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一种5-羟甲基托特罗定凝胶制剂及其制备方法

阅读：938发布：2021-03-02

IPRDB可以提供一种5-羟甲基托特罗定凝胶制剂及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明提供一种5-羟甲基托特罗定凝胶制剂，外用涂抹经皮给药，解决了克服口服制剂生物利用度低、不良反应多的缺点。主要由5-羟甲基托特罗定、凝胶基质、成膜基质、有机硅弹性体、经皮渗透促进剂、pH调节剂、保湿剂等制成，使用时凝胶剂中含有干燥后能形成柔韧性膜的成膜基质，外用涂抹于大腿、腹部、上臂或肩膀等部位，能迅速在所选皮肤区域形成柔韧耐磨的薄膜，防止凝胶被衣物带走，同时用药部位为非密闭状态，透气性好。含有的有机硅弹性体，它能显著改善凝胶体系的分散性、柔软度、湿润度、光泽度等性质，制备的凝胶光滑、晶莹、细腻，用后皮肤无异物感，药物持久缓慢释放，经皮吸收效果好，使用方便，提高患者顺应性。，下面是一种5-羟甲基托特罗定凝胶制剂及其制备方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种5-羟甲基托特罗定凝胶制剂，主要包括以下组分(质量％)：

1～5％ 5-羟甲基托特罗定，0.5～10％凝胶基质，0.5～10％成膜基质，0.5～5％有机硅弹性体，1～20％经皮渗透促进剂，0～10％pH调节剂，5～20％保湿剂，10～30％乙醇及余量的蒸馏水。

2.根据权利要求1所述的凝胶剂，其特征在于：

所述成膜基质为羟烷基纤维素类聚合物；

所述有机硅弹性体为乙烯基封端聚硅氧烷与含氢硅油经铂金催化体系的聚合物。

3.根据权利要求1或2所述的凝胶制剂，包括以下组分(质量％)：1～5％ 5-羟甲基托特罗定，0.5～2％卡波姆，1～3％羟丙基纤维素，0.5～3％有机硅弹性体，5～10％ N-甲基吡咯烷酮，0.5～3％三乙醇胺，5～10％甘油，10～30％乙醇及余量的蒸馏水。

4.根据权利要求1或2所述凝胶制剂的制备方法，其特征在于：将5-羟甲基托特罗定加入乙醇中，涡旋振荡使其充分溶解，然后加入保湿剂、经皮渗透促进剂和蒸馏水配成溶液；再将凝胶基质、成膜基质和有机硅弹性体混匀，一起撒入上述溶液中，100rpm速度下搅拌24h至完全溶胀，滴加pH调节剂调节pH值至7，即得。

说明书全文

一种5-羟甲基托特罗定凝胶制剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明是对托特罗定药物的前体化合物5-羟甲基托特罗定剂型的改进，进一步讲是公开一种5-羟甲基托特罗定凝胶制剂，本发明还提供了所述制剂的制备方法，属于医学制药技术领域。

背景技术

[0002] 本发明涉及的药物托特罗定(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)3苯基丙胺是毒蕈碱受体拮抗剂，可用来治疗膀胱的过度活动。临床研究证明，托特罗定经口服进入体内后在肝脏中经酶CYP2D6转化为不同代谢物，其中起主要药效作用的是5-羟甲基托特罗定。由于个体间肝代谢酶的差异，口服托特罗定，引起体内代谢产物成分和含量不同，导致对不同患者药效区别很大，不利于剂量的控制，并引起口干、便秘等不良反应。若采用普通注射方式给药，作为长期治疗药物，每日一次或多次的注射方式显然将增加患者的痛苦与不适。研究还表明，口服5-羟甲基托特罗定，生物利用度很低，因此，需要开发一种非口服的5-羟甲基托特罗定剂型，可以均匀地释放药物，增加疗效，避免或减少不良反应，增加药物生物利用度。

[0003] 将药物以凝胶的形式进行皮外给药，比贴剂使用更方便，且用药部位为非密闭状态，对皮肤的刺激也小。但大多数凝胶涂抹后无保护层存在，制剂可被衣物等带走，引起药效降低，并易造成污染。因此，需要对凝胶基质进行优化，令其涂后迅速干燥，形成柔韧的薄膜，使药物能稳定、持续地经皮释放，同时凝胶应光滑细腻，用后皮肤无异物感。目前对相关基质的报道还较少，有必要深入研究。

[0004] 医药级有机硅弹性体，也称为硅凝胶，是由医药级乙烯基封端聚硅氧烷与含氢硅油经铂金催化体系加成聚合形成的新型高分子聚合物弹性体，具有优异的透过性能，能提高活性药物组分在皮肤上的渗透性，从而提高了药物的生物利用度，这种优点使其非常适合用于药物缓释、控释配方体系。在经皮给药系统中，骨架材料采用疏水性的有机硅弹性体凝胶，能使药物缓慢渗透，改善释放性质。

