动物寄生虫的控制是必要的，在生产动物及陪伴动物的领域尤 其是如此。由于对目前市售的杀寄生物药诸如苯并咪唑类及依维菌 素的抗性日益增强，现有的处理方法正趋于失效。所以急需发现控 制动物寄生虫的更有效方式。
三氟甲磺酰苯胺肟醚衍生物已公开于专利文献中。
在JP 08291146中已公开式A的三氟甲磺酰苯胺肟醚衍生物：

                          式A
其中：
R1为氢，C2-C10烷酰基或苯甲酰基，其被1或2个选自卤代或C1-C4 烷基的取代基任选取代；
R2为甲氧羰基、乙酰基、-C(＝NOCH3)CH3或C(＝NOCH2CH3)CH3； 及
Q为2-嘧啶基、5-卤代-2-嘧啶基或6-卤代-3-哒嗪基。
所述化合物据称显示除草活性，但不伤害秧苗。
在JP 10007657中公开式B的三氟甲磺酰苯胺肟醚衍生物：

                             式B
其中：
R1为氢、C2-C6烷酰基或苯甲酰基；
R2和R3各自独立地选自氢、卤代、硝基、氰基、(取代的)低级烷 基、(取代的)低级烷氧基、低级烷氧羰基、乙酰基、-C(＝NOCH3)CH3 或者R2和R3为Ph以形成萘环；以及
Q为(取代的)吡嗪基、(取代的)4-嘧啶基、(取代的)唑基、(取代 的)噻唑基、(取代的)喹喔啉基、(取代的)喹唑啉基、(取代的)噻二唑 基、(取代的)四唑基、(取代的)苯并唑基、(取代的)苯并噻唑基、(取 代的)三唑基、(取代的)三嗪基、(取代的)吡唑基或(取代的)异唑基。
所述化合物据称显示除草活性而不伤及稻作物。
在JP 10017419及JP 10025213中公开式C的三氟甲磺酰苯胺肟醚 衍生物：

                         式C
其中：
R1为氢或C2-C5烷酰基；以及
R2为氢、氯、甲氧羰基或C(＝NOCH3)CH3；
所述化合物据称能呈现除草活性而不伤及稻秧。
在JP 11060562中公开式D的三氟甲磺酰苯胺肟醚衍生物：

                           式D
其中：
R1为(任选)取代的烷基或(任选)取代的烯基；
R2为氢、卤代、(任选)取代的烷氧基或(任选)取代的烷基；
R3为氢、(任选)取代的烷基、苄基、酰基、烷氧羰基、(任选)取 代的氨基甲酰基、(任选)取代的硫代氨基甲酰基或-SO2R1；
Q为-CH(NR4R5)或C(＝NR6)[R4、R5和R6为氢、(任选)取代的烷基、 烯基、炔基、环烷基、(任选)取代的苯基、酰基、烷氧羰基、(任选) 取代的氨基甲酰基、(任选)取代的硫代氨基甲酰基、-SO2R1、NR7R8 或-OR9；R4和R5经由一个氮原子连接，可形成含氮杂环基，其具有 一个或多个杂原子]；以及m为1至4。
所述化合物据称可显示除草活性。
在PCT Int.Appl.WO 2004，11，429中，公开式E的三氟甲磺酰苯 胺肟醚衍生物。

                            式E
其中：
R1为卤代(C1-C6)烷基；
R2为氢或C1-C6烷基等；
A为C1-C6亚烷基等；
G为O、S、NR3、NOR4或NNR5R6；
m为0或1；
X为取代的苯基、苯氧基等；以及
Q为任选取代的杂环，其具有至少一个构成环的氮原子，该杂环 在该氮原子处连结于A。
所述化合物据称可显示除草活性。
在一般杀昆虫及杀螨控制的领域中，日本laid-公开专利申请57- 156407A公开式F的三氟甲磺酰苯胺化合物：

                          式F
其中：
R选自烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷羰基、烷 氧羰基或卤代；以及
n为1至5。
美国专利6,177,465号及美国专利6,333,022号中公开一种杀虫组 合物，其含有作为活性成分的酯2-甲氧基羰基-4-氯三氟甲磺酰苯胺(式 G)。通过该组合物控制的害虫的实例包括昆虫及螨类，例如室内螨、 跳蚤及蟑螂等。此种组合物据认为对控制室内尘螨很有效。

                          式G
除以上所述，此领域的工作正持续进行以提供控制昆虫及蜱螨 的改进方法，以及可使用于相同或相关目的化合物。
本文中引用的任何参考文献不应被解释为认定这样的参考文献 为本申请可获得的″现有技术″。
发明概述
因此，本发明提供一种可为有效抗寄生虫药物的肟醚衍生物。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)的三氟甲磺酰苯胺肟醚化 合物：

                          式(I)
或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自下列基团：氢、甲酰基、羧基、氰 基、羟基、氨基、硝基、巯基、卤代以及下列任选取代的部分：烷 基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、烷酰 基、芳酰基、杂环酰基(heterocycloyl)、杂芳酰基、烷氧羰基、芳氧 基羰基、杂环基氧基羰基、杂芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨 基羰基、杂环基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、烷氧基、烯基氧基、 环烷氧基、环烯基氧基、烷氧基、芳氧基、杂环基氧基、烷酸基 (alkanoate)、芳酸基(aryloate)、杂环酸基(heterocyclyloate)、杂芳酸基 (heteroaryloate)、烷磺酸基(alkylsulfonate)、芳基磺酸基(arylsulfonate)、 杂环基磺酸基(heterocyclylsulfonate)、杂芳基磺酸基 (heteroarylsulfonate)、烷基氨基、烯基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、 杂芳基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、杂 芳基羰基氨基、烷硫基、烯硫基、环烷硫基、环烯基硫基、芳基硫 基、杂环基硫基、杂芳基硫基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、环 烷基亚磺酰基、环烯基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、 杂芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、环烷基磺酰基、环烯 基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷基、 卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯基氧基、卤代烷基磺酸 基、卤代烷基羰基氨基、卤代烷硫基、卤代烷基亚磺酰基和卤代烷 基磺酰基。
其中上述R1、R2、R3和R4的任选取代的部分优选具有下列范围： (C1-C20)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环 烯基、芳基、杂环基、杂芳基、(C1-C6)烷酰基、芳酰基、杂环酰基、 杂芳酰基、(C1-C6)烷氧羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、杂芳氧 基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、杂 芳基氨基羰基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基氧基、(C3-C10)环烷氧基、 (C3-C10)环烯基氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、芳氧基、杂环基 氧基、(C1-C6)烷酸基、芳酸基、杂环酸基、杂芳酸基、(C1-C6)烷基磺 酸基、芳基磺酸基、杂环基磺酸基、杂芳基磺酸基、(C1-C6)烷基氨基、 (C2-C6)烯基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、杂芳基氨基、(C1-C6)烷基 羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、(C1- C6)烷硫基、(C2-C6)烯硫基、(C3-C10)环烷硫基、(C3-C10)环烯基硫基、 芳基硫基、杂环基硫基、杂芳基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C2-C6) 烯基亚磺酰基、(C3-C10)环烷基亚磺酰基、(C3-C10)环烯基亚磺酰基、 芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰 基、(C2-C6)烯基磺酰基、(C3-C10)环烷基磺酰基、(C3-C10)环烯基磺酰 基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、(C1-C6)卤代烷基、 (C2-C6)卤代烯基、(C2-C6)卤代炔基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C2-C6)卤代 烯基氧基、(C1-C6)卤代烷基磺酸基、(C1-C6)卤代烷基羰基氨基、(C1- C6)卤代烷硫基、(C1-C6)卤代烷基亚磺酰基和(C1-C6)卤代烷基磺酰基。
R5选自氢、卤素、氰基和下列任选取代的部分：烷基、烯基、 炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷 基、杂环基、卤代烷基、卤代烯基和卤代炔基。其中上述R5的任选 取代的部分优选具有下列范围：(C1-C20)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6) 炔基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烯基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基、 (C3-C10)环烯基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷 基、(C2-C6)卤代烯基和卤代(C2-C6)炔基。
R6选自氢及下列任选取代的部分：烷基、烯基、炔基、环烷基、 环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、 杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、烷酰基、 芳酰基、杂环酰基、杂芳酰基、氰基烷基、烷氧基烷基、环烷氧基 烷基、芳氧基烷基、烷硫基烷基、环烷硫基烷基、芳硫基烷基、烷 基亚磺酰基烷基、环烷基亚磺酰基烷基、芳基亚磺酰基烷基、烷基 磺酰基烷基、环烷基磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基、卤代烷基、卤 代烯基和卤代炔基。
其中上述R6的任选取代的部分优选具有下列范围：(C1-C20)烷基、 (C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烯基、(C3-C10) 环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烯基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6) 烷基、芳基(C1-C6)烯基、杂环基、杂环基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳 基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷酰基、芳基酰基、杂环 酰基、杂芳酰基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C3- C10)环烷氧基(C1-C6)烷基、芳氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6) 烷基、(C3-C10)环烷硫基(C1-C6)烷基、芳硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷 基亚磺酰基(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基亚磺酰基(C1-C6)烷基、芳基 亚磺酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷 基磺酰基(C1-C6)烷基、芳基磺酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6) 卤代烯基和(C2-C6)卤代炔基。
在一个可选择的实施方案中，R2和R3一起为同一稠合碳环、杂 环、芳环或杂芳环的一部分，其为取代的或未取代的。
在另一个可选择的实施方案中，R4和R5一起为同一稠合碳环、 杂环、芳环或杂芳环的一部分，其为取代的或未取代的。
在另一个可选择的实施方案中，R5和R6一起为同一稠合杂环或 杂芳环的一部分，其为取代的或未取代的。
在一个优选的方面，R1为氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
R2为氢、卤代或(C1-C6)卤代烷基；
R3为氢、卤代或(C1-C6)卤代烷基；
R2和R3一起为同一稠合碳环、杂环、芳环或杂芳环的一部分， 其为取代的或未取代的；
R4为氢；
R5为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基或(任选取代的)芳基；以 及
R6选自下列任选取代的部分：(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6) 炔基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烯基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基、 (C3-C10)环烯基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)烯 基、杂环基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷 基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、芳氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6) 烷基、(C1-C6)卤代烷基和(C2-C6)卤代烯基。
在另一优选的方面，R1为氢、甲基或甲氧基；
R2为氢、氟、氯或三氟甲基；
R3为氢、氟、氯、溴或三氟甲基；
R2和R3一起为亚甲二氧基环的一部分；
R4为氢；
R5为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环己基或苯 基；以及
R6选自下列基团：甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、仲 丁基、-CH(CH2CH3)2、烯丙基、炔丙基、环戊基、环己基、3-环己烯 基、反式肉桂基、-CH2CN、-CH(CH2)CN、-(CH2)2OCH3、-CH2SCH3、 -CH2CF3或下列基团之一：

其中：
n为0、2或3；
m为2或3；
p为2；
Y为氢或氯；和
Z为氯或溴。
在一个更优选的实施方案中，R1、R2和R4优选为氢，R3独立地 为卤素，例如氯、碘、溴或氟，R5独立地为氢或烷基，取代或未取 代的C1-C6烷基或环烷基，包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、异丁基、环己基等。R5也可为取代或未取代的芳基。优选R5 为苯基或苄基。
R6为取代或未取代的烷基或芳基。该芳基优选为取代的苄基或 取代的苯基，例如包括卤素或氰基取代的烷基、苄基或苯基。尤其 是，R6为以下基团之一：2-甲基丁基、2-甲基丙基、2-氯苄基、4-氯 苄基、2，3-二氯苄基、2，4-二氯苄基、4-溴苄基、3，4-二氯苄基、4-氰 基苄基、2，4-二氟苄基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、 4-氰基苯基、3，4-二氯苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、3-氯-4-氟苯 基、3，4-二氟苯基、氰基甲基、丙基(例如1-或2-丙基)，环烷基包括例 如环戊基、环己基、环己基甲基或3-环己烯基(例如1-或2-丙烯基)、3- 戊基、乙基[单一异构体或顺式(Z)或反式(E)异构体的混合物]，以及 三卤芳基部分，例如2-(三氟甲基)苄基、3-(三氟甲基)苄基、4-(三氟 甲基)苄基和2，4-二(三氟甲基)苄基等。
在第二个实施方案中，本发明提供式(II)的三氟甲磺酰苯胺化合 物：

                          式(II)
其中：R1、R2、R3和R4如上述式(I)所定义，R13和R14独立地选自 下列基团：氢、甲酰基、羧基、氰基、羟基、氨基、硝基、巯基、 卤代以及下列任选取代的部分：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯 基、芳基、杂环基、杂芳基、烷酰基、芳酰基、杂环酰基、杂芳酰 基、烷氧羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、杂芳氧基羰基、烷 基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、 烷氧基、烯基氧基、环烷氧基、环烯基氧基、烷氧基烷氧基、芳氧 基、杂环基氧基、烷酸基、芳酸基、杂环酸基、杂芳酸基、烷磺酸 基、芳基磺酸基、杂环基磺酸基、杂芳基磺酸基、烷基氨基、烯基 氨基、芳基氨基、杂环基氨基、杂芳基氨基、烷基羰基氨基、芳基 羰基氨基、杂环基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷硫基、烯硫基、 环烷硫基、环烯基硫基、芳基硫基、杂环基硫基、杂芳基硫基、烷 基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烯基亚磺酰基、 芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、 烯基磺酰基、环烷基磺酰基、环烯基磺酰基、芳磺酰基、杂环基磺 酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧 基、卤代烯基氧基、卤代烷基磺酸基、卤代烷基羰基氨基、卤代烷 硫基、卤代烷基亚磺酰基和卤代烷基磺酰基。
上述R13和R14的任选取代的部分优选具有下列范围：(C1-C20)烷 基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烯基、芳 基、杂环基、杂芳基、(C1-C6)烷酰基、芳基酰基、杂环酰基、杂芳酰 基、(C1-C6)烷氧羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、杂芳氧基羰基、 (C1-C6)烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、杂芳基氨基 羰基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基氧基、(C3-C10)环烷氧基、(C3-C10) 环烯基氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、芳氧基、杂环基氧基、(C1-C6) 烷酸基、芳酸基、杂环酸基、杂芳酸基、(C1-C6)烷磺酸基、芳基磺酸 基、杂环基磺酸基、杂芳基磺酸基、(C1-C6)烷基氨基、(C2-C6)烯基氨 基、芳基氨基、杂环基氨基、杂芳基氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基、芳 基羰基氨基、杂环基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、(C1-C6)烷硫基、(C2-C6) 烯硫基、(C3-C10)环烷硫基、(C3-C10)环烯基硫基、芳基硫基、杂环基 硫基、杂芳基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C2-C6)烯基亚磺酰基、(C3-C10) 环烷基亚磺酰基、(C3-C10)环烯基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基 亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C2-C6)烯基磺酰基、 (C3-C10)环烷基磺酰基、(C3-C10)环烯基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基 磺酰基、杂芳基磺酰基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)卤代烯基、(C2-C6) 卤代炔基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C2-C6)卤代烯基氧基、(C1-C6)卤代烷 基磺酸基、(C1-C6)卤代烷基羰基氨基、(C1-C6)卤代烷硫基、(C1-C6)卤 代烷基亚磺酰基和(C1-C6)卤代烷基磺酰基。
在第三个实施方案中，本发明提供式(III)的三氟甲磺酰苯胺肟醚 化合物：

                          式(III)
或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，
其中：
R1和R7独立地为氢或烷基例如(C1-C6)烷基；
R2为氢或卤代烷基例如(C1-C6)卤代烷基；
R3为氢、卤代或卤代烷基例如(C1-C6)卤代烷基；
R4为氢；
R5为氢、烷基例如(C1-C6)烷基或芳基例如(任选取代的)芳基；
R8和R12独立地为氢、氰基、卤代或卤代烷基例如(C1-C6)卤代烷 基；
R9和R11独立地为氢、(任选取代的)芳氧基、(任选取代的)杂芳氧 基、卤代或卤代烷基例如(C1-C6)卤代烷基；以及
R10选自氢、烷基例如(C1-C6)烷基、环烷基例如(C3-C10)环烷基、(任 选取代的)芳基、烷氧羰基例如(C1-C6)烷氧羰基、氰基、烷氧基例如 (C1-C6)烷氧基、硝基、卤代及卤代烷基例如(C1-C6)卤代烷基。
优选地，R1和R7独立地为氢或甲基；
R2为氢或三氟甲基；
R3为氢、氯或三氟甲基；
R4为氢；
R5为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或苯基；
R8为氢、氰基、氟、氯或三氟甲基；
R9为氢、氟、氯、溴、三氟甲基或下列基团之一：

