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固体制剂

阅读：383发布：2020-05-12

IPRDB可以提供固体制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明提供了崩解性能和储藏稳定性出色的固体制剂。本发明涉及固体制剂,其含有:(1)2‑[[6‑[(3R)‑3‑氨基‑1‑哌啶基]‑3,4‑二氢‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基]甲基]‑4‑氟苄腈(化合物(A))或其盐,(2)糖,和(3)硬脂基富马酸钠。此外,本发明涉及固体制剂,其在裸片部分中含有:(1)化合物(A)或其盐,(2)糖类,和(3)硬脂酸或滑石。，下面是固体制剂专利的具体信息内容。

权利要求

1.固体制剂，其在裸片部分中含有：

(1)2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟代苄腈或其盐，(2)糖类，所述糖类是甘露醇，所述糖类在固体制剂中的含量是3-10重量％，(3)硬脂基富马酸钠，其在固体制剂中的含量是1.0-3.0重量％，(4)结晶纤维素，其在固体制剂中的含量是1-30重量％，(5)交联羧甲纤维素钠，其在固体制剂中的含量是1-30重量％，和(6)羟丙基纤维素，其在固体制剂中的含量是0.5-15重量％，其中，2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟代苄腈或其盐在固体制剂中的含量是52-56重量％，以2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟代苄腈的游离态计，上述各个含量是指在固体制剂中的含量。

2.固体制剂，其在裸片部分中含有

(1)2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟代苄腈或其盐，(2)糖类，所述糖类是甘露醇，所述糖类在固体制剂中的含量是3-10重量％，(3)硬脂酸或滑石，其在固体制剂中的含量是1.0-3.0重量％，(4)结晶纤维素，其在固体制剂中的含量是1-30重量％，(5)交联羧甲纤维素钠，其在固体制剂中的含量是1-30重量％，和(6)羟丙基纤维素，其在固体制剂中的含量是0.5-15重量％，其中，2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟代苄腈或其盐在固体制剂中的含量是52-56重量％，以2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟代苄腈的游离态计，上述各个含量是指在固体制剂中的含量。

说明书全文

固体制剂

技术领域

[0001] 本发明涉及固体制剂，其含有：2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈(在本说明书中有时简写为“化合物(A)”)或其盐等等。

[0002] 发明背景

[0003] 化合物(A)是下式所代表的化合物∶

[0004]

[0005] 据报道，化合物(A)或其盐可以作为二肽基肽酶(DPP-IV)的抑制剂，二肽基肽酶是分解胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的酶，而胰高血糖素样肽-1是增加胰岛素分泌的激素(专利文献1)。

[0006] 此外，还报道了给药方法，所述方法包括：每周一次给予患者1-250mg化合物(A)或其盐(专利文献2、3)、化合物(A)的多晶型体(专利文献4、5)和化合物(A)的制剂(专利文献6、7)。考虑到自我给药的容易程度，建议口服给予化合物(A)和其盐，符合要求的是片剂，尤其是每周给予一次的片剂剂型。

[0007] 期望每周一次的剂型能够提高患者的药物依从性，然而，与每天一次的剂型相比较，这需要为患者提供高剂量的化合物(A)或其盐。由于含有高剂量的化合物(A)或其盐的固体制剂的尺寸增大，反而可能降低患者的药物依从性，尤其是对于婴儿和吞咽困难的老年患者而言。

[0008] 文献列表

[0009] 专利文献

[0010] 专利文献1∶US2005/0261271

[0011] 专利文献2∶US2007/0060530

[0012] 专利文献3∶US2008/0287476

[0013] 专利文献4∶US2008/0227798

[0014] 专利文献5∶US2008/0280931

[0015] 专利文献6∶WO2008/114800

[0016] 专利文献7:WO2011/013639

[0017] 发明概述

[0018] 因此，需要发展含有高含量化合物(A)或其盐的压缩型固体制剂作为药用产品，同时使患者的药物顺应性提高。

[0019] 本发明人对含有高含量的化合物(A)或其盐的压缩型固体制剂进行了各种研究，并且发现，这种制剂的崩解性差，而且储存稳定性降低(在高湿度下储存之后，出现溶解延迟和崩解延迟现象)。这种崩解性差和储存稳定性降低，使得固体制剂在胃中的崩解性能和溶解性能降低、活性成份在体内的吸收量降低，并且使效能降低。因此，本发明的目的是，提供含有高含量的化合物(A)或其盐的压缩型固体制剂，这种固体制剂没有崩解性差和储存稳定性降低的现象。

[0020] 为了解决上述问题，本发明人进行了深入研究，通过使用糖和硬脂基富马酸钠，成功地使含有高含量的化合物(A)或其盐的固体制剂小型化，并且进一步发现，可以提供崩解性能和储存稳定性出色的固体制剂，由此完成本发明。

[0021] 相应地，本发明涉及下列内容。

[0022] [1]固体制剂，其含有

[0023] (1)2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟代苄腈或其盐，

[0024] (2)糖类，和

[0025] (3)硬脂基富马酸钠(sodium stearyl fumarate)

[0026] (在下文中，有时缩写为本发明的固体制剂)。

[0027] [2]上述[1]的固体制剂，其中所述糖类是甘露醇。

[0028] [3]上述[1]或[2]的固体制剂，其中2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟代苄腈或其盐的含量是50-60重量％。

[0029] [4]上述[1]、[2]或[3]的固体制剂，进一步含有结晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和羟丙基纤维素。

[0030] [5]固体制剂，其在裸片部分中含有

[0031] (1)2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟代苄腈或其盐，

[0032] (2)糖类，和

[0033] (3)硬脂酸或滑石(talc)

[0034] (在下文中，有时缩写为本发明的固体制剂P)。

[0035] [6]上述[5]的固体制剂，其中所述糖类是甘露醇。

[0036] [7]上述[5]或[6]的固体制剂，其中2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟代苄腈或其盐的含量是50-60重量％。

[0037] 发明效果

[0038] 按照本发明，可以提供含有高含量(50-60重量％)的化合物(A)或其盐作为活性成份的固体制剂，这种固体制剂具有出色的崩解性能和储存稳定性。即使长期(例如，2周)处于高温(例如，60℃)、高湿度(例如，75％RH)条件下，本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P的活性成份具有出色的溶出性能。

[0039] 此外，即使长期(例如，2周)在高温(例如，60℃)、高湿度(例如，75％RH)下储存，本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P也具有出色的崩解性能。

