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固体制剂

阅读：586发布：2020-05-13

IPRDB可以提供固体制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明提供能够容易地控制药物的溶出性的固体制剂和药物的溶出性的改善方法。在具有含有药物的药物含有部2、被覆该药物含有部2并且吸收水形成凝胶的凝胶形成层4和根据需要在药物含有部2与凝胶形成层4之间夹隔的中间层3的固体制剂1中，使上述药物含有部2和/或上述中间层3含有发泡剂（碳酸氢钠等），提高药物的溶出性。药物含有部2中可含有阳离子性或碱性药物，凝胶形成层4中可含有阴离子性或酸性高分子。凝胶形成层4可用表面层（防附着层）5被覆。，下面是固体制剂专利的具体信息内容。

权利要求

1.固体制剂，该固体制剂具有：含有药物的药物含有部、被覆该药物含有部并且吸收水形成凝胶的凝胶形成层，上述药物含有部包含生理学上允许的发泡剂。

2.固体制剂，该固体制剂具有：含有药物的药物含有部、夹隔中间层被覆该药物含有部并且吸收水形成凝胶的凝胶形成层，上述药物含有部和上述中间层中的至少一方的层包含生理学上允许的发泡剂。

3.权利要求1或2所述的固体制剂，其中，发泡剂为选自碱金属、碱土类金属和氨中的至少一种的碳酸盐、碳酸氢盐或倍半碳酸盐。

4.权利要求1～3的任一项所述的固体制剂，其中，药物含有部中含有的发泡剂的比例，相对于药物1质量份，为0.1～160质量份。

5.权利要求2～4的任一项所述的固体制剂，其中，中间层中含有的发泡剂的比例，相对于药物1质量份，为0.01～50质量份。

6.权利要求1～5的任一项所述的固体制剂，其中，药物含有部包含崩解剂。

7.权利要求2～6的任一项所述的固体制剂，其中，中间层包含崩解剂。

8.权利要求6或7所述的固体制剂，其中，崩解剂为酸性的崩解剂。

9.权利要求6～8的任一项所述的固体制剂，其中，崩解剂为选自羧甲基纤维素、羧甲基淀粉和醋酸邻苯二甲酸纤维素中的至少一种。

10.权利要求6～9的任一项所述的固体制剂，其中，固体制剂全体中，相对于发泡剂

100质量份，崩解剂的比例为10～80质量份。

11.权利要求1～10的任一项所述的固体制剂，其中，药物含有部包含阳离子性或碱性药物，凝胶形成层包含阴离子性或酸性高分子。

12.权利要求1～11的任一项所述的固体制剂，其中，药物含有部包含药学上允许的电解质。

13.权利要求2～12的任一项所述的固体制剂，其中，中间层包含药学上允许的电解质。

14.权利要求1～13的任一项所述的固体制剂，其中，具有防附着层，该防附着层将凝胶形成层直接地或间接地被覆，并且溶解于水，防止附着于口腔内壁。

15.权利要求1～14的任一项所述的固体制剂，其为膜状制剂。

16.改善药物的溶出性的方法，是在具有含有药物的药物含有部、将该药物含有部被覆并且吸收水形成凝胶的凝胶形成层的固体制剂中改善上述药物的溶出性的方法，使上述药物含有部含有生理学上允许的发泡剂。

17.改善药物的溶出性的方法，是在具有含有药物的药物含有部、夹隔中间层将该药物含有部被覆并且吸收水形成凝胶的凝胶形成层的固体制剂中改善上述药物的溶出性的方法，使上述药物含有部和上述中间层中的至少一方的层含有生理学上允许的发泡剂。

说明书全文

固体制剂

技术领域

[0001] 本发明涉及固体制剂（特别适合经口给药的固体制剂）和药物的溶出性的改善方法。

背景技术

[0002] 作为经口给药制剂，已知例如固体形状的固体制剂、胶冻状（或凝胶状）的半固体制剂等。作为固体制剂的一例，已知具有发泡性的片剂。例如，特开昭63-264518号公报（专利文献1）中公开了发泡性片剂，其以碳酸盐或碳酸氢盐，柠檬酸、酒石酸、琥珀酸等有机酸，和糊精或α淀粉为必要成分。此外，特开平7-277959号公报（专利文献2）中公开了发泡性片剂，其含有碳酸盐和酸性物质，该发泡性片剂中混合了6重量%以上的偏磷酸钠。

[0003] 但是，含碳酸盐和酸性物质的片剂，同时平衡压缩成形性和保存稳定性是困难的，制剂设计大大受到制约。此外，这些片剂与水接触则迅速地发泡，因此不适合经口给药，不仅服用感下降，而且控制药物的溶出性也困难。

[0004] 此外，还已知对发泡性片剂进行了肠溶性包衣的片剂。例如，专利第4372347号公报（专利文献3）中提出了肠溶制剂，其含有甘草酸或其药学上允许的盐、吸收促进剂和发泡剂。

[0005] 但是，片剂（特别是包衣片这样的体积大的片剂）等固体制剂，一般难以原样地服用，通常必须与大量的水一起服用。特别地，对于老年人、幼儿，常常难以服用固体制剂。此外，对于这样的固体制剂，存在失误而阻塞气道的危险性、附着于食道的危险性。

[0006] 进而，作为固体制剂的其他实例，还已知膜状的固体制剂。例如，WO 2002/087622（专利文献4）和WO 2005/097080（专利文献5）中提出了在被覆药物含有层的最外层形成了吸收唾液而溶胀、成为凝胶状的水溶胀性凝胶形成层的制剂（或膜状的制剂）。该固体制剂通过水溶胀性凝胶形成层吸水而形成凝胶层，因此用少量的水分就能够服用。

[0007] 但是，对于该固体制剂，即使崩解，网状的凝胶断片等也停留在药物附近，因此有时药物的溶出性下降。特别地，使用阴离子性或酸性高分子形成水溶胀性凝胶形成层，使药物含有层含有具有阳离子性或碱性的药物，则药物的溶出性大幅度地下降。

[0008] 另一方面，半固体制剂由于为胶冻状，因此咽下容易，老年人、幼儿服用也容易。但是，半固体制剂由于大量地含有水分，因此存在药物容易分解、变质的问题。

[0009] 现有技术文献

[0010] 专利文献

[0011] 专利文献1：日本特开昭63-264518号公报（专利权利要求）

[0012] 专利文献2：日本特开平7-277959号公报（专利权利要求）

[0013] 专利文献3：专利第4372347号（专利权利要求）

[0014] 专利文献4：WO 2002/087622（专利权利要求）

[0015] 专利文献5：WO 2005/097080（专利权利要求）

发明内容

[0016] 发明要解决的课题

[0017] 因此，本发明的目的在于提供能够容易控制（或改善）药物的溶出性的固体制剂和药物的溶出性的改善方法。

[0018] 本发明的另一目的在于提供即使使水溶胀性凝胶形成层含有阴离子性或酸性高分子，使药物含有部含有阳离子性或碱性药物，也能够改善药物的溶出性的固体制剂和药物的溶出性的改善方法。

[0019] 用于解决课题的手段

[0020] 本发明人为了完成上述课题进行了深入研究，结果发现在吸收水分能够形成凝胶的固体制剂中，如果使发泡剂发挥作用，能够容易地控制药物的溶出性，从而完成了本发明。

[0021] 即，本发明中，一个实施方式的固体制剂具有：含有药物的药物含有部、被覆该药物含有部并且吸收水形成凝胶的凝胶形成层。该固体制剂在上述药物含有部中含有生理学上允许的发泡剂。此外，其他实施方式的固体制剂具有：含有药物的药物含有部、夹隔中间层被覆该药物含有部的凝胶形成层。该固体制剂在药物含有部和中间层中的至少一方的层含生理学上允许的发泡剂。作为上述发泡剂，可以是选自碱金属、碱土类金属和氨中的至少一种碳酸盐、碳酸氢盐（碳酸氢盐）或倍半碳酸盐。药物含有部中含有的发泡剂的比例，相对于药物1质量份，可以为0.1～160质量份左右。中间层中含有的发泡剂的比例，相对于药物1质量份，可以为0.01～50质量份左右。

[0022] 药物含有部（固体制剂具有中间层时，药物含有部和/或中间层）可含崩解剂[例如酸性的（或具有酸性基的）崩解剂]。崩解剂可以是选自羧甲基纤维素、羧甲基淀粉和醋酸邻苯二甲酸纤维素中的至少一种。固体制剂全体中，崩解剂的比例，相对于发泡剂100质量份，可以为10～80质量份左右。

[0023] 药物含有部（固体制剂具有中间层时，药物含有部和/或中间层）可含药学上允许的电解质。如果将发泡剂和电解质组合，能够进一步提高药物的溶出性。作为电解质，可以是选自碱金属氯化物、碱土类金属氯化物、磷酸碱金属盐、磷酸碱土类金属盐、醋酸碱金属盐、羟基羧酸碱金属盐（乳酸碱金属盐等）、醋酸碱土类金属盐和羟基羧酸碱土类金属盐（乳酸碱土类金属盐等）中的至少一种，特别地，可以是磷酸碱土类金属盐等磷酸盐。

[0024] 本发明的固体制剂中，药物含有部含阳离子性或碱性药物（以下有时简单地总称为阳离子性药物），凝胶形成层可以含阴离子性或酸性高分子（以下有时简单地总称为阴离子性高分子）。即使是这样的制剂，通过发泡剂的发泡作用，能够使在药物含有部的周围凝胶形成层吸水溶胀而形成的凝胶迅速地崩解，提高药物的溶出性。

[0025] 进而，固体制剂可具有直接地或间接地被覆凝胶形成层、并且溶解于水防止附着于口腔内壁的表面层（防附着层）。这样的固体制剂可以是膜状制剂。

[0026] 本发明还包括改善药物的溶出性的方法，其为在具有含有药物的药物含有部、被覆该药物含有部并且吸收水形成凝胶的凝胶形成层的固体制剂中改善上述药物的溶出性的方法，使上述药物含有部含有生理学上允许的发泡剂。此外，本发明还包括改善药物的溶出性的方法，其为在具有含有药物的药物含有部、隔着中间层被覆该药物含有部并且吸收水形成凝胶的凝胶形成层的固体制剂中改善上述药物的溶出性的方法，使上述药物含有部和上述中间层中至少一方的层含有生理学上允许的发泡剂。

[0027] 发明的效果

[0028] 本发明中，吸收水分（少量的水分）能够形成凝胶的固体制剂（凝胶化型固体制剂）中，如果使药物含有部含有发泡剂，则能够容易地控制（或改善）药物的溶出性（例如固体制剂在崩解初期的药物的溶出性）。此外，如果使药物含有部和凝胶形成层之间存在的中间层中含有发泡剂，则能够抑制对药物产生的影响，同时能够控制（或改善）药物的溶出性。特别地，即使使水溶胀性凝胶形成层中含有阴离子性高分子，使药物含有层中含有阳离子性药物，通过发泡剂的发泡作用，也能够使在药物含有部的周围凝胶形成层吸水溶胀形成的凝胶迅速地崩解，能够提高药物的溶出性。进而，如果本发明的固体制剂中，除了发泡剂还含有电解质，则能够进一步提高药物的溶出性。这样的固体制剂能够有效地掩蔽药物的味道、气味，使服用感大幅地改善，并且崩解后因为药物迅速地溶出，因此能够提高药物的吸收性。

