本发明涉及一种气雾剂组合物。本发明具体涉及包含液体抛射 剂和颗粒材料的悬浮体形式的气雾剂组合物。

悬浮体形式的气雾剂组合物的有效使用通常要求所述悬浮体包 含颗粒物质的均一分散体，从而确保恒定量的已知组分的气雾剂的 生产。由于颗粒材料在抛射剂中的分散性不好和/或颗粒物质容易聚 集并且甚至不可逆聚集，因而可能形成非均匀的分散体。

悬浮体形式的包含颗粒物质的气雾剂组合物可以用来传递许多 活性物质。具体应用包括药物悬浮体，用于颗粒形式药物的给药。

含颗粒的气雾剂组合物的药物应用的一个实例为吸入悬浮体。 吸入悬浮体用于传递颗粒药物至肺或上呼吸道。所述悬浮体适于充 装于装有计量阀的容器内。因而每次使用可以定量给药。这些容器 使用方便并且便于携带。

这种定量吸入器通常由压力容器组成，所述容器具有一个固定 体积的计量阀来计量装于容器内的药物悬浮体的各次剂量。为确保 悬浮的颗粒药物的精确剂量给药，重要的是所述悬浮体必须稳定和 均匀分散并且在所述容器的使用周期内阀运作保持可重复和有效。 所述悬浮体通常包含药物颗粒，它分散于在使用中用作抛射剂的液 化气体中。按下计量阀的阀杆，定量的抛射剂部分快速汽化从而使 悬浮的颗粒药物雾化，随后所述药物被使用者吸入。

通常使用含氯氟烃如CFC-11、CFC-12和CFC-114作为在定量 吸入器中的抛射剂。用于肺部给药的颗粒药物所需的颗粒尺寸为约 0.05μm-11μm的中等空气动力学直径。在吸入剂中药物颗粒的尺寸 范围是重要的。较大颗粒不能或不易渗透进入肺而较小尺寸的颗粒 易于被呼出。然而，约0.05μm-11μm的颗粒具有高的表面能，并因 此难以在抛射剂中被初始分散，并且一旦分散，容易不需要的聚集 并最终快速导致颗粒的不可逆聚集。在CFC作为抛射剂的实例中可 以通过加入溶于CFC的表面活性剂来克服这个问题，表面活性剂包 覆药物颗粒并通过立体位阻来防止聚集。表面活性剂的存在也被认 为有助于阀的性能。在实践中药物颗粒在液体CFC-11中被均化，所 述CFC-11中包含了溶于其中的表面活性剂如卵磷脂、油酸或脱水山 梨醇三油酸酯。得到的大量的悬浮体被配制至单个的定量吸入器中 并加入高蒸气压的抛射剂如液化气体CFC-12/CFC-114。这种设计被 证实可满足使用，尽管加入的表面活性剂对使用吸入剂的可察觉味 道有不良影响。例如油酸产生一种苦的味道。

近年来含氯氟烃对地球大气平流层中的臭氧层的破坏作用日益 明显。因而连续使用CFC变得不可接受并在一些情况下已被当地法 规所禁止。

具有与以前使用的CFC抛射剂相同物理性能并被建议用于定量 吸入剂的替代抛射剂为氢氟烷，称为HFA-134a和HFA-227。然而在 尝试将氢氟烷配制加入气雾剂组合物如吸入悬浮体时存在问题。首 先，用于CFC基悬浮体的可接受表面活性剂不能充分溶于氢氟烷来 防止颗粒药物的不可逆聚集的发生。第二，在可接受的温度下HFA- 134a和HFA-227都不是液体，这样在充装至单独压力容器前颗粒材 料的大量均化只能在压力下进行。

曾经提出过许多建议：使用氢氟烷作为压力定量吸入剂的抛射 剂，如专利说明书(WO 92/06675,Minnesota Mining and Manufacturing Company)建议使用非挥发性的共溶剂来改进氢氟烷抛射剂的溶剂特 征并由此增加溶解性并因此可以使用通常用于CFC基定量吸入剂的 表面活性剂。然而共溶剂的存在可能导致较差的雾化性能。此外， 所建议的醇类不挥发性的共溶剂可产生不愉快的辛辣味道。

专利说明书(WO 91/11173和WO 92/00061,Fisons)建议使用可 充分溶于HFA-134a和HFA-227的替代表面活性剂。然而提出的表 面活性剂在使用时可能存在毒性问题。因此在药物管理部门允许将 它们用于人用的产品前，必须进行大量的并且昂贵的毒性研究。

Glaxo Group Limited在WO 96/19968中提出药用气雾剂配方， 该配方含有颗粒药物、至少一种糖和一种氟烃或含氢的含氯氟烃抛 射剂。据称用于所述配方的颗料的尺寸通过使用常规技术如研磨或 微粉化进行选取。据称所述气雾剂配方的悬浮稳定性特别突出。

提出采用氢氟烷的定量吸入剂的其它建议参见专利说明书WO 92/08477(Glaxo Group Limited)和专利说明书EP 372777(Riker Laboratories,Inc.)。

因此需要提供适用于如吸入剂的气雾剂组合物，所述组合物包 含在抛射剂中的颗粒物质悬浮体，所述组合物具有良好的分散性能， 不易聚集并且在使用时可有效地雾化，同时具有良好的阀性能。

