本发明的领域

本发明涉及适应调节型(accommodating)眼内透镜和涉及具有形成适 应调节型透镜的合适特征的聚硅氧烷的可注射组合物。

本发明的背景

人眼是高度进化和复杂的感觉器官。它由角膜或透明外组织(它将光线 反射至瞳孔)、虹膜(它控制瞳孔的大小，进而调节进入眼睛内的光量)和透 镜(它将入射光通过玻璃状液聚焦到视网膜上)组成。该视网膜将入射光转 化成电能，经脑干传递至枕皮层，形成目视图象。在完美的眼睛中，从角 膜、经由透镜和玻璃状液到达视网膜的光路是没有障碍的。在这些结构中 的任何障碍或透明度损失都将引起光线的散射或吸收，导致视觉灵敏度降 低。例如，角膜受损伤导致水肿、疤痕或擦伤痕迹，透镜容易遭受氧化损 害、外伤和感染，和由于出血或发炎使得玻璃状体变得浑浊。

随着身体衰老，因环境接触和内源的自由基生产所引起的氧化损害效 果逐渐积累，导致透镜柔性损失和产生变性蛋白质，后者缓慢地凝固而减 少透镜透明度。透镜的自然柔性是通过称作适应性调节(accommodation) 方法将光聚焦在视网膜所必不可少的。适应性调节使得眼睛对于不同距离 的物体自动调节视野。当氧化损害的累积效应减少这一柔性，降低近视力 锐度时，产生了已知为远视眼的通常症状。远视眼通常在成人的中年四十 岁期间开始出现；较轻的症状用玻璃眼镜或隐形眼镜处理。

晶状体型的白内障是透镜病症，是从凝固蛋白和钙化的进一步发展产 生的。有四种普通类型的白内障：与衰老和氧化应力有关的老年性白内障， 在异物进入晶状体囊或强烈暴露于电离辐射或红外线之后发展的惊震内 障，伴随一些疾病如糖尿病或眼疾如脱落视网膜、青光眼和色素性视网膜 炎的并发性白内障，和从药物或化学品毒性产生的中毒性白内障。不管病 因如何，该疾病导致损害视觉和导致失明。

严重透镜疾病的治疗需要外科方法取出透镜，这牵涉到透镜乳化 (phakoemulsification)，随后冲洗和抽除气体。然而，没有透镜，眼睛不能 将入射光聚焦到视网膜上。因此，人工透镜用于恢复视觉。三种类型的人 工晶状体是可行的：白内障玻璃透镜，外接触透镜和IOL(眼内透镜)。白内 障玻璃具有厚透镜，不舒适的沉重感和引起视觉人为现象如中心像放大和 侧方视界扭曲。隐形眼镜解决了与玻璃有关的许多问题，但需要频繁的清 洗，难以处置(尤其对于有关节炎症状的年长病人)，和不适合于限制泪滴 产生的人。眼内透镜在许多情况下用于克服与白内障玻璃和隐形眼镜有关 的上述困难。

在现有技术文献中提及的IOL通常属于下列分类中的一种：不变形的， 折叠的，可膨胀的水凝胶和可注射的。最早进入外科实践中的IOL是具有 由丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯组成的刚性结构的不能变形的植入物。这一类 型的透镜需要在囊袋中较大的外科切口而且不是适应性调节的。大的切口 导致延长的恢复时间和有引起散光的可能性。为了努力减少恢复时间和病 人困苦，已经开发了许多小切口技术和透镜。

目前为小切口植入所设计的IOL具有弹性特性和可以由聚硅氧烷材料 制成。这一类型的透镜可以辊压或折叠，插入囊袋中，然后再次在内部展 开。偶尔，在插入之前透镜的折叠导致永久变形，不利地影响植入物的光 学质量。可折叠的透镜满足了减少大外科切口(为不变形的透镜所需要的) 的要求，但不是适应性调节的。而且，不变形的和可折叠的IOL容易机械 错位，导致角膜内皮的损伤。

还建议使用弹性聚合物，当在小切口IOL植入物中被加热至体温或稍 微高于体温时，所述聚合物变得柔顺。一旦柔顺，这些透镜能沿着至少一 个轴变形，减少它的尺寸，从而容易地经由小切口插入。该透镜然后被冷 却，以保持所调节的形状至再加热为止。这种冷却后的透镜被插入囊袋中， 自然体温使该透镜升温，恢复到它的原始形状。热塑性塑料透镜的主要缺 点是有限数目的聚合物能满足这一方法的严格要求。大多数聚合物由具有 高于100℃的固-液转变温度的聚甲基丙烯酸甲酯组成。为了降低聚合物基 质的这些转变温度的改变，需要使用增塑剂，后者最终渗入眼睛中。

脱水的水凝胶也被建议用于小切口技术。水凝胶透镜在插入之前被脱 水，在囊袋内再次自然水合。然而，一旦完全再水合，聚合物结构因为吸 收了大量的水而变弱。典型的脱水的水凝胶的直径将从3毫米扩大到6毫米， 得到含有约85％水的透镜。在这一水浓度下，折射指数下降到大约1.36， 这是IOL所无法接受的。为了达到与自然晶状体的折射指数(＞1.40)相等或 更大的折射指数，需要更厚的透镜；这在透镜直径超过6mm时甚至进一步 恶化。