R10为氢、叔丁基、环己基、苯基、甲氧羰基、氰基、甲氧基、 硝基、氟、氯、溴或三氟甲基；
R11为氢、氟、溴或三氟甲基；以及
R12为氢、氟或氯。
在一个式(III)的更优选实施方案中，R1至R5如上述式(I)所定义。 尤其是，R1至R5定义如下：R1、R2和R4优选为氢，R3独立地为卤素， 例如氯、碘、溴或氟，R5独立地为氢或烷基，例如取代或未取代的C1 至C6烷基或环烷基，包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基、异丁基、环己基等。R5也可为取代或未取代的芳基。优选R5为苯 基或苄基。此外，R7至R12定义如下：
R7为氢或烷基例如(C1至C6)烷基；
R8和R12独立地为氢、CF3或卤素，例如氯、溴、氟或碘；
R9和R11独立地为氢或卤素，例如氯、溴、氟或碘；
R10为氢、CN、CF3或卤素，例如氯、溴、氟或碘。
在第四个实施方案中，本发明提供式(IV)的三氟甲磺酰苯胺肟醚 化合物：

                          式(IV)
或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，
其中：
R1为氢；
R2为氢或卤代烷基，例如(C1-C6)卤代烷基；
R3为氢、卤代或卤代烷基，例如(C1-C6)卤代烷基；
R4为氢；
R5为烷基，例如(C1-C6)烷基，环烷基，例如(C3-C10)环烷基，或(任 选取代的)芳基；
R8和R12独立地为氢或烷基，例如(C1-C6)烷基；
R9和R11独立地为氢、卤代或卤代烷基，例如(C1-C6)卤代烷基； 以及
R10为氢，烷基，例如(C1-C6)烷基，氰基，卤代，卤代烷基，例 如(C1-C6)卤代烷基，或卤代烷氧基，例如(C1-C6)卤代烷氧基。
优选地，R1为氢；
R2为氢或三氟甲基；
R3为氢、氯或三氟甲基；
R4为氢；
R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、环己基 或苯基；
R8为氢或甲基；
R9为氢、氟、氯或三氟甲基；
R10为氢，甲基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基；
R11为氢；以及
R12为氢。
在式(IV)的甚至更优选的实施方案中，R1至R5如上述式(I)中的定 义。尤其是，R1至R5定义如下：
R1、R2和R4优选为氢，R3独立地为卤素，例如氯、碘、溴或氟， R5独立地为烷基，例如取代或未取代的C1至C6烷基或环烷基，包括例 如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、环己基等。R5 也可为取代或未取代的芳基。优选R5为苯基或苄基。此外，R8至R12 定义如下：
R8和R12独立地为氢或烷基，例如(C1-C6)烷基；
R9和R11独立地为氢、CF3或卤代，例如氯代、溴代、氟代或碘代；
R10为氢，烷基，例如(C1-C6)烷基，CN、OCF3或卤代，例如氯 代、溴代、氟代或碘代。
在第五个实施方案中，本发明提供式(V)的三氟甲磺酰苯胺肟醚 的前药化合物：

                          式(V)
或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，
其中：
R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1所定义，且式(V)的化合物 任选地包括封端基A，其选自下列基团：烷基、烯基、芳烷基、羟烷 基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂环基氧基烷基、杂芳基氧基烷基、 烷基羰基氧基烷基、芳基羰基氧基烷基、杂环基羰基氧基烷基、杂 芳基羰基氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基、芳氧基羰基氧基烷基、 杂环基氧基羰基氧基烷基、杂芳氧基羰基氧基烷基、烷基氨基羰基 氧基烷基、芳基氨基羰基氧基烷基、杂环基氨基羰基氧基烷基、杂 芳基氨基羰基氧基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、 杂环基羰基氨基烷基、杂芳基羰基氨基烷基、烷基磺酰基烷基、芳 基磺酰基烷基、杂环基磺酰基烷基、杂芳基磺酰基烷基、烷酰基、 芳酰基、杂环酰基、杂芳酰基、烷氧羰基、芳氧基羰基、杂环基氧 基羰基、杂芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环基氨 基羰基、杂芳基氨基羰基、烷基氨基硫羰基、芳基氨基硫羰基、杂 环基氨基硫羰基、杂芳基氨基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、 杂环基磺酰基和杂芳基磺酰基。
上述A部分优选具有下列范围：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、芳基 (C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、芳氧基(C1-C6) 烷基、杂环基氧基(C1-C6)烷基、杂芳基氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基 羰基氧基(C1-C6)烷基、芳基羰基氧基(C1-C6)烷基、杂环基羰基氧基 (C1-C6)烷基、杂芳基羰基氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基 (C1-C6)烷基、芳氧基羰基氧基(C1-C6)烷基、杂环基氧基羰基氧基(C1- C6)烷基、杂芳氧基羰基氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基羰基氧基 (C1-C6)烷基、芳基氨基羰基氧基(C1-C6)烷基、杂环基氨基羰基氧基 (C1-C6)烷基、杂芳基氨基羰基氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氨基 (C1-C6)烷基、芳基羰基氨基(C1-C6)烷基、杂环基羰基氨基(C1-C6)烷基、 杂芳基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基、芳基磺 酰基(C1-C6)烷基、杂环基磺酰基(C1-C6)烷基、杂芳基磺酰基(C1-C6)烷 基、(C1-C6)烷酰基、芳酰基、杂环酰基、杂芳酰基、(C1-C6)烷氧羰基、 芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、杂芳氧基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、 芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基 硫羰基、芳基氨基硫羰基、杂环基氨基硫羰基、杂芳基氨基硫羰基、 (C1-C6)烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基和杂芳基磺酰基。
在特别优选的实施方案中，本发明提供下列表8及表9列举的231 个化合物。
在第五个实施方案中，本发明提供传递上述化合物的组合物。 本发明的组合物包含待用的有效量的本发明化合物或本发明化合物 的组合，以及适当的载体。当使用本发明化合物于野外，以处理土 地、建筑物、食用植物或动物照料设施时，该组合物包含固体或液 体配方。
此外，虽然本发明化合物优于先前已知的药物，在某些可选择 的实施方案中，可构思将它们与其它本领域已知的药物或此类本领 域已知的药物的组合同时或相继地联合使用，以杀死或控制各种类 型的害虫。这些药物包括例如有机磷酸酯杀虫剂，例如百治磷、特 丁磷(terbufos)、乐果(dimethoate)、敌匹硫磷(diazinon)、乙拌磷 (disulfoton)、敌百虫(trichlorfon)、谷硫磷、毒死蜱(chlorpyrifos)、马 拉硫磷(malathion)、砜吸磷(oxydemeton-methyl)、甲胺磷 (methamidophos)、高灭磷(acephate)、对硫磷、甲基对硫磷、速灭磷 (mevinphos)、甲拌磷(phorate)、carbofenthion、伏杀硫磷(phosalone)， 仅仅列举几个这样的化合物。这些也包括与氨基甲酸酯型杀虫剂(包 括例如甲萘威(carbaryl)、克百威(carbofuran)、涕灭威(aldicarb)、草达 灭(molinate)、灭多虫(methomyl)、克百威(carbofuran)等)的联合使用， 以及与有机氯型杀虫剂的联合使用。这些也可包括例如与生物杀虫 剂的联合使用，包括驱虫剂(repellents)，除虫菊酯(以及其各种合成药 物，例如丙烯菊酯(allethrin)、resmethrin、苄氯菊酯(permethrin)及四 溴菊酯(tralomethrin))及烟碱，其常用作杀螨剂。其它构思的组合为与 下列其它各种杀虫剂的组合：苏云金芽孢杆菌(bacillus thuringensis)、 乙酯杀螨醇(chlorobenzilate)、铜化合物例如氢氧化铜或氧氯化铜硫酸 盐、氟氯氰菊酯、氯氰菊酯(cypermethrin)、三氯杀螨醇(dicofol)、硫 丹(endosulfan)、esenfenvalerate、氰戊菊酯(fenvalerate)、λ-格林奈 (lambda-cyhalothrin)、甲氧氯(methoxychlor)及硫。也设计了与下列药 物联合使用：环二烯类、伏虫脲(difluboroenzuron)、鱼尼汀(ryania)， 和/或本领域早已知道的抗蠕虫药物，例如芬苯哒唑(fenbendazole)、 KT-199、依维菌素或阿苯达唑(albendazole)等。
依照本发明的固体组合物包括例如将有效量及浓度的至少一种 本发明的化合物与粉末状载体混合。此类固体组合物任选还包含稳 定剂、防腐剂、着色剂、香料及其它经选择的本领域已知的活性剂， 以提供协同的抗寄生虫杀灭活性，和/或经选择用来补充本发明化合 物杀灭寄生虫谱的药物。
依照本发明的液体组合物包括例如一种或多种任选的极性液体 溶剂、稀释剂或载体(例如以水、醇或其它极性溶剂为基础)，或者非 极性的溶剂或载体(例如有机溶剂等)。将有效量及浓度的至少一种本 发明化合物混合、分散、乳化或溶解于液态载体中。此类液体组合 物任选还包括乳化剂、去垢剂、消泡剂、稳定剂、防腐剂、着色剂、 香料及其它本领域已知的活性剂，它们被选出以以提供协同的抗寄 生虫杀灭活性，和/或经选择用来补充本发明化合物杀灭寄生虫谱的 药物。此类任选的稀释剂或载体将依据与所选的本发明化合物的相 容性，以及与环境的相容性和安全性而选出，以将用于预定目的的 有效浓度的本发明化合物施用于所需要的区域或场所。
本发明更优选提供用于治疗感染寄生虫的动物的药用组合物， 其包含治疗有效剂量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)及式(V)的三氟 甲磺酰苯胺肟醚化合物和/或其组合，以及药学上可接受的赋形剂。 该药用组合物可通过本领域已知的途径，包括例如口服、胃肠外、 局部和/或直肠等途径给予动物。
在固体形式方面，该药用组合物包含药学上可接受的赋形剂和 载体，并制成粉末状态，其任选分装于可溶性胶囊以便口服摄取， 也可制成任何本领域已知的片剂形式。依据本发明的固体组合物也 任选调配成贴剂，以便经皮给药。
在液体形式方面，该药用组合物与任何任选的药学上可接受的 赋形剂及载体一起以在药学上可接受的液体组合物中的溶液和/或悬 浮液形式提供，以便口服给予，或者经输注或注射和/或喷雾或吸入 方式给予。
在第六个实施方案中，本发明提供在体外(例如环境中)杀灭寄生 虫的方法，以及于动物中治疗寄生虫感染的方法，它包括对需要此 种治疗的动物给予治疗有效量的上述式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的 三氟甲磺酰苯胺肟醚化合物，和/或其组合。
上述方法及组合物优选施用于节肢动物和/或蠕虫寄生虫。在本 发明的一个更优选的可选择实施方案中，提供一种预防或治疗农作 物植物，贮存的谷物、其它贮存的植物或农产品，以及人类或动物 的寄生虫感染的方法，它包括将寄生虫抑制或寄生虫杀灭量的至少 一种本发明化合物或其组合给予该相关寄生虫出现或可能出现的环 境区域。本文中″给予″意指使环境的物质或表面与有效杀灭、抑制 和/或驱逐一种或多种相关寄生虫的量的本发明化合物，或者选出的 一种或多种本发明化合物的混合物或组合接触。
包括本发明化合物的溶液、乳化液、悬浮液及干燥形式的组合 物已于上文中讨论。给予此类组合物的方法可通过本领域已知的方 法实现。这些方法包括口服或胃肠外方式，在选定区域使用本领域 已知的设备进行喷雾、刷涂、浸渍、淋洒、冲洗及洒粉。该待处理 的选择区域任选包括植物(例如农作物)和/或动物。在一个具体实施方 案中，将包含本发明化合物的组合物放置在动物外表面的最小区域， 通常为动物背部的线状或点状(例如以倾倒方式(pour-on)施用)，随后 该化合物扩散至该动物的整个外表面，以保护该动物(参考美国专利 第6,492,419 B1号，其全部内容通过引用结合到本文中)。
适宜以此种方式处理的环境区域包括例如田地、果园及花园等， 建筑物及其周围环境(environs)，包括庭园设计，仓库设施、运输或 固定的贮存货柜(其包括类似的结构或结构组成，例如墙壁、地板、 屋顶、篱笆、窗户或窗帘等)。也可包括动物居住空间，例如动物栏 舍、鸡舍、珊瑚礁(corals)或谷仓等。人类住家及其它人类居所、营 业或商业及教育设施也适宜用上述本发明的化合物或其组合物处理 或者与其接触。
通过参考下列附图及详细说明，可更好地理解本发明的这些方 面及其它方面。
附图简述
图1A说明从起始化合物1制备式(I)的化合物的反应流程1。
图1B说明反应流程2。
图2A说明反应流程3。
图2B说明反应流程4。
图2C说明反应流程5。
图3A说明反应流程6。
图3B说明反应流程7。
图3C说明反应流程8。
图4说明实施例1A至1H的制备反应。
图5说明实施例2A至2H的制备反应。
图6说明实施例3A及3B的制备反应。
图7说明实施例4A至4F的制备反应。
图8说明实施例5A至5F的制备反应。
图9说明实施例6A至6C的制备反应。
图10说明实施例7A至7C的制备反应。
图11说明实施例8A及8B的制备反应。
图12说明实施例9A及9B的制备反应。
发明详述
因此，本发明提供一系列新的三氟甲磺酰苯胺肟醚化合物，其 具有抑制寄生虫的高度活性，并且具有作为体内杀寄生虫剂、体外 杀寄生虫剂、驱虫剂、杀昆虫剂及杀螨剂的特殊活性及用途。
为更充分了解本发明的说明，提供下列定义。除非另有说明， 否则本文中所用的术语定义如下。
单一术语的使用仅为方便于说明，并无意对本发明有任何限制。 因此，例如关于″寄生虫″，包括相关的一种或多种此类寄生虫。本文 中使用的术语″大约″可与术语″约″互换使用，一般而言意指某数值在 所指明数值的20％范围内。
肟醚为一类具有下式的化合物之一