本发明的一个目的是提供包含适用于如吸入剂的颗粒材料的气 雾剂组合物，其组成既能减少不需要的颗粒材料的聚集，还易于并 使颗粒材料均匀分散，并能可接受地传递颗粒材料。

本发明的另一个目的是提供一种添加剂，它包含用于如气雾剂 组合物的制剂的颗粒材料。

本发明的另一个目的是提供一种容器，如含有这种组合物的吸 入器。

本发明的另一个目的是提供一种充装这种组合物的容器，如结 合了分配装置阀的定量吸入器，所述组合物确保良好的分散性能以 及在所述容器的使用周期内良好的阀性能。

本发明的另一个目的包括充装这种组合物的容器的制备方法以 及所述组合物的给药法。

根据本发明的第一方面，提供含有一种抛射剂和含于其中的第 一颗粒材料和第二颗粒材料的气雾剂组合物，第一颗粒材料含有0.05 -11μm范围内的中等空气动力学直径的颗粒，第二颗粒材料含有15- 200μm范围内的中等体积直径的颗粒。

组合物贮存时抛射剂为液体形式，而在使用时蒸发。意外发现 15-200μm的中等体积直径的第二颗粒材料与0.05-11μm中等空气动 力学直径的第一颗粒材料的组合可以改进分散并减少颗粒的聚集， 降低不可逆聚集的风险，同时悬浮体在使用时还具有良好的雾化性 能。初步看来这个结果是出乎意料的，其它不溶性颗粒的包含一直 被认为是不适当的，会导致较差的雾化性能和由于如堵塞导致差的 阀操作性。本发明因此可以恒定并且稳定的浓度传递颗粒材料。

尽管我们不愿受理论的束缚，但我们认为15-200μm的中等体积 直径的第二颗粒材料的存在减少了第一颗粒材料不可逆聚集的风 险，因为较大颗粒相互之间不能充分紧密堆集从而进行初级最小能 量的颗粒的堆集。“不可逆聚集”是指不能通过用手摇晃分散的颗 粒的聚集。

在所述气雾剂组合物中，第一和第二颗粒材料被认为以简单的 混合物的形式存在或者较小的第一颗粒材料的一些或全部与第二颗 粒材料的较大颗粒相互作用的形式存在。因此第二颗粒材料的存在 有助于防止第一颗粒材料非特性吸附至充装有气雾剂组合物的容器 的内壁并且有助于破碎可能形成的第一颗粒材料的聚集体。

抛射剂中存在的第二颗粒材料可导致絮凝，即悬浮颗粒的松散 缔合成蓬松的絮凝体。絮凝与不可逆聚集的不同之处在于它在次级 最小能量时发生并可通过用手摇晃进行分散。抛射剂中第二颗粒材 料的絮凝可以在没有或在有第一颗粒材料的存在下发生。当在没有 第一颗粒材料的存在下发生絮凝时，令人感到奇怪的是另外含有第 一颗粒材料的等量的组合物可以抑制絮凝的形成。而抛射剂中的第 二颗粒材料在第一颗粒材料的存在下形成的絮凝不会影响本发明， 因为它可以在使用前通过用手摇晃来除去。此外，它还有助于防止 在初级最低能量下的不可逆聚集。

“体积直径”是指具有与所述颗粒相同体积的球的直径。第二 颗粒材料根据其体积直径来选取，因为它是第二颗粒材料的物理体 积，它被认为在决定悬浮体的性能上是重要的。

“空气动力学直径”是指体积直径乘以所述颗粒密度(gcm-3)与 密度为1gcm-3相同体积直径的颗粒的密度之比的平方根。因此第一 颗粒材料根据它的体积直径(考虑了它的密度)进行选取。在上面给出 的“空气动力学直径”定义中为与传统气雾剂实践保持一致，假设 第一颗粒材料为球形。此外，通常由于第一颗粒材料的颗粒密度约 为1-2gcm-3，第一颗粒的空气动力学直径约等于其体积直径。

根据本发明另一个方面，提供充装本发明气雾剂组合物的容器， 所述容器包括一个阀出口。容器的内容物适于被加压至最高达 6.895×105Pa(100psig)的压力。优选所述容器包括一个能传递气雾剂形 式的定量悬浮体的计量阀出口。优选所述容器为吸入器的形式。根 据本发明的另一个方面，提供了结合了所述容器的吸入装置。

根据本发明的另一个方面，提供了制备一种气雾剂组合物的方 法，包括：

(a)形成含有0.05-11μm范围内的中等空气动力学直径颗粒的第 一颗粒材料和15-200μm范围内的中等体积直径颗粒的第二颗粒材料 的混合物；

(b)分别将计量分数的所述混合物和抛射剂配制到一个容器内； 并且

(c)封口所述容器。 或者在配制到各个容器前将所有组分进行混合。

所述容器适于加压并且包括一个出口阀，优选为一个定量分配 阀。

与没有第二颗粒材料的第一颗粒材料相比，由于改进了流动特 性，第一颗粒材料和第二颗粒材料的混合物易于定量充装至所述容 器中。所述混合物适于在充装抛射剂前定量充装至容器内。在加入 的抛射剂中，所述混合物获得的改进的分散性可以省略在配制到容 器前提供均匀悬浮体的步骤。为与制备气雾剂的传统方法保持一致， 在将所述混合物充装至容器后封口所述容器，随后通过如形成密封 一部分的出口阀将抛射剂充装至所述容器内。