[0040] 发明详述

[0041] 下面详细说明本发明。

[0042] 可以利用已知的方法制备化合物(A)或其盐，例如，WO2007/035629描述的方法或与其类似的方法。

[0043] 化合物(A)的盐的实例包括：药理学可接受的盐，例如，与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐，等等。

[0044] 与无机酸形成的盐的优选实例包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的盐。

[0045] 与有机酸形成盐的优选实例包括与下列有机酸形成的盐：苯甲酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，等等。

[0046] 与碱性氨基酸形成的盐的优选实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等等形成的盐。与酸性氨基酸形成的盐的优选实例包括与天冬氨酸、谷氨酸等等形成的盐。

[0047] 化合物(A)的盐的优选实例包括：与三氟乙酸、琥珀酸、盐酸等等所形成的盐。这些当中，优选化合物(A)的琥珀酸盐，更优选化合物(A)的单琥珀酸盐。

[0048] 对于化合物(A)或其盐，优选化合物(A)的琥珀酸盐。

[0049] 化合物(A)可以是溶剂化物(例如，水合物)或非溶剂化物(例如，非水合物)。

[0050] 可以用同位素(例如，3H、14C、35S、125I)标记化合物(A)。

[0051] 此外，化合物(A)还包括氘转化的化合物(其中1H转变为2H(D))。

[0052] 在本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P中，化合物(A)或其盐的含量是50-60重量％，更优选52-56重量％，以化合物(A)(游离态)计。

[0053] 本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P含有糖类。在本发明中所使用的糖类的实例包括糖醇和糖。

[0054] 糖醇的实例包括：甘露醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、赤藓醇、木糖醇等等，优选甘露醇。

[0055] 糖的实例包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、蔗糖、海藻糖等等，优选乳糖。

[0056] 对于本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P中的糖类，优选糖醇，尤其优选甘露醇。

[0057] 在本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P中，糖类的含量通常是1-30重量％，优选2-20重量％，更优选3-10重量％。

[0058] 本发明的固体制剂含有硬脂基富马酸钠。

[0059] 在本发明的固体制剂中，硬脂基富马酸钠的含量通常是0.3-7重量％，优选0.5-5重量％，更优选1.0-3.0重量％。

[0060] 优选，本发明的固体制剂是在裸片部分中含有下列物质的固体制剂：

[0061] (1)2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟代苄腈或其盐，

[0062] (2)糖类，和

[0063] (3)硬脂基富马酸钠。

[0064] 更优选，本发明的固体制剂是在裸片部分中含有下列物质的固体制剂：

[0065] (1)2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟代苄腈或其盐，

[0066] (2)甘露醇，和

[0067] (3)硬脂基富马酸钠。

[0068] 在本说明书中，裸片(素片)是指如下获得的片剂：向化合物(A)或其盐中加入添加剂，例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等等，将它们混合，并压缩该混合物。

[0069] 在本发明中，裸片与膜包衣片剂的不同在于对裸片不进行薄膜包衣。本文中，薄膜包衣是指用不含有活性成份的涂层来涂布裸片的表面。

[0070] 除了上述组份之外，本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P还可以含有药用载体，只要它不抑制本发明的效果即可。对于药用载体，可以使用通常用作制剂原料的各种有机或无机载体物质。它们可作为，例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、着色剂、pH值调节剂、表面活性剂、稳定剂、酸化剂、调味剂、包衣基质或包衣添加剂，以合适的量适当地加入。

[0071] 赋形剂的实例包括：结晶纤维素；淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、部分预凝胶淀粉、预凝胶淀粉、多孔淀粉等等；轻质无水硅酸、糊精、羧甲基淀粉、明胶、氧化镁、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、碳酸钙和硫酸钙，更优选结晶纤维素。

[0072] 在本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P中，优选，赋形剂的含量是1-30重量％，更优选2-15重量％。

[0073] 粘合剂只需要是在干法或湿法造粒和直接制片期间能够结合颗粒的添加剂，例如，可以提及羟丙基纤维素[例如，分级∶L、SL、SSL(商标名)；Nippon Soda Co.,Ltd.]、羟丙基甲基纤维素[例如，羟丙甲纤维素2910、TC-5(分级∶MW、E、EW、R、RW)(商标名)；Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.]、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、共聚维酮，等等。优选羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或聚维酮，更优选羟丙基纤维素。

[0074] 在本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P中，优选，粘合剂的含量是0.5-15重量％，更优选1-10重量％。

[0075] 崩解剂的实例包括：羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠[例如，Ac-Di-Sol(商标名)；Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.]、交联聚维酮、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基淀粉等等，更优选交联羧甲纤维素钠。

[0076] 在本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P中，优选，崩解剂的含量是1-30重量％，更优选2-20重量％。

[0077] 助流剂的优选实例包括轻质无水硅酸、水合二氧化硅和硅酸铝镁。

[0078] 润滑剂的实例包括：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、脂肪酸的蔗糖酯、滑石、石蜡、DL-亮氨酸、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、聚乙二醇6000和轻质无水硅酸。

[0079] 着色剂的优选实例包括：食品色素，例如，食品色素黄No.5、食品色素红No.2、食品色素蓝No.2等等；食品色淀染料、氧化铁红、氧化铁黄等等。

[0080] pH值调节剂的优选实例包括：柠檬酸和其盐、磷酸和其盐、碳酸和其盐、酒石酸和其盐、富马酸和其盐、乙酸和其盐、氨基酸和其盐等等。

[0081] 表面活性剂的优选实例包括：月桂基硫酸钠、聚山梨酸酯80、聚氧乙烯(160)、聚氧化丙烯(30)、乙二醇等等。

[0082] 稳定剂的优选实例包括：琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、苹果酸、抗环血酸、乙酸、酸性氨基酸(例如，谷氨酸、天冬氨酸)、这些酸的无机盐(例如，碱金属盐、碱土金属盐)、这些酸与无机碱(例如，氨)形成的盐、这些酸与有机碱(例如，葡甲胺)形成的盐、这些酸与碱性氨基酸(例如，精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸)形成的盐、其水合物、其溶剂化物等等。