其中R为取代的碳原子。
在本说明书中，″任选取代的″意指一个官能基于任何可利用的位 置上或者为取代或者为未取代的。取代可由选自下列一个或多个官 能基进行：例如烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环 基、杂芳基、甲酰基、烷酰基、环烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、羧 基、烷氧羰基、环烷氧羰基、芳氧羰基、杂环氧基羰基、杂芳氧羰 基、烷氨基羰基、环烷氨基羰基、芳氨基羰基、杂环氨基羰基、杂 芳氨基羰基、氰基、羟基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂环基氧 基、杂芳氧基、烷酸基、环烷酸基、芳酸基、杂环酸基、杂芳酸基、 氨基、烷氨基、环烷氨基、芳氨基、杂环氨基、杂芳氨基、烷羰基 氨基、环烷羰基氨基、芳羰基氨基、杂环羰基氨基、杂芳羰基氨基、 硝基、巯基、烷硫基、环烷硫基、芳硫基、杂环基硫基、杂芳硫基、 烷亚磺酰基、环烷亚磺酰基、芳亚磺酰基、杂环亚磺酰基、杂芳亚 磺酰基、烷亚磺酰基、环烷亚磺酰基、芳亚磺酰基、杂环亚磺酰基、 杂芳亚磺酰基、卤代、卤代烷基、卤代芳基、卤代杂环基、卤代杂 芳基、卤代烷氧基和卤代烷磺酰基，仅列举几个这样的官能基。
″烷基″无论单独使用或为复合词，例如烷氧基、烷硫基、烷氨基、 二烷氨基或卤代烷基，均代表从1至约20个(或更多个)碳原子的直链 或支链烃基。因此烷基部分包括(但不限于)例如从1至约6个(或更多 个)碳原子的部分，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基和/或丁基、戊 基、己基和更高的异构体，包括例如从约6至约20个(或更多个)碳原 子的直链或支链烃基。
″烯基″无论单独使用或为复合词，例如烯基氧基或卤代烯基，均 代表含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基，其包括(但不限于) 从2至约6个(或更多个)碳原子的部分，诸如亚甲基、乙烯基、1-丙烯 基、2-丙烯基和/或丁烯基、戊烯基、己烯基和更高级的异构体，包 括例如从约6至约20个(或更多个)碳原子的直链或支链烃基。
″炔基″无论单独使用或为复合词，例如炔氧基，均代表含有至少 一个碳-碳参键的直链或支链烃基，包括(但不限于)从2至约6个(或更 多个)碳原子的部分，诸如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和/或丁炔基、 戊炔基、己炔基和更高级的异构体，包括例如从约6至约20个(或更多 个)碳原子的直链或支链烃基。
″环烷基″代表不同大小，例如约3至约20个碳原子的单或多碳环 系统，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。术语″环烷 氧基″代表通过氧原子连接的相同基团，例如环戊氧基和环己氧基。 术语″环烷硫基″代表通过硫原子连接的相同基团，例如环戊硫基和环 己硫基。
″环烯基″代表含有至少一个碳-碳双键的例如约3至约20个碳原子 的非芳族单或多碳环系统，例如环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。 术语″环烯基氧基″代表通过氧原子连接的相同基团，例如环戊烯基氧 基和环己烯基氧基。术语″环烯硫基″代表通过硫原子连接的相同基 团，例如环戊烯硫基和环己烯硫基。
术语″碳环(carbocyclic)或碳环基(carbocyclyl)代表例如约3至约20 个碳原子的环系统，其可被取代和/或携带稠合环。此类基团的例子 包括环戊基、环己基，或完全或部分氢化的苯基、萘基和芴基。
″芳基″无论单独使用或为复合词，例如芳烷基、芳氧基或芳硫基， 均代表：(i)任选取代的具有约6至约20个碳原子的单或多环芳族碳环 部分，例如苯基、萘基或芴基；或(ii)任选取代的部分饱和多环式碳 环芳族环系统，其中芳基与环烷基或环烯基稠合在一起以形成环状 结构，例如四氢萘基、茚基或茚满基环。
术语″杂环基(heterocyclyl)″或″杂环(heterocyclic)″无论单独使用或 为复合词，例如杂环基氧基，均代表：(i)任选取代的例如具有约3至 约20个环原子的环烷基或环烯基，其可含有一个或多个诸如氮、氧 或硫的杂原子(例如包括吡咯啶基、吗啉代、硫吗啉代，或完全或部 分氢化的噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、嗪基、噻嗪 基、吡啶基和氮杂基)；(ii)任选取代的部分饱和多环系统，其中芳 基(或杂芳基)与杂环基稠合在一起以形成环状结构(例如包括色满 基、二氢苯并呋喃基和二氢吲哚基)；或(iii)任选取代的完全或部分饱 和多环稠环系统，其具有一个或多个桥键(例如包括奎宁环基和二氢- 1，4-环氧萘基)。
术语″杂芳基″无论单独使用或为复合词，例如杂芳氧基，均代表： (i)任选取代的具有例如约5至约20个环原子的单或多环芳族有机部 分，其中一个或多个环原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫；该 插入碳环结构的杂原子具有足够数量的离域π电子以提供芳族特 性，条件是该环并未含有相邻的氧原子和/或硫原子。典型的六元杂 芳基为吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基。其涵盖所有区 域异构体(regioisomers)，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。典型 的五元杂芳基环为呋喃基、咪唑基、唑基、异唑基、异噻唑基、 二唑基、吡咯基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。也 涵盖所有区域异构体，例如2-噻吩基和3-噻吩基。双环基典型地为衍 生自上述杂芳基的苯并稠环系统，例如苯并呋喃基、苯并咪唑基、 苯并噻唑基、吲哚基、吲嗪基、异喹啉基、喹唑啉基、喹啉基和苯 并噻吩基；或(ii)任选取代的部分饱和多环杂芳基环系统，其中杂芳 基与环烷基或环烯基稠合在一起以形成环状结构诸如四氢喹啉基或 吡啶基环。
″甲酰基″代表-CHO部分。
″烷酰基″代表-C(＝O)-烷基，其中该烷基如上述定义。在一个具 体实施方案中，烷酰基范围为约C2-C20。实例之一为酰基。
″芳酰基″代表-C(＝O)-芳基，其中该芳基如上述定义。在一个具 体实施方案中，芳酰基范围为约C7-20。实例包括苯甲酰基、1-萘甲酰 基和2-萘甲酰基。
″杂环酰基″代表-C(＝O)-杂环基，其中该杂环基如上述定义。在 一个具体实施方案中，杂环酰基范围为约C4-C20。
″杂芳酰基″代表-C(＝O)-杂芳基，其中该杂芳基如上述定义。在 一个具体实施方案中，杂芳酰基范围为约C6-C20。实例之一为吡啶基 羰基。
″羧基″代表-CO2H部分。
″氧羰基″代表羧酸酯基-CO2R，其通过碳原子连接于分子的其余 部分。
″烷氧羰基″代表-CO2-烷基，其中该烷基如上述定义。在一个具 体实施方案中，烷氧羰基范围为约C2-C6。实例包括甲氧羰基和乙氧 羰基。
″芳氧羰基″代表-CO2-芳基，其中该芳基如上述定义。实例包括 苯氧羰基和萘氧羰基。
″杂环氧基羰基″代表-CO2-杂环基，其中该杂环基如上述定义。
″杂芳氧羰基″代表-CO2-杂芳基，其中该杂芳基如上述定义。
″氨基羰基″代表-C(＝O)NHR或-C(＝O)NR2的酰氨基，其通过碳原 子连接于分子的其余部分。
″烷基氨基羰基″代表-C(＝O)NHR或-C(＝O)NR2基团，其中R为上 述定义的烷基。
″芳基氨基羰基″代表-C(＝O)NHR或-C(＝O)NR2基团，其中R为上 述定义的芳基。
″杂环氨基羰基″代表-C(＝O)NHR或-C(＝O)NR2基团，其中R为如 上述定义的杂环基。在某些实施方案中，NR2任选可取代的杂环。
″杂芳氨基羰基″代表-C(＝O)NHR或-C(＝O)NR2基团，其中R为如 上述定义的杂芳基。在某些实施方案中，NR2为任选取代的杂芳基环。
″氰基″代表-CN部分，以及″羟基″代表-OH部分。
″烷氧基″代表-O-烷基，其中该烷基如上述定义。实例包括甲氧 基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基，以及各种不同的丁氧基、戊氧 基、己氧基和较高级的异构体。
″芳氧基″代表-O-芳基，其中该芳基如上述定义。实例包括但不 限于苯氧基和萘氧基。
″烯基氧基″代表-O-烯基，其中该烯基如上述定义。实例为烯丙 氧基。
″杂环基氧基″代表-O-杂环基，其中该杂环基如上述定义。
″杂芳氧基″代表-O-杂芳基，其中该杂芳基如上述定义。实例为 吡啶基氧基。
″烷酸基″代表-OC(＝O)-R基团，其中R为如上述定义的烷基。
″芳酸基″代表-OC(＝O)-R基团，其中R为如上述定义的芳基。
″杂环酸基″代表-OC(＝O)-R基团，其中R为如上述定义的杂环基。
″杂芳酸基″代表-OC(＝O)-R基团，其中R为如上述定义的杂芳基。
″磺酸基″代表-OSO2R基团，其通过氧原子连接于分子的其余部 分。
″烷基磺酸基″代表-OSO2-烷基，其中该烷基如上述定义。
″芳基磺酸基″代表-OSO2-芳基，其中该芳基如上述定义。
″杂环基磺酸基″代表-OSO2-杂环基，其中该杂环基如上述定义。
″杂芳基磺酸基″代表-OSO2-杂芳基，其中该杂芳基如上述定义。
″氨基″代表-NH2-部分。
″烷氨基″代表-NHR或-NR2基团，其中R为如上述定义的烷基。 实例包括而不限定于甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基，以及 各种不同的丁氨基、戊氨基、己氨基和较高级的异构体。
″芳氨基″代表-NHR或-NR2基团，其中R为如上述定义的芳基。 实例为苯氨基。
″杂环基氨基″代表-NHR或-NR2基团，其中R为如上述定义的杂 环基。在某些实施方案中，NR2为任选取代的杂环。
″杂芳基氨基″代表-NHR或-NR2基团，其中R为如上述定义的杂 芳基。在某些实施方案中，NR2为任选取代的杂芳基环。
″羰基氨基″代表-NHC(＝O)R的酰氨基，其通过氮原子连接于分 子的其余部分。
″烷羰基氨基″代表-NHC(＝O)R基团，其中R为如上述定义的烷 基。
″芳羰基氨基″代表-NHC(＝O)R基团，其中R为如上述定义的芳 基。
″杂环基羰基氨基″代表-NHC(＝O)R基团，其中R为如上述定义的 杂环基。
″杂芳基羰基氨基″代表-NHC(＝O)R基团，其中R为如上述定义的 杂芳基。
″硝基″代表-NO2部分。
″烷硫基″代表-S-烷基，其中该烷基如上述定义。实例包括而不 限定于甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基，以及各种不同的丁 硫基、戊硫基、己硫基和较高级的异构体。
″芳硫基″代表-S-芳基，其中该芳基如上述定义。实例包括苯硫 基和萘硫基。
″杂环基硫基″代表-S-杂环基，其中该杂环基如上述定义。
″杂芳基硫基″代表-S-杂芳基，其中该杂芳基如上述定义。
″亚磺酰基″代表-S(＝O)R基团，其通过硫原子连接于分子的其余 部分。
″烷亚磺酰基″代表-S(＝O)-烷基，其中的烷基如上述定义。实例 为硫代酰基(thioacyl)。
″芳亚磺酰基″代表-S(＝O)-芳基，其中的芳基如上述定义。实例 为硫代苯甲酰基。
″杂环基亚磺酰基″代表-S(＝O)-杂环基，其中的杂环基如上述定 义。
″杂芳基亚磺酰基″代表-S(＝O)-杂芳基，其中的杂芳基如上述定 义。
″磺酰基″代表-SO2R基团，其通过硫原子连接于分子的其余部 分。
″烷磺酰基″代表-SO2-烷基，其中的烷基如上述定义。
″芳磺酰基″代表-SO2-芳基，其中的芳基如上述定义。
″杂环基磺酰基″代表-SO2-杂环基，其中的杂环基如上述定义。
″杂芳基磺酰基″代表-SO2-杂芳基，其中的杂芳基如上述定义。
术语″卤素″无论单独使用或为复合词，例如卤代烷基、卤代烷氧 基或卤代烷磺酰基，均代表氟、氯、溴或碘。此外，当使用于复合 词，例如卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷磺酰基时，该烷基可部分 卤化或完全被卤原子取代，其可独立地相同或不同。卤代烷基的实 例包括但不限于-CH2CH2F、-CF2CF3及-CH2CHFCl。卤代烷氧基的实 例包括但不限于-OCHF2、-OCF3、-OCH2CCl3、-OCH2CF3及- OCH2CH2CF3。卤代烷磺酰基的例子包括但不限于-SO2CF3、-SO2CCl3、 -SO2CH2CF3及SO2CF2CF3。
本文中使用的术语″前药″意指一种化合物，其可于使用中(例如 在环境表面和/或活体内)通过代谢方法或其它过程(例如水解)转化为 本发明的化合物之一，例如式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)的化合物。 例如，式(I)化合物的NH-酸性基团可被衍生而提供一种可通过在活体 内水解而转化为母体分子的化合物。在某些可选择的实施方案中， 活性化合物以前药形式传递可通过改善其在活体中的生理化学/药动 学性质(例如通过增强系统吸收，或延迟清除或分解)而改善本发明化 合物的传递。
适用于衍生式(I)化合物的NH-酸性基团的基团为例如烷基、烷氧 基烷基、烷羰基氧基烷基、烷酰基和烷氧羰基。