根据本发明的另一个方面，提供了具有0.05-11μm范围内的中 等空气动力学直径的第一颗粒材料和具有15-200μm范围内的中等体 积直径的第二颗粒材料的混合物。

根据本发明的另一个方面，提供了颗粒材料。例如具有15-200μm 的中等体积直径的乳糖来改进抛射剂悬浮体中具有0.05-11μm中等空 气动力学直径的颗粒材料的分散特性的用途。

根据本发明的另一方面，提供了将颗粒材料给予需要它的病人 的方法，包括病人吸入含有蒸发的抛射剂和活性剂混合物的气雾剂， 活性剂混合物包括具有0.05-11μm中等空气动力学直径的颗粒和具有 15-200μm中等体积直径的第二颗粒材料。在所述方法的应用中，由 抛射剂蒸发产生的力将颗粒活性剂从所述混合物中分离出来，这样 可以获得活性剂并适于吸入后的肺沉积。可以通过口腔或鼻腔应用 所述方法。

根据本发明的另一个方面，提供了用于治疗呼吸疾病的含有活 性剂混合物的气雾剂组合物，所述活性剂混合物包含具有0.05-11μm 的中等空气动力学直径的颗粒和具有15-200μm的中等体积直径颗粒 的第二颗粒材料。

优选第一颗粒材料具有1-10μm，更优选为1-5μm范围内的中等 空气动力学直径。当本发明的气雾剂组合物以吸入剂形式使用时这 种优选范围最适于呼吸传递。

优选第二颗粒材料具有大于20μm，适宜于20-125μm，较优选 为25-125μm，更优选为30-125μm，更加优选为38-125μm的中等体 积直径。此外优选范围可以包括45-125μm和63-125μm。

第二颗粒材料适宜足够软从而确保没有损坏或使损坏最小，诸 如在像定量吸入器的使用寿命内阀能耐受住刮擦。定量吸入器能够 提供超过一百次的喷射或触发，并且理想的情况是每天四次、每次 两喷的使用中有良好的重现性。所述阀不能有任何明显的损坏对于 确保在容器的使用周期内提供均匀悬浮体的每个剂量足够稳定的喷 射或触发是十分重要的，从而可确保如作为第一颗粒材料的药物的 合适和充分精确的传递。

足够软的第二颗粒材料同样还可减少可能由于颗粒材料存积于 阀头而防止每次使用后阀的正确复位带来的阀的泄漏的可能性。优 选第二颗粒材料的软度小于6.5Mohs硬度，较优选小于5Mohs硬度， 更优选小于4Mohs硬度，并更加优选小于3Mohs硬度。最小的Mohs 硬度为0。优选范围为2-4，更优选为2-3Mohs硬度。

含有本组合物的压力容器中阀的性能可能还和/或受包含第二颗 粒材料的颗粒的形状的负面影响。第二颗粒材料优选为基本球形或 椭圆形。尽管我们不希望受到理论的束缚，但推测通常为曲线轮廓 的第二颗粒材料由于减少了如阀头的刮擦(可能导致阀的泄漏和/或不 精确阀计量)的可能性而确保了更好的阀性能。第二颗粒材料的形状 和软度的最佳组合取决于所讨论的材料和使用的阀头。例如，在使 用前，特别软的第二颗粒材料可以在充装于容器内的气雾剂组合物 中形成必需的良好的悬浮体和分散性能，并且不产生或产生极小的 损坏，尽管第二颗粒材料的颗粒大多数为非球形或非椭圆形，如片 状或盘状。

Carr指数为粉末形状材料流动性能的一种度量，主要取决于所 含粉末的颗粒的形状和尺寸。Carr指数的定义如下：

在25℃下测量Carr指数，比较倾入容器时粉末材料的密度与在 敲击容器使粉末材料沉降达到一个基本固定的值后相同材料在相同 容器中的密度。

包含第二颗粒材料、大多数颗粒(即＞50％)大于100μm的颗粒的 Carr指数优选小于14％，较优选小于12％，更优选小于10％。

包含第二颗粒材料、大多数颗粒(即＞50％)小于100μm的颗粒的 Carr指数优选小于28％，较优选小于26％，更优选小于24％。

包含第二颗粒材料、大多数颗粒(即＞50％)小于40μm的颗粒的 Carr指数优选小于35％，较优选小于33％，更优选小于31％。

包含第二颗粒材料、大多数颗粒(即＞50％)小于20μm的颗粒的 Carr指数优选小于65％，较优选小于63％，更优选小于61％。

第一颗粒材料与第二颗粒材料的重量比优选为1∶0.1-1∶500，所 述重量是指与抛射剂混合的第一颗粒材料的重量与第二颗粒材料的 重量并因此包含溶于抛射剂的材料。第一颗粒材料的重量与第二颗 粒材料的重量比更优选为1∶1-1∶200，较优选为1∶10-1∶100，更优选为 1∶25-1∶67。具体悬浮体所选的实际比率尤其取决于抛射剂中第一和第 二颗粒材料各自的溶解性、颗粒材料所需的剂量和用法以及第一颗 粒材料和第二颗粒材料的相互作用程度。第一与第二颗粒材料的重 量比的另一个优选范围为1∶5-1∶50。