[0083] 酸化剂的优选实例包括抗环血酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸等等。

[0084] 调味剂的优选实例包括薄荷醇、薄荷油、柠檬油、香草醛等等。

[0085] 包衣基质的优选实例包括：糖衣基质、水溶性的薄膜包衣基质、肠溶性薄膜包衣基质、缓释薄膜包衣基质等等。

[0086] 对于糖衣基质，例如，可以使用纯蔗糖。此外，可以组合使用一或多种选自滑石、沉淀碳酸钙、明胶、阿拉伯胶、支链淀粉、加拿巴蜡等等的基质。

[0087] 水溶性的薄膜包衣基质的实例包括：纤维素聚合物，例如，羟丙基纤维素[例如，分级∶L、SL、SL-T、SSL(商标名)；Nippon Soda Co.,Ltd.]、羟丙基甲基纤维素[例如，羟丙甲纤维素2910、TC-5(分级∶MW、E、EW、R、RW)(商标名)；Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.]、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素等等；合成聚合物，例如，聚乙烯乙缩醛二乙氨基乙酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E[Eudragit E(商标名)]、聚乙烯吡咯烷酮等等；多糖，例如，支链淀粉等等；等等。

[0088] 肠溶性薄膜包衣基质的实例包括：纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素等等；丙烯酸聚合物，例如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商标名)]、甲基丙烯酸聚合物LD[Eudragit L-30D55(商标名)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商标名)]等等；天然产物，例如，虫胶等等；等等。

[0089] 缓释薄膜包衣基质的实例包括：纤维素聚合物，例如乙基纤维素等等；丙烯酸聚合物，例如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS[Eudragit RS(商标名)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮液[Eudragit NE(商标名)]等等；等等。

[0090] 包衣添加剂的优选实例包括：轻质保护剂，例如二氧化钛等等；助流剂，例如滑石等等；着色剂，例如氧化铁红、氧化铁黄等等；增塑剂，例如聚乙二醇6000、柠檬酸三乙酯、蓖麻油、聚山梨酸酯等等；有机酸，例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、抗环血酸等等；等等。

[0091] 上述添加剂可以是两种或多种添加剂的合适比例的混合物。

[0092] 为了使制剂的物理化学性质(例如，工艺性、片剂崩解性能、片剂硬度)优化，优选，本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P进一步含有结晶纤维素。

[0093] 当本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P含有结晶纤维素时，结晶纤维素在固体制剂中的含量通常是1-30重量％，优选2-15重量％，更优选3-10重量％。

[0094] 为了使制剂的物理化学性质(例如，工艺性、片剂崩解性能、片剂硬度)优化，优选，本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P进一步含有交联羧甲纤维素钠。

[0095] 当本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P含有交联羧甲纤维素钠时，交联羧甲纤维素钠在固体制剂中的含量通常是1-30重量％，优选2-20重量％，更优选5-15重量％。

[0096] 为了使制剂的物理化学性质(例如，工艺性、片剂崩解性能、片剂硬度)最佳化，优选，本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P进一步含有羟丙基纤维素。

[0097] 当本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P含有羟丙基纤维素时，羟丙基纤维素在固体制剂中的含量通常是0.5-15重量％，优选1-10重量％，更优选2-5重量％。

[0098] 优选，本发明的固体制剂是下列制剂。

[0099] [固体制剂1]

[0100] 含有下列物质的固体制剂：

[0101] (1)化合物(A)或其盐，

[0102] (2)糖醇(优选，甘露醇)，

[0103] (3)硬脂基富马酸钠，

[0104] (4)赋形剂(优选，结晶纤维素)，

[0105] (5)崩解剂(优选，交联羧甲纤维素钠)，和

[0106] (6)粘合剂(优选，羟丙基纤维素)。

[0107] [固体制剂2]

[0108] 含有下列物质的固体制剂：

[0109] (1)化合物(A)或其盐，

[0110] (2)甘露醇，

[0111] (3)硬脂基富马酸钠，

[0112] (4)结晶纤维素，

[0113] (5)交联羧甲纤维素钠，和

[0114] (6)羟丙基纤维素。

[0115] [固体制剂3]

[0116] 含有下列物质的固体制剂：

[0117] (1)化合物(A)或其盐，

[0118] (2)糖醇(优选，甘露醇)，

[0119] (3)硬脂基富马酸钠，

[0120] (4)赋形剂(优选，结晶纤维素)，

[0121] (5)崩解剂(优选，交联羧甲纤维素钠)，和

[0122] (6)粘合剂(优选，羟丙基纤维素)，其中，化合物(A)或其盐的含量是50-60重量％(优选52-56重量％)，以化合物(A)(游离态)计。

[0123] 此外，本发明提供了固体制剂P，即，在裸片部分中含有下列物质的固体制剂[0124] (1)2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟代苄腈或其盐，

[0125] (2)糖类，和

[0126] (3)硬脂酸或滑石。

[0127] 当本发明的固体制剂P含有硬脂酸时，硬脂酸在固体制剂P中的含量通常是0.3-7重量％，优选0.5-5重量％，更优选1.0-3.0重量％。

[0128] 当本发明的固体制剂P含有滑石时，滑石在固体制剂P中的含量通常是0.3-7重量％，优选0.5-5重量％，更优选1.0-3.0重量％。

[0129] 优选，本发明的固体制剂P是下列制剂。

[0130] [固体制剂P-1A]

[0131] 固体制剂，其在裸片部分中含有：

[0132] (1)化合物(A)或其盐，

[0133] (2)糖醇(优选，甘露醇)，

[0134] (3)硬脂酸，

[0135] (4)赋形剂(优选，结晶纤维素)，

[0136] (5)崩解剂(优选，交联羧甲纤维素钠)，和

[0137] (6)粘合剂(优选，羟丙基纤维素)。

[0138] [固体制剂P-2A]

[0139] 固体制剂，其在裸片部分中含有：

[0140] (1)化合物(A)或其盐，

[0141] (2)甘露醇，

[0142] (3)硬脂酸，

[0143] (4)结晶纤维素，

[0144] (5)交联羧甲纤维素钠，和

[0145] (6)羟丙基纤维素。

[0146] [固体制剂P-1B]

[0147] 固体制剂，其在裸片部分中含有：

[0148] (1)化合物(A)或其盐，

[0149] (2)糖醇(优选，甘露醇)，

[0150] (3)滑石，

[0151] (4)赋形剂(优选，结晶纤维素)，

[0152] (5)崩解剂(优选，交联羧甲纤维素钠)，和

[0153] (6)粘合剂(优选，羟丙基纤维素)。

[0154] [固体制剂P-2B]

[0155] 固体制剂，其在裸片部分中含有：

[0156] (1)化合物(A)或其盐，

[0157] (2)甘露醇，

[0158] (3)滑石，

[0159] (4)结晶纤维素，

[0160] (5)交联羧甲纤维素钠，和

[0161] (6)羟丙基纤维素。

[0162] 本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P的剂型的实例包括：颗粒剂、片剂(例如，裸片、膜包衣片剂)等等。这些当中，优选片剂。

