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包含环状胺侧链的四环四氢呋喃衍生物

阅读：683发布：2021-02-25

IPRDB可以提供包含环状胺侧链的四环四氢呋喃衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及包含环状胺侧链的四环四氢呋喃衍生物、包含本发明化合物的药物组合物、其作为药物的用途及其制备方法，所述衍生物对多巴胺受体(特别是多巴胺D2受体)、血清素受体(特别是5-HT2A和5-HT2C受体)具有结合亲和力，特别是用于预防和/或治疗各种精神和神经疾病，特别是用于预防和/或治疗某些精神病、心血管疾病和胃动力疾病。本发明化合物可用通式(I)表示，并包括其药学上可接受的酸或碱加成盐、其N-氧化物形式或其季铵盐，其中所有的取代基如权利要求1所定义。，下面是包含环状胺侧链的四环四氢呋喃衍生物专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的酸或碱加成盐：其中：

i为0；

j为1；

R 为氟；

A表示式(b)的基团，

其中：

n为2；和

环B表示稠合的苯环或包含氧杂原子的稠合的5-元环；所述环被羟烷基或烷氧基取代；或A表示式(d)的基团，

其中：

t为1；和

R 为被羟基取代的烷基；和

X为-CH2-或-O-；

其中所述烷基以及烷氧基中的烷基表示具有1-10个碳原子的直链或支链的饱和烃基；所述烷基以及烷氧基中的烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基；硝基；

氰基；氧代；羟基；甲酰基；羧基和氨基。

2.选自以下的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐：[4-(11-氟-3,3a,8,12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e,h] -2-基甲基)-吗啉-2-基]-甲醇；

[5-(11-氟-3,3a,8,12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e,h] -2-基甲基)-八氢-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基]-甲醇；和

2-(11-氟-3,3a,8,12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e,h] -2-基甲基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-异喹啉。

3.权利要求1或2的化合物，其中所述化合物为[2R-(2α,3aα,12bβ)]-异构体。

4.权利要求1或2的化合物，其中所述药学上可接受的酸加成盐为草酸盐或三氟乙酸盐。

5.权利要求4的化合物，其中所述药学上可接受的酸加成盐为1:1的草酸盐或1:1的三氟乙酸盐。

6.权利要求1-5中任一项的化合物在制造用于治疗和/或预防中枢神经系统疾病的药物中的用途，所述疾病选自精神病和偏头痛。

7.权利要求1-5中任一项的化合物在制造用于治疗和/或预防中枢神经系统疾病的药物中的用途，所述疾病选自焦虑、双向性情感障碍、睡眠和性功能障碍、边缘型精神病、精神分裂症、人格障碍或强迫症、社会恐惧症或恐慌症、器质性精神障碍、儿童的精神障碍、攻击症、老人的记忆疾病和态度疾病和成瘾。

8.权利要求7的用途，其中所述中枢神经系统疾病选自焦虑、精神分裂症和药物滥用的成瘾性。

9.一种药物组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的作为活性组分的权利要求1-5中任一项的化合物。

10.一种制备权利要求9的组合物的方法，其特征在于将药学上可接受的载体与治疗有效量的权利要求1-5中任一项的化合物均匀混合。

11.一种制备具有式(I)的权利要求1的化合物的方法，所述方法包括用式(III)中间体化合物N-烷基化式(II)中间体化合物：其中i、j、R1、R2、X和环状部分A如权利要求1所定义，W为合适的离去基团。

12.权利要求11的方法，其中所述离去基团选自卤基和有机磺酰基。

说明书全文

包含环状胺侧链的四环四氢呋喃衍生物

发明领域

[0001] 本发明涉及包含环状胺侧链的新型取代的四环四氢呋喃衍生物、包含本发明化合物的药物组合物、其作为药物的用途及其制备方法，所述衍生物对多巴胺受体(特别是多巴胺D2受体)、对血清素受体(特别是5-HT2A和5-HT2C受体)具有结合亲和力，所述衍生物特别用于预防和/或治疗各种精神和神经疾病(特别是用于某些精神病、心血管疾病和胃动力疾病)。

背景技术

[0002] 1997年10月23日公布的WO 97/38991(Janssen Pharmaceutica N.V.)公开了在治疗或预防CNS疾病、心血管疾病或胃肠疾病中可用作治疗药物的取代的四环四氢呋喃衍生物。更具体地讲，该化合物对于血清素5-HT2受体(特别是对于5-HT2A和5-HT2C-受体)具有亲和力。公开了各种含有环状胺侧链的化合物，这些化合物在该申请中以放弃的形式排除在保护范围之外。相同的化合物还公开于Cid J.等的Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，14(2004)2165-211。

[0003] 1999年4月22日公布的WO 99/19317(Janssen Pharmaceutica N.V.)公开了在二苯并氮杂环庚烯、二苯并氧杂环庚烯、二苯并硫杂环庚烯或二苯并环庚烷环上具有特定卤素取代模式的取代的四环四氢呋喃衍生物。该化合物用于治疗或预防CNS疾病、心血管疾病或胃肠疾病，且比起公开于WO 97/38991的化合物，起作用较快。同样，该专利记录了有关含有直链胺侧链的各种化合物对多巴胺拮抗性能的测试(ATN测试)(通过预防由多巴胺激动剂阿扑吗啡引起的症状，举例而言例如激动和刻板)，测试表明特定的卤素取代对多巴胺拮抗作用有积极的贡献。对于包含环状胺侧链的化合物未证明也未提出这种作用。各种含有环状胺侧链的化合物在该申请中以放弃的形式排除在保护范围之外。

[0004] 2003年6月12日公布的WO 03/048146(Janssen Pharmaceutica N.V.)和2003年6月12日公不的WO 03/048 147(Janssen Pharmaceutica N.V.)均公开了由单一的纯对映异构体前体制备纯立体化学形式的反式-、顺式-稠合的3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚三烯并[1，2-b]呋喃衍生物相应的四种非对映异构体中的每一种的方法。WO03/048146化合物对5-HT2受体(特别是对于5-HT2A和5-HT2C受体)具有亲和力。WO03/048147化合物对于血清素5-HT2A、5-HT2C和5-HT7 受体、H1-受体(pIC50＝7.15-7.89)、D2和/或D3受体和去甲肾上腺素重摄取转运体(pIC50＝6.03-7.34)具有亲和力。后两种出版物公开的化合物不包含环状胺侧链。

[0005] 2003年5月15日公布的WO 03/040122(Janssen PharmaceuticaN.V.)公开了WO97/38991和WO 99/193 17化合物的扁桃酸盐。意外地发现所述盐在高温和较潮湿时比公开于WO 97/38991和WO99/19317的化合物更稳定。

发明内容

[0006] 本发明的目标为提供PCT说明书WO 97/38991和WO 99/19317的四环四氢呋喃衍生物的新型类似物，与公开于所述PCT说明书的化合物相比，所述新型类似物具有有利的药理学特性(特别是D2活性)。

[0007] 通过本发明的式(I)的新型化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其N-氧化物形式或其季铵盐可实现该目标：

[0008]

[0009] 其中：

[0010] i、j为整数，各自独立选自0、1、2、3和4；

[0011] R1和R2各自独立选自卤基；氰基；羟基；羧基；硝基；氨基；单-或二(烷基)氨基；单-或二(烷基羰基)氨基；氨基磺酰基；单-或二(烷基)氨基磺酰基；烷基；烯基；烷氧基；烷基羰基和烷氧基羰基；

[0012] A表示选自式(a)、(b)、(c)和(d)的基团：

[0013]

[0014] 其中：

[0015] m为等于0、1、2或3的整数；

[0016] n为等于2或3的整数；

[0017] p为等于1、2、3或4的整数；

[0018] q为等于1或2的整数；

[0019] r为等于1、2或3的整数；

[0020] s为等于0、1或2的整数；

[0021] t为等于1或2的整数；

[0022] 当m为1、2或3时，式(a)中的虚线表示键；当m为0时，所述虚线不存在；

[0023] 环B表示稠合的苯环；或包含1个、2个或3个选自氧、氮和硫的杂原子的稠合的5-元或6-元单环；其中各环B任选被烷基或烷氧基取代；

[0024] R3选自羟基；羧基，氰基；氧代(oxo)；烷基；烷氧基烷基；芳氧基烷基；烷基羰基氧基烷基；烷氧基羰基氧基烷基；单-或二(烷基)氨基羰基氧基烷基；单-或二(芳基)氨基羰基氧基烷基；单-或二(芳基烷基)氨基羰基氧基烷基；烷氧基羰基烷基；芳氧基羰基烷基；烷氧基羰基亚甲基；烯基；芳基；Het；烷氧基；芳氧基；烷基羰基氧基；芳基羰基氧基；芳基烷基羰基氧基；Het-羰基氧基；烷基羰基；Het-羰基；芳基-Het-羰基；芳基烯基-Het-羰基；烷氧基羰基；芳氧基羰基；单-或二(烷基)氨基羰基；单-或二(烷氧基烷基)氨基羰基；单-或二(烷硫基烷基)氨基羰基；单-或二(芳基烷基)氨基羰基；单-或二(Het-烷基)氨基羰基；(单-或二(烷基)氨基烷基)(烷基)氨基羰基；(芳基)(烷氧基羰基烷基)氨基羰基；单-或二(烯基)氨基羰基；(烷基)(烯基)氨基羰基；单-或二(芳基)氨基羰基；单-或二(Het)氨基羰基；单-或二(烷基)氨基；单-或二(烷基
羰基)氨基；单-或二(烷氧基羰基)氨基；单-或二(烷氧基烷氧基羰基)氨基；单-或
二(芳氧基烷基羰基)氨基；单-或二(芳硫基烷基羰基)氨基；单-或二(芳基烷基羰
基)氨基；单-或二(Het-烷基羰基)氨基；单-或二(炔氧基羰基)氨基；单-或二(芳基羰基)氨基；单-或二(芳基芳基羰基)氨基；单-或二(Het-羰基)氨基；单-或二(芳
基-Het-羰基)氨基；单-或二(烷氧基羰基)氨基；单-或二(芳基烷氧基羰基)氨基；
单-或二(芳氧基羰基)氨基；单-或二(氨基烷基氨基硫代羰基)氨基；单-或二(烷
基氨基羰基)氨基；单-或二(单-或二(烷氧基烷基)氨基硫代羰基)氨基；单-或二
(单-或二(芳基烷基)氨基羰基)氨基；单-或二(单-或二(烷基磺酰基烷基)氨基硫
代羰基)氨基；单-或二(单-或二(Het-烷基)氨基硫代羰基)氨基；单-或二(单-或
二(烷氧基羰基烷基)氨基羰基)氨基；单-或二(单-或二(芳基)氨基羰基)氨基；
单-或二(单-或二(芳基)氨基硫代羰基)氨基；单-或二(单-或二(芳氧基芳基)
氨基羰基)氨基；单- 或二(单-或二(Het)氨基硫代羰基)氨基；和单-或二(单-或
二(Het)氨基羰基)氨基；

[0025] R4选自烷基；烷氧基芳基烷基；芳基烷基；烷氧基羰基芳基烷基；芳氧基芳基烷基；Het-烷基；芳基-Het-烷基；芳基磺酰基-Het-烷基；芳基烷氧基烷基；芳氧基烷基；Het-烷氧基烷基；芳基羰基氧基烷基；Het-羰基氧基烷基；烷基磺酰基氧基烷基；烷基羰基烷基；芳基烷基羰基烷基；芳基羰基烷基；Het-羰基烷基；烯基；芳基烯基；Het-烯基；烷氧基芳基；Het；烷基羰基；烷氧基烷基羰基；芳基烷基羰基；芳基羰基；Het-羰基；芳基烷氧基羰基；芳氧基羰基；烯氧基羰基；单-或二(烷基)氨基羰基；单-或二(烷基)氨基硫代羰基；单-或二(烷氧基烷基)氨基羰基；单-或二(烷硫基烷基)氨基羰基；单-或二(芳基烷基)氨基羰基；单-或二(芳基烷基)氨基硫代羰基；单-或二(Het-烷基)
氨基羰基；单-或二(烷氧基羰基烷基)氨基羰基；单-或二(烷氧基羰基烷基)氨基硫
代羰基；单-或二(芳基)氨基羰基；单-或二(芳基)氨基硫代羰基；单-或二(Het)氨
基羰基；单-或二(芳基羰基)氨基硫代羰基；单-或二(芳基羰基)氨基羰基；单-或二(Het-羰基)氨基羰基；烷基磺酰基；芳基烷基磺酰基；烯基磺酰基；和芳基磺酰基； [0026] 或者，当p和q不都为2和/或s不为0时，R4还表示氢、烷基或烷基羰基氧基烷基；

[0027] R5表示烷基；

[0028] R6选自烷基；烷氧基烷基；芳氧基烷基；羟基羰基烷基；烷氧基羰基烷基；单-或二(烷基)氨基羰基烷基；单-或二(烷基)氨基羰基氧基烷基；单-或二(芳基)氨基羰基烷基；单-或二(烷基)氨基烷基和烷基磺酰基氧基烷基；

[0029] X选自CR7R8；O；S；S(＝O)；S(O)2；和NR9；

[0030] 其中：

[0031] R7和R8各自独立选自氢；羟基；烷基；和烷氧基；或

[0032] R7和R8一起形成亚甲基基团；或式-(CH2)2-；-(CH2)3-；-(CH2)4-；-(CH2)5-；-O-(CH2)2-O-；或-O(CH2)3O-的二价基团；或者与它们相连的碳原子一起形成羰基；和

[0033] R9选自氢；烷基；烷基羰基；芳基羰基；芳基烷基；芳基烷基羰基；烷基磺酰基；芳基磺酰基和芳基烷基磺酰基；

[0034] 烷基表示具有1-10个碳原子的直链或支链的饱和烃基、具有3-8个碳原子的环状饱和烃基或包含具有1-10个碳原子的直链或支链部分和具有3-8个碳原子的环状部分的饱和烃基；各基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基；硝基；氰基；氧代；羟基；甲酰基；羧基和氨基；

[0035] 烯基表示具有1-10个碳原子的直链或支链的不饱和烃基、具有3-8个碳原子的环状不饱和烃基或包含具有1-10个碳原子的直链或支链部分和具有3-8个碳原子的环状部分的不饱和烃基；所述基团具有一个或多个双键，且所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基；硝基；氰基；氧代；羟基；甲酰基；羧基和氨基；

[0036] 芳基为苯基或萘基，各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基；硝基；氰基；羟基；烷氧基；烷硫基；卤代烷基；烷氧基羰基和烷基；或被式-(CH2)3-的二价基团取代；

[0037] Het表示包含1个、2个或3个选自氧、氮和硫的杂原子的饱和或不饱和的4-元、5-元或6-元单环，任选与苯环或与包含1个、2个或3个选自氧、氮和硫的杂原子的另一个环稠合；所述环各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基和单-或二-烷基氨基羰基烷基；和

[0038] 卤基表示氟；氯；溴或碘；

[0039] 条件是排除以下化合物：

[0040] 1)4-苯基-1-(3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌啶；

[0041] 2)4-苯基-1-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基-甲基)-哌啶；

[0042] 3)4-苯基-1-(5-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基-甲基)-哌啶；

[0043] 4)(4-氟苯基)-[1-(3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基-甲基)-哌啶-4-基]-甲酮；

[0044] 5)(4-氟苯基)-[1-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌啶-4-基]-甲酮；

[0045] 6)(4-氟苯基)-[1-(5-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌啶-4-基]-甲酮；

[0046] 7)1-甲基-4-(3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌嗪；

[0047] 8)1-甲基-4-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基-甲基)-哌嗪；

[0048] 9)1-甲基-4-(5，11-二氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌嗪；

[0049] 10)2-[4-(3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙醇；

[0050] 11)2-[4-(5，11-二氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基-甲基)-哌嗪-1-基]-乙醇

[0051] 12)2-[4-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙醇；

[0052] 13)4-苯基-1-(2，3，3a，12b-四氢-1-氧杂-8-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌啶；和

[0053] 14)1-甲基-4-(2，3，3a，12b-四氢-1-氧杂-8-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌嗪。

[0054] 应理解的是，在下文中，上述化合物排除在本发明之外，特别是排除在与化合物、药物组合物、方法和用途有关的范围之外。

[0055] 本发明化合物结构上的特征在于在2-位存在取代的环状胺侧链。发现该侧链的存在使得化合物对D2受体具有有效的亲和力，该活性是上述PCT说明书WO 97/38991和WO99/19317中的化合物不具有的，使得本发明化合物特别适用于治疗精神病，例如狂躁、兴奋、攻击症和精神分裂症的阳性(positive)症状。与此相反，本发明化合物对去甲肾上腺素转运体重吸收(norepinephrine transporter reuptake，NET)不具有任何明显的抑制活性，这说明本发明化合物不具有可用的抗抑郁活性。当选择具有某些治疗特性的化合物时，不存在这种抗抑郁活性可能是有利的，特别是由于该化合物还对5-HT2A和5-HT2C受体具有亲和力。在以上PCT说明书中未教导也未提出本发明化合物的这种活性概况。

