会员体验
专利管家（专利管理）
工作空间（专利管理）
风险监控（情报监控）
数据分析（专利分析）
侵权分析（诉讼无效）
联系我们
交流群
官方交流：
QQ群： 891211   
微信请扫码    >>>
现在联系顾问~
首页 / 专利库 / 解剖与生理 / 阴道 / 阴道内递送系统

阴道内递送系统

阅读：1023发布：2020-06-25

IPRDB可以提供阴道内递送系统专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一般来说，本发明涉及一种阴道内递送系统，以及它们的用途和制备方法和使用。特别地，本发明涉及用于一种或多种有机酸，如乳酸控释的阴道内递送系统，所述阴道内递送系统的特征在于它包括乙烯乙酸乙烯酯（EVA）共聚物和羧酸聚合物的组合，例如甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物。，下面是阴道内递送系统专利的具体信息内容。

1.用于控制释放一种或多种有机酸的阴道内递送系统，所述递送系统的特征在于：它包括一种或多种乙烯乙酸乙烯酯（EVA）共聚物和一种或多种羧酸聚合物的组合。

2.根据权利要求1所述的阴道内递送系统，其中所述一种或多种的EVA共聚物是乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物，其包含约 和 之间的乙酸乙烯酯，尤其约

40％乙酸乙烯酯。

3.根据权利要求1至2中任何一项的阴道内递送系统，其中，所述一种或多种羧酸聚合物是选自由以下组成的列表：甲基丙烯酸共聚物，醋酸邻苯二甲酸纤维素（CAP），丙烯酸（共）聚合物，藻酸盐（酯），聚乳酸，乙酸素琥珀酸羟丙基甲基纤维（HPMCAS），它们的共聚物或混合物，等，尤其是甲基丙烯酸共聚物或乙酸邻苯二甲酸纤维素。

4.根据权利要求1至3中任何一项的阴道内递送系统，其包括以下的组合：一种或多种的EVA聚合物，特别是EVA40或EVA28；和一种或多种甲基丙烯酸共聚物，特别是甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物，或一种或多种醋酸邻苯二甲酸纤维素。

5.根据权利要求1至4中任何一项的阴道内递送系统，其中所述一种或多种有机酸选自由以下组成的组：乳酸，聚乳酸，乙醇酸，聚乙醇酸，抗坏血酸，叶酸，对氨基苯甲酸，海藻酸，山梨酸，酒石酸，乙酸，甲酸柠檬酸，草酸，尿酸，依地酸，己二酸，琥珀酸，谷氨酸，以及它们的混合物，等，特别是乳酸和聚乳酸。

6.根据权利要求1至5中任何一项的阴道内递送系统，其包括：1-20％wt之间的和约

1-20％wt的所述一种或多种有机酸，特别是含有约5-10％wt的所述一种或多种有机酸，更尤其是大约5％wt的所述一种或多种有机酸。

7.根据权利要求1至6中任何一项的阴道内递送系统，包括约65-80％wt和65-80％wt之间的一种或多种EVA聚合物和大约10-50％wt，特别是20％wt的一种或多种羧酸聚合物。

8.根据权利要求1至7中任何一项的阴道内递送系统，其包含约1-20％wt和1-20％wt之间的，特别是5％wt乳酸；大约65-80％和65-80％wt之间的EVA；和大约10-50％wt和10-50％wt之间的，特别是20％wt的一种或多种羧酸聚合物。

9.根据权利要求1至8中任何一项的阴道内递送系统，其中，所述阴道内递送系统由挤出，共挤出或注射成型，或它们的组合制备。

10.根据权利要求1至9中的任何一项的阴道内递送系统，还包括一种或多种药学活性成分。

11.根据权利要求1至10中的任何一项的阴道内递送系统，用作药物。

12.根据权利要求1至10中的任何一项的阴道内递送系统，用于阴道内控制递送一种或多种有机酸。

13.根据权利要求1至10中的任何一项的阴道内递送系统，用于预防和/或治疗阴道感染，特别是细菌感染，更特别是复发性阴道炎。

14.根据权利要求1至10中任何一项的阴道内递送系统，其与一种或多种另外的活性药剂的给药组合，用于预防和/或治疗阴道感染，特别是细菌感染，更特别是复发性阴道炎。

15.预防和/或治疗阴道感染，特别是细菌感染的方法，所述方法包括将根据权利要求

1至10中任一项的阴道内递送系统施用至需要其的患者中。

16.用于阴道内控制递送一种或多种有机酸的方法，该方法包括施用根据权利要求1至10中任一项的阴道内递送系统。

说明书全文

阴道内递送系统

[0001] 本发明的技术领域
[0002] 一般来说，本发明涉及阴道内递送系统以及它们的用途，和制备和使用所述系统的方法。
[0003] 特别地，本发明涉及用于控制释放一种或多种有机酸，如乳酸的阴道内递送系统，所述阴道内递送系统的特征在于它包括乙烯乙酸乙烯酯（EVA）共聚物和羧酸聚合物的组合，如例如甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物。