[0163] 可以利用药学领域通常使用的方法来制备本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P。

[0164] 恰当地进行组合操作，例如，造粒、混合、制片(模压)、包衣等等，可以具体地制备本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P。

[0165] 例如，使用造粒机进行造粒，例如，高剪切力造粒机、流化床造粒机、干燥制粒机，等等。

[0166] 例如，使用搅拌机进行混合，例如，V型搅拌机、转鼓搅拌机等等。

[0167] 例如，使用单冲压式压片机、旋转压片机等等，通常在0.3-35kN/cm2的压力下，利用冲压进行制片(模压)。

[0168] 例如，使用膜包衣设备以及上述包衣基质和包衣添加剂进行包衣。

[0169] 为了改善给药容易程度、硬度等等，优选，对本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P进行膜包衣。

[0170] 薄膜包衣所使用的包衣基质和包衣添加剂的优选实例包括：与上述添加剂所使用的包衣基质和包衣添加剂相似的那些。

[0171] 当对本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P进行膜包衣时，每100重量份数的固体制剂，薄膜包衣层的比例通常是1-10重量份数，优选2-6重量份数。

[0172] 具体地说，可以按照下列制备步骤来制备本发明的固体制剂。下面制备步骤中的每种起始原料的使用数量应使得在最终获得的固体制剂中达到上述含量。

[0173] 根据需要，在合适的搅拌机中，将化合物(A)或其盐和糖类与其它添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、崩解剂)一起混合，并使用粘合剂(例如，羟丙基纤维素等)的水溶液，将该混合物造粒，如果需要的话，进行筛分。向所获得的筛分粉末中加入硬脂基富马酸钠和崩解剂(例如，交联羧甲纤维素钠等等)，将该混合物模压，如果需要的话，进行干燥，得到本发明的固体制剂。此外，当需要的时候，喷洒薄膜包衣溶液，得到膜包衣片剂。例如，使用流化床烘干造粒机等等，可以进行混合和造粒。通过制片，例如，使用旋转压片机，可以进行模压。

[0174] 可以按照与本发明的固体制剂的制备方法类似的方式，制备本发明的固体制剂P，只不过用硬脂酸或滑石替代硬脂基富马酸钠。

[0175] 例如，可以如下制备膜包衣片剂：利用薄膜包衣机等等，通过喷洒薄膜包衣试剂(例如，薄膜包衣基质例如羟丙甲纤维素2910等等的混合物，增塑剂，例如聚乙二醇6000等等，以及染料，例如二氧化钛、氧化铁红、氧化铁黄等等)的水溶液，将上述方法所获得的裸片包衣。

[0176] 优选，利用流化床造粒方法，制备本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P。利用流化床造粒方法制备的固体制剂，尤其是片剂，显示了本发明的显著效果。

[0177] 优选，本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P是含有75-100重量％颗粒(例如，通过上述造粒方法所获得的颗粒)的片剂，更优选80-98重量％，进一步优选85-95重量％。

[0178] 本文中，“颗粒”是指几乎相同大小与形状的粒子，这种粒子是通过湿法造粒方法、干法造粒方法、加热造粒方法(优选，干法造粒方法)等等，将粉末、块状、溶液、熔融液体等等形式的起始原料造粒所获得的。

[0179] 颗粒中通常至多20％的颗粒具有至少1000μm的粒径，至多65％的颗粒具有至多150μm的粒径(在16M筛网上(保留在筛网上)∶至多20％；通过(通过筛网)100M筛网∶至多
65％)，优选，至多5％的颗粒具有至少1000μm的粒径，至多55％的颗粒具有至多150μm的粒径(在16M筛网上∶至多5％；通过100M筛网∶至多55％)。本文中，例如，粒径是通过标准筛之后测定标准筛上保留的颗粒重量所获得的值。

[0180] 在得到本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P的制备过程(例如，制片步骤)期间，颗粒可以具有各种尺寸和形状。

[0181] 每单位剂型(例如，每片)的本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P的重量通常是50-500mg，优选70-350mg，更优选80-200mg。

[0182] 本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P作为药物具有出色的效果，并且尤其对二肽基肽酶(DPP-IV)具有出色的抑制活性。由于本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P具有低毒性，并且副作用很少，所以，它们可用于预防或治疗哺乳动物(例如，人、牛、马、猪、狗、猫、猴、小鼠、大鼠，尤其是人)的下列疾病：例如糖尿病[例如，I型糖尿病、II型糖尿病、1.5型糖尿病(LADA(成人隐匿性自身免疫糖尿病))、妊娠期糖尿病、胰岛素分泌受损的糖尿病、肥胖性糖尿病、IGT(葡糖耐量受损)、IFG(空腹血糖受损)、IFG(空腹血糖受损)]、糖尿病的并发症[例如，神经病变、肾病、视网膜病、白内障、大血管病变、动脉硬化、骨质减少、高渗性糖尿病性昏迷、感染(例如，呼吸道感染、尿路感染、肠胃感染、表皮软组织感染、下肢感染)、糖尿病性坏疽、口干症、听觉减退、脑血管病症、周围血液循环病症]、肥胖症、高脂血症(例如，高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL-血症、餐后高脂血症)、动脉硬化(例如，动脉粥样硬化)、高血压、心肌梗塞、心绞痛、脑血管病症(例如，脑梗塞、脑中风)、胰岛素抵抗综合症、综合症X、代谢异常综合症等等。

[0183] 此外，本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P还可用于上述各种疾病的二级预防(例如，心血管事件例如心肌梗塞等等的二级预防)，或抑制上述各种疾病的进展[例如，抑制葡糖耐量受损向糖尿病的进展；抑制糖尿病向糖尿病并发症的进展(优选，糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、动脉硬化)]。

[0184] 可以口服并且安全地给予哺乳动物本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P。

[0185] 本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P的剂量只需要含有有效量的化合物(A)或其盐作为药学活性成份。例如，对于以一天以上的间隔时间(例如，3天-1周给药一次)向成年人(体重60kg)给药，每单次给药以游离态化合物(A)计的有效量通常是1mg-500mg，优选1mg-400mg，更优选25mg-250mg，进一步优选50mg-200mg。例如，当化合物(A)或其盐以游离态化合物(A)计的单次剂量(one dose)是50mg时，本发明可以提供每片具有总重量在100mg之内的固体制剂。