附图说明

[0029] 图1为表示本发明的固体制剂的一例的简要剖面图。

具体实施方式

[0030] 以下根据需要边参照附图边对本发明进行详细地说明。

[0031] 本发明的固体制剂具有：含有药物的药物含有部、直接地或间接地被覆该药物含有部并且吸收水而溶胀形成凝胶的凝胶形成层。例如，对于具有直接地被覆药物含有部的凝胶形成层的固体制剂，在药物含有部中含生理学上允许的发泡剂，对于具有间接地（隔着中间层）被覆药物含有部的凝胶形成层的固体制剂，在药物含有部和/或药物含有部与凝胶形成层之间存在的层（中间层）中含生理学上允许的发泡剂。

[0032] 图1是表示本发明的固体制剂的一例的简要剖面图。

[0033] 图1中所示的固体制剂（经口给药剂）1具有：含药物的药物含有部（或药物含有层）2，被覆该药物含有部的中间层（或粘接层）3，被覆该中间层并且吸收水而溶胀形成凝胶的凝胶形成层4，被覆该凝胶形成层、用于防止附着于口腔内的水溶性防附着层（或最表面层）5。该例中，上述各层以层合形态形成。即，上述中间层3包括在药物含有部2的一面层合的第1中间层3a和在上述药物含有部2的另一面层合的第2中间层3b，在药物含有部2的外周边部，第1中间层3a与第2中间层3b接合，将药物含有部2密封。此外，凝胶形成层4包括在上述第1中间层3a层合的第1凝胶形成层4a和在第2中间层3b层合的第2凝胶形成层4b，防附着层5包括在上述第1凝胶形成层4a层合的第1防附着层5a和在上述第2凝胶形成层4b层合的第2防附着层5b。而且，该例中，使药物含有部2含有发泡剂。

[0034] 这样的固体制剂1中，水溶性防附着层5在口腔内利用唾液等水分比较迅速地溶解，同时在固体制剂的最表面形成低粘度的膜，因此能够防止凝胶形成层4导致的固体制剂1在口腔内壁的附着。此外，在口腔内利用唾液、水分，介由防附着层5，凝胶形成层4吸水而溶胀，形成凝胶。因此，即使无大量的水，固体制剂1具有容易服入的大小、形状、弹力、粘度等，在口腔内变化为光滑的易滑动的剂形，患者能够容易地服用固体制剂1。此外，固体制剂1阻塞患者的气管的危险性降低，即使是老年人（老人）、幼儿，也能够安全地服用。

[0035] 而且，由于使上述药物含有部2含有发泡剂，因此能够大大地改善药物含有部2的药物的溶出性（进而药物的分散性、药物的吸收性等）。具体地，固体制剂1中，药物含有部用包含凝胶形成层的多重的层被覆，因此如果供给溶出试验，即使固体制剂1充分地吸水到内部，凝胶形成层4吸水溶胀形成的凝胶将药物含有部包入，因此药物的溶出性倾向于下降。但是，如果使药物含有部2含有发泡剂，伴随固体制剂1的崩解，水流入药物含有部，从而发泡剂发泡而生成气流。利用该气流，药物的分散性提高，同时被覆药物含有部的层迅速地分离，扩散到药物含有部的远方，因此能够大幅度地改善药物的溶出性。

[0036] 应予说明，上述固体制剂中，未必需要上述中间层（或粘接层），但为了将凝胶形成层之间粘接来密封药物含有部，优选具有中间层（或粘接层）。具有中间层的固体制剂中，可使中间层含有生理学上允许的发泡剂。如果使中间层含有发泡剂，通过与上述图1中所示的构造的固体制剂同样的作用机理，能够提高药物的溶出性，同时发泡剂对药物产生的影响也能变小。

[0037] 此外，上述固体制剂中，也未必需要上述防附着层（表面层），但如果形成防附着层，能够有效地防止固体制剂附着于口腔内壁，能够提高服用感。

[0038] [药物含有部]

[0039] 药物含有部中所含的活性成分（药物）只要能够经口给药，则并无特别限制，例如，可以是药理活性成分或生理活性成分的任一种，也可以是药理活性成分与生理活性成分相互组合使用。这些成分可以是固体或半固体形状，只要能够维持固体或半固体形状，也能够并用液体的活性成分。此外，这些成分可以是阴离子性（或酸性）成分、中性成分，也可以是阳离子性（或碱性）成分。

[0040] 药物含有部中所含的阴离子性或酸性药物（以下有时简单地总称为阴离子性药物）具有至少一种酸性基，例如羧基、磺酸基、磷酸基等。阴离子性药物可具有至少1个酸性基，也可具有相同或不同种类的多个酸性基。此外，药物可形成盐（例如与钠、钾等碱金属等的盐）。应予说明，阴离子性或酸性药物中也包括代谢物、在生物体内显示活性的药物前体为阴离子性或酸性的药物。

[0041] 药物含有部中所含的阳离子性药物具有至少一种碱性基，例如伯氨基（-NH2）、仲氨基（亚氨基-NH-）、叔氨基（＞N-）、酰氨基、含碱性氮的杂环基（吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘌呤基、喹啉基、吡啶基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、三唑基等）等。应予说明，氨基中也包括肼基（-NH-NH2）、1,2-亚肼基（-NH-NH-）等。阳离子性药物可具有至少1个碱性基，也可具有相同或不同种类的多个碱性基。此外，药物可形成盐（例如与盐酸、硫酸、磷酸等无机酸、醋酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸等有机羧酸、甲磺酸等有机磺酸等的盐）。应予说明，阳离子性或碱性药物中也包括代谢物、在生物体内显示活性的药物前体为阳离子性或碱性的药物。

[0042] 作为药物含有部中所含的中性药物，可举出例如不具有上述酸性基和碱性基的药物等。此外，药物可形成盐（例如与钠、钾等碱金属等的盐）。应予说明，中性药物中也包括代谢物、在生物体内显示活性的药物前体为中性的药物。

[0043] 对药理活性成分的种类并无特别限制，可以是例如作用于中枢神经系、植物神经性、呼吸器官系、循环器官系、消化器官系、代谢系等的药物，也可以是血液和造血作用药、眼科领域、耳鼻科领域的药物、生物体内活性物质（自身有效物质）等。作为具体的种类，可以是解热剂、镇痛剂、抗炎症药、催眠·镇静药、风湿治疗药、抗抑郁剂、抗癫痫剂、抗眩晕剂、抗变态反应剂、强心药、β阻断剂、钙拮抗剂、抗心律不齐剂、利尿药、心绞痛治疗药、心力衰竭治疗药、心肌梗塞治疗药、降压剂（高血压治疗药）、末梢循环障碍治疗药、升压剂（低血压治疗药）、支气管扩张药、哮喘治疗药、抗结核药、糖尿病治疗药、糖尿病性并发症治疗药、高血脂症治疗药、高尿酸血症治疗药、镇咳祛痰药、消化性溃疡治疗剂、甲状腺疾病治疗药、前列腺肥大症治疗药、抗癌剂、骨质疏松症治疗药、阿尔茨海默病治疗药、抗生物质、维生素类、抗纤维蛋白溶酶剂等。

[0044] 作为药理活性成分的阴离子性药物的具体例，可例示例如解热·镇痛·抗炎症药（阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、舒林酸、氯索洛芬钠水合物、扎托洛芬等）、抗变态反应剂（色甘酸、塞曲司特等）、抗癫痫剂（丙戊酸等）、利尿药（利尿酸等）、高血脂症治疗药（普伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他汀等他汀类、氯贝特、双贝特、克利贝特、苯扎贝特、非诺贝特等贝特类、葡聚糖硫酸钠硫等）、消化性溃疡治疗剂（索法酮、奥诺前列素、硫糖铝水合物、乙呱仑钠水合物等）、泻剂（番泻叶甙等）、肝疾病治疗药（葡糖醛酸等）、植物神经系作用药（曲匹布通等）、贫血治疗药（硫酸铁、柠檬酸亚铁钠等）、激素类和内分泌治疗药（泼尼松龙等）、抗生物质（磷霉素等）、维生素类（琥珀酸生育酚等）、或这些的药学上允许的盐等。

[0045] 作为药理活性成分的阳离子性药物的具体例，可例示解热·镇痛·抗炎症药（甲磺酸二甲替嗪等解热镇痛药、甲磺酸双氢麦角胺、盐酸洛美利嗪、琥珀酸舒马普坦等头痛药、芬那酸、甲芬那酸、夫洛非宁、马来酸丙谷美辛、倚匹唑、盐酸噻拉米特等抗炎症药等）、抗风湿药（青霉胺、氨甲蝶呤等）、高尿酸血症治疗药（别嘌呤醇等）、催眠·镇静药（盐酸利马扎封、酒石酸唑吡坦等）、抗抑郁剂（盐酸去甲替林、盐酸米怕明、盐酸阿米替林、盐酸氯米帕明、马来酸氟伏沙明、盐酸米那普仑等）、抗眩晕剂（盐酸异丙肾上腺素、甲磺酸倍他司丁等）、抗变态反应剂（盐酸苯海拉明、哌海菜碱、富马酸氯马斯丁、马来酸氯苯那敏、酒石酸阿利马嗪、盐酸异丙嗪等抗组胺剂；富马酸酮替芬、盐酸氮卓斯汀、盐酸依匹斯汀等组胺H1拮抗剂（或碱性抗变态反应剂）等）、强心药（地诺帕明、盐酸异丙肾上腺素等）、抗心绞痛药（尼可地尔、盐酸依他苯酮、双嘧达莫、曲匹地尔、盐酸曲美他嗪等）、β阻断剂（盐酸普萘洛尔、盐酸地芬尼多、盐酸布非洛尔、盐酸布拉洛尔、丙二酸波吲洛尔、盐酸氧烯洛尔、盐酸阿普洛尔、盐酸茚诺洛尔、盐酸醋丁洛尔、盐酸塞利洛尔等）、钙拮抗剂（盐酸马尼地平、盐酸贝尼地平、苯磺酸氨氯地平、盐酸异搏定、盐酸地尔硫卓等）、抗心律不齐剂（盐酸安搏律定、盐酸吡西卡尼、盐酸普罗帕酮、盐酸胺碘酮、盐酸尼非卡兰、盐酸索他洛尔、盐酸苄普地尔等）、利尿药（氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、苄基氢氯噻嗪、布美他尼、阿佐塞米、氨苯蝶啶等）、降压剂（盐酸可乐定、甲基多巴、醋酸胍那苄、盐酸胍法辛、利血平、盐酸哌唑嗪、盐酸布那唑嗪、盐酸特拉唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪等交感神经抑制剂、盐酸肼屈嗪、布屈嗪、盐酸乙肼苯哒嗪、卡屈嗪等血管扩张剂、马来酸依那普利、盐酸地拉普利、赖诺普利、盐酸贝那普利等ACE抑制剂、坎地沙坦（西）酯、缬沙坦等血管紧张素II受体拮抗剂等）、末梢循环障碍治疗药（六烟酸肌醇酯、癸烟酯、盐酸妥拉唑林、盐酸异克舒令等）、升压剂（酒石酸氢间羟胺、盐酸甲氧胺、盐酸米多君、甲基硫酸氨甲氧苯嗪、盐酸依替福林、盐酸苯福林等）、支气管扩张药和哮喘治疗药（盐酸麻黄素、盐酸甲基麻黄素、盐酸异丙肾上腺素、硫酸奥西那林、盐酸氯丙那林、盐酸沙丁胺醇、盐酸特布他林、富马酸福莫特罗、盐酸妥洛特罗、氢溴酸非诺特罗、盐酸丙卡特罗、盐酸克仑特罗等β2-肾上腺素受体刺激剂、茶碱、氨茶碱、胆茶碱、丙羟茶碱等黄嘌呤衍生物等）、镇咳剂（磷酸二甲啡烷、羟苄基苯甲酸替培啶、柠檬酸奥昔拉定、氢溴酸右美沙芬、柠檬酸喷托维林、氯哌斯丁、磷酸苯丙哌林等）、糖尿病治疗药（甲苯磺丁脲、醋磺己脲、格列本脲、格列美脲、盐酸丁福明、盐酸二甲双胍、盐酸吡格列酮、伏格列波糖等）、祛痰药（盐酸L-甲基半胱氨酸、盐酸氨溴索、盐酸溴己新等）、消化性溃疡治疗剂（西咪替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁等H2受容体拮抗剂、兰索拉唑、奥美拉唑等质子泵抑制剂、盐酸哌仑西平等覃毒碱受体拮抗剂等）、抗生物质（克拉霉素、吉他霉素、交沙霉素、麦迪霉素、罗红霉素、阿奇毒素等）、麻药类（安非他明、度冷丁等）、维生素类（盐酸硫胺、硝酸硫胺、盐酸地赛硫胺、赛可硫胺、苯磷硫胺、双丁酰硫胺、呋喃硫胺、丙硫硫胺、奥托硫胺、双苯酰硫胺、二硫硫胺等维生素B1类；核黄素、磷酸核黄素钠、丁酸核黄素、黄素腺嘌呤二核苷酸钠等维生素B2类；盐酸吡多辛、醋酸吡多辛、磷酸吡哆醛等维生素B6类；烟酸、烟酰胺等烟酸类；甲钴胺、氰钴胺素、羟钴胺（盐酸羟钴胺、醋酸羟钴胺等））、甲基钴胺素等维生素B12类；叶酸、泛酸类、生物素、维生素P（橙皮酸等）等]、抗纤维蛋白溶酶剂（ε-氨基己酸、止血环酸等）等。