为了进一步开发IOL和将外科切口减少至低于1.5mm，已经提出了使 用可注射的IOL的技术，其中将低粘度透镜原料直接注入空的囊袋中并作 为外科程序的一部分就地固化。在这一方法中，囊袋用作模具以形成透镜 (晶状体)的形状，从而有助于控制它的折射。已经进行了许多尝试来开发 适合用作可注射的IOL的材料。例如，Gerace等人在他们的5,278,258， 5,391,590和5,411,553专利中描述了由含有乙烯基的聚有机硅氧烷、含氢根 基团的有机硅氧烷和铂族金属催化剂组成的用于形成IOL的快速固化混合 物。与其它铂催化的硅氧烷聚合物相比，所获得的聚合物显示减少了变色 的倾向。该′590专利还公开了该混合物的基本上非官能化的聚合物组分， 它具有比官能化聚合物高至少50倍的粘度。非官能化的组分与官能化组分 混合，调节粘度到预定的规格要求。除了获得对交联过程的控制和发现临 床上可接受的条件的问题外，还在努力完善该聚有机硅氧烷组合物，因为 它们需要适合注射的粘度、适当高的折射指数以及在交联之后适当的机械 特性，即合适的模量。聚二甲基硅氧烷(PDMS)在可折叠的IOL中用作原料 和具有与自然晶状体类似的折射指数。这一材料也在授权于Gerace等人的 上述专利中被举例作为注射混合物的一部分。也发现PDMS具有相对低的 粘度和因此有从注射部位(即囊袋)渗出的倾向。这在所提到的US专利 5,391,590中加以考虑，其中将附加的高粘度聚硅氧烷加入到该注射混合物 中。然而，高粘度聚硅氧烷的缺点是它们夹带气泡，这损害所获得产品的 光学质量。另外，已经发现具有高比例的二甲基硅氧烷单元的聚有机基硅 氧烷具有无法接受的低比重，造成了所不希望有的结果，即注入的透镜材 料将飘浮在囊袋中的水层上。在这种情况下，难以完全装满该囊袋，并要 求外科医生用手工方法压挤水分，以便在固化过程中矫正透镜形状。

该国际专利申请PCT/EP99/07780公开了改进的聚硅氧烷三元共聚物， 与早已提到的聚硅氧烷相比，它具有就折射指数、密度和粘度而言的改进 特性。这一类型的聚硅氧烷的官能化形式非常适合于与交联剂和催化剂一 起作为热固化型可注射的组合物的一部分。在这方面官能化的聚硅氧烷是 指它具备供交联用的官能团。在可热固化的体系中，这通常指乙烯基端基 (“乙烯基封端”)被引入在聚合物链上，它能够在催化剂存在下在给定温度 下与交联剂上的氢根基团形成交联网络。国际专利申请PCT/EP99/07781公 开了类似的聚硅氧烷三元共聚物，它用丙烯酸基团加以官能化后适合与光 引发剂一起用于可注射的光固化型组合物。

所提到的聚硅氧烷三元共聚物能解决与使用官能化聚硅氧烷的可注射 组合物在囊袋中就地制备眼内透镜有关的若干技术问题。然而，仍然需要 可形成眼内透镜的可注射的聚硅氧烷材料，该透镜具有足够低的弹性模量 以使透镜利用眼睛的力量来进行适应性调节。实际上，这意味着由聚硅氧 烷材料形成的透镜应该具有低于10kPa和优选低于约5kPa的杨氏模量。本 发明的目的是提供改进的可注射的聚硅氧烷组合物，它容许控制所得制品 (即用注射方法植入的眼内透镜)的弹性模量。

本发明的目的和概述

本发明的目的是提供一种可注射的组合物，其能够直接在眼睛的囊袋 中制备适应性调节型眼内透镜，已经通过外科手术从该眼睛中取出了损害 性质的透镜。适应性调节型透镜被定义为具有足够低的弹性，以使得它在 正常用于自然晶状体的眼肌的影响下进行适应性调节的一种透镜。这指从 本发明的可注射的组合物得到的植入透镜必须具有接近自然晶状体的大约 1kPa的低值的杨氏模量。本发明的组合物优选能提供具有低至10kPa或甚 至低于大约5kPa的低值的透镜，这被认为是恢复病人的适应性调节的临床 上可接受的值。本发明还有一个目的是提供可注射的组合物，它将形成具 有稳定的杨氏模量的适应性调节透镜。这意味着透镜具有足够恒定的杨氏 模量，因此在从注入材料形成植入眼内透镜之后，适应性调节的状况随时 间推移保持基本上稳定。

在本发明最一般的形式中，本发明涉及可注射的眼科可接受的形式的 聚硅氧烷的组合物，它具有大于约1.0的比重，适合于恢复自然晶状体的折 射能力的折射指数和适合于经标准套管注入的粘度。

组合物的聚硅氧烷具有在1.382和至多约1.60之间，优选在大约1.38到 1.46之间和更优选在大约1.38到1.43之间的折射指数范围，以便适合作为生 产眼内透镜的材料。最优选地，本发明的聚硅氧烷具有在大约1.03到大约 1.20范围内的比重。该聚硅氧烷应该还具有合适的粘度，以便容易地通过 具有18Gauge针尺寸或更细尺寸的普通套管注射。优选地，该聚硅氧烷将 能通过21Gauge针和更优选通过25 Gauge针。为了满足可注射的要求，根 据本发明的聚硅氧烷具有低于约60 000cSt或优选低于5000cSt的粘度。更 优选地，该粘度应该低于大约1500cSt，其中所提到的粘度值是在室温下得 到。熟练的技术人员能够将这些要求与合适的聚合度相关联。

该聚硅氧烷典型地主要由具有通式-RaRbSiO-的不同硅氧烷单体单元 组成，其中Ra和Rb是键接于硅原子上的相同或不同的取代或未被取代的烷 基或芳基。根据本发明，包括在聚硅氧烷中的那些硅氧烷单体中的至少一 种具有大于约1.0的比重。根据本发明的一个方面，该聚硅氧烷具有至少一 种单体，其中Ra和Rb是相同的或不同的烷基或芳基，这些基团中的至少一 种被一个或几个氟原子取代。优选地，该聚硅氧烷包括单体单元，其中Ra 是氟烷基和Rb是烷基，最优选聚硅氧烷包括3，3，3-三氟丙基甲基硅氧烷单 体。为了提供具有典型高比重的聚硅氧烷，优选的是含氟烷基的单体的量 超过约4mol％。此外，还优选的是硅氧烷单体中的一种是芳基硅氧烷，和 尤其优选的芳基硅氧烷是二苯基硅氧烷和苯基烷基硅氧烷。