寄生虫″侵染(infestation)″意指寄生虫大量出现，给人类或动物带 来风险。寄生虫可出现在环境中(例如在植物上)，在动物垫草(bedding) 上，或者在动物皮或毛上等。除非另有说明，否则当侵染意指发生 于动物体内(例如血液或内部组织)时，则术语″侵染″与本领域常用术 语″感染(infection)″同义。
″有效量″意指缓和或降低寄生虫在样本中的数量，和/或降低寄 生虫在动物中和/或动物上的数量，和/或全面性或局部性抑制寄生虫 在动物中和/或动物上侵染的进展所需的本发明化合物的量或用量。 该量可通过观察或检测寄生虫样本与化合物接触(例如，将化合物直 接或间接地与物体、表面、植物(foliage)或动物接触)前及后的寄生虫 的数量而容易地确定。活体内给予本发明的化合物时，有效量与″药 用有效量″同义，意指治疗或改善被治疗动物的寄生虫感染或侵染的 症状和/或体征的剂量或用量。后一种量也可容易地由本领域技术人 员决定，例如通过观察或检测被治疗动物的临床病况或行为的改变， 以及通过观察或检测此种治疗后的寄生虫数量的相对变化。无论该 化合物是应用于活体内或活体外，在第一次施用或给予后，寄生虫 数量若减少约5％至约100％，治疗为有效的。或者，寄生虫计数，相 对于等同的未治疗样本的寄生虫计数，减少约10％至约95％即称之有 效。
本发明的化合物可存在着一个或多个立体异构体。各种异构体 包括对映体、非对映异构体及几何异构体。本领域技术人员应能理 解其中立体一种异构体可能比其它异构体具有较高活性。此外，本 领域技术人员了解如何分离这样的异构体。因此，本发明包含本文 中说明的化合物的混合物、各立体异构体及光学活性混合物。
例如，虽然式(I)、(III)、(IV)和(V)已被描绘为反式(E)-异构体， 但需了解本发明化合物也可作为顺式(Z)-异构体或其混合物存在，因 此，此类异构体或其混合物也明显地包括于本发明中。
某些本发明的化合物本质为酸性的，因而可形成药学上可接受 的金属、铵及有机胺的盐。金属盐包括碱金属(例如锂、钠及钾)、碱 土金属(例如钡、钙及镁)及重金属(例如锌及铁)，以及其它金属例如 铝盐。有机胺盐包括药学上可接受的脂肪族(例如烷基)、芳族或杂环 胺，以及具有此类结构类型的混合物的那些盐。
用于制备本发明的盐的胺可为伯胺、仲胺或叔胺，且优选所含 碳原子数不超过20个。本发明的盐可通过将酸形式与足够量的适当 碱接触而制备，以常规方式产生胺。该酸形式可通过用足量的稀酸 水溶液处理所述盐而再生。各个酸形式与其各自的盐形式在某些物 理性质上有些差异(例如于极性溶剂中的溶解度)，然而，对本发明的 目的而言，该盐与其各自的酸形式为等同的。
所有此类盐在本发明的范围内为药学上可接受的，并且就本发 明的目的而言，所用的盐可视为与其酸形式等同。
本发明化合物也可与溶剂分子(其在非复合(non-complexed)溶剂 分子从化合物中除去后仍保持完整)形成稳定的复合物(complexes)。 这些复合物在本文中被称为″溶剂合物″。本发明化合物的溶剂合物也 包含于本发明中。在具体实施方案中，该溶剂分子为水(也即，形成 水合物)。
对本文中所说明的所有方法及新化合物而言，也构思了易于与 一种或多种本领域已知的杀死或控制各种类型寄生虫(例如包括所有 本文中说明的体外及体内寄生虫)的药物联合使用的确定化合物。因 此，虽然本发明化合物及方法较先前已知的药物及使用先前已知的 药物的方法为优，但在某些可选择的实施方案中，其也适合同时或 相继(例如在相同组合物中或分开的组合物中)与本领域已知用于杀死 或控制各种类型害虫的其它药物或此类已知药物的组合联合使用。
此类其它药物包括例如本领域已知的驱蠕虫药(anthelmintics)， 例如阿弗菌素(例如依维菌素、莫昔克丁或米尔倍霉素)、苯并咪唑类 (例如阿苯达唑(albendazole)或三氯苯哒唑)、水杨酰苯胺类 (salicylanilides)(例如氯生太尔或羟氯水杨酰苯胺(oxyclozanide))、取 代酚类(例如硝羟碘苄腈(nitroxynil))、嘧啶类(例如噻嘧啶(pyrantel))、 咪唑并噻唑类(例如左旋咪唑)及吡喹酮。
本领域已知的杀死或控制害虫的其它药物包括有机磷酸酯杀虫 剂。此类杀虫剂有非常宽的活性，例如可作为杀虫剂，且在某些情 况也具有驱蠕虫活性。有机磷酸酯杀虫剂包括例如百治磷 (dicrotophos)、特丁磷、乐果、敌匹硫磷、乙拌磷、敌百虫、谷硫磷、 毒死蜱、马拉硫磷、砜吸磷(oxydemeton-methyl)、甲胺磷、高灭磷、 对硫磷、甲基对硫磷、速灭磷、甲拌磷、carbofenthion、伏杀硫磷等。 也构思包括本发明方法及化合物与氨基甲酸酯型杀虫剂(包括例如甲 萘威、克百威、涕灭威、草达灭、灭多虫、克百威)的组合，及与有 机氯型杀虫剂只组合。还构思了包括与生物杀虫剂的组合，所述杀 虫剂包括驱虫剂，除虫菊酯(以及其各种合成药物，例如丙烯菊酯、 resmethrin、苄氯菊酯及四溴菊酯)及烟碱，其常用作杀螨剂。其它构 思的组合为与下列其它各种杀虫剂的组合：苏云金芽孢杆菌、乙酯 杀螨醇、甲脒例如amtitaz、铜化合物例如氢氧化铜或氧氯化铜硫酸盐、 氟氯氰菊酯、氯氰菊酯、三氯杀螨醇、硫丹、esenfenvalerate、氰戊 菊酯、λ-格林奈、甲氧氯及硫。
此外，对本文中说明的所有方法及新化合物而言，还构思了可 容易地与增效剂例如胡椒基丁醚(PBO)及磷酸三苯酯(TPP)，和/或昆 虫生长调节因子(IGRs)及虫卵发育素类似物(JHAs)例如伏虫脲、环丙 三氨三嗪(cyromazine)或甲氧普林(methoprene)等联合使用的已鉴定的 化合物，由此提供对动物患者以及该动物患者所处环境中的寄生虫(在 所有昆虫育化时期，包括卵)的早期及持续性控制。
与环二烯类例如鱼尼汀、KT-199和/或本领域早已知道的抗蠕虫 剂例如阿弗菌素(例如依维菌素、莫昔克丁或米尔倍霉素)、苯并咪唑 类(例如阿苯达唑或三氯苯哒唑)、水杨酰苯胺类(例如氯生太尔或羟 氯水杨酰苯胺)、取代的酚类(例如硝羟碘苄腈)、嘧啶类(例如噻嘧啶)、 咪唑并噻唑类(例如左旋咪唑)及吡喹酮，以及一些有机磷酸酯诸如 naphthalophos及吡唑硫磷(pyraclophos)的组合也被构思用于此类组合 中。
尤其是，于本发明的范围中有用的其它抗寄生虫化合物优选包 含阿弗菌素化合物。如以上所述，阿弗菌素化合物家族为一系列非 常具有潜力的抗寄生虫药物，已知用于抑制广谱的哺乳动物的体内 寄生虫及体外寄生虫。
在本发明的范围中使用的优选化合物为依维菌素。依维菌素为 阿弗菌素的半合成衍生物，通常制成至少80％的22，23-二氢阿弗菌素 B1a及少于20％的22，23-二氢阿弗菌素B1b。依维菌素公开于美国专利 第4,199,569号，通过引用结合到本文中。从二十世纪八十年代中期 (mid-1980’s)，依维菌素已被用作抗寄生虫剂，以治疗各种动物寄生 虫及寄生虫疾病。
阿巴美丁(abamectin)为一种阿弗菌素，在美国专利第4,310,519中 作为阿弗菌素B1a/B1b被公开，其全文通过引用结合到本文中。阿巴 美丁含有至少80％的阿弗菌素B1a及不超过20％的阿弗菌素B1b。
另一种优选的阿弗菌素为多拉克丁，也称为25-环己基-阿弗菌素 B1。多拉克丁的结构及制备公开于美国专利第5,089,480号中，其全 文通过引用结合到本文中。
另一种优选的阿弗菌素为莫昔克丁。莫昔克丁也称为LL- F28249-α，公开于美国专利第4,916,154号中，其全文通过引用结合 到本文中。
另一种优选的阿弗菌素为司拉克丁。司拉克丁为25-环己基-25- 去(1-甲基丙基)-5-脱氧-22，23-二氢-5-(羟基亚氨基)-阿弗菌素B1单糖。
米尔倍霉素(或称B41)为一种从产米尔倍霉素链霉菌株的发酵培 养液中分离的物质。所用微生物、发酵条件及分离步骤更详细地记 载于美国专利第3,950,360号及美国专利第3,984,564号中。
依马菌素(emamectin)(4″-脱氧基-4″-表-甲基氨基阿弗菌素B1)， 其可如美国专利第5,288,710号或第5,399,717号所述制备，为一种两 个同系化合物(4″-脱氧基-4″-表-甲基氨基阿弗菌素B1a及4″-脱氧基-4″- 表-甲基氨基阿弗菌素B1b)的混合物。其中以使用依马菌素的盐为优 选。可用于本发明的依马菌素盐的例子包括描述于美国专利第 5,288,710号中的盐类，例如从苯甲酸、取代的苯甲酸、苯磺酸、柠 檬酸、磷酸、酒石酸及马来酸等衍生的盐。本发明所使用的依马菌 素盐中，最优选依马菌素苯甲酸盐。
伊立诺克丁的化学名为″4″-表-乙酰基氨基-4″-脱氧-阿弗菌素 B1″。伊立诺克丁是特别开发以用于所有种类及年龄组的牛。其为第 一种对体内及体外寄生虫均呈现广谱活性的阿弗菌素，然而也在肉 及乳汁中留下少量残余物。当局部性传递时，其具有高效价的额外 优点。
本发明的组合物任选地包含一种或多种下列抗寄生虫化合物的 组合。
抗寄生虫剂咪唑并[1，2-b]哒嗪化合物，如美国申请案序号 11/019,597号(于2004年12月22日申请)所述，通过引用结合到本文中。
抗寄生虫剂1-(4-单及二-卤甲基磺酰基苯基)-2-酰基氨基-3-氟丙 醇化合物，如美国申请序号11/018,156(2004年12月21日申请)所述， 通过引用结合到本文中。
抗寄生虫剂苯基-3-(1H-吡咯-2-基)丙烯腈化合物，如美国临时申 请序号60/629,699(于2004年11月19日申请)所述，通过引用结合到本 文中。
抗寄生虫剂N-[(苯氧基)苯基]-1，1，1-三氟甲磺酰胺及N-[(苯硫基) 苯基]-1，1，1-三氟甲磺酰胺衍生物，如美国临时申请序号60/688,898(于 2005年6月9日申请)所述，通过引用结合到本文中。
本发明的组合物任选地包含一种或多种下列抗寄生虫化合物的 组合。
抗寄生虫剂咪唑并[1，2-b]哒嗪化合物，如美国申请序号11/019,597 (2003年12月31日申请)所述，通过引用结合到本文中。
抗寄生虫剂1-(4-氟甲基磺酰基苯基)-2-酰基氨基-3-氟丙醇化合 物，如美国申请序号11/018,156(于2003年12月31日申请)所述，通过 引用结合到本文中。
抗寄生虫剂苯基-3-(1H-吡咯-2-基)丙烯腈化合物，如美国临时申 请序号60/612,539(于2004年9月23日申请)所述，通过引用结合到本文 中。
抗寄生虫剂三氟甲磺酰苯胺肟醚化物化合物，如美国临时申请 序号60/629,699(2004年11月9日申请)所述，通过引用结合到本文中。
本发明的组合物还可进一步包含杀吸虫剂(flukicide)。适合的杀 吸虫剂包括例如三氯苯哒唑、芬苯哒唑、阿苯哒唑、closulon及奥苯 达唑(oxibendazole)。优选上述组合还可包括抗生素及具有抗寄生虫 及抗吸虫活性的化合物的组合。
除上述组合外，也构思了提供本文所述的本发明方法及化合物 与其它动物保健用药物的组合，所述保健药物有例如微量元素、消 炎药、抗感染药、激素、皮肤用制剂(包括防腐剂及消毒剂)，以及免 疫生物学制剂(例如疫苗及抗血清)，以预防疾病。
例如，此类抗感染药包括一种或多种抗生素，其任选地在使用 本发明化合物或方法治疗时以例如联合组合物和/或分开的剂型共同 给予。本领域已知的适用于此目的抗生素包括例如以下所列抗生素。
一种有用抗生素为氟苯尼考，也称为D-(苏型)-1-(4-甲基磺酰基 苯基)-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇。另一种优选的抗生素化合物为D- (苏型)-1-(4-甲基磺酰基苯基)-2-二氟乙酰氨基-3-氟-1-丙醇。另一种有 用的抗生素为甲砜霉素(thiamphenicol)。此类抗生素化合物的制备方 法，及于该方法中有用的中间体，描述于美国专利第4,311,857号、 第4,582,918号、第4,973,750号、第4,876,352号、第5,227,494号、第 4,743,700号、第5,567,844号、第5,105,009号、第5,382,673号、第 5,352,832号及第5,663,36l号，通过引用结合到本文中。其它氟苯尼 考类似物和/或前药已被公开，此类类似物也可用于本发明的组合物 及方法中[参考例如美国专利申请公布号2004/0082553及美国专利申 请序号11/016,794中，此两者全文通过参考结合到本文中]。当抗生素 化合物为氟苯尼考时，该氟苯尼考的典型浓度为从约10％至约50％ w/v，以从约20％至约40％w/v为优选，更优选为至少约30％w/v。
其它有用的抗生素化合物为替米考星。替米考星为一种大环内 酯抗生素，其化学名为20-二氢-20-脱氧-20-(顺-3，5-二甲基哌啶-1-基)- 脱藻糖泰藻浴星(desmycosin)，如美国专利第4,820,695号中所公开， 通过引用结合到本文中。并且在美国专利第4,820,695号中也公开一 种可注射的水性制剂，其包含50％(体积)丙二醇、4％(体积)苯甲醇及 50至500mg/ml的活性成分。替米考星可呈游离碱或磷酸盐。替米考 星已被发现可用于呼吸道感染(尤其牛的溶血巴斯德杆菌(pasteurella haemolytica)感染)的治疗，其通过4日治疗期的注射给予。因此，替 米考星可用于治疗例如新生小牛肺炎及牛呼吸道疾病。当替米考星 存在时，其存在量为约1％至约50％，其中以约10％至约50％为优选， 特别优选为具体实施方案中的30％。
另一种可用于本发明的有用的抗生素为tulathromycin。 tulathromycin具有下列化学结构。