[0046] 作为药物含有部中所含的中性药物的具体例，可例示强心药（毛地黄毒甙、地高辛等）、利尿药（安体舒通等）、消化性溃疡治疗剂（替普瑞酮等）、高尿酸血症治疗药（苯溴马隆等）、抗癌剂（依托泊甙等）、中枢性骨格松弛药（美芬新等）、高血脂症治疗药（普罗布可等）、抗血栓症药（苄丙酮香豆素钾等）、激素类和内分泌治疗药（倍他米松等）、维生素类（维生素K2、棕榈酸视黄醇、α-骨化醇等）、或者它们的药学上允许的的盐等。

[0047] 这些药理活性成分，根据预防或治疗目的等，可单独或二种以上组合使用。

[0048] 作为生理活性成分的阴离子性药物，可例示有机酸或其盐[例如α-硫辛酸、L-抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、草酸、富马酸或它们的碱金属盐（钠、钙盐）等]、氨基酸或其盐[例如L-谷氨酸、L-天冬氨酸、或它们的碱金属盐（钠盐等）]等。

[0049] 作为生理活性成分的阳离子性药物，可例示氨基酸或其盐[例如甘氨酸、L-赖氨酸、L-缬氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-胱氨酸、L-蛋氨酸、或它们的碱金属盐（钠盐等）等]、肽或其盐[例如L-赖氨酸谷氨酸盐、胶原及其胶原肽等肽类、辅酶Q10、L-肉毒碱或其盐（富马酸盐、酒石酸盐等）等]、葡糖胺类（甲壳质、壳聚糖等）等。

[0050] 这些生理活性成分可单独或二种以上组合使用。生理活性成分可与上述药理活性成分组合使用。

[0051] 应予说明，可将阴离子性药物、阳离子性药物和中性药物组合使用。

[0052] 这些活性成分中，即使是阳离子性药物（例如具有从伯氨基、仲氨基、叔氨基和碱性含氮杂环基中选择的至少一种碱性基的药物或它们的盐），也能够大幅度地提高药物的溶出性。即，如果使凝胶形成层中含有阴离子性高分子，由于阳离子性药物吸附于阴离子性高分子（通过离子间相互作用导致的吸附）或离子地结合于阴离子性高分子，因此药物的溶出率倾向于降低。但是，本发明的固体制剂中，由于使药物含有部和/或在药物含有部与凝胶形成层之间存在的中间层中含有发泡剂，因此由于与发泡剂的发泡相伴的气流、成对离子的生成，能够有效地防止（或解离）阳离子性药物与阴离子性高分子的吸附，能够显著改善药物的溶出性。

[0053] 本发明中通过凝胶形成层能够内包药物含有部，因此即使含有比较大量的活性成分、容易使物理强度降低的疏松的活性成分，也能够赋予固体制剂物理强度。因此，作为活性成分，给药量为微量的（例如1mg以下的）活性成分、给药量为大量的（例如300mg以上的）活性成分均能够使用。活性成分的单位给药量，例如，可以为0.01～1500mg（例如0.01～800mg），优选为0.1～1200mg（例如0.1～500mg），更优选为1～1000mg（例如1～300mg）左右，通常，多为1～500mg（例如2～250mg）左右。活性成分的含量能够根据活性成分的种类等选择，通常，在药物含有部中，为0.001～99.9质量%，优选为0.01～70质量%（例如0.01～50质量%），更优选为0.1～35质量%左右。

[0054] 本发明的固体制剂的服用感良好，用少量的水或基本上无水就能够有效地经口给药，例如，即使是单位给药量多的活性成分、疏松的活性成分、具有令人不愉快的味道（苦味、涩味等）的活性成分、水溶性高的活性成分等，也可优选地使用。这些成分中，通常通用药理活性成分。

[0055] 药物含有部可只由活性成分构成，通常，除了活性成分以外，含有添加剂（基剂或载体）。作为添加剂，并无特别限制，根据制剂的形态，可选择从惯用的载体，例如赋形剂、结合剂、润滑剂、崩解剂等中选择的至少一种载体。

[0056] 作为上述赋形剂，可例示乳糖、白糖、麦芽糖、葡萄糖、蔗糖、果糖等糖类；甘露醇、山梨糖醇、木糖醇等糖醇类；玉米淀粉、马铃薯淀粉等淀粉；结晶纤维素（也包括微晶纤维素）、环糊精、葡聚糖等多糖类；轻质无水硅酸、合成硅酸铝、硅酸镁、硅酸铝镁、滑石等氧化硅或硅酸盐；氧化钛等氧化物；磷酸一氢钙等磷酸盐等。作为结合剂，可例示α化淀粉、部分α化淀粉、氧化淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、糊精等可溶性淀粉或淀粉衍生物；琼脂、阿拉伯树胶、糊精、海藻酸钠、黄蓍胶、支链淀粉、黄原胶、透明质酸、果胶、硫酸软骨素钠、明胶等多糖类；聚乙烯基吡咯烷酮（聚乙烯基吡咯烷酮等）、醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸系聚合物、聚乳酸、聚乙二醇、聚醋酸乙烯酯等合成高分子；甲基纤维素（MC）、乙基纤维素（EC）、羧甲基纤维素（CMC）、羧甲基乙基纤维素（CMEC）、羟丙基纤维素（HPC）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）等纤维素醚类、醋酸纤维素等纤维素酯类等。作为润滑剂，可例示滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等。作为崩解剂，并无特别限定，可例示例如羧甲基纤维素或其盐（羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠等）等纤维素衍生物、羧甲基淀粉等淀粉衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮（聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯基吡咯烷酮（交联聚乙烯基吡咯烷酮）等）、低置换度羟丙基纤维素、硅酸铝镁等。这些载体可单独或二种以上组合使用。

[0057] 药物含有部可含有聚葡糖胺类（甲壳质、壳聚糖等）、蛋白质（酪蛋白、大豆蛋白质等）、肠溶性基剂（邻苯二甲酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCF）、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物（甲基丙烯酸共聚物LD）、甲基丙烯酸-丙烯酸正丁酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物（甲基丙烯酸共聚物L，S）等）、胃溶性基剂（甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸氯化三甲铵乙酯共聚物、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸氯化三甲铵甲酯共聚物、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-丙烯酸氯化三甲铵乙酯共聚物、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯）等。此外，肠溶性基剂和/或胃溶性基剂可作为上述结合剂使用。

[0058] 此外，药物含有部可包含油脂类。作为油脂类，可例示蜡类（蜂蜡、巴西棕榈蜡、可可脂、羊毛脂、石蜡、凡士林等）、长链脂肪酸酯、（饱和或不饱和脂肪酸烷基酯、脂肪酸与多元醇（聚C2-4亚烷基二醇、甘油或聚甘油等）的酯（甘油酯等）等）、硬化油、高级醇（硬脂醇等饱和脂肪族醇、油醇等不饱和脂肪族醇等）、高级脂肪酸（亚油酸、亚麻酸、油酸、硬脂酸等）、金属皂类（例如椰子油脂肪酸钠、硬脂酸钙等脂肪酸金属盐等）等。

[0059] 此外，在药物含有部中能够使用公知的添加剂。作为这样的添加剂，可例示例如崩解辅助剂、抗氧化剂或防氧化剂、非离子性表面活性剂等各种表面活性剂、分散剂、防腐剂或保存剂（羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丁酯等羟基苯甲酸酯类等）、杀菌剂或抗菌剂（苯甲酸钠等苯甲酸类等）、抗静电剂、矫味剂或掩蔽剂（例如甜味剂等）、着色剂（氧化钛、氧化铁红等染颜料等）、矫臭剂或香料（芳香剂等）、清凉化剂等。这些添加剂可单独或二种以上组合使用。

[0060] 添加剂的比例，相对于活性成分1质量份，例如，可以为0.001～100质量份左右（例如0.01～50质量份、优选0.1～30质量份、更优选0.5～20质量份左右）。

[0061] 含活性成分与添加剂（基剂或载体）的药物含有部可加工或成形为各种固体剂的形态或剂形，例如粉剂、散剂、粒剂（颗粒剂、细粒剂等）、丸剂、片剂（也包含舌下片、口腔内崩解片、口含片剂、咀嚼片等）、胶囊剂（硬胶囊剂、软胶囊剂、微胶囊剂等）、层状或膜状制剂（或片状制剂）等形态。药物含有部的形态可以是例如球状、椭圆体状、多角体或多角柱状、层状、不定形状、粒状物的集合体等。应予说明，如果使用添加剂（基剂或载体）将药物造粒或被覆为颗粒等形态，能够抑制药物（阳离子性药物）与邻接的层的成分的接触，有能够提高药物（阳离子性药物）的稳定性的情况。

[0062] 本发明中，即使是与口腔内壁的接触面积大的形态，在无水或少量的水中能够容易地咽下。此外，即使药物的含量多，是剂形大的制剂，也能够容易地咽下。因此，药物含有部可由目前为止对于老年人、乳幼儿而言咽下困难的制剂[例如具有平坦部的形状的制剂、扁平的形状的制剂、尺寸大的片剂（例如直径为5～15mm、优选6～14mm、更优选7～13mm左右的片剂）等]构成。药物含有部，在这些形态中可以是层状或膜状（四边形等多边形、圆形、椭圆形等）的形态。层状的药物含有部的厚度为例如5μm～5mm，优选为10μm～
3mm，更优选为100～1000μm（例如100～500μm）左右。

[0063] [中间层]

[0064] 使药物含有部中含有后述的生理学上允许的发泡剂的情况下，在药物含有部与凝胶形成层之间未必需要中间层（或粘接层），但如果利用中间层（或粘接层）在药物含有部的周边部将凝胶形成层粘接，则能够将凝胶形成层紧密地粘接，有效地防止活性成分从药物含有部漏出，并且顺利地服用。