[0186] 由于本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P含有高剂量的化合物(A)或其盐，并且具有容易给药的尺寸，所以，优选，以高剂量给予化合物(A)或其盐。例如，优选，以一天以上的间隔(优选，一周一次)给予本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P，并且可以提供每3天至2周给予一次的剂型(优选，每周一次的剂型)。

[0187] 同时，本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P的尺寸根据固体制剂的形状(圆形、小胶囊、椭圆形等等)而变化，可以是任何尺寸，只要患者容易服用即可。例如，当固体制剂的形状是椭圆形时，优选，固体制剂的长轴的尺寸至少为6mm且至多13mm，更优选至少7mm且至多12mm。当固体制剂的形状是圆形时，优选，固体制剂的直径至少为4mm且至多9mm，更优选至少5mm且至多8mm。

[0188] 本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P的尤其优选的具体实例包括：

[0189] “固体制剂，其每片含有以化合物(A)(游离态)计为50mg的化合物(A)或其盐”；

[0190] “固体制剂，其每片含有以化合物(A)(游离态)计为100mg的化合物(A)或其盐”；和[0191] “固体制剂，其每片含有以化合物(A)(游离态)计为200mg的化合物(A)”。

[0192] 本发明的固体制剂和本发明的固体制剂P可以与一或多种不同种类的药物(在下文中，有时简写为“并用药物”)联用。

[0193] 并用药物的具体实例包括一或多种选自下列的药物：糖尿病的治疗剂、糖尿病的并发症的治疗剂、高脂血症的治疗剂、抗高血压药、抗肥胖药、利尿剂、抗血栓形成药，等等。

[0194] 糖尿病的治疗剂的实例包括：胰岛素制剂(例如，从牛和猪的胰腺提取的动物胰岛素制剂；使用大肠杆菌(Escherichia coli)或酵母通过遗传工程合成的人胰岛素制剂；锌胰岛素；鱼精蛋白锌胰岛素；胰岛素的片段或衍生物(例如，INS-1)、口服胰岛素制剂)、胰岛素增敏剂(例如，吡格列酮或其盐(优选盐酸盐)、罗格列酮或其盐(优选马来酸盐)、Metaglidasen、AMG-131、巴格列酮、MBX-2044、利格列酮、Aleglitazar、西格列羧(Chiglitazar)、洛贝格列酮(Lobeglitazone)、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921，WO 2007/013694、WO 2007/018314、WO 2008/093639或WO 2008/099794所描述的化合物)、α-葡糖苷酶抑制剂(例如，伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯)、双胍类(例如，二甲双胍、丁福明或其盐(例如，盐酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐)等等)、胰岛素促泌剂(例如，磺脲类(例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑)、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈或其钙盐水合物)、二肽基肽酶IV抑制剂(例如，阿格列汀(Alogliptin)或其盐(优选，苯甲酸盐)、维格列汀(vildagliptin)、西他列汀、沙格列汀(saxagliptin)、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-
0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104)、β3激动剂(例如，N-5984)、GPR40激动剂(例如，fasiglifam或其水合物，WO 2004/041266、WO 2004/106276、WO 2005/063729、WO 2005/
063725、WO 2005/087710、WO 2005/095338、WO 2007/013689或WO 2008/001931所描述的化合物)、GLP-1受体激动剂(例如，GLP-1、GLP-1MR药剂、利拉鲁肽(Liraglutide)、艾塞那肽、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、阿必鲁泰(Albiglutide)、淀粉素(amylin)激动剂(例如，普兰林肽)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸钠)、糖原异生抑制剂(例如，糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、FBPase抑制剂)、SGLT2(钠-葡萄糖协同转运蛋白2)抑制剂(例如，depagliflozin、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、remogliflozin、ASP1941)、SGLT1抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂(例如，BVT-3498、INCB-13739)、脂联素或其激动剂、IKK抑制剂(例如，AS-2868)、瘦素抵抗改善药物、生长抑素受体激动剂、葡糖激酶活化剂(例如，piragliatin、AZD1656、AZD6370、TTP-355，描述在WO 2006/112549、WO 2007/028135、WO 2008/047821、WO 2008/
050821、WO 2008/136428或WO 2008/156757的化合物)、GIP(葡萄糖依赖性胰岛素释放肽)、GPR119激动剂(例如，PSN821)、FGF21、FGF类似物，等等。

[0195] 糖尿病的并发症的治疗剂的实例包括：醛糖还原酶抑制剂(例如，托瑞司他、依帕司他、唑泊司他、非达司他、CT-112、雷尼司他(AS-3201)、利多司他(lidorestat))、神经营养因子和其增强药物(例如，NGF、NT-3、BDNF、WO 01/14372所描述的神经营养蛋白产品/分泌促进剂(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑)、WO 2004/039365所描述的化合物)、PKC抑制剂(例如，甲磺酸鲁伯斯塔(ruboxistaurin))、AGE抑制剂(例如，ALT946、N-苯甲酰基噻唑溴化物(ALT766)、EXO-226、Pyridorin、吡哆胺)、GABA受体激动剂(例如，加巴喷丁、普加巴林)、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如，度洛西汀)、钠通道抑制剂(例如，拉科酰胺(lacosamide))、活性氧清除剂(例如，硫辛酸)、脑血管扩张剂(例如，硫必利、美西律)、生长抑素受体激动剂(例如，BIM23190)、细胞凋亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制剂，等等。

[0196] 高脂血症的治疗剂的实例包括：HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀或其盐(例如，钠盐、钙盐))、鲨烯合成酶抑制剂(例如，WO 97/10224所描述的化合物，例如，N-[[(3R,5S)-1-(3-乙酰氧基-2,2-二甲丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2,3,5-四氢-4,1-苯并氧氮杂卓-
3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸)、贝特类(fibrate)化合物(例如，苯扎贝特、氯贝特、双贝特(Simfibrate)、克利贝特)、阴离子交换树脂(例如，考来烯胺)、普罗布考、烟酸药物(例如，尼可莫尔(nicomol)、烟酸戊四醇酯、niaspan)、二十碳五烯酸乙酯、植物甾醇(例如，大豆甾醇(soysterol)、γ-谷维素)、胆固醇吸收抑制剂(例如，Zetia)、CETP抑制剂(例如，达塞曲匹(dalcetrapib)、安塞曲匹(anacetrapib))、ω-3脂肪酸制剂(例如，ω-3-酸乙酯90)等等。