Tulathromycin可被鉴定为1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15酮，13-[(2，6- 二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(丙基氨基)甲基]-α-L-核糖-吡喃型己 糖基)氧基]-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，8，10，12，14-六甲基-11-[[3，4，6-三 脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖-吡喃型己糖基]氧基]-(2R，3S，4R，5R， 8R，10R，11R，12S，13S，14R)。tulathromycin可依照美国专利申请案 2003/0064939 A1中说明的步骤制备，其全文通过引用结合到本文中。 tulathromycin可以约5.0重量％至约70重量％的浓度范围存在于注射用 剂型中。Tulathromycin优选以每日每kg体重约0.2mg(mg/kg/day)至约 200mg/kg/day的剂量一次或分为数次(例如每天1至4剂)给予，以每周 一次或两次，每次1.25、2.5或5mg/kg为优选，然而任选依据动物种 类、重量及被治疗患者的病症而改变。tulathromycin可以约5.0重量％ 至约70重量％的浓度范围存在于注射用剂型中。
此外，用于本发明的抗生素包括头孢菌素(cephalosporin)，例如 头孢噻夫(ceftiofur)、头孢喹肟等。在本发明的制剂中的头孢菌素浓 度任选地在1mg/ml至500mg/ml之间变动。
另一种有用的抗生素包括氟喹诺酮，例如恩氟沙星、达氟沙星、 二氟沙星、奥比沙星或马波沙星。在恩氟沙星的情况，其可以以约100 mg/ml的浓度给予。达氟沙星可以以约180mg/ml的浓度存在。
其它有用的大环内酯抗生素包括来自酮内酯的化合物，更具体 地说，如氮杂内酯(azalides)化合物。所述化合物记载于美国专利第 6,514,945号、第6,472,371号、第6,270,768号、第6,437,151号及第 6,271,255号，以及美国专利第6,239,112号及第5,958,888号，以及美 国专利第6,339,063号及第6,054,434号中，其全文通过引用结合到本 文中。
其它有用的抗生素包括四环素(tetracyclines)，尤其是氯四环素及 氧四环素。其它抗生素可包括p-内酰胺类诸如青霉素类，例如青霉素、 氨苄青霉素、阿莫西林，或阿莫西林与克拉维酸或其它β内酰胺酶抑 制剂的组合。
此外，本发明任选地包括用于治疗动物中微生物及寄生虫感染 的组合物，其包含一种或多种上述所列的抗生素与一种或多种本发 明的化合物，及任选的载体和/或赋形剂的混合和/或组合。
此外，也构思了将本发明的方法和化合物有利地用于与本领域 已知的动物保健药物于同一组合物或不同组合物中联合给予(同时或 顺序给予)，所述保健药物有例如微量元素、维生素、消炎药或抗感 染药等。
本发明化合物的制备
本发明的化合物可通过许多种方法制备。简单而言，所述化合 物可通过例如(而非限制)使用以下描述的一种或多种反应流程而制 备。用于本发明的某些化合物也可依照下列制备实施例类似地制备， 但不应认为是对本发明范围的限制。
下列溶剂及试剂在本文中可以下述缩写表示：乙酸(AcOH)、三 氯化铝(AlCl3)、氯化铵(NH4Cl)、三氯化硼(BCl3)、正丁基胺(n-BuNH2)、 氯化亚铜(CuCl)、l，2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(CH2Cl2)、偶氮二羧 酸二乙酯(DEAD)、乙醚(Et2O)、N，N-二甲基乙二胺 (H2N(CH2)2N(CH3)2)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、 乙醇(EtOH)、乙酸乙酯(EtOAc)、肼单水合物(N2H4·H2O)、盐酸(HCl)、 氢(H2)、铁粉(Fe)、硫酸镁(MgSO4)、甲醇(MeOH)、硝酸(HNO3)、石 油醚，沸点40-60℃(PE)、氧化铂(PtO2)、碳酸钾(K2CO3)、高锰酸钾 (KMnO4)、乙酸钠(NaOAc)、碳酸钠(Na2CO3)、氢化钠(NaH)、亚硫酸 氢钠(Na2S2O4)、硫酸(H2SO4)、三乙胺(Et3N)、三氟甲磺酸酐 [(CF3SO2)2O]、三苯膦(PPh3)、水(H2O)。RT为室温。
式(I)的化合物[其中：R1、R2、R3和R4独立地选自氢、(C1-C6)烷 基、(C1-C6)烷氧基或卤代，R5为(C1-C6)烷基，R6与上述相同]的优选 合成方法，如图1A的流程1所示，从式1的R5取代的芳基酮衍生物开 始。
因此，作为非限制性示例，参照图1A，式1的R5-取代的芳基酮 衍生物与发烟硝酸及浓硫酸混合物的反应可提供式2的R5-取代的邻- 硝基芳基酮化合物，该反应采用Simpson，J.C.E.；Atkinson，C.M.； Schofield，K.；Stephenson，O.J.Chem.Soc.，1945，646-657所述的方 法。硝基的还原优选使用铁粉且于酸例如NH4Cl存在下(采用Tsuji，K.； Nakamura，K.；Konishi，N.；Okumura，H.；Matsu，M.Chem.Pharm.Bull.， 1992，40，2399-2409的方法)，或者使用PtO2/H2(采用Leonard，N.J.；Boyd， S.N.J.Org.Chem.，1946，11，405-418的方法)来实现，以提供式3的R5- 取代的邻-氨基芳基酮衍生物。将式3的化合物溶于溶剂例如二氯甲 烷，并用三氟甲磺酸酐处理，得到式4的三氟甲磺酰苯胺化合物(采用 修改的Harrington，J.K.；Robertson，J.E.；Kvam，D.C.；Hamilton，R.R.； McGurran，K.T.；Trancik，R.J.；Swingle，K.F.；Moore，G.G.I.；Gerster，J.R. J.Med.Chem.，1970，13，137的方法)。将式4的化合物溶于溶剂例如 EtOH，并用式5的R6-取代的羟胺盐酸盐于碱(例如NaOAc)存在下处理 (采用Pfeiffer，P.Chem.Ber.，1930，63，1811-1814的通用步骤)，得到式 (I)的三氟甲磺酰苯胺O-取代的肟醚衍生物。得到的式(I)化合物或者 为单一异构体，或者为E-和Z-的O-取代肟醚衍生物的混合物。
其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢或卤素，R5为氢和R6与上述 相同的式(I)化合物的优选制备方法，如图1A的流程1所示，是从式2(其 中R5为氢)的邻-硝基苄醛衍生物开始。将硝基用Na2S2O4于碱例如 Na2CO3存在下还原，可得到式3的邻-氨基苄醛化合物(采用Horner，J.K.； Henry，D.W.J.Med.Chem.1968，11，946-949的方法)，将其依照流程1 所示的方法，以二步骤转化为式(I)的三氟甲磺酰苯胺O-取代的肟醚 的衍生物。
其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢或卤素，R5为(任选取代的)芳 基和R6与上述相同的式(I)化合物的优选制备方法，如流程1所示，是 从式3的邻-氨基二苯酮衍生物[其中R5为(任选取代的)芳基]开始。然 后将式3的化合物，采用图1A的流程1所示的方法，以二步骤转化为 式(I)的三氟甲磺酰苯胺O-取代肟醚的衍生物。
其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢或卤素，R5为(C1-C6)烷基、(C2-C6) 烯基、(C3-C10)环烷基、(任选取代的)芳基、(任选取代的)芳基(C1-C6) 烷基、(任选取代的)杂芳基、(C1-C6)卤代烷基或(C2-C6)卤代烯基和R6 与上述相同的式(I)化合物的优选制备方法，如图1B的流程2所示，是 从式6的芳基腈衍生物开始。
因此，作为非限制性示例，将式6的芳基腈衍生物与适合的式7 的有机镁卤化物，在催化量的铜盐(例如CuCl)存在下反应，得到式1 的R5取代的芳基酮衍生物(采用Weiberth，F.J.；Hall，S.S.；J.Org.Chem.， 1987，52，3901-3904的方法)。然后将式1的化合物采用图1A的流程1所 示的方法，以四步骤转化为式(I)的三氟甲磺酰苯胺O-取代肟醚衍生 物。
式(I)的化合物[其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢或卤素，R5为 (C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C10)环烷基、(任选取代的)芳基、(任 选取代的)芳基(C1-C6)烷基、(任选取代的)杂芳基、(任选取代的)杂环 基、(C1-C6)卤代烷基或(C2-C6)卤代烯基]的更优选的制备方法，如图2A 的流程3所示，是从式8的苯胺衍生物开始。
因此，作为非限制性示例，将式8的苯胺用式9的R5取代的腈， 在化学计量的BCl3及AlCl3存在下邻-酰基化(采用Sugasawa，T.；Toyoda， T.；Adachi，M.；Sasakura，K.J.Am.Chem.Soc.，1978，100，4842-4852的 方法)。由此方法可得到式3的化合物，然后将其采用图1A的流程1所 示的方法，以二步骤转化为式(I)的三氟甲磺酰苯胺O-取代肟醚衍生 物。
其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢或(C1-C6)卤代烷基，R5为(C1- C6)烷基且R6与上述相同的式(I)化合物的优选制备方法，如图2B的流 程4所示，是从式10的邻硝基芳基氯衍生物开始。
因此，作为非限制性示例，式10的邻硝基芳基氯与式11的适当 的R5取代的硝基烷反应，得到式12的α-芳基R5-取代的硝基烷衍生物 (采用修改的Reid，J.G.；Reny Runge，J.M.Tetrahedron Lett.，1990，31， 1093-1096的步骤)。使式12的化合物经历氧化Nef反应(采用Kornblum， N.；Erickson，A.S.；Kelly，W.J.；Henggeler，B.J.Org.Chem.，1982，47， 4534-4538)，得到式2的化合物，然后将其采用图1A的流程1所示的方 法，以三步骤转化为式(I)的三氟甲磺酰苯胺O-取代肟醚的衍生物。
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述相同的式(I)化合物的特别 优选的合成方法为一釜法(one-pot)，如图2C流程5所示，包括式5a的 R6取代的羟胺衍生物与式4的三氟甲磺酰苯胺化合物的反应。
作为非限制性示例，通过式13的R6取代的O-邻苯二甲酰亚胺衍 生物与碱例如N，N-二甲基乙二胺的反应，产生式5a的R6取代的羟胺 化合物，然后将其与式4化合物以一釜法缩合，得到式(I)的三氟甲磺 酰苯胺O-取代的肟醚衍生物。
式5的O-取代的羟胺盐酸盐[其中R6为(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、 (C2-C6)炔基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烯基、(C3-C10)环烷基(C1-C6) 烷基、(C3-C10)环烯基(C1-C6)烷基、(任选取代的)芳基(C1-C6)烷基、(任 选取代的)芳基(C1-C6)烯基、(任选取代的)杂环基、(任选取代的)杂环 基(C1-C6)烷基、(任选取代的)杂芳基(C1-C6)烷基、(任选取代的)杂芳 基(C2-C6)烯基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C10) 环烷氧基(C1-C6)烷基、(任选取代的)芳氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫 基(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷硫基(C1-C6)烷基、(任选取代的)芳硫基 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亚磺酰基(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基亚磺 酰基(C1-C6)烷基、(任选取代的)芳基亚磺酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷 基磺酰基(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基磺酰基(C1-C6)烷基、(任选取代 的)芳基磺酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或(C2-C6)卤代烯基]的优 选合成方法，如图3A的流程6所示，通常是从式14的R6取代的卤化物 衍生物起始。
因此，作为非限制性示例，将式14的R6取代的卤化物衍生物溶 于溶剂例如DMF并与N-羟基邻苯二甲酰亚胺在碱(例如三乙胺或碳酸 钾)存在下反应，得到式13的R6取代的O-邻苯二甲酰亚胺衍生物(采用 McKay，A.F.；Garmaise，D.L.；Paris，G.Y.；Gelblum，S.Can.J.Chem.， 1960，38，343-358的通用方法)。将式13的化合物溶于溶剂例如EtOH 并用有机碱例如n-BuNH2处理以释放游离胺，再将其用HCl处理，得 到式5的R6取代的羟胺盐酸盐衍生物。
另一种制备式13的R6取代的O-邻苯二甲酰亚胺衍生物(其中R6与 上述相同)的优选方法如图3B的流程7所示。
因此，作为非限制性示例，式13的化合物可由N-羟基邻苯二甲 酰亚胺与式15的R6取代的醇于DEAD与PPh3所形成的甜菜碱存在下制 备(采用Grochowski，E.；Jurczak，J.synthesis，1976，682-684的方法)。然 后式13的化合物可以如图3A的流程6的方式，转化为式5的R6-取代的 羟胺盐酸盐衍生物。
制备式5的O-取代的羟胺盐酸盐衍生物[其中R6为(任选取代的)芳 基或(任选取代的)杂芳基]的优选方法如图3C的流程8所示。
因此，作为非限制性示例，将式16的R6取代的硼酸与N-将邻苯 二甲酰亚胺溶于溶剂例如1，2-DCE中，并在化学计量的铜盐例如 CuCl、碱例如吡啶及干燥剂例如4分子筛存在下进行偶合，得到式13 的化合物(使用Petrassi，M.H.；Sharpless，K.B.；Kelly，J.W.Org.Lett.， 2001，3，139-142的方法)。式5的化合物可通过将式13的R6取代的O-邻 苯二甲酰亚胺衍生物溶于溶剂例如乙醇，并用肼单水合物处理，得 到游离胺而产生，将其用HCl处理，得到式5的R6取代的羟胺盐酸盐。
待治疗的动物
本发明提供用于预防和/或治疗寄生虫或其它害虫的侵染或者由 其引起或导致的疾病和/或相关失调的化合物和/或组合物，这些寄生 虫或害虫可被此类化合物和/或组合物杀死或抑制(例如抑制生长)。动 物优选为脊椎动物，更优选为哺乳动物、鸟类或鱼类。该化合物或 组合物可直接给予至动物患者，和/或通过将其施加于动物所居住的 局部环境(诸如垫草、圈地(enclosures)等)而间接地给予。适当的动物 患者包括野生动物、家畜(例如为了获得肉、乳、乳脂、蛋、毛皮、 皮革、羽毛和/或羊毛而蓄养者)、驮兽(beasts of burden)、研究用动物、 陪伴动物以及动物园、野生栖息地和/或马戏团所饲养的动物。
在具体实施方案中，动物患者为哺乳动物(包括类人猿，包括人 类)。其它哺乳动物包括灵长类(例如猴)、牛类(例如牛或乳牛)、猪类 (例如食用猪或猪)、羊(例如山羊或绵羊)、马类(例如马)、犬(例如狗)、 猫(例如家猫)、骆驼、鹿、羚羊、兔及啮齿动物(豚鼠、松鼠、大鼠、 小鼠、沙土鼠及仓鼠)。鸟类包括鸭科(Anatidae)(天鹅、鸭及鹅)、鸠 鸽科(Columbidae)(例如鸠(dove)及鸽)、雉科(例如鹧鸪、松鸡、火鸡)、 鸡科(Phesienidae)(例如饲养鸡)、鹦鹉科(Psittacines)(长尾小鹦鹉、金 刚鹦鹉及鹦鹉)、赌博用鸟(game birds)及平胸鸟(例如驼鸟)。
以本发明化合物治疗或保护的鸟与商业性或非商业性养鸟有 关。此类鸟类包括鸭科诸如天鹅、鸭及鹅；鸠鸽科诸如鸠及鸽如饲 养鸽；雉科诸如鹧鸪、松鸡、火鸡；鸡科诸如饲养鸡；鹦鹉科诸如 长尾小鹦鹉、金刚鹦鹉及鹦鹉，例如饲养作为宠物或供应收藏市场 等。
就本发明目的而言，应了解术语″鱼类″非限定性地包括鱼类的真 骨附纲(Teleosti)，即真骨鱼类。鲑形目(Salmoniformes order)(包括鲑 科(Salmonidae family))及鲈形目(Perciformes order)(包括棘臀鱼科 (Centrarchidae family))包含在真骨附纲中。可能接受治疗或保护的鱼 类例子包括鲑鱼科、鳍科(Serranidae family)、鲷科(Sparidae family)、 慈鲷鱼科(Cichlidae family)、日鲈科(Centrarchidae family)、三线鸡鱼 (three-line grunt)(Parapristipoma trilineatum)、Blue-Eyed Plecostomus (Plecostomus spp)等。
其它动物也可自本发明化合物获益，此类动物包括有袋类(诸如 袋鼠)、爬虫类(诸如乌龟(farmed turtles))及其它有重要经济效益的饲 养动物，对于此类动物而言，本发明化合物在治疗或预防寄生虫感 染或侵染上既安全又有效。
                      待处理的作物
本发明化合物在对抗侵害植物的农业害虫上也有活性。更具体 地说，此类植物包括经济作物或在农业及相关领域上重要的其它作 物。被认为可由本发明化合物控制的农业害虫包括，例如昆虫类害 虫。昆虫类害虫包括可侵害贮存谷物者，例如拟谷盗(Tribolium sp.)、 拟步行虫(Tenebrio sp)。其它农业害虫包括叶螨科(四爪螨(Tetranychus sp.))、蚜虫(Acythiosiphon sp.)、移行直翅类诸如蝗虫以及在植物组织 上生活的未成熟期昆虫诸如南方夜蛾(southern army worm)及墨西哥 豆甲虫幼虫。