[0065] 此外，使药物含有部不含生理学上允许的发泡剂的情况下，通过使中间层含有生理学上允许的发泡剂，能够抑制对药物产生的影响，并且改善药物的溶出性。

[0066] 进而，通过使药物含有部和中间层两者含有生理学上允许的发泡剂，能够进一步改善药物的溶出性。

[0067] 应予说明，使药物含有部不含后述的生理学上或药学上允许的电解质的情况下，通过使中间层含有生理学上或药学上允许的电解质，也能够抑制对药物产生的影响，同时改善药物的溶出性。此外，通过使药物含有部和中间层两者中含有生理学上或药学上允许的电解质，也能够进一步改善药物的溶出性。

[0068] 作为构成中间层（或粘接层）的基剂（粘接剂），可例示（甲基）丙烯酸系聚合物[例如羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠等聚丙烯酸或其盐；丙烯酸共聚物或其盐等]、乙烯基吡咯烷酮系聚合物[聚乙烯吡咯烷酮、醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物等乙烯基吡咯烷酮的共聚物]、多糖类[例如来自植物的多糖类（例如CMC、CMC钠盐、MC、HPC，HPMC等纤维素衍生物、刺梧桐树胶、果胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、角叉菜胶、海藻酸或其钠盐等）、来自菌类的多糖类（例如支链淀粉、黄原胶、透明质酸、硫酸软骨素或其钠盐等酸性多糖类）]、醋酸乙烯酯系聚合物（聚醋酸乙烯酯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物等）、（甲基）丙烯酸系聚合物（例如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物（甲基丙烯酸共聚物LD）、甲基丙烯酸-丙烯酸正丁酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物（甲基丙烯酸共聚物L，S）等）等。作为（甲基）丙烯酸系聚合物，可例示与后述的凝胶形成剂或防附着层的阴离子性高分子同样的聚合物。这些粘接剂可单独或二种以上组合使用。此外，粘接剂可以是中性崩解性、酸性崩解性、碱性崩解性的任一种。

[0069] 粘接剂可具有热粘接性（热熔融粘着性）。作为这样的具有热粘接性的粘接剂，可例示（甲基）丙烯酸系聚合物、乙烯基吡咯烷酮系聚合物、醋酸乙烯酯系聚合物等。如果使用具有热粘接性的粘接剂，通过在一对膜状的粘接层之间存在药物含有部，在药物含有部的周边部使粘接层热粘接，能够用简便的操作将药物含有部封入。

[0070] 粘接层可含增塑剂。作为增塑剂，可例示水溶性增塑剂（乙二醇、丙二醇、甘油、山梨糖醇、蔗糖、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇（プルロニック、ポロクサマー等）、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯（ポリソルベート80等）、聚乙二醇（质均分子量300～6000的聚乙二醇等）、非水溶性增塑剂（甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、己二酸二辛酯、月桂酸等脂肪酸等）等。这些增塑剂可单独或二种以上组合使用。优选的增塑剂为水溶性增塑剂，例如甘油。

[0071] 增塑剂的使用量可根据粘接层的基剂（粘接剂）的种类选择，相对于基剂100质量份，可以为1～100质量份，优选为5～75质量份（例如10～50质量份），更优选为15～50质量份（例如20～40质量份）左右。

[0072] 进而，粘接层可含在体内的所需的部位特异地溶解的基剂（在药物含有部的项中例示的胃溶性或肠溶性基剂等）。通过含有这样的基剂，能够在体内的所需的部位确实地使发泡剂发泡。

[0073] 粘接层可将药物含有部的表面的至少一部分覆盖，将药物含有部与凝胶形成层粘接。粘接层通常可将药物含有部的表面全体或一部分（例如层状的药物含有部的表面中至少上下面等）被覆。

[0074] 粘接层的厚度，只要药物含有部不露出，例如，可从1μm～1mm（例如5～500μm）左右的宽范围选择，可以是10～500μm（例如15～300μm），优选为20～200μm（例如30～175μm），更优选为50～150μm左右。

[0075] [凝胶形成层]

[0076] 凝胶形成层只要是利用唾液等的少量的水分溶胀能够形成凝胶的层，则并无特别限定，通常作为凝胶形成剂含阴离子性或酸性高分子。凝胶形成层由于利用唾液等的少量的水分，内包药物含有部而凝胶化，因此能够大幅度地提高制剂的滑动性，变化为具有容易饮入的弹力、粘度等的形状或表面特性，改善服用感（例如使咽下容易等）。

[0077] 凝胶形成层的凝胶形成剂只要至少含药学上能够允许的阴离子性或酸性高分子即可，可以是合成高分子、纤维素衍生物、淀粉衍生物、天然多糖类等。作为构成凝胶形成剂的阴离子性或酸性高分子，可例示含羧基高分子（以选自（甲基）丙烯酸和衣康酸中的至少一种聚合性单体为聚合成分的含羧基聚合物、羧基乙烯基聚合物等合成高分子、CMC、羧甲基乙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素等纤维素衍生物、羧甲基淀粉等淀粉衍生物、海藻酸、肝素、透明质酸、果胶、トラガロース等纤维素衍生物、透明质酸、角叉菜胶、硫酸软骨素等天然多糖类等）、含磷酸基高分子（磷酸纤维素等纤维素衍生物等）或这些的盐等。这些阴离子性或酸性高分子可单独或二种以上组合使用。

[0078] 上述阴离子性高分子，可与例如无机碱[碱金属（钠、钾等）、氨]、有机碱[一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基氨基乙醇等]形成盐。

[0079] 这些阴离子性高分子中，由于迅速吸收水分，因此优选水溶性阴离子性高分子，例如含羧基高分子和含磺酸基高分子，特别是以（甲基）丙烯酸为必要聚合成分的阴离子性高分子（（甲基）丙烯酸的均聚物或共聚物或（甲基）丙烯酸系聚合物）。作为与（甲基）丙烯酸的共聚性单体，可例示（甲基）丙烯酸烷基酯[例如（甲基）丙烯酸甲酯、（甲基）丙烯酸乙酯、（甲基）丙烯酸丁酯等（甲基）丙烯酸C1-6烷基酯、特别是（甲基）丙烯酸C1-4烷基酯等]、（甲基）丙烯酸羟基烷基酯[例如（甲基）丙烯酸羟基乙酯、（甲基）丙烯酸羟基丙酯等（甲基）丙烯酸羟基C2-4烷基酯、特别是（甲基）丙烯酸羟基C2-3烷基酯等]、醋酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮等。这些共聚性单体可单独或二种以上组合使用。

[0080] （甲基）丙烯酸与共聚性单体的质量比例，例如，可以是（甲基）丙烯酸/共聚性单体＝100/0～50/50，优选为100/0～60/40（例如99.9/0.1～65/35），更优选为100/0～70/30（例如99/1～80/20左右）。

[0081] （甲基）丙烯酸系聚合物中包括聚（甲基）丙烯酸、（甲基）丙烯酸-（甲基）丙烯酸甲酯共聚物、（甲基）丙烯酸-（甲基）丙烯酸乙酯共聚物、（甲基）丙烯酸-（甲基）丙烯酸丁酯共聚物等。这些（甲基）丙烯酸系聚合物可单独或二种以上组合使用。

[0082] 代表性的（甲基）丙烯酸系聚合物中，可例示羧基乙烯基聚合物（商品名：カ一ボポ一ル)、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸部分中和物、甲基丙烯酸-丙烯酸正丁酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物LD(商品名：オイドラギツトL-30D55)等。这些(甲基)丙烯酸系聚合物中，优选使用丙烯酸作为主要单体的聚丙烯酸或丙烯酸共聚物(即丙烯酸系聚合物)，特别是羧基乙烯基聚合物。作为羧基乙烯基聚合物，可例示カ一ボポ一ル981、カ一ボポ一ル980、カ一ボポ一ル974P、カ一ボポ一ル971P、カ一ボポ一ル941、カ一ボポ一ル940、カ一ボポ一ル934P、カ一ボポ一ル71G(美国，ノベオン社制)、ハイビスワコ一103、ハイビスワコ一104(和光纯药(株)制)、ジユンロン(日本纯药(株))、AQUPEC(住友精化(株))等。

[0083] 阴离子性高分子(羧基乙烯基聚合物等)的0.2质量％水溶液的粘度，在20℃下，可以为1500～50000mPa·s，优选为2500～20000mPa·s，更优选为5000～15000mPa·s，特别优选为7500～12500mPa·s左右。

[0084] 应予说明，阴离子性高分子，根据需要可与其他的凝胶形成剂，例如蛋白质(胶原、酪蛋白等)、含羟基高分子(聚乙烯醇等合成高分子、MC、HPC、HPMC等纤维素衍生物、羟丙基淀粉、糊精等淀粉衍生物、琼脂、半乳甘露聚糖、葡甘露聚糖、瓜尔胶、刺槐豆胶、阿拉伯树胶、阿拉伯半乳聚糖、罗望子胶、亚麻籽胶、葡聚糖等天然多糖类)等并用。

[0085] 凝胶形成层中的阴离子性高分子的含量，可从能够迅速地吸收水分形成凝胶，抑制凝胶形成剂的溶出的范围，例如，以不挥发分换算，5～90质量％(例如10～80质量％)中选择，相对于凝胶形成层全体，以不挥发分换算，可以为10～70质量％(例如12～50质量％)，优选为15～35质量％(例如15～25质量％)左右。

[0086] 凝胶形成层可含药学上能够允许的基剂或膜形成剂。基剂(膜形成剂)抑制凝胶形成层中生成裂纹等，使凝胶形成层的形状稳定，防止凝胶从药物含有部分离。应予说明，即使含基剂的情况下，如果水流入药物含有部，利用发泡剂发泡的力，凝胶也从药物含有部迅速地分离。

[0087] 作为基剂(膜形成剂)，可例示乙烯基系高分子[例如(甲基)丙烯酸系聚合物、乙烯醇系高分子（聚乙烯醇等）、乙烯基吡咯烷酮系高分子（聚乙烯吡咯烷酮、醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物等）、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯基醋酸邻苯二甲酸酯等]、聚乙二醇、来自植物的多糖类[纤维素醚类（例如MC、羟甲基纤维素（HMC）、HEC、HPC、HPMC等）、黄原胶、角叉胶等]等。这些成分可单独或二种以上组合使用。

[0088] 这些膜形成剂中，优选水溶性基剂，例如聚乙烯基醇、乙烯基吡咯烷酮系高分子、纤维素醚类。通过使用水溶性基剂，水分容易浸透到凝胶形成层，能够在口腔内迅速地溶胀形成凝胶形成层的凝胶。特别地，如果使用乙烯基醇系高分子（聚乙烯基醇等），对于遮蔽药物含有部中所含的活性成分的味道、气味等进行掩蔽是有用的。

[0089] 基剂的含量，相对于凝胶形成层全体，能够从20～85质量%（例如30～80质量%）左右的范围选择，通常可以为50～85质量%，优选为60～80质量%（例如65～75质量%）左右。

[0090] 基剂（膜形成剂）与凝胶形成剂（阴离子性高分子等）的质量比例，以固形分换算计，能够从基剂/凝胶形成剂＝99/1～10/90（例如90/10～15/85，特别地85/15～20/80）左右的范围选择，通常，可以为85/15～50/50（例如82.5/17.5～65/35），优选为80/20～70/30左右。相对于凝胶形成剂100质量份的基剂的比例，例如，可以为50～700质量份（例如100～500质量份），优选为200～400质量份，更优选为250～350质量份左右。

[0091] 凝胶形成层，可由例如含凝胶形成剂和交联剂的组合物，作为经交联的凝胶形成层而形成。如果形成经交联的凝胶层，即使吸水溶胀，也能够形成强度高、具有弹性和口腔内的高滑动性的凝胶，因此能够使咽下容易，同时能够抑制在口腔内的溶解。