所用的各种颗粒材料的实际量和尺寸尤其取决于抛射剂中各种 颗粒材料的溶解性和所需各种颗粒材料的类型和剂量。气雾剂组合 物适于含有80-99.999％(重量)、更适于含有90-99.9％(重量)的抛射 剂。因此所用颗粒材料(包括溶解和未溶解的材料)的总重量，适宜为 组合物总重量的20-0.001％(重量)，更优选为组合物总重量的10- 0.1％(重量)。组合物(包括溶解和未溶解的材料)中第一颗粒材料的浓 度，优选为所述组合物总重量的1-0.0001％(重量)，更优选为0.5- 0.005％(重量)。

第一和第二颗粒材料各自可以部分溶解于抛射剂。抛射剂中第 一颗粒材料的溶解性优选不超过含有第一颗粒材料的物质总重量的 49.9％(重量)。抛射剂中第一颗粒材料的溶解性较优选不超过存在的 第一颗粒材料总重量的10％(重量)，更优选不超过1.0％(重量)。

抛射剂中第二颗粒材料优选不超过含有第二颗粒材料的物质的 总重量的49.9％(重量)。第二颗粒材料的溶解性较优选不超过存在的 第二颗粒材料总重量的10％(重量)，更优选不超过1.0％(重量)。第一 颗粒材料和第二颗粒材料各自优选低的溶解性，这样可以避免稳定 性问题如由于奥斯特瓦尔德熟化导致颗粒生长的风险。

第二颗粒材料的密度与抛射剂密度之比优选为0.6∶1-1∶1.6。优选 避免第二颗粒材料的密度与抛射剂密度之间的密度差太大。在每种 情况下可以确定最佳的密度差，尤其涉及影响抛射剂密度的环境温 度和第二颗粒材料在第一颗粒材料的存在下产生絮凝的趋势。当不 等于抛射剂的密度时，第一颗粒材料和第二颗粒材料的密度在一些 情况下适宜都大于或小于抛射剂的密度。当第一和第二颗粒材料容 易沉降或形成乳油(cream)(即漂浮)时，它们可因此更容易获得在抛射 剂中的均匀分散。

含有第二颗粒材料的物质适宜为与第一颗粒材料无化学反应活 性。本气雾剂组合物可以为药用组合物的形式。当第一颗粒材料为 药物时，优选第二颗粒材料不改变含有第一颗粒材料的药物的生物 药物分布模式。第二颗粒材料可含有一种或多种活性或惰性物质或 其混合物，例如它可含有一种或多种药理学惰性物质，一种或多种 药理学活性物质，一种或多种调味品或其混合物。当本气雾剂组合 物用作吸入剂时，第二颗粒材料可以含有如用于口服的药理学活性 物质。

当第一颗粒材料为药物时，第二颗粒材料应适合人的给药。优 选它已经通过管理部门的批准并且具有所需的安全模式。例如当本 气雾剂组合物用作吸入剂时，第二颗粒材料可能已经获得管理部门 用于肺部给药的批准。第二颗粒材料应当优选相对便宜并且容易获 得的材料。

用作至少一种吸入剂的第二颗粒材料的合适物质可以选自碳水 化合物如糖、单糖、二糖、三糖、低聚糖和多糖以及它们的还原形 式如山梨醇；氨基酸，二肽、三肽、低聚肽和多肽以及蛋白质；生 理学可接受的衍生物形式，盐及其溶剂化物。优选第二颗粒材料选 自乳糖、葡萄糖和亮氨酸及其混合物。所述材料可以为合适的形式， 如乳糖可以为α-乳糖、β-乳糖，无水乳糖、无定形或其它形式的乳 糖或其混合物。当阀性能显得重要时，特别优选亮氨酸和喷雾干燥 乳糖，因为它们各自都比较软。此外喷雾干燥乳糖基本为球形并且 当阀性能显得重要时可以优选。

当第一颗粒材料为适合口腔或鼻腔吸入的颗粒药物并且所述气 雾剂组合物拟用作吸入剂时，用于治疗和预防哮喘和涉及可逆气管 阻塞的其它症状的合适颗料药物的实例包括如下，它们可以单独或 以组合的形式存在：