[0197] 抗高血压药的实例包括：血管紧张素转化酶抑制剂(例如，卡托普利、依那普利、地拉普利，等等)、血管紧张素II拮抗剂(例如，坎地沙坦西酯、坎地沙坦、氯沙坦、氯沙坦钾、依普罗沙坦、丙戊沙坦、替米沙坦、伊贝沙坦、他索沙坦、奥美沙坦、奥美沙坦酯、阿齐沙坦(azilsartan)、阿齐沙坦酯(azilsartan medoxomil)等等)、钙拮抗剂(例如，马尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平、西尼地平等等)、β阻断剂(例如，美托洛尔、阿替洛尔、普奈洛尔、卡维地洛、吲哚洛尔等等)、可乐定，等等。

[0198] 抗肥胖药的实例包括：单胺摄取抑制剂(例如，苯丁胺、西布曲明、马吲哚(mazindol)、氟西汀、特索芬辛(tesofensine))、5-羟色胺2C受体激动剂(例如，氯卡色林)、5-羟色胺6受体拮抗剂、组胺H3受体拮抗剂、GABA调节剂(例如，托吡酯)、神经肽Y(例如，韦利贝特(velneperit))、大麻素受体拮抗剂(例如，利莫那班，泰伦那班(taranabant))、脑肠肽拮抗剂、脑肠肽受体拮抗剂、脑肠肽-酰化酶抑制剂、阿片样物质受体拮抗剂(例如，GSK-
1521498)、食欲素受体拮抗剂、黑皮质素4受体激动剂、11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂(例如，AZD-4017)、胰脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他、赛利司他(cetilistat))、β3激动剂(例如，N-5984)、二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、硬脂酰基-辅酶A去饱和酶抑制剂、颗粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂(例如，R-256918)、钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂(例如，JNJ-28431754、remogliflozin)、NFκB抑制剂(例如，HE-
3286)、PPAR激动剂(例如，GFT-505、DRF-11605)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸钠、trodusquemine)、GPR119激动剂(例如，PSN-821)、葡糖激酶活化剂(例如，AZD-1656)、瘦素、瘦素衍生物(例如，美曲普汀(metreleptin))、CNTF(睫状神经营养因子)、BDNF(脑衍生神经营养因子)、缩胆囊肽激动剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)制剂(例如，从牛或猪胰腺中提取的动物GLP-1制剂；使用大肠杆菌(Escherichia coli)或酵母通过遗传工程合成的人GLP-1制剂；GLP-1的片段或衍生物(例如，艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)))、淀粉素(amylin)制剂(例如，普兰林肽、AC-2307)、神经肽Y激动剂(例如，PYY3-36、PYY3-36的衍生物、奥尼匹肽(obinepitide)、TM-30339、TM-30335)、胃泌酸调节素(oxyntomodulin)制剂∶FGF21制剂(例如，从牛或猪胰腺中提取的动物FGF21制剂；使用大肠杆菌(Escherichia coli)或酵母通过遗传工程合成的人FGF21制剂；FGF21的片段或衍生物))、食欲抑制剂(例如，P-57)等等。

[0199] 利尿剂的实例包括：黄嘌呤衍生物(例如，可可碱水杨酸钠、可可碱水杨酸钙，等等)、噻嗪制剂(例如，乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄基氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、多噻嗪、氯甲噻嗪，等等)、抗醛甾酮制剂(例如，螺内酯、氨苯蝶啶，等等)、碳酸酐酶抑制剂(例如，乙酰唑胺，等等)、氯苯磺酰胺药(例如，氯噻酮、美夫西特、吲达帕胺，等等)、阿佐塞米、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等等。

[0200] 抗血栓形成药的实例包括：肝素(例如，肝素钠、肝素钙、依诺肝素钠、达肝素钠)、华法林(例如，华法林钾)、抗凝血酶药物(例如，阿加曲班、达比加群(dabigatran))、FXa抑制剂(例如，利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、伊多塞班(edoxaban)、YM150，描述在WO 02/06234、WO 2004/048363、WO 2005/030740、WO 2005/058823或WO 2005/113504中的化合物)、溶栓剂(例如，尿激酶、替来激酶(tisokinase)、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶)、血小板聚集抑制剂(例如，盐酸噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷(prasugrel)、E5555、SHC530348、西洛他唑、二十碳五烯酸乙酯、贝前列素钠、盐酸沙格雷酯)，等等。

[0201] 上述并用药物当中，优选胰岛素增敏剂(优选，盐酸吡格列酮)、胰岛素制剂、α-葡糖苷酶抑制剂(优选，伏格列波糖、阿卡波糖)、双胍类(优选，盐酸二甲双胍)、磺酰脲类(优选，格列美脲)，等等。

[0202] 当本发明的固体制剂或本发明的固体制剂P与并用药物组合使用时，对这些制剂的给予时间没有限制，可以同时给予患者，或可以在不同时间给予。

[0203] 此外，可以以单独的制剂形式给予患者本发明的固体制剂或本发明的固体制剂P与并用药物，或以含有本发明的固体制剂或本发明的固体制剂P与并用药物的单一制剂形式给予患者。

[0204] 可以基于各个药物的临床使用剂量，合适地确定并用药物的剂量。另外，可以根据给药患者、给药途径、目标疾病、症状、联用药等等，合适地确定本发明的固体制剂或本发明的固体制剂P与并用药物之间的配合比例。例如，当给药目标是人时，每1重量份数的本发明的固体制剂或本发明的固体制剂P，并用药物的使用数量可以是0.01至100重量份数。

[0205] 以此方式使用并用药物，能够提供优良的效果，例如，1)增强化合物(A)(或其盐)或并用药物的作用的效果(药物作用的协同效应)，2)降低化合物(A)(或其盐)或并用药物的剂量的效果(与单一给药相比较，降低药物剂量的效果)，3)降低化合物(A)(或其盐)或并用药物的副作用的效果，等等。实施例

[0206] 下面参照实施例、对比例和实验例更详细地解释本发明，但不应该将其理解为限制性的实施例。

[0207] 对于下列实施例、对比例和实验例的药物制剂的添加剂，使用日本药典第16版、Japanese Pharmaceutical Codex或Japanese Pharmaceutical Excipients2003相容的产品。

