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1,5苯并硫氮杂衍生物的制备方法

阅读：1014发布：2020-07-26

IPRDB可以提供1,5苯并硫氮杂衍生物的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明揭示了式(Ⅰ)代表的1，5－苯并硫氮杂衍生物(见附图)的制备方法，它包括在式(Ⅲ)：R′SO3H(其中R1表示烷基或是取代或非取代苯基)磺酸化合物的存在下使式(Ⅱ)的丙酸化合物进行分子内环化反应(R是低级烷基)。，下面是1,5苯并硫氮杂衍生物的制备方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种制备下式(I)表示的1，5-苯并硫氮杂衍生物的方法：其中R是低级烷基，其特征在于它包括在由式(III)：R1SO3H代表磺酸化合物的存在下，其中R1代表低级烷基，使下式(II)代表的丙酸化合物进行分子内闭环反应：

2.根据权利要求1所述的制备1，5-苯并硫氮杂衍生物的方法，其特征在于其中的磺酸化合物(III)是甲磺酸。

3.根据权利要求1所述的制备1，5-苯并硫氮杂衍生物的方法，其特征在于其中反应在二甲苯或甲苯中回流进行。

4.根据权利要求1所述的制备1，5-苯并硫氮杂衍生物的方法，其特征在于其中磺酸(III)的用量为以化合物(II)为基础的0.5～10 W/W％。

5.根据权利要求4所述的制备1，5-苯并硫氮杂衍生物的方法，其特征在于其中磺酸(III)的用量为以丙酸化合物(II)为基础1～6 W/W％。

说明书全文

本发明涉及制备由式(I)代表的1，5-苯并硫氮杂衍生物 (1，5-benzothiazepine derivative)的制备方法。

其中R表示低级烷基。

上述1，5-苯并硫氮杂衍生物用作合成药物化合物，例如具有优良冠状血管舒张活性的(+)-顺-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5- (β-二甲基氨乙基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)酮(普通名：硫氮酮的中间产物是很有用的。

至此，1，5-苯并硫氮杂衍生物(I)的制备方法是人们至今所知道的方法，例如，该方法是在回流条件下二甲苯中使2-羟基-3- (2-氨基苯基硫代)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸进行分子内闭环反应(日本专利公报第8038/1978号)。但是，该方法的缺陷在于为了反应完全需要很长的时间(上述公报的实例中需12小时)。

本发明者已进行了种种研究，结果他们发现，在特定磺酸化合物的存在下，使特定的丙酸化合物进行分子内闭环反应时，反应时间可明显缩短，化合物(I)的收率良好。

即，根据本发明，在由式(III)R′SO3H(其中R′表示低级烷基或取代或非取代苯基)的磺酸化合物存在下使式(II)代表的丙酸衍生物进行分子内闭环反应制得式(I)表示的所需化合物：

其中R的定义同上

用于本发明中分子内闲环反应的磺酸化合物(III)的例子包括，例如，式(III)化合物中R1是诸如甲基、乙基、丙基或丁基的具有1 ～4个碳原子烷基或者可被至少一个这些烷基所取代的苯基。在这些化合物中，较好的是甲磺酸和对-甲苯磺酸。所述的磺酸的用量无特定的限制，但一般说来较好地是用0.5～10W/W％的量，最好的是约1～6W/W％以化合物(II)为基础。

上述反应较好地是在回流中在诸如二甲苯、甲苯等高沸点溶剂中进行。

通过一些简易的操作，例如，冷却反应混合物、通过过滤收集沉淀的晶体并用合适的溶剂(例如，乙醇、乙醇水溶液等)对它们进行洗涤可分离出不含磺酸化合物(III)的所需化合物(I)的纯产物。用已知的方法使这样得到的化合物(I)转化成由式(IV)代表的相应的3-乙酰氧基-5-(β-二甲基氨乙基)-1，5-苯并硫氮杂衍生物或其药学上可接受的盐：

(其中R的定义同上)，在已知的方法中有：例如日本专利公报第18038/1978和43785/1971(已审查)和美国专利第3,562,257和4, 438,035所述的方法，这里列出目录仅供参考。

根据上述本发明的方法，分子内闭环反应所需的时间明显缩短，并且可以高收率地得到所需化合物，且化合物的纯度很高。因此，本发明的方法作为工业生产相当优良。

在说明书和权利要求书中，术语“低级烷基”特指有1～4个碳原子的烷基。

实验实施例

使12.75克(+)-苏型-2-羟基-3-(2-氨基苯基硫代)3-(4-甲氧基苯基)丙酸在52毫升二甲苯或甲苯中加热回流并不断除去所形成的水来形成(+)-顺-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂 -4(5H)-酮，检查反应系统中磺酸存在的作用。结果如表1和2所示。

在这些表中，磺酸的用量是以起始化合物为基础，对-甲苯磺酸则使用其单水合物。

表1(在二甲苯中)

磺酸用量反应所需产物的

化合物 (W/W％) 时间收率(1％)

对-甲苯

磺酸 5.4 30分钟 94

2.7 60分钟 93.9

1.1 1小时 95.5

15分钟本发明 0.6 2小时 95.4 的方法 15分钟

甲磺酸 5.4 45分钟 93 对照* - - 12小时 82.2 *：对照是日本专利公报第18038/1978号中所述的实例

表2(在甲苯中)

磺酸用量反应所需产物的

化合物 (W/W％) 时间收率(％)

对-甲苯本发明磺酸 5.4 5小时 92 的方法甲磺酸 5.4 5小时 92 对照* - - 7小时 50

从表1和表2中可了解到，由于在反应系统中存在对-甲苯磺酸或甲磺酸，可以相当短时间内得到所需产物，其收率良好。

实施例1

将12.75(+)-苏型-2-羟基-3-(2-氨基苯基硫代)3-(4-甲氧基苯基)丙酸，140毫克对-甲苯磺酸单水合物和52毫升二甲苯的混合物加热回流约1小时15分钟。在反应期间，不断除去所形成的水。冷却后，过滤收集沉淀出来的结晶并用冷乙醇洗涤得到11.5克(+)-顺-2-( 4-甲氧基苯基)-3-羟基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4-(5H)-酮。

收率：95.5％

熔点：203～204℃

[α]D20+116°(C＝0.5 二甲基甲酰胺)

实施例2

将12.75克(+)-苏型-2-羟基-3-(2-氨基苯基硫代)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸。690毫克对-甲苯磺酸单水合物和52毫升甲苯混合物加热回流约5小时。在反应期间，不断除去所生成的水，冷却后，过滤收集沉淀出来的结晶并用冷乙醇洗涤得到(+)-顺-2-(4-甲氧基苯基) -3-羟基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)酮。

收率：92％

溶点：203～204.5℃

[α]D20+118°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)

本申请是申请号为CN.90102552.6的专利申请的分案申请。

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1,5苯并硫氮杂衍生物的制备方法

本发明涉及制备由式(I)代表的1，5-苯并硫氮杂衍生物 (1，5-benzothiazepine derivative)的制备方法。

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