 各B2独立地为H或任选取代的烷基。

[0183] 在一些特定实施例中，本文中提供一种具有以下结构的化合物：

[0184]

[0185] 或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，[0186] 其中：

[0187] W为O或S；

[0188] R1是H、F、Cl、Br、I、-CH2F、-CF2H、-CF3、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-CO2-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4S-烷基、C3-6环烷基、任选取代的C1-6杂环烷基、任选取代的苯基或任选取代的5元或6元杂芳基；

[0189] Rd是H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂烯基、任选取代的杂炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代
的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤基、CN、NO2、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、SO3R′、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′或S(O)2NR′R″；

[0190] Rd1是0到4个独立选自以下各基团的取代基：任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂烯基、任选取代的杂炔基、任选取代的环
烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤基、CN、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′或S(O)2NR′R″；

[0191] 各R′独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；

[0192] 各R″独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；或

[0193] R′和R″与其所连接的原子一起形成任选取代的饱和或不饱和4元、5元或6元环；

[0194] Rx是F、Cl、Br、I或卤烷基；

[0195] Rx′独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂烯基、任选取代的杂炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤基、CN、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′或S(O)2NR′R″；且

[0196] B3是OB1、NB22，或氨基酸残基或其烷基酯；

[0197] B1是H、任选取代的C1-6烷基或医药学上可接受的阳离子；且

[0198] 各B2独立地为H或任选取代的烷基。

[0199] 本发明另一方面提供一种降低需要降低尿酸含量的个体的一个或一个以上组织或器官中尿酸含量的方法，其包含投予个体降低尿酸含量的量的本文中揭示的化合物，或
其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。在一些实施例中，个体患有以个体体内一个或一个以上组织或器官中尿酸含量异常高为特征的病症。

[0200] 在其它或额外实施例中，所述病症的特征在于，过量产生尿酸、尿酸排泄较少、肿瘤溶解、血液病症或其组合。在其它或额外实施例中，所述血液病症是红细胞增多症或髓样
化生。在其它或额外实施例中，需要降低血清尿酸含量的个体患有痛风、复发性痛风发作、
痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱施-奈恩综合症、凯利-辛格米勒综合症、肾病、肾结石、肾衰竭、关节发炎、关节炎、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、牛皮癣或类肉瘤病。在其它或额外实施例中，个体的一个或一个以上组织或器官中尿酸含量
降低至少约1％。在其它或额外实施例中，个体的一个或一个以上组织或器官中尿酸含量降
低至少约2％。在其它或额外实施例中，个体的一个或一个以上组织或器官中尿酸含量降低
至少约5％。在其它或额外实施例中，个体的一个或一个以上组织或器官中尿酸含量降低至
少约10％。在其它或额外实施例中，个体的一个或一个以上组织或器官中尿酸含量降低至
少约12％。在其它或额外实施例中，个体的一个或一个以上组织或器官中尿酸含量降低至
少约15％。在其它或额外实施例中，个体的一个或一个以上组织或器官中尿酸含量降低至
少约20％。在其它或额外实施例中，个体的一个或一个以上组织或器官中尿酸含量降低至
少约25％。在其它或额外实施例中，个体的一个或一个以上组织或器官中尿酸含量降低至
少约30％。在其它或额外实施例中，个体的一个或一个以上组织或器官中尿酸含量降低至
少约40％。在其它或额外实施例中，个体的一个或一个以上组织或器官中尿酸含量降低至
少约50％。在其它或额外实施例中，个体的一个或一个以上组织或器官中尿酸含量降低至
少约60％。在其它或额外实施例中，个体的一个或一个以上组织或器官中尿酸含量降低至
少约70％。在其它或额外实施例中，个体的一个或一个以上组织或器官中尿酸含量降低至
少约75％。

[0201] 在其它或额外实施例中，组织或器官是血液。在其它或额外实施例中，血液尿酸含量降低至少约0.5mg/dL。在其它或额外实施例中，血液尿酸含量降低至少约1mg/dL。在其它
或额外实施例中，血液尿酸含量降低至少约2mg/dL。

[0202] 在其它或额外实施例中，投予本文中揭示的化合物的一种或一种以上代谢物。在其它或额外实施例中，投予本文中揭示的化合物的一种或一种以上医药学上可接受的盐。
在其它或额外实施例中，投予本文中揭示的化合物的一种或一种以上医药学上可接受的溶
剂化物。在其它或额外实施例中，投予本文中揭示的化合物的一种或一种以上医药学上可
接受的多晶型物。在其它或额外实施例中，投予本文中揭示的化合物的一种或一种以上医
药学上可接受的酯。在其它或额外实施例中，投予本文中揭示的化合物的一种或一种以上
医药学上可接受的互变异构体。在其它或额外实施例中，投予本文中揭示的化合物的一种
或一种以上医药学上可接受的前药。

[0203] 本发明另一方面提供一种在个体中减少尿酸产生、增加尿酸排泄或二者的方法，其包含投予个体本文中揭示的化合物，或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶
型物、酯、互变异构体或前药。

[0204] 本发明另一方面提供一种治疗或预防个体的高尿酸血症的方法，其包含投予个体有效量的本文中揭示的化合物，或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、
酯、互变异构体或前药，其中所述量可有效降低尿酸含量。

[0205] 本发明另一方面提供一种治疗患有以组织或器官尿酸含量异常为特征的病状的个体的方法，其包含投予个体有效量的本文中揭示的化合物，或其代谢物、医药学上可接受
的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。在一些实施例中，所述病状以组织尿酸含量较低为特征。在其它或额外实施例中，所述病状以组织尿酸含量较高为特征。在其它或
额外实施例中，所述病状选自痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱施-奈恩综合症、凯利-辛格米勒综合症、肾病、肾结石、肾衰竭、关节发炎、关节炎、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、牛皮癣或类肉瘤病。在其它或额外实施例中，所述病状是痛风。在其它或额外实施例中，所述病状是关节发炎。在其它或额外实施
例中，关节发炎是由关节中尿酸晶体的沉积物引起。在其它或额外实施例中，尿酸晶体沉积
于关节液(滑液)或关节衬里(滑膜衬里)中。在其它实施例中，所述方法进一步包含投予一
种有效治疗所述病状的药剂。在其它或额外实施例中，所述药剂可有效降低组织的尿酸含
量。在其它或额外实施例中，所述药剂是非类固醇消炎药(NSAIDs)、秋水仙碱、皮质类固醇、促肾上腺皮质激素(ACTH)、丙磺舒、苯磺唑酮或别嘌呤醇。在其它或额外实施例中，所述药
剂是别嘌呤醇。

[0206] 本发明另一方面提供一种预防个体的以组织尿酸含量异常为特征的病状的方法，所述方法包含投予个体有效量的本文中揭示的化合物，或其代谢物、医药学上可接受的盐、
溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，其中所述个体发展所述病状的风险较高。在一些实施例中，所述病状选自痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱施-奈恩综合症、凯利-辛格米勒综合症、肾病、肾结石、肾衰竭、关节发炎、关节炎、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、牛皮癣或类肉瘤病。

[0207] 本发明另一方面提供一种治疗个体的痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱施-奈恩综合症、凯利-辛格米勒综合症、肾病、肾结石、肾衰竭、关节发炎、关节炎、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、牛皮癣或类肉瘤病的方法，其包含投予个体有效量的本文中揭示的化合物，或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶
剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。

[0208] 本发明另一方面提供一种治疗个体的痛风的方法，其包含投予个体有效量的本文中揭示的化合物，或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。在一些实施例中，所述方法进一步包含投予一种有效治疗痛风的药剂。在其它或额
外实施例中，所述药剂是别嘌呤醇。

[0209] 本发明另一方面提供一种预防个体体内形成痛风石或减小个体体内痛风石尺寸的方法，其包含投予个体有效量的本文中揭示的化合物，或其代谢物、医药学上可接受的
盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。

[0210] 本发明另一方面提供一种降低个体的一个或一个以上组织或器官中尿酸含量的方法，其包含投予个体降低尿酸含量的量的本文中所揭示的化合物，或其代谢物、医药学上
可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，其中尿酸含量降低使高血压或心血管事件减少。

[0211] 本发明另一方面提供一种治疗个体体内次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)缺乏的方法，其包含投予个体本文中揭示的化合物，或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶
剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。

[0212] 本发明其它方面提供一种适用于降低尿酸含量的医药组合物，其包含：

[0213] i)足量本文中揭示的化合物，或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药；和

[0214] ii)任选使用的一种或一种以上医药学上可接受的载剂。

[0215] 本发明其它方面提供一种适用于减少高血压或心血管事件的医药组合物，其包含：

[0216] i)足量本文中揭示的化合物，或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药；和

[0217] ii)任选使用的一种或一种以上医药学上可接受的载剂。

[0218] 本发明其它方面提供一种医药组合物，其包含：

[0219] i)本文中揭示的化合物，或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，

[0220] ii)别嘌呤醇；和

[0221] iii)任选使用的一种或一种以上医药学上可接受的载剂。

[0222] 本发明其它方面提供一种适用于治疗浮肿和高血压的医药组合物，这种医药组合物还能将尿酸含量保持在治疗前的水平或使尿酸含量降低，其包含：

[0223] i)抗高血压剂；

[0224] ii)保持或降低尿酸含量的量的式(II)化合物，或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药；和

[0225] iii)任选使用的一种或一种以上医药学上可接受的载剂。

[0226] 本发明其它方面提供一种适用于治疗癌症的医药组合物，这种医药组合物还能将尿酸含量保持在治疗前的水平或使尿酸含量降低，其包含：

[0227] i)抗癌剂；

[0228] ii)保持或降低尿酸含量的量的式(II)化合物，或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药；和

[0229] iii)任选使用的一种或一种以上医药学上可接受的载剂。

[0230] 本发明其它方面提供一种适用于减少癌症患者的化疗副作用的医药组合物，其包含：

[0231] i)保持或降低尿酸含量的量的式(II)化合物，或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药；和

[0232] ii)任选使用的一种或一种以上医药学上可接受的载剂；

[0233] 其中所述副作用与尿酸含量升高有关。

[0234] 本发明提供调节个体体内的尿酸含量的方法，其包含投予个体有效调节含量的量的本文中揭示的化合物。本发明还提供用于治疗个体的尿酸代谢病症和由此引起的病痛的
医药组合物和方法，所述病症和由此引起的病痛例如为痛风、痛风性关节炎、炎性关节炎、
肾病、肾石病(肾结石)、关节发炎、关节中尿酸盐晶体沉积、尿石病(尿道中形成结石)、肾实质中尿酸盐晶体沉积、莱施-奈恩综合症和/或凯利-辛格米勒综合症。

[0235] 在某些实施例中，本文中揭示一种具有以下结构的化合物：

[0236]

[0237] 或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，[0238] 其中：

[0239] W为O或S；

[0240] R1是H、F、Cl、Br、I、-CH2F、-CF2H、-CF3、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-CO2-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4S-烷基、C3-6环烷基、任选取代的C1-6杂环烷基、任选取代的苯基或任选取代的5元或6元杂芳基；

[0241] Rd是F、Cl、Br、I、CF3、芳基、杂芳基、CN、NO2、NH2、NHR′、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、SO3R′、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′或S(O)2NR′R″；

[0242] Rd1是0到4个独立选自以下各基团的取代基：任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂烯基、任选取代的杂炔基、任选取代的环
烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤基、CN、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′或S(O)2NR′R″；

[0243] 各R′独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；

[0244] 各R″独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；或

[0245] R′和R″与其所连接的原子一起形成任选取代的饱和或不饱和4元、5元或6元环；

[0246] Rx和Rx′各独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂烯基、任选取代的杂炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤基、CN、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′或S(O)2NR′R″；或

[0247] Rx和Rx′与其所连接的碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的非芳香族3元到7元环；

[0248] B3是OB1、NB22，或氨基酸残基或其烷基酯；

[0249] B1是H、任选取代的C1-6烷基或医药学上可接受的阳离子；且

[0250] 各B2独立地为H或任选取代的烷基。

[0251] 在一些实施例中，W为S。在一些实施例中，W为O。在一些实施例中，B3为OB1。在一些实施例中，B1是碱金属阳离子或碱土金属阳离子。在一些实施例中，B3为NB22。在前述任一技术方案的化合物中，B3是氨基酸残基或其低碳数烷基酯。在一些实施例中，Rx和Rx′独立地为H、F、CF3或甲基。在一些实施例中，Rx是F且Rx′是F。在一些实施例中，R1是H、F、Cl、Br、CH2F、CF2H、CF3、NH2或CH3。在一些实施例中，R1为Br。在一些实施例中，Rd是H、F、Cl、Br、I、CF3或CN。

[0252] 在某些实施例中，本文中揭示一种具有以下结构的化合物：

[0253]

[0254] 或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，[0255] 其中：

[0256] W为O或S；

[0257] R1是H、F、Cl、Br、I、-CH2F、-CF2H、-CF3、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-CO2-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4S-烷基、C3-6环烷基、任选取代的C1-6杂环烷基、任选取代的苯基或任选取代的5元或6元杂芳基；

[0258] Rd是H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂烯基、任选取代的杂炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代
的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤基、CN、NO2、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、SO3R′、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′或S(O)2NR′R″；

[0259] Rd1是0到4个独立选自以下各基团的取代基：任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂烯基、任选取代的杂炔基、任选取代的环
烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤基、CN、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′或S(O)2NR′R″；

[0260] 各R′独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；

[0261] 各R″独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；或

[0262] R′和R″与其所连接的原子一起形成任选取代的饱和或不饱和4元、5元或6元环；

[0263] Rx是F、Cl、Br、I或C1-C3氟烷基；

[0264] Rx′独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂烯基、任选取代的杂炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤基、CN、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′或S(O)2NR′R″；且

[0265] B3是OB1、NB22，或氨基酸残基或其烷基酯；

[0266] B1是H、任选取代的C1-6烷基或医药学上可接受的阳离子；且

[0267] 各B2独立地为H或任选取代的烷基。

[0268] 在一些实施例中，W为S。在一些实施例中，W为O。在一些实施例中，B3为OB1。在一些实施例中，B1是碱金属阳离子或碱土金属阳离子。在一些实施例中，B3为NB22。在前述任一技术方案的化合物中，B3是氨基酸残基或其低碳数烷基酯。在一些实施例中，Rx和Rx′独立地为H、F、甲基或CF3。在一些实施例中，Rx是F且Rx′是F。在一些实施例中，R1是H、F、Cl、Br、CH2F、CF2H、CF3、NH2或CH3。在一些实施例中，R1为Br。在一些实施例中，Rd是F、Cl、Br、I、CF3或CN。

[0269] 在某些实施例中，本文中揭示一种具有以下结构的化合物：

[0270]

[0271] 或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，[0272] 其中：

[0273] W为O或S；

[0274] R1是卤基或卤烷基；

[0275] Rd为H；

[0276] Rd1是0到4个独立选自以下各基团的取代基：任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂烯基、任选取代的杂炔基、任选取代的环
烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤基、CN、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′或S(O)2NR′R″；

[0277] 各R′独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；

[0278] 各R″独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；或

[0279] R′和R″与其所连接的原子一起形成任选取代的饱和或不饱和4元、5元或6元环；

[0280] Rx和Rx′各独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂烯基、任选取代的杂炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤基、CN、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′或S(O)2NR′R″；或

[0281] Rx和Rx′与其所连接的碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的非芳香族3元到7元环；

[0282] B3是OB1、NB22，或氨基酸残基或其烷基酯；

[0283] B1是H、任选取代的C1-6烷基或医药学上可接受的阳离子；且

[0284] 各B2独立地为H或任选取代的烷基。

[0285] 在一些实施例中，W为S。在一些实施例中，W为O。在一些实施例中，B3是OB1。在一些实施例中，B1是碱金属阳离子或碱土金属阳离子。在一些实施例中，B3为NB22。在一些实施例3 x x′
中，B是氨基酸残基或其低碳数烷基酯。在一些实施例中，R和R 独立地为H、F、CF3或甲基。
在一些实施例中，Rx是甲基且Rx′是甲基。

[0286] 在某些实施例中，本文中揭示一种治疗痛风的方法，其包含投予有需要的个体治疗有效量的本文中揭示的化合物。

[0287] 在某些实施例中，本文中揭示一种治疗个体的高尿酸血症的方法，其包含投予有需要的个体治疗有效量的本文中揭示的化合物。

[0288] 在某些实施例中，本文中揭示一种医药组合物，其包含治疗有效量的本文中揭示的化合物和医药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，化合物的治疗有效量是对于治疗
痛风在治疗上有效的量。

[0289] 本文中所述任一化合物的医药学上可接受的盐包括苄星青霉素(benzathine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(meglumine)、普鲁卡因
(procaine)、铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌、苯明青霉素(benethamine)、克立咪唑(clemizole)、二乙胺、哌嗪、缓血酸胺、钡和铋盐。在一些实施例中，本文中所述任一化合物的B1包括苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌、苯明青霉素、克立咪唑、二乙胺、哌嗪、缓血酸胺、钡或铋阳离子。

具体实施方式

[0290] 本发明的新颖特征将在所附权利要求书予以具体陈述。参照以下陈述利用本发明原理的说明性实施例的详细描述，将更好地理解本发明的特征和优点。

[0291] 尽管本文中已经显示和描述了本发明的优选实施例，但这些实施例只是作为实例提供。本文中所述本发明各实施例的各种替代方案都可用于实施本发明。本发明的范围是
由所附权利要求书界定，并由此涵盖在这些权利要求和其等效内容范围内的方法和结构。

[0292] 本文中使用的章节标题只是出于组织的目的，而不应解释为限制所描述的主题内容。本申请案中引用的所有文献或文献的部分(包括而不限于，专利、专利申请案、文章、书籍、手册和论文)都以引用的方式清楚地并入本文中，以达成本文陈述的目的。

[0293] 方法：异常尿酸含量

[0294] 本发明还提供适用于一种或一种以上与异常尿酸含量有关的疾病的方法。所述方法包括对尿酸含量异常的个体投予有效量的本文中所述的组合物，以便将尿酸含量恢复到
可接受的水平或非异常的水平。本发明也提供适用于降低需要降低尿酸含量的个体的一个
或一个以上组织或器官中尿酸含量的方法，其包含投予个体降低尿酸含量的量的本文中所
述的组合物。本发明也提供适用于在个体中减少尿酸产生、增加尿酸排泄或二者的方法，其
包含投予个体有效量的本文中所述的组合物。本发明也提供适用于治疗或预防个体的高尿
酸血症的方法，其包含投予个体有效量的本文中所述的组合物。本发明也提供适用于治疗
患有以组织或器官尿酸含量异常为特征的病状的个体的方法，其包含投予个体有效量的本
文中所述的组合物。本发明也提供适用于治疗患有痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、
高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱施-奈恩综合症、凯利-辛格米勒综合症、肾病、肾结石、肾衰竭、关节发炎、关节炎、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、牛皮癣或类肉瘤病的个体的方法，其包含投予个体有效量的本文中所述的组合物。本发明也提供适用于预防
个体的以组织尿酸含量异常为特征的病状的方法，其包含投予个体有效量的本文中所述的
组合物，其中所述个体发展所述病状的风险较高。本发明也提供适用于治疗个体的痛风、复
发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱施-奈恩综合症、凯利-辛格米勒综合症、肾病、肾结石、肾衰竭、关节发炎、关节炎、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、牛皮癣或类肉瘤病的方法，其包含投予个体有效量的本文中所述的组合物。
本发明也提供适用于治疗个体的痛风的方法，其包含投予个体有效量的本文中所述的组合
物。本发明也提供适用于预防个体体内形成痛风石或减小个体体内痛风石尺寸的方法，其
包含投予个体有效量的本文中所述的组合物。

[0295] 某些化学术语

[0296] 除非另作定义，否则本文中使用的所有科技术语的含义都与所主张的主题内容所属领域技术人员通常所了解的相同。在本文中的术语具有多种定义的情况下，以本节的定
义为准。在提到URL或其它此类标识符或地址时，应了解，这些标识符可改变，并且互联网上的特定信息也是易变的，但通过搜索互联网或其它适当的参考源，仍能发现等同的信息。对
于这些信息的参考证实了所述信息的可用性和公共传播性。

[0297] 应了解，前述一般性描述和以下详细描述都只是例示性和说明性的，而不是对所主张的任何主题内容的限制。除非另作具体陈述，否则在本申请案中，使用的单数包括复
数。必须注意，除非上下文另作清楚规定，否则说明书和所附权利要求书中使用的单数形式
“一”和“所述”包括多个参考物。还应注意，除非另作陈述，否则使用的“或”是指“和/或”。此外，使用的术语“包括”不是限制性的。

[0298] 标准化学术语的定义可见于多种参考书，包括卡雷(Carey)和撒德伯格(Sundberg)的“高等有机化学(第4版)(ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY4TH ED.”第A卷(2000)
和第B卷(2001)，纽约派拉蒙出版社(Plenum Press，New York)。除非另作指示，否则使用如质谱法、NMR、HPLC、IR和UV/Vis光谱学和药理学方法等常规方法。

[0299] 当借助从左向右书写的常规化学式说明取代基时，其同样涵盖由从右向左书写结构得到的在化学上相同的取代基。在非限制性实例中，-CH2O-与-OCH2-等同。

[0300] 除非另作注释，否则使用的一般性化学术语，例如(但不限于)“烷基”、“胺”、“芳基”，都相当于其任选取代的形式。例如，本文中使用的“烷基”包括任选取代的烷基。

[0301] 在一些实施例中，本文中提供的化合物具有一个或一个以上立体中心。在一些实施例中，各中心呈R或S构型或其组合。在一些实施例中，本文中提供的化合物具有一个或一
个以上双键。在一些实施例中，每一双键呈E(反式)或Z(顺式)构型或其组合。应了解，提供
的一种特定立体异构体、区位异构体、非对映异构体、对映异构体或差向异构体包括所有可
能的立体异构体、区位异构体、非对映异构体、对映异构体或差向异构体，及其混合物。因
此，本文中提供的化合物包括所有单独的立体异构体、区位异构体、非对映异构体、对映异
构体和差向异构体构型形式，以及其相应的混合物。有关转换特定立体中心或保持特定立
体中心不改变的技术，以及拆分立体异构体混合物的技术，可见于例如以下文献中：福尼斯
(Furniss)等人(编)，沃氏实用有机化学百科全书(VOGEL′S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL
ORGANIC CHEMISTRY)第5版增刊，埃塞克斯郡的朗文科技出版公司(Longman Scientific
and Technical Ltd.，Essex)，1991，809-816；和海勒(Heller)，化学研究论文集
(Ace.Chem.Res.)1990，23，128。

[0302] 本文中使用的术语“部分”、“化学部分”、“基团”和“化学基团”是指一个分子的特定区段或官能团。化学部分通常为公认的插入或附接于分子的化学实体。

[0303] 本文中使用的术语“反应物”是指用于建立共价键联的亲核试剂或亲电子试剂。

[0304] 术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或者当利用键连接的原子被视为较大子结构的一部分时，指两个部分之间的化学键。