[0056] 技术人员可容易地基于这种药理学特性来选择化合物。这些化合物的任何选择包括在本发明内。

[0057] 例如本发明涉及一种通式(I)的本发明化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其N-氧化物形式或其季铵盐，其中：

[0058] i、j为整数，各自独立选自0和1；

[0059] R1和R2各自独立选自卤基；氰基和烷氧基；

[0060] A表示选自式(a)、(b)、(c)和(d)的基团：

[0061] 其中：

[0062] m为等于0、1或2的整数；

[0063] n为等于2的整数；

[0064] p为等于2或3的整数；

[0065] q为等于2的整数；

[0066] r为等于1或2的整数；

[0067] s为等于0或2的整数；

[0068] t为等于1的整数；

[0069] 环B表示稠合的苯环；或包含1个氧杂原子的稠合的5-元单环；其中各环B任选被烷基或烷氧基取代；

[0070] R3选自羟基；羧基，氰基；氧代；烷基；烷氧基烷基；芳氧基烷基；烷氧基羰基氧基烷基；单-或二(烷基)氨基羰基氧基烷基；单-或二(芳基)氨基羰基氧基烷基；单-或二(芳基烷基)氨基羰基氧基烷基；烷氧基羰基烷基；烷氧基羰基亚甲基；烯基；芳基；Het；烷氧基；芳氧基；烷基羰基氧基；芳基羰基氧基；芳基烷基羰基氧基；烷基羰基；Het-羰基；
芳基-Het-羰基；芳基烯基-Het-羰基；烷氧基羰基；单-或二(烷基)氨基羰基；单-或二(烷硫基烷基)氨基羰基；单-或二(芳基烷基)氨基羰基；单-或二(Het-烷基)氨
基羰基；(单-或二(烷基)氨基烷基)(烷基)氨基羰基；(芳基)(烷氧基羰基烷基)氨
基羰基；单-或二(烯基)氨基羰基；(烷基)(烯基)氨基羰基；单-或二(芳基)氨基
羰基；单-或二(Het)氨基羰基；单-或二(烷基羰基)氨基；单-或二(烷氧基羰基)氨
基；单-或二(烷氧基烷氧基羰基)氨基；单-或二(芳硫基烷基羰基)氨基；单-或二
(芳基烷基羰基)氨基；单-或二(Het-烷基羰基)氨基；单-或二(炔氧基羰基)氨基；
单-或二(芳基羰基)氨基；单-或二(芳基芳基羰基)氨基；单-或二(Het-羰基)氨
基；单-或二(芳基-Het-羰基)氨基；单-或二(烷氧基羰基)氨基；单-或二(芳基烷
氧基羰基)氨基；单-或二(芳氧基羰基)氨基；单-或二(氨基烷基氨基硫代羰基)氨
基；单-或二(烷基氨基羰基)氨基；单-或二(单-或二(烷氧基烷基)氨基硫代羰基)
氨基；单-或二(单-或二(芳基烷基)氨基羰基)氨基；单-或二(单-或二(烷基磺
酰基烷基)氨基硫代羰基)氨基；单-或二(单-或二(Het-烷基)氨基硫代羰基)氨基；
单-或二(单-或二(烷氧基羰基烷基)氨基羰基)氨基；单-或二(单-或二(芳基)
氨基羰基)氨基；单-或二(单-或二(芳基)氨基硫代羰基)氨基；单-或二(单-或
二(芳氧基芳基)-氨基羰基)氨基；单-或二(单-或二(Het)氨基硫代羰基)氨基；和
单-或二(单-或二(Het)氨基羰基)氨基；

[0071] R4选自烷基；烷氧基芳基烷基；芳基烷基；烷氧基羰基芳基烷基；芳氧基芳基烷基；Het-烷基；芳基-Het-烷基；芳基磺酰基-Het-烷基；芳氧基烷基；Het-烷氧基烷基；烷基磺酰基氧基烷基；芳基羰基烷基；芳基烯基；烷氧基芳基；Het；烷基羰基；烷氧基烷基羰基；芳基羰基；Het-羰基；芳基烷氧基羰基；芳氧基羰基；烯氧基羰基；单-或二(烷基)氨基羰基；单-或二(烷基)氨基硫代羰基；单-或二(烷氧基烷基)氨基羰基；单-或二(烷硫基烷基)氨基羰基；单-或二(芳基烷基)氨基羰基；单-或二(芳基烷基)氨基硫
代羰基；单-或二(Het-烷基)氨基羰基；单-或二(烷氧基羰基烷基)氨基羰基；单-或二(烷氧基羰基烷基)氨基硫代羰基；单-或二(芳基)氨基羰基；单-或二(芳基)氨基
硫代羰基；单-或二(芳基羰基)氨基硫代羰基；烷基磺酰基；芳基烷基磺酰基；烯基磺酰基；和芳基磺酰基；

[0072] 或者，当p和q不都为2和/或s不为0时，R4还表示氢、烷基或烷基羰基氧基烷基；

[0073] R5表示烷基；

[0074] R6选自烷基；烷氧基烷基；芳氧基烷基；羟基羰基烷基；烷氧基羰基烷基；单-或二(烷基)氨基羰基烷基；单-或二(烷基)氨基羰基氧基烷基；单-或二(芳基)氨基羰基烷基；单-或二(烷基)氨基烷基和烷基磺酰基氧基烷基；

[0075] X选自CR7R8；O；S和NR9；

[0076] 其中：

[0077] R7和R8各自独立选自氢和烷基；和

[0078] R9为烷基；

[0079] 更具体地讲，本发明涉及一种通式(I)的本发明化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其N-氧化物形式或其季铵盐，其中：

[0080] i为0；

[0081] j为1；

[0082] R1为卤基；

[0083] A表示式(a)的基团，其中：

[0084] (i)m为1；

[0085] r为1；和

[0086] R3为羟基、氧代或烷氧基羰基；或

[0087] (ii)m为2；

[0088] r为1；和

[0089] R3选自羟基；烷基；烷氧基烷基；烷氧基羰基；烷氧基羰基烷基；和亚烷基二氧基；或

[0090] A表示式(b)的基团，其中：

[0091] n为2；和

[0092] 环A表示稠合的苯环或包含氧杂原子的稠合的5-元环；所述环任选被烷基或烷氧基取代；或

[0093] A表示式(c)的基团，其中：

[0094] p和q各自等于2；和

[0095] R4选自Het-烷基；烷基羰基；芳基羰基；和烷基氨基羰基；或

[0096] A表示式(d)的基团，其中：

[0097] t为1；和

[0098] R6为任选被羟基取代的烷基；和

[0099] X为-CH2-或-O-。

[0100] 更具体地讲，本发明涉及一种通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其N-氧化物形式或其季铵盐，其中：

[0101] i为0；

[0102] j为1；

[0103] R1为氟；

[0104] A表示式(a)的基团，其中：

[0105] (i)m为1；

[0106] r为1；和

[0107] R3为3-羟基、3-氧代或3-烷氧基羰基；或

[0108] (ii)m为2；

[0109] r为1或2；和

[0110] R3为3-或4-羟基；被羟基取代的3-或4-C1-3烷基；或3-或4-烷氧基烷基；3-或4-烷氧基羰基；3-或4-烷氧基羰基烷基；或4，4-(羟基)(烷氧基烷基)；或4，4-亚乙基二氧基；或

[0111] A表示式(b)的基团，其中：

[0112] n为2；和

[0113] 环A表示稠合的苯环或包含氧杂原子的稠合的5-元环；所述环被羟烷基或烷氧基取代；或

[0114] A表示式(c)的基团，其中：

[0115] p和q各自为2；和

[0116] R4为呋喃基烷基；环丙基羰基；苯基羰基；或环丙基氨基羰基；或

[0117] A表示式(d)的基团，其中：

[0118] t为1；和

[0119] R6为被羟基取代的烷基；和

[0120] X为-CH2-或-O-。

[0121] 更具体地讲，优选以下化合物：

[0122] 1)1-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-吡咯烷-3-酮；

[0123] 2)1-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯；

[0124] 3)1-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-4-呋喃-3-基甲基-哌嗪；

[0125] 4)环丙基-[4-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-甲酮；

[0126] 5)[4-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基-甲酮；

[0127] 6)N-环丙基-4-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌嗪-1-甲酰胺；

[0128] 7)[4-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-吗啉-2-基]-甲醇；

[0129] 8)1-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌啶-3-醇；

[0130] 9)[1-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌啶-3-基]-甲醇；

[0131] 10)[1-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌啶-4-基]-甲醇；

[0132] 11)3-[1-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌啶-4-基]-丙-1-醇；

[0133] 12)1-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌啶-4-甲酸乙酯；

[0134] 13)[1-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌啶-4-基]-乙酸乙酯；

[0135] 14)[5-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-八氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基]-甲醇；

[0136] 15)1-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-吡咯烷-3-醇；

[0137] 16)1-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌啶-4-醇；

[0138] 17)2-[1-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌啶-4-基]-乙醇；

[0139] 18)1-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-4-甲氧基甲基-哌啶-4-醇；

[0140] 19)2-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉；和

[0141] 20)8-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷。

[0142] 更具体地讲，本发明涉及本发明化合物(特别是上述化合物)的[2R-(2α，3aα，12bβ)]-异构体。

[0143] 更具体地讲，本发明涉及一种本发明化合物(特别是上述化合物)的草酸盐特别是1∶1的草酸盐和三氟乙酸盐特别是1∶1的三氟乙酸盐。

[0144] 特别优选的本发明化合物包括以下化合物：

[0145] 1)[2R-(2α，3aα，12bβ)]1-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-吡咯烷-3-酮(化合物7)；

[0146] 2)[2R-(2α，3aα，12bβ)]-(3 ′RS)1-(11- 氟-3，3a，8，12b- 四氢-2H-1- 氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯·草酸盐(1∶1)(化合物11)；

[0147] 3)[2R-(2α，3aα，12bβ)]1-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-4-呋喃-3-基甲基-哌嗪·三氟乙酸盐(1∶1)(化合物61)；

[0148] 4)[2R-(2α，3aα，12bβ)]环丙基-[4-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-甲酮·草酸盐(1∶1)(化合物78)；

[0149] 5)[2R-(2α，3aα，12bβ)][4-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基-甲酮·草酸盐(1∶1)(化合物82)

[0150] 6)[2R-(2α，3aα，12bβ)]N-环丙基-4-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌嗪-1-甲酰胺·草酸盐(1∶1)(化合物94)；

[0151] 7)[2R-(2α，3aα，12bβ)]-(3′RS)-[4-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-吗啉-2-基]-甲醇·草酸盐(1∶1)(化合物128)；

[0152] 8)[2R-(2α，3aα，12bβ)]-(3′RS)-1-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢 -2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌啶-3-醇(化合物140)；

[0153] 9)[2R-(2α，3aα，12bβ)]-(3′RS)-[1-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌啶-3-基]-甲醇·草酸盐(1∶1)(化合物147)；

[0154] 10)[2R-(2α，3aα，12bβ)][1-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌啶-4-基]-甲醇(化合物150)；

[0155] 11)[2R-(2α，3aα，12bβ)]3-[1-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌啶-4-基]-丙-1-醇·草酸盐(1∶1)(化合物155)；

[0156] 12)[2R-(2α，3aα，12bβ)]1-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌啶-4-甲酸乙酯(化合物161)；

[0157] 13)[2R-(2α，3aα，12bβ)][1-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌啶-4-基]-乙酸乙酯·草酸盐(1∶1)(化合物164)；和

[0158] 14)[2R-(2α，3aα，12bβ)]-(2 ′ RS，3a ′ RS，7a ′ RS)[5-(11- 氟 -3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-八氢-呋喃并[3，2-c]吡
啶-2-基]-甲醇·草酸盐(1∶1)(化合物274)。

[0159] 最特别优选的本发明化合物包括以下化合物：

[0160] 1)[2R-(2α，3aα，12bβ)]-(3 ′RS)1-(11- 氟-3，3a，8，12b- 四氢-2H-1- 氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-吡咯烷-3-醇·草酸盐(1∶1)(化合物1)；

[0161] 2)[2R-(2α，3aα，12bβ)]1-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌啶-4-醇·草酸盐(1∶1)(化合物144)；

[0162] 3)[2R-(2α，3aα，12bβ)]2-[1-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-哌啶-4-基]-乙醇(化合物153)；

[0163] 4)[2R-(2α，3aα，12bβ)]2-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉·三氟乙酸盐(1∶1)(化合物272)；

[0164] 5)[2R-(2α，3aα，12bβ)]1-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-4-甲氧基甲基-哌啶-4-醇·三氟乙酸盐(1∶1)(化合物276)；和

[0165] 6)[2R-(2α，3aα，12bβ)]8-(11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-1-氧杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲基)-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷(化合物277)。

[0166] 发明详述

[0167] 在本申请的范围内，烷基的实例有甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、己基、环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

[0168] 在本申请的范围内，“本发明化合物”是指通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其N-氧化物形式或其季铵盐。

[0169] 药学上可接受的酸加成盐定义为包括式(I)化合物可以形成的具有治疗活性的无毒酸加成盐。可用适当的酸处理式(I)化合物的碱形式制得所述盐，所述酸例如为无机酸类，例如氢卤酸类特别是氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸类，例如乙酸、羟乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、扁桃酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、扑酸和扁桃酸。

[0170] 相反地，用适当的碱处理，所述酸加成盐形式可转化为游离形式。

[0171] 用适当的有机和无机碱处理，包含酸性质子的式(I)化合物还可转化为具有治疗活性的无毒金属或胺加成盐形式(碱加成盐)。适当的碱盐形式的实例有铵盐、碱金属和碱土金属盐，特别是锂、钠、钾、镁和钙盐，与有机碱的盐，例如苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明盐，及与氨基酸类例如精氨酸和赖氨酸的盐。

[0172] 相反地，用适当的酸处理，所述盐形式可转化为游离形式。

[0173] 在本申请的范围内使用的术语“加成盐”还包括式(I)化合物及其盐可以形成的溶剂化物。此种溶剂化物例如为水合物和醇化物。

[0174] 式(I)化合物的N-氧化物形式是指包括其中一个或数个氮原子氧化成所谓的1 2
N-氧化物的那些式(I)化合物，特别是其中一个或多个叔氮(例如特别是连接R 和R 取代基的那些叔氮)被N-氧化的那些式(I)化合物。技术人员无需任何创造性技术即可容易地制得这种N-氧化物，且由于这些化合物在人体内摄取时通过氧化形成，为代谢产物，因此为式(I)化合物明显的替换物。如通常所知的，氧化通常为药物代谢的第一步(Textbook of Organic Medicinal and PharmaceuticalChemistry(有机药物和药物化学教科书)，
1977，第70-75页)。同样如通常所知的，还可给予人化合物的代谢产物形式来代替化合物本身，具有非常相同的效果。

[0175] 本发明化合物具有至少一个可氧化的氮(叔胺部分)。因此非常可能在人代谢时形成N-氧化物。

[0176] 根据将三价氮转化成其N-氧化物形式的本领域已知的步骤，式(I)化合物可转化成相应的N-氧化物形式。通常可通过式(I)的起始物质与适当的有机或无机过氧化物反应来进行所述N-氧化反应。适当的无机过氧化物的实例有过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物包括过氧酸类，例如过氧化苯甲酸(benzenecarboperxoxic acid)或经卤基取代的过氧化苯甲酸例如3-氯过氧化苯甲酸、过氧链烷酸例如过氧醋酸、烷基氢过氧化物例如叔丁基过氧化氢。合适的溶剂例如为水、低级链烷醇类例如乙醇等、烃类例如甲苯、酮类例如2-丁酮、卤化烃类例如二氯甲烷以及这些溶剂的混合物。

[0177] 式(I)化合物的季铵盐定义为能通过式(I)化合物的碱性氮与适当的季铵化试剂反应形成的所述化合物，举例而言所述季铵化试剂例如任选取代的烷基卤化物、芳基卤化物或芳基烷基卤化物，特别是甲基碘和苄基碘。还可使用具有良好离去基团的其他反应物，举例而言例如烷基三氟甲磺酸盐，烷基甲磺酸盐和烷基对-甲苯磺酸盐。季铵盐具有至少一个带正电荷的氮。药学上可接受的反荷离子包括氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根离子和乙酸根离子。

[0178] 本发明还固有地包括本发明化合物的具有药理活性的衍生物(通常称为“前药”)，其体内降解得到本发明化合物。对于目标受体，前药通常(但不总是)比降解产生的化合物的效力低。当所需化合物的化学或物理性能使得给药困难或效率低时，前药是特别是有用的。例如所需化合物可能仅很少溶解，可能传输通过粘膜上皮较差，或者可能血浆半衰期不合乎需要地短。有关前药的其他讨论可见Stella，V.J.等的“Prodrug(前药)”，Drug Delivery Systems(药物传输系统)，1985，第112-176页，和Drugs(药物)，1985，29，第455-473页。具有药理活性的本发明化合物的前药形式通常为含有酯化或酰胺化的酸基的式(I)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式及其N-氧化物x x形式。这种酯化的酸基包括式-COOR 的基团，其中R 为C1-6烷基、苯基、苄基或以下基团中的一种：