在合适的实施方案中，组合物的聚硅氧烷基本上是从通式 (R1R2SiO)l(R3R4SiO)m(R5R6SiO)的三种不同硅氧烷单体形成的三元共聚 物，其中三种单体中的一种具有大于约1.0的比重和该三元共聚物具有约 1.41的折射指数。为了获得满足上述要求(本发明人已发现它们对于获得适 合于被注入眼睛的囊袋中的材料是理想的)的聚硅氧烷，已经发现比较合适 的是，R1和R2是相同的或不同的低级取代或未被取代的烷基，最优选两者 都是甲基。R3和R4应该选自相同或不同的取代或未被取代的芳基和烷基， 优选R3是苯基和R4是苯基或甲基。R5和R6应该选自氟烷基和烷基，优选R5 是三氟丙基和R6是甲基。另外，本发明的聚硅氧烷可以是比三元共聚物更 高元数的聚合物，但不限于具有所提及的同样单体类型的四元共聚物。

根据本发明的一个尤其合适的实施方案，组合物的聚硅氧烷基本上是 具有下式的三元共聚物：

其中R1和R2独立地是C1-C6烷基；R3是苯基；R4是苯基或C1-C6烷基； R5是CF3(CH2)x，其中x是1-5；R6是C1-6烷基或氟烷基；l是在0-0.95的摩尔 分数范围内；m是在0-0.7的摩尔分数范围内；和n是在0-0.65的摩尔分数范 围内。优选地，若R1是甲基，则R2是甲基，若R4是苯基，则x是2，单独或 结合。优选地，依据这些另外的方案，R6是甲基。根据一个实施方案，聚 硅氧烷是二苯基或苯基烷基硅氧烷和二烷基硅氧烷的共聚物。根据另一个 实施方案，该聚硅氧烷是二苯基或苯基烷基硅氧烷和三氟烷基(烷基)硅氧 烷的共聚物，或二苯基和/或苯基烷基硅氧烷，二烷基硅氧烷和三氟烷基烷 基硅氧烷的三元共聚物或更高元数的聚合物。根据特定的优选实施方案， 该聚硅氧烷是二甲基硅氧烷、二苯基硅氧烷或苯基甲基硅氧烷和3，3，3-三氟 丙基甲基硅氧烷的三元共聚物。优选，该聚硅氧烷包括至少大约4mol％的 三氟丙基甲基硅氧烷和1-50mol％的二苯基硅氧烷和/或苯基甲基硅氧 烷。更优选，该聚硅氧烷包括大约4-65mol％的3，3，3-三氟丙基甲基硅氧 烷，1-50mol％的二苯基硅氧烷和二甲基硅氧烷单体单元。属于被注入人 眼的囊袋内以形成IOL的组合物的一部分的一种合适的聚硅氧烷组合物包 括大约28mol％三氟丙基甲基硅氧烷、大约4mol％二苯基硅氧烷和二甲基 硅氧烷单体单元。

根据本发明已经发现，如果适当考虑官能化聚硅氧烷和多官能的氢化 物交联剂的量的关系，本发明的聚硅氧烷组合物在利用聚硅氧烷的官能化 形式和多官能的氢化物交联剂的交联过程之后可获得合适的杨氏模量。该 官能化的聚硅氧烷优选经官能化后含有乙烯基团，后者能够参加与交联剂 的氢根基团的交联反应。在本发明的范围内，交联用的官能团在一般意义 上包括适合与硅键接的氢根(Si-H)基团在催化剂存在下反应(即热固化)的 不饱和基团。熟练的技术人员能够确定许多不同的链烯基结构部分和如何 合成例如乙烯基官能化聚硅氧烷的不同路线。合适和常用的路线是引入乙 烯基二甲基硅氧烷的端基封闭基团，其中烯属乙烯基可通过交联来固化。 另外，该官能团包括能够参与由光引发剂诱导的不同类型的交联反应的丙 烯酸基团，如在PCT/EP99/07781中所公开，该文献引入本文供参考。该交 联剂是携带至少两个、优选至少三个Si-H基团的硅氧烷或聚硅氧烷(即多官 能化的有机基氢聚硅氧烷)类型，如在US专利No.5,278,258和5,444,106中所 公开的，该文献对于交联过程的叙述被引入这里作为一般性参考。其它合 适的交联剂是在US专利No.2,877,255中所提及的支化硅氧烷。该催化剂能 够在通常用于催化在Si-H基团和乙烯基之间成键的含有铂族金属的催化剂 当中找到，参见US专利No.5,278,258。第一种合适的交联剂选自四官能的 交联剂，即具有四个氢根基团的那些。对于本发明来说特别合适的交联剂 的例子是四(二甲基甲硅氧基)硅烷。第二种类型的合适交联剂是双官能的 交联剂，即具有两个氢根基团的那些。可以理解的是，包括具有不同数目 的官能团(即每分子有不同量的氢根基团)的交联剂的组合物能够包括在本 发明的组合物中以控制最终产品的杨氏模量。

根据优选的实施方案，该交联剂包括四官能的交联剂。

在这一实施方案的第一个实例中，聚硅氧烷相对于交联剂过量，使得 用于聚硅氧烷的交联的官能团的总量超过参与交联剂的交联过程的官能团 的数目。合适地，这指聚硅氧烷的乙烯基的数目超过在交联剂上可供利用 的氢根基团(Si-H键)的数目。在进行交联反应后，一部分的官能化聚硅氧 烷还未反应，并且不是交联网络的一部分。这些聚硅氧烷能够用作增塑剂， 用于调节最终眼内透镜产品的弹性模量。