[0305] 术语“任选使用的”或“任选”是指随后描述的事件或情形可发生或可能不发生，并且这一描述包括所述事件或情形发生的情况以及所述事件或情形不发生的情况。例如，“任选取代的烷基”是指“烷基”或“经取代的烷基”。此外，任选取代的基团还指未取代的(例如-CH2CH3)、完全取代的(例如-CF2CF3)、单取代的(例如-CH2CH2F)，或取代程度介于完全取代与单取代之间的情况(例如-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。对于任何含有一个或一个以上取代基的基团，这些基团不打算引入在空间上不实际和/或在合成上不可行的任何
取代或取代模式(例如，经取代烷基包括任选取代的环烷基，而任选取代的环烷基又定义为
包括任选取代的烷基，等等可能直到无限)。因此，所述的任何取代基一般应理解为最大分
子量为约1,000道尔顿(dalton)，更常见的为约500道尔顿(明显是指大分子取代基的那些
情形除外，例如多肽、多糖、聚乙二醇、DNA、RNA等)。“经取代的”基团是任选经以下(作为非限制性实例)取代：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、烷基杂芳基、烷基环烷基、烷基环烯基、烷基杂环基、烷基芳基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基烷基、杂烷基杂环基、杂烷基芳基、环杂烷基杂烷基、环烯基杂烷基、杂环基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、卤基、CN、NO2、NR2、OR、SR、C(O)R、CO2R、CONR2、SO3R、S(O)2R、S(O)2NR2等，其中各R独立地为烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基等，或其中同一原子上的两个R基团连在一起形成3到10元杂环。

[0306] 本文中使用的C1-Cx包括C1-C2、C1-C3……C1-Cx。举个例子，称为“C1-C4”的基团表示，在这一部分中存在1到4个碳原子，即，含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子的基团，以及范围C1-C2和C1-C3。因此，仅举例来说，“C1-C4烷基”表示，烷基中具有1到4个碳原子，即，这一烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。如“1到10”等数字范围在本文中出现时，是指指定范围中的每一整数，例如“1到10个碳原子”是指1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。

[0307] 本文中与例如烷基、烯基或炔基等术语组合使用的术语“低碳数”(即，“低碳数烷基”、“低碳数烯基”或“低碳数炔基”)是指具有1到约6个碳原子，更优选具有1到3个碳原子的任选取代的直链或任选取代的支链饱和烃单价基团。实例包括(但不限于)甲基、乙基、正
丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基。

[0308] 本文中单独或组合使用的术语“烃”是指只含有碳和氢原子的化合物或化学基团。

[0309] 本文中单独或组合使用的术语“杂原子”或“杂”是指除碳或氢之外的原子。杂原子包括(但不限于)氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不局限于这些原子。当存在两个或两个以上杂原子时，在一些实施例中，这两个或两个以上杂原子彼此相同。在存在两个或两个以上杂原子时，在一些实施例中，这两个或两个以上杂原子彼此不同。

[0310] 本文中单独或组合使用的术语“烷基”是指具有1到约10个碳原子，更优选具有1到6个碳原子的任选取代的直链或任选取代的支链饱和烃单价基团。实例包括(但不限于)甲
基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、
2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁
基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及较长的烷基，例如庚基、辛基等。例如“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”等数字范围在本文中出现时，是指：在一些实施例中，烷基是由1个碳原子组成；在一些实施例中由2个碳原子组
成；在一些实施例中由3个碳原子组成；在一些实施例中由4个碳原子组成；在一些实施例中
由5个碳原子组成；在一些实施例中由6个碳原子组成。这一定义也涵盖术语“烷基”未指定
数字范围时的情形。在某些实例中，本文中描述的“烷基”包括线性和分支状烷基、饱和与不饱和烷基，以及环状和非环状烷基。

[0311] 本文中单独或组合使用的术语“亚烷基”是指由上文定义的单价基团烷基衍生的二价基团。实例包括(但不限于)亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等。

[0312] 本文中单独或组合使用的术语“烯基”是指具有一个或一个以上碳-碳双键且具有2到约10个碳原子，更优选具有2到约6个碳原子的任选取代的直链或任选取代的支链烃单
价基团。这一基团包括关于双键的顺式或反式构象，而且应理解为包括两种异构体。实例包
括(但不限于)乙烯基(-CH=CH2)、1-丙烯基(-CH2CH=CH2)、异丙烯基[-C(CH3)=CH2]、丁烯基、
1，3-丁二烯基等。例如“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”等数字范围在本文中出现时，是指：在一些实施例中，烯基是由2个碳原子组成；在一些实施例中由3个碳原子组成；在一些实施例中由
4个碳原子组成；在一些实施例中由5个碳原子组成；在一些实施例中由6个碳原子组成。这
一定义也涵盖术语“烯基”未指定数字范围时的情形。

[0313] 本文中单独或组合使用的术语“亚烯基”是指由上文定义的单价基团烯基衍生的二价基团。实例包括(但不限于)亚乙烯基(-CH=CH-)、亚丙烯基异构体(例如-CH2CH=CH-和-
C(CH3)=CH-)等。

[0314] 本文中单独或组合使用的术语“炔基”是指具有一个或一个以上碳-碳三键且具有2到约10个碳原子，更优选具有2到约6个碳原子的任选取代的直链或任选取代的支链烃单
价基团。实例包括(但不限于)乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1，3-丁二炔基等。例如“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”等数字范围在本文中出现时，是指：在一些实施例中，炔基是由2个碳原子组成；在一些实施例中由3个碳原子组成；在一些实施例中由4个碳原子组成；在一些实施例
中由5个碳原子组成；在一些实施例中由6个碳原子组成。这一定义也涵盖术语“炔基”未指
定数字范围时的情形。

[0315] 本文中单独或组合使用的术语“亚炔基”是指由上文定义的单价基团炔基衍生的二价基团。实例包括(但不限于)亚乙炔基(-C≡C-)、亚炔丙基(-CH2-C≡C-)等。

[0316] 本文中单独或组合使用的术语“脂肪族基”是指任选取代的直链或支链、非环状饱和、部分不饱和或完全不饱和的非芳香族烃。因此，这一术语总起来说包括烷基、烯基和炔
基。

[0317] 本文中单独或组合使用的术语“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”分别指一个或一个以上骨架链碳原子(适当时，以及任何相联的氢原子)各独立地经杂原子(即，除碳外的原子，例如但不限于，氧、氮、硫、硅、磷、锡或其组合)或杂原子基团(例如但不限于，-O-O-、-S-S-、-O-S-、-S-O-、=N-N=、-N=N-、-N=N-NH-、-P(O)2-、-O-P(O)2-、-P(O)2-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-SnH2-等)置换的上文所述的任选取代的烷基、烯基和炔基结构。

[0318] 本文中单独或组合使用的术语“卤烷基”、“卤烯基”和“卤炔基”分别指一个或一个以上氢原子经氟、氯、溴或碘原子或其组合置换的上文所定义的任选取代的烷基、烯基和炔基。在一些实施例中，两个或两个以上氢原子经彼此相同的卤素原子置换(例如二氟甲基)；
在其它实施例中，两个或两个以上氢原子经彼此不完全相同的卤素原子置换(例如1-氯-1-
氟-1-碘乙基)。卤烷基的非限制性实例为氟甲基和溴乙基。卤烯基的非限制性实例为溴乙
烯基。卤炔基的非限制性实例为氯乙炔基。

[0319] 本文中单独或组合使用的术语“全卤”是指所有氢原子都经氟、氯、溴、碘或其组合置换的基团。因此，在非限制性实例中，术语“全卤烷基”是指本文中定义的烷基的所有氢原子都已经被氟、氯、溴或碘或其组合置换。全卤烷基的非限制性实例为溴氯氟甲基。全卤烯基的非限制性实例为三氯乙烯基。全卤炔基的非限制性实例为三溴丙炔基。

[0320] 本文中单独或组合使用的术语“碳链”是指呈线性、环状或其任何组合的任何烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基或杂炔基。如果一条链是一个连接基的一部分，并且这一连接基包含一个或一个环作为核心主链的一部分，那么为了计算链长度，这条“链”只包括构
成指定环的底部或顶部而非两者的那些碳原子，且当环顶部和底部的长度不相等时，应使
用较短的距离来确定链长度。如果一条链含有杂原子作为主链的一部分，那么这些原子不
应计为碳链长度的一部分。

[0321] 本文中单独或组合使用的术语“环”、“环状”和“……元环”是指任何共价闭合结构，包括本文中所述的脂环族、杂环、芳香族、杂芳香族和多环稠合或非稠合环系统。在一些实施例中，环是任选取代的。在一些实施例中，环形成一个稠环系统的一部分。术语“……元”是表示组成环的骨架原子的数量。因此，举个例子，环己烷、吡啶、吡喃和嘧啶是6元环，而环戊烷、吡咯、四氢呋喃和噻吩是5元环。

[0322] 本文中单独或组合使用的术语“稠合”是指环状结构中的两个或两个以上环共用一个或一个以上键。

[0323] 本文中单独或组合使用的术语“环烷基”是指含有3到约15个环碳原子或3到约10个环碳原子的任选取代的饱和烃单价基团环。在一些实施例中，化合物另包括非环碳原子
作为取代基(例如甲基环丙基)。例如“C3-C6环烷基”或“C3-6环烷基”等数字范围在本文中出现时，是指：在一些实施例中，环烷基由3个碳原子组成(例如环丙基)；在一些实施例中由4
个碳原子组成(例如环丁基)；在一些实施例中由5个碳原子组成(例如环戊基)；在一些实施
例中由6个碳原子组成(例如环庚基)。这一定义也涵盖术语“环烷基”未指定数字范围时的
情形。此外，这一术语还包括稠合、非稠合、桥接和螺环基团。稠合环烷基含有2到4个稠环，其中连接的环是环烷基环，而其它个别环是脂环族、杂环、芳香族、杂芳香族环或其任何组
合。实例包括(但不限于)环丙基、环戊基、环己基、十氢萘基和双环[2.2.1]庚基，以及金刚烷基环系统。说明性实例包括(但不限于)以下部分：

[0324]

[0325] 本文中单独或组合使用的术语“环烯基”是指具有一个或一个以上碳-碳双键和3到约20个环碳原子、3到约12个环碳原子或3到约10个环碳原子的任选取代的烃非芳香族单
价基团环。这一术语包括稠合、非稠合、桥接和螺环基团。稠合环烯基含有2到4个稠环，其中连接的环是环烯基环，而其它个别环是脂环族、杂环、芳香族、杂芳香族环或其任何组合。在一些实施例中，稠环系统是跨碳-碳单键或碳-碳双键稠合。环烯基的实例包括(但不限于)
环己烯基、环戊二烯基和双环[2.2.1]庚-2-烯环系统。说明性实例包括(但不限于)以下部
分：

[0326]

[0327] 本文中单独或组合使用的术语“脂环基”或“脂环族基”是指含有3到约20个环碳原子、3到约12个环碳原子或3到约10个环碳原子的任选取代的饱和、部分不饱和或完全不饱
和非芳香族烃环系统。因此，这些术语总的说来包括环烷基和环烯基。

[0328] 本文中使用的术语“非芳香族杂环基”和“杂脂环基”是指含有3到约20个环原子且其中一个或一个以上环原子是除碳外的独立选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡的原子(但不局限于这些原子)的任选取代的饱和、部分不饱和或完全不饱和非芳香族环单价基团。在环中
存在两个或两个以上杂原子时，在一些实施例中，这两个或两个以上杂原子彼此相同；在一
些实施例中，这两个或两个以上杂原子中一部分或全部不同。这一术语包括稠合、非稠合、
桥接和螺环基团。稠合非芳香族杂环基团含有2到4个稠环，其中连接环是非芳香族杂环，而
其它个别环是脂环族、杂环、芳香族、杂芳香族环或其任何组合。稠环系统是跨单键或双键
以及跨碳-碳、碳-杂原子或杂原子-杂原子的键稠合。这些术语还包括具有3到约12个骨架
环原子的基团，以及具有3到约10个骨架环原子的基团。在一些实施例中，非芳香族杂环亚
基与其母分子是经由杂原子连接；在一些实施例中，经由碳原子连接。在一些实施例中，其
它取代是经由杂原子或碳原子进行。在非限制性实例中，咪唑烷非芳香族杂环是经由其N原
子(咪唑烷-1-基或咪唑烷-3-基)或其任一碳原子(咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基或咪唑烷-5-
基)与母分子链接。在某些实施例中，非芳香族杂环含有一个或一个以上羰基或硫羰基，例
如含氧或含硫基团。实例包括(但不限于)吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-硫代吗啉基、氧硫杂环己基、哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1，3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。杂环烷基(也称为非芳香
族杂环)的说明性实例包括：

[0329]

[0330] 这些术语也包括碳水化合物的所有环形式，包括(但不限于)单糖、二糖和寡糖。

[0331] 本文中使用的术语“芳香族基”是指具有含4n+2个π电子(其中n是整数)的离域π电子系统的平面单环或多环部分。在一些实施例中，芳香族环是由5个原子形成；在一些实施
例中由6个原子形成；在一些实施例中由7个原子形成；在一些实施例中由8个原子形成；在
一些实施例中由9个原子形成；在一些实施例中由超过9个原子形成。芳香族基为任选取代
的，并且是单环或稠环多环基团。术语芳香族基涵盖含有全碳的环(例如苯基)以及含有一
个或一个以上杂原子的那些环(例如吡啶)。

[0332] 本文中单独或组合使用的术语“芳基”是指具有6到约20个环碳原子的任选取代的芳香族烃基，且包括稠合和非稠合芳环。稠合芳环基团含有2到4个稠环，其中连接的环是芳
环，而其它个别环是脂环族、杂环、芳香族、杂芳香族环或其任何组合。此外，术语芳基包括含有6到约12个环碳原子的稠合和非稠合环，以及含有6到约10个环碳原子者。单环芳基的
非限制性实例包括苯基；稠环芳基包括萘基、菲基、蒽基、甘菊环基(azulenyl)；且非稠合联芳基包括联苯基。

[0333] 本文中单独或组合使用的术语“亚芳基”是指由上文定义的单价基团芳基衍生的二价基团。实例包括(但不限于)1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基、1，2-亚萘基等。

[0334] 本文中单独或组合使用的术语“杂芳基”是指含有约5到约20个骨架环原子且其中一个或一个以上环原子是独立选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡(但不限于这些原子)的杂原子的任选取代的芳香族单价基团，其限制条件是，基团中的环不含有两个相邻的O或S原子。在
环中存在两个或两个以上杂原子时，在一些实施例中，这两个或两个以上杂原子彼此相同；
在一些实施例中，这两个或两个以上杂原子中一部分或全部不同。术语杂芳基包括具有至
少一个杂原子的任选取代的稠合和非稠合杂芳基。术语杂芳基还包括具有5到约12个骨架
环原子的稠合和非稠合杂芳基，以及具有5到约10个骨架环原子者。在一些实施例中，与杂
芳基键接是经由碳原子进行；在一些实施例中是经由杂原子进行。因此，在非限制性实例
中，咪唑基经由其任一碳原子(咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)或其氮原子(咪唑-1-基
或咪唑-3-基)与母分子连接。此外，在一些实施例中，杂芳基的任一或所有碳原子和/或任
一或所有杂原子经取代。稠合杂芳基含有2到4个稠环，其中连接的环是杂芳香族环。在一些
实施例中，其它个别环是脂环族、杂环、芳香族、杂芳香族环或其任何组合。单环杂芳基的非限制性实例包括吡啶基；稠环杂芳基包括苯并咪唑基、喹啉基、吖啶基；且非稠合联杂芳基
包括联吡啶基。杂芳基的其它实例包括(不限于)呋喃基、噻吩基、噁唑基、吖啶基、吩嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并三唑基、咪唑基、吲哚基、异噁唑基、异喹啉基、吲嗪基、异噻唑基、异吲哚基噁二唑基、吲唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡嗪基、吡唑基、嘌呤基、酞嗪基、蝶啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、三唑基、四唑基、噻唑基、三嗪基、噻二唑基等，及其氧化物，例如吡啶基-N-氧化物。杂芳基的说明性实例包括以下部分：

[0335]

[0336] 本文中单独或组合使用的术语“亚杂芳基”是指由上文定义的单价基团杂芳基衍生的二价基团。实例包括(但不限于)吡啶基和嘧啶基。

[0337] 本文中单独或组合使用的术语“杂环基”总的来说是指杂脂环基和杂芳基。本文中，在指出杂环中碳原子数量(例如C1-C6杂环)时，环中必须存在至少一个非碳原子(杂原
子)。例如“C1-C6杂环”等名称只是指环中碳原子的数量，而不是环中的原子总数。例如“4到6元杂环”等名称是指环中所含原子的总数(即，4、5或6元环，其中至少一个原子是碳原子，至少一个原子是杂原子，且剩余2到4个原子是碳原子或杂原子)。对于具有两个或两个以上杂
原子的杂环，在一些实施例中，这两个或两个以上杂原子是相同的；在一些实施例中，它们
彼此不同。在一些实施例中，杂环是经取代的。非芳香族杂环基团包括环中只具有3个原子
的基团，而芳香族杂环基团的环中必须具有至少5个原子。在一些实施例中，与杂环键接
(即，与母分子或其它取代基连接)是经由杂原子进行；在一些实施例中是经由碳原子进行。

[0338] 本文中单独或组合使用的术语“碳环基”总的来说是指脂环基和芳基，即，全碳共价闭合环结构。在一些实施例中，碳环基是饱和、部分不饱和、完全不饱和或芳香族基团。在一些实施例中，碳环是由3个碳原子形成；在一些实施例中由4个碳原子形成；在一些实施例
中由5个碳原子形成；在一些实施例中由6个碳原子形成；在一些实施例中由7个碳原子形
成；在一些实施例中由8个碳原子形成；在一些实施例中由9个碳原子形成；在一些实施例中
由超过9个碳原子形成。碳环是任选取代的。这一术语将碳环与环主链含有至少一个不同于
碳的原子的杂环相区别。

[0339] 本文中单独或组合使用的术语“卤素”、“卤基”或“卤化物”是指氟、氯、溴和碘。

[0340] 本文中单独或组合使用的术语“羟基”是指单价基团-OH。

[0341] 本文中单独或组合使用的术语“氰基”是指单价基团-CN。

[0342] 本文中单独或组合使用的术语“氰基甲基”是指单价基团-CH2CN。

[0343] 本文中单独或组合使用的术语“硝基”是指单价基团-NO2。

[0344] 本文中单独或组合使用的术语“氧基”是指二价基团-O-。

[0345] 本文中单独或组合使用的术语“氧代基”是指二价基团=O。

[0346] 本文中单独或组合使用的术语“羰基”是指二价基团-C(=O)-，也写为-C(O)-。

[0347] 本文中单独或组合使用的术语“羧基”是指部分-C(O)OH，也写为-COOH。

[0348] 本文中单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基醚基团-O-烷基，包括基团-O-脂肪族基和-O-碳环基，其中烷基、脂肪族基和碳环基都为任选取代的，且其中术语烷基、脂肪族基和碳环基如本文中所定义。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异
丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。

[0349] 本文中单独或组合使用的术语“亚磺酰基”是指二价基团-S(=O)-。

[0350] 本文中单独或组合使用的术语“磺酰基”是指二价基团-S(=O)2-。

[0351] 本文中单独或组合使用的术语“磺酰胺”和“磺酰胺基”是指二价基团-S(=O)2-NH-和-NH-S(=O)2-。

[0352] 本文中单独或组合使用的术语“硫酰胺”和“硫酰胺基”是指二价基团-NH-S(＝O)2-NH-。

[0353] 应了解，在连续使用两个或两个以上基团来定义与某一结构连接的取代基时，第一个命名的基团被认为是末端，而最后一个命名的基团被认为与所述的结构连接。因此，例
如，基团芳基烷基是经由烷基与所述的结构连接。

[0354] 某些药学术语

[0355] 本文中在提到患有疾病的个体时使用的术语“个体”或“患者”涵盖哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是哺乳动物类的任何成员，包括(但不限于)人、非人灵长类动物，例如
黑猩猩，及其它猿类和猴类；农畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，例如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括(但不限于)鸟类、鱼类等。在本文中提供的方法和组合物的一些实施例中，个体是哺乳动物。在优选实施例中，个
体是人。这些术语都不应解释为需要医疗专业人员(例如医师、护士、助理医师、护理员、家庭护工等)的监督。

[0356] 本文中使用的术语“治疗”包括缓和、减轻或改善疾病或病状的症状；防止其它症状；改善或防止症状的潜在代谢病因；抑制疾病或病状，例如使疾病或病状的发展停滞；缓
解疾病或病状；使疾病或病状消退；缓解由疾病或病状引起的病情；或者停止疾病或病状的
症状，并且拟包括预防。这些术语进一步包括实现治疗益处和/或预防益处。治疗益处是指
根治或改善所治疗的潜在疾病。此外，治疗益处也是通过根治或改善与潜在疾病相关的一
种或一种以上生理学症状，从而观察到患者的好转来获得，尽管在一些实施例中，患者仍被
潜在疾病所困扰。对于预防益处，是对有发展特定疾病的风险的患者，或对报告某一疾病的
一种或一种以上生理学症状的患者投予组合物，即使尚未诊断出患有所述疾病。

[0357] 本文使用的术语“投药”等是指能够将化合物或组合物递送到预定生物作用部位所使用的方法。这些方法包括(但不限于)口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静
脉内、皮下、腹膜内、肌肉内、血管内或输注)、局部和直肠投药。在优选实施例中，本文中所述的化合物和组合物是口服的。

[0358] 本文中使用的术语“有效量”、“治疗有效量”或“医药学上有效的量”是指所投予的足以在一定程度上缓解所治疗疾病或病状的一种或一种以上症状的至少一种药剂或化合物的量。在一些实施例中，结果是疾病的病征、症状或病因的减轻和/或缓和，或者生物系统的任何其它所需改变。举例来说，供治疗应用的“有效量”是在临床上明显减轻疾病所需的
包含本文中揭示的化合物的组合物的量。在一些实施例中，“有效”量随个体而不同。在一些实施例中，适合的“有效”量是使用任何适合的技术(例如剂量递增研究)确定。

[0359] 本文中关于调配物、组合物或成分使用的术语“可接受的”是指对所治疗个体的一般健康状况不会产生持久的有害作用。

[0360] 本文中使用的术语“医药学上可接受”是指例如载剂或稀释剂等物质不会消除本文中所揭示化合物的生物活性或特性，且相对无毒(即，当将这一物质投予个体时，其不会
引起不合需要的生物作用，也不会以有害方式与含有该物质的组合物的任何组分相互作
用)。

[0361] 本文中使用的术语“前药”是指药物前体，其在投予个体且随后吸收后，会经由某种过程转化(例如通过代谢路径转化)为活性或活性更强的物质。因此，这一术语涵盖在投
予接受者后能够直接或间接提供本发明化合物或其医药学活性代谢物或残余物的化合物
的任何衍生物。在一些前药上存在使其活性降低和/或赋予药物溶解性或某种其它特性的
化学基团。一旦将化学基团从前药裂解和/或修饰，就会产生活性药物。特别优选的衍生物
或前药是当将所述化合物投予患者时会增加本发明化合物的生物利用率(例如，通过使口
服的化合物更易吸收到血液中)或增进母体化合物向生物区室(例如脑或淋巴系统)的递送
的衍生物或前药。

[0362] 本文中使用的术语“医药学上可接受的盐”是指保留指定化合物的游离酸和碱的生物有效性且不会在生物学上或其它方面不合需要的盐。在一些实施例中，本文中揭示的
化合物具有酸性或碱性基团，并因此与多种无机或有机碱以及无机和有机酸中的任一种反
应，形成医药学上可接受的盐。在一些实施例中，这些盐是在本发明化合物的最后分离和纯
化过程中现场制备，或是通过使游离碱形式的纯化化合物与适合的有机或无机酸单独反
应，并分离由此形成的盐而制备得到。