[0179]y z y z

[0180] 酰胺化的基团包括式-CONRR 的基团，其中R 为H、C1-6烷基、苯基或苄基，R为-OH、H、C1-6烷基、苯基或苄基。含有氨基的本发明化合物可与酮或醛例如甲醛反应，形成曼尼希碱。该碱在水溶液中以一级动力学水解。

[0181] 在本申请的范围内，本发明化合物固有地包括其所有的立体化学异构体形式。本文使用的术语“立体化学异构体形式”定义了式(I)化合物可能具有的所有可能的立体化学异构体形式。除非另外提及或指出，否则化合物的化学命名代表所有可能的立体化学异构体形式的混合物。所述混合物包含基本分子结构的所有的非对映异构体和对映异构体。更具体地讲，立构中心可具有R-或S-构型；在二价环状(部分)饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构型。包含双键的化合物在所述双键上可具有E或Z-立体化学。因此，式(I)化合物的所有的立体化学异构体形式包括在本发明的范围内。

[0182] 采用CAS命名原则，当分子中存在两个已知绝对构型的立构中心时，指定编号最小的手性中心(参比中心)为R或S(基于Cahn-Ingold-Prelog顺序规则)。使用相对标* * * * * * *
示符号[R，R]或[R，S]表示第二立构中心的构型，其中R 总是指定参比中心，[R，R]表* *
示具有相同手性的中心，[R，S]表示具有不同手性的中心。例如如果分子中编号最小的手* *
性中心具有S构型，而第二中心具有R构型，则立体标示符号指定为S-[R，S]。如果使用“α”和“β”，则在具有最低环数的环体系中，在不对称碳原子上最高优先取代的位置总是在环体系决定的平均面的“α”位。在环体系中在其他不对称碳原子上的最高优先取代基的位置(式(I)化合物中的氢原子)相对参比原子上的最高优先取代基的位置，如果在环体系决定的平均面(mean plan)的同侧，则命名为“α”，或者如果在环体系决定的平均面的另一侧，则命名为“β”。

[0183] 在本申请的范围内，本发明化合物固有地包括其化学元素的所有的同位素组合。在本申请的范围内，化学元素，特别是当涉及式(I)化合物时，包括所有的同位素和该元素的同位素混合物，这些同位素或者天然存在或者合成制备，或者具有天然丰度或者为富含
1 2 3
同位素的形式。更具体地讲，当涉及氢时，应理解为是指 H、H、H及其混合物；当涉及碳时，
11 12 13 14 13 14 15
应理解为是指 C、C、C、C及其混合物；当涉及氮时，应理解为是指 N、N、N及其混合
14 15 16 17 18
物；当涉及氧时，应理解为是指 O、O、O、O、O及其混合物；当涉及氟时，应理解为是指
18 19
F、F及其混合物。

[0184] 因此，本发明化合物固有地包括含有一种或多种元素的一种或多种同位素的化合物及其混合物，包括放射性化合物，也称为放射性标记化合物，其中一种或多种非放射性原子被其放射性同位素中的一种置换。术语“放射性标记化合物”是指包含至少一个放射性原子的任何式(I)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其N-氧化物形式或其季铵盐。例如可使用正电子或发射γ射线的放射性同位素标记化合物。对于放射性配合基-结合
3 125
技术(膜受体分析)，H-原子或 I-原子为所选的待置换原子。对于成象，最常使用的正
11 18 15 13
电子发射(PET)放射性同位素为 C、F、O和 N，这些同位素均由加速器产生，半衰期分别为20、100、2和10分钟。由于这些放射性同位素的半衰期太短，因此仅在就地设置有制备
18 99
用的加速器的情况下是可行的，因此限制了其使用。最广泛使用的这些同位素为 F、mTc、
201 123
Tl和 I。在分子中这些放射性同位素的处理、其制备、分离和加入为技术人员已知的。 [0185] 更具体地讲，放射性原子选自氢、碳、氮、硫、氧和卤素。优选放射性原子选自氢、碳和卤素。

[0186] 更具体地讲，放射性同位素选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、 131I、75Br、76Br、77Br和82 3 11 18
Br。优选放射性同位素选自 H、C和 F。

[0187] 根据Chemical Abstracts命名定义的式(I)化合物中存在的四环体系的编号示于下式。

[0188]

[0189] 式(I)化合物在其化学结构中具有至少3个立构中心，即碳原子2、3a和12b。所述不对称中心及任何其他可能存在的不对称中心用标示符号R及S表示。

[0190] 根据下述方法制备的式(I)化合物可以对映异构体的外消旋混合物形式合成，所述外消旋体混合物可根据本领域已知的拆分方法将其彼此分离。通过与合适的手性酸反应，式(I)外消旋化合物可转化成相应的非对映异构体盐形式。随后例如通过选择性或分步结晶法将所述非对映异构体盐形式分离，并用碱从中释放出各对映异构体。一种可选的分离式(I)化合物对映异构体形式的方法包括使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构体形式也可衍生自适当起始物质的相应的纯立体化学异构体形式，条件是所述反应是以立体特异性进行。如果需要特定的立体异构体，优选所述化合物通过立体特异性的制备方法合成。这些方法最好使用纯对映异构体的起始物质。

[0191] 药理

[0192] 本发明化合物对于5-HT2受体(特别是对于5-HT2A及5-HT2C受体)具有亲和力(命名是根据D.Hoyer在“Serotonin(5-HT)in neurologicand psychiatric disorders(神经和精神疾病中的血清素)”，M.D.Ferrari编辑，1994年由Boerhaave Commission of the University ofLeiden出版)和对于D2受体具有亲和力。本发明化合物的血清素拮抗性质可经由公开于Drug Dev.Res.，13，237-244(1988)的“5-hydroxytryptophan Test on Rats(5-羟基色氨酸在大鼠上的测试)”的抑制性质证明。

[0193] 本发明化合物还具有良好的物理化学性质。例如它们为化学稳定的化合物。 [0194] 鉴于本发明化合物能阻断5-HT2受体，特别是能阻断5-HT2A和5-HT2C受体以及D2受体，本发明化合物可用作药物，特别是用于预防和治疗通过这些受体中的一种介导的病症的治疗。

[0195] 因此，本发明涉及一种通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其N-氧化物形式或其季铵盐作为药物的用途。

[0196] 本发明还涉及通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其N-氧化物形式或其季铵盐在制造用于治疗(预防或治疗或预防和治疗)通过5-HT2受体介导的病症的药物中的用途。

[0197] 本发明还涉及通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其N-氧化物形式或其季铵盐在制造用于治疗(预防或治疗或预防和治疗)通过D2受体介导的病症的药物中的用途。

[0198] 本发明还涉及通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其N-氧化物形式或其季铵盐在制造用于治疗(预防或治疗或预防和治疗)通过5-HT2和/或D2受体介导的病症的药物的用途。

[0199] 鉴于这些药理学和物理化学性能，式(I)化合物可作为治疗药物使用，用于治疗或预防中枢神经系统疾病例如焦虑、双向性情感障碍、睡眠和性功能障碍、精神病、边缘型精神病、精神分裂症、偏头痛、人格障碍或强迫症、社会恐惧症或恐慌症、器质性精神障碍、儿童的精神障碍例如ADHD、攻击症、老人的记忆疾病和态度疾病(attitudedisorder)、成瘾、肥胖症、贪食症及类似的疾病。更具体地讲，本发明化合物可作为抗焦虑药、抗精神病药、抗精神分裂症药、抗偏头痛药及作为可克服药物滥用成瘾性的药物使用。

[0200] 式(I)化合物也可作为治疗运动性障碍的治疗药物使用。最好将本发明化合物与传统治疗此种疾病的药物结合使用。

[0201] 式(I)化合物也可作为治疗或预防外伤、中风、神经变性疾病等造成的神经系统伤害；心血管疾病例如高血压、血栓形成、中风等；胃肠疾病例如胃肠系统蠕动功能失调等。

[0202] 鉴于式(I)化合物的上述用途，本发明也提供一种治疗患有此类疾病的温血动物的方法，所述方法包括全身性给予有效治疗上述疾病的治疗量的式(I)化合物，特别是治疗焦虑、精神病、偏头痛及药物滥用的成瘾性。

[0203] 因此，本发明还涉及作为药物使用的以上定义的式(I)化合物，具体地说，式(I)化合物可用于制造药物，供治疗焦虑、精神病、偏头痛及药物滥用的成瘾性。

[0204] 治疗此类疾病的技术人员从下文陈述的测试结果就可决定有效治疗的每日剂量。有效治疗的每日剂量为约0.01毫克/千克至约10毫克/千克体重，优选为约0.05毫克/千克至约1毫克/千克体重。

[0205] 本发明还涉及一种药物组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的作为活性组分的本发明化合物，特别是式(I)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其N-氧化物形式或其季铵盐。

[0206] 为了方便给药，本发明化合物可针对给药目的调配成不同的药物形式。本发明化合物，特别是式(I)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其N-氧化物形式或其季铵盐或其任何亚组(subgroup)或组合可针对给药目的调配成不同的药物形式。可使用的适当的组合物为通常用于全身性给药的所有组合物。为了制备本发明的药物组合物，有效量的作为活性成份的特定化合物(任选以其加成盐形式)与药学上可接受的载体均质混合在一起，所述载体可根据给药所需的制剂形式而有多种不同的形式。这些药物组合物适宜为单位剂型，特别适于经口服、直肠、经皮或不经肠道注射或吸入。例如在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常用的药物介质，在为口服液体制剂例如混悬剂、糖浆剂、酏剂、乳液剂和溶液剂的情形下，药用介质例如为水、二醇类、油类、醇类等；或在为散剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情形下，使用固体载体例如淀粉类、糖类、高岭土、稀释剂类、润滑剂类、粘着剂类、崩解剂类等。因为便于给药，片剂和胶囊剂代表最有利的口服单位剂型，在这种情况下显然使用固体药用载体。对于不经肠道的组合物，载体通常包括至少为大部分的无菌水，但也可包括其他成份例如以便有助溶出。例如可制备注射用的溶液，其中载体包括食盐溶液、葡萄糖溶液或食盐和葡萄糖溶液的混合物。例如可制备注射用的溶液，其中载体包括食盐溶液、葡萄糖溶液或食盐和葡萄糖溶液的混合物。包含式(I)化合物的注射溶液可以用油调配以延长作用期。适于此用的油例如有花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、豆油、合成的长链脂肪酸甘油酯和这些和其他油的混合物。还可制备注射用的悬浮液，其中可使用适当的液体载体、混悬剂等。还包括固体形式的制剂，在使用之前不久转化为液体形式的制剂。适于经皮给药的组合物中，载体任选包含促渗剂及/或合适的润湿剂，任选结合少量任何性质的合适的添加剂，所述添加剂不会对皮肤造成明显的有害效应。所述添加剂可促进对皮肤的给药和/或帮助制备所需的组合物。这些组合物可以不同的方式给药，例如皮肤贴剂、点剂(spot-on)、软膏。由于式(I)化合物的酸或碱加成盐比相应的碱或酸形式有较高的水溶性，更适于制备水性组合物。

[0207] 特别是最好将上述药物组合物调配成单位剂型，供方便给药和使剂量一致。本文使用的“单位剂型“是指物理上离散的单位，适于作为单位剂量使用，每个单位包含经过计算对于需要治疗的病症可产生所需的治疗效应的预先决定含量的活性成分，配以所需药物载体。此种单位剂型的实例为片剂(包括刻线或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、散剂包装、糯米纸囊剂、栓剂、注射用的溶液等及其分隔的倍数量。

[0208] 由于本发明化合物为有效的口服给药化合物，因此包含所述化合物的药物组合物用于口服给药是特别有利的。

[0209] 为了增加式(I)化合物在药物组合物中的溶解性和稳定性，可最好使用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物，特别是羟烷基取代的环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精。还有共溶剂，如醇类，可以改进本发明化合物在药物组合物中的溶解性和稳定性。 [0210] 制备

[0211] 通常可用式(III)中间体化合物N-烷基化式(II)中间体化合物来制备式(I)化合物，其中W为合适的离去基团，例如卤基如溴基或有机磺酰基例如对-甲苯磺酰基。 [0212]

[0213] 在中间体化合物(II)和(III)中，i、j、R1、R2、X和环状部分A如式(I)化合物所定义。所述N-烷基化可方便地在反应惰性溶剂中并任选在合适的碱例如氧化钙存在下进行，所述溶剂举例而言例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲基异丁基酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈。搅拌和高温(例如回流温度)可增加反应速率。

[0214] 或者所述N-烷基化反应也可使用Monkovic等(J.Med.Chem.(1973)，16(4)，403-407页)所述的步骤进行，其中包括使用加压反应容器。

[0215] 制备式(I)化合物的可选方法包括以下描述的那些方法。

[0216] 式(Ib)表示的式(I)化合物可通过式(IV)化合物(其中L为离去基团，例如卤基如氯)与式(V)化合物在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中和例如聚合物负载的三(羟甲基)氨基甲烷(trisamine)、MP-碳酸酯、聚合物负载的异氰酸酯和含有Me2NCHO的聚合物负3
载的DIEA一起反应制备，式(I)中，A为式(a)的基团，其中R 为Het-羰基；芳基-Het-羰
3
基；芳基烯基-Het-羰基，其中Het-部分通过环氮杂原子与羰基相连；或R 为单-或二(烷基)氨基羰基；单-或二(烷硫基烷基)氨基羰基；单-或二(芳基烷基)氨基羰基；
单-或二(Het-烷基)氨基羰基；单-或二(单-或二-(烷基)氨基烷基)氨基羰基；(芳
基)(烷氧基羰基烷基)氨基羰基；(烷基)(烯基)氨基羰基；或单-或二(芳基)氨基羰
a b
基；式(Ib)中，-NRR 为N-Het-；N-芳基-Het-；N-芳基烯基-Het-；或单-或二(烷基)氨基；单-或二(烷硫基烷基)氨基；单-或二(芳基烷基)氨基；单-或二(Het-烷基)
氨基；单-或二(单-或二(烷基)氨基烷基)氨基；芳基(烷氧基羰基)烷基氨基；(烷
基)(烯基)氨基羰基；或单-或二(芳基)氨基。

[0217]1

[0218] 式(Ic)表示的式(I)化合物可通过式(VI)化合物与式(VII)化合物(其中L 为离去基团，例如卤基如氯)在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈或二甲基亚砜)中，如果需要在碱(例如氢化钠或碳酸钾)存在下反应制备，式(I)中，A为式(c)的4 c
基团，其中R 为羟烷基、烷氧基羰基烷基、芳基磺酰基或Het；式(Ic)中，R 为羟烷基、烷氧基羰基烷基、芳基磺酰基或Het。

[0219]

[0220] 式(Id)表示的式(I)化合物可通过式(VI)化合物与式(VIII)化合物(其中L2为离去基团，例如卤基如氯)在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，在碱(例如氢化钠)存在
4
下反应制备，式(I)中，A为式(c)的基团，其中R 为烯氧基羰基、芳氧基羰基或芳基烷氧基d
羰基；式(Id)中，R 为烯基、芳基或芳基烷基。

[0221]

[0222] 式(Ie)表示的式(I)化合物可通过式(VI)化合物与式(IX)化合物例如在聚合物负载的氰基硼氢化钠(PS-CNBH4Na)和聚合物负载的磺酸(PS-SO3H)存在下，在四氢呋4
喃/乙酸和含有TFA的二氯甲烷中反应制备，式(I)中，A为式(c)的基团，其中R 为烷基、芳基烯基、Het-烷基、芳基-Het-烷基、烷氧基芳基烷基、芳基烷基、芳氧基芳基烷基、烷e
氧基芳基烷基或芳基磺酰基-Het-烷基；式(Ie)中，R 为烷基、芳基烯基、Het-烷基、芳基-Het-烷基、烷氧基芳基烷基、芳基烷基、芳氧基芳基烷基、烷氧基芳基烷基或芳基磺酰e 4
基-Het-烷基(CH2R 形成最终的R 基团)。

[0223]

[0224] 式(If)表示的式(I)化合物可通过式(VI)化合物与式(X)化合物在碱(例如三乙胺)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷或乙腈)中反应制备，式(I)中，A为式(c)4
的基团，其中R 为单-或二(烷基)氨基羰基、单-或二(芳基烷基)氨基羰基、单-或二(烷硫基烷基)氨基羰基、单-或二(Het-烷基)氨基羰基或单-或二(烷氧基烷基)氨基
f
羰基；式(If)中，R 为烷基、芳基烷基、烷硫基烷基、Het-烷基或烷氧基烷基。

[0225]