背景技术

[0004] 阴道是雌性中从子宫导向体外的管状的纤维肌道。健康的阴道群居有相互共生菌群的微生物，特别是乳酸杆菌，所述微生物保护其宿主免受阴道感染。生育年龄女性的健康阴道的酸度（pH值约3.8-4.5）是由于乳酸杆菌将分泌的糖原/葡萄糖降解为乳酸和醋酸（Boskey等，2001）。所述酸度不利于许多致病微生物，包括细菌，原生动物和病毒的生长。然而，所述阴道生态系统的任何不平衡可能导致致病微生物的过度生长，导致阴道感染。
[0005] 取决于所涉及的致病微生物，存在多种类型的阴道感染（阴道炎），诸如细菌性阴道炎，阴道念珠菌病和毛滴虫病及其组合。
[0006] 细菌性阴道炎是阴道感染的最常见的原因，并与妊娠并发症以及性传播疾病风险增加相关。它是由天然存在的菌群不平衡引起的，其中所述乳酸杆菌通过厌氧菌的混合菌群过度生长。在其他诊断标准中，大于4.5的pH值被认为是提示细菌性阴道炎。目前的治疗方案依赖于经典抗生素如甲硝唑和克林霉素（clindamiycine）的口服或阴道给药，但是首次暴露（Verstraeten＆Verhelst，2009年）后3个月内复发率超过50％。另一种治疗方案包括采用天然存在的酸如乳酸或乙酸酸化阴道。例如，Andersch等采用阴道内乳酸凝胶治疗42名患有复发性细菌性阴道病的女性。经过6个月的治疗后，治疗组的88％的女性具有正常阴道菌群，形成对比的是，在安慰剂组中16％的女性具有正常阴道菌群（Andersch等人，1990）。
[0007] 阴道念珠菌病是任意的念珠菌属物种（酵母）的真菌感染，其中白色念珠菌是最常见的。大多数念珠菌感染是可以治疗并仅导致很少的并发症，如发红或发痒，但在某些人群、如免疫受损的患者中，并发症也可能是严重的，甚至如果不及时治疗是致命的。外用清洁剂或内部紊乱（荷尔蒙或生理的）可扰乱阴道内的正常菌群，导致念珠菌细胞的过度生长，造成感染。怀孕和使用口服避孕药已经被报道为风险因素。在临床上，念珠菌病是通常用抗真菌药（如克霉唑，制霉菌素，氟康唑和酮康唑）治疗。然而，白色念珠菌（C.albicans）可对所述抗真菌药产生耐药性，所以替代治疗方案是理想的。
[0008] 滴虫病是泌尿生殖道的性传播疾病，是由单细胞原生动物寄生虫阴道毛滴虫导致的。症状包括子宫颈，尿道和阴道炎症，其产生瘙痒和灼热感。目前的治疗方案包括使用抗生素/抗原生动物（甲硝唑）或抗寄生虫（替硝唑）的药物。然而，针对大多数抗微生物药，耐药性可能发生，从而强调对替代性治疗方案的需要。
[0009] 因此，已经提出用于阴道感染和性传播疾病的替代治疗方案（不利用抗生素或其他种类的药物），并且所述替代治疗方案可能存在于酸性化合物（用于降低pH）或天然存在的阴道细菌菌株的应用。然而，大多数现有产品使用凝胶样制剂，需要多个每日应用，需要患者的大量的努力和承担义务。因此，将是高度有利的是，提供控制释放的产品，以递送活性成分，特别是有机酸，从而不再需要每天多次应用，但需要例如每几天仅一次，或甚至每几周一次。
[0010] 因此，本发明的目的是，为有机酸，特别是乳酸的控制释放提供阴道内递送系统。
[0011] 尽管之前已经描述过用于控制释放活性成分的阴道内递送系统，但是，其中大多数没有包含有机酸作为活性成分。
[0012] 例如WO2006065873提供了被纤维增强复合材料环包围的阴道内平坦多孔网状物，所述环包括弹性共聚物基质，例如乙交酯共聚物，碳酸酯共聚物和有机硅聚合物（silicone polymer）。该多孔网状物提供了至少一种生物活性药剂的受控递送。此外，任何存在于装置中的有机酸仅仅是用来作为除了生物活性药剂之外的赋形剂，而不是作为活性成分本身（如WO2006065873的实施例10）。US20070196433提供了两节段的药物递送装置，其包含药物可渗透的聚合物质，例如乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。但是，同样，活性成分中没有有机酸被提及，但他们的确包括药品，如抗生素。WO2009066006提供了一种阴道内递送系统，用于药物（特别是屈螺酮和雌二醇）的控制释放，所述递送系统包括从可能性的长列表中选择的一种或多种聚合物。然而，唯一的例示的递送系统包括常用的PEO-b-PDMS（聚环氧乙烷-b-聚（二甲基硅氧烷））共聚物。再次，此递送系统还可以包括有机酸，但例示的系统均没有包括一种或多种有机酸作为主要活性成分。
[0013] WO2010133761提供了包含至少一种活性成分（包括酸性化合物或有益微生物）的阴道内的聚合物递送系统。然而，再次，适宜的聚合物可从长列表的可能聚合物中选择，所述可能聚合物包括它们的组合，唯一例举的聚合物组合是通常使用的PEO-b-PDMS（聚环氧乙烷-b-聚（二甲基硅氧烷））共聚物。
[0014] 显然，当试图将药学上相关水平的有机酸并入一定的聚合物环境中时，不被排除的是，所述酸可能会遇到不期望的反应性。此外，为了实现从递送系统中控制释放有机酸，聚合物环境不仅应该与存在的药学上相关水平的有机酸兼容，而且也应允许从所述传送装置的控制释放。因此，不能简单地采用任何可用的阴道内递送系统，也不能简单地用药学相关浓度的一种或多种有机酸替换使用的活性成分。
[0015] 据我们所知，只有1个出版物描述了，包括有机酸作为主要活性成分（WO2010/133761）的阴道内递送系统。在该出版物中，只有常用的PEO–b-PDMS（聚环氧乙烷-b-聚（二甲基硅氧烷））共聚物被使用，叶酸被掺入其中（实施例1）。然而，没有提供与所述叶酸释放曲线有关的数据，因此，存在的疑问是，该装置是否可以用于控制释放有机酸。
此外，从下文中的实施例可以得知，阳离子聚合物已发现不适用于制备控制释放递送系统。
[0016] 与此相反，我们已经发现，包含一种或多种EVA（乙烯乙酸乙烯酯）共聚物和一种或多种羧酸聚合物的递送系统非常适合于有机酸的控制释放。