具农业重要性的害虫包括，例如，酸果蔓果蛀螟(Acrobasis vaccinii)、地老虎(Agrotis spp)、秋尺蛾(Alsophila pometaria)、黄卷蛾 (Archips spp)、桔卷叶蛾(Argyrotaenia citrana)、红带卷蛾(A. velutinana)、苜蓿银纹夜蛾(Autographa californica)、苏云金芽孢杆菌、 白蜡夜蛾(Callopistria floridensis)、枞色卷蛾(Choristoneura fumiferana)、西方云杉卷蛾(C occidentalis)、松色卷蛾(C pinus)、玫瑰 色卷蛾(C rosaceana)、粗脚姬卷蛾(Cryptophlebia ombrodelta Cydia)、 苹果蠹蛾(Laspeyresia pomonella)、胡桃小卷蛾(C.caryana)、松毒蛾 (Dasychira pinicola)、舟蛾(Datana ministra)、葡萄卷蛾(Desmia funeralis)、小蔗螟(Diatrea saccharalis)、桃蛀螟(Dichocrocis punctiferalis)、齐氏松斑螟(Dioryctria Zimmerman)、亮丽尺蠖(Ectropis excursaria)、曼越橘尺蠖(Ematurga amitaria)、榆树尺蠖(Ennomos subsignaria)、白缘螟蛾(Eoreuma loftini)、苹浅褐卷蛾(Epiphyas postvittana)、黄毒蛾(Euproctis chrysorrhoea)、樱果实蛾(Grapholita packardi)、卷心菜食心蛾(Hellula rogatalis)、澳洲坚果花蛾 (Homoeosoma vagella)、美国白蛾(Hyphantria cunea)、毒胡萝卜尺蠖 (Lambdina fiscellaria)、Liphophane antennata、葡萄浆果小卷蛾(Lobesia botrana)、带状毒蛾(Lophocampa maculata)、舞毒蛾(Lymantria dispar)、 天幕毛虫(Malacosoma spp)、天蛾(Manduca spp)、具盖绒蛾(Megalopyge opercularis)、秋橡胶蛾(Mnesampela privata)、花旗松毒蛾(Orgyia pseudotsugata)、西部栎柳毒蛾(O.vetusta)、玉米螟虫(Ostrinia nubilalis)、杂色卷蛾(Platynota flavedana)、荷兰石竹小卷蛾(P. stultana)、点粘虫(Pseudaletia unipuncta)、苹果痣小卷蛾(Rhopobota naevana)、梢小卷蛾(Rhyacionia spp)、亚热带粘虫(Spodoptera eridania)、甜菜夜蛾(S.exigua)、草地贪夜蛾(S.frugiperda)、黄条粘虫 (S.ornithogalli)、林帐毛虫(Thaumatopoea pityocampa)、常绿蓑蛾 (Thridopteryx ephemeraeformis)、Thyrinzeina arnobia及其它等，种类 繁多不再详述。
可被处理以杀死、除去或预防作物相关的害虫侵染的作物包括 例如苜蓿、苹果、鳄梨、乌饭树属、芥属、面包果、青花菜(brocolli)、 丛生果(bush berry)、卷心菜、蔓藤类浆果(cane berry)、樱桃、柑橘属、 柑橘油、红花草、芸苔属作物(cole crops)、棉花、黄瓜、越橘、葡萄 干(currant)、苹果、桉树、林产物、甜菜根及稍、葡萄、葡萄柚、醋 栗、干草、黑果木(huckleberry)、猕猴桃(kiwi)、叶类及果类蔬菜、豆 荚、柠檬、莱姆酸橙、澳洲坚果(macadamia nut)、薄荷、橙、装饰作 物、桃、梨树、美洲山核桃(pecan)、胡椒、李子、梨果、马铃薯、 覆盆子、灌木、大豆、阳桃、甘蔗、向日葵、南瓜属植物、根甜菜(table beet)、柑桔、树果(treenut)、树木、芜菁、胡桃、及各种谷物草类， 包括玉米或玉蜀黍、小麦、裸麦、稻、燕麦、大麦、德国小麦(spelt)、 黍稷(millet)等。
                   易感染的寄生虫
本发明化合物可广泛地称为杀体内外寄生虫剂 (endectoparasiticides)，其中本发明化合物包括对体外寄生虫(节肢动 物、螨(acarines)等)及体内寄生虫(蠕虫，例如线虫、吸虫、绦虫、 canthocephalans等)，包括掠食农作物及贮存谷物的害虫(蜘蛛螨、蚜 虫、毛虫、迁徙性直翅类昆虫(如蝗虫))。原生动物寄生虫(鞭毛虫 (Flagellata)、肉足纲(Sarcodina)、纤毛虫纲(Ciliophora)及孢子虫纲 (Sporozoa)等)也宜于通过本发明化合物处理。本发明化合物对家常害 虫也具有活性，尤其针对节肢动物害虫，例如妨碍家务处理的蜘蛛、 螨类及昆虫类，包括苍蝇、蚊子、蚂蚁、白蚁、蠹虫、蟑螂、衣蠹(clothes moth)及各类甲虫及甲虫幼虫。
1.蠕虫(Helminths)
一般被描述为蠕虫病(helminthiasis)的疾病或疾病群是由于动物 宿主被称为蠕虫的寄生虫感染。对驯养动物例如猪、绵羊、马、牛、 山羊、犬、猫及家禽而言，蠕虫病是一种普遍及严重的经济问题。 在蠕虫类中被称为线虫纲(nematode)的族群，在各种动物中造成广泛 分布且经常严重的感染。宜于通过本发明化合物治疗的线虫包括但 不限于下列各属：
棘唇属(Acanthocheilonema)、猫线虫属(Aelurostrongylus)、钩口 线虫属(Ancylostoma)、血线虫属(Angiostrongylus)、禽蛔虫属 (Ascaridia)、蛔虫属(Ascaris)、布鲁丝虫属(Brugia)、仰口钩虫属 (Bunostomum)、毛细线虫属(Capillaria)、夏氏线虫属(Chabertia)、库 柏线虫属(Cooperia)、环体线虫属(Crenosoma)、网尾线虫属 (Dictyocaulus)、膨结虫属(Dioctophyme)、棘唇线虫属(Dipetalonema)、 裂头属(Diphyllobothrium)、绦虫属(Diplydium)、恶丝虫属(Dirofilaria)、 龙线虫属(Dracunculus)、蛲虫属(Enterobius)、马丝状虫属(Filaroides)、 血矛线虫属(Haemonchus)、异刺线虫属(Heterakis)、兔唇蛔虫属 (Lagochilascaris)、罗阿丝虫属(Loa)、曼森线虫属(Mansonella)、苗氏 线虫属(Muellerius)、小吸虫属(Nanophyetus)、板口线虫属(Necator)、 细颈线虫属(Nematodirus)、结节线虫属(Oesophagostomum)、后睾吸 虫属(Opisthorchis)、胃线虫属(Ostertagia)、尖尾线虫属(Oxyuris)、副 丝虫属(Parafilaria)、并殖吸虫属(Paragonimus)、副蛔虫属 (Parascaris)、高加索泡翼线虫(Physaloptea)、原圆线虫属 (Protostrongylus)、腹腔丝虫属(Setaria)、旋尾线虫属(Spirocerca)、迭 宫绦虫(Spirometra)、冠丝虫属(Stephanofilaria)、类圆线虫属 (Strongyloides)、圆线虫属(Strongylus)、吸吮线虫属(Thelazia)、弓蛔 线虫属(Toxascaris)、弓蛔虫属(Toxocara)、毛线虫属(Trichinella)、毛 线线虫属(Trichonema)、毛圆线虫属(Trichostrongylus)、鞭虫属 (Trichuris)、钩虫属(Uncinaria)及吴策丝虫属(Wuchereria)。
其中：上述感染动物的最常见线虫属为：血矛线虫属、毛圆线 虫属、胃线虫属、细颈线虫属、库柏线虫属、蛔虫属、仰口钩虫属、 结节线虫属、夏氏线虫属、鞭虫属、圆线虫属、毛线线虫属、网尾 线虫属、毛细线虫属、异刺线虫属、弓蛔虫属、禽蛔虫属、尖尾线 虫属、钩口线虫属、钩虫属、弓蛔虫属及副蛔虫属。其中某些诸如 细颈线虫属、库柏线虫属(Cooperia)及结节线虫属主要攻击肠道，而 其它诸如血矛线虫属及胃线虫属在胃中较为普遍，而其它诸如网尾 线虫属则于肺中发现。此外，其它寄生虫可位于其它组织，诸如心 脏、血管、皮下及淋巴组织等。以下表1A依照科(Family)及属(Genus) 列出许多具有经济上(医药及兽医)重要性的寄生虫。
                                       表1A   纲   科  属(实例)   吸虫纲   片吸虫科(Fasciolidae)  片吸虫属(Fasciola)   绦虫纲(Cestoda)   裸头绦虫科(Anoplocephalidae)  蒙尼绦虫属(Moniezia)   ″   二鳞绦虫科(Dilepididae)  复孔绦虫属(Dipylidium)   ″   带绦虫科(Taeniidae)  绦虫属(Taenia)、棘球绦虫属   线虫纲(Nematoda)   类圆绦虫科(Strongyloididae)  粪类圆绦虫属(Stongyloides)   ″   圆线虫科(Strongylidae)  圆线虫属、结节线虫属   ″   比翼线虫科(syngamidae)  比翼线虫属(syngamus)   ″   毛圆线虫科(Trichostrongylidae)  毛圆线虫属、库柏线虫属、  胃线虫属、血矛线虫属   ″   卷毛线虫科(Heligmonellidae)  日圆线虫属(Nippostrongylus)   ″   网尾线虫科(Dictyocaulidae)  网尾线虫属   ″   蛔虫科(Ascarididae)  蛔虫属   ″   弓首线虫科(Toxocaridae)  弓首线虫属(Toxacara)   ″   尖尾线虫科(Oxyuridae)  尖尾线虫属   ″   丝虫科(Filaridae)  副丝虫属   ″   盘尾线虫科(Onchocercidae)  盘尾属   ″   毛线虫科(Trichinellidae)  毛线虫属   ″   鞭形线虫科(Trichuridae)  鞭虫属   ″   毛细线虫科(Capillariidae)  毛细线虫属
人类胃肠道的最通常寄生虫的属为钩口线虫属、板口线虫属、 蛔虫属、类圆线虫属、毛线虫属、毛细线虫属、鞭虫属及蛲虫属。 其它在胃肠道之外而于血液或其它组织及器官中发现的医学上重要 的寄生虫属为丝虫，诸如吴策丝虫属、布鲁丝虫属、盘尾属(Onchocerca) 及罗阿丝虫属、龙线虫属(Dracunculus)以及肠道蠕虫类圆线虫属及毛 线虫属的胃肠外阶段。
许多其它蠕虫属及种为本领域所熟知，也适宜通过本发明的化 合物治疗。这些蠕虫被详细记载于下列文献： TEXTBOOK OF VETERINARY CLINICAL PARASITOLOGY，第1卷， HELMINTHS， by E.J.L.Soulsby，Punbl.F.A.Davis Co.，Philadelphia，Pennsylvania； HELMINTHS，ARTHROPODS AND PROTOZOA(Sixth Ed.of MONNIG′S VETERINARY HELMINTHOLOGY AND ENTOMOLOGY)by E.J.L.Soulsby，Publ.The Williams及Wikins Co.， Baltimore，Maryland，这两篇文献的内容通过引用全文结合到本文中。
被称为蠕虫病的寄生虫感染导致贫血、营养不良、虚弱、体重 减轻、肠道壁以及其它组织及器官的严重损害，并且如果维持不治 疗，可能导致被感染宿主的死亡。本文所述的化合物对此类寄生虫 具有令人惊异的高活性，此外也对抵抗犬类的恶丝虫属及啮齿类的 Namatospiroides、管状线虫属(Syphacia)及无刺线虫(Aspiculuris)有效。 本发明化合物也可用作为控制土壤线虫及植物寄生虫(诸如根结线虫 属(Meloidogyne))的杀线虫剂。
2.节肢动物
本发明的化合物也对许多动物的体外寄生虫(例如哺乳类及鸟类 的节肢动物体外寄生虫)有效。节肢动物概括在以下表1B中。
                         表1B
            重要节肢动物害虫的分类学概要   亚门   纲   目   例子   三叶虫亚门   (Trilobita)   螯肢动物亚门   (Cheliceratac)   Helicera及   须肢动物亚门   (Pedipalps)   肢口纲   (Merostomata)   蛛形纲(Arachnida)   单肢动物亚门   (Uniramia)   唇足纲(Chilopoda)   倍足纲(Diplopoda)   寡足纲(Pauropoda)   昆虫纲(Insecta)  蛛形目(Araneae)  蝎目(Scorpionida)  蜱螨亚纲(Acari)  膜翅目  (Hymenoptera)  鳞翅目(Lepidoptera)  Hoptera  双翅目(Diptera)  半翅目Hemiptera)  鞘翅目(Coleoptera)   蜘蛛   蝎子   螨及蜱   蜈蚣   千足虫   软体类   多足类   蜜蜂、黄蜂   蛾   蝴蝶   蚱蜢   实蝇(True flies)   蝽(True bugs)   甲虫
因此，昆虫类害虫包括例如叮咬昆虫，诸如苍蝇及蚊子、螨、 蜱、虱子、跳蚤、蝽、寄生蛆等。
叮咬昆虫包括例如迁移性双翅类幼虫，如牛中的皮下蝇属 (Hypoderma)、马中的马胃蝇属(Gastrophilus)及啮齿类的黄蝇(Cuterebra sp.)，以及刺螫蝇及所有各种蚊子。例如，吸血成蝇包括例如角蝇或 扰血蝇(Haematobia irritans)，马蝇或虻属(Tabanus spp.)，厩蝇或厩螫蝇 (Stomoxys calcitrans)，黑蝇或蚋属(Simulium spp.)，鹿蝇(deer fly)或斑虻 (Chrysops spp.)，虱蝇或羊蜱蝇(Melophagus ovinus)，或采采蝇(tsetse fly) 或舌蝇(lossina spp.)。寄生蝇的蛆包括例如肤蝇(bot fly)[羊狂蝇(Oestrus ovis)及黄蝇(Cuterebra spp.)]，丽蝇(blow fly)或绿蝇(Phaenicia spp.)，旋 丽蝇幼虫(screwworm)或嗜人锥蝇(Cochliomyia hominivorax)，牛皮蝇(cattle grub)或皮下蝇(Hypoderma spp.)，以及羊毛蝇(fleeceworm)。蚊子[包括 例如库蚊(Culex spp.)、按蚊(Anopheles spp.)及伊蚊(Aedes spp.)]。
螨类包括中气门螨(Mesostigmata spp.)，例如鸡螨、鸡皮刺螨等中 气门螨，例如疥螨(Sarcoptidae spp.)的疥癣螨或瘁螨，例如兔疥螨 (Sarcoptes scabiei)，兽疥螨例如瘁螨(Psoroptidae spp.)，包括牛足螨 (Choriopptes bovis)及绵羊瘁螨(Psoroptes ovis)，沙蚤类例如恙螨 (Trombiculidae spp.)，例如北美沙蚤或阿氏真恙螨(Trombicula alfreddugesi)。
蜱包括例如软体蜱，包括隐喙蜱(Argasidae spp.)，例如锐缘蜱(Argas spp.)及钝缘蜱(Ornithodoros spp.)；以及硬体蜱，包括硬蜱(Ixodidae spp.)， 例如褐狗蜱(Rhipicephalus sanguineus)及牛蜱(Boophilus spp.)。
虱类例如包括吸吮虱，例如鸡虱(Menopon spp.)及牛毛虱(Bovicola spp.)，以及螫咬虱，例如血虱(Haematopinus spp.)、长颚虱(Linognathus spp.)及盲虱(Solenopotes spp.)。
跳蚤类包括例如栉头蚤(Ctenocephalide spp.)，例如犬栉头蚤 (Ctenocephalides canis)及猫栉头蚤(Ctenocephalides felis)，客蚤 (Xenopsylla spp.)，例如印鼠客蚤(Xenopsylla cheopis)，以及蚤(Pulex spp.)，例如人蚤(Pulex irritans)。
蝽(True bugs)包括例如臭虫科(Cimicidae)，例如为一般床臭虫的 温带臭虫(Cimex lectularius)，以及锥栗臭虫(Triatominae spp.)，包括 被称为接吻臭虫的锥臭虫(triatomid)，例如长红猎蝽(Rhodnius prolixus) 及锥蝽(Triatoma spp.)。
一般而言，苍蝇、跳蚤、虱子、蚊子、蚋、螨、蜱及线虫对家 畜及陪伴动物圈造成严重损失。节肢动物寄生虫也困扰人类并在人 类及动物中作为传播致病微生物的媒介。
各式各样其它节肢动物害虫及体外寄生虫为本领域所熟知，其 也适宜用本发明的化合物治疗。这些害虫及体外寄生虫被详细地记 载于下列文献中： MEDICAL及VETERINARY ENTOMOLOGY，by D.S.Kettle，publ.John Wiley & Sons，New York及Toronto； CONTROL OF ARTHROPOD PESTS OF LIVESTOCK：A REVIEW OF TECHNOLOGY，by R.O.Drummand J.E.George，及S.E.Kunz，Publ. CRC Press，Boca Raton，Florida，这两篇文献的内容通过引用全文结合 到本文中。
3.原生动物
本发明的化合物也对许多动物的原生动物体内寄生虫有效，该 原生动物包括在以下表1C所概述的那些。
                                  表1C