[0226] 式(Ig)表示的式(I)化合物可通过式(XI)化合物与式(XII)化合物(其中L3为离去基团，例如卤基如氯)与R-DIEA、R-Trisamine和R-NCO在合适的溶剂(例如二氯甲烷)3
中反应制备，式(I)中，A为式(a)的基团，其中r为1，R 为烷氧基羰基氨基、炔氧基羰基氨基、烷氧基烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、单-或二烷基氨基羰基氨基、Het-羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基烷基羰基氨基、芳基-Het-羰基氨基、烷基羰基氨基、芳基芳基羰基氨
8
基、Het-烷基羰基氨基、芳硫基烷基羰基氨基或芳基烷氧基羰基氨基；式(Ig)中，R 为烷氧基、炔氧基、烷氧基烷氧基、芳氧基、单-或二烷基氨基、Het、芳基、芳基烷基、芳基-Het、烷基、芳基芳基、Het-烷基、芳硫基烷基或芳基烷氧基。

[0227]

[0228] 式(Ih)表示的式(I)化合物可通过式(XI)化合物与式(XIII)化合物(其中用于制备羰基氨基化合物时X为O或用于制备硫代羰基氨基化合物时X为S)与R-DIEA、R-Trisamine和R-NCO在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中反应制备，式(I)中，A为式(a)的基团，其中r为1，R3 为烷基氨基羰基氨基、芳基烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、芳氧基芳基氨基羰基氨基、芳基氨基硫代羰基氨基、Het-氨基硫代羰基氨基、烷氧基羰基烷基氨基羰基氨基、氨基烷基氨基硫代羰基氨基、Het-烷基氨基硫代羰基氨基、烷氧基烷基氨基硫代羰基氨基或烷基磺酰基烷基氨基硫代羰基氨基；式(Ih)中，当X为氧时，Rh为烷基、芳基烷基、芳基、芳氧基芳基或烷氧基羰基烷基，或当X为硫时，Rh 为芳基、Het-、氨基烷基、Het-烷基、烷氧基烷基或烷基磺酰基烷基。

[0229]

[0230] 式(Ii)表示的式(I)化合物可通过式(VI)化合物与式(XIV)化合物和聚苯乙烯-异氰酸酯在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中反应制备，式(I)中，A为式(c)的基团，
4
其中R 为烷基氨基硫代羰基、烷氧基羰基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、芳基烷基氨基j
硫代羰基或芳基羰基氨基硫代羰基；式(Ii)中，R 为烷基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基或芳基羰基。

[0231]

[0232] 采用与以上方法类似的方式中，式(Ij)表示的式(I)化合物可通过式(VI)化合物与式(XV)化合物和聚苯乙烯-异氰酸酯在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中反应制备，式4
(I)中，A为式(c)的基团，其中R 为烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或烷氧基羰基烷基氨基j
羰基；式(Ij)中，R 为烷基、芳基或烷氧基羰基烷基。

[0233]4

[0234] 式(Ik)表示的式(I)化合物可通过式(XVI)化合物与式(XVII)化合物(其中L为离去基团例如卤基，例如氯)在碱(例如三乙胺)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲
4
烷)中反应制备，式(I)中，A为式(c)的基团，其中p和q各自为2，R 为烷基磺酰基氧基k
烷基；式(Ik)中，R 为烷基磺酰基。

[0235]

[0236] 分别用式(Im-1)和(Im-2)表示的式(I)化合物可通过例如用碱(例如叔丁醇钾)在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中处理式(XVIII)化合物，闭环形成式(Im-1)和(Im-2)化合物的混合物，可通过常规的方式(例如柱色谱法)分离该化合物，式(I)中，A为式(d)的基团，其中基团R6在3-位且为烷氧基羰基甲基或羟基羰基甲基；式(Im-1)和(Im-2)中，Rm1为烷基。

[0237]

[0238] 在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中，例如用氢化铝锂还原，式(Im-1)化合物可转化为式(Im-3)表示的式(I)化合物，其中R6为2-羟乙基。例如在碱(如三乙胺)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，例如用烷基磺酰卤(例如烷基磺酰氯)处理，所得到的式(Im-3)化合物可转化为式(Im-4)表示的式I化合物，其中R6为烷基磺酰基氧基乙基。在合适的溶剂(例如甲醇或(CH3)2CHO)中，例如用式Rm2-M化合物(其中M为碱金属例如钠)处理，式(Im-4)化合物可转化为式(Im-5)表示的式(I)化合物，其中R6为烷氧基乙基或芳氧基乙基，式(Im-5)中，Rm2为烷基或芳基。或者在碱(例如氧化钙)存在下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中，例如用式Rm3H的化合物处理，式(Im-4)化合物可转化为式(Im-6)表示的式(I)化合物，其中R6为单-或二-烷基氨基乙基，式(Im-6)中，Rm3为单-或二-烷基氨基。

[0239]

[0240] 或者在1-羟基-1H-苯并三唑、(CH3)2CHO和二环己烷碳二亚胺存在下，用式Rm4H6
化合物处理，式(Im-2)化合物可转化为式(Im-7)表示的式(I)化合物，其中R 为单-或m4
二-烷基氨基羰基甲基或芳基氨基羰基甲基，式(Im-7)中，R 为单-或二-烷基氨基或芳基氨基。

[0241]

[0242] 可采用常规的方式(例如在以下实施例中所述的方法)制备式(XVIII)化合物。 [0243] 采用本领域已知的转化反应，式(I)化合物还可彼此转化，例如：

[0244] (a)例如在碱(例如三乙胺)存在下，通常在溶剂(例如二氯甲烷和/或DMSO)3
中，用氧化剂(例如ClCOCOCl)处理，式(I)化合物(其中R 为羟基)可转化为相应的式
3
(I)化合物(其中R 为氧代)；

[0245] (b)通常在溶剂(例如四氢呋喃)中，用格氏试剂(例如CH3MgCl)处理，式(I)3 3
化合物(其中R 为氧代)可转化为相应的式(I)化合物(其中R 为偕(gem)(羟基)(烷
基))；

[0246] (c)例如在碱(例如氢化钠)存在下，通常在溶剂(例如1，2-二甲氧基乙烷)中，3
用适当的烷基化试剂(例如烷基卤化物，如烷基碘)处理，式(I)化合物(其中R 为羟基)
3
可转化为相应的式(I)化合物(其中R 为烷氧基)；

[0247] (d)例如在三苯基膦和CH3CH2CON＝NCOCH2CH3存在下，通常在溶剂(例如四氢呋3
喃)中，用适当的芳基化试剂(例如相应的酚)处理，式(I)化合物(其中R 为羟基)可
3 3
转化为相应的式(I)化合物(其中R 为芳氧基)；采用类似的方式，式(I)化合物(其中R
3
为羟烷基)可转化为相应的式(I)化合物(其中R 为芳氧基烷基)；

[0248] (e)例如在氢氧化钠或氢氧化锂存在下，通常在水性溶剂(例如二烷)中，通3
过在碱性条件下水解，式(I)化合物(其中R 为烷氧基羰基)可转化为相应的式(I)化合
3
物(其中R 为羟基羰基)；

[0249] (f)例如在氢化铝锂存在下，通常在溶剂(例如四氢呋喃或乙醚)中，通过还原，式3
(I)化合物(其中R 为烷氧基羰基或烷氧基羰基烷基)可转化为相应的式(I)化合物(其
3
中R 为羟烷基)；

[0250] (g)在钯化合物(如Pd(PPh3)4)存在下，在合适的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰2
胺)中，用氰化物(例如氰化锌)处理，式(I)化合物(其中R 为卤基，例如碘)可转化为
2
相应的式(I)化合物(其中R 为氰基)；

[0251] (i)例如在聚合物负载的-DIPEA、-DIEA或-Trisamine存在下，通常在溶剂(例3
如二氯甲烷)中，用适当的酰基化试剂(例如酰卤，如酰氯)处理，式(I)化合物(其中R
3
为羟基)可转化为相应的式(I)化合物(其中R 为烷基羰基氧基、芳基羰基氧基或芳基烷基羰基氧基)；(ii)例如在碱(例如4-二甲基氨基吡啶)存在下，通常在溶剂(例如二氯
3
甲烷)中，用适当的酰基化试剂(例如酰卤，如酰氯)处理，式(I)化合物(其中R 为羟烷
3
基)可转化为相应的式(I)化合物(其中R 为烷氧基羰基氧基烷基)；

[0252] (h)在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，例如用I(Py)2.BF4处理，下式(In-1)表示3
的式(I)化合物(其中A为式(a)的基团，m为2，两个R 基团分别为羟基和1-丙烯基)可转化为式(In-2)化合物，随后在合适的溶剂(例如甲醇)中，例如用甲醇钠处理，式(In-2)化合物可转化为下式(In-3)表示的式(I)化合物(其中A为式(b)的基团，环B被羟甲基取代)。

[0253]

[0254] (j)例如在碱(例如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶)存在下，通常在溶剂(例如二氯甲烷)中，用适当的R°NCO化合物(其中R°为烷基、芳基或芳基烷基)处理，式(I)化3 3
合物(其中A为式(a)的基团，其中R 为羟烷基)可转化为相应的式(I)化合物(其中R
为烷基氨基羰基氧基烷基、芳基氨基羰基氧基烷基或芳基烷基氨基羰基氧基烷基)；采用
6 6
类似的方式，式(I)化合物(其中R 为羟烷基)可转化为相应的式(I)化合物(其中R 为烷基氨基羰基氧基烷基)。

[0255] 以上提到的中间体化合物或者为可购置商品或者可采用本领域已知的方法制备。例如式(III)中间体化合物可根据Monkovic等的(J.Med.Chem.(1973)，16(4)，第403-407页)所述的方法制备。

[0256] 或者式(III)中间体化合物还可通过式(XIX)环氧化物衍生物与式(XX)格氏试剂(其中X适宜为卤基)反应制备，形成式(XXI)中间体化合物，可随后根据本领域已知的方法(例如Monkovic等描述的方法)环化。

[0257]

[0258] 式(XIX)环氧化物可使用本领域已知的方法(例如用合适的过氧化物(例如间-氯过苯甲酸)环氧化式(XXII)中间体化合物)制备。

[0259]

[0260] 通过施用本领域已知的方法可制得式(I)化合物的纯立体化学异构体形式。可通过物理方法(例如选择性结晶法和层析技术，例如逆流分布法、液相色谱法等)分离各种非对映异构体。

[0261] 实验部分

[0262] 下文中，“DMF”定义为N，N-二甲基甲酰胺，“DCM”定义为二氯甲烷，“DIPE”定义为二异丙基醚，“DMSO”定义为二甲基亚砜，“Et2O”定义为乙醚，“EtOAc”定义为乙酸乙酯，“EtOH”定义为乙醇，“MeOH”定义为甲醇，“TFA”定义为三氟乙酸，“THF”定义为四氢呋喃。 [0263] A.制备中间体化合物

[0264] 实施例A1

[0265] 制备中间体1

[0266]

[0267] [2R-(2α，3aα，12bβ)]

[0268] 将[2R-(2α，3aα，12bβ)]-11-氟-2-羟甲基-3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚三烯并[1，2-b]呋喃(4.1g，0.0144mol)溶解于DCM(20ml)中。加入三乙胺(0.0173mol)，随后用冰浴将该混合物冷却。在±5分钟内加入4-甲基-苯磺酰氯(0.0159mol)在DCM(10ml)中的溶液。将该混合物于0℃下搅拌2小时，随后让其升至室温。将反应混合物于室温下搅拌过夜。加入水(20ml)。将各层分离。有机相在10％的碳酸钾水溶液中搅拌1小时。将各层分离。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残余物在甲苯(30ml)中搅拌。加入10％的碳酸钾水溶液(30ml)。将各层分离。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发，得到5.8g(92％)[2R-(2α，3aα，12bβ)]11-氟-3，3a，8，
12b-四氢-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚三烯并[1，2-b]呋喃-2-甲醇-4-甲基苯磺酸盐，中间体1。制备该中间体的可选的方法见述于WO03/048146[CAS号＝543741-40-8]。 [0269] 实施例A2

[0270] 制备中间体2

[0271]

[0272] [2R-(2α，3aα，12bβ)]

[0273] 于0℃下将亚硫酰氯(0.006325mol)缓慢加至化合物

[0274] 156(0.001265mol)在甲苯(6ml)中的混合物中，将反应混合物于70℃下加热10小时，随后冷却至室温。将挥发物真空蒸发。加入甲苯(10ml)，随后将该混合物真空蒸发，得到中间体2。

[0275] 实施例A3

[0276] 制备中间体3

[0277]

[0278] [2R-(2α，3aα，12bβ)]

[0279] 将中间体1(0.023mol)、哌嗪(0.23mol)和氧化钙(2.3mol)在THF中的混合物搅拌并于140℃(油浴温度)下加热16小时，随后将反应混合物冷却至室温。滤除固体并将滤液蒸发。将残余物置于EtOAc中，随后水洗两次。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发(真空)，得到褐色油状中间体3。

[0280] 实施例A4

[0281] a)制备中间体4

[0282]

[0283] 2R-(2α，3aα，12bβ)]

[0284] 将中间体1(0.0068mol)、2-氨基-乙醇(0.068mol)和氧化钙(0.068mol)在THF(15ml)中的混合物于120℃(油浴温度)下加热16小时。通过celite硅藻土过滤所得到的悬浮液并减压蒸发滤液。将残余物在DCM/水之间分配，将有机层分离，依次用NaHCO3、水和盐水洗涤，随后干燥(Na2SO4)，滤除并将溶剂蒸发。通过短开口柱色谱法在硅胶上纯化残余的油状物(洗脱液：DCM/MeOH为95/5)。收集产物馏分并将溶剂蒸发，得到2.2g(99％)中间体4。

[0285] b)制备中间体5

[0286]

[0287] (E)-[2R-(2α，3aα，12bβ)]

[0288] 将中间体4(0.0067mol)，(E)-4-溴-2-丁烯酸乙酯(0.0067mol)和三乙胺(0.0067mol)在水(30ml)中的混合物搅拌并回流3小时，随后将反应混合物冷却至室温。
加入氢氧化钠(0.010mol)，随后将该混合物搅拌30分钟，随后在DCM/水之间分配。将有机层分离，依次用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，滤除并将溶剂蒸发，得到2.8g中间体5(无需进一步纯化原样用于下一反应步骤)。

[0289] 实施例A5

[0290] 制备中间体6

[0291]

[0292] 将4-甲基吗啉(0.078mol)和氯甲酸(carbonochloridic acid)4-硝基苯酯(0.0157g)在DCM中的溶液缓慢加至聚合物结合的4-巯基苯酚(Aldrich，目录号511714，
0.039mol；负载1.3mmol/g)在无水DCM(200ml)中的悬浮液中。除去压力，随后将该混合物于室温下搅拌过夜。滤除固体，用THF/DCM(无水)洗涤，干燥(真空)，得到中间体6。 [0293] 实施例A6

[0294] a)制备中间体7

[0295]

[0296] 87∶13的非对映异构体混合物

[0297] 于室温下，往4-氧代-3-(2-丙烯基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(1.67mmol)在THF(20ml)和甲醇(10ml)的混合物中分批加入硼氢化钠(3.33mmol)。将所得到的混合物于室温下搅拌3小时，随后用饱和NH4Cl水溶液将反应猝灭，随后搅拌10分钟。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发，得到0.411g中间体7。

[0298] b)制备中间体8

[0299]

[0300] 将TFA(0.102mol，30％在DCM中的溶液)加至中间体7(0.01019mol)中，随后在氮气气氛下，将所得到的溶液于室温下搅拌4小时。加入20％的碳酸钾水溶液，随后将所得到的溶液于室温下搅拌1小时。将有机层分离，干燥(Na2SO4)并将溶剂减压蒸发，得到2.45g中间体8(无色油状物，无需进一步纯化原样使用)。

[0301] 实施例A7

[0302] a)制备中间体9

[0303]

[0304] 在氮气气氛下，将在J.Med.Chem.2005，第48卷，第6期，第1709-1712页所述的 (0.0106mol)、四氟硼酸二(吡啶)碘 (0.0117mol)和TFA(0.0212mol)在DCM(50ml)中的混合物于室温下搅拌1小时。反应混合物依次用Na2S2O3(2×50ml)和盐水(2×50ml)洗涤。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发。通过短开口柱色谱法在硅胶上纯化残余物(油状物)(洗脱液：庚烷/EtOAc为9/1)。收集产物馏分并将溶剂蒸发，得到3.9g(68.4％)中间体9。

[0305] 实施例A8

[0306] 制备中间体10

[0307]

[0308] [2R-(2α，3aα，12bβ)]

[0309] 将中间体1(0.01824mol)、4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯(10g)和氧化钙(适量)在THF(适量)中的混合物搅拌并于130℃(油浴温度)下加热8小时。将混合物冷却至室温，随后过滤。将溶剂蒸发。将残余物置于EtOAc中，随后用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发(真空)。将残余物置于25％的TFA在DCM中的溶液中(脱保护)。将该混合物于室温下搅拌3小时并将溶剂蒸发。将残余物置于DCM中，随后用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发(真空)。通过短开口柱色谱法纯化残余物。收集产物馏分并将溶剂蒸发，得到中间体10。 [0310] 实施例A9

[0311] 制备中间体11

[0312]

[0313] [2R-(2α，3aα，12bβ)]