发明内容

[0017] 作为第一个目的，本发明提供了一种用于控制释放一种或多种有机酸的阴道内递送系统，所述递送系统特征在于：它包括一种或多种乙烯乙酸乙烯酯（EVA）共聚物和一种或多种羧酸聚合物的组合。
[0018] 在一个特定的本发明的实施方案中，所述一种或多种EVA共聚物是乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物，其包含约 之间的乙酸乙烯酯，尤其包含约40％乙酸乙烯酯。
[0019] 在进一步的具体实施方案中，所述一种或多种羧酸聚合物是选自由甲基丙烯酸共聚物，纤维素邻苯二甲酸酯，聚羧乙烯（carbopol），藻酸盐（酯），聚乳酸，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS），和它们的共聚物，尤其是甲基丙烯酸的共聚物组成的列表。
[0020] 在一个优选的实施方案中，根据本发明的阴道内递送系统包含以下的的组合：一种或多种EVA共聚物，特别是EVA40；一种或多种甲基丙烯酸共聚物，特别是甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物。
[0021] 在又一实施方案中，所述一种或多种有机酸选自由以下组成的组：乳酸，聚乳酸，乙醇酸，聚乙醇酸，抗坏血酸，叶酸，对氨基苯甲酸，海藻酸，山梨酸，酒石酸，乙酸，甲酸柠檬酸，草酸，尿酸，依地酸等，尤其是乳酸和聚乳酸。
[0022] 在一个具体实施方案中，根据本发明的阴道内递送系统包含1-20％wt之间的以及约1-20％wt的所述一种或多种有机酸，特别是含有约5％wt的所述一种或多种有机酸。
[0023] 在另一具体实施方案，根据本发明的阴道内递送系统包含约65-75％wt的和65-75％wt之间的一种或多种的EVA聚合物和约20％wt的一种或多种羧酸聚合物。
[0024] 在一个优选的实施方案中，根据本发明的阴道内递送系统包含约5-10％wt和5-10％wt之间的乳酸，大约70-75％wt和70-75％wt之间的EVA和大约15-30％wt和
15-30％wt之间的一种或多种羧酸聚合物。
[0025] 根据本发明的阴道内递送系统可以通过任何合适的方法，尤其是通过挤出，共挤出和/或注射成型来制备。
[0026] 根据本发明的阴道内递送系统，还可以包括一种或多种药学活性成分。
[0027] 在一个进一步的方面，本发明提供了一种用于一种或多种有机酸的阴道内控制递送的方法，所述方法包括施用根据本发明的阴道内递送系统。
[0028] 在一个具体实施方案中，本发明提供了预防和/或治疗阴道感染，特别是细菌感染的方法，所述方法包括将根据本发明的阴道内递送系统施用至需要其的患者。
[0029] 本发明进一步提供了一种阴道内递送系统，根据本发明该阴道内递送系统用于给药，特别是用于阴道控制递送一种或多种有机酸，所述有机酸与一种或多种附加活性药剂组合或不与一种或多种附加活性药剂组合。
[0030] 因此，目前的发明提供了一种阴道内递送系统，根据本发明所述阴道内递送系统用于预防和/或治疗阴道感染，特别是细菌感染，更尤其是复发性阴道炎。
[0031] 所述阴道内递送系统可以与一种或多种附加活性药剂的给药组合使用，用于预防和/或治疗阴道感染，特别是细菌感染，更特别是复发性阴道炎。
[0032] 附图的简要说明
[0033] 图1和图2：5天黏膜刺激试验中蛞蝓的平均数粘膜产生量（mucosal production）和存活。
[0034] 本发明的详细说明
[0035] 在第一方面，本发明提供了一种用于一种或多种有机酸的控制释放的阴道内递送系统，所述递送系统特征在于：它包括一种或多种乙烯乙酸乙烯酯（EVA）共聚物和一种或多种羧基聚合物的组合。
[0036] 如用在本发明的上下文中，阴道内递送系统包括任何装置，所述装置适于提供一种或多种有机酸的阴道内受控递送，并且能够由一种或多种乙烯-乙酸乙烯酯（EVA）共聚物和一种或多种羧酸聚合物的组合制备。所述递送系统可以是任何合适的形式，如，例如阴道栓剂（vaginal pessaries）或阴道环。阴道环插入阴道和阴道壁，固定它的位置，有机酸从该位置释放，而阴道环在有机酸释放的完整的周期内保持在该位置。
[0037] 根据本发明的递送系统可以有许多形状，例如轮状，环状，椭圆形，螺旋形，卵形线，复曲面，环状线圈，螺旋管等。因此，如本文所用的术语阴道环，还意在包括具有非环样形状的阴道内装置。
[0038] 根据本发明的递送系统可以任何所需的尺寸制备，这取决于患者，有机酸递送需要的量，特定的应用，等等。一般来说对于成人女性，阴道环可典型地具有如下的环直径：大约35-70毫米（mm）和35-70毫米，优选约40-65毫米与40-65毫米，最优选约50-55毫米与50-55毫米。横截面直径优选为约2.0-6.0毫米和2.0-6.0毫米，更优选约3.5至5.0毫米，特别是约4.0毫米。
[0039] 如本文所用“控制释放（受控释放、控释）”是指包括任何类型的释放，所述释放不是立即释放。例如，有机酸从根据本发明的阴道内递送系统的释放可能是缓慢的和分布在一定时间期间内，以维持阴道内一定的pH值。更具体地，所述递送系统允许持续释放有机酸一段至多20天的时间，更具体地，至多7，10，14，或18天。因此，所述阴道内递送系统不必须每天更换多次，例如是阴道凝胶剂的情况，但是一般可以在一天或更多天（例如每周，或每2周一次，或甚至每1-4周，特别是每周，或每2周一次）后更换。
[0040] 如本文所用的EVA（乙烯乙酸乙烯酯）的共聚物是乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物，其特征在于：乙酸乙烯酯的重量百分比，通常为 其余为乙烯。EVA共聚物是特别柔软，有弹性并且容易加工的，因此是非常适合于阴道内递送系统的制备。根据本发明的阴道内递送系统，特别是包含约25-40％和25-40％之间的，更优选约30％或40％的乙酸乙烯酯。根据本发明的阴道内递送系统可以包括任何合适量的EVA聚合物，但优选地包括大约
65-80％wt和65-80％wt之间的一种或多种的EVA聚合物。