(ⅰ)沙丁胺醇，沙丁胺醇硫酸酯，其混合物和生理学可接受的盐 及其溶剂化物，

(ⅱ)间羟叔丁肾上腺素，间羟叔丁肾上腺素硫酸酯，其混合物和 生理学可接受的盐及其溶剂化物，

(ⅲ)二丙酸氯地米松及其生理学可接受的溶剂化物，

(ⅳ)布地缩松及其生理学可接受的溶剂化物，

(ⅴ)氟羟脱氢皮甾醇丙酮化合物及其生理学可接受的溶剂化物，

(ⅵ)异丙托溴铵及其生理学可接受盐和溶剂化物以及

(ⅶ)皮质类固醇或支气管扩张药。

本气雾剂组合物形式的、适用于口腔或鼻腔吸入的颗粒药物的 其它实例包括：

(ⅷ)用于治疗和预防上述疾病的肽、蛋白质、核酸及其衍生物，

(ⅸ)用于治疗和预防包括糖尿病在内的上述疾病的胰岛素，降 血钙素，生长激素，黄体素释放激素(LHRH)，亮脯利特，催产素及 其生理学可接受的盐和溶剂化物以及

(ⅹ)以气雾剂形式给药的、0.05-11μm范围内的中等空气动力学 直径的药理学活性的颗粒药物。

其它合适的药物还可选自如止痛药如可待因，二氢吗啡，麦角 胺，芬太尼或吗啡；心绞痛缓解剂如地尔硫；抗过敏药如色甘酸 盐，酮替芬或萘多罗米；抗感染药如头孢菌素，青霉素，链霉素， 硫胺类药剂，四环素和戊烷脒；抗组胺药如噻吡二胺；消炎药如二 丙酸倍氯米松，丙酸氟地松，9-去氟肤轻松，布地缩松，rofleponide，糠 地毛他松或氟羟强的松龙丙酮化合物；抗咳嗽药如那可汀；支气管 扩张药，如舒喘宁，沙美特罗，麻黄素，肾上腺素，芬忒醇，喘息定， 异丙基肾上腺素，异丙喘宁，苯福林，苯基丙醇胺，吡布特罗，利浦 利罗，羟哌甲苯二酚，间羟叔丁肾上腺素，新异丙肾上腺素，氯丁喘 胺或(-)4-氨基-3,5-二氯-α[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]甲基]苯甲 醇；利尿剂如阿米洛利；抗胆碱药如异丙阿托品，tiotropium，阿托品 或oxitropium；荷尔蒙，如可的松，氢化可的松或脱氢皮甾醇；黄嘌 呤，如氨茶碱，茶碱胆碱，赖氨酸茶叶碱(theophyllinate)或茶碱；治 疗蛋白质和肽，如胰岛素或胰高血糖素。对于本领域的技术人员而 言显而易见的是，如果合适，药物可以采用盐的形式(如碱金属盐或 胺盐或酸加成盐)或酯的形式(如较低级的烷基酯)或溶剂化物的形式 (如水合物)从而优化药物的活性和/或稳定性。

优选的药物选自沙丁胺醇，沙美特罗，丙酸氟地松和二丙酸氯地 米松及其盐或溶剂化物，如沙丁胺醇的硫酸酯和沙美特罗的 xinafoate。

还可以组合形式传递药物。优选配方包括含有沙丁胺醇(如游离 碱或硫酸盐)或沙美特罗(如xinafoate盐)与消炎的类固醇如二丙酸倍 氯米松酯(如二丙酸酯)或氟地松酯(如丙酸酯)的活性组分的组合。

一种药物的所需用量为吸入剂的传统用量。例如当用于哮喘的 吸入剂的第一颗粒材料为沙丁胺醇时，所需用量通常为触发1-2次(即 喷射)，每天0-4次，单计量含有100微克的沙丁胺醇，计量的液体 抛射剂体积为20-150μl。

抛射剂优选选自含氯氟烃，氢氟烃及其混合物。当所述抛射剂 为含氯氟烃如CFC-11,CFC-12,CFC-114时，本发明可提供一种避 免加入味道差或可能略微有毒的表面活性剂的悬浮体。另一种抛射 剂可包括氢氟烷如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA-134a),1,1,1,2,3,3,3-七氟丙 烷(HFA-227)及其混合物。第一颗粒材料与第二颗粒材料的组合可以 降低不需要的第一颗粒材料聚集的风险并改进抛射剂中颗粒药物的 分散性。在制备悬浮体的独立单元时，本发明提供的增加的分散性 避免由均化步骤来制备初始的大量悬浮体的必要。第一颗粒材料和 第二颗粒材料的组合体容易润湿并分散至无表面活性剂或加入的共 溶剂的存在下的HFA抛射剂中。由本发明提供的颗粒材料的组合显 示出的在HFA中合适的分散特性可允许进行初始分散以及通过小的 能量输入如用手摇晃进行沉降或浮油后所需的重新分散。

本悬浮体可任选含有其它合适的组分，如药理学可接受的赋形 剂如传统的可接受量的表面活性剂、调味剂、缓中剂和防腐剂。

下面将根据如下的实施例和附图以实例的方式对本发明的实施 方案进行说明，其中：

图1为定量吸入器的垂直载面部分；

图2为图1中定量吸入器弹簧机构的一个垂直载面部分视图；

图3图示三个定量吸入器在使用期内喷射的重量图；

图4图示定量吸入器在使用期内的喷射能力；和

图5图示定量吸入器在使用期内的雾化性能。

本实施方案涉及吸入剂形式的气雾剂组合物。 比较例A-T

实施例A-Q为比较例，说明了各种颗粒材料在无药物的条件下 的悬浮性能。

目测评估用手摇晃时每种悬浮体的分散容易性，聚集程度以及 悬浮体质量。

分散容易性按良好(g)，中等(m)和差(p)的标准进行评分。

聚集程度按低，中和高的标准进行评分。另外，如果出现聚集， 记录聚集的类型。

悬浮体质量按差(p)，差-中等(p/f)，中等(f)，中等-良好(f/g)和良 好(g)的标准进行评分。

下面表Ⅰ给出在一颗粒尺寸范围内两类乳糖的悬浮性能。实施 例A采用可供商品的α-乳糖一水合物，“Lactochem(RTM)Regular for Inhalation”购自Borculo of Chester,England。实施例B-G的颗粒尺 寸部分通过筛分应用于实施例A的可供商品的乳糖粉末来获得。实 施例H采用可供商品的α-乳糖单水合物“Lactochem(RTM)Microfine for Inhalation”。实施例I-M的颗粒尺寸部分通过筛分称为“Super- Tab”(购自Lactose New Zealand)的可供商品的乳糖粉末来获得。