[0314] 将[2R-(2α，3aα，12bβ)]11-氟-3，3a，8，12b-四氢-N-甲基-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚三烯并[1，2-b]呋喃-2-甲胺(见述于WO03/048146)(0.0114mol)和1-哌嗪-乙醇(0.0342mol)在微波条件下照射(功率：500瓦，150℃，15分钟)。随后用EtOAc稀释所得到的混合物。将有机溶液水洗，干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂减压蒸发。通过短开口柱色谱法在硅胶上纯化残余物(洗脱液：DCM/MeOH为97/3)。收集产物馏分并将溶剂蒸发，得到
2.5g橙色油状中间体11，无需进一步纯化直接使用。

[0315] B.制备最终的化合物

[0316] 实施例B1

[0317] 制备化合物1

[0318]

[0319] [2R-(2α，3aα，12bβ)](3′RS)草酸盐(1∶1)；

[0320] 1∶1的非对映异构体混合物

[0321] 将中间体1(0.00253mol)、3-吡咯烷醇(pyrrolidinol)(0.00759mol)和氧化钙(0.250g)在THF(30ml)中的混合物搅拌并于140℃(油浴温度)下加热8小时，随后滤除已冷却的混合物并将溶剂蒸发。通过制备高效液相色谱法纯化残余物。收集产物馏分并将溶剂蒸发。将残余物(游离碱)溶解于乙醚中，转化为草酸盐(1∶1)。滤除沉淀物，随后干燥，得到化合物1。

[0322] 实施例B2

[0323] 制备化合物144

[0324]

[0325] [2R-(2α，3aα，12bβ)]

[0326] 草酸盐(1∶1)

[0327] 将中间体1(0.00096mol)、4-哌啶醇(0.0012mol)、氧化钙(0.013mol)和干燥的THF(适量)于140℃(油浴温度)下加热16小时。将混合物冷却至室温，随后滤除固体。将溶剂蒸发(真空)，将残余物置于DCM中，依次用饱和Na2CO3水溶液和水洗涤。将有机层分离，干燥(MgSO4)并将溶剂蒸发(真空)。通过短开口柱色谱法纯化残余物(洗脱液：DCM/(MeOH/NH3)为100/0、98/2)。收集产物馏分并将溶剂蒸发。残余物用草酸处理，转化为草酸盐的乙醚溶液。滤除所得到的沉淀物，用冷乙醚洗涤，真空干燥，得到0.070g化合物144。 [0328] 实施例B3

[0329] 制备化合物153和154

[0330]

[0331] [2R-(2α，3aα，12bβ)]

[0332] 化合物154：草酸盐(1∶1)

[0333] 化合物153：游离碱

[0334] 将中间体1(0.00091mol)、4-哌啶乙醇(0.00456mol)和氧化钙(0.0045mol)在乙腈(适量)中的混合物搅拌，随后在密封管中于100℃下加热3天。通过celite硅藻土垫过滤反应混合物并将滤液蒸发。通过短开口柱色谱法纯化这样制得的残余物(洗脱液：DCM/MeOH为98.5/1.5)。收集产物馏分并将溶剂蒸发，得到0.343g化合物153。用草酸的乙醚溶液处理部分该馏分，转化为草酸盐，滤除形成的沉淀物，用冷乙醚洗涤，干燥，得到化合物154。

[0335] 实施例B4

[0336] 制备化合物272

[0337]

[0338] [2R-(2α，3aα，12bβ)]

[0339] 三氟乙酸盐(1∶1)

[0340] 将中间体1(0.00044mol)和 (0.00088mol)[见述于Journal ofHeterocyclic Chemistry(1968)，5(4)，467-9]、碳酸钾(0.00088mol)和DMF(适量)的混合物在160℃、微波条件下照射20分钟，在氮气流下将溶剂蒸发。将残余物溶解于THF中，随后加入聚苯乙烯-甲基异氰酸酯(3当量，Aldrich，ref47368-5：200-400目；负载
1.85mmol/g))(0.00044mol)，将反应混合物振摇5小时。滤除树脂并将滤液蒸发。将残余物溶解于MeOH(5ml)中，加入聚苯乙烯-SO3H(3当量，Fluka，ref 06423，20-50目，负载
4.6mmol/g)(0.00044mol)，随后将混合物振摇3小时，洗涤，随后用MeOH/NH3(饱和)处理两次。滤除混合物并将滤液蒸发。通过制备高效液相色谱法纯化残余物。收集产物馏分并将溶剂蒸发。将残余物转化为相应的草酸盐，得到化合物272。

[0341] 实施例B5

[0342] 制备化合物276

[0343]

[0344] [2R-(2α，3aα，12bβ)]

[0345] 三氟乙酸盐(1∶1)

[0346] 将中间体1(1摩尔当量)、1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-异喹啉、氯化氢(3摩尔当量)和碳酸钾(2摩尔当量)在乙腈(10ml)中的混合物搅拌，并在130℃的微波炉(600W)中加热45分钟。将溶剂蒸发，将残余物置于DCM中，随后滤除固体并将溶剂蒸发。通过反相高效液相色谱法纯化残余物。收集产物馏分并将溶剂蒸发，得到化合物276。

[0347] 实施例B6

[0348] 制备化合物277和278

[0349]

[0350] 化合物277：[2R-(2α，3aα，12bβ)]，游离碱

[0351] 化合物278：[2R-(2α，3aα，12bβ)]，草酸盐(1∶1)

[0352] 将中间体1(0.00137mol)、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(0.00682mol)和氧化钙(0.00696mol)在乙腈(20ml)中的混合物在密封管中于100℃下加热2天，随后通过celite硅藻土垫过滤悬浮液并减压蒸发滤液。通过短开口柱色谱法纯化残余物(洗脱液：DCM/MeOH为99/1)。收集产物馏分并将溶剂蒸发，得到0.300g化合物277(游离碱)。用草酸的乙醚溶液处理部分残余物，转化为草酸盐，过滤收集形成的沉淀物，用冷乙醚洗涤，真空干燥，得到化合物278。

[0353] 实施例B7

[0354] a)制备化合物161和162

[0355]

[0356] 化合物161：[2R-(2α，3aα，12bβ)]，游离碱

[0357] 化合物162：[2R-(2α，3aα，12bβ)]，草酸盐(1∶1)

[0358] 将中间体 1(0.000456mol)、4-哌啶甲酸乙酯 (0.00458mol)和氧化钙(0.00232mol)在乙腈(20ml)中的混合物在密封管中于100℃下加热3天，随后通过celite硅藻土过滤悬浮液并减压蒸发滤液。通过短开口柱色谱法纯化残余物(洗脱液：DCM/MeOH为100/0至99/1)，随后通过快速柱色谱法进一步纯化(洗脱液：DCM/MeOH为99/1)。收集产物馏分并将溶剂蒸发，得到0.288g化合物161。将残余的油状物转化为草酸盐，收集，真空干燥，得到0.085g化合物162(32.7％)。

[0359] b)制备化合物156和157

[0360]

[0361] 化合物156：[2R-(2α，3aα，12bβ)]，游离碱

[0362] 化合物157：[2R-(2α，3aα，12bβ)]，草酸盐(1∶1)

[0363] 将化合物161(0.01818mol)和氢氧化锂(水溶液，20ml，0.02mol)在1，4-二烷(70ml)中的混合物于室温下搅拌16小时，将反应混合物减压浓缩，将残余物冻干，得到7g(白色固体)化合物156。将部分该馏分转化为草酸盐(1∶1)。滤除所得到的沉淀物，干燥，得到灰色固体状的所述盐，化合物157。

[0364] c)制备化合物178

[0365]

[0366] [2R-(2α，3aα，12bβ)]

[0367] 三氟乙酸盐(1∶1)

[0368] 将1-癸胺(0.00029mol)和PS-二异丙胺(Aldrich，ref 53873-6；100-200目，负载2.0-3.5mmol/g)(0.000408mol)加至中间体2(0.0002415mol)在DCM(2ml)和TFA(催化量3滴)中的混合物中，随后将反应混合物搅拌2小时。加入PS-TRIAMINE(Aldrich，ref47，210-7；200-400目，负载4.2mmol/g)(0.0004mol)、MP-CARBONATE(Fluka，ref 21850；负载
3.5mmol/g)(0.00096mol)和 PS-ISOCYANATE(3当量，Aldrich，ref 47368-5：200-400目；
负载1.85mmol/g)(0.0003mol)在DMF(2ml)中的混合物，随后将所得到的混合物搅拌24小时。滤除粗品并将滤液蒸发，得到化合物178。

[0369] 实施例B8

[0370] 制备化合物166

[0371]

[0372] [2R-(2α，3aα，12bβ)]

[0373] 草酸盐(1∶1)

[0374] 将PS-二异丙胺(Aldrich，ref 53873-6；100-200目，负载2.0-3.5mmol/g)(0.200g)用DCM洗涤两次，随后悬浮于干燥的DCM(15ml)中。加入化合物144(0.00023mol)和乙酰氯(0.00025mol)，随后将反应混合物于室温下振摇过夜。滤除聚合物并用DCM洗涤。将有机滤液合并，蒸发。残余物用草酸处理，转化为草酸盐的乙醚溶液。滤除所得到的沉淀物，用冷乙醚洗涤，真空干燥，得到0.047g化合物166。

[0375] 实施例B9

[0376] 制备化合物86

[0377]

[0378] [2R-(2α，3aα，12bβ)]

[0379] 草酸盐(1∶1)

[0380] 于室温下，将异氰酸乙酯(0.9当量)一次性加入中间体3(1当量)的DCM(6ml)溶液中。将反应混合物于室温下搅拌1小时，随后加入聚苯乙烯-异氰酸酯(3当量，Aldrich，ref47368-5：200-400目；负载1.85mmol/g)，随后将该混合物搅拌过夜。滤除聚合物并将溶剂蒸发。通过短开口柱色谱法纯化残余物。收集产物馏分并将溶剂蒸发，得到相应的游离碱，用草酸的乙醚溶液处理，转化为相应的草酸盐。滤除形成的沉淀物，用冷乙醚洗涤，真空干燥，得到化合物86。

[0381] 实施例B10

[0382] 制备化合物119

[0383]

[0384] [2R-(2α，3aα，12bβ)]

[0385] 三氟乙酸盐(1∶1)

[0386] 将中间体3(0.425mmol)和2-氯-6-(三氟甲基)-吡啶(1.275mmol)在DMSO(5ml)中的混合物在300瓦、140℃的微波炉中搅拌45分钟。加入水，随后用DCM萃取反应混合物。已分离的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发。通过反相高效液相色谱法纯化残余物。收集所需的馏分并将溶剂蒸发。残余物转化为TFA盐，得到化合物119。 [0387] 实施例B11

[0388] 制备化合物78

[0389]

[0390] [2R-(2α，3aα，12bβ)]

[0391] 草酸盐(1∶1)

[0392] 将环丙烷碳酰氯(11当量)和三乙胺(2当量)加至中间体3(0.000567mol，1当量)在DCM(3ml)中的溶液中，于室温下搅拌。将反应混合物于室温下搅拌6小时。加入PS-Trisamine(Aldrich，ref47，210-7；200-400目，负载4.2mmol/g)，l当量)，以清除过量的环丙烷碳酰氯，同时搅拌1小时。随后滤除树脂，将滤液真空蒸发。通过短开口柱色谱法在硅胶上纯化残余物。收集产物馏分并将溶剂蒸发。将游离碱残余物溶解于乙醚中，转化为草酸盐(1∶1)。滤除沉淀物，用冷乙醚洗涤，真空干燥，得到0.04742g化合物78。 [0393] 实施例B12

[0394] a)制备化合物7

[0395]

[0396] 在氮气气氛、-60℃下，将DMSO(无水，0.005mol)加至草酰氯(0.0025mol)在DCM(无水，1ml)中的溶液中，随后将反应混合物于-60℃下搅拌5分钟。于-60℃下加入化合物1的游离碱(0.0005mol)在DCM(2ml)中的混合物，随后将所得到的混合物于-60℃下搅拌2小时。于-60℃下加入三乙胺(0.007mol)，随后让反应混合物达到室温。加入饱和NaHCO3水溶液，将有机层分离，干燥(Na2SO4)并将溶剂蒸发。将残余物在歧管(manifold)中纯化(真空)(洗脱液1：DCM；洗脱液2： DCM/EtOAc为4/1)。收集产物馏分并将溶剂蒸发。残余物用DIPE洗涤，干燥，得到0.077g(22％)化合物7。

[0397] b)制备化合物39

[0398]

[0399] [2R-(2α，3aα，12bβ)]-(3′RS)，

[0400] (1∶1)的非对映异构体混合物

[0401] 草酸盐(1∶1)

[0402] 在氮气气氛、0℃下，将甲基氯化镁(0.00059mol)加至化合物7(0.00028mol)在干燥的THF(1ml)中的溶液中，随后将反应混合物于室温下搅拌1小时。加入10％的NH4Cl水溶液，随后用DCM萃取该混合物。将有机层分离，干燥(Na2SO4)并将溶剂蒸发。通过短开口柱色谱法纯化残余物(洗脱液1：DCM/MeOH为95/5；洗脱液2：DCM/(MeOH/NH3)为95/5)。收集产物馏分并将溶剂蒸发。残余物转化为草酸盐的乙醚溶液。收集所得到的沉淀物，用冷乙醚洗涤，真空干燥，得到0.0985g(77％)化合物39。

[0403] 实施例B13

[0404] 制备化合物69

[0405]

[0406] [2R-(2α，3aα，12bβ)]

[0407] 三氟乙酸盐(1∶1)

[0408] 将PS-CNBH4Na(Fluka，ref 17337；负载2.5-4.5mmol/g)(0.0006mol)加至中间体3(0.0002414mol)和环己基甲醛(0.0003621mol)在THF/乙酸(2.2ml/0.14ml)(2.34ml)中的溶液中，随后将反应混合物于室温下搅拌20小时。滤除混合物并将溶剂蒸发。粗品残余物用PS-SO3H(3当量，Fluka，ref 06423，20-50目，负载4.6mmol/g)和MeOH(0.000361mol)处理，随后将该混合物搅拌20小时。滤除树脂，随后用MeOH洗涤。使用用氨饱和的MeOH处理该树脂5小时。滤除树脂，将MeOH-氨溶液真空浓缩，得到化合物69。

[0409] 实施例B14

[0410] 制备化合物56

[0411]

[0412] [2R-(2α，3aα，12bβ)]-(2′RS)

[0413] (1∶1)的非对映异构体混合物

[0414] 草酸盐(1∶2)

[0415] 将中间体3(0.000567mol)和4-氯苯基缩水甘油基醚(2当量)在2-丙醇(20ml)中的混合物于130℃(油浴温度)下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温。将溶剂蒸发。通过HPLC纯化残余物。收集产物馏分并将溶剂蒸发，得到相应的游离碱，用草酸的乙醚溶液处理，转化为相应的草酸盐。滤除形成的沉淀物，用冷乙醚洗涤，真空干燥，得到0.05628g化合物56。

[0416] 实施例B15

[0417] a)制备化合物159和160

[0418]

[0419] 化合物159：[2R-(2α，3aα，12bβ)]-(3′RS)

[0420] (1∶1)的非对映异构体混合物，游离碱

[0421] 化合物160：[2R-(2α，3aα，12bβ)]-(3′RS)

[0422] (1∶1)的非对映异构体混合物，草酸盐(1∶1)

[0423] 将中间体1(0.00182mol)、3-哌啶甲酸乙酯(0.00914mol)和氧化钙(0.00928mol)在乙腈(20ml)中的混合物在密封管中于100℃下加热2天，随后通过celite硅藻土过滤悬浮液并减压蒸发滤液。通过短开口柱色谱法纯化残余物(洗脱液：DCM/MeOH为99/1)。收集产物馏分并将溶剂蒸发，得到0.4794g化合物159。将部分残余物转化为草酸盐，收集，用冷乙醚洗涤，真空干燥，得到相应的草酸盐，化合物160。

[0424] b)制备化合物147

[0425]

[0426] [2R-(2α，3aα，12bβ)]-(3′RS)

[0427] (1∶1)的非对映异构体混合物

[0428] 草酸盐(1∶1)

[0429] 在氮气气氛、-20℃下，将化合物159(0.000909mol)在乙醚(20ml)中的混合物搅拌，随后滴加1M的LiAlH4(0.00136mol)在THF中的溶液，随后让反应混合物逐渐升至室温并搅拌1小时。滴加10％的NH4Cl水溶液，随后通过celite硅藻土垫过滤所得到的混合物。将有机层分离，依次用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤除并将溶剂减压蒸发。通过短开口柱色谱法在硅胶上纯化残余物(洗脱液：DCM/MeOH为97/3)。收集产物馏分并将溶剂蒸发。将残余物转化为草酸盐，收集，用冷乙醚洗涤，真空干燥，得到0.363g(80.5％，两种非对映异构体的混合物)化合物147。

[0430] 实施例B16

[0431] a)制备化合物134和135

[0432]