                      例示的寄生原生动物及相关人类疾病  门   亚门 代表性属   人类疾病或异常  肉色鞭毛门  (Sarcomastigophora)  (具有鞭毛、伪足或  二者)   鞭毛虫亚门   (Mastigophora) 利什曼原虫属 (Leishmania) 锥虫属 (Trypansoma) 贾第虫属 (Giardia) 毛滴虫属 (Trichomonas)   内脏、表皮和粘膜表   皮感染   昏睡病   南美锥虫病   腹泻   阴道炎   肉足虫亚门   (Sarcodina)   (伪足) 内阿米巴属 (Entamoeba) 双核阿米巴属 (Dientamoeba) 纳氏虫属(Naegleria) 和棘状阿米巴属 (Acanthamoeba) 巴贝虫属 (Babesia)   痢疾、肝脓肿   肠炎   中枢神经系统及角膜   溃肠   巴贝虫病   (Babesiesis)   顶端复合动物门   (Apicomplexa) 疟原虫属 (Plasmodium) 等孢子球虫属 (Isospora) 肉孢子虫属 (Sarcocystis)   疟疾(Malaria)   腹泻   腹泻
  隐孢子虫属   (Cryptosporidum)   弓形体属   (Toxoplasma)  腹泻  弓形体病  (Toxoplasmosis)  微孢子虫  (Microspora)  纤毛虫纲  (Ciliephora)(具有纤  毛)  未归类   肠微孢子虫属   (Enterocytozoon)   肠袋虫属   (Balantidium)   肺孢子虫属   (Pneumocystis)  腹泻  痢疾  肺炎
4.动物害虫(一般)
家畜害虫可包括上述记载的寄生虫，如蠕虫、节肢动物及原生 动物。此外，纯粹只为举例说明，下列表1D所示为各种农业节肢动 物害虫，以及相关家畜的例子，此类寄生虫对这些家畜具有经济上 的重要性。
                              表1D   陪伴动物，例如犬及猫   马   牛   绵羊   猪   一般害虫  苍蝇、跳蚤、蜱、螨  马蝇幼虫  马蝇及鹿蝇  角蝇、脸蝇(Face flies)、红眼(pinkeye)及虱子  绵羊蜱蝇(螫蝇)  小壳蠹虫(Mealworms)或枯叶甲虫(Litter beetles)  鼠尾蛆虫  蛾蝇  蚂蚁，包括Allegheny穴蚁
5.作物害虫
纯粹只为举例说明，下列表1E中概述各种农业作物害虫，以及 相关家畜的实例，此类寄生虫对这些家畜具有经济上的重要性。
                                           表1E   作物   寄生虫或害虫   作物   寄生虫或害虫   苜蓿   桔黄粉虱(Whiteflies)   斑螫(blister beetle)，   一般   苜蓿根象鼻虫   马铃薯   马铃薯叶蝉(leafhoppers)   科罗拉多马铃薯甲虫   玉米   胡椒   粘虫(Armyworms)   甜菜粘虫   玉米穿孔虫(borers)，例如   一般梗穿孔虫及欧洲玉米   穿孔虫   欧洲玉米穿孔虫   玉米叶蚜虫(aphid)   胡椒蛆虫   切根虫(Cutworm)   其它蔬菜   小玉米梗穿孔虫   卷心菜结网毛虫   (Webworm)   玉米种子蛆   卷心菜昆虫，一般   西南玉米穿孔虫   南瓜蔓穿孔虫及南瓜昆虫   (Bug)   臭屁虫(Stink bugs)   温室   金针虫(Wireworms)   浮游植物害虫，一般   黄豆   仙客来螨(Cyclamen   mites)(例如于温室中)   甲虫，例如日本甲虫及豆   叶甲虫   树果实   切根虫   樱桃果蝇   绿苜蓿虫   野苹果蠹蛾(Codling moth)   玉米种子蛆   欧洲红螨   黄豆荚虫   绿色果实虫   叶蝉   (例如苹果上)   小谷物   叶卷虫(Leaf rollers)
芽虫及大麦黄矮病芽虫   东方果实蛾 粘虫，一般，例如小谷物 中的粘虫   桃树食心虫(Peachtree   borer) 稻叶甲虫   玫瑰苹果芽虫 小麦瘿蚊(Hessian fly)   梨园盾蚧(San Jose scale) 小麦梗烟草病毒及小麦卷 螨   毛苹果芽虫   贮存谷物   小桃树食心虫 甲虫类，例如大谷盗虫 (Cadelle beetle)及面粉甲虫   梅象   (Plum vurculio) 粉黑蛾(Indianmeal moth)   坚果 小谷物食心虫   坚果象鼻虫   温室植物   北美大胡桃昆虫(pecan   insects) 仙客来螨 (Cyclamen Mites)   葡萄 浮游植物害虫，一般   葡萄莓蛾 跳虫(Springtails)   葡萄瘿象甲   一般农作   物害虫   葡萄杆胴轮虫(Grape Cane   Girdler) 芽虫   葡萄跳甲 甜菜粘虫   葡萄昆虫，   一般 花园盲蝽(fleahopper)   根瘤蚜(phylloxera)，例如   葡萄根瘤蚜 蚱蜢，例如红脚蚱蜢、双 斑蚱蜢及各种不同的蚱蜢   葡萄根食心虫 日本甲虫   莓类 种籽蛆 两点蜘蛛螨   红颈及覆盆子杆食心虫   根象虫
6.家常害虫
本发明化合物也对家常害虫(household pests)例如蜚蠊(Blatella sp.)、衣蛾(Tineola sp.)、皮蠹虫(Attagenus sp)及家蝇(Musca domestica) 也具有活性。特定而言，可感受的家常害虫包括会造成有关居所、 办公室空间及物料有关的卫生或经济问题者，列举如下：
蚂蚁，包括木工蚁(Camponotus spp.)、铺道蚁(Tetramorium caespitum)、小黄家蚁(Monomorium pharaonis)、盗蚁(Solenopsis molesta)、黄蚂蚁(Acanthomyops spp.)及红蚂蚁(Red ants)；
床臭虫(Cimex spp.)
甲虫，例如毛毡甲虫(Attagenus spp.)、拟谷盗甲虫(Tribolium spp.)、药材甲虫(Stegobium paniceum)及榆叶异色瓢虫(Hsmonia axyridis)；
老屋食心虫及平头木食心虫，例如吉丁虫科(Buprestidae)；
箱藏臭虫(Boisea terivittata)
木匠蜂；
蜈蚣(Scutigera coleopterata)；
蟑螂(cockroaches)，包括例如美国蟑螂[美洲大蠊(Periplaneta americana)]、德国蟑螂[德国小蠊(Blattella germanica)]、褐纹蟑螂 (Supella longipalpa)及东方蟑螂[东方蜚蠊(Blatta orientalis)]等。
蠼螋属(Forficula sp.)；
田野蟋蟀；
蝇类，包括丛蝇(Pollenia rudis)；果蝇、蛾蝇[毛蠓(Psychoda spp.)]、蚋类，包括例如菇蚋(Sciara spp.)及蚤蝇科(Family Phoridae)；
千足虫(Looceles reclusa)；
螨，例如三叶草螨(Clover mites)；
蚊类，例如库蚊(Culex spp.)、按蚊(Anopheles spp.)及伊蚊(Aedes spp.)；
蛾类，包括衣蛾(衣蛾(Tineola sp.)及谷蛾属(Tinea sp.))，及印度 粉蛾(Plodia interpunctella)；
啮虫(Liposcellis sp.)；
蠹虫(Lepisma saccharina)；
潮虫(sowbug)；
蜘蛛类，包括例如黑寡妇蜘蛛属(Lactrodectus spp.)及圆网蜘蛛；
弹尾目(Order Collembola)；
蜱，例如美洲犬蜱，孤星蜱[美洲钝眼蜱(Amblyomma americanium)]；及
黄蜂类，例如黄蜂[长胡蜂(Dolichovespula spp.)及黄胡蜂(Vespula spp.)]。
治疗及抑制动物的寄生虫侵染
本领域普通技术人员应了解，本发明的方法及化合物可用于治 疗已知与蠕虫及原生动物(包括例如上述所列存在于动物组织或体液 的那些)存在相关的疾病及失调。
对此类感染或侵染而言，以全身性给予为优选，例如将本发明 化合物通过选自经口或经肛门途径，或者胃肠外途径(例如，通过胃 内(intraruminal0、肌肉内、静脉内、气管内或皮下注射或者其它类型 的注射或灌输)的途径给予。给予的本发明化合物可任选地以药学上 可接受的经口或胃肠外组合物，或者以在饲料、水或其它液体组合 物(于下述中较详细说明)中的形式给予。
一般而言，全身性给予的本发明化合物以每kg动物体重约0.001 至100mg的量可得到良好结果，其中以每kg动物体重约0.01至10mg 为特别优选，该总剂量可一次给予，或者分为数个分剂量在相对短 期(例如1至5日)内给予。对所公开的本发明化合物而言，通过例如给 予单次剂量约0.025至50mg/公斤体重可获得此对类动物体内寄生虫 的良好控制，而以给予单次剂量约0.025至约5mg/每kg体重为特别优 选。需要时，依据寄生虫种类及所采用的饲养技术进行重复治疗以 对抗再感染。对动物给予此类物质的技术为本领域技术人员所知。 当然，本发明化合物的精确给予量取决于数个因素，包括所选的特 定化合物、被治疗的动物、该动物所感染的寄生虫及感染严重度等； 本领域技术人员在考量所有此类因素后，可在无需进行繁复的实验 下计算出需要的有效剂量。
在一优选实施方案中，将本发明化合物以口服单位剂型给予动 物，例如以胶囊、大丸药(bolus)或片剂的形式，或者以使用作为哺乳 动物驱虫药(anthelmintic)的液体兽用顿服药(drench)形式给予动物。 兽用顿服药通常为活性成分与悬浮剂(例如皂土)及湿润剂或赋形剂等 在液体(通常为水)中的溶液、悬浮液或分散液。一般而言，兽用顿服 药中也含有消泡剂。举例而言，兽用顿服药制剂中通常含有0.0001至 约50重量％的本发明化合物。优选的兽用顿服药制剂中含有约0.001 至约10重量％的本发明化合物。更优选的兽用顿服药制剂含有约0.1 至约5重量％的本发明化合物。兽用顿服药胶囊及大丸药包含活性成 分及与其混合的载体媒介物，例如淀粉、滑石粉、硬脂酸镁或磷酸 二钙。在某些任选的实施方案中，例如对大型动物而言，此种兽用 顿服药制剂为局部施用，提供在动物上足以杀死或抑制寄生虫的表 面浓度，例如提供从约0.001μg/cm2至约1000μg/cm2(更优选从约0.01 μg/cm2至约100μg/cm2)的本发明化合物的浓度。
在某些其它可选择的实施方案中，本发明化合物能以控制释放 的形式给予，例如以皮下缓慢释放制剂，或者以控制释放装置的形 式装置在动物(例如所谓的″灭蚤颈圈(fleacollar)″)中。此种控制杀虫剂 释放以长期保护所陪伴动物避免跳蚤侵染的项圈为已知的技术，例 如在美国专利第3,852,416号、4,224,901号、5,555,848号及5,184,573 号中有说明，此类专利通过引用结合到本文中。
当需要将本发明化合物以干燥固体的单位剂型给予时，通常采 用含有所需活性化合物量的胶囊、大丸药或片剂。此类剂型可通过 将活性成分与适当的细分散稀释剂、填充剂、崩解剂和/或粘合剂(例 如淀粉、乳糖、滑石粉、硬脂酸镁或菜胶等)密切且均匀地混合而制 备。此类单位剂量制剂在总重量及抗寄生虫剂含量方面可随被治疗 的宿主动物、感染严重度及类型以及宿主重量等因素而广泛地变化。
当本发明化合物经动物饲料给予时，其可密切地分散于饲料中， 或使用作为表施料(top dressing)，或者为颗粒形式，其可加入最终的 饲料中或任选地分开喂食。
或者，本发明化合物可通过胃肠外的方式给予动物，例如通过 胃内、肌肉内、气管内或皮下注射，此种情况中，可将活性成分溶 解或分散于液体载体溶媒中。对胃肠外给予而言，活性成分宜于与 可接受的溶媒混合，此类溶媒优选为植物油类例如花生油或棉籽油 等。其它胃肠外溶媒也可使用例如使用Solketal的有机制剂、甘油甲 醛(glycerol formal)及含水胃肠外制剂。将选出的本发明化合物溶解或 悬浮于胃肠外制剂以供给予；此类制剂通常含有从0.005至5重量％的 活性化合物。
本发明化合物也可用于预防及治疗其它寄生虫(例如在驯养的动 物(包括家禽)身上的节肢动物寄生虫如蜱、虱子、跳蚤、螨及其它叮 咬昆虫)引起的疾病。其对治疗发生于其它动物(包括人类)的寄生虫 病也有效。当然，为得到最佳结果而使用的最佳剂量取决于所采用 的特定化合物、被治疗的动物种类以及寄生虫感染或侵染的类型及 严重度。
当本文所述的化合物被作为动物饲料的成分，或者溶解或悬浮 于饮水中进行给予时，可提供一种组合物，其中活性化合物充分地 分散于惰性载体或稀释剂中。惰性载体为不与抗寄生虫剂反应，且 可安全地给予动物的载体。其中饲料用载体以能成为动物粮食成分 者为优选。
适当的组合物包括饲料预混物或补充品，其中活性成分以相对 大量存在，其适合直接给予动物，或者直接或通过中间稀释或掺合 步骤添加于饲料中。适合于此种组合物的典型载体或稀释剂包括例 如来自酿酒厂的干燥谷类、玉米粉、柑橘粉、发酵残余物、地面的 牡蛎壳、小麦shorts、可溶解糖蜜、玉米心磨粉、食用黄豆研磨饲料、 黄豆渣、研碎的石灰石等。通过例如辗压、搅拌、研磨或翻转等方 法将本发明的活性化合物在载体中充分地分散。含有约0.05至约5.0 重量％，尤其0.005至约2.0重量％活性化合物的组合物适合作为预混 合饲料。直接用于饲养动物的饲料补充剂含有0.0002至0.3重量％的活 性化合物。
将此类补充剂以能在最后饲料中具有治疗及控制寄生虫病的所 需活性化合物浓度的量添加于动物饲料中。虽然活性化合物所需浓 度随上述因素以及本发明所用的特定衍生物而异，本发明中所述的 化合物通常以饲料中的约0.0001至0.02％，或约0.00001至约0.002％的 浓度添加，以达到所需的抗寄生虫效果。本发明的化合物也可用于 消除农业害虫(其可在农作物生长时或贮存时造成伤害)。所述化合物 可使用已知的技术，例如喷雾、喷粉或乳化等对生长中或贮存中的 农作物施放，以保护其免受农业上害虫的侵害。
对动物给予的途径
本文中使用的术语″给予″或″给药″意指将本发明的化合物、盐、 溶剂合物或前药，或者含有本发明的化合物、盐、溶剂合物或前药 的组合物传递给生物体，以达到治疗或预防动物中寄生虫感染的目 的。
适合的给予途径可包括但不限于口服、经直肠、局部、经粘膜、 肌肉内、皮下、脊髓内、鞘内、直接脑室内、静脉内、玻璃体内、 腹腔内、鼻腔内、耳或眼内等。优选的给予途径为口服及胃肠外。
或者，也可将化合物以局部而非系统给予，例如通过制备一种 膏药或局部施用的制剂，直接施涂在感染部位，或者通过注射将化 合物直接注入感染的组织。在任何情况，均可使用持续释放的制剂。
因此，本发明的化合物，或其药学上可接受的盐，无论为以纯 形式或适当的药用组合物给予，均可通过可接受的给予模式，或者 提供类似用途的物质而进行。此类给予途径为本领域普通技术人员 所知。本发明的化合物可通过任何本领域已认可的形式提供给有需 要的部位，例如固体、半固体、冷冻干燥粉末或液体剂型，例如片 剂、栓剂、丸剂、弹性软胶囊或明胶硬胶囊、粉末、溶液、悬浮液 或气溶胶等单一或多剂量形式，以适用于精确剂量的简便给予。该 组合物可包括常规的药用载体或赋形剂，及为活性成分的本发明化 合物，此外可包括其它药物、医药辅助剂或载体等。
对水生动物种类(例如脊椎动物的鱼类)而言，本发明化合物的给 予方法包括上述方法，例如通过注射或将有效化合物混合到养殖鱼 类的饲料中等。对水生动物种类给予的方法也包括将鱼浸泡于含有 有效浓度的本发明化合物的水中，或在该鱼短暂地与水分离时对该 鱼喷洒有效浓度的本发明化合物等。
动物用组合物/制剂
本发明的药用组合物可通过本领域已知的方法制备，例如使用 各种已知的混合、溶解、制粒、制成糖衣丸(dragee)、磨粉、乳化、 胶囊化、包埋(entrapping)或冻干方法。该组合物可与一种或多种生理 上可接受的载体一起配制，该载体包含赋形剂及辅助剂，其有利于 将活性化合物加工成可作为医药使用的制剂。适合的制剂依据所选 择的给予途径而异。
就注射而言，包括(而不限于)静脉、肌肉内及皮下注射，本发明 的化合物可配制成水溶液，优选在本领域普通技术人员已知的生理 上适配的缓冲液中，以及在本领域普通技术人员已知的赋形剂中或 其它材料中。对经粘膜给予而言，将有助于穿透屏障的渗透剂使用 于制剂中。此类穿透剂通常为本领域所熟知。
就口服而言，本发明的化合物可通过将活性化合物与本领域已 知的药学上可接受的载体混合而配制。此类载体可使本发明的化合 物配种成片剂、颗粒、糖锭剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、 药膏、浆液、溶液、悬浮液、浓缩液或悬浮液，以稀释于患者的饮 水中，或者预混合以稀释于患者的饲料中等，以让患者经口摄取。 口服所用的药物制剂可使用固体赋形剂而制备，并任选将得到的混 合物研磨，及在需要时添加适当的辅助剂后将颗粒混合物加工，以 得到片芯或糖衣丸核。具体地说，有用的赋形剂为填充剂，例如糖 类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇，纤维素制剂例如玉米淀 粉、小麦淀粉、稻米淀粉及马铃薯淀粉，以及其它材料例如明胶、 黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基-甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚 乙烯基吡咯啶酮(PVP)。任选可添加崩解剂，例如交联PVP、琼脂或 海藻酸。也可使用盐类例如海藻酸钠。
糖衣丸芯可予以适当的包衣。对此目的而言，可使用浓糖溶液， 其任选可含有阿拉伯胶、滑石粉、PVP、聚羧乙烯、聚乙二醇和/或 二氧化钛、漆溶液、及适当的有机溶剂或溶剂混合物。也可在片剂 或糖衣丸包衣中添加染料或色素，以鉴定或区别活性化合物剂量的 不同组合。
可使用于口服的药用组合物包括明胶制成的插合式(push-fit)胶 囊，以及明胶及可塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的密封软胶囊。插 合式胶囊可含有活性成分以及与之混合的填充剂(例如乳糖)、粘合剂 (例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石粉或硬脂酸镁)，以及任选地添加的 稳定剂。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于适当的液体，例 如脂肪油、液态石蜡或液态聚乙二醇中。也可添加稳定剂于此类制 剂中。