[0363] 本文中使用的术语“医药组合物”是指生物活性化合物任选与至少一种医药学上可接受的化学组分的混合物，所述化学组分为例如(但不限于)载剂、稳定剂、稀释剂、分散
剂、悬浮剂、增稠剂、赋形剂等。

[0364] 本文中使用的术语“载剂”是指便利将化合物并入细胞或组织中的相对无毒的化合物或试剂。

[0365] 本文使用的术语“医药组合”、“投予另一疗法”、“投予另一治疗剂”等是指通过混合或组合一种以上活性成分所得到的药物疗法，并且其包括本文中揭示的化合物或组合物的固定和非固定两种组合。术语“固定组合”是指，将至少一种本文中揭示的化合物与至少
一种共用药剂以单一实体或剂量形式同时投予患者。术语“非固定组合”是指，将至少一种
本文中揭示的化合物与至少一种共用药剂以单独实体形式同时、并行地或以不同间隔时间
限制依次投予患者，其中所述投药将向患者体内提供有效量的两种或两种以上化合物。这
些方法也适用于药物混合疗法，例如投予三种或三种以上活性成分。

[0366] 本文中使用的术语“共投药”、“与……组合投予”等打算涵盖投予单个患者所选的诸多治疗剂，并且拟包括以相同或不同投药途径或在相同或不同时间投予各药剂的治疗方案。在一些实施例中，本文中揭示的化合物将与其它药剂共投药。这些术语涵盖投予动物两
种或两种以上药剂，由此使这些药剂和/或其代谢物同时存在于动物体内。其包括以独立组
合物形式同时投予、以独立组合物形式在不同时间投予，和/或以存在两种药剂的一种组合
物形式投予。因此，在一些实施例中，本发明化合物与其它药剂是以单一组合物投予。在一
些实施例中，本发明化合物与其它药剂经混合于该组合物中。

[0367] 本文中使用的术语“代谢物”是指当化合物代谢时形成的所述化合物的衍生物。

[0368] 本文中使用的术语“活性代谢物”是指当化合物代谢时形成的所述化合物的具有生物活性的衍生物。

[0369] 本文中使用的术语“代谢”是指生物体改变特定物质的过程的总和(包括(但不限于)水解反应和酶催化的反应)。在一些实施例中，酶使化合物发生结构变化。举例来说，细
胞色素P450催化各种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶则催化活性葡糖醛
酸分子向芳香族醇、脂肪族醇、羧酸、胺和游离硫氢基的转移。有关代谢作用的其它信息见
于：治疗的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第9版，麦克劳-
希尔公司(McGraw-Hill)(1996)。

[0370] 化合物

[0371] 在某些实施例中，本文中揭示一种式(I)化合物：

[0372]

[0373] 其中

[0374] X为O或S；

[0375] L是-(CRxRx′)x-(CRyRy′)y-(CRzRz′)z-；其中

[0376] x为0或1；

[0377] y为0或1；

[0378] z为0或1；

[0379] Rx、Rx′、Ry、Ry′、Rz和Rz′各独立地为H、F、Cl、Br、I或任选取代的C1-3烷基；或[0380] Rx和Rx′，或Ry和Ry′，或Rz和Rz′，或Rx和Ry，或Ry和Rz，或Rx和Rz与其所连接的碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的芳香族或非芳香族3到7元环，且其中所述环可任选与1或2个任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的其它任选取代的芳香
族或非芳香族5元、6元或7元环稠合；

[0381] RA是H、Cl、Br、I、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的正丙基、任选取代的异丙基、CF3、CHF2或CH2F；

[0382] RB是

[0383]

[0384] a为0、1或2；

[0385] R1a是H或任选取代的C1-3烷基；

[0386] R1a′是H或任选取代的C1-3烷基；或

[0387] R1a和R1a′与其所连接的碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的3元、4元、5元或6元环；

[0388] R1b、R1c、R1d、R1e和R1f各独立地为H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、烷基、环烷基、环丙基甲基、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′、S(O)2NR′R″、芳基、杂环基或杂芳基；或

[0389] R1b和R1c，或R1c和R1d，或R1d和R1e，或R1e和R1f与其所连接的两个碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的芳香族或非芳香族5元、6元或7元环，且其中所述环可任选与1或2个任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的其它任选取代的芳香族
或非芳香族5元、6元或7元环稠合；且其中任选使用的取代基各独立地为H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、烷基、环烷基、环丙基甲基、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′、S(O)2NR′R″、芳基、杂环基或杂芳基；

[0390] 其中

[0391] R′是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；

[0392] R″是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；或

[0393] R′和R″与其所连接的氮原子一起形成任选取代的饱和或不饱和4元、5元或6元杂环；

[0394] RC是氨基酸、二肽、三肽、四肽、多肽、脂质、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡聚核苷酸、聚乙二醇、OR2a、SR3a、NR4aR4b，或其组合，其中；

[0395] R2a是经取代的C1-C4烷基、任选取代的C5-C10烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或

[0396] R2a是医药学上可接受的阳离子；或

[0397] R2a是-[C(R5a)(R5b)]mR5c；

[0398] R3a是氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；或R3a是-[C(R5a)(R5b)]nR5c；

[0399] R4a是氢、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；且

[0400] R4b是氢、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；或

[0401] R4b是-[C(R5a)(R5b)]nR5c，其中

[0402] R5a和R5b各独立地为氢、卤素、氰基、硝基、氨基酸、二肽、三肽、四肽、多肽、脂质、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡聚核苷酸、聚乙二醇、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、经取代的-L-C1-C3烷基、任选取代的-L-C4-C9烷基、任选取代的L-C2-C5烯基、任选取代的L-C2-C5炔基、任选取代的L-C2-C5杂烷基、任选取代的-L-C3-C7环烷基、任选取代的L-C3-C7环烯基、任选取代的-L-C3-C7杂环烷基、任选取代的-L-C1-C4卤烷基、任选取代的-L-C1-C4烷氧基、任选取代的-L-C1-C4烷基胺、任选取代的-L-二-(C1-C4)烷基胺、任选取代的-L-C5-C7芳基、任选取代的-L-C5-C7杂芳基、

[0403]

[0404] R5c是氢、卤素、氰基、硝基、氨基酸、二肽、三肽、四肽、多肽、脂质、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡聚核苷酸、聚乙二醇、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、经取代的-L-C1-C3烷基、任选取代的-L-C4-C9烷基、任选取代的L-C2-C5烯基、任选取代的L-C2-C5炔基、任选取代的L-C2-C5杂烷基、任选取代的-L-C3-C7环烷基、任选取代的L-C3-C7环烯基、任选取代的-L-C3-C7杂环烷基、任选取代的-L-C1-C4卤烷基、任选取代的-L-C1-C4烷氧基、任选取代的-L-C1-C4烷基胺、任选取代的-L-二(C1-C4)烷基胺、任选取代的-L-C5-C7芳基、任选取代的-L-C5-C7杂芳基、

[0405]

[0406] 其中L是键、-C(O)-、-S(O)或-S(O)2；

[0407] y1为0、1、2或3；

[0408] Y是OH、OMe、COOH、SO3H、OSO3H、OS(O)2NH2、P(O)(OH)2、OP(O)(OH)2、OP(O)(OH)(O-C1-4烷基)或NY2Y3Y4；其中

[0409] Y2和Y3各独立地为氢或甲基；或

[0410] Y2和Y3与其所连接的氮连在一起形成任选含有氧原子或第二氮原子的5元或6元环；且

[0411] Y4是电子对或氧原子；

[0412] m为1、2、3、4；

[0413] n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

[0414] 或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药。

[0415] 在一些实施例中，X为O。在一些实施例中，X为S。

[0416] 在一些实施例中，x是1，y是0且z是0。

[0417] 在一些实施例中，X是S，x是1，y是0且z是0。

[0418] 在一些实施例中，Rx和Rx′是H、F或甲基。在一些实施例中，Rx和Rx′都为H。在一些实施例中，Rx和Rx′都为F。在一些实施例中，Rx和Rx′都为甲基。

[0419] 在一些实施例中，x是1，y是0，z是0，Rx是H且Rx′是H。

[0420] 在一些实施例中，x是1，y是0，z是0，Rx是F且Rx′是F。

[0421] 在一些实施例中，x是1，y是0，z是0，Rx是甲基且Rx′是甲基。

[0422] 在一些实施例中，X是S，x是1，y是0，z是0且Rx和Rx′都为H或都为F。

[0423] 在一些实施例中，Rx和Rx′，或Ry和Ry′，或Rz和Rz′，或Rx和Ry，或Ry和Rz，或Rx和Rz与其所连接的碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的芳香族或非芳香族3到7元环，且其中所述环可任选与1或2个任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的其
它任选取代的芳香族或非芳香族5元、6元或7元环稠合。在一些实施例中，Rx和Rx′，或Ry和y′ z z′ x y y z x z
R ，或R 和R ，或R 和R ，或R 和R ，或R 和R与其所连接的碳原子一起形成任选取代的芳香族或非芳香族3到7元环。在一些实施例中，Rx和Rx′与其所连接的碳原子一起形成任选取代
的芳香族或非芳香族3到7元环。在一些实施例中，Rx和Ry与其所连接的碳原子一起形成任选
取代的芳香族或非芳香族3到7元环。

[0424] 在一些实施例中，RA为H。在一些实施例中，RA为Br。

[0425] 在一些实施例中，a为0。

[0426] 在一些实施例中，R1b、R1c、R1d、R1e和R1f各独立地为H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、烷基、环烷基、环丙基甲基、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′、S(O)2NR′R″、芳基、杂环基或杂芳基。

[0427] 在一些实施例中，R1b和R1c，或R1c和R1d，或R1d和R1e，或R1e和R1f与其所连接的两个碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的芳香族或非芳香族5元、6元或7元环，且其中所述环可任选与1或2个任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的其它任
选取代的芳香族或非芳香族5元、6元或7元环稠合。在一些实施例中，R1b和R1c与其所连接的两个碳原子一起形成任选取代的芳香族或非芳香族5元、6元或7元环。在一些实施例中，R1b
和R1c与其所连接的两个碳原子一起形成任选取代的芳香族5元、6元或7元环。在一些实施例
中，R1b和R1c与其所连接的两个碳原子一起形成任选取代的芳香族6元环。

[0428] 在一些实施例中，RB为

[0429]

[0430] 其中

[0431] R1g为H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、烷基、环烷基、环丙基甲基、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′、S(O)2NR′R″、芳基、杂环基或杂芳基；

[0432] 其中

[0433] R′是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；

[0434] R″是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；或

[0435] R′和R″与其所连接的氮原子一起形成任选取代的饱和或不饱和4元、5元或6元杂环。

[0436] 在一些实施例中，RB为

[0437] 在一些实施例中，R1e、R1f和R1g都是H。

[0438] 在一些实施例中，R1d是CN、烷基或环烷基。

[0439] 在一些实施例中，R1e、R1f和R1g都是H且R1d是CN、烷基或环烷基。在一些实施例中，R1e、R1f和R1g都是H且R1d是CN或环丙基。

[0440] 在一些实施例中，RB是或

[0441] 在一些实施例中，X是S，x是1，y是0，z是0且Rx和Rx′都为H或都为F。

[0442] 在一些实施例中，RC是氨基酸、二肽、三肽。在一些实施例中，RC是氨基酸或二肽。在一些实施例中，RC是甘氨酸、丙氨酸或缬氨酸。在一些实施例中，RC是包含甘氨酸、丙氨酸或缬氨酸的二肽。

[0443] 在某些实施例中，本文中揭示一种式(I-A)化合物：

[0444]

[0445] 其中

[0446] X为O或S；

[0447] RA是H、Cl、Br、I、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的正丙基、任选取代的异丙基、CF3、CHF2或CH2F；

[0448] R1b、R1c、R1d、R1e和R1f各独立地为H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、烷基、环烷基、环丙基甲基、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′、S(O)2NR′R″、芳基、杂环基或杂芳基；或

[0449] R1b和R1c，或R1c和R1d，或R1d和R1e，或R1e和R1f与其所连接的两个碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的芳香族或非芳香族5元、6元或7元环，且其中所述环可任选与1或2个任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的其它任选取代的芳香族
或非芳香族5元、6元或7元环稠合；且其中任选使用的取代基各独立地为H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、烷基、环烷基、环丙基甲基、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′、S(O)2NR′R″、芳基、杂环基或杂芳基；

[0450] 其中

[0451] R′是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；

[0452] R″是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；或

[0453] R′和R″与其所连接的氮原子一起形成任选取代的饱和或不饱和4元、5元或6元杂环；

[0454] RC是氨基酸、二肽、三肽、四肽、多肽、脂质、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡聚核苷酸、聚乙二醇、OR2a、SR3a、NR4aR4b，或其组合，其中；

[0455] R2a是经取代的氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或

[0456] R2a是医药学上可接受的阳离子；或

[0457] R2a是-[C(R5a)(R5b)]mR5c；

[0458] R3a是氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；或

[0459] R3a是-[C(R5a)(R5b)]nR5c；

[0460] R4a是氢、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；且

[0461] R4b是氢、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；或

[0462] R4b是-[C(R5a)(R5b)]nR5c，其中

[0463] R5a和R5b各独立地为氢、卤素、氰基、硝基、氨基酸、二肽、三肽、四肽、多肽、脂质、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡聚核苷酸、聚乙二醇、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、经取代的-L-C1-C3烷基、任选取代的-L-C4-C9烷基、任选取代的L-C2-C5烯基、任选取代的L-C2-C5炔基、任选取代的L-C2-C5杂烷基、任选取代的-L-C3-C7环烷基、任选取代的L-C3-C7环烯基、任选取代的-L-C3-C7杂环烷基、任选取代的-L-C1-C4卤烷基、任选取代的-L-C1-C4烷氧基、任选取代的-L-C1-C4烷基胺、任选取代的-L-二-(C1-C4)烷基胺、任选取代的-L-C5-C7芳基、任选取代的-L-C5-C7杂芳基、

[0464]

[0465] R5c是氢、卤素、氰基、硝基、氨基酸、二肽、三肽、四肽、多肽、脂质、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡聚核苷酸、聚乙二醇、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、经取代的-L-C1-C3烷基、任选取代的-L-C4-C9烷基、任选取代的L-C2-C5烯基、任选取代的L-C2-C5炔基、任选取代的L-C2-C5杂烷基、任选取代的-L-C3-C7环烷基、任选取代的L-C3-C7环烯基、任选取代的-L-C3-C7杂环烷基、任选取代的-L-C1-C4卤烷基、任选取代的-L-C1-C4烷氧基、任选取代的-L-C1-C4烷基胺、任选取代的-L-二(C1-C4)烷基胺、任选取代的-L-C5-C7芳基、任选取代的-L-C5-C7杂芳基、

[0466]

[0467] 其中L是键、-C(O)-、-S(O)或-S(O)2；

[0468] y1为0、1、2或3；

[0469] Y是OH、OMe、COOH、SO3H、OSO3H、OS(O)2NH2、P(O)(OH)2、OP(O)(OH)2、OP(O)(OH)(O-C1-4烷基)或NY2Y3Y4；其中

[0470] Y2和Y3各独立地为氢或甲基；或

[0471] Y2和Y3与其所连接的氮连在一起形成任选含有氧原子或第二氮原子的5元或6元环；且

[0472] Y4是电子对或氧原子；

[0473] m为1、2、3、4；

[0474] n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

[0475] RD是天然或非天然氨基酸残基；

[0476] 或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药。

[0477] 本发明提供式(II)化合物，或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药：

[0478]

[0479] 其中：

[0480] W是O、S、S(O)、S(O)2、NH、N(任选取代的烷基)、CH2、CH2O、CH2S或CH2NH；

[0481] R1是H、F、Cl、Br、I、CH2F、CF2H、CF3、CN、OH、NO2、NH2、NH(烷基)或N(烷基)(烷基)、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHCH3、CO2-烷基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的烷氧基、任选取代的S-烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

[0482] a为0、1或2；

[0483] Ra是H或任选取代的C1-3烷基；

[0484] Ra′是H或任选取代的C1-3烷基；或

[0485] Ra和Ra′与其所连接的碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的3元、4元、5元或6元环；

[0486] Rb、Rc、Rd、Re和Rf各独立地为H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、烷基、环烷基、环丙基甲基、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′、S(O)2NR′R″、芳基、杂环基或杂芳基；其中

[0487] R′是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；

[0488] R″是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；或

[0489] R′和R″与其所连接的氮原子一起形成任选取代的饱和或不饱和4元、5元或6元杂环；或

[0490] Rb和Rc，或Rc和Rd，或Rd和Re，或Re和Rf与其所连接的两个碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的芳香族或非芳香族5元、6元或7元环，且其中所述环可任选与1或2个任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的其它任选取代的芳香族或非芳
香族5元、6元或7元环稠合；且其中任选使用的取代基各独立地为F、Cl、Br、I、CF3、CN、烷基、环烷基、环丙基甲基、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′、S(O)2NR′R″、芳基、杂环基或杂芳基；

[0491] x为0或1；

[0492] y为0或1；

[0493] z为0或1；

[0494] Rx、Rx′、Ry、Ry′、Rz和Rz′各独立地为H、F、Cl、Br或任选取代的C1-3烷基；或[0495] Rx和Rx′，或Ry和Ry′，或Rz和Rz′，或Rx和Ry，或Ry和Rz，或Rx和Rz与其所连接的碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的芳香族或非芳香族3到7元环，且其中所述环可任选与1或2个任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的其它任选取代的芳香
族或非芳香族5元、6元或7元环稠合；

[0496] A是H、C(O)O-B1或C(O)NH-B2；其中

[0497] B1是H、任选取代的C1-6烷基或医药学上可接受的阳离子；

[0498] B2是H或任选取代的C1-6烷基；且其中

[0499] 所有烷基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基部分都可任选进一步经取代；

[0500] 且其限制条件是所述化合物不为

[0501]

[0502] 本发明另一方面提供一种式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(II-I)或(II-J)的化合物，或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药：

[0503]

[0504] 其中：

[0505] W是O、S、S(O)、S(O)2、NH、N(任选取代的烷基)、CH2、CH2O、CH2S或CH2NH；

[0506] R1是H、F、Cl、Br、I、CH2F、CF2H、CF3、CN、OH、NO2、NH2、NH(烷基)或N(烷基)(烷基)、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHCH3、CO2-烷基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的烷氧基、任选取代的S-烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

[0507] a为0、1或2；

[0508] Ra是H或任选取代的C1-3烷基；

[0509] Ra′是H或任选取代的C1-3烷基；或

[0510] Ra和Ra′与其所连接的碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的3元、4元、5元或6元环；

[0511] Rd、Re、Rf、Rg和Rh各独立地为H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、烷基、环烷基、环丙基甲基、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′、S(O)2NR′R″、芳基、杂环基或杂芳基；其中

[0512] R′是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；

[0513] R″是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；或

[0514] R′和R″与其所连接的氮原子一起形成任选取代的饱和或不饱和4元、5元或6元杂环；

[0515] R3是-(CRxRx′)x-(CRyRy′)y-(CRzRz′)z-A；其中

[0516] x为0或1；

[0517] y为0或1；

[0518] z为0或1；

[0519] Rx、Rx′、Ry、Ry′、Rz和Rz′各独立地为H、F、Cl、Br或任选取代的C1-3烷基；或[0520] Rx和Rx′，或Ry和Ry′，或Rz和Rz′，或Rx和Ry，或Ry和Rz，或Rx和Rz与其所连接的碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的芳香族或非芳香族3到7元环，且其中所述环可任选与1或2个任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的其它任选取代的芳香
族或非芳香族5元、6元或7元环稠合；

[0521] A是H、C(O)O-B1或C(O)NH-B2；其中

[0522] B1是H、任选取代的C1-6烷基或医药学上可接受的阳离子；

[0523] B2是H或任选取代的C1-6烷基；且其中

[0524] 所有烷基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基部分都可任选进一步经取代；

[0525] 且其限制条件是所述化合物不为

[0526]

[0527] 本发明另一方面提供一种式(IIK)、(IIL)、(IIM)、(IIN)、(IIO)或(IIP)的化合物，或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药：

[0528]

[0529] 其中：

[0530] Rg和Rh各独立地为H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、烷基、环烷基、环丙基甲基、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′、S(O)2NR′R″、芳基、杂环基或杂芳基；其中

[0531] R′是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；

[0532] R″是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；或

[0533] R′和R″与其所连接的氮原子一起形成任选取代的饱和或不饱和4元、5元或6元杂环。

[0534] 在其它实施例中，本发明提供式(II-Q)化合物，或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药：

[0535]

[0536] 其中：

[0537] Ri和Rj各独立地为H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、烷基、环烷基、环丙基甲基、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′、S(O)2NR′R″、芳基、杂环基或杂芳基；其中

[0538] R′是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；

[0539] R″是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；或

[0540] R′和R″与其所连接的氮原子一起形成任选取代的饱和或不饱和4元、5元或6元杂环。

[0541] 在某些实施例中，本文中揭示一种具有以下结构的化合物：

[0542]

[0543] 或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，[0544] 其中：

[0545] W为O或S；

[0546] R1是H、F、Cl、Br、I、-CH2F、-CF2H、-CF3、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-CO2-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4S-烷基、C3-6环烷基、任选取代的C1-6杂环烷基、任选取代的苯基或任选取代的5元或6元杂芳基；

[0547] Rd是F、Cl、Br、I、CF3、芳基、杂芳基、CN、NO2、NH2、NHR′、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、SO3R′、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′或S(O)2NR′R″；

[0548] Rd1是0到4个独立选自以下各基团的取代基：任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂烯基、任选取代的杂炔基、任选取代的环
烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤基、CN、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′或S(O)2NR′R″；

[0549] 各R′独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；

[0550] 各R″独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；或

[0551] R′和R″与其所连接的原子一起形成任选取代的饱和或不饱和4元、5元或6元环；

[0552] Rx和Rx′各独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂烯基、任选取代的杂炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤基、CN、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′或S(O)2NR′R″；或

[0553] Rx和Rx′与其所连接的碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的非芳香族3元到7元环；

[0554] B3是OB1、NB22，或氨基酸残基或其烷基酯；

[0555] B1是H、任选取代的C1-6烷基或医药学上可接受的阳离子；且

[0556] 各B2独立地为H或任选取代的烷基。

[0557] 在一些实施例中，W为S。在一些实施例中，W为O。在一些实施例中，B3为OB1。在一些实施例中，B1是碱金属阳离子或碱土金属阳离子。在一些实施例中，B3为NB22。在前述任一技术方案的化合物中，B3是氨基酸残基或其低碳数烷基酯。在一些实施例中，Rx和Rx′独立地为H、F、CF3或甲基。在一些实施例中，Rx是F且Rx′是F。在一些实施例中，R1是H、F、Cl、Br、CH2F、CF2H、CF3、NH2或CH3。在一些实施例中，R1为Br。在一些实施例中，Rd是H、F、Cl、Br、I、CF3或CN。

[0558] 在某些实施例中，本文中揭示一种具有以下结构的化合物：

[0559]

[0560] 或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，[0561] 其中：

[0562] W为O或S；

[0563] R1是H、F、Cl、Br、I、-CH2F、-CF2H、-CF3、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-CO2-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4S-烷基、C3-6环烷基、任选取代的C1-6杂环烷基、任选取代的苯基或任选取代的5元或6元杂芳基；