[0041] 如本文所用，羧酸聚合物是指包括，包含一种或多种羧酸（-COOH）官能团的聚合物。所述羧酸聚合物优选选自由以下组成的列表：甲基丙烯酸（共）聚合物，乙酸邻苯二甲酸纤维素（CAP），丙烯酸（共）聚合物，藻酸类物质（藻酸），聚乳酸，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS），它们的共聚物或的混合物，等，尤其是甲基丙烯酸的共聚物。所述羧酸甲基丙烯酸共聚物的例子包括但不限于，甲基丙烯酸共聚物L（可商购，商品名为 ）和甲基丙烯酸共聚物S（可商购，商品名为 ）。
[0042] 根据本发明的阴道内递送系统可以包括任何合适的量的羧酸聚合物，但是特别包括约10-50％wt的与10-50％wt的一种或多种羧酸聚合物，和更特别是约20％wt的一种或多种羧酸聚合物。
[0043] 在特定实施方案中，根据本发明的阴道内递送系统，包含约65-75％wt和65-75％wt之间的一种或多种的EVA聚合物和约20％wt的一种或多种羧酸聚合物。
[0044] 如本文所用的有机酸是指一种酸性化合物，即具有的pKa<6，优选<5（在25℃），其中含有碳，氧和氢。优选地，根据本发明的有机酸是羧酸，包括C2-C6单-，二-或三-羧酸，如那些选自由以下组成的列表中的羧酸：乳酸，聚乳酸，乙醇酸，聚乙醇酸，抗坏血酸，叶酸，对氨基苯甲酸，海藻酸，山梨酸，酒石酸，乙酸，甲酸柠檬酸，草酸，尿酸，依地酸，己二酸，琥珀酸和谷氨酸，或它们的混合物，等，优选乳酸和聚乳酸。根据本发明的阴道内递送系统可以包括任何合适量的所述一种或多种有机酸，但优选包括大约1-20％wt和1-20％wt之间的所述一种或多种有机酸，特别是约5，6，7，8，9或10％wt的所述一种或多种有机酸。该有机酸可以是固体或液体状态，但本发明的阴道内递送系统特别适用于液体状态的有机酸的递送。
[0045] 在一个优选的实施方案中，根据本发明的阴道内递送系统包含约5-10％wt和5-10％wt之间的乳酸，大约70-75％wt和70-75％wt之间的EVA以及大约15-30％wt和
15-30％wt之间的一种或多种羧酸聚合物。在一个具体实施方案中，根据本发明的阴道内递送系统包含约5-10％wt和5-10％wt之间的有机酸，特别是乳酸，大约70-75％wt和
70-75％wt之间的EVA，特别是EVA40或EVA28，和大约20％的甲基丙烯酸共聚物L或醋酸邻苯二甲酸纤维素（CAP）。
[0046] 根据本发明的阴道内递送系统可以通过任何合适的方法制备。在一般情况下，所述有机酸与一种或多种的EVA聚合物和一种或多种羧酸聚合物一起均化，随后，在约60-160℃与60-160℃之间，特别是在约90℃，进行挤压。然后，通过成型（moulding），注射成型（injection moulding），旋转/注射成型（rotation/injection moulding），压铸，挤出，共挤出，涂布挤出（coating extrusion）和/或混合挤出或其它适当方法，将材料加工成所需的形状。在特定的情况下，阴道内递送系统由挤出，共挤出或注射成型制备。用于制备按照本发明的阴道内递送系统的更详细的方法，进一步在下文实施例中提供。
[0047] 根据本发明的阴道内递送系统包含治疗相关水平的一种或多种有机酸，但它还可包括另外（附加）的药学活性成分，特别是那些可用于阴道感染的治疗的药学活性成分。或者，所述阴道内递送系统包含一种或多种有机酸，作为唯一的活性成分，并且在施用所述传送系统的情况下，需要其的患者可进一步被一种或多种另外的药物活性成分分开治疗。
[0048] 本发明的另一个方面是提供用于阴道控制递送一种或多种有机酸的方法，所述方法包括施用根据本发明的阴道内递送系统。它特别提供了预防和/或治疗阴道感染，特别是细菌感染，特别是复发性阴道炎的方法。或者，阴道内递送系统还可以用于预防和/或治疗真菌感染，和/或性传播疾病。
[0049] 如本文所用的阴道炎是指包括阴道的任何感染。一般来说阴道炎被定义为一定谱系的疾病，所述疾病引起外阴阴道症状，例如瘙痒，灼热感（burning），刺激感（irritation），以及异常放电（abnormal discharge）等。根据本发明的阴道炎，特别是包括细菌阴道炎（vaginiosis），更特别的是复发性的类型。具有复发性阴道炎的患者，需要每天定期治疗，因此，尤其受益于受控释放阴道内递送装置，所述装置可以保留在原处，并在较长的时间期间内，提供药用活性药剂，例如乳酸。
[0050] 根据本发明的阴道内递送系统，特别适于用作药物，特别是用于预防和/或治疗阴道感染，如细菌感染，特别是复发性阴道炎；和用于控制阴道内递送一种或多种有机酸。实施例
[0051] 实施例1：制备和测试含阳离子聚合物的递送系统
[0052] 在这第一个实施例中，我们评估阳离子聚合物是否适合用于制备用于有机酸的控制递送系统。
[0053] 因此，75％wt的乙烯-乙酸乙烯酯（EVA），20％wt甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E（Eudragit E）和5％wt乳酸的混合物被均化，并在90℃和60rmp，被送入同向旋转双螺杆微型挤出机（co-rotating twin-screw mini-extruder）。将挤出物冷却至室温，并用手术刀片，以手动方式切成4.5厘米用于pH监测试验的挤出物。
[0054] 4.5厘米的挤出物置于密闭容器3毫升的软化水中，对其中3毫升的软化水(demi-water)的pH值进行初始测量。将容器保持在37℃+/-0.5℃，并在连续4天内，每隔24小时，测定pH，并通过3毫升新鲜软化水（预先确定的pH值）进行更换。该试验的结果示于表1。
[0055] 表1：pH值测定
[0056]
[0057] 从表1可以明显看出，与初始pH值比较，每个24小时的时期后的pH增加，而基于该事实，乳酸被引入，预期产生减少。因此，这些数据表明，阳离子聚合物，如Eudragit E，不适合于制备用于有机酸，例如乳酸的控释递送系统。
[0058] 实施例2：制备和测试含羧酸聚合物的递送系统
[0059] 从实施例1可以清楚地看出，阳离子聚合物是不适合于制备用于有机酸的受控释放系统，因此在这个实施例中，我们评估了含有羧酸的聚合物是否适合于所述目的。