[0208] 实施例1

[0209] 利用下列方法，获得配方如表1所示的膜包衣片剂(13800片)。在流化床烘干造粒机(FD-5S，Powrex Corporation)中，将化合物(A)的琥珀酸盐、甘露醇、结晶纤维素和交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol,Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)均匀地混合，并通过喷洒羟丙基纤维素(HPC等级L，Nippon Soda Co.,Ltd.)的水溶液将该混合物造粒，并在其中干燥。用造粒机(Power Mill P-3,SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.)筛分颗粒，得到筛分的粉末。向筛分的粉末中加入交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol，Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)和硬脂基富马酸钠，并将它们在搅拌机(转鼓15L，SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.)中混合，得到制片的颗粒。利用旋转压片机(Correct 12HUK,Kikusui Seisakusho Ltd.)，使用10.8×5.4mm冲头，将颗粒制片，得到裸片(180mg)。将二氧化钛和氧化铁红分散在羟丙甲纤维素2910和聚乙二醇6000的水溶液中，得到薄膜包衣溶液。在膜包衣机器(DRIACOATER DRC500，Powrex Corporation)中，将上述包衣溶液喷在上述裸片上，得到含有化合物(A)的琥珀酸盐的膜包衣片，每片含有100mg化合物(A)(游离态)。

[0210] 表1

[0211]

[0212] 实施例2

[0213] 利用下列方法，获得配方如表2所示的裸片(30片)。在流化床烘干造粒机(FD-WSG-30，Powrex Corporation)中，按照表2的配方，将化合物(A)的琥珀酸盐、甘露醇、结晶纤维素和交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol,Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)均匀地混合，并通过喷洒羟丙基纤维素(HPC等级L，Nippon Soda Co.,Ltd.)的水溶液将该混合物造粒，并在其中干燥。用造粒机(Power Mill P-3,SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.)筛分颗粒，得到筛分的粉末。向筛分的粉末中加入交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol，Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)和硬脂基富马酸钠，并将它们在瓶中混合，得到制片的颗粒。利用台式压片机(HANDTAB200，Ichihashi Seiki Co.,Ltd.)，使用10.8×5.4mm冲头，将颗粒制片，得到含有化合物(A)的琥珀酸盐的裸片(质量180mg)，每片含有100mg化合物(A)(游离态)。

[0214] 表2

[0215]

[0216] 实施例3

[0217] 利用下列方法，获得配方如表3所示的裸片(30片)。在流化床烘干造粒机(FD-WSG-30，Powrex Corporation)中，按照表3的配方，将化合物(A)的琥珀酸盐、甘露醇、结晶纤维素和交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol,Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)均匀地混合，并通过喷洒羟丙基纤维素(HPC等级L，Nippon Soda Co.,Ltd.)的水溶液将该混合物造粒，并在其中干燥。用造粒机(Power Mill P-3,SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.)筛分颗粒，得到筛分的粉末。向筛分的粉末中加入交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol，Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)和硬脂酸，并将它们在瓶中混合，得到制片的颗粒。利用台式压片机(HANDTAB200，Ichihashi Seiki Co.,Ltd.)，使用10.8×5.4mm冲头，将颗粒制片，得到含有化合物(A)的琥珀酸盐的裸片(质量180mg)，每片含有100mg化合物(A)(游离态)。

[0218] 表3

[0219]

[0220] 实施例4

[0221] 利用下列方法，获得配方如表4所示的裸片(30片)。在流化床烘干造粒机(FD-WSG-30，Powrex Corporation)中，按照表4的配方，将化合物(A)的琥珀酸盐、甘露醇、结晶纤维素和交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol,Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)均匀地混合，并通过喷洒羟丙基纤维素(HPC等级L，Nippon Soda Co.,Ltd.)的水溶液将该混合物造粒，并在其中干燥。用造粒机(Power Mill P-3,SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.)筛分颗粒，得到筛分的粉末。向筛分的粉末中加入交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol，Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)和滑石，并将它们在瓶中混合，得到制片的颗粒。利用台式压片机(HANDTAB200，Ichihashi Seiki Co.,Ltd.)，使用10.8×5.4mm冲头，将颗粒制片，得到含有化合物(A)的琥珀酸盐的裸片(质量180mg)，每片含有100mg化合物(A)(游离态)。

[0222] 表4

[0223]

[0224] 对比例1

[0225] 利用下列方法，获得配方如表5所示的膜包衣片剂(555片)。在流化床烘干造粒机(LAB-1，Powrex Corporation)中，将化合物(A)的琥珀酸盐、甘露醇、结晶纤维素和交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol,Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)均匀地混合，并通过喷洒羟丙基纤维素(HPC等级L，Nippon Soda Co.,Ltd.)的水溶液将该混合物造粒，并在其中干燥。用筛网(16M)筛分所获得的颗粒，得到筛分的粉末。向筛分的粉末中加入交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol，Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)和硬脂酸镁，并将它们在袋中混合，得到制片的颗粒。利用旋转压片机(Correct 19K,Kikusui Seisakusho Ltd.)，使用10.8×5.4mm冲头，将颗粒制片，得到裸片(180mg)。将OPADRY White(Colorcon Japan，LLC；
含有羟丙甲纤维素2910、聚乙二醇6000和二氧化钛)和OPADRY Red(Colorcon Japan，LLC；
含有羟丙甲纤维素2910、聚乙二醇6000、二氧化钛和氧化铁红)的水分散体制备成为薄膜包衣溶液。在膜包衣机器(DRIACOATER DRC200，Powrex Corporation)中，将上述包衣溶液喷在上述裸片上，得到含有化合物(A)的琥珀酸盐的膜包衣片，每片含有100mg化合物(A)(游离态)。

[0226] 表5

[0227]

[0228] 对比例2

[0229] 利用下列方法，获得配方如表6所示的裸片(30片)。在流化床烘干造粒机(FD-WSG-30，Powrex Corporation)中，按照表6的配方，将化合物(A)的琥珀酸盐、甘露醇、结晶纤维素和交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol,Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)均匀地混合，并通过喷洒羟丙基纤维素(HPC等级L，Nippon Soda Co.,Ltd.)的水溶液将该混合物造粒，并在其中干燥。用造粒机(Power Mill P-3,SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.)筛分颗粒，得到筛分的粉末。向筛分的粉末中加入交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol，Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)和硬脂酸镁，并将它们在瓶中混合，得到制片的颗粒。利用台式压片机(HANDTAB200，Ichihashi Seiki Co.,Ltd.)，使用10.8×5.4mm冲头，将颗粒制片，得到含有化合物(A)的琥珀酸盐的裸片(质量180mg)，每片含有100mg化合物(A)(游离态)。

[0230] 表6

[0231]