[0092] 作为阴离子性高分子的交联剂，能够使用例如多价金属化合物。作为多价金属化合物，只要是药学上能够允许的金属化合物，则并无特别限制，可例示例如多价金属盐、金属氧化物、金属氢氧化物等。作为多价金属，可例示碱土类金属[例如镁、钙等]、周期表第3-13族金属[例如周期表第8族金属（铁等）、周期表第12族金属（锌等）、周期表第13族金属（铝等）等]等。

[0093] 作为这些的多价金属化合物，可例示例如氧化钙、氯化钙、氧化镁、氯化镁、氧化锌、硫酸锌、硫酸铁、柠檬酸铁、氯化铝、氢氧化铝、硫酸铝、硅酸铝、磷酸铝、明矾类（例如钾铝明矾、铵铁明矾、铵铝明矾等）等。这些多价金属化合物可单独或将二种以上组合使用。应予说明，如果使用三价的金属化合物，凝胶形成剂的交联度提高，能够提高凝胶形成层的物理强度，能够确实防止凝胶形成剂溶解。

[0094] 凝胶形成剂（阴离子性高分子等）与交联剂的比例（质量比），例如，相对于凝胶形成剂100质量份，为交联剂0.1～10质量份(例如0.5～7.5质量份），优选为1～5质量份，更优选为1.5～3.5质量份（例如2～3质量份）左右。通过用交联剂将凝胶形成剂交联，能够防止凝胶形成层的溶解，同时保持凝胶形成层的形态。此外，通过调节凝胶形成剂与交联剂的比例，能够降低成为凝胶形成层的原料的涂布液的粘度，能够更高效地形成凝胶形成层。

[0095] 此外，相对于基剂与凝胶形成剂（阴离子性高分子等）的总量100质量份的交联剂的比例，例如，可以为0.1～2.5质量份，优选为0.2～1.5质量份（例如0.25～1.2质量份），更优选为0.3～1质量份（例如0.5～0.8质量份）左右。

[0096] 为了加速吸水速度和凝胶化速度，凝胶形成层可含吸水促进剂。作为吸水促进剂，能够使用水溶性高的成分，可例示单糖或二糖类（例如葡萄糖、木糖、甘露糖、果糖、半乳糖、蔗糖、果糖、白糖等）、多元醇类[例如烷烃二醇（例如丙二醇等）、聚乙二醇类（例如质均分子量300～20000的聚乙二醇；聚氧乙烯聚氧丙烯二醇）、3元以上的多元醇类（例如甘油等）、糖醇类（例如赤藓醇、山梨糖醇、木糖醇、甘露醇、肌醇、麦芽糖醇、乳糖醇等）等]、环氧乙烷加成物（例如ステアリン酸ポリオキシル40、ステアリン酸ポリオキシル45、ステアリン酸ポリオキシル55、聚氧乙烯硬化蓖麻油等）等。这些吸水促进剂可单独或将二种以上组合使用。

[0097] 这些吸水促进剂中，由于吸水促进力优异，赋予凝胶柔软性，使咽下更为容易，因此优选多元醇类，特别是甘油。此外，单糖或二糖类、糖醇、甘油也能够掩蔽药物的苦味、涩味等。

[0098] 吸水促进剂的5质量%水溶液的粘度，在37℃下，可以为0.3～5.0mPa·s，优选为0.5～3.5mPa·s，更优选为0.6～1.8mPa·s左右。吸水促进剂的水溶液粘度越低，凝胶形成层的吸水速度变大。

[0099] 吸水促进剂的质量比例，从凝胶形状的保持和吸水率的观点出发，相对于凝胶形成剂100质量份，可以为1～100质量份，优选为5～75质量份，更优选为10～50质量份（例如25～50质量份）左右。应予说明，使用含甘油的多种吸水促进剂的情况下，甘油的含量，相对于吸水促进剂全体，可以为35～95质量%，优选为40～90质量%左右。

[0100] 凝胶形成层与后述的防附着层同样地，可含各种任意成分，例如增塑剂、掩蔽剂、防腐剂、着色剂等。

[0101] 凝胶形成层可将药物含有部（固体制剂具有粘接层的情况下的粘接层）的至少一部分表面、特别是表面全体或大部分的表面（例如50～100%、优选80～100%左右）被覆，也可将药物含有部或粘接层的表面积均一或不均一地（以四边形等多边形状、圆形状、格子状等形态分散存在）被覆。凝胶形成层多将药物含有部或粘接层的全体（上述的实例中至少上下面）被覆。

[0102] 凝胶形成层的厚度，例如，能够从1～1000μm（例如3～700μm）左右的范围选择，可以为5～500μm，优选为7～250μm（例如10～100μm）左右，即使为5～50μm（例如10～30μm）左右，作为凝胶形成层也充分地发挥功能。应予说明，凝胶形成层的调制中，可利用特开2008-37794号公报中记载的方法，将厚度薄的多个凝胶形成层[10μm以下（例如1～10μm、优选2～9μm、更优选3～8μm）]层合，形成规定厚度的凝胶形成层，使凝胶化速度加速。

[0103] [防附着层（表面层）]

[0104] 防附着层（表面层）并非必要，但如果用防附着层（表面层）将凝胶形成层直接地或间接地被覆，在溶解于水，防止附着于口腔内壁方面有用。因此，具有被覆凝胶形成层的防附着层（表面层）的制剂在对于婴幼儿到老年人大幅度地改善服药顺从性上有用。

[0105] 作为防附着层（表面层）的成分，可例示例如水溶性高分子[纤维素衍生物[烷基纤维素（MC等）、羟烷基纤维素（HEC，HPC，HPMC等）、羧甲基纤维素类（CMC、CMC-钠等）等]、聚乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚乙烯醇、高级脂肪酸或多元醇脂肪酸酯的环氧乙烷加成物（聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油等）、天然多糖类（阿拉伯树胶等）、蛋白质（明胶等）等]；糖类[赤藓醇、山梨糖醇、木糖醇、甘露醇、肌醇、麦芽糖醇、乳糖醇、葡萄糖、木糖、甘露糖、果糖、半乳糖、乳糖、白糖、麦芽糖、葡萄糖、蔗糖、果糖等]；多元醇类（丙二醇、甘油等）等。这些成分能够单独或二种以上组合使用。这些成分中，多使用水溶性高分子，例如纤维素衍生物[烷基纤维素（MC等）、羟基烷基纤维素（HEC，HPC，HPMC等）]、聚乙二醇、聚乙烯醇。

[0106] 优选的防附着层（表面层）含水溶性纤维素醚和阴离子性高分子，防止固体制剂附着于口腔内壁。这样的防附着层在唾液等少量的水分中溶解，在凝胶形成层吸水溶胀的凝胶的周围，更确实地形成水溶液的液膜。因此，能够防止上述凝胶形成层直接地附着于口腔内壁，即使一部分附着，也容易剥离。此外，能够在经口给药中更长期地确实防止固体制剂附着口腔的内壁。

[0107] 作为水溶性纤维素醚，可例示烷基纤维素[例如甲基纤维素（MC）等]、羟烷基纤维素[例如羟乙基纤维素（HEC）、羟丙基纤维素（HPC）等]、羟烷基烷基纤维素[例如羟乙基甲基纤维素（HEMC）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）（例如HPMC2208、HPMC2906、HPMC2910等）]、羧甲基纤维素类[CMC、CMC-钠、羧甲基纤维素等]等。这些纤维素醚可单独或二种以上组合使用。

[0108] 这些水溶性纤维素醚中，优选为选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的至少一种。应予说明，水溶性纤维素醚中，按羟烷基纤维素（HEC、HPC等）、羟烷基烷基纤维素（HEMC、HPMC等羟基C2-3烷基甲基纤维素）、烷基纤维素（MC等）的顺序，防止附着于口腔内壁的作用大。

[0109] 羟烷基甲基纤维素中，纤维素的全部羟基的醚基含量并无特别限制，从防止固体制剂附着于口腔内壁的观点出发，优选甲基平均置换度大、羟烷基平均置换度小。具体地，甲氧基的含量（置换率）可为例如5～40%，优选为10～35%，更优选为15～30%左右，羟烷氧基的含量（置换率）可为例如0.1～20%，优选为1～15%，更优选为2～10%左右。甲氧基的含量（置换率）与羟烷氧基的含量（置换率）的比例可以为例如甲氧基/羟烷氧基＝90/10～50/50，优选为85/15～60/40，更优选为80/20～70/30左右。

[0110] 羟烷基甲基纤维素中，优选HPMC，作为代表的HPMC，可例示HPMC2208、HPMC2906、HPMC2910等，特别优选HPMC2910。

[0111] 水溶性纤维素醚的2质量%水溶液粘度，在20℃下，可以为50mPa·s以下，优选为40mPa·s以下，更优选为1～30mPa·s左右。水溶性纤维素醚的粘度越低，由于即使唾液等少量的水分也迅速地溶解，形成粘度低的水溶液膜，因此能够有效地防止固体制剂附着于口腔的内壁。

[0112] 水溶性纤维素醚的含量，相对于防附着层全体，能够从20～99质量%（例如30～98质量%）左右的范围选择，通常可以为50～95质量%（例如60～95质量%），优选为
70～90质量%（例如75～90质量%）左右。

[0113] 阴离子性高分子，只要能够在口腔内环境下在唾液等水分中溶解，则并无特别限制，可例示例如作为上述凝胶形成层的凝胶形成剂记载的水溶性高分子（含羧基高分子、含磺酸基高分子、含磷酸基高分子等阴离子性高分子）。阴离子性高分子可与例如无机碱[碱金属（钠、钾等）、氨]、有机碱[一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基氨基乙醇等]形成盐。优选的阴离子性高分子为上述含羧基高分子，特别是以（甲基）丙烯酸为必要聚合成分的（甲基）丙烯酸系聚合物[（甲基）丙烯酸的均聚物或共聚物]。

[0114] 作为与（甲基）丙烯酸的共聚性单体，可将上述凝胶形成剂中记载的共聚性单体单独或二种以上组合使用。（甲基）丙烯酸系聚合物中，（甲基）丙烯酸（或其盐）与共聚性单体的比例（质量比），只要为水溶性，则并无特别限制，例如，与上述凝胶形成剂中记载的比例相同。

[0115] 作为（甲基）丙烯酸系聚合物，可例示丙烯酸系聚合物[例如聚丙烯酸、丙烯酸-丙烯酸烷基酯共聚物（例如丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物等）、丙烯酸-甲基丙烯酸烷基酯共聚物（例如丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯等）等]、甲基丙烯酸系聚合物（例如甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物等甲基丙烯酸-丙烯酸烷基酯共聚物等）等。这些（甲基）丙烯酸系聚合物可单独或二种以上组合使用。阴离子性高分子的0.2质量%水溶液的粘度通常与上述凝胶形成剂的水溶液粘度相同。

[0116] 代表性的（甲基）丙烯酸系聚合物中，可例示羧基乙烯基聚合物（商品名：カーボポール）、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸部分中和物、甲基丙烯酸-丙烯酸正丁酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物LD（商品名：オイドラギットL-30D55）等。这些（甲基）丙烯酸系聚合物中，优选使用丙烯酸作为主要单体的丙烯酸系聚合物，特别优选羧基乙烯基聚合物（上述凝胶形成剂中例示的カーボポール、ハイビスワコー等）。

[0117] 防附着层中的阴离子性高分子的含量，能够从防止附着于口腔内壁，同时能够迅速吸收水分形成液膜的范围，例如，以固形分或不挥发分换算计，0.1～50质量%（例如，1～30质量%）中选择，相对于防附着层全体，以不挥发分换算计，可以为1～25质量%（例如
2～20质量%），优选为3～17质量%（例如5～15质量%）左右。