[0060] 2.1.将不同量的乙烯乙酸乙烯酯（EVA），甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物（ ）和乳酸的物理混合物均化，并在90℃下和60的rmp，加入到同向旋转双螺杆微型挤出机。将挤出物冷却至室温，并用手术刀片，以手动方式切割成4.5厘米用于pH监测试验的挤出物。
[0061] 4.5厘米的挤出物置于密闭容器3毫升的软化水中，对其中3毫升的软化水的pH值进行初始测量。将容器保持在37℃+/-0.5℃，并在连续10–13天期间内，每隔24小时，测定pH，并通过3毫升新鲜软化水（预先确定的pH值）进行更换。三种不同的组合物进行了测试：
[0062] 1.安慰剂挤出物：80％的EVA和20％的Eudragit L
[0063] 2.挤出物A：75％的EVA，20％的Eudragit L和5％的乳酸
[0064] 3.挤出物B：70％的EVA，20％的Eudragit L和10％的乳酸
[0065] 表2：pH值测定
[0066]
[0067] 从表2可以明显看出，与安慰剂挤出物（其中pH在每个24小时的期间内轻微增加）相比较，无论是针对挤出物A还是针对挤出物B，均观察到，pH在每一个24小时的时期内显著减少，这表明乳酸的确从挤出物被释放。此外，即使在10-13天后，乳酸表现出仍然从挤出物释放。
[0068] 2.2.将不同量的乙烯乙酸乙烯酯（EVA），甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物（ ）和乳酸的物理混合物均化，并在90℃下和60的rmp，加入到同向旋转双螺杆微型挤出机。将挤出物冷却至室温，并用手术刀片，以手动方式切割成4.5厘米用于pH监测试验的挤出物。
[0069] 1.挤出物被放置在密闭容器3毫升软化水中；
[0070] 2.测定初始pH；
[0071] 3.测定24小时后的pH，将培养基换成新鲜的软化水。
[0072] 样品1：181.8mg在3毫升软化水中
[0073]天 1 2 3 4 5 6
初始pH 3.9 3.95 4.20 4.36 4.64 5.21
24小时后 3.03 3.41 3.59 3.63 3.91 4.15
[0074] 样品2：189.2mg在3毫升软化水中
[0075]天 1 2 3 4 5 6
初始pH 3.8 3.73 4.05 4.37 4.99 4.99
24小时后 3.04 3.33 3.55 3.58 3.84 4.06
[0076] 示例3：350.4mg在6毫升软化水
[0077]天 1 2 3 4 5 6
初始pH 3.7 3.96 4.32 4.42 5.05 5.12
24小时后 3.0 3.41 3.54 3.64 3.85 4.00
[0078] 从数据中可以明显看出，pH在每24小时时期内下降，这表明醋酸确实从挤出物中释放出来。此外，即使在6天后，乙酸从挤出物释放。
[0079] 2.3.因此，这些数据表明，与阳离子聚合物形成对比，含有羧酸的聚合物是适用于制备用于有机酸（如乳酸和乙酸）的控释递送系统。所述聚合物不仅提供酸的控制释放，也并入了足够高水平的有机酸，所述水平产生在更长的可能时间期间内的释放。
[0080] 实施例3：蛞蝓刺激性试验
[0081] 研究纲要：
[0082] 该蛞蝓黏膜刺激（SMI）测试最初是在医药技术实验室（the Laboratory of Pharmaceutical Technology）（根特大学(UGent)）发展而成，用于预测药物制剂和成分的粘膜刺激效力。该测试采用了地面蛞蝓Arionlusitanicus（terrestrial slug Arionlusitanicus）。蛞蝓的体壁是不同层组成的粘膜表面。外单层柱状上皮含有具有纤毛的细胞，具有微绒毛的细胞，和黏液分泌细胞，覆盖上皮下结缔组织。被放置在刺激性物质上的蛞蝓会产生黏液。可以诱导另外的组织损伤，其导致从粘膜表面释放蛋白质和酶。几项研究已经表明，SMI测试是用于评价药物制剂和成分的局部耐受性的有用工具（Adriaens等人，1999；Adriaens等人，2001；Callens等人，2001；Ceulemans等人，2001；Adriaens等人，2003；Dhondt等人，2004；Weyenberg等人，2004；Dhondt等人，2005）。已经发展了分类预测模型，所述区分刺激（黏液产生量）和组织损伤（蛋白质和酶的释放）（Adriaens等，2004）。
[0083] 使用用于眼刺激的参考化学品（ECETOC眼视参考数据库）“内部”验证该测试。这些研究表明，SMI测试可用作体内眼刺激试验的替代测试（Draize等人，1944；Adriaens等人，2002；Adriaens等，2005；Dhondt等人，2005）。此外，有四个参与实验室的一项多中心预评价研究表明，SMI测试是相关的，很容易转移和可重复的替代测试，可以用于预测化学品的眼刺激效力（Adriaens等，2008）。
[0084] 这项研究的目的：
[0085] 该测试的目的是评估在下文详述的试验项目的潜在刺激性。使用参数（黏液（粘液）产生量）得到的目标数值，测试项目的潜在刺激性可由预测模型来进行估计，所述模型由四大类（无，轻度，中度和重度刺激）组成。
[0086] 测试项目：
[0087] -化合物A：EVA40（70％），Eudragit L（30％）
[0088] -化合物B：EVA40（75％），Eudragit L（20％），乳酸（5％）
[0089] -化合物C：Lacta -MedGenix（Wevelgem，BE）
[0090] 对照项目：
[0091] -阴性对照固体：滚筒烘干的蜡状玉米淀粉（DDMW）
[0092] -阳性对照固体：DDWM（80％），月桂硫酸钠（20％）
[0093] -阴性对照半固体：羟乙基纤维素凝胶（5％），甘油（2％）（HEC凝胶（HEC gel））[0094] -阳性对照半固体：羟乙基纤维素凝胶（5％），甘油（2％），壬苯醇醚-9（4％）（HEC/N-9凝胶（HEC/N-9gel））
[0095] 测试系统：