采用的筛分直径基本上等于体积直径。应用于包含＜38μm乳糖 颗粒的实施例G的部分的中等颗粒直径约为17-18μm。应用于含有 ＜10μm乳糖颗粒的实施例H的部分具有约2.5-3.0μm的中等颗粒直 径。

每个实施例包含0.83％(W/W)的乳糖粉末和99.17％(W/W)的HFA- 134a(即1,1,1,2-四氟乙烷)。

表Ⅰ 实施例 颗粒材料    颗粒尺寸  分散容       聚集程度           悬浮体                     (μm)     易性                           质量   A   乳糖          4-400      g      低                     f/g   B   乳糖          ＞125      g      低                     f   C   乳糖          125-90     g      低                     f/g   D   乳糖          90-63      g      低                     f/g   E   乳糖          63-45      g    中等絮凝                 f   F   乳糖          45-38      g    高絮凝                   p/f   G   乳糖          ＜38       g    高絮凝                   p/f   H   乳糖          ＜10       p/f  高絮凝并且不可逆聚集     p   I   乳糖-喷雾干燥 ＞125      g    低                       p/f   J   乳糖-喷雾干燥 125-90     g    低                       f   K   乳糖-喷雾干燥 90-63      g    低/中等絮凝              f/g   L   乳糖-喷雾干燥 63-45      g    中等/高絮凝              p/f   M   乳糖-喷雾干燥 ＜45       g    高絮凝                   p/f

由表Ⅰ的结果可以看出：除了实施例H外，每种乳糖均表现出 良好的分散性能，并且颗粒尺寸越大聚集程度越低，对于较小的颗 粒尺寸，絮凝程度发生变化。悬浮体质量随着乳糖颗粒尺寸的变化 而变化，每种的中间尺寸为峰值。而实施例H展现了不能通过用手 摇晃分散的聚集体。

下面表Ⅱ给出另外两种颗粒材料的悬浮性能，每种颗粒尺寸的 体积直径为125-90μm。采用的亮氨酸为L-亮氨酸，购自Sigma of Poole, England。葡萄糖为无水d-葡萄糖，购自Fisons of Loughborough, England。用每种颗粒材料与作为抛射剂的各种HFA-134a(1,1,1,2-四 氟乙烷)和HFA-227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)形成悬浮体。

表Ⅱ 实施例 颗粒材料  抛射剂   分散容易性 聚集程度    悬浮体        (w/w％)   (w/w％)                         质量   N    亮氨酸    HFA-134a    g       中等絮凝     g        (0.83)    (99.17)   O    亮氨酸    HFA-227     g       低/中等絮凝  g        (0.71)    (99.29)   P    葡萄糖    HFA-134a    g       中等絮凝     f/g        (0.83)    (99.17)   Q    葡萄糖    HFA-227     g       中等絮凝     f/g        (0.71)    (99.29)

亮氨酸的密度小于使用的两种抛射剂的任一种，并且有浮油的 趋势，即升至抛射剂的表面。葡萄糖的密度大于使用的两种抛射剂 的任一种，并且有沉降的趋势。然而在所有实例中絮凝和其它分离 的颗粒材料通过用手摇晃可以形成悬浮体。

实施例R,S和T为比较例，说明了在无第二颗粒材料的存在 下抛射剂中各种药物颗粒的悬浮性能。目测的悬浮性能为分散容易 性，聚集程度和悬浮体质量，并且参照实施例A-Q进行评分。

结果和使用的组合物列于下面的表Ⅲ。每种颗粒药物的中等颗 粒尺寸为其中等体积直径，在每个实例中中等体积直径约等于中等 空气动力学直径。

表Ⅲ 实施例 药物颗粒 颗粒的中等尺寸 分散容易性  聚集程度  悬浮体质        (w/w％)      (μm)                               量 R      沙丁胺醇     2.71           差         高        差        (0.08) S      沙丁胺醇硫   3.57           差         高        差        酸酯        (0.08) T      布地缩松     1.83           差         高        差        (0.17)

实施例R,S和T均表现出差的分散性能和差的悬浮体质量。 在每个实例中，多数药物颗粒以约20个聚集体的形式存在，所述聚 集体不能通过用手摇晃来解聚。 体现本发明的实施例1-22

附图1-2中图示的定量吸入器包含一个倒转的容器(1)和一个计 量阀(2)。所述倒转容器能够承受高达6.895×105Pa(100psig)的压力并 通过一个密封盖(3)进行密封。定量阀(2)穿过密封盖(3)并且包括一个 固定体积室(4)、不进行触发时保持阀密封的偏压的弹簧机构(5)和开 口于膨胀室(7)的出口杆(6)。容器(1)和计量阀(2)安装在固定架(9)的支 架(8)上，固定架(9)与触发管(10)为一整体，延伸的触发管与固定架(9) 成一钝角。由图可以看出膨胀室(7)向喷雾管(11)开口进入触发管 (10)。容器(1)充装含有抛射剂和悬浮颗粒物质的气雾剂组合物(12)。

使用中相对固定架(9)推下容器(1)，使室(4)开口于空气，其中固 定体积的液化气体膨胀将悬浮体压入膨胀室(7)，其中液化气体继续 膨胀并蒸发。触发管(10)引导这样形成的气雾剂进入病人(如需要的 话)的口或鼻腔进行吸入。