[0433] 化合物134：[2R-(2α，3aα，12bβ)]-(3′RS)，

[0434] (1∶1)的非对映异构体混合物

[0435] 草酸盐(1∶1)

[0436]

[0437] 化合物135：[2R-(2α，3aα，12bβ)]-(3′RS)，

[0438] (1∶1)的非对映异构体混合物

[0439] 草酸盐(1∶1)

[0440] 将中间体5(0.0055mol)和2-甲基-2-丙醇钾(0.006mol)在THF(10ml)中的混合物于-50℃下搅拌2小时，随后将反应混合物在DCM/水之间分配。水层用DCM萃取数次，将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤除并将溶剂减压蒸发。通过短开口柱色谱法在硅胶上纯化残余物(洗脱液1：DCM/MeOH为99/1；洗脱液2：DCM/MeOH为95/5)。收集两种产物馏分并将溶剂蒸发。将两种馏分各自转化为其草酸盐，各自滤除所得到的沉淀物，洗涤，干燥，分别得到化合物135和化合物134。

[0441] b)制备化合物136

[0442]

[0443] [2R-(2α，3aα，12bβ)]-(3 ′RS)

[0444] (1∶1)的非对映异构体混合物

[0445] 草酸盐(1∶1)

[0446] 将化合物134的游离碱(0.00062mol)、N，N-二甲胺(0.00003mol)、1-羟基-1H-苯并三唑(0.0010mol)和碳二环己基亚胺(0.0010mol)在DMF(5ml)中的混合物于室温下搅拌16小时，随后将反应混合物在水/DCM之间分配，水层用DCM萃取数次。将有机层合并，依次用NaHCO3和盐水萃取，干燥(Na2SO4)，滤除并将溶剂减压蒸发。通过短开口柱色谱法在硅胶上纯化残余物(洗脱液：DCM/(MeOH/NH3)93/7)。收集产物馏分并将溶剂蒸发。残余物转化为草酸盐，收集所得到的沉淀物，用冷乙醚洗涤，干燥，得到0.055g化合物136。 [0447] c)制备化合物139

[0448]

[0449] [2R-(2α，3aα，12bβ)]-(3′RS)

[0450] (1∶1)的非对映异构体混合物

[0451] 草酸盐(1∶1)

[0452] 将化合物134的游离碱(0.00085mol)、4-甲氧基-苯胺(0.00127mol)、1-羟基-1H-苯并三唑(0.00127mol)和碳二环己基亚胺 (0.00127mol)在DMF(5ml)中的混合物于室温下搅拌16小时，随后将反应混合物在水/DCM之间分配，水层用DCM萃取数次。将有机层合并，依次用NaHCO3水溶液和盐水萃取，干燥(Na2SO4)，滤除并将溶剂减压蒸发。通过短开口柱色谱法在硅胶上纯化残余物(洗脱液：DCM/(MeOH/NH3)为93/7)。收集产物馏分并将溶剂蒸发。残余物转化为草酸盐，收集所得到的沉淀物，干燥，得到0.025g化合物139。 [0453] d)制备化合物129

[0454]

[0455] [2R-(2α，3aα，12bβ)]-(3′RS)

[0456] (1∶1)的非对映异构体混合物

[0457] 草酸盐(1∶1)

[0458] 将化合物135(0.00296mol)和氢化铝锂(0.003mol)在THF(10ml)中的混合物于室温下搅拌3小时，随后将反应混合物在DCM/水之间分配。水层用DCM萃取数次，将有机层合并，用氢氧化钠水溶液(1N)萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤除并将溶剂减压蒸发，得到11g(93％)化合物129的游离碱。用草酸的乙醚溶液处理少量该残余物，转化为草酸盐，滤除所得到的沉淀物，用冷乙醚洗涤，真空干燥，得到化合物129。

[0459] e)制备化合物138

[0460]

[0461] [2R-(2α，3aα，12bβ)]-(3′RS)

[0462] (1∶1)的非对映异构体混合物

[0463] 将化合物129的游离碱(0.00277mol)、甲磺酰氯(0.00305mol)，三乙胺(0.004155mol)和N，N-二甲基-4-吡啶胺(0.000277mol)在DCM(15ml)中的混合物于室温下搅拌16小时，随后将反应混合物在DCM/水之间分配。水层用DCM萃取数次，将有机层合并，依次用NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤除并将溶剂减压蒸发。通过短开口柱色谱法在硅胶上纯化残余物(洗脱液：DCM/MeOH为95/5)。收集产物馏分并将溶剂蒸发，得到
0.8g(61％)化合物138。

[0464] f)制备化合物130

[0465]

[0466] [2R-(2α，3aα，12bβ)]-(3′RS)

[0467] (1∶1)的非对映异构体混合物

[0468] 草酸盐(1∶1)

[0469] 将化合物138(0.0002mol)和NaOCH3/MeOH(3ml)在MeOH(10ml)中的混合物在130℃的微波条件下搅拌50分钟，随后将所得到的溶液减压浓缩。将残余物溶解于DCM中，将有机层分离，依次用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤除并将溶剂蒸发。通过短开口柱色谱法在硅胶上纯化残余物(洗脱液：DCM/(MeOH/NH3)为98/2)。收集产物馏分并将溶剂蒸发。用草酸的乙醚溶液处理，残余的油状物转化为草酸盐，滤除所得到的沉淀物，用冷乙醚洗涤，干燥，得到0.020g化合物130。

[0470] g)制备化合物132

[0471]

[0472] [2R-(2α，3aα，12bβ)]-(3′RS)

[0473] (1∶1)的非对映异构体混合物

[0474] 草酸盐(1∶1)

[0475] 将化合物138(0.00023mol)、N，N-二甲胺(0.0023mol，2.0M的THF溶液)和氧化钙(0.0023mol)在THF(10ml)中的混合物在密封管中于120℃(油浴温度)下搅拌16小时，随后将反应混合物冷却至室温，通过celite硅藻土垫过滤。将滤液减压蒸发，通过短开口柱色谱法在硅胶上纯化残余物(洗脱液：DCM/(MeOH/NH3)为99/1)。收集产物馏分并将溶剂蒸发。残余的油状物转化为草酸盐，滤除所得到的沉淀物，用乙醚洗涤，干燥，得到0.060g化合物132。

[0476] h)制备化合物131

[0477]

[0478] [2R-(2α，3aα，12bβ)]-(3′RS)

[0479] (1∶1)的非对映异构体混合物

[0480] 草酸盐(1∶1)

[0481] 将化合物138(0.000147mol)和三水合苯酚钠(0.000441mol)在DMF(5ml)中的混合物在微波条件下于180℃下搅拌50分钟。随后在氮气气氛、50℃下蒸发溶剂。将残余物溶解于DCM中，依次用水和盐水洗涤，随后干燥(Na2SO4)，滤除。将溶剂蒸发，随后通过短开口柱色谱法在硅胶上纯化残余物(洗脱液：DCM/(MeOH/NH3)为97/3)。收集产物馏分并将溶剂蒸发。残余物转化为草酸盐，收集所得到的沉淀物，用冷乙醚洗涤，干燥，得到化合物131。

[0482] 实施例B17

[0483] 制备化合物4

[0484]

[0485] [2R-(2α，3aα，12bβ)]-(3′RS)

[0486] (1∶1)的非对映异构体混合物

[0487] 草酸盐(1∶1)

[0488] 于0℃下，将化合物1的游离碱(0.00028mol)分批加入冰冷的氢化钠(60％在矿物油中，0.00056mol)在1，2-二甲氧基乙烷(5ml)中的混合物中，随后将反应混合物于0℃下搅拌20分钟。加入碘甲烷(0.00056mol)，随后将反应混合物于室温下搅拌24小时。加入饱和NaHCO3水溶液，随后用DCM萃取该混合物。将有机层分离，干燥(Na2SO4)并将溶剂蒸发。通过短开口柱色谱法纯化残余物(洗脱液：DCM/EtOAc为1/1，0/1)。收集产物馏分并将溶剂蒸发。残余物转化为草酸盐的乙醚溶液。滤除所得到的沉淀物，用冷乙醚洗涤，干燥，得到0.0298g(29％)化合物4。

[0489] 实施例B18

[0490] 制备化合物98

[0491]

[0492] [2R-(2α，3aα，12bβ)]

[0493] 草酸盐(1∶1)

[0494] 将DCM(5ml)加至树脂中间体6(0.000215mol)中，将该混合物搅拌30分钟，滤除。往洗涤后的过滤残余物中加入DCM(10ml)，随后加入过量的环辛胺(0.00215mol)，并将反应混合物搅拌过夜。依次用DCM(5×5ml)、THF(5×5ml)、MeOH(5×5ml)、DCM(1×5ml)和乙腈(1×5ml)自动洗涤树脂。加入干燥的乙腈(10ml)和中间体3(0.0002365mol)，随后加入三乙胺(0.00086mol)，并将反应混合物于60℃下搅拌20小时，随后滤除。将残余物溶解于乙醚/EtOH(7/2)中，转化为草酸盐。滤除沉淀物，随后用冷乙醚洗涤，真空干燥，得到化合物98。

[0495] 实施例B19

[0496] a)制备化合物11

[0497]

[0498] [2R-(2α，3aα，12bβ)]-(3′RS)

[0499] (1∶1)的非对映异构体混合物

[0500] 草酸盐(1∶1)

[0501] 将中间体1(0.001mol)、3-吡咯烷甲酸甲酯(0.003mol)和氧化钙(0.100g)在乙腈(10ml)中的混合物在微波炉中于130℃下加热30分钟，随后于160℃下加热30分钟。滤除固体并将溶剂蒸发。通过短开口柱色谱法在硅胶上纯化残余物(洗脱液1：DCM/EtOAc为1/1、0/1；洗脱液2：DCM/MeOH为96/4)。收集产物馏分并将溶剂蒸发，得到0.215g(54％)化合物11的游离碱。

[0502] 将部分(0.100g)残余物分离，转化为草酸盐的EtOH溶液。将溶剂蒸发，残余物用冷乙醚洗涤，随后干燥，得到0.1065g化合物11。

[0503] b)制备化合物10

[0504]

[0505] [2R-(2α，3aα，12bβ)]-(3′RS)

[0506] (1∶1)的非对映异构体混合物的钠盐

[0507] 将氢氧化钠(0.00031mol)在水(0.5ml)中的混合物加至化合物11的游离碱(0.00028mol)在二烷(5ml)中的溶液中，将反应混合物于室温下搅拌24小时。滤除固体并将溶剂蒸发。残余物用乙醚洗涤，干燥，得到0.0735g(69％)化合物10。

[0508] 实施例B20

[0509] a)制备化合物5

[0510]

[0511] [2R-(2α，3aα，12bβ)]-(3′RS)

[0512] (1∶1)的非对映异构体混合物

[0513] 在氮气气氛下，将氢化铝锂(0.00013mol)加至化合物11的游离碱(0.00013mol)在干燥的THF(1ml)中的溶液中，并将反应混合物于室温下搅拌3小时。加入饱和NH4Cl水溶液(催化量，几滴)，直至停止产生气体。加入DCM。将各层分离，将有机层干燥(Na2SO4)并将溶剂蒸发。通过短开口柱色谱法纯化残余物(洗脱液1：DCM/MeOH为95/5；洗脱液2：DCM/(MeOH/NH3)为95/5)。收集产物馏分并将溶剂蒸发。残余物用DIPE处理，得到固体，真空干燥，得到0.0196g(41％)化合物5。

[0514] b)制备化合物25

[0515]

[0516] [2R-(2α，3aα，12bβ)]-(3′RS)

[0517] (1∶1)的非对映异构体混合物

[0518] 将化合物5(0.000136mol)、4-甲氧基-苯酚(0.00027mol)，二氮烯二甲酸二乙酯(0.00027mol)和三苯基膦(0.00027mol)在THF(适量)中的混合物在90℃的微波炉中搅拌30分钟。将溶剂蒸发，并将残余物溶解于MeOH(5ml)中。将Amberlyst 15(0.00054mol)加至该溶液中，将所得到的混合物于室温下振摇48小时，滤除。用MeOH洗涤树脂3次(将MeOH萃取物丢弃)，随后将MeOH/NH3(3ml)加至该树脂中。将混合物于室温下振摇4.5小时，滤除。用MeOH/NH3洗涤树脂3次，将滤液合并，蒸发。通过短开口柱色谱法纯化残余物(洗脱液1：DCM/EtOAc为1/1；洗脱液2：DCM/MeOH为96/4)。收集产物馏分并将溶剂蒸发，得到0.0097g(15％)化合物25。

[0519] 实施例B21

[0520] a)制备化合物271

[0521]

[0522] [2R-(2α，3aα，12bβ)]-(3′RS，4′RS)

[0523] 用THF(100ml)稀释中间体8(0.015mol)在二烷(10ml)和乙腈(10ml)中的溶液，随后加入中间体1(0.005mol)和氧化钙(0.15mol)，并将反应混合物于140℃下加热16小时。通过celite硅藻土过滤悬浮液并将滤液减压蒸发。通过短开口柱色谱法在硅胶上纯化残余物(洗脱液：DCM/(MeOH/NH3)(饱和)为97/3)。收集产物馏分并将溶剂蒸发，得到0.153g化合物271。

[0524] b)制备化合物279

[0525]

[0526] [2R-(2α，3aα，12bβ)]-(2′RS，3a′RS，7a′RS)非对映异构体混合物 [0527] 在氮气气氛、室温下，将四氟硼酸二(吡啶)碘 (0.001717mol)加至化合物271(0.001717mol)在DCM(适量)中的混合物中。将反应混合物搅拌1小时，随后加入
Na2S2O3溶液。将有机层分离，干燥(MgSO4)，滤除并将溶剂减压蒸发。通过短开口柱色谱法在硅胶上纯化残余物(洗脱液：EtOAc/庚烷为2/4)。收集产物馏分并将溶剂蒸发，得到
0.320g化合物279(无需进一步纯化原样用于下一反应步骤)。

[0528] c)制备化合物274

[0529]

[0530] [2R-(2α，3aα，12bβ)]-(2′RS，3a′RS，7a′RS)

[0531] 非对映异构体混合物

[0532] 草酸盐(1∶1)

[0533] 将化合物279(0.0006mol)和CH3ONa/MeOH 30％(0.006mol)在MeOH(5ml)中的混合物在100℃的微波条件下照射20分钟。将溶剂蒸发，随后将残余物转化为草酸盐。收集所得到的沉淀物，干燥，得到0.100g化合物274。

[0534] 实施例B22

[0535] a)制备化合物258

[0536]

[0537] [2RS-(2β，3aα，12bβ)]-(3′RS)

[0538] 将中间体9(0.00186mol)、3-吡咯烷醇(0.0186mol)和氧化钙(0.186mol)在THF(25ml)中的混合物于120℃下搅拌16小时，随后通过celite硅藻土过滤所得到的悬浮液。将滤液减压蒸发，将残余物溶解于DCM中。该溶液依次用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，滤除并将溶剂蒸发。通过短开口柱色谱法在硅胶上预纯化残余物，收集产物馏分。将溶剂蒸发，随后通过径向色谱法在硅胶上纯化残余物(洗脱液：
DCM)。收集纯馏分并将溶剂蒸发，得到0.480g化合物258。

[0539] b)制备化合物260

[0540]

[0541] 草酸盐(1∶1)，[2S*-(2β，3aα，12bβ)]-(3′RS)

[0542] 于室温下，将化合物258(0.00014mol)、氰化锌(0.00009mol)和四(三苯基膦)合钯(0.000014mol)加至DMF(10ml，事先脱氧)中，随后在微波条件下，将反应混合物于120℃(在5分钟内从室温至120℃)下加热15分钟。过滤混合物，并将有机溶剂(DMF)蒸发。通过短开口柱色谱法在硅胶上纯化残余物(洗脱液：DCM/(MeOH/NH3)为95/5)。收集产物馏分并将溶剂蒸发。将残余物转化为草酸盐，收集所得到的固体，用冷乙醚洗涤，真空干燥，得到化合物260。

[0543] 实施例B23

[0544] 制备化合物218

[0545]

[0546] [2R-(2α，3aα，12bβ)]三氟乙酸盐(1∶1)

[0547] 将中间体10溶解于DCM中，随后加入氯甲酸2-氯苄酯(1.1当量)。加入聚合物负载的DIPEA(Aldrich，ref53，873-6；100-200目；负载2.0-3.5mmol/g，2.5当量)，并将小瓶振摇过夜。加入聚合物负载的Trisamine(Aldrich，ref47，210-7；200-400目；负载4.2mmol/g，3当量)，并将该混合物振摇3小时。滤除固体，将滤液浓缩，得到纯化合物或混合物，通过短开口柱色谱法纯化。用三氟乙酸在DCM中的溶液处理，将纯化合物转化为相应的三氟乙酸盐，将挥发物真空蒸发，得到化合物218。

[0548] 实施例B24

[0549] 制备化合物244

[0550]

[0551] [2R-(2α，3aα，12bβ)]

[0552] 三氟乙酸盐(1∶1)