[0564] Rd是H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂烯基、任选取代的杂炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代
的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤基、CN、NO2、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、SO3R′、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′或S(O)2NR′R″；

[0565] Rd1是0到4个独立选自以下各基团的取代基：任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂烯基、任选取代的杂炔基、任选取代的环
烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤基、CN、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′或S(O)2NR′R″；

[0566] 各R′独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；

[0567] 各R″独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；或

[0568] R′和R″与其所连接的原子一起形成任选取代的饱和或不饱和4元、5元或6元环；

[0569] Rx是F、Cl、Br、I或C1-C3氟烷基；

[0570] Rx′独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂烯基、任选取代的杂炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤基、CN、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′或S(O)2NR′R″；且

[0571] B3是OB1、NB22，或氨基酸残基或其烷基酯；

[0572] B1是H、任选取代的C1-6烷基或医药学上可接受的阳离子；且

[0573] 各B2独立地为H或任选取代的烷基。

[0574] 在一些实施例中，W为S。在一些实施例中，W为O。在一些实施例中，B3是OB1。在一些实施例中，B1是碱金属阳离子或碱土金属阳离子。在一些实施例中，B3为NB22。在前述任一技术方案的化合物中，B3是氨基酸残基或其低碳数烷基酯。在一些实施例中，Rx和Rx′独立地为H、F、甲基或CF3。在一些实施例中，Rx是F且Rx′是F。在一些实施例中，R1是H、F、Cl、Br、CH2F、CF2H、CF3、NH2或CH3。在一些实施例中，R1为Br。在一些实施例中，Rd是F、Cl、Br、I、CF3或CN。

[0575] 在某些实施例中，本文中揭示一种具有以下结构的化合物：

[0576]

[0577] 或其代谢物、医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，[0578] 其中：

[0579] W为O或S；

[0580] R1是卤基或卤烷基；

[0581] Rd为H；

[0582] Rd1是0到4个独立选自以下各基团的取代基：任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂烯基、任选取代的杂炔基、任选取代的环
烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤基、CN、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′或S(O)2NR′R″；

[0583] 各R′独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；

[0584] 各R″独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或苯基；或

[0585] R′和R″与其所连接的原子一起形成任选取代的饱和或不饱和4元、5元或6元环；

[0586] Rx和Rx′各独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂烯基、任选取代的杂炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤基、CN、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR′、SH、SR′、C(O)R′、CO2H、COOR′、CONH2、CONHR′、CONR′R″、SO3H、S(O)2R′、S(O)2NH2、S(O)2NHR′或S(O)2NR′R″；或

[0587] Rx和Rx′与其所连接的碳原子一起形成任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的任选取代的非芳香族3元到7元环；

[0588] B3是OB1、NB22，或氨基酸残基或其烷基酯；

[0589] B1是H、任选取代的C1-6烷基或医药学上可接受的阳离子；且

[0590] 各B2独立地为H或任选取代的烷基。

[0591] 在一些实施例中，W为S。在一些实施例中，W为O。在一些实施例中，B3为OB1。在一些1 3 2
实施例中，B是碱金属阳离子或碱土金属阳离子。在一些实施例中，B为NB2。在一些实施例
中，B3是氨基酸残基或其低碳数烷基酯。在一些实施例中，Rx和Rx′独立地为H、F、CF3或甲基。
在一些实施例中，Rx是甲基且Rx′是甲基。

[0592] 合成程序

[0593] 在另一方面，提供合成本文中揭示的化合物的方法。可以利用下文所述的任一方法制备本文中揭示的化合物。下文的程序和实例拟说明这些方法。这些程序和实例都不应
解释为以任何方式限制本发明。也可使用标准合成技术或使用所述方法和本文所述方法相
结合来合成本文中揭示的化合物。

[0594] 在一些实施例中，用于合成本文中所述化合物的原料是从商业来源获得，例如阿尔德里奇化学品公司(Aldrich Chemical Co.；位于威斯康星州密尔沃基(Milwaukee，
Wis.))、西格玛化学品公司(Sigma Chemical Co.；位于密苏里州圣路易斯(St.Louis，
Mo.))。在一些实施例中，原料是合成的。

[0595] 本文中所揭示化合物以及其它具有不同取代基的相关化合物都是使用任何适合的技术合成，例如以下文献中所述的技术：马奇(March)，高等有机化学(ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY)第4版(威立出版公司(Wiley)，1992)；卡雷(Carey)和撒德伯格(Sundberg)，高
等有机化学(ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY)第4版，第A和B卷(派拉蒙出版公司(Plenum)
2000，2001)；以及格林(Green)和伍兹(Wuts)，有机合成中的保护基(PROTECTIVE GROUPS
IN ORGANIC SYNTHESIS)第3版(威立出版公司(Wiley)，1991)(所有这些文献的揭示内容都
以引用的方式并入本文中)。在本文中提供的各式中所见的各个部分都是使用任何适合的
方法获得。以下合成方法将用作合成本文中所揭示化合物的指导。

[0596] 通过亲电子试剂与亲核试剂反应来形成共价键联

[0597] 在一些实施例中，使用不同亲电子试剂或亲核试剂来修饰本文中揭示的化合物，以形成新官能团或取代基。下文题为“共价键联和其前体的实例”的表格中列出了所选共价
键联和前体官能团的实例。前体官能团显示为亲电子基团和亲核基团。

[0598]共价键联产物亲电子试剂亲核试剂
羧酰胺类活性酯类胺类/苯胺类
羧酰胺类酰基叠氮类胺类/苯胺类
羧酰胺类酰基卤化物类胺类/苯胺类
酯类酰基卤化物类醇类/酚类
酯类酰基腈类醇类/酚类
羧酰胺类酰基腈类胺类/苯胺类
亚胺类醛类胺类/苯胺类

[0599]腙类醛类或酮类肼类
肟类醛类或酮类羟胺类
烷胺类烷基卤化物类胺类/苯胺类
酯类烷基卤化物类羧酸类
硫醚类烷基卤化物类硫醇类
醚类烷基卤化物类醇类/酚类
硫醚类烷基磺酸酯类硫醇类
酯类烷基磺酸酯类羧酸类
醚类烷基磺酸酯类醇类/酚类
酯类酸酐类醇类/酚类
羧酰胺类酸酐类胺类/苯胺类
硫酚类芳基卤化物类硫醇类
芳胺类芳基卤化物类胺类
硫醚类氮丙啶类硫醇类
硼酸酯类硼酸酯类二醇类
羧酰胺类羧酸类胺类/苯胺类
酯类羧酸类醇类
肼类酰肼类羧酸类
N-酰基脲类或酸酐类碳化二亚胺类羧酸类
酯类重氮烷烃类羧酸类
硫醚类环氧化物类硫醇类
硫醚类卤代乙酰胺类硫醇类
氨基三嗪类卤代三嗪类胺类/苯胺类
三嗪基醚类卤代三嗪类醇类/酚类
脒类酰亚胺酯类胺类/苯胺类
脲类异氰酸酯类胺类/苯胺类
氨基甲酸酯类异氰酸酯类醇类/酚类
硫脲类异硫氰酸酯类胺类/苯胺类
硫醚类顺丁烯二酰亚胺类硫醇类
亚磷酸酯类氨基磷酸酯类醇类
硅烷基醚类硅烷基卤化物类醇类
烷胺类磺酸酯类胺类/苯胺类
硫醚类磺酸酯类硫醇类
酯类磺酸酯类羧酸类
醚类磺酸酯类醇类
磺酰胺类磺酰基卤化物类胺类/苯胺类
磺酸酯类磺酰基卤化物类酚类/醇类

[0600] 共价键联和其前体的实例

[0601] 保护基的使用

[0602] 在一些实施例中，需要保护在终产物中所需要的反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代基或羧基，以避免其不合需要地参与反应。保护基可用于封端一部分或所有反
应性部分，并防止这些基团参与化学反应，直到去除保护基。优选借助不同的方式去除各保
护基。在完全不同的反应条件下裂解保护基将满足不同地去除的要求。在一些实施例中，利
用酸、碱、氢解作用或其组合来去除保护基。在一些实施例中，例如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基硅烷基等基团是酸不稳定性的，并且可以在用Cbz基团(可通过
氢解作用去除)和Fmoc基团(碱不稳定性基团)保护的氨基存在下，用来保护羧基和羟基反
应性部分。在一些实施例中，在用例如叔丁基氨基甲酸酯等酸不稳定性基团或用对酸和碱
都稳定但可通过水解去除的氨基甲酸酯封端的胺存在下，用碱不稳定性基团，例如(但不限
于)甲基、乙基和乙酰基，来封端羧酸和羟基反应性部分。

[0603] 在一些实施例中，用水解可去除的保护基(例如苯甲基)封端羧酸和羟基反应性部分。在一些实施例中，用碱不稳定性基团(例如Fmoc)封端能够与酸形成氢键的胺基。在一些
实施例中，通过如本文中例示的，将羧酸反应性部分转化成简单的酯化合物，来对其进行保
护。在一些实施例中，用例如2,4-二甲氧基苯甲基等氧化可去除的保护基来封端羧酸反应
性部分，同时用氟化物不稳定性硅烷基氨基甲酸酯来封端共存的氨基。

[0604] 在一些实施例中，由于烯丙基封端基团比较稳定，故在酸和碱保护基存在下使用这种基团。在一些实施例中，随后通过在金属或π-酸催化剂作用下去除烯丙基封端基团。举例来说，在酸不稳定性叔丁基氨基甲酸酯或碱不稳定性乙酸酯胺保护基存在下，用Pd催化
的反应来对烯丙基封端羧酸进行脱保护。

[0605] 在一些实施例中，保护基是与化合物或中间物连接的树脂。在某些实例中，只要残余物与树脂连接，就能将官能团封端，并使其无法反应。一旦从树脂释放，官能团就能发生
反应。

[0606] 在一些实施例中，保护基是：

[0607]

[0608] 其它保护基，以及适用于建立保护基和去除保护基的技术的详细阐述描述于以下文献中：格里尼(Greene)和伍兹(Wuts)，有机合成中的保护基(Protective Groups in
Organic Synthesis)，第3版，约翰威立父子出版公司(John Wiley&Sons)，纽约州纽约(New York，NY)，1999；和科森斯基(Kocienski)，保护基(Protective Groups)，蒂姆维拉格出版社(Thieme Verlag)，纽约州纽约(New York，NY)，1994，两篇文献的揭示内容都以引用的方式并入本文中。

[0609] 其它形式

[0610] 异构体

[0611] 在一些实施例中，本文中揭示的化合物以几何异构体形式存在。在一些实施例中，本文中揭示的化合物具有一个或一个以上双键。本文中提供的化合物包括所有顺式(cis)、
反式(trans)、同侧(syn)、异侧(anti)、E式(entgegen)和Z式(zusammen)异构体，及其相应
的混合物。

[0612] 在一些实施例中，本文中揭示的化合物以互变异构体形式存在。本文中揭示的化合物包括在本文中所述各式范围内的所有可能的互变异构体。在一些实施例中，本文中揭
示的化合物具有一个或一个以上手性中心。在一些实施例中，各中心呈R或S构型。本文中揭
示的化合物包括所有非对映异构、对映异构和差向异构形式，以及其相应的混合物。在本文
中提供的化合物和方法的额外实施例中，由单一制备步骤、组合或互转换产生的对映异构
体和/或非对映异构体混合物适用于本文中所述的应用。

[0613] 在一些实施例中，通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应，形成一对非对映异构化合物，分离这些非对映异构体，并回收光学纯对映异构体，制备出本文中所
揭示化合物的个别立体异构体。在一些实施例中，对映异构体的拆分是使用本文中所揭示
化合物的共价非对映异构衍生物进行。在一些实施例中，使用可解离复合物(例如结晶非对
映异构盐)来拆分对映异构体。在某些实例中，非对映异构体具有不同的物理特性(例如熔
点、沸点、溶解性、反应性等)。在一些实施例中，利用这些不同点来分离非对映异构体。在一些实施例中，利用手性色谱法，或优选利用基于溶解性差异的分离/拆分技术，来分离非对
映异构体。随后借助任何不会引起外消旋化的实用方式回收光学纯对映异构体和拆分剂。

[0614] 标记的化合物

[0615] 在一些实施例中，本文中揭示的化合物以同位素标记的形式存在。本发明提供通过投予这些同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。本发明还提供通过投予这些同位素标
记的化合物的医药组合物来治疗疾病的方法。因此，式I化合物也包括同位素标记的化合
物，这些化合物与本文中所述的化合物相同，只是其中一个或一个以上原子经原子质量或
质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数的原子置换。用于本文中揭示的方法或化
合物的同位素包括(但不限于)氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、
13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本文中揭示的化合物和其代谢物、医药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物都在本发明的范围内。某些同位素标记的化合物(例如，并有如3H和14C等放射性同位素的
化合物)可用于药物和/或基质组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素因易于
制备和检测而特别优选。在一些实施例中，在本文中揭示的方法或化合物中，利用较重同位
2
素(例如氘，即 H)进行取代。在某些实例中，用较重同位素取代可因代谢稳定性较高(例如，增加体内半衰期或降低剂量需求)而提供某些治疗益处。在一些实施例中，通过在本文中揭
示的任何程序中，用易于得到的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，来对化合物，
其医药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物进行同位素标记。

[0616] 在一些实施例中，利用其它方式，包括(但不限于)使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记，来标记本文中所述的化合物。

[0617] 代谢物

[0618] 在一些实施例中，本文中揭示的化合物以代谢物形式存在。本发明提供通过投予这些代谢物来治疗疾病的方法。本发明还提供通过投予这些代谢物的医药组合物来治疗疾
病的方法。

[0619] 在一些实施例中，本文中揭示的化合物是通过多种代谢机制代谢，例如水解、氧化、糖解、磷酸化、烷基化、脱卤或其组合。

[0620] 医药学上可接受的盐

[0621] 在一些实施例中，本文中揭示的化合物以医药学上可接受的盐的形式存在。本发明提供通过投予这些医药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。本发明还提供通过投予这些
医药学上可接受的盐的医药组合物来治疗疾病的方法。

[0622] 在一些实施例中，本文中揭示的化合物具有酸性或碱性基团。在一些实施例中，具有酸性或碱性基团的本文中所揭示化合物与多种无机或有机碱以及无机和有机酸中的任
一种反应，形成医药学上可接受的盐。在一些实施例中，盐是在本发明化合物的最后分离和
纯化过程中现场制备，或是通过使游离形式的纯化化合物与适合的酸或碱单独反应，并分
离由此形成的盐而制备。

[0623] 医药学上可接受的盐的实例包括由本文中揭示的化合物与矿物、有机酸或无机碱反应而制备的盐，这些盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡糖酸盐、二氢磷酸盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、羟基乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1，6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲烷磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、一氢磷酸盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐、果酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯基丁酸盐、丙烷磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和二甲苯磺酸盐。

[0624] 此外，还通过使游离碱形式化合物与医药学上可接受的无机或有机酸反应，任选制备出本文中所揭示化合物的医药学上可接受的盐，所述酸包括(但不限于)无机酸，例如
盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；和有机酸，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、Q-甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-
[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、4，4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。其它酸(例如草酸)尽管本身不是医药学上可接受的，但仍任选用于制备适用作获得本
发明化合物和其医药学上可接受的酸加成盐的中间物的盐。

[0625] 在一些实施例中，本文中揭示的包含游离酸基的化合物与适合的碱反应，所述碱例如为医药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐；氨；或医药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺。代表性碱金属或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙
+
盐、镁盐和铝盐等。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、N(C1-4烷基)4等。适用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应了解，本文中揭示的化合物也包括其所含任何碱性含氮基团的季铵化作用。
在一些实施例中，通过这一季铵化作用获得水或油溶性或可分散产物。本文中揭示的化合
物任选制备为当母体化合物中存在的酸性质子经金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离
子或铝离子)置换；或与有机碱配价时形成的医药学上可接受的盐。在一些实施例中，也通
过使游离酸形式的本文中揭示的化合物与医药学上可接受的无机或有机碱反应来制备碱
加成盐，所述碱包括(但不限于)有机碱，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺等；和无机碱，例如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。此外，任选使用原料或中间物的盐来制备所揭示化合物的盐形式。

[0626] 溶剂化物

[0627] 在一些实施例中，本文中揭示的化合物以溶剂化物形式存在。本发明提供通过投予这些溶剂化物来治疗疾病的方法。本发明还提供通过投予这些溶剂化物的医药组合物来
治疗疾病的方法。

[0628] 在某些实例中，溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂。在一些实施例中，溶剂化物是在用例如水、乙醇等医药学上可接受的溶剂结晶的过程中形成。当溶剂为水时
形成水合物，或当溶剂为醇时形成醇化物。在一些实施例中，本文中揭示的化合物的溶剂化
物是在本文中描述的过程中制备或形成。举个例子，方便地通过由水性/有机溶剂混合物，
使用包括(但不限于)二噁烷、四氢呋喃或甲醇的有机溶剂再结晶来制备本文中所揭示化合
物的水合物。在一些实施例中，本文中提供的化合物是以非溶剂化形式以及溶剂化形式存
在。一般说来，出于本文中提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被认为与非溶剂化形式
相当。

[0629] 多晶型物

[0630] 在一些实施例中，本文中揭示的化合物以多晶型物形式存在。本发明提供通过投予这些多晶型物来治疗疾病的方法。本发明还提供通过投予这些多晶型物的医药组合物来
治疗疾病的方法。

[0631] 因此，本文中揭示的化合物包括所有结晶形式，称为多晶型物。多晶型物包括具有相同化合物元素组成的不同晶体堆积排列。在某些实例中，多晶型物具有不同的X射线衍射
图案、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶形、光学和电学特性、稳定性和溶解性。在某些实例中，改变结晶溶剂、结晶速率、储存温度或其组合将使单一晶体形式占优势。

[0632] 前药

[0633] 在一些实施例中，本文中揭示的化合物以前药形式存在。本发明提供通过投予这些前药来治疗疾病的方法。本发明还提供通过投予这些前药的医药组合物来治疗疾病的方
法。

[0634] 本文中使用的“前药”是药物前体，其在投予个体且随后吸收后，会经由某种过程转化(例如通过代谢路径转化)为活性或活性更强的物质。在一些前药上存在使其活性降低
和/或赋予药物溶解性或某种其它特性的化学基团。一旦将化学基团从前药裂解和/或修
饰，就会产生活性药物。

[0635] 在某些实例中，由于前药比母药更易投予而有用。在某些实例中，前药通过口服具有生物利用性，而母药不能。在一些实施例中，前药在医药组合物中溶解性相比母药有所提
高。前药的一个实例(不限于)是以酯(“前药”)形式投予的本文中所述的化合物，其可便利
跨细胞膜(其中水溶性对迁移率不利)传送，但接着在进入细胞内侧(其中水溶性将有益)
后，立即代谢水解成为羧酸，即活性实体。前药的另一实例是与酸基键接的短肽(多聚氨基
酸)，其中所述肽代谢后暴露出活性部分。

[0636] 前药的各种形式包括见于例如以下文献中者：布德嘉德(Bundgaard)，“前药的设计和应用(Design and Application of Prodrugs)”，药物设计和研发手册(A Textbook
of Drug Design and Development)，克罗盖得-拉森(Krosgaard-Larsen)和布德嘉德
(Bundgaard)编，1991，第5章，113-191，其相关揭示内容以引用的方式并入本文中。

[0637] 在一些实施例中，将前药设计成可逆的药物衍生物，用作改性剂来增进药物到达位点特异性组织的输送。目前，前药的设计是增加治疗性化合物的有效水溶性，以供靶向水
是主要溶剂的区域。

[0638] 此外，也可利用如索拉尼尔(Saulnier)等人，生物有机和医学化学通讯(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter)，1994，4，1985中所述的方法，制备本文
中所揭示化合物的前药衍生物。举个例子，通过使非衍生化化合物与适合的氨基甲酸酯化
剂(例如但不限于，1，1-酰氧基烷基氯甲酸酯(1，1-acyloxyalkylcarbanochloridate)、对
硝基苯基碳酸酯等)反应来制备适合的前药。前药在体内代谢产生本文中所述衍生物的本
文中所揭示化合物的前药形式也包括在权利要求书的范围内。在一些实施例中，本文中所
述的一些化合物是另一衍生物或活性化合物的前药。

[0639] 在一些实施例中，前药包括氨基酸残基或者具有两个或两个以上(例如2、3或4个)氨基酸残基的多肽链经由酰胺或酯键与本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团共价连
接的化合物。氨基酸残基包括(但不限于)20种天然存在的氨基酸，而且还包括4-羟基脯氨
酸、羟基赖氨酸、锁链素、异锁链素、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。在其它实施例中，前药包括核酸残基或者具有两个或两个以上(例如2、3或4个)核酸残基的寡聚核苷酸与本发明化合物共价连接的
化合物。

[0640] 本文中所揭示化合物的医药学上可接受的前药还包括(但不限于)酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的四级衍生物、N-曼尼希碱(Mannich base)、希夫碱(Schiff base)、氨基酸结合物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。在一些实施例中，具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的化合物转化成前药。举例来说，游离羧基衍生化成为
酰胺或烷基酯。在一些实施例中，前药部分并有包括(但不限于)醚、胺和羧酸官能团在内的
基团。

[0641] 羟基前药包括酯，例如(但不限于)酰氧基烷基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基)酯、烷氧羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、磺酸酯、硫酸酯和含二硫键的酯；醚、酰胺、氨基甲酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基，如先进药物递送综述
(Advanced Drug Delivery Reviews)，1996，19,115中所略述。

[0642] 胺衍生的前药包括(但不限于)以下基团和基团组合：

[0643]

[0644] 以及磺酰胺和磷酰胺。

[0645] 在某些实例中，任一芳香族环部分上的位点都易于发生各种代谢反应。在一些实施例中，芳香族环结构上并入适合取代基将减少、最小化或消除此代谢路径。

[0646] 药物动力学

[0647] 在一些实施例中，本文中所述化合物的体内半衰期为约2小时到约10小时。在一些实施例中，本文中所述化合物的体内半衰期为约2小时到约9小时。在一些实施例中，本文中
所述化合物的体内半衰期为约2小时到约8小时。在一些实施例中，本文中所述化合物的体
内半衰期为约2小时到约7小时。在一些实施例中，本文中所述化合物的体内半衰期为约2小
时到约6小时。在一些实施例中，本文中所述化合物的体内半衰期为约2小时到约5小时。在
一些实施例中，本文中所述化合物的体内半衰期为约2小时到约4小时。在一些实施例中，本
文中所述化合物的体内半衰期为约2小时到约3小时。

[0648] 在一些实施例中，本文中所述化合物的体内半衰期为约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约12小时、约24小时、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天。

[0649] 在一些实施例中，本文中所揭示化合物的体内半衰期为约2.1小时、约2.2小时、约2.3小时、约2.4小时、约2.5小时、约2.6小时、约2.7小时、约2.8小时、约2.9小时、约3.1小时、约3.2小时、约3.3小时、约3.4小时、约3.5小时、约3.6小时、约3.7小时、约3.8小时、约
3.9小时。