[0096] 蛞蝓（Arion lusitanicus），每治疗组5个蛞蝓。沿根特和阿尔特（比利时）的当地花园收集的Arion lusitanicus亲本的蛞蝓，都饲养在用于适应新环境房间的实验室中（18-20℃）。蛞蝓圈养在塑料容器中，采用生菜，黄瓜，胡萝卜和商业狗粮喂养。
[0097] 测试设计：
[0098] 进行单一的研究。治疗时间为30分钟。每天一次，连续5天。
[0099] 实验设计：
[0100] 制备蛞蝓：
[0101] 在实验开始前两天，从培养物分离出体重为3和6克之间的蛞蝓。对体壁进行了仔细检查，以确定是否有肉眼可见的伤害的证据。只有具备如下特点的蛞蝓才被用于测试目的：清晰的结节（tubercle），并有脚的表面没有显示受伤的证据。蛞蝓被放置在塑料盒中，该盒衬有用PBS湿润的纸巾并保持在18-20℃。每日采用PBS，使用微量加液器润湿蛞蝓的体壁。
[0102] 测试过程液体：
[0103] 测试项目，阴性和阳性对照的刺激和组织损伤效力如下评估：将每个治疗组的5个蛞蝓放置在20毫克（固体）或100毫克（半固体）测试项目上，每天进行30分钟（接触时间），进行连续5天。每30分钟的接触时间后，蛞蝓被转移到新的培养皿，所述培养皿具有用2ml PBS湿润的膜过滤器，直到下一个接触时期。接触时期之后，对黏液产生量进行了测量。
[0104] 确定终点：
[0105] 黏液产生量
[0106] 在每个接触时期期间产生的黏液量如下测量：在每30分钟接触时期之前及之后，称量具有测试项目的培养皿。黏液产生量表示为体重的％（%体重）。各30分钟接触时间前和后，称量蛞蝓。
[0107] 分类预测模型
[0108] 基于SMI测试的终点，使用分类预测模型，估计所定义的测试项目的刺激效能，如表3所示。
[0109] 表3：针对具有不同的物理状态的物质刺激效力的预测模型。
[0110]固体 半固体
非刺激性 <7% <15%
轻度的 7-12% 15-20%
中度的 12-20% 20-25%
严重的 >20% >25%
[0111]
[0112] ％表示黏液产生量，其表示为％体重
[0113] 具体地说，刺激效力是由总黏液产生量来估计的，并分为4类（无刺激性，轻度，中度和重度刺激），其中临界值取决于制剂的物理状态（固体或半固体）。针对每个蛞蝓，如下计算总黏液产生量：每30分钟的接触过程中产生的黏液相加，然后计算5个蛞蝓的平均值。
[0114] 验收标准：
[0115] 在测试可以认为是有效之前，必须满足下面的条件：
[0116] -固体阴性对照组（DDWM）应该被归类为无刺激性（总黏液产生量<7％）[0117] -固体阳性对照项目（DDWM/SLS80/20）应该被归类为严重刺激性（总黏液产生量>20％）
[0118] -半固态阴性对照组（HEC-凝胶）应该被归类为无刺激性（总黏液产生量<15％）[0119] -半固体阳性对照（HEC/N-9凝胶）应该被归类为严重刺激性（总黏液产生量>25％）
[0120] 结果：
[0121] 在连续5天期间内，％黏液产生量和死亡蛞蝓数被确定（表4），在5天的实验结束后，计算死亡蛞蝓数目以及平均总黏液产生量（MP）（图1）。
[0122] 表4：5天试验的结果
[0123]
[0124] 1平均值±标准差每个接触时期；2平均值±标准差，n=5，MP：产生的黏液；％bw=％体重；DDWM=滚筒干燥的蜡状玉米淀粉；NC=阴性对照；SLS=月桂基硫酸钠；HEC凝胶=羟乙基纤维素凝胶5％，其含有2％甘油；HEC/N-9凝胶=羟乙基纤维素凝胶5％，其含有2％甘油和4％壬苯醇醚-9
[0125] 首先，对验收标准进行了检查。所有对照项目的总MP符合上述标准，因此，这个实验的结果都被认为是有效的。
[0126] 固体阴性对照蛞蝓（DDWM）在每个接触时期产生少量黏液，且无蛞蝓因治疗而死亡，因此，这种物质被归类为不造成刺激性（总MP<7％）。
[0127] 用制剂A或B治疗的蛞蝓在每个接触时期过程中只产生轻微的增加的黏液产生量，并针对两种制剂，无蛞蝓的死亡，因此这些制剂也被归类为不造成刺激性（总MP<7％）。此外，5天后总MP比固体阴性对照的还要低。与没有任何乳酸的制剂A相比，加入5％乳酸至制剂（B）仅造成MP略有增加。然而，总MP仍<7％（无微刺激和轻微刺激之间的临界值）。
[0128] 阳性固体对照蛞蝓（DDWM/SLS80/20）在第一个3天期间显示高黏液产生量，只有一个蛞蝓在第三接触时期死亡。第4接触时期后又有一个死亡。阳性对照蛞蝓产生的总MP>20％，表示严重刺激蛞蝓的粘膜表面。
[0129] 也检验了三个半固体制剂。半固态阴性对照蛞蝓（HEC/甘油（Glycerol）5％/2％）在每个接触时期内仅产生极少量的黏液，且没有蛞蝓死亡，因此被归类为不造成刺激性（总MP<15％）。
[0130] 制剂C（这是含0.5％乳酸的市售阴道乳酸乳膏（Lacta ））每天诱导相当量的黏液产生量，明显高于阴性对照。5天后的总MP达24.3％，并因此被分类为中度刺激（20％至25％的总MP）。一个蛞蝓在第四个接触时期死亡。阳性半固体对照蛞蝓（HEC/甘油/N-95％/2％/4％）在第一个2天期间显示高黏液产生量，在第三个接触时期过程中的黏液产生量大幅减少。四个蛞蝓在第二个接触时期死亡，这一系列的最后一个蛞蝓在第三接触时期后死亡。阳性对照蛞蝓产生的总MP是>25％，指示严重刺激蛞蝓的粘膜表面。
[0131] 结论：
[0132] 固体制剂A和B在蛞蝓中只诱导轻微的反应，他们具有比固体阴性对照甚至更好的耐受性。市售的阴道乳酸乳膏Lacta 的反应是更加显著，并且导致分类为中度刺激性。
[0133] 例4：蛞蝓刺激性试验
[0134] 在这个实施例中，对2个含有EVA40/Eudragit L和乳酸的额外组合物进行了测试，并将其与实施例3中所用的75/20/5组合物对比。该研究的纲要，对照项目，测试系统，...在实施例3中描述。
[0135] 结果：
[0136] 在连续5天期间中，％黏液产生量和死亡蛞蝓数被确定（表5），并在5天的实验结束后，计算了死亡蛞蝓数目以及平均总黏液产生量（MP）（图2）。
[0137] 测试项目：
[0138] -化合物A：EVA40（75％），Eudragit L（20％），乳酸（5％）