实施例1-7

实施例1-7说明了一系列组合物的悬浮和雾化性能，组合物采 用不同颗粒药物、涉及其颗粒尺寸和其种类的第二颗粒以及采用的 不同的抛射剂。下面的表Ⅳ给出的各种药物的颗粒尺寸为平均体积 直径，它约等于平均空气动力学直径。采用的乳糖颗粒部分由上面 实施例A中采用的可供商品筛分获得，可以认为筛分颗粒尺寸等于 平均体积直径。所用的亮氨酸和葡萄糖颗粒材料分别与上面实施例 N和P的相同，下面表Ⅳ给出的颗粒尺寸为体积直径。

在实施例1-7中，通过在研钵中用不锈钢刮刀手动将颗粒药物 与第二颗粒材料混合，颗粒药物与第二颗粒材料的比例为1∶10。将 得到的混合物定量加入上述定量吸入剂的容器中，就地压上密封盖 并如下面表Ⅳ所示加入抛射剂。每种组合物的平衡(balance)包括1∶10 的颗粒药物和第二颗粒材料的混合物。

目测所得悬浮体的分散容易性、悬浮体质量和聚集程度并如上 对实施例A到R进行打分。所得结果列于下面的表Ⅳ。

另外，对每种悬浮体的喷射重量和雾化性能进行评估。以60L/min 的速率采用4级液体冲击雾化器或Copley两级冲击雾化器来评估每 种悬浮体的雾化特性，并记录微粒部分(可能到达病人肺部的气雾剂 比例的标志)。至少40％的得分评为良好(g),30-40％为中等(f)以及低 于30％为差(p)。

对喷射重量，即阀每次触发的计量悬浮体的重量进行评估。在 每个实例中，具有重复性的喷射重量表明阀机构没有不利的堵塞或 闭塞。

表Ⅳ 实施 药物颗粒   第二颗  抛射剂    分散容  聚集程  悬浮体  气雾剂 例    (μm)     粒材料  (w/w％)    易性   度      质量    微粒部                 (μm)                                       分 1    布地缩松    乳糖    HFA-       g     低       f/g      f/g       (1.83)    (90-63)  134a                          (99.09) 2    沙丁胺醇硫 乳糖     HFA-227    g     低       f/g       g       酸酯      (90-63)  (99.29)       (3.57) 3    沙丁胺醇硫 乳糖     HFA-227    g     低       f/g       g       酸酯      (125-90)  (99.29)       (3.57) 4    沙丁胺醇硫 亮氨酸    HFA-      g     中等絮   f/g       g       酸酯      (125-90)  113a             凝       (3.57)              (99.17) 5    沙丁胺醇硫 亮氨酸   HFA-227    g     中等絮   f/g       g       酸酯      (125-90)  (99.29)          凝       (3.57) 6    沙丁胺醇硫 葡萄糖     HFA-     g     低/中等  f/g       g       酸酯      (125-90)   134a            絮凝       (3.57)              (99.17) 7    沙丁胺醇硫 葡萄糖   HFA-227    g     中等絮   f/g       g       酸酯      (125-90)  (99.29)           凝       (3.57)

表Ⅳ给出的实施例1-7的各自得分表明组合物具有可接受的悬 浮和雾化性能。实施例4-7中的絮凝材料可通过用手摇晃进行分散。

实施例8-21

在下面的实施例8-14、20和21中，采用用于上面实施例A中 可供商品的乳糖粉末作为第二颗粒材料。在下面的实施例15-19中， 采用用于上面实施例A中可供商品的乳糖作为所用乳糖部分的来 源。所述粉末具有80μm的中等体积直径。可供商品的体积直径范围 为4-400μm。

实施例8-21中采用的抛射剂为HFA-134a，即1,1,1,2-四氟乙烷。

实施例8-11和实施例13和20含有作为颗粒药物的沙丁胺醇。 颗粒沙丁胺醇具有2.71μm的中等体积直径，它约等于沙丁胺醇的中 等空气动力学直径。

实施例12、14-19和21含有作为颗粒药物的沙丁胺醇硫酸酯。 沙丁胺醇硫酸酯颗粒具有3.57μm的中等体积直径，其中沙丁胺醇硫 酸酯的体积直径约等于中等空气动力学直径。

在实施例8-21中，按下面所示将颗粒组分定量加入并通过用不 锈钢刮刀在研钵中进行混合。按下面所示将所述混合物加入如上所 述的定量吸入剂的透明容器内，就地装上计量阀并用如下所示的抛 射剂充装所述容器。

目测评估这样形成的悬浮体的分散容易性和悬浮体质量，按差 (p)、差-中等(p/f)、中等(f)、中等-良好(f/g)、良好(g)的标准对每项评 估进行评分。

还对每种悬浮体的聚集程度进行目测评估，每个实施例的评分 如下。

对喷射重量，即每次触发阀的计量悬浮体的重量进行评估。在 每个实例中，喷射重量具有可重复性，意味阀机构没有不利的堵塞 或闭塞。

采用4级液体冲击雾化器或Copley两级冲击雾化器以60L/min 的速率对实施例8-19的每种悬浮体的雾化特性进行评估，并对微粒 部分(可能到达病人肺部的气雾剂比例的标志)进行记录。得分为至少 40％评为良好(g)、30-40％为中等(f)以及低于30％为差(p)。