[0650] 医药组合物

[0651] 本文中描述医药组合物。本文中还描述本文中所揭示化合物的用途，其用于制备供治疗与组织中尿酸含量异常有关的病症的药物。在一些实施例中，医药组合物包含有效
量的本文中揭示的化合物，或其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的N-氧化物、医药活
性代谢物、医药学上可接受的前药或医药学上可接受的溶剂化物。在一些实施例中，医药组
合物包含有效量的本文中揭示的化合物，或其代谢物、医药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物，和至少一种医药学上可接受的载剂。

[0652] 在一些实施例中，医药组合物用于治疗本文中揭示的疾病。

[0653] 在一些实施例中，医药组合物用于治疗哺乳动物疾病。在一些实施例中，医药组合物用于治疗人的疾病。

[0654] 调配物

[0655] 本文中所述的化合物或组合物是根据标准医学实践单独投予，或与医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂组合以医药组合物形式投予。可通过能够将化合物递送到作用
部位的任何方法来投予本文中所述的化合物或组合物。这些方法包括(但不限于)经由肠途
径(包括口、胃或十二指肠饲管、直肠栓剂和直肠灌肠剂)递送、肠胃外途径(注射或输注，包括动脉内、心脏内、皮内、十二指肠内、髓内、肌肉内、骨内、腹膜内、鞘内、血管内、静脉内、玻璃体内、硬膜外和皮下)、吸入、透皮、透粘膜、舌下、颊和表面(包括上皮、皮肤、灌肠剂、滴眼液、滴耳液、鼻内、阴道)投药。在一些实施例中，最适宜的途径视接受者的病状和疾病而定。
举个例子，通过在手术期间局部输注、表面施用(例如乳膏或油膏)、注射(例如直接注射到
患病组织或器官部位)、导管或植入物，将本文中揭示的化合物局部投予需要治疗的区域。

[0656] 在一些实施例中，提供的适于口服的调配物为不连续单位的形式，例如胶囊、扁囊剂或片剂，各自含有预定量的本文中揭示的化合物或组合物；散剂或颗粒剂形式；于水性液
体或非水性液体中的溶液或悬浮液形式；或水包油型乳液或油包水型乳液形式。在一些实
施例中，提供的本文中揭示的化合物或组合物为大丸剂、药糖剂或糊剂形式。

[0657] 供口服的医药制剂包括片剂、溶液、悬浮液、由明胶制成的推入配合(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。在一些实施例中，在口
服剂型中添加染料或颜料用作标识或用来表征不同剂量。

[0658] 在一些实施例中，片剂是通过任选与一种或一种以上辅助成分一起压制或模制来制备。在一些实施例中，通过在适合的机器中压制呈自由流动形式(例如粉末或颗粒形式)
的本文中揭示的化合物任选与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂的混合
物，来制备压制的片剂。在一些实施例中，通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿
的粉末状化合物的混合物，来制备模制的片剂。在一些实施例中，本文中揭示的片剂经过包
覆或刻痕。在一些实施例中，本文中揭示的片剂被调配成缓慢或有控制地释放本文中揭示
的化合物或组合物。在一些实施例中，本文中揭示的片剂进一步包含赋形剂。在一些实施例
中，本文中揭示的片剂进一步包含惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸
钠；制粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。在一些实施例中，包含本文中所揭示化合物的组合物进一步包含甜味剂、调味剂、着色剂或防
腐剂。

[0659] 在一些实施例中，本文中揭示的化合物或组合物被调配成硬明胶胶囊。在一些实施例中，本文中揭示的化合物或组合物与惰性固体稀释剂混合，所述固体稀释剂例如为碳
酸钙、磷酸钙或高岭土。

[0660] 在一些实施例中，推入配合胶囊含有本文中揭示的化合物或组合物与填充剂(例如，乳糖；粘合剂，如淀粉；和/或润滑剂，如滑石或硬脂酸镁；以及任选使用的稳定剂)的混合物。

[0661] 在一些实施例中，软胶囊包含溶解或悬浮于合适液体(例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中的本文中揭示的化合物或组合物。在一些实施例中，添加稳定剂。在一些实
施例中，将本文中揭示的化合物或组合物与水溶性载剂(例如聚乙二醇)或油性介质(例如
花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。

[0662] 在一些实施例中，糖衣丸核具有适合的包衣。在一些实施例中，使用浓糖溶液。在一些实施例中，糖溶液包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液(lacquer solution)和适当的有机溶剂或溶剂混合物。

[0663] 在一些实施例中，本文中揭示的化合物或组合物被调配成水性悬浮液。在一些实施例中，本文中揭示的化合物或组合物进一步包含悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维
素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；或者分散剂或润湿剂(例如天然存在的磷脂，例如卵磷脂；或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂
酸酯；或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七亚乙基氧基十六醇
(heptadecaethylene-oxycetanol)；或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇得到的偏酯的缩合产
物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯；或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐得到的偏酯的缩合
产物，例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。在一些实施例中，本文中揭示的化合物或组合物进
一步包含防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；着色剂；调味剂；甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜(aspartame)；或其组合。

[0664] 在一些实施例中，本文中揭示的化合物或组合物被调配成油性悬浮液。在一些实施例中，通过将本文中揭示的化合物或组合物悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油
或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来调配油性悬浮液。在一些实施例中，本文中揭示的
组合物或化合物进一步包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。在一些实施例中，本文中
揭示的组合物或化合物进一步包含甜味剂、调味剂或其组合。在一些实施例中，本文中揭示
的组合物或化合物进一步包含抗氧化剂，例如丁基化羟基苯甲醚或α-生育酚。

[0665] 在一些实施例中，本文中揭示的化合物或组合物被调配成水包油型乳液。在一些实施例中，油相是植物油，例如橄榄油或花生油；或矿物油，例如液体石蜡，或其混合物。在一些实施例中，水包油型乳液包含乳化剂。在一些实施例中，乳化剂是天然存在的磷脂，例
如大豆卵磷脂，和由脂肪酸和己糖醇酐得到的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯，以及所
述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。在一些实施例中，本文
中揭示的组合物进一步包含甜味剂、调味剂、防腐剂或抗氧化剂。

[0666] 在一些实施例中，本文中揭示的组合物或化合物被调配成糖浆或酏剂。在一些实施例中，糖浆或酏剂进一步包含甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。在一些实施例
中，糖浆或酏剂进一步包含缓和剂、防腐剂、调味剂、着色剂和抗氧化剂，或其组合。

[0667] 在一些实施例中，经调配的本文中揭示的化合物或组合物是用于肠胃外投药(例如通过快速注射或连续输注)。在一些实施例中，供肠胃外投药的调配物包含悬浮剂(脂肪
油，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体)、增稠剂(例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖)、稳定剂、分散剂或其组合。在一些实施例中，供肠胃外投药的调配物进一步包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使调配物与血液等渗的溶质，或其组合。在一些实施例中，供注射的调配物进一步包含防腐剂。

[0668] 在一些实施例中，供肠胃外投药的调配物是水溶液。在一些实施例中，供肠胃外投药的调配物包含水、林格氏溶液(Ringer′s solution)或等渗氯化钠溶液。

[0669] 在一些实施例中，供肠胃外投药的调配物是水包油型微乳液的形式，其中本文中揭示的化合物或组合物溶解于油相中。在一些实施例中，油相包含大豆油与卵磷脂的混合
物。在一些实施例中，将油相引入水与甘油的混合物中，并加工形成微乳液。

[0670] 在一些实施例中，供肠胃外投药的调配物是通过局部快速注射投入患者的血流中。在一些实施例中，利用连续静脉内递送装置。此类装置的一个实例为Deltec CADD-
PLUSTM型5400静脉内注射泵。

[0671] 在一些实施例中，供肠胃外投药的调配物是提供于单位剂量或多剂量容器中，例如密封安瓿和小瓶。在一些实施例中，供肠胃外投药的调配物是以粉末形式或冷冻干燥(冻
干)的状态储存，使用前，只需要添加无菌液体载剂，例如生理盐水或无菌无热原的水。在一些实施例中，供肠胃外投药的调配物，即临时注射溶液和悬浮液，是由先前描述的种类的无
菌粉末、颗粒和片剂制备。

[0672] 在一些实施例中，本文中揭示的化合物或组合物被调配成积存式制剂。在一些实施例中，通过植入(例如皮下或肌肉内)或肌肉内注射来投予积存式制剂。在一些实施例中，
用任何适合的聚合或疏水性材料(例如于可接受的油中的乳液)、离子交换树脂来调配本文
中揭示的化合物或组合物。在一些实施例中，本文中揭示的化合物被调配成微溶的衍生物，
例如微溶性盐。

[0673] 在一些实施例中，经调配的本文中揭示的化合物或组合物是用于经颊或舌下投药。在一些实施例中，本文中揭示的化合物或组合物是片剂、锭剂、口含锭或凝胶的形式。在一些实施例中，供颊或舌下投药的调配物进一步包含调味剂(例如蔗糖、阿拉伯胶或黄芪
胶)。

[0674] 在一些实施例中，经调配的本文中揭示的化合物或组合物是用于直肠投药(例如栓剂或保留灌肠剂)。在一些实施例中，本文中揭示的化合物或组合物被调配成栓剂。在一
些实施例中，直肠调配物包含无刺激性赋形剂，其在常温下为固体，但在直肠温度下为液
体。在一些实施例中，直肠调配物包含可可脂、经甘油处理的明胶、氢化植物油，各种分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇脂肪酸酯。

[0675] 在一些实施例中，本文中揭示的化合物或组合物是表面投药，也就是非全身投药。在一些实施例中，本文中揭示的化合物或组合物是投予表皮或口腔。在一些实施例中，本文
中揭示的化合物或组合物是调配为凝胶、擦剂、洗液、乳膏、油膏、糊剂或溶液(例如，适于投予眼睛、耳或鼻的滴液)。在一些实施例中，本文中揭示的化合物以重量比计，占表面调配物约0.001％到10％。在一些实施例中，本文中揭示的化合物以重量比计，占表面调配物约1％
到2％。在一些实施例中，本文中揭示的化合物以重量比计，占表面调配物约10％，优选以重量比计，小于5％，更优选以重量比计，为0.1％到1％。

[0676] 在一些实施例中，通过吸入投药的医药组合物是经由吹药器、雾化器加压包装或其它递送气雾剂喷雾的构件递送。在一些实施例中，加压包装包含适合的推进剂(例如二氯
二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳)。在一些实施例中，供投予可吸入调配物的装置包含计量器。在一些实施例中，供吸入投药的医药调配物是干粉组合物的形式，例如
化合物与适合的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。在一些实施例中，提供的粉末
组合物呈单位剂型，例如借助于吸入器或吹药器投予粉末的胶囊、药筒、明胶或发泡包装
中。

[0677] 应了解，除上文特别提到的成分外，本文中所述的化合物和组合物可包括此项技术中针对有关调配物类型常用的其它试剂，例如适于口服的试剂可包括调味剂。

[0678] 剂量

[0679] 在某些实施例中，本文中揭示治疗以组织尿酸含量异常为特征的病症的方法。在一些实施例中，所述方法涉及投予有效量的本文中揭示的组合物或调配物。在一些实施例
中，所述方法涉及投予治疗有效量的本文中揭示的组合物或调配物。

[0680] 本文中所揭示化合物、组合物或调配物的有效量首先取决于所治疗的哺乳动物。在对人投予本文中所揭示化合物、组合物或调配物的情况下，每日剂量一般是由开具处方
的医师决定，且剂量一般根据个别患者的年龄、性别、饮食、体重、一般健康和反应；患者症状的严重性；所治疗的确切适应症或病状；所治疗适应症或病状的严重性；投药时间；投药
途径；组合物的配置；排泄速率；药物组合；和开具处方的医师的判断而变化。在一些实施例中，治疗是以较低剂量起始，这些剂量小于最佳剂量；随后，少量增加剂量，直到在所述环境下达到最佳作用。在一些实施例中，对总每日剂量进行划分并分数份投药。本文中所揭示化
合物、组合物或调配物以及适用时其它治疗剂和/或疗法的投药量和频率将根据主治医师
的判断予以调节。

[0681] 在一些实施例中，剂量介于每天每公斤体重约0.001mg到每公斤体重约100mg之间(以单次或分次剂量投予)，更优选为每天每公斤体重至少约0.1mg。在一些实施例中，剂量
为每天每公斤体重约0.01mg到每天每公斤体重约7000mg化合物，优选包括例如每天每公斤
体重约0.05mg到每天每公斤体重约2500mg。在一些实施例中，根据特定应用，剂量为每天每
公斤体重约0.1mg到每天每公斤体重1000mg、每天每公斤体重约1mg到每天每公斤体重约
500mg、每天每公斤体重约1mg到每天每公斤体重约250mg、每天每公斤体重约1mg到每天每
公斤体重约100mg、每天每公斤体重约1mg到每天每公斤体重约50mg、每天每公斤体重约1mg
到每天每公斤体重约20mg、每天每公斤体重约1mg到每天每公斤体重约10mg。在一些实施例
中，剂量为每公斤体重约1mg到每公斤体重约5mg。在一些实施例中，剂量为每公斤体重约
2mg到每公斤体重约4mg。在一些实施例中，剂量为每公斤体重约3mg。在一些实例中，低于上述范围下限的剂量就足够了，而在另一些情况下，仍可能使用较大剂量而不会引起任何有
害副作用，例如通过将较大剂量分为数份小剂量供全天投药。投药量将视所用化合物的特
定IC50值而变化。在所述化合物不为单一疗法的组合应用中，有可能投予较少量的化合物，
同时仍具有治疗或预防作用。

[0682] 在某些实施例中，有效降低展现异常尿酸含量的个体血液/血清中尿酸含量的本文中所述化合物(例如式(I)或式(II)化合物)的剂量为至少100mg本文中揭示的化合物、至
少200mg本文中揭示的化合物、至少300mg本文中揭示的化合物、至少400mg本文中揭示的化
合物、至少500mg本文中揭示的化合物、至少600mg本文中揭示的化合物、至少700mg本文中
揭示的化合物、至少800mg本文中揭示的化合物、至少900mg本文中揭示的化合物或至少1g
本文中揭示的化合物。

[0683] 在某些实施例中，对有需要的个体一天1次、一天2次、一天3次、一天4次或基于主治医师判断的任何其它频率投予本文中所述化合物的剂量。在一些实施例中，剂量是在进
食前投予。在一些实施例中，剂量是在进食后投予。在一些实施例中，剂量是在无食物情况
下投予。

[0684] 在医生处置后个体的病状未能好转的情况下，任选长期投予本文中揭示的化合物，也就是说，投药一段较长时间，包括个体终生，以便减轻或者另外控制或限制个体疾病
或病状的症状。

[0685] 在医生处置后个体的状态有所好转的情况下，任选继续投予本文中揭示的化合物；或者，暂时减少或暂时中止所投予的药物剂量一段时间(即“休药期(drug holiday)”)。
休药期的长度任选在2天与1年之间变化，包括(举个例子)2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。休药期间的剂量减少包括10％到100％，包括(仅举例来
说)10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、
80％、85％、90％、95％或100％。

[0686] 一旦个体的疾病出现好转，必要时就投予维持剂量。随后根据症状，将投药的剂量或频率或二者降低到能够维持好转的疾病、病症或病状的水平。在一些实施例中，需要针对
症状的任何复发对患者进行长期间歇治疗。

[0687] 组合疗法

[0688] 在一些实施例中，本文中揭示的化合物或组合物是作为单一疗法投予。在一些实施例中，本文中揭示的化合物或组合物是与其它活性剂组合投予。

[0689] 在一些实施例中，通过投予佐剂来增进本文中所揭示化合物的治疗有效性。在一些实施例中，通过投予本文中揭示的化合物或组合物以及另一治疗剂来增加个体所经历的
益处。在一些实施例中，通过投予物理疗法、心理疗法、放射疗法、对患病区域施用敷布、休息、改变饮食等来增进本文中所揭示化合物的治疗有效性。

[0690] 举个例子，在治疗痛风时，还通过向患者提供另一痛风治疗剂来增加本文中所揭示化合物的治疗有效性。或者，再举个例子，如果患者在接收本文中揭示的一种化合物后所
经历的一个副作用是恶心，那么就将止吐剂与所述化合物组合投予。

[0691] 在一些实施例中，本文中揭示的化合物与另一治疗剂不是以同一医药组合物投予。在一些实施例中，借助与另一治疗剂不同的途径投予本文中揭示的化合物。举例来说，
口服本文中揭示的化合物或组合物，但静脉内投予另一治疗剂。

[0692] 在一些实施例中，本文中揭示的化合物或组合物与另一治疗剂(或另一疗法)是并行(例如同时、基本上同时或在同一治疗方案内)、依次投予或独立给药。

[0693] 化合物和其它治疗剂的特定选择将取决于主治医师的诊断以及其对个体病状的判断和适宜的治疗方案。在一些实施例中，另一药剂为URAT1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化还原酶抑制剂、嘌呤核苷磷酸酶(purine nucleoside
phosphorylase，PNP)抑制剂、尿酸转运蛋白抑制剂、葡萄糖转运蛋白(glucose
transporter，GLUT)抑制剂、GLUT-9抑制剂、溶质携带物家族2(易化葡萄糖转运蛋白)、成员
9(SLC2A9)抑制剂、有机阴离子转运蛋白(organic anion transporter，OAT)抑制剂、OAT-4
抑制剂，或其组合。在某些实例中，URAT1是介导尿酸盐转运的离子交换剂。在某些实例中，URAT I介导近端小管中的尿酸盐转运。在某些实例中，URAT I把近端小管中的尿酸盐交换
成乳酸盐和烟酸盐。在某些实例中，黄嘌呤氧化酶将次黄嘌呤氧化成黄嘌呤，并进一步氧化
成尿酸。在某些实例中，黄嘌呤脱氢酶催化黄嘌呤、NAD+和H2O转化成尿酸盐、NADH和H+。在一些实施例中，所述另一药剂为别嘌呤醇、非布司他(febuxostat)(2-(3-氰基-4-异丁氧基苯
基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸)、FYX-051(4-(5-吡啶-4-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)吡啶-
2-甲腈)、丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴马隆(benzbromarone)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、类固醇类、非类固醇消炎药(NSAIDs)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、秋水仙碱、糖皮质激素、雄激素、cox-2抑制剂、PPAR激动剂、萘普生(naproxen)、司维拉姆(sevelamer)、西布曲明
(sibutmaine)、曲格列酮(troglitazone)、匹格列酮(proglitazone)、另一降尿酸剂、氯沙
坦(losartan)、纤维酸、苯碘达隆(benziodarone)、水杨酸盐、氨氯地平(anlodipine)、维生素C或其组合。

[0694]

[0695] 疾病

[0696] 本文中描述治疗患病个体的疾病的方法，其包含投予个体有效量的组合物，所述组合物包含本文中揭示的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变
异构体或前药。

[0697] 本文中也描述预防或延迟有发展疾病风险的个体疾病发作的方法，其包含投予个体有效预防或延迟疾病发作的量的组合物，所述组合物包含本文中揭示的化合物或其医药
学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。

[0698] 本文中进一步描述预防或治疗人或其它哺乳动物的尿酸含量异常起作用的任何疾病或病症的方法，所述疾病或病症包括(不限于)高尿酸血症、痛风、痛风性关节炎、炎性
关节炎、肾病、肾石病(肾结石)、关节发炎、关节中尿酸盐晶体沉积、尿石病(尿道中形成结石)、肾实质中尿酸盐晶体沉积、莱施-奈恩综合症、凯利-辛格米勒综合症、痛风发作、痛风石性痛风、肾衰竭，或其组合。本文中揭示的方法扩展到所述用途，并扩展到使用这些化合
物制造供治疗这些疾病或病症的药物。此外，本文中揭示的方法扩展到投予人有效量的本
文中揭示的化合物来治疗任何所述疾病或病症。

[0699] 能够根据本发明方法，用本文中描述的化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物治疗的个体包括例如：已经诊断为患有痛风、痛风性关节炎、炎性关节炎、肾病、肾石病(肾结石)、关节发炎、关节中尿酸盐晶体沉积、尿石病(尿道中形成结石)、肾实质中尿酸盐晶体沉积、莱施-奈恩综合症、凯利-辛格米勒综合症、
痛风发作、痛风石性痛风、肾衰竭或其组合的个体。

[0700] 在一些实施例中，对尿酸含量异常的个体投予足以调节异常尿酸含量的量(例如达到医学上可接受的水平)的至少一种本文中揭示的化合物。在一些实施例中，用本文中所
揭示化合物治疗的个体展现异常的尿酸含量，其中血液中尿酸含量超过医学上可接受的范
围(即，高尿酸血症)。在一些实施例中，用本文中所揭示化合物治疗的个体展现异常的尿酸
含量，其中血液中尿酸含量超过360μmol/L(6mg/dL；对于女性个体)或400μmol/L(6.8mg/
dL；对于男性个体)。在一些实施例中，用本文中所揭示化合物治疗的个体展现异常的尿酸
含量，其中尿液中尿酸含量超过医学上可接受的范围(即，高尿酸尿症)。在一些实施例中，
用本文中所揭示化合物治疗的个体展现异常的尿酸含量，其中尿液中尿酸含量超过800毫
克/天(对于男性个体)和高于750毫克/天(对于女性个体)。

[0701] 在一些实施例中，用本文中揭示的化合物治疗的个体(1)展现异常的尿酸含量；和(2)患有心血管疾病。在一些实施例中，用本文中揭示的化合物治疗的个体(1)展现异常的
尿酸含量；和(2)患有动脉瘤；心绞痛；动脉粥样硬化；中风；脑血管疾病；充血性心脏衰竭；
冠状动脉疾病；和/或心肌梗塞。在一些实施例中，用本文中揭示的化合物治疗的个体(1)展
现异常的尿酸含量；和(2)展现(a)c反应性蛋白(c-reactive protein，CRP)含量高于约
3.0mg/L；(b)高半胱氨酸含量高于约15,9mmol/L；(c)LDL含量高于约160mg/dL；(d)HDL含量
低于约40mg/dL；和/或(e)血清肌酸酐含量高于约1.5mg/dL。

[0702] 在一些实施例中，用本文中揭示的化合物治疗的个体(1)展现异常的尿酸含量；和(2)患有糖尿病。在一些实施例中，用本文中揭示的化合物治疗的个体(1)展现异常的尿酸
含量；和(2)患有I型糖尿病。在一些实施例中，用本文中揭示的化合物治疗的个体(1)展现
异常的尿酸含量；和(2)患有II型糖尿病。在一些实施例中，用本文中揭示的化合物治疗的
个体(1)展现异常的尿酸含量；和(2)患有胰腺朗格罕氏(Langerhan)小岛β细胞丧失。在一
些实施例中，用本文中揭示的化合物治疗的个体(1)展现异常的尿酸含量；和(2)患有胰岛
素抵抗和/或胰岛素敏感性降低。在一些实施例中，用本文中揭示的化合物治疗的个体(1)
展现异常的尿酸含量；和(2)展现(a)空腹血浆葡萄糖含量≥126mg/dL；(b)葡萄糖耐量试验
后2小时血浆葡萄糖含量≥200mg/dL；和/或(c)高血糖症症状且随机血浆葡萄糖含量≥
200mg/dL(11.1mmol/l)。