[0118] 也因水溶性纤维素醚和阴离子性高分子的种类而异，但水溶性纤维素醚和阴离子性高分子与凝胶形成层的基剂和凝胶形成剂同种的情况下，防附着层中，相对于上述阴离子性高分子的水溶性纤维素醚的比例通常比上述凝胶形成层的相对于凝胶形成剂（羧基乙烯基聚合物等阴离子性高分子）的基剂的比例多。水溶性纤维素醚与阴离子性高分子的质量比例，以固形分换算，能够从水溶性纤维素醚/阴离子性高分子＝99.9/0.1～75/25（例如99/1～80/20）左右的范围选择，通常可以为99.9/0.1～85/15（例如99/1～85/15），优选为95/5～85/15（例如92/18～87/13）左右。相对于阴离子性高分子100质量份的水溶性纤维素醚的比例，例如，可以为100～2000质量份（例如200～1500质量份），优选为300～1200质量份（例如500～1000质量份），更优选为600～900质量份左右。

[0119] 防附着层使用了水溶性纤维素和阴离子性高分子的情况下，因其种类、分子量，有时粘度过高或过低，有时不能发挥作为防附着层的功能。此外，形成防附着层时，防附着层形成用的涂布液的粘度过高的情况下，有时不能顺利地形成防附着层。因此，防附着层可含用于调节粘度的粘度调节剂、特别是用于降低粘度的减粘剂或辅助剂。作为这样的减粘剂，多使用溶液粘度的降低效果大的金属盐（例如碱金属盐、碱土类金属盐等）。减粘剂的使用量，相对于水溶性纤维素醚和阴离子性高分子的总量100质量份，例如，能够从0～200质量份左右的范围选择，通常可以为1～100质量份，优选为5～50质量份，更优选为10～30质量份左右。

[0120] 应予说明，多价金属盐（碱土类金属盐、3价以上的多价金属盐）有时作为阴离子性高分子的交联剂发挥功能。将这样的多价金属盐作为减粘剂在防附着层中使用的情况下，多价金属盐的使用量，比凝胶形成层中的相对于基剂和凝胶形成剂的总量100质量份的交联剂的比例少。防附着层中的多价金属盐的使用量，相对于水溶性纤维素醚和阴离子性高分子（羧基乙烯基聚合物等）的总量100质量份，例如，可以为0～2质量份（例如0.01～1.5质量份），优选为0.05～1质量份，更优选为0.1～0.5质量份（例如0.2～0.4质量份）左右。应予说明，相对于阴离子性高分子（羧基乙烯基聚合物等）100质量份的多价金属盐的比例，例如，可以为0.1～10质量份（例如0.5～7.5质量份），优选为1～5质量份，更优选为1.5～3.5质量份（例如2～3质量份）左右。

[0121] 防附着层可含前述的吸水促进剂（例如甘油等）、用于掩蔽活性成分的味道、气味的掩蔽剂、增塑剂（例如甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯等）、防腐剂或保存剂（例如羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、乙二胺四乙酸钠、山梨酸钾、脱氢醋酸钠等）、抗氧化剂（抗坏血酸、醋酸生育酚等）、着色剂（例如氧化钛、食用色淀着色剂等）等各种添加剂。作为掩蔽剂，可例示柠檬酸、酒石酸、富马酸等酸味剂、糖精、甘草亭酸、阿斯巴甜、甜菊苷、丁磺氨钾、糖类等甜味剂、薄荷醇、薄荷油、薄荷、留兰香等清凉化剂、天然或合成的香料等。这些掩蔽剂中，优选糖类（乳糖、白糖、葡萄糖、蔗糖等糖类、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇等糖醇类）。

[0122] 这些成分也可单独或二种以上组合使用。这些成分的使用量，相对于水溶性纤维素醚和阴离子性高分子的合计100质量份（固形分换算），可以为20质量份以下（例如0.01～15质量份、优选0.05～10质量份、更优选0.1～10质量份左右）。

[0123] 防附着层将凝胶形成层的表面中至少一部分[例如凝胶形成层的表面积的50%以上（例如50～100%、优选87～100%、更优选90～100%左右）]被覆即可，多将凝胶形成层的全体或至少上下面被覆。防附着层可均一或不均一地（例如以四边形等多边形状、圆形状、格子状等形状分散存在地）被覆。

[0124] 防附着层的厚度，为了即使唾液等少量的水分也容易浸透，可以为50μm以下（例如1～50μm、优选5～45μm、更优选10～40μm左右）。

[0125] 凝胶形成层和防附着层的合计厚度，例如，可以为5～1000μm，优选为10～500μm（例如15～250μm），更优选为20～100μm（例如25～75μm）左右。此外，凝胶形成层与防附着层的厚度的比例，能够从凝胶形成层/防附着层＝5/95～95/5（例如
10/90～90/10）左右的范围选择，可以为15/85～50/50，更优选为20/80～40/60（例如
20/80～30/70）左右。如果调节凝胶形成层与防附着层的厚度比例，介由防附着层，凝胶形成层迅速地吸水而溶胀，短时间内能够形成滑动性大幅度提高的凝胶层，同时在表面能够形成防附着层产生的水性液状膜。因此，固体制剂（经口给药固体制剂）即使无水也不会附着于口腔内壁，能够容易咽下，能够大幅度改善服用性。

[0126] [生理学上（或药学上）允许的发泡剂]

[0127] 可使上述药物含有部和/或中间层中含有生理学上（或药学上）允许的发泡剂。如果使药物含有部和/或中间层含有发泡剂，利用发泡剂的发泡作用，使在药物含有部的周围凝胶形成层吸水溶胀而形成的凝胶迅速地崩解，能够改善药物的溶出（例如固体制剂的崩解初期的药物的溶出）。该发泡剂的发泡作用在固体制剂与唾液、胃液等水性液体接触后几分钟后开始变得显著，因此在服用时的口腔内无药物的溶出，药物的味等的掩蔽性优异，且到达胃后发泡作用变得显著，使在药物含有部的周围凝胶形成层吸水溶胀而形成的凝胶迅速地崩解，能够促进药物从药物含有部的溶出。应予说明，如果使上述中间层含有发泡剂，能够减轻发泡剂对药物产生的影响，从制剂的稳定性等的观点出发是有利的。

[0128] 作为发泡剂，只要是能够与水反应生成二氧化碳等气体的成分，则并无特别限定，可例示例如阴离子成分和阳离子成分的盐。作为上述阴离子成分，可例示碳酸等无机酸、酒石酸、柠檬酸等有机酸等。此外，作为上述阳离子成分，可例示碱金属、碱土类金属、氨等。

[0129] 作为代表性的发泡剂，可例示碳酸碱金属盐（碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等）、碳酸碱土类金属盐（碳酸钙等）、碳酸铵盐等。

[0130] 这些发泡剂可单独或二种以上组合使用。这些发泡剂中，优选从碱金属、碱土类金属和氨中选择的至少一种碳酸盐、碳酸氢盐（碳酸氢盐）、或倍半碳酸盐，特别优选碳酸氢钠等碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐。

[0131] 药物含有部中含有的发泡剂的比例，可根据药物含有部的容积等适当选择，相对于药物1质量份，可从0.001～200质量份左右的范围选择，可以为0.1～160质量份（例如1～150质量份），优选为3～80质量份（例如4～70质量份），更优选为5～60质量份（特别地6～40质量份）左右。

[0132] 中间层中含有的发泡剂的比例，相对于药物1质量份，可从0.001～100质量份左右的范围选择，可以为0.01～50质量份（例如0.05～30质量份），优选为0.1～25质量份（例如0.5～20质量份），更优选为1～15质量份（特别地5～10质量份）左右。此外，中间层中含有的发泡剂的比例，相对于中间层中含有的基材（粘接剂）100质量份，可从0.001～100质量份左右的范围选择，可以为0.1～50质量份(例如0.5～40质量份），优选为1～
35质量份（例如5～30质量份），更优选为10～25质量份（特别地15～20质量份）左右。

[0133] 发泡剂如果与药物含有部的项中记载的崩解剂（例如酸性的崩解剂）组合使用，能够提高发泡剂的发泡作用。作为酸性的（或具有酸性基）崩解剂，可例示例如羧甲基纤维素、羧甲基淀粉、醋酸邻苯二甲酸纤维素等具有酸性基（羧基、羧甲基等羧基C1-2烷基等）的纤维素或淀粉等。这样的崩解剂（例如酸性的崩解剂）也具有作为发泡助剂的功能。崩解剂（例如酸性的崩解剂）可单独或二种以上组合使用。优选的崩解剂是选自羧甲基纤维素、羧甲基淀粉和醋酸邻苯二甲酸纤维素中的至少一种，更优选为羧甲基纤维素或淀粉（特别是羧甲基纤维素）。

[0134] 具有酸性基的纤维素或淀粉（羧甲基纤维素等）中，酸性基（羧甲基等）的平均置换度（或平均醚化度、DS），例如，可以为0.3～0.7，优选为0.35～0.65，更优选为0.4～0.6左右。应予说明，“平均置换度”是对于构成纤维素或淀粉的葡萄糖单元的2、3和6位的羟基的置换度（置换比例）的平均值，最大值为3。

[0135] 崩解剂的1重量%水混合液（水性分散液或水溶液）的pH并无特别限定，从提高发泡剂的发泡作用的方面等出发，可以为2.0～6.5（例如2.5～6.0），优选为3.0～5.5，更优选为3.5～5左右。

[0136] 崩解剂（例如酸性的崩解剂）的比例，根据药物的溶出性适当地选择，相对于发泡剂100质量份，可从0～100质量份（例如1～100质量份）左右选择，例如，可以为10～80质量份（例如15～75质量份），优选为20～70质量份（例如25～65质量份），更优选为
30～60质量份（例如35～55质量份，特别地40～50质量份）左右。应予说明，上述比例可以是药物含有部中共存的崩解剂和发泡剂的比例、中间层中共存的崩解剂和发泡剂的比例、固体制剂全体中的崩解剂和发泡剂的比例等。

[0137] 应予说明，使药物含有部和中间层两者含有发泡剂或崩解剂时，发泡剂或崩解剂的种类在药物含有部和中间层中可不同，也可相同。

[0138] ［生理学上（或药学上）允许的电解质］

[0139] 可使上述药物含有部和/或中间层中含有生理学上（或药学上）允许的电解质，如果需要，可使凝胶形成层和/或防附着层中含有电解质。应予说明，如果使上述中间层中含有电解质，能够减轻电解质对药物产生的影响，从制剂的稳定性等的观点出发有利。

[0140] 电解质，无论溶解度如何，只要是至少部分溶解于水，能够离子解离的成分即可，对于水，可以是易溶性，也可以是难溶性。此外，电解质可以是强电解质、弱电解质的任一种。这样的电解质生成成对离子，阻碍阳离子性药物对于阴离子性高分子的吸附或离子结合。

[0141] 药学上允许的电解质的种类，可根据药物的碱性度、阴离子性高分子的酸性度等，从阳离子成分和阴离子成分的各种盐或化合物中选择。作为电解质的阳离子成分，可例示与铵、金属｛一价金属[碱金属（例如钠、钾等）]、多价金属[碱土类金属（例如镁、钙等）、周期表第8族金属（例如铁等）、周期表第12族金属（例如锌等）、周期表第13族金属（例如铝等）等周期表第2-13族金属]｝等对应的阳离子。作为阴离子成分，可例示与无机酸[例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、硅酸、硼酸等]、有机酸[例如羧酸（醋酸、丙酸、丁酸等脂肪族饱和一元羧酸；丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸等脂肪族饱和二羧酸；马来酸、富马酸等脂肪族不饱和羧酸；苯甲酸等芳香族羧酸）、羟基羧酸（乳酸等脂肪族饱和一元羧酸；苹果酸、酒石酸等脂肪族饱和二羧酸；柠檬酸、异柠檬酸等脂肪族饱和三羧酸；水杨酸等芳香族羧酸等）、磺酸（甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等）、氨基酸等]等对应的阴离子。