在这一实施方案的第二实例中，交联剂是过量的，使得提供了相对于 乙烯基来说过量的氢根。依据这一方面，一部分的交联剂另外用作扩链剂， 从而有助于形成更疏松、更轻的交联网络。

为了安全地维持稳定的杨氏模量，已经发现需要避免后固化。后固化 是在已完成初始快速凝胶化过程之后发生的缓慢过程，并且当相对于乙烯 基过量的氢根用于交联过程时尤为突出，参见X Quan，Polymer Engineering and Sci.，1988，29(20)，1419-1425。

为了克服后固化，优选的是在可注射的组合物中具有比氢根基团过量 的乙烯基。

根据这些实施例，所获得的交联产品的杨氏模量可以通过将一定量的 不含交联用的官能团的非官能化聚硅氧烷加入到组合物中以控制的方式来 降低。

非官能的基团在这里被定义为不能参与交联反应的基团。典型地，根 据本发明的非官能化的聚硅氧烷具有三甲基硅氧烷的端基。理想地，该官 能的和非官能的聚硅氧烷在结构上彼此相容，这样它们在混合物中充分混 溶。本发明组合物的聚硅氧烷的结构差异会散射光和出现浑浊、模糊或不 透明，使得它们不适合光学应用。优选，该官能的和非官能的聚硅氧烷基 本上是与上述定义相同的聚硅氧烷，即最优选基本上相同的三元共聚物。 官能化和非官能化聚硅氧烷的组合物进一步包括能够与聚硅氧烷的官能团 反应的交联剂和有效量的催化剂，以便在合适的温度下将组合物固化成最 终产品。所获得的交联的组合物具有由官能化的聚硅氧烷和交联剂形成的 网络，在其中分布了非官能化聚硅氧烷，它用作产品的增塑剂。非官能化 的聚硅氧烷具有溶胀网络和增大交联体之间的空间的效果。考虑到非官能 化聚硅氧烷从就地固化的眼内透镜中经囊袋扩散到外界眼睛中的危险性， 这些聚合物优选选择具有足够高的分子量，从而基本上防止任何这类扩散。 由于在分子量、聚硅氧烷的粘度和组合物的可注射能力之间存在着的相互 关系，必须考虑到非官能化聚硅氧烷分子量的提高不影响组合物的总体粘 度，使得不再容易地用以上所述的标准套管进行注射。在这一实施方案的 一个方面，非官能化聚硅氧烷的粘度不超过具有供交联用的官能团的聚硅 氧烷的粘度。根据这一方面，经制造后包括在组合物中的一部分聚硅氧烷 可以提供官能化乙烯基(例如乙烯基封端)，而另一部分以非官能化形式包 括在其中。通过在人眼囊袋组织之后进行试验，已经发现非官能化聚硅氧 烷优选具有超过约Mn＝5000g/mol的数值的分子量，从而基本上减少了该 聚硅氧烷从囊袋中扩散出来的危险。优选，分子量应该超过Mn＝7000g/mol 和甚至更优选超过约10000g/mol。

根据本发明的特定的实例，该组合物包括比官能化聚硅氧烷过量的非 官能化聚硅氧烷。在这一实例中，该官能团是乙烯基和在组合物中官能化 聚硅氧烷与交联剂的相对量在选择后应使得在氢根基团与乙烯基之间的关 系是0.8∶1，或有更多过量的乙烯基。合适地，该聚硅氧烷是具有根据以上 所定义的结构的三元共聚物。当使用四官能的交联剂时典型的值是50％- 93重量％非官能化聚硅氧烷和在类似范围内的值。对于这一类型的组合物， 所获得的弹性模量能够通过调节在官能化和非官能化聚硅氧烷之间和在官 能化聚硅氧烷和交联剂之间的定量关系来控制。

发现在交联后不久可提供低于5kPa的合适杨氏模量的一种组合物包 括由大约20％的用乙烯基官能化(即封端)的聚(二甲基-co-二苯基-co-三氟 丙基甲基)硅氧烷三元共聚物和大约80％的具有同样结构的非官能化三元 共聚物组成的聚硅氧烷成分，作为交联剂的四(二甲基甲硅氧基)硅烷，和 铂金属催化剂，其中交联剂的量使得可获得大约1.8∶1的氢根与乙烯基键的 关系。

发现没有后固化、可提供低于大约5 kPa的适当稳定的杨氏模量的另一 种组合物包括由大约20％的用乙烯基官能化(即封端)的聚(二甲基-co-二苯 基-co-三氟丙基甲基)硅氧烷三元共聚物和大约80％的具有同样结构的非官 能化三元共聚物组成的聚硅氧烷成分，作为交联剂的四(二甲基甲硅氧基) 硅烷，和铂金属催化剂，交联剂的量使得可以获得大约0.8∶1的氢根与乙烯 基键的关系。

根据本发明获得杨氏模量的控制减少的另一方式是进一步在四官能的 交联剂中包括双官能的交联剂(即双官能的氢化物)。双官能(氢化物)交联剂 的添加对于以上讨论的组合物是可行的。例如，包括官能化聚硅氧烷和含 量使得官能乙烯基与氢根键具有1∶1或接近1(乙烯基和氢根的数目彼此匹 配)的摩尔关系的四官能交联剂的组合物将提供基本上完全的交联反应，因 为基本上每一聚硅氧烷和交联剂分子附着于该网络上。在此类组合物中可 获得的杨氏模量将是其最大值，或接近于它。对于这一类型的组合物，通 过将一部分的二官能交联剂加入到四官能的交联剂中可获得杨氏模量的控 制减少。该双官能的交联剂优选是在链端有氢根的短链聚二甲基硅氧烷链， 它在交联过程中用作扩链剂。双官能的交联剂的添加是添加非官能化聚硅 氧烷作为实现用本发明组合物制备的交联制品的控制杨氏模量减少的一个 手段的另一合适选择或补充，因为它减少了不属于网络一部分的游离可抽 提的聚硅氧烷所造成的危险。