[0139] -化合物B：EVA40（72.5％），Eudragit L（20％），乳酸（7.5％）
[0140] -化合物C：EVA40（70％），Eudragit L（20％），乳酸（10％）
[0141] 表5：5天试验的结果
[0142]1 2
[0143] 平均值±标准差每个接触时期；平均值±标准差，n=5，MP：产生的黏液；％bw=％体重；DDWM=滚筒干燥的蜡状玉米淀粉；NC=阴性对照；PC=阳性对照
[0144] 首先，对验收标准进行了检查。所有对照项的总MP符合上述标准，因此本实验的结果都被认为是有效的。
[0145] 固体阴性对照蛞蝓（DDWM）在每个接触时期期间产生了相当少量黏液，且没有蛞蝓因治疗而死亡，因此，这种物质被归类为不造成刺激性（总MP<7％）。
[0146] 阳性对照固体制剂（DDWM/SLS80/20）在所有5天过程中表现出最高的黏液产生量。一个蛞蝓在第三接触时期死亡，其他三个蛞蝓在第四个接触时期后死亡。总MP>20％，表示严重刺激蛞蝓的粘膜表面。
[0147] 用制剂A或B治疗的蛞蝓在每个接触时期过程中只产生轻微增加的黏液产生量，并针对两种制剂，同样无蛞蝓的死亡，因此这些制剂也被归类为不造成刺激性（总MP<7％）。
[0148] 用制剂C（含有最高浓度测试的乳酸（即10％））治疗的蛞蝓，在蛞蝓中诱导出更明显的反应，总MP>7％，但仍<12％，然而，同样没有任何蛞蝓死亡，所以这种制剂被归类为引起轻微的刺激。
[0149] 结论：
[0150] 制剂A和B在蛞蝓中只诱导轻微的反应，他们甚至具有比固体阴性对照更好的耐受性。与制剂A和B相比，制剂C（含10％的乳酸）引起较高的黏液产生量，但仍被分类为只造成轻微的刺激。
[0151] 参考文献
[0152] Adriaens,E.and Remon,J.P.(1999).Gastropods as an evaluation tool for screening the irritating potency of absorption enhancers and drugs.Pharm.Res.16:1240-1244。
[0153] Adriaens,E.,Dierckens,K.,Bauters,T.G.M.,Nelis,H.J.,VanGoethem,F.,Vanparys,P.and Remon,J.P.(2001).The mucosal toxicity of different benzalkonium chloride analogues with an alternative test using slugs.Pharm.Res.18:937-942
[0154] Adriaens E.and Remon J.P.(2002).The evaluation of an alternative mucosal irritation test using slugs.Tox.Appl.Pharm.182:169-175
[0155] Adriaens,E.,Ameye,D.,Dhondt,M.M.M.,Foreman,P.and Remon,J.P.(2003).Evaluation of the mucosal irritation potency of co-spray dried Amioca/Poly(Acrylic Acid)and Amioca/Carbopol974P mixtures.J.Control.
Release.88(3):393-399
[0156] Adriaens,E.,Dhondt,M.M.M.and Remon,J.P.(2005).Refinement of the Slug Mucosal Irritation test as an alternative screening test for eye irritation.Toxicol.in Vitro19(1):79-89
[0157] Adriaens,E.,Bytheway,H,De Wever,B.,Eschrich,D.,Guest,R.,Hansen,E.,Vanparys,P,Schoeters,G.,Warren,N.,Weltens,R.,Whittingham,A.,Remon,J.P.(2008).Successful prevalidation of the slug mucosal irritation test to assess the eye irritation potency of chemicals Toxicol.in Vitro in press
[0158] Andersch B.,Lindell D.,Brandberg A.,(1990)Bacterial Vaginosis and the effect of intermittent prophylactic treatment with an acid lactate gel.Gynacol Obstet Invest30:114-119
[0159] Argemi A.,Ellis J.L.,Saurina J.,Tomasko D.L.(2011).Development of a polymeric patch impregnated with naproxen as a model of transdermal sustained release system.J.Pharm Sci100:992-1000
[0160] Bhatt H.R.,Gurnasinghani M.L.,Dattani K.K.,Lalla J.K.(1989).Controlled release nitroglycerin capsules.J.of Controlled Release9(1)43-55。
[0161] Boskey E.R.,Cone R.A.,Whaley K.J.,Moench T.R.(2001).Origins of vaginal acidity:high D/L lactate ratio is consistent with bacteria being the primary source.Human Reproduction16(9)1809-1813。