[0553] 将中间体10溶解于DCM中，随后加入异氰酸丙酯(1.1当量)。将小瓶振摇过夜。加入聚合物负载的Trisamine(Aldrich，ref47，210-7；200-400目；负载4.2mmol/g，3当量)，并将该混合物振摇3小时。滤除固体并将滤液浓缩，得到纯化合物或混合物，通过短开口柱色谱法纯化。通过用三氟乙酸在DCM中的溶液处理，纯化合物转化为相应的三氟乙酸盐，真空蒸发挥发物，得到化合物244。

[0554] 实施例B25

[0555] 制备化合物108

[0556]

[0557] [2R-(2α，3aα，12bβ)]

[0558] 草酸盐(1∶1)

[0559] 于室温下，向中间体3(0.000113mol)在DCM(6ml)中的混合物中加入1。异硫氰酸根合．丁烷(0.9当量，0.0001mol)。将该混合物于室温下搅拌1小时。加入与聚合物相连的-N＝C＝O(Aldrich，ref 47，368-5；200-400目，负载1.85mmol/g，3当量)，并将该混合物搅拌过夜。过滤该混合物并将溶剂蒸发。通过短开口柱色谱法纯化残余物(洗脱液：DCM，随后DCM/MeOH-NH3为98/2)。收集产物馏分并将溶剂蒸发，得到相应的游离碱，用草酸的乙醚溶液处理，转化为相应的草酸盐。滤除形成的沉淀物，用冷乙醚洗涤，真空干燥，得到化合物108。

[0560] 实施例B26

[0561] 制备化合物53

[0562]

[0563] [2R-(2α，3aα，12bβ)]

[0564] 将甲磺酰氯(0.00225mol)加至中间体11(0.0015mol)在三乙胺(0.42ml)和干燥的DCM(10ml)中的溶液中，于0℃下搅拌。将反应混合物于室温下搅拌16小时。加入水，并将该混合物搅拌。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发。通过短开口柱色谱法在硅胶上纯化残余物(洗脱液：DCM/MeOH为98/8)。收集产物馏分并将溶剂蒸发，得到0.390g化合物53。

[0565] 除非另外说明，否则下文中制备的最终的化合物均为各种异构体形式的混合物。 [0566] 表1

[0567]

[0568]

[0569]

[0570]

[0571]

[0572]

[0573] 表2

[0574]

[0575]

[0576]

[0577]

[0578]

[0579]

[0580]

[0581]

[0582]

[0583] 表3

[0584]

[0585] 表4

[0586]

[0587]

[0588]

[0589]

[0590]

[0591]

[0592]

[0593]

[0594]

[0595]

[0596]

[0597]

[0598]

[0599] 表5

[0600]

[0601] 表6

[0602]

[0603]

[0604]

[0605] C.物理化学数据

[0606] 通过以下方法得到表7所示的LCMS数据：

[0607] HPLC梯度由HP 1100(得自Agilent)提供，柱加热器设定为40℃。来自柱的流通过光电二极管阵列(PDA)检测器，随后分流至光散射检测器(ELSD)和Waters-Micromass Time of Flight(ToF)质谱仪，该质谱仪配有以正和负电离模式同时运行的电喷雾电离源。 [0608] 在XDB-C18柱体(3.5μm，4.6×30mm)(得自Agilent)上进行反相HPLC，流速为1ml/分钟。使用三种流动相(流动相A：0.5g/l的乙酸铵溶液，流动相B：乙腈；流动相C：
甲醇)使梯度条件从80％A、10％B、10％C变为6.0分钟时为50％B和50％C，6.5分钟时为100％B，保持直至7.0分钟，在7.6分钟时再平衡为80％A、10％B和10％C，保持直至
9.0分钟。使用的注射体积为5μl。

[0609] 在1秒内从100扫描至750，停留时间为1秒，获得高分辨质谱。毛细管针电压为3kV，源温度保持在140℃。使用氮气作为喷雾器气体。对于正和负电离模式，锥电压均为30V。亮氨酸-脑啡肽为用于lock spray的参比。使用Waters-Micromass
MassLynx-Openlynx数据体系采集数据。

[0610] 表7

[0611]化合物编号保留时间 (分钟) 母体峰质量(ES+) 主要的碎片/ Aduct(ES+)
1 4.13/4.17 354[M+H+] -
2 4.08 354[M+H+] -
3 4.12 354[M+H+] -
4 5.29/5.24 368[M+H+] 390[M+Na+]
5 4.04 368[M+H+] 390[M+Na+]

[0612]化合物编号保留时间 (分钟) 母体峰质量(ES+) 主要的碎片/ Aduct(ES+)
6 4.20 382[M+H+] -
7 5.35 352[M+H+] -
9 4.88 381[M+H+] 403[M+Na+]
10 3.60 382[M+H+] 380[M-H+]
11 5.71 396[M+H+] 418[M+Na+]
12 5.65 396[M+H+] -
13 6.03 422[M+H+] -
14 6.47 450[M+H+] -
15 6.51 472[M+H+] -
16 6.41 476[M+H+] -
17 6.37 494[M+H+] -
18 6.29 472[M+H+] -
19 5.87 642[M+H+] -
20 5.22 439[M+H+] -
21 6.13 493[M+H+] 515[M+Na+]
22 5.90 487[M+H+] -
23 5.94 505[M+H+] 527[M+Na+]
24 5.78 501[M+H+] -
25 6.21 474[M+H+] -
26 6.30 462[M+H+] -
27 6.39 462[M+H+] -
28 6.69 444[M+H+] -
29 6.25 455[M+H+] -
30 6.44 488[M+H+] -
31 6.44 460[M+H+] -

[0613]化合物编号保留时间 (分钟) 母体峰质量(ES+) 主要的碎片/ Aduct(ES+)
32 6.18 460[M+H+] 482[M+Na+]
33 6.36 460[M+H+] -
34 6.43 448[M+H+] -
35 6.54 448[M+H+] -
36 6.50 448[M+H+] -
37 6.76 498[M+H+] -
38 5.13 382[M+H+] -
39 4.55/4.59 368[M+H+] -
40 5.06 380[M+H+] -
41 5.85 448[M+H+] 470[M+Na+]
43 4.60 372[M+H+] 394[M+Na+]
44 4.59/4.70 372[M+H+] 394[M+Na+]
45 4.43/4.48 368[M+H+] -
46 4.49 368[M+H+] -
47 4.32 396[M+H+] -
48 6.44 469[M+H+] -
49 6.77 483[M+H+] -
50 7.25 539[M+H+] -
52 5.96 503[M+H+] -
54 6.29 491[M+H+] -
55 5.64 507[M+H+] -
56 6.32 538[M+H+] -
58 6.36 449[M+H+] -
59 6.23 449[M+H+] -
60 5.97 433[M+H+] -

[0614]化合物编号保留时间 (分钟) 母体峰质量(ES+) 主要的碎片/ Aduct(ES+)
61 5.90 433[M+H+] -
62 6.74 543[M+H+] -
63 6.49 554[M+H+] -
64 6.47 483[M+H+] -
65 6.69 545[M+H+] -
66 4.67 433[M+H+] -
67 5.58 509[M+H+] 507[M-H+]
68 6.69 572[M+H+] -
69 7.13 449[M+H+] -
70 6.22 468[M+H+] -
72 6.41 501[M+H+] -
73 6.41 488[M+H+] -
74 6.96 493[M+H+] -
75 6.77 493[M+H+] -
76 6.76 535[M+H+] -
77 5.26 425[M+H+] -
78 5.64 421[M+H+] -
79 6.16 449[M+H+] -
80 5.41 451[M+H+] 473[M+Na+]
81 5.89 463[M+H+] -
82 5.94 457[M+H+] -
83 6.30 473[M+H+] -
84 6.16 437[M+H+] -
85 6.33 487[M+H+] -
86 5.29 424[M+H+] 446[M+Na+]

[0615]化合物编号保留时间 (分钟) 母体峰质量(ES+) 主要的碎片/ Aduct(ES+)
87 4.59 470[M+H+] -
88 4.62 438[M+H+] -
89 5.81 452[M+H+] 474[M+Na+]
90 5.35 466[M+H+] -
91 4.29 484[M+H+] -
92 5.33 482[M+H+] 504[M+Na+]
93 5.42 514[M+H+] -
94 4.34 436[M+H+] -
95 6.04 478[M+H+] 500[M+Na+]
96 5.05 546[M+H+] -
97 4.60 476[M+H+] -
98 5.84 506[M+H+] -
99 5.00 504[M+H+] -
100 5.81 472[M+H+] 494[M+Na+]
101 5.40 554[M+H+] -
102 5.43 431[M+H+] -
103 5.62 445[M+H+] -
104 5.68 443[M+H+] -
105 6.07 507[M+H+] -
106 6.15 493[M+H+] -
107 6.30 507[M+H+] -
108 6.11 468[M+H+] -
109 6.18 468[M+H+] -
110 5.73 498[M+H+] -
111 6.00 516[M+H+] -

[0616]化合物编号保留时间 (分钟) 母体峰质量(ES+) 主要的碎片/ Aduct(ES+)
112 5.89 518[M+H+] -
113 6.10 502[M+H+] -
114 6.28 494[M+H+] -
115 5.97 488[M+H+] -
116 6.45 459[M+H+] -
117 6.13 430[M+H+] -
118 6.55 460[M+H+] -
119 6.53 498[M+H+] -
120 6.59 498[M+H+] -
121 6.59 498[M+H+] -
122 6.11 431[M+H+] -
123 5.93 431[M+H+] -
124 6.26 477[M+H+] -
125 6.51 486[M+H+] -
126 6.43 470[M+H+] -
127 5.64 469[M+H+] -
128 5.02 384[M+H+] -
129 5.28 398[M+H+] 420[M+Na+]
130 5.98 412[M+H+] -
131 6.65 474[M+H+] 496[M+Na+]
132 4.85 425[M+H+] -
133 4.75 455[M+H+] 477[M+Na+]
134 3.96 412[M+H+] 410[M-H+]
135 6.09 440[M+H+] 462[M+Na+]
136 5.23 439[M+H+] -

[0617]化合物编号保留时间 (分钟) 母体峰质量(ES+) 主要的碎片/ Aduct(ES+)
137 5.45 435[M+H+] -
139 5.73 517[M+H+] 539[M+Na+]
140 4.77/4.83 368[M+H+] -
142 4.91 368[M+H+] -
143 4.96 368[M+H+] -
144 4.49 368[M+H+] -
146 4.59 382[M+H+] -
147 3.71 382[M+H+] -
148 4.66 382[M+H+] -
149 4.68 382[M+H+]
151 4.21 382[M+H+] -
152 4.93 396[M+H+] -
154 4.29 396[M+H+] -
155 4.83 410[M+H+] -
157 3.56 396[M+H+] -
160 6.36 424[M+H+] -
162 6.03 424[M+H+] -
164 5.16 438[M+H+] -
165 6.43 - -
166 5.79 410[M+H+] -
167 5.91 377[M+H+] -
168 5.49 391[M+H+] -
169 5.71 405[M+H+] -
170 5.42 405[M+H+] -
171 4.86/4.96 420[M+H+] -

[0618]化合物编号保留时间 (分钟) 母体峰质量(ES+) 主要的碎片/ Aduct(ES+)
172 4.70 435[M+H+] -
173 5.59 451[M+H+] 473[M+Na+]
174 4.76 448[M+H+] -
175 4.59 453[M+H+] -
176 5.43 483[M+H+] -
177 5.49 449[M+H+] -
178 7.05 535[M+H+] -
179 4.20 469[M+H+] -
180 4.69 503[M+H+] -
181 4.79 508[M+H+] 506[M-H+]
182 6.00 553[M+H+] 551[M-H+]
183 5.81 517[M+H+] -
184 6.09 591[M+H+] -
185 6.11 513[M+H+] 511[M-H+]
186 5.74 575[M+H+] -
187 5.03 435[M+H+] 433[M-H+]
188 5.70 477[M+H+] -
189 5.61 489[M+H+] -
190 5.99 523[M+H+] 521[M-H+]
191 5.63 515[M+H+] 513[M-H+]
192 5.18 522[M+H+] -
193 6.08 491[M+H+] -
194 5.30 475[M+H+] -
195 5.52 491[M+H+] -
196 6.06 611[M+H+] -

[0619]化合物编号保留时间 (分钟) 母体峰质量(ES+) 主要的碎片/ Aduct(ES+)
197 5.02 486[M+H+] -
198 6.36 589[M+H+] -
199 5.12 508[M+H+] -
200 5.09 435[M+H+] -
201 5.39 447[M+H+] -
202 6.24 574[M+H+] -
203 6.10 570[M+H+] -
204 6.05 580[M+H+] -
205 5.94 535[M+H+] -
206 6.01 564[M+H+] -
207 6.36 537[M+H+] -
208 6.01 564[M+H+] -
209 6.16 581[M+H+] -
210 5.23 425[M+H+] -
211 5.51 439[M+H+] -
212 5.82 453[M+H+] -
213 6.09 467[M+H+] -
214 5.76 453[M+H+] -
215 6.27 481[M+H+] -
216 5.26 469[M+H+] -
217 5.40 449[M+H+] -
218 6.23 535[M+H+] -
219 5.84 517[M+H+] -
220 5.11 435[M+H+] -
221 5.56 474[M+H+] -

[0620]化合物编号保留时间 (分钟) 母体峰质量(ES+) 主要的碎片/ Aduct(ES+)
222 6.01 486[M+H+] 584[M-H+]
223 6.05 527[M+H+] -
224 4.77 520[M+H+] -
225 5.80 485[M+H+] -
226 5.72 549[M+H+] -
227 5.68 505[M+H+] -
228 5.93 539[M+H+] 537[M-H+]
229 6.34 539[M+H+] -
230 6.04 539[M+H+] 537[M-H+]
231 5.71 489[M+H+] -
232 5.67 489[M+H+] -
233 6.10 539[M+H+] 537[M-H+]
234 6.04 561[M+H+] -
235 5.64 561[M+H+] -
236 5.55 496[M+H+] -
237 6.28 547[M+H+] -
238 6.06 526[M+H+] -
239 5.90 519[M+H+] -
240 5.53 491[M+H+] -
241 5.85 517[M+H+] -
242 5.00 496[M+H+] -
243 4.83 438[M+H+] -
244 5.08 452[M+H+] -
245 6.25 522[M+H+] -
246 5.80 526[M+H+] -

[0621]化合物编号保留时间 (分钟) 母体峰质量(ES+) 主要的碎片/ Aduct(ES+)
247 5.57 486[M+H+] -
248 5.56 511[M+H+] 509[M-H+]
249 6.64 554[M+H+] 552[M-H+]
250 6.25 578[M+H+] 576[M-H+]
251 5.09 560[M+H+] 558[M-H+]
252 5.38 484[M+H+] 482[M-H+]
253 5.34 539[M+H+] 537[M-H+]
254 5.43 503[M+H+] 501[M-H+]
255 5.73 592[M+H+] 590[M-H+]
256 4.63 - 467[M-H+]
259 4.35/4.50 397[M+H+] -
260 4.39/4.49 397[M+H+] -
263 4.04/4.17 351[M+H+] 373[M+Na+]
264 4.20 351[M+H+] 373[M+Na+]
265 5.22 336[M+H+] -
267 4.50 367[M+H+] -
268 5.89 391[M+H+] -
269 4.54 411[M+H+] -
270 5.78 375[M+H+] -
272 4.72 412[M+H+] -
273 6.42 470[M+H+] -
274 4.77/5.07 424[M+H+] -
275 6.47 400[M+H+] -
276 6.15 460[M+H+] -
278 5.54 410[M+H+] -

[0622]化合物编号保留时间 (分钟) 母体峰质量(ES+) 主要的碎片/ Aduct(ES+)
280 4.61 381[M+H+] -
281 6.01 467[M+H+] -
282 4.00 370[M+H+] -
284 4.33 386[M+H+] -
285 4.19 386[M+H+] -
286 4.53 429[M+H+] -
287 3.98 382[M+H+] -
288 3.88 382[M+H+] -

[0623] D.药理数据

[0624] 实施例D.1：5-HT2A和5-HT2C受体的体外结合亲和力

[0625] 式(I)化合物与5-HT2A和5-HT2C受体的相互作用通过体外放射性配体结合实验测定。通常，将对该受体有高结合亲和性的低浓度放射性配体与富含特定受体的组织制备物样品(1至5mg组织)在缓冲培养基(0.2至5ml)中温育。在温育期间，放射性配体与受体结合。当达到结合平衡时，将受体结合的放射性物质与未结合的放射性物质分离，计数受体结合的放射活性强度。采用竞争性结合实验测定受试化合物与受体的相互作用。向含有组织制备物和放射性配体的温育混合物中加入各种浓度的受试化合物。放射性配体的结合将被受试化合物抑制，抑制程度与受试化合物的结合亲和性及浓度成比例。化合物对5-HT2受体的亲和性用放射性配体结合试验法测定，其中使用了：(a)表达在L929细胞内的人克隆125
5-HT2A 受体，使用[ I]R91150作为放射性配体，和(b)表达在CHO细胞内的人克隆5-HT2C
3
受体，用[H]美舒麦角作为放射性配体。