在本发明的一般概念中，有可能通过改变乙烯基与氢根基团的相对量 (即官能化聚硅氧烷与多官能的氢化物交联剂的相对量)，非官能化聚硅氧 烷的浓度和添加扩链剂(即，双官能的氢化物交联剂)，来调节和控制杨氏 模量。后固化效果能够由技术人员选择本发明的合适组合物来加以防止和 因此确保稳定的材料性质。技术人员能够容易地确定这些供选择方案的组 合和何时能使用。

根据本发明的供选择的实施方案，该聚硅氧烷组合物可以包括仅仅非 官能化的聚硅氧烷。非官能化的聚硅氧烷选自与以上对于三元共聚物的优 选所定义的相同的那些聚硅氧烷。

本技术领域中的技术人员可以想到，刚好在其使用之前通过将聚硅氧 烷和催化剂的配制料与交联剂的配制料混合来制备组合物。也可理解的是， 组合物包括其它常规成分，如影响交联的试剂和通常与从聚硅氧烷材料生 产IOL有关的试剂，例如紫外光吸收剂。

生产本发明组合物的聚硅氧烷和如何从这些组合物生产眼内透镜的优 选路线的例子在下面给出。 举例的实施方案的详细说明

用于制备这一优选实施方案的IOL的硅氧烷单体的类型包括，但不限 于，各自比重在0.97和1.28之间的甲基和取代甲基硅氧烷、苯基硅氧烷和三 氟丙基甲基硅氧烷。本发明的高比重聚硅氧烷共聚物是通过将多种这些化 合物按预定比率混合以获得所希望的比重和折射指数来制备。

根据一个实施方案，三种硅氧烷单体与合适的封端剂混合在一起，并 在控制的热条件下在减压气氛中干燥。反应混合物然后经催化在惰性气氛 中诱导共聚合。该反应在精确的热环境中继续进行预定的时间，然后停止。 接着，对反应产物进行洗涤、沉淀和干燥。测定比重、折射指数和平均分 子量。

在本发明的另一实施方案中，三种硅氧烷单体与合适的封端剂混合在 一起并在如以前一样的受控制热条件下在减压气氛中干燥。反应混合物然 后经催化在惰性气氛中诱导共聚合。该反应在精确的热环境中继续进行预 定的时间，然后停止。接着，将反应产物进行洗涤、沉淀和干燥。所获得 的沉淀物然后再溶于合适的溶剂中和进行过滤以提高透明度。测定比重、 折射指数和平均分子量。反应剂、它们的相对浓度和反应条件的变化将导 致得到具有不同比重和折射指数的各种最终产品。这些差异带来的益处对 于本技术领域中的技术人员来说可以从下面的特定实施例清楚地看出。

根据本发明的方法，为获得希望的折射指数所需的各硅氧烷单体反应 剂的比率和比重可以进行粗略的数学计算。如果N是所希望的IOL的折射指 数和P是透镜的共聚物的比重和其中n1-3是折射指数和p1-3是单体反应剂的 比重，则使用以下数学关系式：

                N＝x1n1+x2n2+x3n3

                P＝x1p1+x2p2+x3p3 其中x1-3表示为了获得具有所需光学和物理性质的IOL所需要的各硅氧烷 单体反应剂的比率和x1+x2+x3＝1。

具有大于1.0的比重的可注射的聚硅氧烷透镜将大大简化注射过程，显 示出与用于可注射的透镜材料的先前建议的材料相比的显著改进。由这里 所述方法制造的人工晶状体是柔顺的和保留了自然晶状体的折射指数，使 得它们理想地作为校正透镜以及作为损伤和内障性晶状体的替代品。

本发明对于用于可注射的IOL的先前建议的聚硅氧烷型材料获得显著 改进，因为材料的比重提高到1.0以上，因此，在它注入囊袋的水相环境中 之后置换了残留的水。这一特性将简化外科医生的后注入操作，和确保该 透镜获得自然位置和构型。根据本发明的方法，形成了可注射的IOL材料， 它大大简化了注射、定位和固化过程。对于以上所提及的硅氧烷单体的选 择，高密度可注射的材料能够获得与自然晶状体的折射指数相当的受控制 的合适的折射指数，但不影响包括适合于注射的粘度在内的其它重要要求。 这将大大有助于，通过具有对高折射指数有贡献的硅氧烷单元和对高密度 有贡献的硅氧烷单元的合适比例，可以调节利用为模具的囊袋所形成的被 注射透镜的折射输出量。本发明的另一个优点是能够获得极其柔顺性质的 全固化透镜。如果常规的可折叠的聚硅氧烷透镜被认为具有100的劲度，则 从本发明的材料制得的固化的可注射的透镜可以设计成具有0-5的劲度。 所以，从这里所述的材料制得的透镜能够在调节焦距时，与眼睛的形状变 化进行适应性调节和自然响应。从本发明的材料制造的透镜的适应性调节 性质将使得它们除了置换患病的自然晶状体外还特别适合于校正目的并在 本发明范围内加以考虑。本发明的出乎意外的和有益的优点是在透镜就地 固化之后形成的光学上光滑的表面。