[0142] 作为代表性的电解质，可例示例如碱金属化合物[例如卤化物（氯化钠、氯化钾等氯化物）；无机酸盐（硫酸钠、硫酸钾等硫酸盐；磷酸盐，例如磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸三钠等磷酸钠、磷酸二钾、磷酸二氢钾等磷酸钾等）、有机酸盐（醋酸钠、富马酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、酒石酸钠钾、酒石酸氢钾等）]、碱土类金属化合物[例如卤化物（氯化镁、氯化钙等氯化物）；无机酸盐（硫酸钙、硫酸镁等硫酸盐；磷酸氢钙、磷酸一氢钙、磷酸二氢钙、磷酸镁等磷酸盐；硅酸镁等硅酸盐等）、有机酸盐（醋酸钙、乳酸钙等）]、多价金属盐[例如卤化物（氯化铝、氯化锌等氯化物）；无机酸盐（硫酸铝、硫酸铝钾、硫酸锌等硫酸盐；磷酸铝等磷酸盐；硅酸铝等硅酸盐）、有机酸盐（醋酸铝、醋酸锌、乳酸铝等）]等。这些电解质可以是水合物、复合盐等。

[0143] 这些电解质可单独或二种以上组合使用。这些电解质中，多使用碱金属化合物（特别是钠化合物和钾化合物）和碱土类金属化合物（特别是钙化合物和镁化合物），例如氯化物（氯化钠、氯化钾等碱金属氯化物、氯化钙、氯化镁等碱土类金属氯化物）、磷酸盐（磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸二钾等磷酸碱金属盐、磷酸氢钙、磷酸一氢钙、磷酸二氢钙等磷酸碱土类金属盐）、有机酸盐[羧酸碱金属盐，例如醋酸碱金属盐（醋酸钠、醋酸钾等）；羟基羧酸碱金属盐，例如乳酸碱金属盐（乳酸钠等）、柠檬酸碱金属盐（柠檬酸钠、柠檬酸二氢钠、柠檬酸二钠等）、酒石酸碱金属盐（酒石酸钠、酒石酸钠钾、酒石酸氢钾等）、醋酸碱土类金属盐（醋酸钙等），羟基羧酸碱土类金属盐，例如乳酸碱土类金属盐（乳酸钙等）、柠檬酸碱土类金属盐（柠檬酸钙等）等]等，尤其是氯化物、磷酸盐（特别是磷酸盐）等。这些电解质可以是非水溶性，但为水溶性是有利的。应予说明，为了提高阳离子性药物的溶出，与一价的阳离子（例如碱金属化合物）相比，使用多价阳离子（例如碱土类金属化合物）是有利的。

[0144] 电解质的分子量，从易水溶性的观点出发，为1000g/mol以下，优选为50～500g/mol。

[0145] 电解质的使用量，并无特别限定，例如，药物为阳离子性药物的情况下，可在能够抑制阳离子性药物对于阴离子性高分子的吸附的范围内选择。电解质的使用量，例如，相对于药物（例如阳离子性药物）100质量份，可以为1～5000质量份（例如10～3000质量份），优选为25～2500质量份（例如50～2000质量份），更优选为75～1700质量份（例如100～1500质量份）左右。此外，电解质的比例，以摩尔换算，相对于药物（例如阳离子性药物）1摩尔，可以为0.1～150摩尔（例如0.5～125摩尔），优选为1～100摩尔（例如2～
100摩尔），更优选为3～75摩尔（例如5～50摩尔）左右。

[0146] 应予说明，如果使药物含有部和中间层的两者含有电解质，电解质的种类在药物含有部和中间层中可不同，也可相同。药物含有部中的电解质的含有率（质量比）与中间层中的电解质的含有率（质量比）的比例，可根据药物的稳定性等适当选择，例如，可以为前者/后者＝1/99～99/1，优选为5/95～95/5，更优选为10/90～90/10左右。

[0147] [发泡剂与电解质的比例]

[0148] 本发明中，从改善药物的溶出性的方面出发，能够将发泡剂与电解质组合使用，可使不含发泡剂的层中含有电解质，也可使含有发泡剂的层中共存电解质。发泡剂与电解质的比例（质量比），例如，可从100/0～1/99左右的范围选择，可以为70/30～20/80（例如70/30～30/70），优选为65/35～25/75（例如65/35～35/65），更优选为60/40～30/70（例如60/40～40/60）左右。应予说明，上述比例可以是药物含有部中共存的发泡剂与电解质的比例、中间层中共存的发泡剂与电解质的比例、固体制剂全体的发泡剂与电解质的比例等。

[0149] [固体制剂的形态]

[0150] 固体制剂只要至少具有上述药物含有部和凝胶形成层即可，粘接层未必需要。此外，固体制剂也未必具有防附着层。固体制剂，为了抑制上述药物含有部的药物与发泡剂、电解质的接触，可将药物含有部用被覆层，例如胃溶性涂敷层或肠溶性涂敷层被覆。进而，根据需要可在中间层、凝胶形成层和防附着层中的适当的层间形成肠溶性涂敷层、胃溶性涂敷层或其他层。作为肠溶性成分，可例示例如在上述药物含有部中记载的肠溶性基剂，作为胃溶性成分，可例示例如在上述药物含有部中记载的胃溶性基剂。

[0151] 本发明的固体制剂（或经口给药固体制剂）可具有与上述药物含有部对应的形态，可具有凝胶形成层和防附着层从上述药物含有部的周边部延伸出的形态。此外，本发明的固体制剂也可以是平坦的形状或圆盘状等形态的膜状制剂，例如，用膜或片状被覆层将药物含有部内包的形态的平坦或圆盘状的制剂。膜状制剂的平面形状，例如，可以为四边形等多边形、圆形、椭圆形等。本发明的固体制剂，利用凝胶形成层和防附着层，即使水分少，也能够改善口腔内的滑动性，因此即使膜状制剂的平坦面的面积大，也能够容易地咽下。对膜2 2
状制剂的平坦面的面积并无特别限制，可以为0.01～10cm 左右（例如0.05～9cm，优选
2 2
0.1～8cm，更优选0.5～7cm 左右）。

[0152] 应予说明，对固体制剂的表面，根据需要可实施压花加工。

[0153] [固体制剂的制造方法]

[0154] 本发明的固体制剂可通过将药物含有部，根据需要夹隔中间层，用凝胶形成层被覆而调制，该凝胶形成层可用防附着层被覆。药物含有部，如上所述，能够使用活性成分和发泡剂和添加剂采用惯用的方法（造粒、打片等方法）形成。此外，固体制剂的各层可通过对药物含有部，采用与各层对应的被覆组合物依次被覆而制造。与各层对应的被覆组合物，可通过在水（例如精制水等）或低级醇（例如乙醇等）、根据需要的有机溶剂等液性介质中使各层（例如防附着层）的构成成分分散或溶解而调制。应予说明，根据需要可将得到的被覆组合物（涂布液或涂敷剂）脱泡。

[0155] 作为用上述被覆组合物涂敷药物含有部的方法，根据剂形，可列举例如盘式涂敷、流动层涂敷、转动涂敷、转动流动涂敷等。上述被覆组合物的涂敷中，可利用例如涂布、喷雾、含浸·浸渍等。应予说明，上述各被覆组合物可在干燥后或不干燥的情况下，涂敷后续的被覆组合物。

[0156] 本发明的固体制剂的调制中，也可利用以下方法：利用流延、涂布等将各层层合于药物含有部。例如，本发明的固体制剂可采用包括如下工序的方法调制：根据需要，将防附着组合物（涂敷剂）应用于剥离性基材，形成防附着层的工序（防附着层形成工序）；将凝胶形成层层合于防附着层的工序（凝胶形成层层合工序）；将中间层层合于凝胶形成层的工序（中间层层合工序）；和使经过这些工序调制的2个层合体之间存在药物含有部，将2个层合体粘接的工序（粘接工序）。

[0157] 作为剥离性基材，并无特别限制，能够使用例如玻璃板、塑料膜、剥离片材等。对这些剥离性基材，根据需要，可采用惯用的方法实施压花加工。

[0158] 防附着层、凝胶形成层和中间层可利用惯用的制膜方法（例如流延法等的涂布、采用喷雾的方法等），通过将各涂布液涂敷在剥离性基材上而形成。应予说明，中间层可将凝胶形成层的一部分（例如与制成固体制剂时的药物含有部的周围部接触的部分）被覆而形成。此外，防附着层不必在凝胶形成层的全面形成，但为了均匀地形成水性液状膜和凝胶层，提高咽下性，多将凝胶形成层的全面被覆。

[0159] 粘接工序中，可在使凝胶形成层（或中间层）相互对向的一对层合体之间存在药物含有部的状态下，将上述一对层合体粘接。对于药物含有部，可利用将含药物的固体剂（粉剂、片剂等）载置于规定位置（成为本发明的固体制剂的中心的位置）的方法、涂布、喷雾、滴下、喷墨、丝网印刷等方法配置于规定位置。应予说明，对于具有凝胶形成层（或中间层），实施了压花加工的剥离性基材，可使药物含有部位于在凝胶形成层（或中间层）形成的凹部。

[0160] 将热粘接性的粘接剂用于中间层的情况下，作为层合体的粘接方法，可利用热熔融粘着等。热熔融粘着的温度，例如，可以为70～150℃左右（例如75～140℃、优选80～130℃、更优选85～120℃左右）。

[0161] 将药物含有部的周边部粘接调制各层的层合体后，通过根据药物含有部的形状，将药物含有部的周边部冲裁为圆形、椭圆形、多边形等规定形状，从而能够调制固体制剂。

[0162] 此外，本发明的固体制剂，通过将含有先开发的药品的片剂（或同等的组成的片剂）和生理学上允许的发泡剂的药物含有部用吸收水形成凝胶的凝胶形成层被覆，也能够得到。这样，能够缩短将本发明的固体制剂作为衍生药品应用时的开发周期。此外，对于所有的药品，本发明的固体制剂均可适用。

[0163] 通常，如果在先开发的药品的片剂重新设置被覆层，则产生如下问题：药物的溶出性大幅度变化，对于与先开发的药品片剂的药物的溶出性，无法确保同等性，无法获得作为后开发的药品（所谓衍生药品）的厚生劳动省的承认，但对于本发明的固体制剂，能够容易地获得与先开发的药品片剂的同等性。

[0164] 以先开发的药品（或同等的组成的片剂）作为药物含有部的固体制剂中，下式表示的后开发的药品的生物学的同等性指南中记载的f2函数的值，例如，优选为46以上（100以下）。

[0165] 【数1】

[0166]

[0167] （式中，Ti表示各时刻的对照制剂（本发明的固体制剂）的药物的平均溶出率，Ri表示各时刻的标准制剂（先开发的药品）的药物的平均溶出率，n为比较药物的平均溶出率的时刻数。）

[0168] 此外，本发明，如上所述，还包括如下方法：在具有药物含有部（例如含有阳离子性或碱性药物的药物含有部）、吸收水形成凝胶的凝胶形成层（例如含阴离子性或酸性高分子的凝胶形成层）、根据需要在药物含有部与凝胶形成层之间存在的中间层的固体制剂中，通过使上述药物含有部和/或上述中间层含有生理学上允许的发泡剂，从而改善药物的溶出性。