[0703] 在一些实施例中，用本文中揭示的化合物治疗的个体(1)展现异常的尿酸含量；和(2)患有代谢综合症。在一些实施例中，用本文中揭示的化合物治疗的个体(1)展现异常的
尿酸含量；和(2)患有(a)糖尿病、葡萄糖耐量异常、空腹血糖异常和/或胰岛素抵抗；(b)以
下至少两者：(i)血压：≥140/90mmHg；(ii)血脂异常：甘油三酯(triglyceride，TG)：≥
1.695mmol/L且高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)≤
0.9mmol/L(男性)、≤1.0mmol/L(女性)；(iii)中心型肥胖：腰∶臀比>0.90(男性)；>0.85(女性)，和/或体重指数>30kg/m2；和(iv)微量白蛋白尿∶尿白蛋白排泄比≥20mg/min或白蛋白
∶肌酸酐比≥30mg/g。在一些实施例中，用本文中揭示的化合物治疗的个体(1)展现异常的
尿酸含量；和(2)患有胰岛素抵抗(即，空腹胰岛素值超过非糖尿病个体上限的25％)和(b)
以下至少两者：(i)中心型肥胖：腰围≥94cm(男性)，≥80cm(女性)；(ii)血脂异常：TG≥
2.0mmol/L和/或HDL-C<1.0mmol/L，或针对血脂异常进行过治疗；(iii)高血压：血压≥140/
90mmHg，或接受抗高血压药物；和(iv)空腹血浆葡萄糖≥6.1mmol/L。在一些实施例中，用本文中揭示的化合物治疗的个体(1)展现异常的尿酸含量；和(2)展现以下至少三者：(a)腰围
增大：人≥40英寸(男性)和≥35英寸(女性)；(b)甘油三酯升高：≥150mg/dL；(c)HDL降低：<
40mg/dL(男性)和<50mg/dL(女性)；(d)血压升高：≥130/85mm Hg，或使用治疗高血压的药
物；和(e)空腹血糖升高：≥100mg/dL(5.6mmol/L)或使用治疗高血糖症的药物。

[0704] 在一些实施例中，用本文中揭示的化合物治疗的个体(1)展现异常的尿酸含量；和(2)患有肾病或肾衰竭。在一些实施例中，用本文中揭示的化合物治疗的个体(1)展现异常
的尿酸含量；和(2)展现少尿症(产尿量降低)。在一些实施例中，用本文中揭示的化合物治
疗的个体(1)展现异常的尿酸含量；和(2)每天产尿量小于400mL(成人)，产尿量小于0.5mL/
kg/h(儿童)，或产尿量小于1mL/kg/h(婴儿)。

[0705] 尿酸

[0706] 在某些实施例中，本文中揭示一种降低有需要个体的组织中尿酸含量的方法。

[0707] 在一些实施例中，所述方法降低有需要个体的血液/血清中的尿酸含量。在一些实施例中，本文中揭示的化合物使有需要个体的尿酸含量从投予化合物前个体血液/血清中
的尿酸含量降低约110μmol/L到约140μmol/L。在一些实施例中，本文中揭示的化合物使有
需要个体的尿酸含量从投予化合物前个体血液/血清中的尿酸含量降低约120μmol/L到约
130μmol/L。在一些实施例中，本文中揭示的化合物使有需要个体的尿酸含量从投予化合物
前个体血液/血清中的尿酸含量降低约125μmol/L到约135μmol/L。

[0708] 在一些实施例中，所述方法降低有需要个体的血液/血清中的尿酸含量。在一些实施例中，与投予本文中揭示的化合物之前个体血液/血清中的尿酸含量相比较，所述化合物
使有需要个体的尿酸含量降低约25μmol/L、约30μmol/L、约40μmol/L、约50μmol/L、约60μmol/L、约70μmol/L、约75μmol/L、约80μmol/L、约85μmol/L、约90μmol/L、约95μmol/L、约100μmol/L、约105μmol/L、约110μmol/L、约115μmol/L、约120μmol/L、约125μmol/L、约130μmol/L、约135μmol/L、约140μmol/L、约145μmol/L、约150μmol/L、约155μmol/L、约160μmol/L、约
165μmol/L、约170μmol/L、约175μmol/L、约180μmol/L、约185μmol/L、约190μmol/L、约195μmol/L、约200μmol/L、约205μmol/L、约210μmol/L、约215μmol/L、约220μmol/L、约225μmol/L、约230μmol/L、约235μmol/L、约240μmol/L、约245μmol/L或约250μmol/L。

[0709] 在某些实例中，来源于食物或组织代谢回转(turnover)(细胞核苷酸经历连续代谢回转)的嘌呤(即腺嘌呤、鸟嘌呤)在人体内发生分解代谢，产生其最终的氧化产物尿酸。
在某些实例中，鸟嘌呤氧化成黄嘌呤，而黄嘌呤又在黄嘌呤氧化酶作用下进一步氧化成尿
酸；腺嘌呤转化成肌苷，而肌苷进一步氧化成次黄嘌呤。在某些实例中，黄嘌呤氧化酶将次
黄嘌呤氧化成黄嘌呤，并进一步氧化成尿酸。在某些实例中，作为逆过程的一部分，次黄嘌
呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)将利用鸟嘌呤和次黄嘌呤。

[0710]

[0711] 在某些实例中，酮形式的尿酸与烯醇形式相平衡，而烯醇形式在生理pH值下失去一个质子，形成尿酸根。在某些实例中(例如在血清条件(pH7.40，37℃)下)，约98％的尿酸
离子化成为尿酸单钠盐。在某些实例中，尿酸盐是强还原剂和有效抗氧化剂。对于人来说，
血浆约一半的抗氧化能力来源于尿酸。

[0712]

[0713] 在某些实例中，大部分尿酸溶解于血液中并转到肾，在肾中经由肾小球滤过作用和肾小管分泌来排泄。在某些实例中，大量尿酸被肾小管再吸收。尿酸转运系统的一个奇特
的特征是，尽管肾小管的纯功能活性是再吸收尿酸，但在尿酸分子通过肾单位期间，经历分
泌和再吸收二者。在某些实例中，再吸收主要是在近端小管的S1和S3区段中进行，而分泌主
要在S2区段中进行。在某些实例中，双向转运使得抑制尿酸转运的药物减少而非增加尿酸
排泄，削弱了其治疗有效性。在某些实例中，成人体内的正常尿酸含量(5.1+/-0.93mg/dL)
接近尿酸盐溶解性的极限值(37℃下约7mg/dL)，由此产生微妙的生理性尿酸盐平衡。在某
些实例中，女性的正常尿酸范围比男性的范围低约1mg/dL。

[0714] 高尿酸血症

[0715] 在某些实例中，高尿酸血症的特征为，在一段较长时间内血液尿酸含量高于正常值。在某些实例中，血液尿酸盐含量增加可能是由尿酸产量增大(约10-20％)和/或尿酸的
肾排泄减少(约80-90％)引起。在某些实例中，引起高尿酸血症的原因可能包括：

[0716] ·肥胖/体重增加

[0717] ·过量使用酒精

[0718] ·过量摄入嘌呤饮食(例如贝虾类、鱼子、干贝、豆类、扁豆、菜豆和红肉，尤其是内脏-脑、肾、胃、肝等食物)

[0719] ·某些药物，包括低剂量阿司匹林(aspirin)、利尿剂、烟酸、环孢霉素(cyclosporine)、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、某些高血压药物和某些癌症化疗剂、免疫抑制剂和
细胞毒性剂

[0720] ·特定疾病状态，尤其是与高细胞更替率有关的疾病(例如恶性疾病、白血病、淋巴瘤或牛皮癣)，也包括高血压、血红蛋白疾病、溶血性贫血、镰状细胞性贫血、各种肾病、骨髓细胞增生性和淋巴细胞增生性疾病、甲状旁腺功能亢进、肾病、与胰岛素抵抗和糖尿病有
关以及移植物接受者的病状，还可能包括心脏病

[0721] ·遗传性酶缺陷

[0722] ·肾功能异常(例如ATP代谢率增加、肾小球尿酸盐滤过作用减弱)

[0723] ·暴露于铅(铅中毒或“铅中毒性痛风”)

[0724] 在某些实例中，高尿酸血症可能是无症状的，但与以下病状相关：痛风、痛风性关节炎、尿道中存在尿酸石(尿石病)、软组织中尿酸沉积物(痛风石)、肾中尿酸沉积物(尿酸
性肾病)和肾功能减弱，可能引起慢性和急性肾衰竭。

[0725] 痛风

[0726] 发病率

[0727] 在过去20年里，痛风的发生率有所增加，并且在美国，影响了多达2.7％的20岁和20岁以上人群，总计超过五百一十万美国成人。男性患痛风的几率大于女性(3.8％或三百
四十万男性对1.6％或一百七十万女性)，通常影响40多岁和50多岁的男性(尽管痛风发作
可在青春期后发生，可观察到尿酸含量增加)。1990年到1999年间，观察到痛风的发病率由
2.9‰增加到5.2‰，其中大部分增加都见于超过65岁的人群。痛风发作对于绝经期后的女
性较为常见。在某些实例中，痛风是关节炎的一种最常见形式，占所有关节炎病例的约5％。
在某些实例中，10-18％患有痛风的个体会发生肾衰竭和尿石病，而且这是由这种疾病引起
的发病率和死亡率的常见原因。

[0728] 主导原因

[0729] 在大多数情况下，痛风与高尿酸血症相关。在某些实例中，对于任何指定血浆尿酸盐浓度，患有痛风的个体的尿酸排泄量比无痛风个体低约40％。在某些实例中，尿酸盐含量
增加，直到达到饱和点。在某些实例中，当达到饱和点时，尿酸盐晶体发生沉淀。在某些实例中，在关节和皮肤中形成这些变硬的结晶沉积物(痛风石)，使关节发炎(关节炎)。在某些实
例中，沉积物是在关节液(滑液)或关节衬里(滑膜衬里)中形成。这些沉积物的常见区域为
大脚趾、脚、踝和手(不太常见的区域包括耳和眼)。在某些实例中，受影响关节周围的皮肤
变红，且有光泽，而受影响区域对触摸敏感且会感到疼痛。在某些实例中，痛风发作的频率
增加。在某些实例中，未经治疗的急性痛风发作会导致持久性关节损伤和劳动能力丧失。在
某些实例中，组织尿酸盐沉积导致：急性炎性关节炎、慢性关节炎、肾实质中尿酸盐晶体沉
积和尿石病。在某些实例中，血清尿酸盐含量为7到8.9mg/dL的个体的痛风性关节炎发生率
增加到5倍，且含量>9mg/dL(530μmol/L)的个体的发病率增加到多达50倍。在某些实例中，
患有痛风的个体会发展肾功能不全和晚期肾病(即“痛风性肾病”)。在某些实例中，痛风性
肾病以由骨髓尿酸单钠沉积所促进的慢性间质性肾病为特征。

[0730] 在某些实例中，痛风包括急性单关节性炎性关节炎的疼痛发作、关节中尿酸盐晶体沉积、肾实质中尿酸盐晶体沉积、尿石病(尿道中形成结石)和肾石病(形成肾结石)。在某
些实例中，患有癌症、尤其是白血病的个体以及患有其它血液疾病(例如红细胞增多症、髓
样化生等)的个体会发生继发性痛风。

[0731] 症状

[0732] 在某些实例中，痛风发作十分迅速，首次发作常常在晚间发生。在某些实例中，症状包括突发严重关节疼痛和关节区域特别敏感、关节肿胀且关节周围的皮肤呈发亮的红色
或紫色。在某些实例中，发作很少持续5到10天，每次发作之间没有症状。在某些实例中，痛风变得更加频繁，并且持续时间变长，尤其是疾病未加控制时。在某些实例中，痛风发作会
损伤受损关节，导致僵硬、肿胀、活动受限和/或持久的轻度到中度疼痛。

[0733] 治疗

[0734] 在某些实例中，通过降低尿酸产量来治疗痛风。在某些实例中，通过增加尿酸排泄来治疗痛风。在某些实例中，利用URAT1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶抑制
剂、黄嘌呤氧化还原酶抑制剂、嘌呤核苷磷酸酶(PNP)抑制剂、尿酸转运蛋白(URAT)抑制剂、葡萄糖转运蛋白(GLUT)抑制剂、GLUT-9抑制剂、溶质携带物家族2(易化葡萄糖转运蛋白)、
成员9(SLC2A9)抑制剂、有机阴离子转运蛋白(OAT)抑制剂、OAT-4抑制剂，或其组合来治疗
痛风。一般说来，痛风治疗的目标是i)减少急性发作的疼痛、肿胀和持续时间；和ii)预防将来发作和关节损伤。在某些实例中，使用治疗组合成功地治疗痛风发作。在某些实例中，痛
风是关节炎的一种最易治疗的形式。

[0735] i)治疗痛风发作。在某些实例中，可利用例如对乙酰氨基酚、类固醇类、非类固醇消炎药(NSAIDs)、促肾上腺皮质激素(ACTH)或秋水仙碱等药物来治疗与痛风急性发作有关
的疼痛和肿胀。在某些实例中，适当药物可在12到24小时内控制痛风，且治疗在数天后停
止。在某些实例中，药物与休息、流体摄入增加、冰袋、受影响区域抬高和/或防护结合使用。
在某些实例中，上述治疗不能预防复发发作，而且其不会影响异常尿酸代谢的潜在疾病。

[0736] ii)预防将来发作。在某些实例中，预防将来痛风发作的目标是将血清尿酸含量降低到饱和水平以下。在一些情况下，可通过降低尿酸产量(例如别嘌呤醇)或用促尿酸尿剂
增加尿酸排泄(例如丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴马隆)来实现这一目标。

[0737] 在某些实例中，别嘌呤醇抑制尿酸形成，从而使血清和尿液中尿酸含量均降低，并且在2到3个月后变得充分有效。

[0738]

[0739] 在某些实例中，别嘌呤醇是次黄嘌呤的结构类似物(仅7位和8位碳原子和氮原子移位不同)，可抑制黄嘌呤氧化酶(负责将次黄嘌呤转化成黄嘌呤和将黄嘌呤转化成尿酸的
酶)的作用。在某些实例中，别嘌呤醇代谢成相应的黄嘌呤类似物别黄嘌呤(羟嘌呤醇)，也
是黄嘌呤氧化酶的抑制剂。在某些实例中，别黄嘌呤尽管在抑制黄嘌呤氧化酶方面更为有
效，但因口服生物利用率较低，而不太为医药学上所接受。在某些实例中，据报导，别嘌呤醇因具有超敏感性而具有致死反应，并且会引起骨髓抑制、肝炎和血管炎。在某些实例中，副
作用的发生率总计可占用药物治疗的所有个体的20％。从引入别嘌呤醇起接下来的二十年
里，针对尿酸代谢疾病的治疗未取得明显进展。

[0740] 在某些实例中，促尿酸尿剂(例如丙磺舒、苯磺唑酮和苯溴马隆)会增加尿酸排泄。在某些实例中，丙磺舒使肾小管的尿酸分泌增加，并且当长期使用时，可使体内储存的尿酸
盐流通。在某些实例中，25-50％用丙磺舒治疗的个体无法将血清尿酸含量降低到6mg/dL以
下。在某些实例中，药物不耐受、伴随的水杨酸盐摄取和肾衰弱会引起对丙磺舒不敏感。在
某些实例中，三分之一的个体会对丙磺舒出现不耐受现象。在某些实例中，投予促尿酸尿剂
也会引起尿结石、胃肠梗阻、黄疸和贫血。

[0741] 铅中毒或“铅中毒性痛风”

[0742] 在某些实例中，过度暴露于铅(铅中毒)会导致“铅中毒性痛风”，即，一种铅诱发的高尿酸血症，因为铅可抑制肾小管尿酸盐转运，从而导致肾中尿酸排泄减少。在某些实例中，超过50％的患有铅性肾病的个体患有痛风。在某些实例中，与大脚趾相比，铅中毒性痛
风的急性发作更常见于膝盖。在某些实例中，铅中毒性痛风引起肾病的几率和严重程度高
于原发性痛风。在某些实例中，治疗由排除个体进一步暴露于铅、使用螯合剂去除铅以及控
制急性痛风性关节炎和高尿酸血症组成。在某些实例中，铅中毒性痛风是以发作频率低于
原发性痛风为特征。在某些实例中，铅相关性痛风会发生于绝经前的女性，这在非铅相关性
痛风中不太常见。

[0743] 莱施-奈恩综合症

[0744] 在某些实例中，每100,000个新生儿中就有约1个会发生莱施-奈恩综合症(LNS或奈恩氏综合症(Nyhan′s syndrome))。在某些实例中，LNS是由遗传性次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸
核糖转移酶(HGPRT)缺乏引起。在某些实例中，LNS是X连锁隐性疾病。在某些实例中，LNS发
生于新生的男婴。在某些实例中，这一疾病引起严重痛风、肌肉控制不良和中度智力迟钝，
多出现于1岁前。在某些实例中，这一疾病也导致从2岁开始出现自伤行为(例如咬嘴唇和手
指、撞头)。在某些实例中，疾病还导致关节出现类痛风性肿胀和严重的肾脏问题。在某些实例中，疾病引起神经病症状，包括脸部歪曲、不自主运动，以及类似于亨廷顿氏病
(Huntington′s disease)中所见的手臂和腿反复动作。患有LNS的个体的预后不良。在某些
实例中，未经治疗的患有LNS的个体的预期寿命小于约5岁。在某些实例中，经治疗的患有
LNS的个体的预期寿命超过约40岁。

[0745] 高尿酸血症和其它疾病

[0746] 在某些实例中，高尿酸血症见于患有心血管疾病(CVD)和/或肾病的个体。在某些实例中，高尿酸血症见于处于高血压前期、出现高血压、近端小管钠再吸收增加、微量白蛋
白尿、蛋白尿症、肾病、肥胖、高甘油三酯血症、高密度脂蛋白胆固醇较低、高胰岛素血症、高瘦素血症(hyperleptinemia)、低脂联素血症、周围、颈动脉和冠状动脉疾病、动脉粥样硬
化、充血性心脏衰竭、中风、肿瘤溶解综合症、内皮功能障碍、氧化应力、肾素含量较高、内皮素含量较高和/或C反应性蛋白含量较高的个体。在某些实例中，高尿酸血症见于患有肥胖
(例如中心型肥胖)、高血压、高脂质血症和/或空腹血糖异常的个体。在某些实例中，高尿酸血症见于患有代谢综合症的个体。在某些实例中，痛风性关节炎指示急性心肌梗塞的风险
增加。在一些实施例中，投予个体本文中所述的化合物可用于降低与高尿酸血症相关的疾
病或病状引起的临床事件的可能性，包括(但不限于)高血压前期、高血压、近端小管钠再吸
收增加、微量白蛋白尿、蛋白尿症、肾病、肥胖、高甘油三酯血症、高密度脂蛋白胆固醇较低、高胰岛素血症、高瘦素血症(hyperleptinemia)、低脂联素血症、周围、颈动脉和冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、充血性心脏衰竭、中风、肿瘤溶解综合症、内皮功能障碍、氧化应力、肾素含量较高、内皮素含量较高和/或C反应性蛋白含量较高。

[0747] 在一些实施例中，将本文中所述的化合物投予患有需要用利尿剂治疗的疾病或病状的个体。在一些实施例中，将本文中所述的化合物投予患有需要用利尿剂治疗的疾病或
病状的个体，其中利尿剂引起肾中尿酸盐潴留。在一些实施例中，所述疾病或病状是充血性
心脏衰竭或原发性高血压。

[0748] 在一些实施例中，投予个体本文中所述的化合物可用于提高活动力或提高生活品质。

[0749] 在一些实施例中，投予个体本文中所述的化合物可用于治疗或减少癌症治疗的副作用。

[0750] 在一些实施例中，投予个体本文中所述的化合物可用于降低顺铂的肾脏毒性。

[0751] 实例

[0752] 下文提供的实例和制备方法将进一步说明和例示本发明化合物和制备这些化合物的方法。应了解，本发明的范围在任何情况下都不受以下实例和制备方法的范围限制。在
以下实例中，除非另作说明，否则具有单一手性中心的分子都以外消旋混合物形式存在。除
非另作说明，否则具有两个或两个以上手性中心的分子是以非对映异构体的外消旋混合物
形式存在。可利用所属领域技术人员已知的方法获得单一对映异构体/非对映异构体。

[0753] I化学合成

[0754] 实例1A：2-(4-(2，4-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸

[0755]

[0756] 步骤A：向4-(2，4-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-5-(三氟甲基)-4H-1，2,4-三唑-3-硫醇(0.2g，0.611mmol)于THF(2.44mL)中的溶液中添加2-溴乙酸乙酯(68μL，
0.611mmol)和碳酸钾(0.17g，1.22mmol)，并在60℃下加热混合物18小时。浓缩混合物，并添加2-溴乙酸乙酯(68μL，0.611mmol)和DMF(1.2mL)，并在60℃下加热混合物24小时。添加水
(40mL)，并用乙酸乙酯萃取混合物2次，每次40mL。用盐水洗涤合并的有机萃取液，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并利用SGC(0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到澄清油状物2-(4-(2，4-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸乙酯
(0.137g，54％)。

[0757] 步骤B：将氢氧化锂溶液(1M水溶液，0.436mL，0.436mmol)添加到2-(4-(2，4-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸乙酯(0.09g，
0.218mmol)于THF/甲醇/水(3/3/1，1.5mL)中的溶液中，并在室温下搅拌18小时。浓缩粗反
应混合物，用HCl(1M水溶液，4mL)酸化并用乙酸乙酯萃取2次，每次3mL。浓缩合并的有机萃
取液，得到灰白色泡沫状物2-(4-(2，4-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-5-(三氟甲基)-4H-
1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(0.082g，98％)。

[0758] 实例1B：

[0759]

[0760] 步骤1：将噻三唑(thiotridazole)化合物溶解于DMF(0.5M最终浓度)中，冷却到0℃，并添加碳酸钾(1当量)。搅拌5分钟后，添加碘甲烷(1.0当量)，并搅拌反应物，直到薄层色谱显示无原料残留。随后减压浓缩反应混合物，并在饱和NaHCO3与乙酸乙酯之间萃取残
余物。粗产物用于步骤2中。

[0761] 步骤2：将甲基硫醚化合物溶解于无水乙醇(0.2M最终浓度)中。添加四水合钼酸铵((NH4)6Mo7O24·4H2O；0.3当量)和过氧化氢(10当量30％水溶液)，并在室温下搅拌反应混合
物，直到无原料残留。随后减压浓缩反应混合物，并在水与乙酸乙酯之间萃取残余物。干燥
合并的有机萃取液，并利用色谱法纯化，得到甲基砜产物。

[0762] 步骤3：将甲基砜化合物溶解于DMF(0.5M最终浓度)中，冷却到0℃，并添加氢化钠(1当量)。搅拌5分钟后，添加乙醇酸甲酯(1.0当量)，并搅拌反应物，直到薄层色谱显示无原料残留。用饱和NaHCO3淬灭反应混合物，减压浓缩所得混合物。用乙酸乙酯萃取残余物，并
干燥合并的有机萃取液，浓缩，并利用色谱法纯化。

[0763] 任选利用类似合成方法制备其它具有各种萘基和/或噻唑基取代基的化合物。

[0764] 实例2：2-(4-(4，7-二甲基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸

[0765]

[0766] 步骤A：向4-(4，7-二甲基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(0.2g，0.783mmol)于THF(3.1mL)中的溶液中添加2-溴乙酸乙酯(87μL，0.783mmol)和碳酸钾(0.216g，
1.57mmol)，随后在60℃下加热1小时。再添加DMF(1mL)，并在60℃下加热混合物18小时。添
加水(3mL)，并用乙酸乙酯萃取混合物3次，每次3mL。用硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过
滤，浓缩，并利用SGC(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到澄清油状物2-(4-(4，7-二甲基萘-1-
基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸乙酯(0.231g，86％)。