下列实施例是作为本发明的原理的例子来提供，没有限制意义。 实施例1

聚(二甲基-co-甲基苯基-co-三氟丙基甲基)硅氧烷的制备。

向干燥的50ml烧瓶中添加硅氧烷单体：6.0g六甲基环三硅氧烷，7.3g 3，3，3-三氟丙基甲基环三硅氧烷，1.7g(1.55m1)1，3，5-三甲基-1，3，5-三苯基环 三硅氧烷，和0.14g(0.17m1)封端剂1，3-二乙烯基四甲基二硅氧烷。混合物在 80℃下真空干燥30分钟，然后用氩气吹扫。该温度升高至140℃和加入7mg 硅醇钾催化剂来引发聚合。该反应快速进行，由粘度的增加来显示。在大 约30分钟后混合物变澄清。在大约3小时后该温度升高至160℃和该反应继 续进行另外3小时，在此之后反应被冷却到室温。采用四氢呋喃稀释、沉淀 在甲醇中和然后干燥的程序来清洗该聚合物。干燥的聚硅氧烷产物是玻璃 状透明的，具有折射指数：1.4070(计算值：1.410)，比重：1.116(计算值： 1.104)，和由GPC测得分子量为25,000。聚合物的交联生产出透明的聚硅氧 烷凝胶。 实施例2

聚(二甲基-co-甲基苯基-co-三氟丙基甲基)硅氧烷的制备。

根据实施例1制备反应混合物，只是硅氧烷单体是9.0g六甲基环三硅氧 烷，4.65g的3，3，3-三氟丙基甲基环三硅氧烷，1.35g(1.23mL)1，3，5-三甲基 -1，3，5-三苯基环三硅氧烷。所获得的聚硅氧烷聚合物产物是玻璃状透明的， 折射指数是1.4082(计算值：1.410)，比重是1.066(计算值：1.056)和由GPC 测得的分子量为26,000。 实施例3

聚(二甲基-co-二苯基-co-三氟丙基甲基)硅氧烷的制备。

向干燥的50ml烧瓶中添加硅氧烷单体：7.5g六甲基环三硅氧烷，6.66g 3，3，3-三氟丙基甲基环三硅氧烷，1.68g六苯基环三硅氧烷，和0.28g(0.34ml) 封端剂1，3-二乙烯基四甲基二硅氧烷。混合物在80℃下真空干燥30分钟，然 后用氩气吹扫。该温度升高至140℃和加入大约7mg硅醇钾催化剂，来引发 聚合。该反应快速进行，由粘度的增加来显示。在大约30分钟后溶液几乎 变清澈，在反应容器的底部有一些残留物。反应混合物的粘度下降。在大 约2小时后该温度升高至160℃和该反应继续进行另外3小时，在此之后反应 被冷却到室温。该聚合物用四氢呋喃洗涤和沉淀在甲醇中，然后干燥。该 干燥的聚硅氧烷产物稍微模糊。将该材料溶于四氢呋喃中，经0.45微米过 滤器过滤，和再次干燥，得到玻璃状透明的聚硅氧烷聚合物。该折射指数 是1.4095(计算值：1.424)，比重是1.10(计算值：1.094)和由GPC测得的分子 量是18,000。这一材料的交联得到透明的聚硅氧烷凝胶。 实施例4

聚(二甲基-co-二苯基-co-三氟丙基甲基)硅氧烷的制备。

在干燥的1000mL烧瓶中，按顺序称重添加以下组分：90.61g八苯基环 四硅氧烷，101.88g的3，3，3-三氟丙基甲基环三硅氧烷，368.27g八甲基环四 硅氧烷，和40.93g的α，ω-二乙烯基二甲基硅氧烷低聚物封端剂(由NMR分 析，Mn 1287)。该烧瓶装有回流装置和试剂，在80℃的浴中在真空下干燥 30分钟。该体系用氮气吹扫，添加硅醇钾(Mn 395)，267mg。浴温提高到 160℃和混合物加热和搅拌20小时，得到透明无色的聚合物混合物。在冷却 后，该产物用420ml二氯甲烷稀释，用420ml各份水洗涤四次，第一份用 3.0ml的0.1N HCl酸化，第二份用0.6ml 0.1N HCl酸化(第三和第四份不酸 化)。该聚合物然后用420ml各份甲醇洗涤两次，用180ml四氢呋喃稀释，和 用甲醇洗涤两次以上，如以前一样。经几个小时在真空下除去溶剂，在100 ℃的浴上加热，一直到低于1毫巴的压力。该聚硅氧烷产物是透明和无色的， 折射指数1.428(计算值：1.432)和密度1.04(计算值：1.043)。粘度在25℃是 1802cP。H-NMR，500MHz，得到单元摩尔比：二甲基/二苯基/三氟丙基/ 二乙烯基四甲基为0.819/0.071/0.105/0.00494(单体比是： 0.827/0.070/0.099/0.00483)，显示Mn 18,600。GPC得到Mn 18,500和Mw 36,600。 实施例5

聚(二甲基-co-二苯基-co-三氟丙基甲基)硅氧烷的制备。

在125g试剂规模上重复实施例3的聚合方法，使用34.88g八苯基环四硅 氧烷，25.25g的3，3，3-三氟丙基甲基环三硅氧烷，56.4g八甲基环四硅氧烷， 和8.50g的α，ω-二乙烯基二甲基硅氧烷低聚物封端剂(Mn 1287)，和55mg 硅醇钾。采用与实施例3不同的后处理，使用氯仿57ml来稀释聚合物，随 后用水洗涤三次和用甲醇洗涤两次，全部88ml各份，然后用44ml四氢呋喃 稀释，随后用88ml各份甲醇洗涤两次以上，然后在100℃的浴上真空抽提 至＜1毫巴。透明的无色产物具有折射指数1.455(计算值：1.460)和密度 1.08(计算值：1.080)。粘度在25℃下是3324cP。H-NMR，500MHz，得到 单元摩尔比：二甲基/二苯基/三氟丙基/二乙烯基四甲基为0.697/0.158/ 0.140/0.00570(单体比是：0.713/0.146/0.135/0.00549)，显示Mn 18,600。 GPC得到Mn 16,900和Mw 33,400。 实施例5a