[0162] Callens,C.,Adriaens,E.,Dierckens,K.and Remon,J.P.(2001).Toxicological evaluation of a bioadhesive nasal powder containing a starch and carbopol974p on rabbit nasal mucosa and slug mucosa.J.Control.Rel.76:81-91。
[0163] Ceulemans J.,Vermeire A.,Adriaens E.,Remon J.P.and LudwigA.(2001).Evaluation of a mucoadhesive tablet for ocular use.J.Control.Release.77:333-344
[0164] Dhondt,M.M.M.,Adriaens,E.and Remon,J.P.(2004).The Evaluation of the local tolerance of vaginal formulations,with or without Nonoxynol-9,using the Slug Mucosal Irritation test.Sex.Trans.Dis.31(4):229-235
[0165] Dhondt,M.M.M.,Adriaens,E.,Van Roey,J.,and Remon,J.P(2005).Evaluation of the local tolerance of vaginal formulations containing TMC120using rabbits and slugs.Eur.J.Pharm.Biopharm.60:419-425。
[0166] Dhondt,M.M.M.,Adriaens,E.,Pinceel,J.,Jordeans,K.,Backeljau,T.and Remon J.P.Slug species and populations specific effects on the end points of the Slug Mucosal Irritation test.Toxicology in vitro (Accepted September2005)[0167] Draize,J.H.,Woodward,G.and Calvery,H.O.(1944).Methods for the study of irritation and toxicity of substances applied to the skin and mucous membranes.J.Pharmacol.Exp.Ther.82:377
[0168] Harvey,M.D.,Bablekis,V.,Banks,P.R.,and Skinner,C.D.(2001).Utilization of the non-covalent fluorescent dye,NanoOrange,as a potential clinical diagnostic tool-Nanomolar human serum albumin quantitation.J.Chromatogr.B754:345-356。
[0169] Weyenberg,W.,Vermeire,A.,Dhondt,M.M.M,Adriaens,E.,Kestelyn,P.,Remon,J.P.and Ludwig,A.(2004)Ocular bioerodibleminitablets as strategy for the managementof microbial keratitis.Investigative Ophthalmology&Visual Science.45(9):3229-3233.
相关专利内容
标题 发布/更新时间 阅读量
阴道窥镜-专利编号CN101217911B 2020-05-12 645
阴道窥镜-专利编号CN101217911A 2020-05-13 854
阴道窥镜-专利编号CN105310643A 2020-05-11 653
阴道窥器-专利编号CN101406388A 2020-05-12 121
阴道透塞-专利编号CN1203065A 2020-05-13 918
阴道窥镜-专利编号CN102934984A 2020-05-11 96
阴道窥镜-专利编号CN105310643B 2020-05-11 798
阴道窥镜-专利编号CN102934984B 2020-05-13 270
阴道窥器-专利编号CN100488441C 2020-05-12 321
阴道窥镜-专利编号CN110381809A 2020-05-11 319
高效检索全球专利

IPRDB是专利检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。

我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，专利查询、专利分析。

电话：13651749426

侵权分析

IPRDB的侵权分析产品是IPRDB结合多位一线专利维权律师和专利侵权分析师的智慧，开发出来的一款特色产品，也是市面上唯一一款帮助企业研发人员、科研工作者、专利律师、专利分析师快速定位侵权分析的产品，极大的减少了用户重复工作量，提升工作效率，降低无效或侵权分析的准入门槛。

立即试用

阴道热门专利
热门文章

IPRDB

最新中国发明专利 最新美国发明专利 技术领域 专利库 专利分类库 国际专利分类库

热门服务

会员版试用 API 数据接口 找代理 知嘟嘟专利交易 排行榜 大学排行榜 专利百科

关于我们

平台介绍 战略合作 网站地图

友情链接

知嘟嘟专利交易 国家知识产权局 中国商标网

联系方式


©2019-2023 上海吉码数字技术有限公司 版权所有，并保留所有权利 沪ICP备20016256号-6 沪公网安备31011702005475号