发明内容

[0005] 本发明提供一种5-羟甲基托特罗定凝胶制剂，外用涂抹经皮给药，解决了克服口服制剂生物利用度低、不良反应多的缺点。

[0006] 本发明还提供了5-羟甲基托特罗定凝胶剂的制备方法，适用于工业化生产。

[0007] 本发明提供的5-羟甲基托特罗定凝胶制剂，主要包括以下组分(质量％)：

[0008] 1～5％5-羟甲基托特罗定，0.5～10％凝胶基质，0.5～10％成膜基质，0.5～5％有机硅弹性体，1～20％经皮渗透促进剂，0～10％pH调节剂，5～20％保湿剂，10～
30％乙醇及余量的蒸馏水。

[0009] 所述成膜基质为羟烷基纤维素类聚合物；

[0010] 所述有机硅弹性体为乙烯基封端聚硅氧烷与含氢硅油经铂金催化体系的聚合物。

[0011] 所述经皮渗透促进剂，pH调节剂，保湿剂和溶剂，可选择透皮凝胶制剂中经常使用的常规试剂。

[0012] 本发明优选5-羟甲基托特罗定凝胶制剂，包括以下组分(质量％)：

[0013] 1～5％5-羟甲基托特罗定，0.5～2％卡波姆，1～3％羟丙基纤维素，0.5～3％有机硅弹性体，5～10％N-甲基吡咯烷酮，0.5～3％三乙醇胺，5～10％甘油，10～30％乙醇及余量的蒸馏水。

[0014] 本发明5-羟甲基托特罗定凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：

[0015] 将5-羟甲基托特罗定加入乙醇中，涡旋振荡使其充分溶解，然后加入保湿剂、经皮渗透促进剂和蒸馏水配成溶液；再将凝胶基质、成膜基质和有机硅弹性体混匀，一起撒入上述溶液中，100rpm速度下搅拌24h至完全溶胀，滴加pH调节剂调节pH值至7，即得。

[0016] 本发明的有益效果是：

[0017] 1、5-羟甲基托特罗定可以经皮吸收，发挥全身作用，避免或减少口服产生的不良反应。

[0018] 2、凝胶制剂中含有干燥后能形成柔韧性膜的成膜基质，外用涂抹于大腿、腹部、上臂或肩膀等部位，能迅速在所选皮肤区域形成柔韧耐磨的薄膜，避免了普通凝胶可被衣物带走的弊端，同时用药部位为非密闭状态，透气性好。详见效果实施例1。

[0019] 3、凝胶基质中含有特殊辅料有机硅弹性体，它能显著改善凝胶体系的分散性、柔软度、湿润度、光泽度等性质，制备的凝胶光滑、晶莹、细腻，用后皮肤无异物感，药物持久缓慢释放，经皮吸收效果好，使用方便，提高患者顺应性。详见效果实施例2。

附图说明

[0020] 图1是实施例1制备凝胶体外透皮累积释放量-时间曲线。

[0021] 图2是实施例2制备凝胶体外透皮累积释放量-时间曲线。

[0022] 图3是实施例3制备凝胶体外透皮累积释放量-时间曲线。

[0023] 图4是实施例4制备凝胶体外透皮累积释放量-时间曲线。

[0024] 图5是实施例5制备凝胶体外透皮累积释放量-时间曲线。

[0025] 图6是对家兔涂抹实施例3制备凝胶及静脉注射5-羟甲基托特罗定溶液后的血药浓度-时间曲线。

具体实施方式

[0026] 本发明的具体实施方法，由下列实施实例举例说明，但本发明的保护范围不局限于此。

[0027] 实施例1

[0028] 5-羟甲基托特罗定凝胶制剂

[0029] 按以下处方制备凝胶(按100g计)：5-羟甲基托特罗定1g，卡波姆9801.5g，氮酮5g，甘油10g，氢氧化钠2.5g，乙醇30ml，余量为蒸馏水。

[0030] 将5-羟甲基托特罗定加入乙醇中，涡旋振荡使其充分溶解，然后加入甘油、氮酮和蒸馏水配成溶液；另称取处方量的卡波姆980，将其撒入上述溶液中，100rpm速度下机械搅拌24h至完全溶胀，加入氢氧化钠调节pH值至7，即得。