非它能化聚(二甲基-co-二苯基-co-三氟丙基甲基)硅氧烷的制备。

在干燥的500ml烧瓶中按顺序称重添加以下组分：八苯基环四硅氧烷， 38.10g；3，3，3-三氟丙基甲基环三硅氧烷，42.90g；八甲基环四硅氧烷， 139.82g；和三甲基硅氧基封端的二甲基硅氧烷低聚物，Mn 1200，30.00g。 混合物通过在80℃和真空下加热来干燥30分钟，然后用氮气吹扫和添加 0.12g硅醇钾引发剂。该聚合混合物在160℃的水浴上加热20小时，然后冷 却。反应产物用175ml二氯甲烷稀释和然后用175ml水洗涤，在其中添加少 量的0.1N HCl，直至洗涤液试验刚显酸性为止。该产物接受三次以上的水 洗，然后两次甲醇洗涤，全部275ml每次，之后用75mLTHF稀释，最终用 甲醇洗涤。该产物然后在100℃的浴上在真空下被加热以除去挥发性组分， 蒸汽压力经4小时下降至0.4毫巴。产量是191.3g(76.2％)的透明无色的流体， Mn 11,980；Mw 21,250，由GPC测得。 实施例6

预聚物的固化

通过配制两部分，部分A含有1，3-二乙烯基四甲基二硅氧烷复合物形式 的铂催化剂，和部分B含有交联剂和硅氧烷抑制剂，制备硅氧烷聚合物供 固化用。该优选的交联剂是四(二甲基甲硅氧基)硅烷，TKDMSS，但聚合 甲硅烷(silicon hydride)(Gelest/ABCR HMS-151，甲基氢硅氧烷和二甲基 硅氧烷的共聚物，具有标称Mn 1900-2000和15-18mol％MeHSiO单元)也在 这里报告作为对比。通过使用流变仪(Rheometrics RDA II)，测量固化材 料的模量，研究聚硅氧烷混合物的固化特性谱，来确定催化剂、交联剂和 抑制剂的最适比率。混合物经配方设计得到在20℃下约15-75分钟的胶凝时 间。

通过使用25mm直径板，以1mm间隔，在35℃下进行试验。在材料上 有规则地进行频率和应变扫描(sweeps)。通过准确地称取各份的部分A和 B，混合2分钟，在将混合物转移到板上之前在减压下脱气，来制备供试验 用的混合物。从该混合物获得的盘片是透明无色的。所获得的结果通过下 面的实施例来说明： 实施例6(a)

在实施例4中制得的预聚物配制成含有大约8mg/kg铂的部分A，和含 有18.2mg TKDMSS/g部分B以及硅氧烷抑制剂的部分B。混合物在流变仪 上以不同的B/A重量比在35℃下进行分析，在3000秒钟之后测定剪切模量， G′。B/A比率的结果是：比率：0.86，G′199.2 kPa；比率：1.00：G′217.2 kPa；比率：1.15，G′214.5 kPa。 实施例6(b)

按照实施例4制得的预聚物配制成含有大约12mg/kg铂的部分A，和含 有8.23％ww聚合甲硅烷(Gelest/ABCR HMS-151)以及硅氧烷抑制剂的部 分B。如上面所述，混合物在流变仪上在35℃下进行分析。剪切模量，G′， 在3000秒后对于B/A比率是：比率：0.821，G′100.7 kPa；比率：1.00：G′ 167.9 kPa；比率：1.22，G′ 193.2 kPa；比率：1.52，G′184.0 kPa。 实施例6(c)

具有化学计量过量的氧化物交联剂的包括20％乙烯基封端的聚硅氧烷 和80％非官能化聚硅氧烷的组合物

在这里，非官能化聚硅氧烷用于得到具有与人晶状体相当的模量的固 化材料。按照实施例4制得的、但稍微提高乙烯基封端剂并具有Mn 16990 的预聚物配制成含有大约18mg/kg Pt的部分A，和含有31.6mg TKDMSS/g Part B的部分B。各组分按顺序称取：部分A，0.207g；实施例5(b)的非官 能化聚硅氧烷，1.61g；和部分B，0.213g；然后混合和脱气。混合物的胶凝 时间是在21℃下的14分钟，然后在35℃下固化该材料，具有贮能模量，G′， 117kPa。 实施例6(d)

具有各种的化学计量过量的氢化物交联剂的包括20％乙烯基封端的聚 硅氧烷和80％非官能化聚硅氧烷的组合物

实施例6(c)的乙烯基封端的硅氧烷预聚物(Mn 16990)配制成含有不 同浓度的催化剂和交联剂的部分A和B的批料。然后进行一系列在35℃下的 固化实验，其中部分A和B各自0.2g按1.0∶1.0比率与1.6g的实施例5(b)的非官 能化聚硅氧烷流体(Mn 11,980)混合。铂催化剂的浓度调节在适合得到可接 受的胶凝时间的39-146mg/kg总混合物范围内，随着交联剂浓度的增加而提 高反应速率。对于可得到官能团SiH/乙烯基(mol/mol)的不同比率的不同浓 度的TKDMSS交联剂，贮能模量G′如下：比率1.01，G′1.58kPa；比率1.25， G′7.58kPa；比率1.51，G′3.47kPa；比率1.78，G′1.19kPa。需要指出的 是，最高的模量需要在流体溶胀网络中化学计量过量的交联剂。 实施例6(e)