[0626] 实施例D.2：人D2L受体的体外结合亲和力

[0627] 将冷冻的人多巴胺D2L受体转染的CHO细胞膜解冻，用Ultra-Turrax T25均化器短暂均化，随后在含NaCl、CaCl2、MgCl2、KCl(浓度分别为50、120、2、1和5mM，用HCl调节至pH 7.7)的Tris-HCl分析缓冲液中稀释至对特异性和非特异性结合最佳的合适的蛋白3
质浓度。将放射性配体[H]螺哌隆(NEN，比活度约70Ci/mmol)于分析缓冲液中稀释至浓度为2nmol/L。制好的放射性配体(50μL)，要么与50μL的10％DMSO对照物、布他拉莫-6
(10 mol/l最终浓度)要么与50μL的受试化合物，以及400μL制备的膜溶液一起温育(30分钟，37℃)。将结合了放射活性的膜通过Packard Filtermate收集器过滤在GF/B Unifilter板上，用冰冷的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH 7.7，6×0.5ml)洗涤。将滤器干燥，然后加入闪烁液，在Topcount闪烁计数器上计数。用S-Plus软件(Insightful)计算特异性结合百分数和竞争性结合曲线。

[0628] 实施例D.3：NET重吸收抑制的体外测定

[0629] 收集小鼠脑皮层，并使用Ultra-Turrax T25和Dual匀浆器在含有Tris、NaCl和KCl(浓度分别为50mM，120mM和5mM，pH值7.4)的冰冷均化缓冲液中均化，而后稀释3
至对特异和非特异性结合最佳的合适的蛋白质浓度。用放射性配体[H]Nixosetine(NEN，NET-1084，比活性约70 Ci/mmol)进行结合，该放射性配体以20nmol/l的浓度稀释在冰冷分析缓冲液中，该分析缓冲液含有Tris、NaCl和KCl(浓度分别为50mM，300mM和5mM，pH值
7.4)。然后将制好的放射性配体(50μl)、预先稀释至合适蛋白浓度的膜制备物(400μl)-6
要么与50μl 10％DMSO对照物、Mazindol(10 mol/l最终浓度)要么与受试化合物温育(60分钟，25℃)。通过Packard Filtermate收集器过滤在GF/BUnifilter板上，用含有NaCl和KCl的冰冷的Tris-HCl缓冲液(50mM，120mM和4mM；pH值7.4；6×0.5毫升)洗
涤，以此检测膜结合活性。干燥滤器24小时，而后加入闪烁液。用闪烁液将滤器饱和24小时，而后在Topcount闪烁计数器上计数。使用S-Plus软件(Insightful)计算特异性结合百分数和竞争性结合曲线。

[0630] 各化合物的pIC50值在下表8中给出结果。

[0631] 表8

[0632]化合物编号 D2L 5-HT2C 5-HT2A NET
52 8.92 8.54 8.47 6.31
151 8.87 8.91 9.04 ＜5
154 8.87 8.79 9.04 ＜5
155 8.83 8.54 8.82 5.73
170 8.82 8.58 8.74 5.37
231 8.73 7.97 n.d. 5.07
19 8.69 8.80 9.46 5.16
248 8.68 8.21 n.d. 5.42
166 8.68 ＞9 9.06 5.14
272 8.67 9.13 8.91 6.14
278 8.64 8.01 8.79 ＜5

[0633]化合物编号 D2L 5-HT2C 5-HT2A NET
149 8.61 9.10 9.08 ＜5.52
54 8.61 8.09 8.12 5.66
168 8.55 8.03 8.41 ＜5
164 8.54 8.12 8.63 5.26
39 8.51 9.29 9.20 5.71
247 8.48 8.57 9.06 5.45
219 8.47 8.40 n.d. ＜5
224 8.47 7.89 n.d. ＜5
13 8.46 8.95 9.04 5.30
20 8.44 8.85 9.08 5.98
162 8.44 8.99 8.95 ＜5
26 8.44 8.25 8.29 ＜5
14 8.41 8.48 8.38 5.91
27 8.41 8.37 8.06 5.30
242 8.40 8.39 8.92 5.54
6 8.39 8.77 8.84 6.30
105 8.39 7.51 8.33 ＜5
220 8.37 8.67 n.d. 5.27
24 8.37 8.84 8.74 5.57
41 8.37 8.64 8.74 5.15
40 8.35 9.56 8.91 ＜5
148 8.35 8.71 8.87 ＜5
244 8.34 8.37 n.d. 5.05
197 8.34 9.00 9.38 5.07
240 8.34 8.24 8.50 ＜5
144 8.32 9.16 9.17 ＜5
147 8.32 8.90 8.96 ＜5
232 8.32 8.01 8.60 5.39
217 8.31 8.39 n.d. 5.05
194 8.30 8.84 9.33 5.04
22 8.30 8.43 8.51 5.60
16 8.29 8.55 8.25 5.70
227 8.28 7.95 8.63 5.04
226 8.27 8.18 8.70 4.98
195 8.26 8.79 9.09 5.11
241 8.26 8.19 8.29 5.11
23 8.25 8.42 8.53 5.42

[0634]化合物编号 D2L 5-HT2C 5-HT2A NET
211 8.23 8.24 n.d. ＜5
212 8.22 8.13 n.d. 5.15
25 8.22 8.33 8.80 5.66
230 8.22 7.90 8.53 5.24
225 8.22 7.95 8.51 5.28
17 8.22 8.33 8.24 5.76
12 8.20 8.69 8.93 6.12
60 8.20 7.60 8.11 5.81
243 8.17 8.49 n.d. ＜5
236 8.17 8.02 8.82 ＜5
59 8.16 7.31 7.83 5.90
214 8.15 8.20 n.d. 5.61
186 8.15 8.63 8.62 5.45
21 8.14 8.54 8.72 5.84
69 8.14 7.10 7.38 ＜5
1 8.13 9.43 9.16 6.32
32 8.13 9.04 8.66 5.13
15 8.13 8.20 8.10 5.68
58 8.13 7.59 7.96 6.01
28 8.12 8.75 7.73 ＜5
221 8.11 7.96 8.77 5.14
189 8.11 8.93 ＞8 ＜5
210 8.10 8.38 n.d. 5.13
33 8.10 8.70 8.21 5.31
55 8.09 8.50 8.57 5.74
61 8.09 7.66 8.03 5.88
67 8.07 8.37 8.50 5.31
5 8.07 9.69 ＞8 5.39
213 8.06 7.81 n.d. 5.36
234 8.06 7.66 n.d. 5.14
167 8.05 7.83 8.20 6.07
96 8.05 8.17 7.79 ＜5
228 8.04 7.68 n.d. 5.10
9 8.04 8.02 8.04 5.34
275 8.03 8.66 8.52 5.49
48 8.02 7.49 7.51 5.68
3 8.01 9.57 n.d. 5.45

[0635]化合物编号 D2L 5-HT2C 5-HT2A NET
11 8.01 9.15 8.69 5.08
188 8.01 8.56 ＞8 ＜5
47 8.00 7.46 8.19 ＜5
34 8.00 9.37 8.14 5.21
44 8.00 8.03 ＞8 6.55
218 7.99 8.24 n.d. 5.25
216 7.99 8.21 n.d. ＜5
18 7.99 8.44 8.22 5.75
251 7.97 8.07 n.d. 5.44
102 7.97 7.90 8.33 ＜5
192 7.95 8.42 ＞8 5.13
252 7.94 8.18 n.d. 5.49
99 7.94 8.09 8.50 ＜5
246 7.93 8.24 8.89 5.87
93 7.93 8.30 8.59 5.38
191 7.93 8.46 ＞8 5.04
177 7.93 8.35 ＞8 5.01
268 7.92 8.24 8.52 ＜5
254 7.91 7.70 n.d. 5.46
137 7.91 8.22 8.80 5.19
143 7.90 8.74 8.87 ＜5
205 7.90 8.35 ＞8 5.07
173 7.88 8.24 9.14 5.19
85 7.88 7.20 7.18 ＜5
31 7.87 8.49 8.01 5.39
2 7.86 9.58 n.d. 6.34
169 7.86 8.54 8.50 5.79
66 7.86 7.43 8.13 5.36
196 7.85 8.30 8.44 5.56
142 7.84 8.50 9.24 5.62
160 7.84 8.54 8.30 ＜5
29 7.84 8.47 8.14 5.07
229 7.83 7.62 n.d. ＜5
233 7.83 7.51 n.d. 5.28
269 7.83 8.14 8.25 5.15
222 7.82 7.71 n.d. ＜5
174 7.82 8.66 8.79 ＜5

[0636]化合物编号 D2L 5-HT2C 5-HT2A NET
193 7.81 8.58 8.85 5.28
117 7.81 8.60 8.83 5.34
185 7.81 7.97 8.44 ＜5
64 7.81 7.54 7.58 5.57
200 7.81 8.09 ＞8 ＜5
215 7.80 770 n.d. 5.13
274 7.79 9.04 n.d. ＜5
30 7.79 8.24 7.98 ＜5
4 7.79 8.68 ＞8 5.23
141 7.78 8.94 8.99 5.32
203 7.78 8.51 8.44 5.35
276 7.77 8.94 8.99 ＜5
152 7.77 8.38 8.73 5.42
46 7.76 8.96 n.d. 5.62
101 7.76 7.92 8.24 5.05
223 7.75 7.63 n.d. 5.07
187 7.74 8.94 9.37 ＜5
175 7.74 8.76 9.12 ＜5
281 7.74 7.87 8.39 ＜5
235 7.73 7.87 n.d. 5.04
128 7.73 7.93 8.36 5.58
57 7.73 7.75 8.14 ＜5
73 7.73 7.33 7.69 5.44
131 7.71 7.51 n.d. 5.62
82 7.71 8.49 8.67 ＜5
273 7.71 8.24 8.48 ＜5
103 7.71 7.30 8.11 ＜5
255 7.69 7.69 n.d. 5.25
112 7.69 7.66 8.48 6.03
70 7.69 7.80 8.14 6.15
238 7.67 8.25 n.d. 5.11
36 7.66 8.33 7.91 5.39
130 7.66 8.27 ＞8 5.45
127 7.65 8.38 9.60 5.42
88 7.64 8.26 9.42 5.19
208 7.64 8.10 8.39 ＜5
245 7.63 7.64 n.d. 5.40

[0637]化合物编号 D2L 5-HT2C 5-HT2A NET
202 7.62 8.09 8.46 5.79
136 7.61 8.48 8.80 7.15
253 7.61 7.99 8.68 5.82
260 7.61 8.51 8.65 6.04
184 7.60 8.24 8.85 5.41
198 7.60 7.79 8.09 5.12
87 7.59 8.51 8.90 5.23
207 7.59 8.17 8.26 5.21
84 7.59 7.60 8.09 ＜5
183 7.59 8.94 ＞8 ＜5
118 7.58 8.12 8.31 5.55
56 7.58 7.99 8.22 5.25
72 7.57 7.22 7.51 5.93
111 7.56 8.01 8.41 5.51
108 7.53 7.79 8.34 5.49
129 7.53 8.12 ＞8 6.38
90 7.51 7.70 8.79 5.35
104 7.51 7.55 8.08 ＜5
74 7.51 6.79 6.90 5.50
182 7.50 8.08 8.37 5.16
209 7.50 7.92 8.33 5.28
286 7.50 7.81 8.33 ＜5
285 7.49 7.76 8.56 ＜5
135 7.49 7.78 7.95 5.61
37 7.49 8.10 7.65 ＜5
49 7.48 6.92 7.47 5.59
77 7.47 7.88 8.51 5.44
94 7.45 8.66 9.41 4.97
81 7.45 8.30 9.14 ＜5
199 7.45 8.92 8.19 ＜5
78 7.44 8.05 8.65 ＜5
110 7.44 7.32 8.21 5.24
250 7.43 7.69 n.d. 5.41
91 7.43 7.83 8.94 5.39
180 7.43 8.41 8.61 ＜5
116 7.43 7.70 8.01 5.14
266 7.42 8.42 8.09 6.61

[0638]化合物编号 D2L 5-HT2C 5-HT2A NET
179 7.42 8.42 ＞8 ＜5
89 7.41 8.18 8.55 ＜5
165 7.41 7.56 7.97 5.44
206 7.39 8.03 8.61 5.77
123 7.39 8.14 8.56 5.55
201 7.38 7.98 9.21 ＜5
134 7.38 8.86 ＞8 7.37
98 7.37 7.71 8.47 5.02
92 7.36 7.81 8.59 ＜5
172 7.36 7.80 7.82 5.17
256 7.35 7.35 n.d. 5.19
80 7.35 7.78 8.97 5.43
79 7.35 7.29 8.32 ＜5
106 7.35 7.21 7.78 5.02
114 7.34 7.68 8.21 5.96
124 7.32 7.51 8.05 5.64
190 7.32 8.56 ＞8 ＜5
239 7.31 7.64 n.d. ＜5
100 7.30 8.43 8.61 ＜5
113 7.30 7.62 7.96 5.62
178 7.30 8.03 ＞8 ＜5
86 7.26 8.52 9.08 5.15
139 7.25 7.61 n.d. ＜5
181 7.24 8.12 8.32 ＜5
43 7.24 8.89 ＞8 5.77
237 7.23 7.42 n.d. 5.10
75 7.20 7.01 7.76 5.79
204 7.18 7.98 8.50 5.46
76 7.17 6.99 7.18 6.07
95 7.16 8.12 8.76 5.02
50 7.15 6.98 7.46 5.67
284 7.14 7.38 7.98 ＜5
63 7.13 7.30 7.56 6.25
62 7.12 6.97 7.32 5.46
121 7.11 7.11 7.88 5.45
146 7.09 7.94 7.78 ＜5
107 7.09 6.48 7.08 ＜5

[0639]化合物编号 D2L 5-HT2C 5-HT2A NET
68 7.04 6.93 7.17 5.62
65 6.97 6.83 7.15 5.75
115 6.95 7.65 8.13 6.31
157 6.88 8.14 7.91 ＜5
109 6.88 7.41 7.84 6.58
7 6.85 8.53 ＞8 5.79
267 6.81 7.65 7.84 5.10
119 6.80 7.29 7.99 5.39
262 6.76 7.65 7.60 5.16
283 6.70 n.d. n.d. n.d.
126 6.67 7.10 8.05 5.01
270 6.67 7.45 7.18 5.78
38 6.65 7.81 7.87 5.29
259 6.59 7.64 n.d. 5.38
125 6.59 7.11 7.76 ＜5
171 6.55 7.74 7.55 5.85
45 6.46 8.66 n.d. 7.33
158 6.45 7.48 7.63 ＜5
133 6.45 7.46 7.31 6.03
120 6.44 7.06 7.45 ＜5
132 6.41 7.48 7.48 5.24
10 6.36 7.87 776 ＜5
263 6.26 7.88 6.60 5.54
287 6.17 6.54 7.62 ＜5
282 6.10 6.93 7.00 ＜5
288 6.08 6.71 7.18 ＜5
264 5.65 7.72 6.78 5.38
280 5.40 6.53 6.53 ＜5

[0640] n.d.＝未检测。

[0641] E.组合物实施例

[0642] 在这些实施例中所使用的“活性成份”(A.I.)是指式(I)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其N-氧化物形式或其季铵盐。

[0643] 实施例E.1：口服溶液

[0644] 将4-羟基苯甲酸甲酯(9克)和4-羟基苯甲酸丙酯(1克)溶解在沸腾的纯化水(4升)中。在3升该溶液中先溶解2，3-二羟基丁二酸(10克)，再溶解活性成分(20克)。后一溶液与先一溶液剩下的部分混合并加入1，2，3-丙三醇(12升)和山梨糖醇的70％溶液(3升)。将糖精钠(40克)溶解在水(500毫升)中并加入木莓香精(2毫升)和醋栗香
精(2毫升)。将后一溶液与前一溶液混合，将适量水添加至体积为20升，得到每茶匙量(5毫升)含5毫克活性成分的口服溶液。将所得的溶液填入合适的容器中。

[0645] 实例E.2：包衣片

[0646] 制备片芯

标题	发布/更新时间	阅读量
一种侧弯链条-专利编号CN105317930A	2020-05-11	322
一种侧弯输送链-专利编号CN106697759A	2020-05-13	293
侧舱门安装铰链-专利编号CN103790454B	2020-05-13	1078
车辆侧门铰链-专利编号CN102003126A	2020-05-11	739
汽车侧门铰链-专利编号CN103670087A	2020-05-11	325
配置侧链路通信-专利编号CN110999516A	2020-05-12	636
侧链延伸连接-专利编号CN101300266A	2020-05-11	815
汽车防侧滑铰链-专利编号CN108250731A	2020-05-12	954
源链侧链跨链交易-专利编号CN106447309A	2020-05-13	979
侧链路资源信令-专利编号CN110291739A	2020-05-12	657

包含环状胺侧链的四环四氢呋喃衍生物

包含环状胺侧链的四环四氢呋喃衍生物

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