[0031] 实施例2

[0032] 5-羟甲基托特罗定凝胶制剂

[0033] 按以下处方制备凝胶(按100g计)：5-羟甲基托特罗定3g，羟丙基纤维素3g，亚油酸5g，丙二醇10g，乙醇10ml，余量为蒸馏水。

[0034] 将5-羟甲基托特罗定加入乙醇中，涡旋振荡使其充分溶解，然后加入丙二醇、亚油酸和蒸馏水配成溶液；另称取处方量的羟丙基纤维素，将其撒入上述溶液中，100rpm速度下机械搅拌24h至完全溶胀，即得。

[0035] 实施例3

[0036] 5-羟甲基托特罗定凝胶制剂

[0037] 按以下处方制备凝胶(按100g计)：5-羟甲基托特罗定3g，羟丙基纤维素1.5g，卡波姆9801g，有机硅弹性体(Pharmat，广州标美药用辅料有限公司)0.5g，N-甲基吡咯烷酮5g，甘油10g，三乙醇胺2g，乙醇10ml，余量为蒸馏水。

[0038] 将5-羟甲基托特罗定加入乙醇中，涡旋振荡使其充分溶解，然后加入甘油、N-甲基吡咯烷酮和蒸馏水配成溶液；另称取处方量的羟丙基纤维素、卡波姆980和有机硅弹性体，混匀后一起撒入上述溶液中，100rpm速度下机械搅拌24h至完全溶胀，滴加三乙醇胺调节pH值，即得。

[0039] 实施例4

[0040] 5-羟甲基托特罗定凝胶制剂

[0041] 按以下处方制备凝胶(按100g计)：5-羟甲基托特罗定1g，羟丙基纤维素1g，卡波姆9802g，有机硅弹性体(Pharmat，广州标美药用辅料有限公司)3g，N-甲基吡咯烷酮10g，甘油5g，三乙醇胺3g，乙醇10ml，余量为蒸馏水。

[0042] 将5-羟甲基托特罗定加入乙醇中，涡旋振荡使其充分溶解，然后加入甘油、N-甲基吡咯烷酮和蒸馏水配成溶液；另称取处方量的羟丙基纤维素、卡波姆980和有机硅弹性体，混匀后一起撒入上述溶液中，100rpm速度下机械搅拌24h至完全溶胀，滴加三乙醇胺调节pH值，即得。

[0043] 实施例5

[0044] 5-羟甲基托特罗定凝胶制剂

[0045] 按以下处方制备凝胶(按100g计)：5-羟甲基托特罗定5g，羟丙基纤维素3g，卡波姆9800.5g，有机硅弹性体(Pharmat，广州标美药用辅料有限公司)0.5g，N-甲基吡咯烷酮5g，甘油10g，三乙醇胺1g，乙醇30ml，余量为蒸馏水。

[0046] 将5-羟甲基托特罗定加入乙醇中，涡旋振荡使其充分溶解，然后加入甘油、N-甲基吡咯烷酮和蒸馏水配成溶液；另称取处方量的羟丙基纤维素、卡波姆980和有机硅弹性体，混匀后一起撒入上述溶液中，100rpm速度下机械搅拌24h至完全溶胀，滴加三乙醇胺调节pH值，即得。

[0047] 效果实验例1

[0048] 凝胶外观、成膜性、粘度和涂抹后皮肤感觉

[0049] 考察实施例1～5中凝胶制剂的外观、成膜性、粘度和涂抹后皮肤感觉，结果见下表：

[0050]外观成膜性粘度涂抹后感觉
实施例1 乳白色，有些粗糙未形成膜较小无刺激，有些油腻
实施例2 乳白色，黏度小可流动形成薄膜小无刺激，无异物感
实施例3 乳白色，光滑晶莹形成薄膜较小无刺激，舒适，无异物感
实施例4 乳白色，光滑晶莹形成薄膜较小无刺激，舒适，无异物感
实施例5 乳白色，光滑晶莹形成薄膜较小无刺激，舒适，无异物感[0051]

[0052] 结果表明，羟丙基纤维素可使凝胶具有成膜性，减少涂抹后的异物感，但单用其为凝胶基质时，低浓度时形成的凝胶粘度过小，加入卡波姆和有机硅弹性体后，制得凝胶既可形成薄膜，粘度也适中，凝胶光滑细腻，涂抹后皮肤感觉舒适，无异物感。

[0053] 效果实验例2凝胶体外透皮实验

[0054] 将健康小鼠断颈处死，立刻剪下其腹部皮肤，用刀片仔细刮掉鼠毛，并除去皮下脂肪组织和黏液组织，注意不要破坏角质层，用生理盐水洗净，置冰箱中保存备用。

[0055] 按照实施例1～5制备凝胶。从冰箱中取出鼠皮，恢复至室温，用生理盐水反复冲洗鼠皮，再用滤纸轻轻擦干。使用Franz扩散池，将皮肤固定在供给室和接收室之间，使角质层面向供给室，两室有效接触面积为0.636cm2。精密称取一定质量的凝胶剂，置供给室中涂匀，并与皮肤密切接触。于接收室中加入磷酸盐缓冲液(PBS)5ml(pH7.4，10mmol/L)，水浴温度为(32±0.5)℃，恒速200r/min，分别于1h、2h、4h、6h、8h、10h和12h定时取样5ml(立即补回5ml新鲜介质)，0.45μm微孔滤膜过滤，HPLC测定接收液中药物浓度。每批凝胶做6组平行实验。