乙烯基封端的预聚物加上各种的化学计量过量的氢化物交联剂。

实施例6(c)的乙烯基封端的硅氧烷预聚物(Mn 16990)配制成部分A 和B的贮备批料；部分A含有作为其1，3-二乙烯基四甲基二硅氧烷复合物形 式的约22mg/kg铂，和贮备部分B含有56.4mg/g的四(二甲基甲硅氧基)硅烷 交联剂加上0.74mg/g作为抑制剂的1，3-二乙烯基四甲基二硅氧烷。然后制 备固化配制料，其中进行部分B在基础预聚物(Mn 16990)中的各种稀释体， 以使在所有情况下部分A与“稀释过的部分B”的比率是1.0/1.0，但是摩尔 比率氢根/乙烯基能够改变。比率，SiH/乙烯基，和它们的各自测量的贮能 模量G′是：1.0/1.0，214.5kPa；1.5/1.0，163.2kPa；2.0/1.0，51.6kPa；2.5/1.0， 4.11kPa；和3.0/1.0，0.54kPa(对于这一最终测量，该部分A被稀释到33％(在 67％预聚物中)以减缓该反应)。

实施例6(f)

具有各种化学计量欠缺的氢化物交联剂的包括乙烯基封端的预聚物的 组合物

实施例6(c)的乙烯基封端的硅氧烷预聚物(Mn 16990)配制成部分A 和B的贮备批料；部分A含有作为其1，3-二乙烯基四甲基二硅氧烷复合物形 式的约66mg/kg铂，和贮备部分B含有19.2mg/g的四(二甲基甲硅氧基)硅烷 交联剂加上0.25mg/g作为抑制剂的1，3-二乙烯基四甲基二硅氧烷。然后制 备固化配制料，其中进行部分B在基础预聚物(Mn 16990)中的各种稀释体， 以使在所有情况下部分A与“稀释过的部分B”的比率是1.0/1.0，但是摩尔 比率氢根/乙烯基能够改变。比率，SiH/乙烯基，和它们的各自测量的贮能 模量，G′，是：1.0/1.54，34.60kPa；1.02.09，3.19kPa；1.0/2.56，0.25kPa。 实施例6(g)

具有各种化学计量欠缺的氢化物交联剂的包括60％乙烯基封端聚硅氧 烷、40％非官能化聚硅氧烷的组合物。

实施例6(c)的乙烯基封端的硅氧烷预聚物(Mn 16990)按照实施例6(f) 的方法被配制成：部分A含有作为其1，3-二乙烯基四甲基二硅氧烷复合物形 式的约66mg/kg铂，和部分B含有19.2mg/g的四(二甲基甲硅氧基)硅烷交联 剂加上0.25mg/g作为抑制剂的1，3-二乙烯基四甲基二硅氧烷。从部分A， 0.761g，实施例A的非官能化聚硅氧烷，1.007g，基础乙烯基封端预聚物， 0.383g，和部分B，0.389g，制备配制料，因此得到组合物，它是60.4％乙 烯基官能化聚硅氧烷和39.6％非官能化聚硅氧烷，氢化物/乙烯基的摩尔比 率为1.0/1.98。固化材料的贮能模量G′是0.93kPa。 实施例6(h)

具有各种化学计量欠缺的氢化物交联剂和无后固化的包括16％乙烯基 封端聚硅氧烷、84％非官能化聚硅氧烷的组合物。

实施例6(c)的乙烯基封端的硅氧烷预聚物(Mn 16990)被配制成：部 分A含有作为其1，3-二乙烯基四甲基二硅氧烷复合物形式的约89mg/kg铂， 和部分B含有0.2680％w/w的四(二甲基甲硅氧基)硅烷交联剂加上0.043％ w/w作为抑制剂的1，3-二乙烯基四甲基二硅氧烷。从等量的部分A和部分B， 0.389g，制备配制料，具有0.8/1.0的氢根/乙烯基摩尔比。固化材料的贮能 模量G′是0.90kPa。在模量的13周跟踪时间之后，没有发现任何变化，因 此不存在后固化。 实施例7

聚硅氧烷在猪尸体眼睛中的植入

准备新鲜的猪尸体眼睛，在囊袋中进行小孔式切口和取出晶状体。使 用含有作为二乙烯基四甲基二硅氧烷复合物形式的大约12mg/kg铂的部分 A，和含有四(二甲基甲硅氧基)硅烷交联剂(18.9mg/g混合物)与硅氧烷抑制 剂的部分B，从实施例4的预聚物制备聚硅氧烷组合物，具有1.428折射指数。 胶凝时间在20℃下是大约6分钟。通过在Teflon罐中混合等重量的部分A和 B制备注射用的聚硅氧烷，吸入注射器中，真空除气，然后经21gauge套管 注入囊袋中，从而填充该袋和得到合适的曲率。在固化后(从混合开始的约 45分钟)从眼睛中取出透镜。透明的无粘性的透镜具有前半径10.1±0.4mm， 后半径5±0.1mm，厚度5.33±0.03mm，和直径9.2±0.1mm。它在空气中的光 学能力是115±2屈光度，和焦距8.7±0.1mm(水中，透镜光学能力是29.1±0.5 屈光度，和焦距45.7±0.8mm)。猪的自然晶状体具有比人晶状体的折射指 数更高的RI。从11只猪晶状体的所测量尺寸规格(dimensions)，可以计算 出为了恢复在再注满猪晶状体中的自然折射能力需要大约1.51的RI。 实施例8

聚硅氧烷材料在人尸体眼睛中的植入

准备人尸体眼睛，在囊袋中进行小孔式切口和取出晶状体。根据实施 例7来制备聚硅氧烷组合物和透镜。透明的无粘性的透镜具有前半径 8.7±0.5mm，后半径6.2±0.1mm，厚度4.11±0.06mm，和直径8.2±0.1mm。 它的计算的焦距，49.08mm，得到在水中的光学能力为27.1±0.7屈光度。 平均人晶状体在水中的光学能力是21.8屈光度，因此，为了获得在再注满 的透镜中这一光学能力，将需要RI 1.41的填充材料。