[0767] 步骤B：将氢氧化锂溶液(1M水溶液，0.88mL，0.488mmol)添加到2-(4-(4，7-二甲基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸乙酯(0.15g，0.44mmol)于THF/乙醇/水(1∶1∶1，
7mL)中的溶液中，并在室温下搅拌混合物2小时。随后浓缩粗反应混合物，用HCl(1M，3mL)酸化并用乙酸乙酯萃取3次，每次5mL。浓缩合并的有机萃取液，得到灰白色固体状2-(4-(4，7-二甲基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(0.129g，94％)。

[0768] 实例3：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸

[0769]

[0770] 步骤A：向5-氨基-4-(4-环丙基-萘-1-基)-4H-[1，2,4]三唑-3-硫醇(0.35g，1.239mmol)于DMF(2.5mL)中的溶液中添加3-溴-丙酸乙酯(158μL，224mg；1.239mmol)，并加热到60℃，保持20小时。浓缩反应混合物，并用乙醚超声波处理数次，倾析出乙醚层。将所得浅黄色油状物放到高真空下，得到浅褐色油性泡沫状物3-(5-氨基-4-(4-环丙基萘-1-基)-
4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)丙酸乙酯粗品(0.409g，87％)，其直接用于下一步骤中。

[0771] 步骤B：将3-(5-氨基-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)丙酸酯(200mg，0.523mmol)、亚硝酸钠(361mg，5.233mmol，10eq.)和苯甲基三乙基溴化铵(427mg，
1.570mmol，3eq.)悬浮于溴仿(3mL)中，并在室温下搅拌约30分钟。随后添加二氯乙酸(86μ
L，135mg；1.047mmol，2eq.)，并在室温下搅拌混合物过夜，用箔覆盖烧瓶以避光。添加水
(5mL)，并且再持续搅拌30分钟。随后将反应混合物转移到分液漏斗中，且再添加水和二氯
甲烷。收集有机层，并用二氯甲烷洗涤水层2次。用硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤，浓缩并利用快速柱色谱法(6∶4的己烷/乙酸乙酯)纯化，得到浅褐色油状物3-(5-溴-4-(4-环
丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)丙酸乙酯(111mg，47.6％)。

[0772] 步骤C：将氢氧化锂水溶液(1M，437μL，0.437mmol，3eq.)添加到3-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)丙酸乙酯(65mg，0.146mmol)于THF(1.5mL)和甲
醇(1mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物约2小时，并添加HCl(1N，584μL，0.584mmol，
4eq.)。浓缩混合物，添加少量水，超声波处理，并通过过滤分离出灰白色固体。将分离的物质放入少量甲醇中，再超声波处理，随后过滤，得到灰白色固体状5-溴-4-(4-环丙基萘-1-
基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(39mg，78％)。

[0773] 步骤D：将5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(50mg，0.144mmol)、2-溴-2-甲基丙酸乙酯(22μL，0.144mmol)和二异丙基乙胺(76μL，0.433mmol)于DMF(1mL)中的溶液加热到60℃，保持20小时。随后浓缩混合物，在乙醚中超声波处理，直
到完全溶解，并用1N HCl洗涤。用乙醚萃取混合物2次，每次5mL，并用硫酸钠干燥合并的有
机萃取液，过滤并浓缩，得到褐色油状物2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-
3-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(60mg，91％)。

[0774] 步骤E：将氢氧化锂溶液(1M水溶液，358μL，0.358mmol，3eq)添加到2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(55mg，0.119mmol)于THF(1mL)和甲醇(0.5mL)中的溶液中，并在室温下搅拌混合物2小时。随后浓缩粗反应混合物，
用HCl(1N)酸化并超声波处理以使固体碎裂。过滤得到灰白色固体状2-(5-溴-4-(4-环丙基
萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸(39mg，76％)。

[0775] 实例4：2-(5-(二氟甲基)-4-(4-乙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸

[0776]

[0777] 步骤A：将三乙胺(0.11mL，0.786mmol)和2-溴乙酸乙酯(80μL，0.72mmol)添加到搅拌的5-(二氟甲基)-4-(4-乙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(0.2g，0.655mmol)于二氯
甲烷(2.6mL)中的溶液中，并持续搅拌2小时。利用SGC(0-50％EtOAc/己烷)纯化粗反应混合
物，得到灰白色固体状2-(5-(二氟甲基)-4-(4-乙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)
乙酸乙酯(0.246g，96％)。

[0778] 步骤B：将氢氧化锂溶液(1M水溶液，0.77mL，0.77mmol)添加到2-(5-(二氟甲基)-4-(4-乙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸乙酯(0.15g，0.38mmol)于THF/水(3∶
1，1.5mL)中的溶液中，并在室温下搅拌混合物8小时。随后浓缩粗反应混合物，并用HCl(1N，
3mL)酸化，并用乙酸乙酯萃取3次，每次2mL。浓缩合并的有机萃取液，得到灰白色泡沫状物
2-(5-(二氟甲基)-4-(4-乙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(0.136g，99％)。

[0779] 实例5：2-(5-氨基-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸

[0780]

[0781] 步骤A：将2-溴-2-甲基丙酸乙酯(184μL，1.239mmol)添加到5-氨基-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(0.35g，1.239mmol)于DMF(2.5mL)中的溶液中，并在60℃下加热20小时，随后添加少量碘化钾晶体，并在70℃下再加热混合物24小时。随后将温度升
高到90℃，并且再加热混合物6天。使混合物冷却到室温，浓缩，并溶解于二氯甲烷中。添加三乙胺和水，并分离各层。用二氯甲烷萃取水层2次，并用NaSO4干燥合并的有机萃取液，过
滤，浓缩并利用柱色谱法(乙酸乙酯)纯化，得到茶色固体状2-(5-氨基-4-(4-环丙基萘-1-
基)-4H-1，2,4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(0.134g，27％)。

[0782] 步骤B：将氢氧化锂溶液(1M水溶液，0.757mL，0.757mmol)添加到2-(5-氨基-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(100mg，0.252mmol)于THF
(2mL)和甲醇(1mL)中的溶液中，并在室温下搅拌混合物20小时。用HCl(1N，1mL)酸化粗反应
混合物，并超声波处理以使固体碎裂，随后通过过滤分离，得到白色固体状2-(5-氨基-4-
(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸(69mg，74％)。

[0783] 实例6：2-(5-(氟甲基)-4-(4-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸

[0784]

[0785] 步骤A：将三乙胺(0.087mL，0.623mmol)和2-溴乙酸乙酯(63μL，0.72mmol)添加到5-(氟甲基)-4-(4-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(0.144g，
0.519mmol)于二氯甲烷(2.1mL)中的溶液中，并在室温下搅拌2小时。利用SGC(0-100％
EtOAc/己烷)纯化粗反应混合物，得到灰白色固体状2-(5-(氟甲基)-4-(4-甲基-5，6，7，8-
四氢萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸乙酯(0.168g，89％)。

[0786] 步骤B：将氢氧化锂溶液(1M水溶液，0.59mL，0.59mmol)添加到2-(5-(氟甲基)-4-(4-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸乙酯(107mg，0.294mmol)于THF/水(3/1，1.2mL)中的溶液中，并在室温下搅拌混合物18小时。浓缩粗反应混合物，用
HCl(1N，3mL)酸化，并用乙酸乙酯萃取3次，每次3mL。用硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤并浓缩，得到2-(5-(氟甲基)-4-(4-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸。

[0787] 实例7：2-(4-(4-环丙基萘-1-基)-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸

[0788]

[0789] 步骤A：在60℃下，将5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(如上文所述制备，500mg，1.444mmol)和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯(270μL，1.444mmol)及二异丙基乙胺(755μL，4.332mmol)于DMF(3mL)中的溶液加热20小时。随后浓缩混合物，添加乙醚
(15mL)，超声波处理，直到所有固体溶解，用HCl(1N，10mL)洗涤，并用乙醚萃取2次，每次
15mL。用硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤并浓缩，得到浅褐色泡沫状物2-(5-溴-4-(4-
环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁酯(532mg，产率75％)。

[0790] 步骤B：将碳酸钠水溶液(1M，614μL，0.614mmol)添加到2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁酯(60mg，0.123mmol)、苯基硼酸(17mg，
0.135mmol)和Pd(PPh3)4(28mg，0.024mmol)于甲苯(2mL)和THF(1mL)中的溶液中。在氮气下
对混合物鼓泡5分钟，随后在氮气下加热到90℃，保持20小时。冷却到室温后，添加水(20mL)并用二氯甲烷萃取水层2次，每次20mL。用盐水洗涤合并的有机萃取液，用硫酸钠干燥，过
滤，浓缩并利用柱色谱法(40％EtOAc/己烷)纯化，得到褐色油状物2-(4-(4-环丙基萘-1-
基)-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁酯(44mg，73％)。

[0791] 步骤C：将三氟乙酸(0.5mL)添加到2-(4-(4-环丙基萘-1-基)-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁酯(25mg，0.051mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中，并在
室温下搅拌混合物20小时。随后浓缩混合物，溶解于乙酸乙酯(5mL)中，并用水洗涤2次，每
次5mL。用乙酸乙酯(5mL)洗涤合并的水层，并用硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤，浓缩
并利用柱色谱法(1％AcOH/40％EtOAc/己烷)纯化，得到褐色糊状物2-(4-(4-环丙基萘-1-
基)-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸(14mg，64％)。

[0792] 实例8：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸

[0793]

[0794] 将氢氧化钠溶液(2M水溶液，33.7mL，67mmol，2eq)添加到2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺(利用先前公开的
程序制备；20g，34mmol)于乙醇(200mL)中的悬浮液中，并在回流下加热混合物4小时。添加
木炭(10g)，并在室温下搅拌混合物12小时，并通过过滤去除木炭。用乙醇洗涤木炭数次，随后浓缩滤液。添加水(200mL)，随后浓缩到约1/3体积，以去除所有乙醇。添加水(200mL)和乙酸乙酯(250mL)，用力搅拌混合物15分钟，并去除有机层。将水层冷却到0℃，并通过用HCl
(1N)处理进行酸化，形成浑浊油状沉淀。用乙酸乙酯萃取混合物3次，并用硫酸钠干燥合并
的有机萃取液并浓缩，得到灰白色固体状2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-
3-基硫基)乙酸(11.2g，82％)。

[0795] 实例9：2-(4-(4-环丙基萘-1-基)-5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸

[0796]

[0797] 步骤A：将2-溴-2-甲基丙酸乙酯(89μL，0.596mmol)和二异丙基乙胺(0.31mL，1.789mmol)添加到4-(4-环丙基萘-1-基)-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(0.2g，
0.596mmol)于DMF(1.2mL)中的溶液中，并在60℃下加热混合物20小时。浓缩混合物，用HCl
(1M水溶液，2mL)酸化并用乙酸乙酯萃取3次，每次3mL。用硫酸钠干燥合并的有机萃取液，浓缩并利用柱色谱法(0-25％EtOAc/己烷)纯化，得到澄清油状物2-(4-(4-环丙基萘-1-基)-
5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(0.1g，37％)。

[0798] 步骤B：将氢氧化锂溶液(1M水溶液，0.67mL，0.67mmol)添加到2-(4-(4-环丙基萘-1-基)-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(0.1g，0.22mmol)于THF
(0.88mL)中的溶液中，并在室温下搅拌混合物18小时。浓缩粗反应混合物，添加水(100mL)，随后用乙酸乙酯洗涤2次，每次40mL。用HCl(1N水溶液，10mL)酸化水层，并用乙酸乙酯
(30mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取液并浓缩，得到灰白色固体状2-(4-(4-环丙基
萘-1-基)-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸(49mg，53％)。

[0799] 实例10：1-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)环丁烷甲酸

[0800]

[0801] 步骤A：在60℃下，将5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(100mg，0.289mmol)、1-溴环丁烷甲酸乙酯(47μL，0.289mmol)和二异丙基乙胺(151μL，0.866mmol)于DMF(1mL)中的溶液加热4天。冷却到室温后，浓缩混合物，并在二氯甲烷(15mL)与HCl(1N
水溶液，15mL)之间分配。用二氯甲烷萃取水层2次，每次15mL，并用硫酸钠干燥合并的有机
萃取液，浓缩并利用柱色谱法(40％EtOAc/己烷)纯化，得到浅黄色粘性泡沫状物1-(5-溴-
4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)环丁烷甲酸乙酯(75mg，产率55％)。

[0802] 步骤B：将氢氧化锂溶液(1M水溶液，0.387mL，0.387mmol，3eq)添加到1-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)环丁烷甲酸乙酯(61mg，0.129mmol)于THF/
甲醇(2/1，3mL)中的溶液中，并在室温下搅拌混合物18小时。用HCl(1N水溶液，0.645mL，
0.645mmol，5eq)酸化混合物，浓缩，添加水(10mL)，并用乙醚萃取2次，每次15mL。用氯化钙干燥合并的有机萃取液并浓缩，得到灰白色固体状1-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，
2，4-三唑-3-基硫基)环丁烷甲酸(43mg，75％)。

[0803] 实例11：2-(1-(4-(二甲基氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)乙酸

[0804]

[0805] 将氢氧化钠水溶液(1M，120μL，120μmol，2eq)添加到N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)-2-(1-(4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)乙酰胺(利用
先前公开的程序制备；32mg，60μmol)于乙醇(2mL)中的悬浮液中，并在60℃下加热混合物4
小时。将混合物冷却到室温，随后浓缩。添加水(5mL)，随后浓缩到约1/3体积，以去除所有乙醇。添加水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)，用力搅拌混合物15分钟，并去除有机层。重复此过程3
次。将水层冷却到0℃，并通过用HCl(1N)处理来酸化到pH6。用乙酸乙酯萃取混合物3次，并
用硫酸钠干燥合并的有机萃取液并浓缩，得到白色固体状2-(4-(4-(二甲基氨基)-5，6，7，
8-四氢萘-1-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(17.5mg，84％)。

[0806] 实例12到92

[0807] 根据类似于实例1到11中所述的方案制备化合物12到92。这些化合物的分析数据提供于实例123的表中。

[0808] 实例93：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸钠

[0809]

[0810] 在10℃下，经5分钟将氢氧化钠水溶液(1M，1eq)逐滴添加到2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸(1eq)于乙醇中的溶液中，并在10℃下再
搅拌混合物10分钟。在真空中去除溶剂至干，得到钠盐。

[0811] 实例94：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸锂

[0812]

[0813] 在10℃下，经5分钟将氢氧化锂水溶液(1M，1eq)逐滴添加到2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸(1eq)于乙醇中的溶液中，并在10℃下再
搅拌混合物10分钟。在真空中去除溶剂至干，得到锂盐。

[0814] 实例95：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸盐

[0815] 根据实例93和94中所述的方法，制备其它医药学上可接受的盐，例如钾盐、钙盐或哌嗪盐。

[0816]

[0817] 实例96：2-(5-溴-4-(4-乙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸钠

[0818]

[0819] 在10℃下，经5分钟将氢氧化钠水溶液(1M，1eq)逐滴添加到2-(5-溴-4-(4-乙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸(1eq)于乙醇中的溶液中，并在10℃下再
搅拌混合物10分钟。在真空中去除溶剂至干，得到钠盐。

[0820] 实例97：2-(5-溴-4-(4-乙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸锂

[0821]

[0822] 在10℃下，经5分钟将氢氧化锂水溶液(1M，1eq)逐滴添加到2-(5-溴-4-(4-乙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸(1eq)于乙醇中的溶液中，并在10℃下再
搅拌混合物10分钟。在真空中去除溶剂至干，得到锂盐。

[0823] 实例98：2-(5-溴-4-(4-乙基萘-1-基-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸盐

[0824] 根据实例96和97中所述的方法，制备其它医药学上可接受的盐，例如钾盐、钙盐或哌嗪盐。

[0825]

[0826] 实例99A：2-(5-溴-4-(萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸钠

[0827]

[0828] 在10℃下，经5分钟将氢氧化钠水溶液(1M，1eq)逐滴添加到2-(5-溴-4-(萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸(1eq)于乙醇中的溶液中，并在10℃下再搅拌
混合物10分钟。在真空中去除溶剂至干，得到钠盐。

[0829] 实例99B：2-(5-溴-4-(萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸锂

[0830]

[0831] 在10℃下，经5分钟将氢氧化锂水溶液(1M，1eq)逐滴添加到2-(5-溴-4-(萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸(1eq)于乙醇中的溶液中，并在10℃下再搅拌
混合物10分钟。在真空中去除溶剂至干，得到锂盐。

[0832] 实例100：2-(5-溴-4-(萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸盐

[0833] 根据实例99A和99B中所述的方法，制备其它医药学上可接受的盐，例如钾盐、钙盐或哌嗪盐。

[0834]

[0835] 实例101：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁酯

[0836]

[0837] 在60℃下，将5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(如上文所述制备，500mg，1.444mmol)和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯(270μL，1.444mmol)及二异丙基乙胺(755μL，4.332mmol)于DMF(3mL)中的溶液加热20小时。随后浓缩混合物，添加乙醚(15mL)并超声波处理混合物，直到所有固体都溶解。接着用HCl(1N，10mL)洗涤溶液，并用乙醚萃取2次，每次15mL。用硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤并浓缩，得到浅褐色泡沫状物2-(5-溴-4-
(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁酯(532mg，产率75％)。

[0838] 实例102：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯

[0839]

[0840] 1-环丙基萘

[0841] 将环丙基溴化镁(150mL，0.5M的四氢呋喃溶液)缓慢添加到在0℃下搅拌的1-溴萘(10g，50mmol)和[1，3-双(二苯基膦)丙烷]二氯镍(II)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中，并在
室温下搅拌反应混合物16小时。减压去除溶剂，并添加乙酸乙酯和氯化铵水溶液。萃取后，
用硫酸钠干燥有机层，过滤并减压浓缩。利用硅胶色谱法纯化残余物，得到1-环丙基萘
(6.4g，76％)。

[0842]

[0843] 1-环丙基-4-硝基萘

[0844] 将亚硝酸钠(30mL)缓慢添加(经2小时)到在0℃下搅拌的1-环丙基萘(6.4g，38mmol)中。在0℃下再搅拌反应混合物30分钟，随后缓慢倒入冰中。依次添加水和乙酸乙
酯。萃取后，用氢氧化钠水溶液(1％)和水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。利用硅胶色谱法纯化残余物，得到1-环丙基-4-硝基萘(5.2g，64％)。

[0845]

[0846] 1-氨基-4-环丙基萘

[0847] 在Pd/C(10％净含量，1.8g)存在下，于氢气下搅拌1-环丙基-4-硝基萘(5g，23mmol)于乙醇(200mL)中的溶液。振荡反应混合物过夜，经硅藻土过滤，并减压浓缩。利用
硅胶色谱法纯化残余物，得到1-氨基-4-环丙基萘(3.1g，73％)。

[0848]

[0849] 1-环丙基-4-异硫氰基萘

[0850] 在0℃下，将硫光气(1.1g，9.7mmol)添加到搅拌的1-氨基-4-环丙基萘(1.8g，9.7mmol)和二异丙基乙胺(2eq)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中。在0℃下搅拌反应混合物5
分钟，随后添加HCl水溶液(1％溶液)。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂。添加己烷，并过滤所得沉淀。蒸发溶剂，得到1-环丙基-4-异硫氰基萘(1.88g，
86％)。

[0851]

[0852] 5-氨基-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇

[0853] 在50℃下，将氨基胍盐酸盐(3.18g，29mmol)、1-环丙基-4-异硫氰基萘(3.24g，14mmol)和二异丙基乙胺(3eq)于DMF(20mL)中的混合物搅拌15小时。减压去除溶剂，添加甲
苯，并再次蒸发溶剂。添加氢氧化钠溶液(2M，30mL)，并在50℃下加热反应混合物60小时。过滤反应混合物，并用HCl水溶液(2M)中和滤液。再过滤混合物，并减压去除溶剂。利用硅胶色谱法纯化残余物，得到5-氨基-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(2.0g，
49％)。

[0854]

[0855] 2-(5-氨基-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯

[0856] 室温下，经5分钟将2-氯乙酸甲酯(0.73mL，8.3mmol)逐滴添加到5-氨基-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(2.24g，7.9mmol)和碳酸钾(1.21g，8.7mmol)于DMF
(40mL)中的悬浮液中。在室温下搅拌反应物24小时，并缓慢倒入搅拌的冰-冷水溶液中。通
过真空过滤收集茶色沉淀，并在P2O5存在下，在高真空下50℃干燥16小时，得到2-(5-氨基-
4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯(2.24g，80％)。

[0857]

[0858] 2-(5-溴-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯

[0859] 将亚硝酸钠(2.76g，40mmol)添加到2-(5-氨基-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯(0.71g，2mmol)和苯甲基三乙基氯化铵(1.63g，6mmol)于溴仿
(10mL)中的溶液中。随后添加二氯乙酸(0.33mL，4mmol)，并在室温下搅拌反应混合物3小
时。将混合物直接装载到7英寸硅胶柱上，用二氯甲烷(DCM)装满。首先用DCM洗脱柱，直到洗脱出所有溴仿，随后用丙酮/DCM(5∶95)洗脱，得到2-(5-溴-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1，2，
4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯(713mg，85％)。

[0860] 实例103：2-(5-溴-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸

[0861]

[0862] 在0℃下，经5分钟将氢氧化锂(98mg，4.1mmol)于水(10mL)中的溶液逐滴添加到2-(5-溴-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯(如上文实例1中所述制
备；1.14g，2.7mmol)于乙醇(10mL)和THF(10mL)中的溶液中。在0℃下再搅拌混合物45分钟，随后通过在0℃下添加0.5N HCl溶液将其中和到pH7。在真空中浓缩所得混合物达到其原始
体积的1/5，随后用水(约20mL)稀释，并通过添加0.5N HCl酸化到pH2-3，得到粘性固体。(如果产物在酸化期间以油状物出现，那么建议用DCM进行萃取)。通过真空过滤收集茶色固体，
并在P2O5存在下，在高真空下50℃干燥16小时，得到2-(5-溴-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1，
2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(1.02g，93％)。

[0863] 实例104：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠

[0864]

[0865] 在10℃下，经5分钟将氢氧化钠水溶液(1M，2.0mL，2.0mmol)逐滴添加到2-(5-溴-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(810mg，2.0mmol)于乙醇(10mL)中
的溶液中。在10℃下再搅拌混合物10分钟。在真空中去除挥发性溶剂至干，得到固体2-(5-
溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠(850mg，100％)。

[0866] 实例105：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钾

[0867]

[0868] 在10℃下，经5分钟将氢氧化钾水溶液(1M，2.0mL，2.0mmol)逐滴添加到2-(5-溴-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(810mg，2.0mmol)于乙醇(10mL)中
的溶液中。在10℃下再搅拌混合物10分钟。在真空中去除挥发性溶剂至干，得到固体状2-
(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钾(884mg，100％)。

[0869] 实例106：2-(5-溴-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-N-羟基乙酰胺

[0870]