实施例8-13研究了在颗粒组分的初始混合物中，颗粒药物与颗 粒乳糖重量比的影响，所述比率变化范围为1∶2.5-1∶100。考虑每次触 发所提供药物的治疗剂量来确定根据加入的抛射剂的量计的总的组 成。

制备的组合物以及涉及分散容易性、悬浮性能和气雾剂微粒部 分的伴随结果列于下面表Ⅴ。

表Ⅴ 实施 混合物  抛射剂  药物∶乳糖 分散容  聚集程  悬浮体  气雾剂 例                   的重量比   易性    度      质量    的微粒                                                         部分 8    0.29    99.71    1∶2.5     f      低      f/g     g 9    0.91    99.09    1∶10      g      低      f/g     g 10   2.15    97.85    1∶25      g      低      f/g     g 11   4.21    95.79    1∶50      g      低      f/g     f/g 12   6.77    93.33    1∶67      g      低      f/g     f/g 13   8.35    91.65    1∶100     g      低      f/g     p/f

由表Ⅴ可以看出：增大颗粒乳糖与颗粒药物之比，抛射剂中混 合物的分散容易性增大。然而颗粒乳糖与颗粒药物之比越大，可测 微粒部分(即气雾剂的颗粒药物)越小。

在下面的实施例14-19中，变化颗粒乳糖的颗粒尺寸从而确定 其效果。通过筛分可供商品获得乳糖的不同尺寸部分，筛分部分的 颗粒直径大致等于体积直径。含有＜38μm的乳糖颗粒的实施例15的 所用部分具有约17-18μm的中等颗粒尺寸。所述混合物含有的颗粒 沙丁胺醇硫酸酯与乳糖的重量比为1∶10，并且每个实例中所述混合 物为总的组合物的1.1％(重量)(与其平衡的为98.90％的抛射剂)，从 而在每次触发时提供药物的治疗剂量。涉及分散容易性、悬浮体质 量和气雾剂的微粒部分的结果列于下面的表Ⅵ。

表Ⅵ 实施例  材料的颗粒尺寸  聚集程  分散容易  悬浮体质  气雾剂的微            (μm)          度      性         量      粒部分 14         4-400          低      g         f/g        g 15         ＜38           低      g         g          - 16         38-45          低      g         g          f 17         45-63          低      g         g          f/g 18         63-90          低      g         f/g        f/g 19         90-125         低      g         f/g        f/g

实施例14-19的灰一个均形成了具有良好易分散性的悬浮体。 在所有实例中悬浮体质量均可被接受，尽管在＜38、38-45和45-63μm 范围的较好。然而根据药物的微粒部分，具有较大颗粒尺寸的颗粒 乳糖的雾化性能较好。

在本实施例20中，对上面所述的、含有上面实施例9的组合物 的定量吸入剂进行气雾剂微粒的测试，从而说明在吸入剂的使用期 内悬浮体的效率。

所述结果列于下面的表Ⅶ(根据喷射次数，即在吸入剂的使用 期内阀的触发次数)。

表Ⅶ 喷射次数       气雾剂的微粒部分    4-5               g   41-42              g   62-63              g

在本实施例21中，对上面实施例12的组合物进行离心(5000g,30 分钟)。可以观察到离心的悬浮体易分散性良好、聚集程度低以及悬 浮质量中等/良好。设计所述测试用来说明悬浮体随时间不可逆聚集 或结块的倾向或相反的情况。

实施例22

实施例22采用球磨L-亮氨酸(90-125μm筛分部分)作为第二颗粒 材料，并使用用于上面实施例S的沙丁胺醇硫酸酯。L-亮氨酸与沙 丁胺醇硫酸酯的重量比为10∶1。直接将所述混合物称入罐中，接上 阀，加入HFA-134a抛射剂，沙丁胺醇硫酸酯/亮氨酸的重量比为1∶10。 触发剂量为100μg。在每次喷射前用手简单摇晃所述装置。

按模仿潜在病人使用定量吸入剂时可能的使用情况设计的型式 来喷射罐。因此每天喷射罐高达4次，每次2喷。测量每次喷射的 重量。测定所述单元使用期的开头、中间或末尾(即0、20和42天) 时间雾化性能和喷射效能。

使用四级液体冲击雾化器，通过测量微粒部分来评估雾化性能。

通过各次触发来确定喷射效能。

图3表明在42天内按照每天四次，每次2喷的标准触发时间表 收集的罐的平均喷射重量对应喷射次数的结果。可看到在42天内喷 射重量具有重复性，并因此说明了阀的完整。少数几次喷射远离估 计的喷射重量。对病人触发装置的所述变化看来可以为人接受。

图4为图3所示的在使用期的开头、中间和末尾测试时每次触 发的喷射效能(即药物剂量)的图解形式。数据表明在单元使用期的开 头、中间和末尾标准剂量具有可重复和高的再现性，甚至在经过40 ℃、75％相对湿度下42天的贮存后(没有进行测试)也是如此。喷射 203次的高能力是高喷射重量的结果。如果使所述喷射重量标准化， 它可与图4的其它喷射数据相比。图4的数据说明由测量的代表性 的等份可以形成均匀的悬浮体。

图5说明在罐的使用期内均保持着良好的雾化性能。