[0232] 对比例3

[0233] 利用下列方法，获得配方如表7所示的裸片(30片)。在流化床烘干造粒机(FD-WSG-30，Powrex Corporation)中，按照表7的配方，将化合物(A)的琥珀酸盐、甘露醇、结晶纤维素和交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol,Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)均匀地混合，并通过喷洒羟丙基纤维素(HPC等级L，Nippon Soda Co.,Ltd.)的水溶液将该混合物造粒，并在其中干燥。用造粒机(Power Mill P-3,SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.)筛分颗粒，得到筛分的粉末。向筛分的粉末中加入交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol，Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)和硬脂酸钙，并将它们在瓶中混合，得到制片的颗粒。利用台式压片机(HANDTAB200，Ichihashi Seiki Co.,Ltd.)，使用10.8×5.4mm冲头，将颗粒制片，得到含有化合物(A)的琥珀酸盐的裸片(质量180mg)，每片含有100mg化合物(A)(游离态)。

[0234] 表7

[0235]

[0236] 对比例4

[0237] 利用下列方法，获得配方如表8所示的裸片(30片)。在流化床烘干造粒机(FD-WSG-30，Powrex Corporation)中，按照表8的配方，将化合物(A)的琥珀酸盐、甘露醇、结晶纤维素和交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol,Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)均匀地混合，并通过喷洒羟丙基纤维素(HPC等级L，Nippon Soda Co.,Ltd.)的水溶液将该混合物造粒，并在其中干燥。用造粒机(Power Mill P-3,SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.)筛分颗粒，得到筛分的粉末。向筛分的粉末中加入交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol，Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)和脂肪酸的蔗糖酯，并将它们在瓶中混合，得到制片的颗粒。利用台式压片机(HANDTAB200，Ichihashi Seiki Co.,Ltd.)，使用10.8×5.4mm冲头，将颗粒制片，得到含有化合物(A)的琥珀酸盐的裸片(质量180mg)，每片含有100mg化合物(A)(游离态)。

[0238] 表8

[0239]

[0240] 对比例5

[0241] 利用下列方法，获得配方如表9所示的裸片(30片)。在流化床烘干造粒机(FD-WSG-30，Powrex Corporation)中，按照表9的配方，将化合物(A)的琥珀酸盐、甘露醇、结晶纤维素和交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol,Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)均匀地混合，并通过喷洒羟丙基纤维素(HPC等级L，Nippon Soda Co.,Ltd.)的水溶液将该混合物造粒，并在其中干燥。用造粒机(Power Mill P-3,SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.)筛分颗粒，得到筛分的粉末。向筛分的粉末中加入交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol，Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)和脂肪酸甘油酯(COMPRITOL 888ATO)，并将它们在瓶中混合，得到制片的颗粒。利用台式压片机(HANDTAB200，Ichihashi Seiki Co.,Ltd.)，使用10.8×5.4mm冲头，将颗粒制片，得到含有化合物(A)的琥珀酸盐的裸片(质量180mg)，每片含有100mg化合物(A)(游离态)。

[0242] 表9

[0243]

[0244] 实验例1

[0245] 使实施例1和对比例1的膜包衣片剂处于75％RH的湿度条件下，放入玻璃瓶中，在60℃储存2周，并按照日本药典浆法(50rpm，37℃，日本药典溶出试验的第二流体，900mL，n＝3)，测定化合物(A)的溶出性能。结果示于表10中。表中的数值各自表示3个膜包衣片剂的平均溶出度。

[0246] 表10

[0247]

[0248] 如表10所示，在储存前后，对比例1的膜包衣片剂显现出化合物(A)的溶出延迟现象。与此相反，在储存前后，实施例1的膜包衣片剂显示出化合物(A)的溶出性能几乎没有变化，并且稳定。

[0249] 实验例2

[0250] 使实施例1和对比例1的膜包衣片剂处于75％RH的湿度条件下，放入玻璃瓶中，在60℃储存2周，并按照日本药典崩解试验方法(37℃，水，n＝6)，测定膜包衣片剂的崩解性能。结果示于表11中。表中的数值各自表示6个膜包衣片剂的平均崩解时间。

[0251] 表11

[0252]

[0253] 如表11所示，在储存前后，对比例1的膜包衣片剂崩解延迟。与此相反，在储存前后，实施例1的膜包衣片剂的崩解性能几乎没有变化，并且稳定。

[0254] 实验例3

[0255] 使实施例2至4和对比例2至5的片剂处于75％RH的湿度条件下，放入玻璃瓶中，在60℃储存2周，并按照日本药典浆法(50rpm，37℃，日本药典溶出试验的第二流体，900mL，n＝3)，测定化合物(A)的溶出性能。结果示于表12和13中。表中的数值各自表示3个片剂的平均溶出度。

[0256]

[0257] 如表12和13所示，对比例2至5的片剂在储存前后，化合物(A)的溶出延缓。与此相反，在储存前后，实施例2至4的片剂显示出化合物(A)的溶出性能几乎没有变化，并且稳定。

[0258] 实验例4

[0259] 使实施例2至4和对比例2至5的片剂处于75％RH的湿度条件下，放入玻璃瓶中，在60℃下储存2周，并按照日本药典崩解试验方法(37℃，水，n＝6)，测定片剂的崩解性能。结果示于表14和15中。表中的数值各自表示6个片剂的平均崩解时间。

[0260]

[0261] 如表14和15所示，对比例2至5的片剂在储存前后，显示出崩解延迟现象。与此相反，在储存前后，实施例2至4的片剂的崩解性能几乎没有变化，并且稳定。

[0262] 工业实用性

[0263] 按照本发明，可以提供含有高含量(至少50重量％)的2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟代苄腈或其盐作为活性成份的固体制剂，其具有出色的崩解性能和储存稳定性。

[0264] 本申请基于日本提交的专利申请2012-128360，其内容通过引用全部并入本文。

标题	发布/更新时间	阅读量
固体制剂-专利编号CN110267683A	2020-05-11	629
固体制剂-专利编号CN103458878B	2020-05-12	539
固体制剂-专利编号CN102481248B	2020-05-13	606
固体制剂-专利编号CN102811712A	2020-05-13	585
固体制剂-专利编号CN102387792B	2020-05-13	932
固体制剂-专利编号CN102811711A	2020-05-11	386
固体制剂-专利编号CN102387792A	2020-05-12	814
固体制剂-专利编号CN104519874B	2020-05-12	382
固体制剂-专利编号CN103458878A	2020-05-11	286
固体制剂-专利编号CN107249590A	2020-05-11	930

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