[0169] 实施例

[0170] 以下基于实施例对本发明更详细地说明，但本发明并不受这些实施例的限定。

[0171] （实施例1）

[0172] （a）防附着层制作工序

[0173] 如下所述调制含防附着层的构成成分的涂布液A。

[0174] 在精制水:380质量份中添加作为减粘剂的氯化钙（氯化钙H、富田制药社制）：0.27质量份，搅拌5分钟使其溶解。在该溶液中边搅拌边缓慢地添加聚丙烯酸（カーボポール974P、ノベオン社制、0.2质量%水溶液粘度（20℃）：12100mPa·s）：10.0质量份，添加后，搅拌1小时，将含各成分的混合液加热到80℃。在该混合液中边搅拌边缓慢地添加作为防附着剂的羟丙基甲基纤维素（TC-5E、信越化学工业社制、2质量%水溶液粘度（20℃）：
3mPa·s）：81.63质量份，添加后，搅拌15分钟，使液温降低到30℃，降温后，搅拌1小时。
在得到的混合液中添加作为吸水促进剂的甘油（日本药局方浓甘油、旭电化工业社制）：8.1质量份，添加后，搅拌15分钟，得到了涂布液A。

[0175] 将涂布液A充分地脱泡，使用调整了间隙的涂布器，在作为剥离性基材的进行了剥离处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜（SP-PET381031、リンテック社制）的剥离处理面的反2
面上进行延展涂布（干燥后的涂布量：30g/m），在80℃下干燥10分钟，从而形成干燥后的厚度28μm的防附着层，得到了层合中间体a（防附着层/剥离性基材）。

[0176] （b）凝胶形成层制作工序

[0177] 如下所述调制含凝胶形成层的构成成分的涂布液B。

[0178] 在精制水：700质量份中添加作为交联剂的氯化钙（氯化钙H、富田制药社制）：0.6质量份，搅拌5分钟使其溶解。在该溶液中边搅拌边缓慢地添加聚丙烯酸（カーボポール974P、ノベオン社制、0.2质量%水溶液粘度（20℃）：12100mPa·s）：22.7质量份，添加后，搅拌1小时。在该混合液中边搅拌边缓慢地添加聚乙烯基醇（ゴーセノールEG05T、日本合成化学工业社制）：68.6质量份，添加后，搅拌15分钟，将含各成分的混合液加热到80℃，搅拌1小时后，将含各成分的混合液冷却到30℃。在该混合液中添加作为吸水促进剂的甘油（日本药局方浓甘油、旭电化工业社制）：8.1质量份，搅拌15分钟，得到涂布液B。

[0179] 将涂布液B充分地脱泡，使用调整了间隙的涂布器，在上述工序（a）中形成的防附2
着层上进行延展涂布（干燥后的涂布量：10g/m），在80℃下干燥6分钟，从而形成干燥后的厚度9μm的凝胶形成层，得到了层合中间体b（凝胶形成层/防附着层/剥离性基材的层合体）。

[0180] （c）中间层制作工序

[0181] 如下所述调制含中间层的构成成分的涂布液C-1。

[0182] 在水：190质量份中边搅拌边缓慢地添加作为电解质的无水磷酸氢钙：14.2质量份、作为增塑剂的甘油（日本药局方浓甘油、旭电化工业社制）：22.3质量份，使其溶解。在该溶液中边搅拌边缓慢地添加作为基剂的聚乙烯基吡咯烷酮（PVP K-90、アイエスピージャパン社制）：63.5质量份，添加后，搅拌60分钟，得到了涂布液C-1。

[0183] 将涂布液C-1充分地脱泡，使用调整了间隙的涂布器，在上述工序（b）中形成的凝2
胶形成层上进行延展涂布（干燥后的涂布量：100g/m），在80℃下干燥20分钟，从而形成干燥后的厚度80μm的中间层，得到了层合中间体c（中间层/凝胶形成层/防附着层/剥离性基材的层合体）。

[0184] （d）药物含有部形成工序

[0185] 将作为发泡剂的碳酸氢钠：22.5质量份、作为电解质的无水磷酸氢钙：25质量份、作为碱性药物的苯磺酸氨氯地平：2.9质量份、作为崩解剂的羧甲基纤维素（日本药局方羧甲基纤维素NS-300、五德药品株式会社制）：10质量份和作为基剂的结晶纤维素：39.6质量份，使用乳钵充分混合分散，将得到的粉末用打片器打片。另一方面，从中间体c的中间层侧通过阴模压制加工进行阴模压制，形成可容纳片剂的尺寸的凹部，将上述片剂（质量：120mg、药物含有量：3.47mg（作为氨氯地平，含有2.5mg）、片剂尺寸：8mm直径×2mm厚）收纳于上述凹部后，用另一中间体c覆盖，使上述中间体c的中间层的周边部与另一中间体c
2
的中间层的周边部在100℃、1kgf/cm、3秒的条件下热熔合。这样，将剥离性基材/防附着层/凝胶形成层/中间层/片剂（药物含有层）/中间层/凝胶形成层/防附着层/剥离性基材依次层合，制造内部封入了片剂的层合体，将两侧的剥离性基材除去后，将上述层合体冲压为直径15mm的圆形，制造具有层合结构的固体制剂（经口给药剂）。在层合体的冲压中，将中间层之间的热熔合部分冲裁，使片剂不露出。

[0186] （实施例2）

[0187] 除了作为药物含有部，使用市售的氨氯地平片剂（ファイザー社制、商品名“ノルバスク”、含有苯磺酸氨氯地平（作为氨氯地平，含有2.5mg）、片剂尺寸：6mm直径×3mm厚）和作为发泡剂的碳酸氢钠10mg，将它们收纳于上述凹部以外，与上述实施例1同样地制造固体制剂（经口给药剂）。

[0188] （比较例1）

[0189] 除了作为药物含有部，将作为电解质的无水磷酸氢钙：25质量份、作为碱性药物的苯磺酸氨氯地平：2.9质量份、作为崩解剂的羧甲基纤维素（日本药局方羧甲基纤维素NS-300、五德药品株式会社制）：10质量份和作为基剂的结晶纤维素：62.1质量份使用乳钵充分混合分散，使用将得到的粉末用打片器打片而成的片剂（质量：120mg、药物含有量：3.47mg（作为氨氯地平，含有2.5mg）、片剂尺寸：8mm直径×2mm厚）以外，与上述实施例1同样地制造固体制剂（经口给药剂）。

[0190] （实施例3）

[0191] 除了作为中间层，使用下述涂布液C-2，作为药物含有部，将作为电解质的无水磷酸氢钙：25质量份、作为碱性药物的氨氯地平ベシル酸盐：2.9质量份和作为基剂的结晶纤维素：72.1质量份使用乳钵充分混合分散，使用将得到的粉末用打片器打片而成的片剂（质量：120mg、药物含有量：3.47mg（作为氨氯地平，含有2.5mg）、片剂尺寸：8mm直径×2mm厚）以外，与实施例1同样地制造固体制剂（经口给药剂）。

[0192] 应予说明，涂布液C-2如下所述调制。在水：160质量份中边搅拌边缓慢地添加作为发泡剂的碳酸氢钠：10.0质量份、作为电解质的无水磷酸氢钙：14.2质量份和作为增塑剂的甘油（日本药局方浓甘油、旭电化工业社制）：21.2质量份，使其溶解。在该溶液中，边搅拌边缓慢地添加作为基剂的聚乙烯基吡咯烷酮（PVP K-90、アイエスピージャパン社制）：54.6质量份，添加后，搅拌60分钟，得到了涂布液C-2。

[0193] （实施例4）

[0194] 除了作为药物含有部，使用了市售的氨氯地平片剂（ファイザー社制、商品名“ノルバスク”、含有苯磺酸氨氯地平（作为氨氯地平，含有2.5mg）、片剂尺寸：6mm直径×3mm厚）以外，与上述实施例3同样地制造固体制剂（经口给药剂）。

[0195] （比较例2）

[0196] 除了作为中间层使用了上述涂布液C-1以外，与上述实施例3同样地制造固体制剂（经口给药剂）。

[0197] [试验方法]

[0198] [药物的平均溶出率]

[0199] 对于实施例1～4和比较例1～2的固体制剂（经口给药剂），采用按照第15改正日本药局方中规定的溶出试验第二法（桨式法）的方法测定药物的溶出率。应予说明，作为试验液，使用水进行试验，在转数：50rpm下搅拌15分、30分、45分、60分的各时间后，分别对试验液取样，采用高效液相色谱进行定量，基于固体制剂（经口给药剂）制造时的进料量，测定药物的平均溶出率。将结果示于表1。

[0200] [与标准制剂的比较中的药物的溶出性的同等性]

[0201] 对于实施例1～4和比较例1～2的固体制剂（经口给药剂），判定与标准制剂的比较中的药物的溶出性的同等性。作为本试验是否合格的判定基准，通过后发医药品的生物学的同等性指南中记载的f2函数进行。即，以市售的氨氯地平片剂（ファイザー社制、商品名“ノルバスク”、含有苯磺酸氨氯地平（作为氨氯地平，含有2.5mg）、片剂尺寸：6mm直径×3mm厚）作为标准制剂时，下述式所示的f2的值为46以上的情况下，判定为同等（合格）。

[0202] 【数2】

[0203]

[0204] 应予说明，式中，Ti为各取样时刻的实施例1～4和比较例1～2的固体制剂的药物的平均溶出率，Ri为各取样时刻的标准制剂的药物的平均溶出率，n为对药物的平均溶出率进行比较的时刻的数。本试验中，n＝4，药物的平均溶出率的比较时刻为15分、30分、45分、60分，算出f2函数的值。将结果示于表1。

[0205] 【表1】

[0206]

[0207] 由表1可知，在药物含有部含有发泡剂的实施例1、2的固体制剂与不含发泡剂的比较例1的固体制剂相比，使药物的溶出性改善。此外，中间层中含有发泡剂的实施例3、4的固体制剂与不含发泡剂的比较例2的固体制剂相比，使药物的溶出性改善。这些例中，特别地，使初期的药物溶出率显著改善。

[0208] 此外，实施例1～4的固体制剂的f2值均为46以上，与标准制剂的比较中的药物的溶出性的同等性的判定中为合格，可知能够将本发明的固体制剂用作衍生药品。

[0209] 产业上的利用可能性

[0210] 本发明的固体制剂（经口给药剂），由于能够提高药物的溶出性，因此能够改善生物利用度。此外，由于具有凝胶形成层，因此在唾液等的少量的水分中能够容易咽下。此外，若具有防附着层，则能够有效地防止在口腔内壁的附着，大幅度地改善服用感。

[0211] 附图标记的说明

[0212] 1…固体制剂

[0213] 2…药物含有部

[0214] 3…中间层

[0215] 4…凝胶形成层

[0216] 5…防附着层

标题	发布/更新时间	阅读量
固体制剂-专利编号CN110267683A	2020-05-11	629
固体制剂-专利编号CN103458878B	2020-05-12	539
固体制剂-专利编号CN102481248B	2020-05-13	606
固体制剂-专利编号CN102387792B	2020-05-13	932
固体制剂-专利编号CN102811711A	2020-05-11	386
固体制剂-专利编号CN102387792A	2020-05-12	814
固体制剂-专利编号CN102811712A	2020-05-13	586
固体制剂-专利编号CN104519874B	2020-05-12	383
固体制剂-专利编号CN103458878A	2020-05-11	286
固体制剂-专利编号CN107249590A	2020-05-11	930

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