[0871] 将2-(5-溴-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(1.0mmol)于THF(2mL)和甲醇(2mL)中的溶液添加到氢氧化钠(5mmol)和50％羟胺水溶液(2mL)的溶液
中。在室温下搅拌1小时后，添加水(4mL)，并在真空中去除挥发性溶剂。随后通过添加HCl
(1N)将溶液中和到pH7-8，并通过过滤分离所得沉淀，得到2-(5-溴-4-(1-环丙基萘-4-基)-
4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-N-羟基乙酰胺。

[0872] 实例107：2-(5-溴-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-N(R4a，R4b)-乙酰胺

[0873]

[0874] 在0℃下，经5分钟将氧氯化磷(2.6mmol)逐滴添加到2-(5-溴-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(2.2mmol)和胺(NHR4aR4b；2.2mmol)于吡啶(22mL)中的溶液中。在0℃下再搅拌混合物1小时，随后通过添加水(1mL)淬灭反应。在真空中去除挥发
性溶剂，并添加DCM(200mL)。用水(1次，50mL)、饱和碳酸钠溶液(1次，50mL)和盐水(1次，
50mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，并浓缩至干。添加乙醇和水，得到固体，通过过滤进行收集。通过用DCM萃取滤液，再回收产物。浓缩合并的产物，干燥并利用柱色谱法(丙酮/DCM洗
脱剂)纯化，得到2-(5-溴-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-N(R4a,R4b)-
乙酰胺。

[0875] 实例108：2-(2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)乙酸

[0876]

[0877] 将甘氨酸乙酯盐酸盐(0.21g，1.48mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.36g，1.86mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.25g，1.86mmol)和2,6-二甲基
吡啶(0.43mL，3.71mmol，3.0)添加到2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(0.5g，1.24mmol)于二氯甲烷(6.18mL)中的溶液中，并在室温下搅拌混合物18小
时。利用SGC(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，
4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)乙酸。

[0878] 实例109：2-(2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)乙酸

[0879]

[0880] 将氢氧化锂水溶液(1M，0.8mL，0.8mmol)添加到2-(2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)乙酸乙酯(0.4mmol)于3∶1的THF/H2O(1.6mL)中
的溶液中，并在室温下搅拌混合物18小时。浓缩粗反应混合物，并用HCl水溶液(1M，1.2mL)
酸化，随后用乙酸乙酯萃取3次，每次3mL。干燥(硫酸钠)合并的有机萃取液，过滤并浓缩，得到2-(2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)乙酸。

[0881] 实例110：2-(2-(5-溴-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)丙酸甲酯

[0882]

[0883] 将丙氨酸甲酯盐酸盐(1.48mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.86mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(1.86mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.43mL，
3.71mmol)添加到2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(0.5g，
1.24mmol)于二氯甲烷(6.18mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物18小时，随后利用SGC(0-
100％EtOAc/己烷)纯化。

[0884] 实例111：2-(2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)丙酸

[0885]

[0886] 将氢氧化锂水溶液(1M，0.8mL，0.8mmol)添加到2-(2-(5-溴-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)丙酸甲酯(0.4mmol)于3∶1的THF/H2O(1.6mL)中
的溶液中，并在室温下搅拌混合物18小时。浓缩粗反应混合物，并用HCl水溶液(1M，1.2mL)
酸化，随后用乙酸乙酯萃取3次，每次3mL。干燥(硫酸钠)合并的有机萃取液，过滤并浓缩，得到所需产物。

[0887] 实例112：2-(2-(5-溴-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)-3-苯基丙酸甲酯

[0888]

[0889] 将苯丙氨酸甲酯盐酸盐(1.48mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.86mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(1.86mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.43mL，
3.71mmol)添加到2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(0.5g，
1.24mmol)于二氯甲烷(6.18mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物18小时，随后利用SGC(0-
100％EtOAc/己烷)纯化。

[0890] 实例113：2-(2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)-3-苯基丙酸

[0891]

[0892] 将氢氧化锂水溶液(1M，0.8mL，0.8mmol)添加到2-(2-(5-溴-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)-3-苯基丙酸甲酯(0.4mmol)于3∶1的THF/H2O
(1.6mL)中的溶液中，并在室温下搅拌混合物18小时。浓缩粗反应混合物，并用HCl水溶液
(1M，1.2mL)酸化，随后用乙酸乙酯萃取3次，每次3mL。干燥(硫酸钠)合并的有机萃取液，过滤并浓缩，得到所需产物。

[0893] 实例114：2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-6-(2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)己酸甲酯

[0894]

[0895] 将2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-6-氨基己酸甲酯(N-α-Fmoc-赖氨酸(NH2)-OMe，1.48mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.86mmol)、1-
羟基-7-氮杂苯并三唑(1.86mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.43mL，3.71mmol)添加到2-(5-溴-
4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(0.5g，1.24mmol)于二氯甲烷
(6.18mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物18小时，随后利用SGC(0-100％EtOAc/己烷)纯
化。

[0896] 实例115：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸2-(1，2-二羟基乙基)-4,5-二羟基四氢呋喃-3-基酯

[0897]

[0898] 在0℃下，经5分钟将氧氯化磷(2.4mmol)逐滴添加到2-(5-溴-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(810mg，2.0mmol)于吡啶(20mL)中的溶液中。在0℃下
再搅拌混合物1小时，随后经5分钟逐滴添加1，2∶5，6-二-O-亚异丙基-D-呋喃葡萄糖
(320mg，2.0mmol)于吡啶(5mL)中的溶液。在0℃下再搅拌混合物1小时，并在20℃下搅拌1小
时，随后通过添加水(1mL)淬灭反应。在真空中去除挥发性溶剂，并添加DCM(200mL)。用水(1次，50mL)、饱和碳酸钠溶液(1次，50mL)和盐水(1次，50mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，并浓缩至干。添加乙醇和水，得到固体，通过过滤进行收集。通过用DCM萃取滤液，再回收产物。浓缩合并的产物，干燥并利用柱色谱法(丙酮/DCM洗脱剂)纯化。将合并的固体溶解于乙酸
(25mL)与水(5mL)的混合物中，在60℃下加热3小时。在真空中去除挥发性溶剂。添加乙醇和
水，得到固体，通过过滤进行收集。

[0899] 实例116：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸2-羟基-2-(3，4，5-三羟基四氢呋喃-2-基)乙酯

[0900]

[0901] 在0℃下，经5分钟将氧氯化磷(2.4mmol)逐滴添加到2-(5-溴-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(810mg，2.0mmol)于吡啶(20mL)中的溶液中。在0℃下
再搅拌混合物1小时，随后经5分钟逐滴添加溶解于吡啶(5mL)中的1，2-O-亚异丙基-D-呋喃
葡萄糖(440mg，2.0mmol)。在0℃下再搅拌混合物3小时，并在20℃下搅拌1小时，随后通过添加水(1mL)淬灭反应。在真空中去除挥发性溶剂，并添加DCM(200mL)。用水(1次，50mL)、饱和碳酸钠溶液(1次，50mL)和盐水(1次，50mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，并浓缩至干。添加乙醇和水，得到固体，通过过滤进行收集。通过用DCM萃取滤液，再回收产物。浓缩合并的产物，干燥并利用柱色谱法(丙酮/DCM洗脱剂)纯化。将合并的固体溶解于乙酸(25mL)与水(5mL)
的混合物中，在60℃下加热3小时。在真空中去除挥发性溶剂。添加乙醇和水，得到固体，通过过滤进行收集。

[0902] 实例117：油酸3-(2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酰氧基)-2-羟基丙酯

[0903]

[0904] 在0℃下，经5分钟将氧氯化磷(2.4mmol)逐滴添加到2-(5-溴-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(810mg，2.0mmol)于吡啶(20mL)中的溶液中。在0℃下
再搅拌混合物1小时，随后经5分钟逐滴添加溶解于吡啶(5mL)中的单油酸甘油酯(715mg，
2.0mmol)。在0℃下再搅拌混合物3小时，并在20℃下搅拌1小时，随后通过添加水(1mL)淬灭
反应。在真空中去除挥发性溶剂，并添加DCM(200mL)。用水(1次，50mL)、饱和碳酸钠溶液(1次，50mL)和盐水(1次，50mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，浓缩至干并利用柱色谱法(丙酮/
DCM洗脱剂)纯化，得到油酸3-(2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)
乙酰氧基)-2-羟基丙酯。

[0905] 实例118：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯

[0906]

[0907] 根据上文所示的合成方案制备标题的氧基核糖核苷化合物。可以使用保护基，并且可在或可不在合成结束时去除保护基。

[0908] 实例119：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸((2R,3S,5R)-3-羟基-5-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲酯

[0909]

[0910] 根据上文所示的合成方案制备标题的脱氧核糖核苷化合物。可以使用保护基，并且可在或可不在合成结束时去除保护基。

[0911] 实例120：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-羟基-3-(膦酰氧基)四氢呋喃-2-基)甲
酯

[0912]

[0913] 根据上文所示的合成方案制备标题的氧基核糖核苷酸化合物。可以使用保护基，并且可在或可不在合成结束时去除保护基。

[0914] 实例121：2-(5-溴-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸-PEG结合物

[0915]

[0916] 根据上文所示的合成方案制备标题的PEG-结合物。可以使用保护基，并且可在或可不在合成结束时去除保护基。

[0917] 实例122：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸-游离酸、钠盐和哌嗪盐的溶解性

[0918] 在艾本德小瓶(eppendorf vial)中，向1.00mL(或0.50mL)测试溶剂中添加各种称重量的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(游离酸、钠盐和哌
嗪盐形式)，并记录重量。当看起来达到饱和点时，停止添加，并在22℃下，以1000rpm的恒定速度振荡艾本德小瓶24小时。随后以10-15,000rpm离心管5分钟，并检查沉淀。用乙腈/水
(1/1)(或异丙醇对己烷)稀释样品，并利用HPLC针对已知标准品进行分析。结果显示于下表
中。

[0919]

[0920] II生物评价

[0921] 实例123：尿酸吸收分析

[0922] 表达hURAT1转运蛋白的稳定细胞系的建立：使用Not I限制性位点，将质粒pCMV6-XL5(奥杰公司(Origene))中的全长人URAT1基因(SLC22A12)亚克隆到真核表达质粒pCMV6/
Neo(奥杰公司)中。基因测序确定如基因库(Genbank)所略述的hURAT1序列(寄存编号NM_
144585.2)。根据ATCC所述，在5％CO2和95％空气氛围下，于EMEM组织培养基中繁殖HEK293
人胚肾细胞(ATCC编号CRL-1573)。如制造商所述，使用L2000转染试剂(英杰公司
(Invitrogen))，用pCMV6/Neo/URAT1构建体转染HEK293细胞。24小时后，将转染过的细胞分
到10cm组织培养板中并生长1天，随后用含有最终浓度为0.5mg/ml的G418(吉博公司
(Gibco))的新鲜生长培养基更换培养基。约8天后，选出耐药性细胞集落，随后测试14C-尿酸转运活性。将HEK293/urat1细胞以每孔75,000个细胞的密度接种于涂有多聚D-赖氨酸的96
孔板上。

[0923] 使细胞在恒温培养箱中于37℃下生长过夜(20到26小时)。使各板达到室温，并用250μl洗涤缓冲液(125mM葡糖酸钠、10mM Hepes，ph7.3)洗涤1次，洗掉培养基。将化合物或媒剂添加到含有C14尿酸的分析缓冲液中，达到最终浓度为40μM尿酸，且比活性为54mCi/
mmol。分析缓冲液为125mM葡糖酸钠、4.8mM葡糖酸钾、1.2mM磷酸二氢钾、1.2mM硫酸镁、
1.3mM葡糖酸钙、5.6mM葡萄糖、25mM HEPES，pH7.3。在室温下培育板10分钟，随后用50μl洗涤缓冲液洗涤3次，并用250μl洗涤缓冲液洗涤3次。添加Microscint20闪烁液，并在45℃下
培育板过夜达到平衡。接着在TopCount读板器上读取板，并得到EC50值。(参看夏本
(Enomoto)等人，自然(Nature)，2002，477,447-451；和安西(Anzai)等人，生物化学杂志
(J.Biol.Chem.)，2004，279，45942-45950。)

[0924] 根据上述程序检验如本文中所述制备的化合物，并得到EC50值。下表概述了在尿酸吸收分析中化合物的活性，其中A表示EC50为1nM到1μM；B表示EC50为1μM到30μM；且C表示EC50大于30μM。(N/A表示数据不存在)。

[0925]

[0926]

[0927]

[0928]

[0929]

[0930]

[0931]

[0932]

[0933]

[0934]

[0935] 实例124：体外代谢稳定性

[0936] 利用大鼠和人肝脏微粒体(RLM/HLM)评估体外代谢稳定性。培育混合物含有以下各物：1μM测试化合物、1mg/mL HLM/RLM、100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)、1mM NADPH和5mM
MgCl2。将此混合物预培育3分钟，随后在37℃下培育30分钟。通过添加NADPH起始反应，并通过添加等体积乙腈和内标物来终止反应。不含NADPH的培育样品作为对照样品。涡旋并离心
后，将上清液注射到LC-MS/MS上以供定量。

[0937] 根据此程序检验2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸，且结果显示于下表中。

[0938]

[0939] III体内测试

[0940] 实例125：大鼠的口服(PO)给药

[0941] 使雄性斯普拉格-道来(Sprague-Dawley)大鼠(250g；每一测试组3只动物)口服如实例1、3、7、8和9中所述制备的化合物。将测试化合物溶解于氢氧化钠水溶液(0.2N)中，利用磷酸盐缓冲生理盐水定标，达到浓度0.6mg/mL，并且给动物口服的浓度为3mg/kg(5mL/
kg)。在起始剂量后0.25、0.5、1、3、6、12和24小时抽取血浆样品，并分析化合物和可能代谢物的存在。还收集尿液样品，并分析母体化合物和/或代谢物的情况。

[0942] 应注意，在一些实例中，2-(5-溴-4-(4-氰基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸是经氨基酸残基取代的化合物或其烷基酯(即，酸COOH或其烷基酯COOR，其中R是烷
基)，或者经至少一种羧酸取代的氨基烷基或其烷基酯(即，酸COOH或其烷基酯COOR，其中R
是烷基)的可能的体内代谢物。

[0943]

[0944] 实例126：体内降尿酸活性

[0945] 如下所述，在利用健康成年男性志愿者的多剂量递增、双盲、安慰剂对照的研究中论证本文中所述化合物的降尿酸活性。

[0946] 遵照赫尔辛基宣言(declaration of Helsinki)的现行版本和有关优良临床实践规范的ICH指导原则(CPMP/ICH/135/95)进行本研究。

[0947] 16名健康男性个体，年龄在18岁到45岁间(包括18岁和45岁)，体重指数(body mass index，BMI)在18到30kg/m2内(包括18kg/m2和30kg/m2)，已经提供书面的知情同意书，戒烟至少6个月，在筛选前的2周内未使用任何药物治疗(对于酶诱导性药物，时间为2个
月)，只是偶尔服用对乙酰氨基酚。从给药前一天开始，直到第17天最后一次给药后72小时，个体都被限制于临床场所，并在第21±1天返回，进行随访。

[0948] 使用以含100mg固体粉末的2号明胶胶囊提供的(4-(2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)-3-氯苯甲酸，钾盐)进行本研究。相应地提供呈2号明胶胶囊形式的安慰剂胶囊。使个体随机接收与投予活性成分相同数量的安慰剂胶囊。

[0949] 在标准早餐(清晨给药)和晚餐(晚间给药)后30分钟，用240mL水口服胶囊(活性或安慰剂)，持续14天。

[0950] 16位个体(每个剂量组8位个体[6个活性和2个安慰剂])。

[0951] a.第1组：安慰剂

[0952] b.第2组：300mg(3×100mg胶囊)实例1，每天2次。

[0953] c.第3组：500mg(5×100mg胶囊)实例1，每天2次。

[0954] 第0、3、7、14天和随访时从个体收集血液。使用标准自动化程序测量血清尿酸含量。结果显示于下表中(尿酸含量单位：μmol/L)。

[0955]

[0956]

[0957] 实例127：比较4-(2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)-3-氯苯甲酸与吲哚美辛(Indomethacin)的功效的人临床试验

[0958] 设计

[0959] 这是一项双盲、平行组、多中心、随机化的5天研究。

[0960] 终点

[0961] 主要功效终点是：

[0962] a.个体疼痛评估。

[0963] 次要功效终点为：

[0964] a.所研究关节的压痛程度；

[0965] b.所研究关节的肿胀程度；和

[0966] c.因缺乏功效而中断治疗的个体比例。

[0967] 治疗方案

[0968] 将个体随机分为两组：对照组(n=100)和实验组(n=100)。

[0969] 投予对照组吲哚美辛(75mg)持续释放胶囊(每天2次)，总共持续2周。

[0970] 投予实验组以含100mg固体粉末的2号明胶胶囊提供的4-(2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)-3-氯苯甲酸钾盐，总共持续2周。

[0971] 纳入标准

[0972] 男性或女性

[0973] ≥18岁

[0974] 根据有关原发性痛风急性关节炎分类的1980ARA标准诊断痛风。

[0975] 在随机分组前不到48小时，经历临床上诊断的急性发作。

[0976] 有关疼痛(0到4级里克特量表(Likert scale))、压痛(0到3点量表)和肿胀[0到3点量表]3种症状问题的总评分为5分，其中疼痛评分至少为中等(即，在0到4级里克特量表
上2、3或4分)。

[0977] 有怀孕可能的女性个体必须在妊娠测试中呈阴性。

[0978] 有怀孕可能的女性个体必须为不育的或在避孕。

[0979] 统计学方法

[0980] 主要分析是基于在研究第2天到第5天，使用意向治疗法(intention-to-treat approach)由平均反应计算的个体疼痛评估相对于基线的改变。利用ANCOVA(建模成包括有
关研究场所、组织层[单关节对多关节急性痛风]、基线共变和治疗组的项目)评估所有个别
功效变量(以比例界定的终点除外)，直到在治疗中不会发生2因子相互作用。在95％置信区
间内针对逐对治疗差异评估各治疗组的可比性。个体疼痛评估的95％置信区间必须完全在
可比性边界的范围内(即，±0.5个里克特单位)。使用费舍尔确切检验(Fisher′s exact
test)，比较各组间以比例界定的终点。利用夏皮罗-威尔克统计法(Shapiro-Wilk
statistic)和莱文尼检验(Levene′s test)分别评估正态性和均一性的假定。如果发现显
著的相互作用(pδ0.050)，那么评估相互作用的性质，并进行进一步外推分析。

[0981] 实例128：比较4-(2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)-3-氯苯甲酸对经高血压治疗个体的功效的人临床试验

[0982] 前提

[0983] 噻嗪诱发的高尿酸血症将降低噻嗪在控制BP方面的功效，导致内皮功能失常，并增加胰岛素抗性和葡萄糖耐量异常的发生率。

[0984] 研究设计

[0985] 本研究是随机化、双盲、安慰剂对照的临床试验，为期8周，其中将招募总计220名患有未治疗I期高血压的非裔美国人，随机分组并治疗如下：

[0986] 实验组接收氯噻酮(chlorthalidone)(25毫克/天)和氯化钾(40mEq/天)，持续4周。随后对其随机地附加投予化合物4-(2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-
3-基硫基)乙酰胺基)-3-氯苯甲酸钾盐(300毫克/天)或安慰剂。

[0987] 调整4-(2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)-3-氯苯甲酸的剂量，以使血清尿酸含量介于4与5.5mg/dL之间。所有个体都接收低钠饮食。

[0988] 终点

[0989] 主要终点是收缩压降低。

[0990] 次要终点是测量内皮功能、动态血压、身体组成、全身发炎、代谢参数、氧化应力和肾血液动力学的改变。

[0991] 纳入标准：

[0992] 非裔美国人(包括在加勒比海、非洲、加拿大等地出生的黑种人)

[0993] 男性或女性

[0994] ≥18岁

[0995] 未用任何抗高血压药治疗，且坐位平均临床血压介于140/90与159/99mm Hg之间。

[0996] 随机点尿蛋白/肌酸酐比率小于0.5(24小时尿蛋白排泄接近500毫克/天)

[0997] 计算的MDRD GFR大于或等于60ml/min/1.73/m^2

[0998] 在进入研究前至少一个月内未服用别嘌呤醇或丙磺舒

[0999] 排除标准

[1000] ·癌症或急进性高血压病史

[1001] ·确定的总白细胞计数小于2,500/mm^3、贫血或血小板减少症

[1002] ·已知的肝病史

[1003] ·已知的高血压继发性原因

[1004] ·已知存在糖尿病或空腹血糖大于或等于126mg/dL

[1005] ·心脏衰竭、急性心肌梗塞或中风史，或服用β-阻滞药或钙通道阻滞药用于心肌适应症，而非降低血压

[1006] ·需要药物干预的异常EKG

[1007] ·临床或肾活检史或有肾实质疾病证据

[1008] ·进入研究的2周内急性痛风发作

[1009] ·持续2年的药物滥用史，包括麻醉剂、可卡因或酒精(每周饮酒超过21次)

[1010] ·臂围大于52cm，不能用“大腿”血压袖带进行测量

[1011] ·怀孕或在研究期间计划怀孕者，或哺乳期女性

[1012] ·有违约史，不能够遵守研究要求，或目前正在参加另一项研究者

[1013] ·在获得筛选实验数据前未空腹者。如果参与者明显没有空腹，那么将排除随机血糖含量大于或等于200mg/dL的个体。根据美国糖尿病协会标准(American Diabetes
Association criteria)，在空腹血糖超过126mg/dL的情况下，将在次日获得血糖测量值以
供再确定。

[1014] 实例129：针对高尿酸血症或高尿酸尿症的人临床试验

[1015] 研究设计

[1016] 本研究是随机化、双盲、安慰剂对照的临床试验，为期4周，其中将招募总计100名患有动脉粥样硬化的个体，随机分组并治疗如下：

[1017] 实验组接收4-(2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)-3-氯苯甲酸钾盐(300毫克/天)。对照组将接收阿托伐他汀(atorvastatin)(每天
80mg)。

[1018] 主要纳入标准

[1019] ·男性和女性个体

[1020] ·年龄介于30到75岁之间

[1021] ·主要心脏血管至少一处阻塞，且至少一处目测估计管径变窄20％。

[1022] ·IVUS探查“目标血管”，一个长度最少30mm的区段内(“目标区段”)管腔变窄不超过50％。目标血管必须先前未经历干预，在基线插管时也非干预的候选对象。

[1023] ·如果个体服用抗高血脂药物，那么在4到10周的洗脱期后，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)介于125与210mg/dL之间。

[1024] ·血液中尿酸含量超过360μmol/L(6mg/dL；对于女性个体)，或超过400μmol/L(6.8mg/dL，对于男性个体)；或者尿液中尿酸含量超过800毫克/天(对于男性个体)和高于
750毫克/天(对于女性个体)。

[1025] 终点

[1026] 主要功效参数是将尿酸含量恢复到医学上可接受的水平。

[1027] 次要终点为：

[1028] a.TPV改变

[1029] b.血小板PPV百分比改变

[1030] 实例130：

[1031] 如下所述，对12名健康个体投予2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸：

[1032] a.100mg，空腹状态(4名个体)

[1033] b.100mg，餐后状态(4名个体)

[1034] c.200mg，空腹状态(4名个体)

[1035] 本文中描述的实例和实施例只是用于说明的目的，并且所属领域技术人员提出的各种修改或改变都包括在本申请案的精神和范围以及所附权利要求书的范围内。

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