[0056] HPLC条件为：XDB C18柱5μm，4.5mm×250mm，柱温40℃，检测波长283nm，流动相为10mmol/L醋酸缓冲液(pH3.0)-甲醇(50∶50)，流速1ml/min。

[0057] 按照下式计算透皮累积释放量Q(μg·cm-2)：

[0058]-2

[0059] 式中，Qn为第n次取样时的透皮累积释放量(μg·cm )，V为接受液体积(ml)，Ci-2 -1 2为第i次取样时接收液中测得药物浓度(μg·cm ·ml )，S为有效渗透面积(cm)。
-2 -1

[0060] 再按照下式计算透皮稳态渗透速率Jss(μg·cm ·h )：

[0061] Jss＝dQ/dt

[0062] 式中，t为透皮时间(h)。

[0063] 五批凝胶透皮释放结果如下：

[0064]Jss(μg·cm-2·h-1) Q12h(μg·cm-2)
实施例1 79.60 1150.1±193.5
实施例2 74.51 1134.9±112.6
实施例3 233.22 3372.4±579.6
实施例4 155.49 2119.1±408.5
实施例5 208.36 3215.7±433.4

[0065]

[0066] 结果显示，五批凝胶透皮速率不同，其中，实施例3透皮速率最大，优于单独用羟丙基纤维素或卡波姆作基质，也优于实施例4、5。凝胶的透皮累积释放量-时间曲线见说明书附图1～5。

[0067] 效果实验例3凝胶药代实验

[0068] 取健康成熟雄性家兔，重量为1.5～2.5kg，分为静脉注射(i.v.)组和凝胶组，每组3只家兔。实验前一天，肌肉注射30mg/kg戊巴比妥钠麻醉凝胶组家兔，然后用剪刀将背2
部毛除去，皮肤不能有破损，除毛部位用记号笔标记(大小为8×8cm)，禁食12h。实验时，将实施例3制备的凝胶剂涂抹在除毛部位，注意涂抹均匀，给药后用纱布在周围固定，防止动物将药物擦掉。同时对另一组家兔静脉注射5-羟甲基托特罗定溶液。实验过程中，家兔自由进水。

[0069] 给药后，分别在0，15，30min，1，2，4，6，8，10，12，24，36，48h耳缘静脉取血，收集1ml血液，置含20μl肝素的EP管中，13，000rpm离心10min分离血浆，于-20℃冰箱保存待测。

[0070] 取100μl血浆，分别加入100μl内标溶液，100μl乙腈-水(80∶20，v/v)，溶液加入3ml提取试剂(乙醚∶二氯甲烷＝3∶2，v/v)，涡流混合30s，振荡10min，离心5min(3500rpm)，取上清液于30℃下氮气吹干，残余物加150μl流动相溶解，取20μl进行LC/MS/MS分析。

[0071] 静脉注射5-羟甲基托特罗定及涂抹实施例3制备凝胶后，家兔药代实验结果如下：

[0072]Tmax(h) Cmax(nmol/ml) AUC0-48h(nmol/ml)) 绝对生物利用度(％)
静脉注射5-羟甲
0.25 7.66 18.58 100％
基托特罗定
实施例3 4 0.13 2.85 15.34％

[0073] 结果表明，实施例3所制凝胶可平稳缓慢释放，生物利用度高于10％，具有一定临床使用意义。

[0074] 药后血药浓度-时间曲线见说明书附图6。

标题	发布/更新时间	阅读量
经皮吸收制剂-专利编号CN102316901B	2020-05-11	996
经皮吸收制剂-专利编号CN102946873A	2020-05-12	212
经皮吸收贴剂-专利编号CN101780057B	2020-05-12	415
经皮吸收制剂-专利编号CN102078619A	2020-05-12	679
经皮吸收制剂-专利编号CN1102850C	2020-05-14	361
经皮吸收贴剂-专利编号CN101873859A	2020-05-13	578
经皮吸收贴剂-专利编号CN101780057A	2020-05-13	1001
经皮吸收制剂-专利编号CN100341577C	2020-05-13	628
经皮吸收型制剂-专利编号CN110090206A	2020-05-11	64
经皮吸收器-专利编号CN2877569Y	2020-05-11	1005

一种5-羟甲基托特罗定凝胶制剂及其制备方法

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