对于通过吸入给予而言，本发明的化合物可方便地以气溶胶喷 雾的方式传递，该喷雾方式系使用加压罐或喷雾器(nebulizer)及适当 的抛射剂(propellant)，例如而不限于二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二 氯四氟乙烷或二氧化碳。在压缩气溶胶的情况下，剂量单位可通过 阀控制，以传递计量的药物。使用于吸入器或吹入器的胶囊及药筒(例 如明胶)可用含有该化合物与适当的粉末基料(例如乳糖或淀粉)混合 而配制。
此化合物也可配制为胃肠外给予，例如大剂量注射或持续输注。 注射制剂可采用单位剂型(例如安瓿)或多剂容器呈现。有用的组合物 包括但不限于油性或水性载体的悬浮液、溶液或乳液，其中可含有 辅助剂诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。胃肠外给予的药用组合物 包括活性化合物的可溶于水的形式(例如但不限于其盐类)的水溶液。 此外，活性化合物的悬浮液可在亲脂性载体中制备。适当的亲脂性 载体包括但不限于脂肪油例如芝麻油，合成脂肪酸酯例如油酸乙酯 及甘油三酯，或者如脂质体等材料。水性注射悬浮液可含有提高悬 浮液粘度的物质，例如羧甲酸纤维素钠、山梨糖醇或糊精。任选地 需要，悬浮液也可含有合适的稳定剂和/或提高化合物溶解度的物质， 以制备高浓度溶液。另一方面，活性成分可为粉末形式，以在使用 前与适合的载体(例如无菌、无热原水)构成。
本化合物也可配制成直肠给予组合物，例如栓剂或保持型灌肠 剂，使用例如一般栓剂基质，诸如可可脂或其它甘油酯。
除上述制剂的外，本发明也可配制成贮库型制剂(depot preparation)。此类长效制剂可通过植入(例如植入肌肉内或皮下)或肌 肉内或皮下注射给予。本发明的化合物可配制成通过此种途径给予， 其使用合适的聚合性或疏水性材料(例如使用药学可接受的油的乳化 液)，使用离子交换树脂，或制成难溶解的衍生物，例如但不限于难 溶解的盐。
相当疏水性药用化合物的其它传递系统也可采用。脂质体及乳 液为已熟知的疏水性药物传递介质或载体的实例。此外，需要时可 使用有机溶剂诸如二甲基亚砜。
此外，本化合物可使用持续释放系统(例如含有治疗药物的固态 疏水性聚合物的半渗透基质)传递。许多持续释放材料已为本领域技 术人员所确定。持续释放性胶囊(随化学性质而异)可持续释放所述化 合物，从数周直至超过100日。随具体化合物的化学性质及生物稳定 性而异，也可采用另外的稳定化策略。本文中有用的药用组合物也 可包含固态或凝胶态的载体或赋形剂。此类载体或赋形剂的例子包 括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶 及聚合物，诸如聚乙二醇类。
传递至植物/作物、设施及栖息地
本发明的化合物通常可通过本领域熟知的方法配制，以杀灭、 压制或抑制植物内或植物上(尤其为农作物的植物)的体内或体外寄生 虫，例如可杀灭或压制任何上述无数的各种植物害虫。此外，需要 时，可将本发明的化合物施放或散布于选定的区域以杀灭或压制体 内或体外寄生虫。本发明的化合物可依照本领域各种已知的方法容 易地配制成组合物，以适应此方面的用途。此类组合物任选包括一 种以上的本发明化合物，其各经选出以达到最佳的活性范围。在某 些可选择的实施方案中，组合物包括其它药物，例如其它本领域已 知的抗寄生虫剂、杀虫剂等，其可提供有用的增效性和协同性的抗 寄生虫效果。
此外，本组合物可在任选包括其它有用的药物，例如包括除草 剂(killer)或肥料等，以进行有效的农业管理。
此种散布的组合物包括上述本发明的化合物的溶液、悬浮液及 干燥形式。此种组合物的给予方法可依照本领域已知的方法实现。 这些包括在选定的区域使用本领域已知的设备进行喷雾、涂刷、浸 渍、淋洗、冲洗或喷粉。所选定的区域任选地包括植物(例如作物)和/ 或动物。
适合以此种方式处理的环境区域包括例如农田、果园或花园等， 建筑物及其环境，包括景观，贮存设施、交通运输或固定的贮存货 柜，或类似的结构和结构组成，例如墙壁、地板、屋顶、篱笆、窗 户或窗帘等。也可包括动物居住空间，例如动物栏舍、鸡舍、珊瑚 礁或谷仓等。人类住家及其它人类居所、营业或商业及教育设施也 适宜用上述本发明的化合物或其组合物处理或者与其接触。
施用可使用本领域已知的喷雾装置而实现，该装置有例如自动 压缩气凝胶容器、采用压缩空气或离心式散布的较大型装置，以及 作物喷粉器等。
实施例
现提供下列本发明化合物的优选衍生物的制备实施例，以进一 步理解本发明，然而它们不得对本发明的有效范围加以任何限定。
                     实施例1
N-(2-乙酰基-4-氯苯基)三氟甲磺酰胺(式19)的制备
根据图4说明的反应流程制备下列化合物。
a)于-20℃经15分钟，向发烟HNO3(17mL)及浓H2SO4(2.5mL)的 快速搅拌溶液中分次加入3-氯苯乙酮(5.0g，32.34mmol)。使反应混合 物温热至-10℃并在该温度下搅拌5小时，然后加入冰水(75mL)并将 反应混合物用CH2Cl2萃取两次。将有机层合并，用水冲洗5次，用硫 酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物用硅胶垫(用CH2Cl2/PE洗脱， 4∶1)过滤，得到浅绿色油状物，将其从Et2O/PE中再结晶，得到为浅 黄色结晶的1-(5-氯-2-硝基苯基)乙酮17(5.45g，84％)。
b)将1-(5-氯-2-硝基苯基)乙酮17(4.40g，22.05mmol)、PtO2(40mg) 及木炭(400mg)在EtOH(80mL)中的混合物在室温及一个大气压氢气 下快速搅拌4.5小时。将反应混合物经硅藻土垫过滤(将残余物用 CH2Cl2冲洗)，并在减压下浓缩。残余物经硅胶垫(用CH2Cl2/PE洗脱， 4∶1)过滤，得到浅绿色油状物，将其从Et2O/PE中再结晶，得到为浅 绿色结晶的1-(2-氨基-5-氯苯基)乙酮18(3.30g，88％)。
c)于0℃经30分钟，向溶于无水二氯甲烷(150mL)的1-(2氨基-5- 氯苯基)乙酮18(4.72g，27.83mmol)的溶液中逐滴加入溶于无水 CH2Cl2(30mL)的(CF3SO2)2O(7.0mL，41.74mmol)，并将反应物温热至 室温过夜。将反应混合物用水冲洗，用硫酸镁干燥，并在真空中浓 缩。残余物经硅胶垫(用CH2Cl2/PE洗脱，3∶7)过滤，得到黄色油，将 其从Et2O/PE中再结晶，得到淡黄色结晶的N-(2-乙酰基-4-氯苯基)三 氟甲磺酰胺19(6.88g，82％)。熔点36-38℃。1H n.m.r.(200MHz，CDCl3) δ12.01，br s，1H；7.91，d，J＝2.2Hz，1H；7.75，d，J＝8.8Hz，1H；7.55，dd， J＝2.2及8.8Hz，1H；2.71，s，3H.
实施例1A：N-{2-[1-(2，4-二(三氟甲基)苄氧基亚氨基)乙基]-4-氯 苯基}三氟甲磺酰胺(化合物2)的制备：
将N-(2-乙酰基-4-氯苯基)三氟甲磺酰胺19的溶液(150mg，0.50 mmol)、O-(2，4-二(三氟甲基)苄基)羟胺盐酸盐(154mg，0.52mmol)及 无水NaOAc(43mg，0.52mmol)溶于EtOH(20mL)的溶液在室温搅拌 15小时。将反应混合物于真空中浓缩，残余物经硅胶垫过滤(用 CH2Cl2/PE，7∶3洗脱)。用径向(radial)薄层层析(用CH2Cl2/PE洗脱， 7.5∶92.5至1∶9)纯化，得到浅黄色固体，将其从CH2Cl2/PE中再结晶， 得到无色油的N-{2-[1-(2，4-二(三氟甲基)苄氧基亚氨基)乙基]-4-氯苯基} 三氟甲磺酰胺2(240mg，89％)。1H n.m.r.(200MHz，CDCl3)δ10.96，br s，1H；7.96，s，1H；7.85，d，J＝8.0Hz，1H；7.72，d，J＝8.0Hz，1H；7.60，d， J＝8.8Hz，1H；7.49，d，J＝2.2Hz，1H；7.33，dd，J＝2.2及8.8Hz，1H；5.46，s， 2H；2.39，s，3H.HRMS(M+)542.0102。
O-(2，4-二(三氟甲基)苄基)羟胺盐酸盐的制备
a)向N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.33g，8.14mmol)溶于DMF(7mL) 的溶液中，加入NEt3(1.25mL，8.96mmol)及2，4-二(三氟甲基)苄基溴 (1.53mL，8.14mmol)，并将反应物在室温快速搅拌15小时。加入 MeOH(2mL)及水(20mL)并将反应混合物于室温搅拌1小时，过滤并 将固体用温水(约40℃)冲洗，在真空中干燥，得到白色固体的N-(2，4- 二(三氟甲基)苄氧基)邻苯二甲酰亚胺(3.10g，98％)。
b)将N-(2，4-二(三氟甲基)苄氧基)邻苯二甲酰亚胺(3.10g，7.96 mmol)的溶液及n-BuNH2(0.79mL，7.96mmol)在室温搅拌15小时。将 反应混合物于真空中浓缩，溶于CH2Cl2(100mL)并用加热包(mantle) 加热，将3N盐酸(10mL)逐滴加至温热的反应混合物中，搅拌5分钟。 然后将反应混合物在室温搅拌5分钟，过滤并将固体在真空中干燥， 得到白色固体的O-(2，4-二(三氟甲基)苄基)羟胺盐酸盐(2.24g，95％)。
实施例1B：N-{2-[1-(2，5-二(三氟甲基)苄氧基亚氨基)乙基]-4-氯 苯基}三氟甲磺酰胺(化合物120)的制备：
将N-(2-乙酰基-4-氯苯基)三氟甲磺酰胺19(300mg，0.99mmol)、 O-(2，5-二(三氟甲基)苄基)羟胺盐酸盐(296mg，1.0mmol)和无水 NaOAc(53mg，0.65mmol)溶于MeOH(5mL)及水(15mL)的溶液，用 AcOH调成约pH 4.5并加热回流15小时。将反应混合物在真空中浓缩， 并将残余物用硅胶垫过滤(用CH2Cl2洗脱)。用径向薄层层析纯化(用 CH2Cl2/PE，1∶19至1∶9)洗脱，得到浅黄色固体的N-{2-[1-(2，5-二(三氟 甲基)苄氧基亚氨基)乙基]-4-氯苯基}三氟甲磺酰胺120(100mg， 19％)。熔点73-75℃。1H n.m.r.(200MHz，CDCl3)δ10.94，br s，1H； 7.88-7.71，m，3H；7.60，d，J＝8.8Hz，1H；7.50，d，J＝2.4Hz，1H；7.33，dd， J＝2.4及8.8Hz，1H；5.46，s，2H；2.41，s，3H。
O-(2，5-二(三氟甲基)苄基)羟胺盐酸盐的制备：
a)在溶于DMF(25mL)的N-羟基邻苯二甲酰亚胺(5.30g，32.49 mmol)的溶液中，加入NEt3(4.96mL，35.58mmol)及2，5-二(三氟甲基) 苄基溴化物(10.0g，32.57mmol)，并将反应物在室温快速搅拌15小 时。加入MeOH(2mL)及水(100mL)并将反应混合物在室温搅拌1小 时，过滤并将固体用温水(约40℃)冲洗，并在真空中干燥，得到为白 色固体的N-(2，5-二(三氟甲基)苄氧基)邻苯二甲酰亚胺(12.0g，95％)。
b)将N-(2，5-二(三氟甲基)苄氧基)邻苯二甲酰亚胺(12.0g，30.83 mmol)及n-BuNH2(3.10mL，31.31mmol)的溶液在室温搅拌15小时。将 反应混合物在真空中浓缩，使之溶于CH2Cl2(200mL)并用加热包加 热。将3N盐酸(20mL)逐滴加至温热反应混合物中，搅拌5分钟。然 后将反应混合物在室温搅拌5分钟，过滤并在真空中干燥，得到为白 色固体的O-(2，5-二(三氟甲基)苄基)羟胺盐酸盐(7.30g，80％)。
实施例1C：N-{4-氯-2-[1-(3-三氟甲基苯氧基亚氨基)乙基]苯基} 三氟甲磺酰胺(化合物134)的制备
将N-(2-乙酰基-4-氯苯基)三氟甲磺酰胺19(310mg，1.03mmol)、 O-(3-三氟甲苯基)羟胺盐酸盐(220mg，1.03mmol)以及无水NaOAc(93 mg，1.13mmol)溶于EtOH(18mL)的溶液在室温搅拌15小时。将反应 混合物在真空中浓缩，并将残余物经硅胶垫(用CH2Cl2/PE，3∶2洗脱) 过滤。用径向薄层层析(用CH2Cl2/PE洗脱，1∶5)纯化，得到浅黄色固 体的N-{4-氯-2-[1-(3-三氟甲基苯氧基亚胺)乙基]苯基}三氟甲磺酰胺 134(430mg，91％)。熔点63-64℃。1H n.m.r.(200MHz，CDCl3)δ11.00，br s，1H；7.71，d，J＝9.0Hz，1H；7.60，d，J＝2.2Hz，1H；7.56-7.35，m，5H；2.58， s，3H。
O-(3-三氟甲基苯基)羟胺盐酸盐根据Petrassi，M.H.；Sharpless， K.B.；Kelly，J.W.Org.Lett.，2001，3，139-142.的方法以两步骤制备。
实施例1D：N-{4-氯-2-[1-(4-氟苯氧基亚氨基)乙基]苯基}三氟甲 磺酰胺(化合物129)的制备：
将N-(2-乙酰基-4-氯苯基)三氟甲磺酰胺19(350mg，1.16mmol)、 O-(4-氟苯基)羟胺盐酸盐(190mg，1.16mmol)以及无水NaOAc(104mg， 1.27mmol)溶于EtOH(16mL)的溶液在室温搅拌15小时。将反应混合 物在真空中浓缩，将残余物用硅胶垫(用CH2Cl2/PE，3∶2洗脱)过滤， 并在减压下除去溶剂。将残余物用径向薄层层析(用CH2Cl2/PE，1∶4 洗脱)纯化，得到为浅黄色固体的N-{4-氯-2-[1-(4-氟苯氧基亚氨基)乙 基]苯基}三氟甲磺酰胺129(458mg，96％)。熔点71-73℃。1H n.m.r.(200 MHz，CDCl3)δ11.23，br s，1H；7.69，d，J＝9.0Hz，1H；7.59，d，J＝2.4Hz， 1H；7.40，dd，J＝2.4及9.0Hz，1H；7.18-7.03，m，4H；2.55，s，3H。
O-(4-氟苯基)羟胺盐酸盐的制备：
a)在N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.0g，6.12mmol)、CuCl(606mg， 6.12mmol)、磨碎新鲜活化4分子筛(1.53g)及4-氟苯硼酸(1.72g， 12.29mmol)中，加入1，2-DCE(32mL)及吡啶(0.544mL，6.73mmol)。 将绿色/褐色悬浮液用氯化钙防护管保护，并在室温搅拌63小时。加 入硅胶(～20g)并将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用硅胶垫(用PE； CH2Cl2/PE洗脱，7∶3至1∶4)过滤，并在真空中将溶剂浓缩。将残余物 通过制备型硅胶层析(用CH2Cl2/PE洗脱，1∶1至3∶2)纯化，得到为浅黄 色固体的N-(4-氟苯氧基)邻苯二甲酰亚胺(460mg，29％)。
b)在N-(4-氟苯氧基)邻苯二甲酰亚胺(690mg，2.68mmol)溶于 MeOH(2.6mL)及CHCl3(23.4mL)的溶液中加入N2H4·H2O(390μL，8.04 mmol)，并将反应物在室温搅拌15小时。加入硅胶(～6g)并将反应混合 物在减压下浓缩。将残余物用硅胶垫(用CH2Cl2/PE，4∶1洗脱)过滤， 减压除去溶剂，得到暗黄色的油状物。将游离胺溶于Et2O(15mL)， 冷却至0℃，并用溶于二氧六环(1mL)的4N盐酸酸化，得到白色沉淀 物。将沉淀物用Et2O冲洗三次，并在真空中干燥，得到为白色固体的 O-(4-氟苯基)羟胺盐酸盐(400mg，91％)。
实施例1E：N-[4-氯-2-(1-环戊氧基亚氨基乙基)苯基]三氟甲磺酰 胺(化合物163)的制备：
将N，N-二甲基乙二胺(254μL，2.20mmol)加入N-(环戊氧基)邻苯 二甲酰亚胺(345mg，1.50mmol)溶于EtOH(5mL)的溶液中，并将反应 物在室温搅拌15小时。加入冰乙酸(2mL)并将混合物调成约pH 4，然 后加入N-(2-乙酰基-4-氯苯基)三氟甲磺酰胺19(302mg，1.0mmol)溶于 EtOH(2mL)的溶液，并将反应物在室温搅拌2.25小时。将反应混合物 在真空中浓缩，将残余物用径向薄层层析(用CH2Cl2/PE，1∶19洗脱)纯 化，得到为浅黄色固体的N-[4-氯-2-(1-环戊氧基亚氨基乙基)苯基]三 氟甲磺酰胺163(185mg，48％)。1H n.m.r.(400MHz，CDCl3)δ12.18，br s， 1H；7.67，d，J＝8.8Hz，1H；7.49，d，J＝2.4Hz，1H；7.31，dd，J＝2.4及8.8Hz， 1H；4.80，m，1H；2.30，s，3H；1.89，m，4H；1.74，m，2H；1.64，m，2H. HRMS(M+)384.0518。
N-(环戊氧基)邻苯二甲酰亚胺通过Ishikawa，T.；Kamiyama，K； Maysunaga，N.；Tawada，H.；Iizawa，Y.；Okonogi，K.；Miyake，A.J. Antibiot.2000，53，1071-1085所述的方法制备。
实施例1F：N-{4-氯-2-[1-(2-甲氧基乙氧基亚氨基)乙基]苯基}三 氟甲磺酰胺(化合物185)的制备：
将N，N-二甲基乙二胺(2.54mL，22.0mmol)加至N-(甲氧基乙氧基) 邻苯二甲酰亚胺(3.32g，15.0mmol)溶于EtOH(50mL)的溶液中，并将 反应物在室温搅拌15小时。加入冰乙酸(20mL)并将混合物调成约pH 4，然后加入N-(2-乙酰基-4-氯苯基)三氟甲磺酰胺19(3.02g，10.0mmol) 溶于EtOH(2mL)的溶液，并将混合物在室温搅拌65小时。将反应混 合物在真空中浓缩，将残余物经硅胶垫(用CH2Cl2/PE，1∶1洗脱)过滤， 用径向薄层层析(用CH2Cl2/PE，1∶9至1∶1洗脱)纯化，得到为无色油 的N-{4-氯-2-[1-(2-甲氧基乙氧基亚氨基)乙基]苯基}三氟甲磺酰胺 185(3.0g，80％)。1H n.m.r.(400MHz，CDCl3)δ11.40，br s，1H；7.65，d， J＝8.8Hz，1H；7.47，d，J＝2.4Hz，1H；7.33，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；4.37，m， 2H；3.71，m，2H；3.41，s，3H；2.32，s，3H.HRMS(M+)374.0308。
N-(甲氧基乙氧基)邻苯二甲酰亚胺采用在实施例1A所述的类似 方法制备。
实施例1G：N-[4-氯-2-(1-环丙基甲氧基亚氨基乙基)苯基]三氟甲 磺酰胺(化合物187)的制备：
将N，N-二甲基乙二胺(254μL，2.20mmol)加至N-(环丙基甲氧基) 邻苯二甲酰亚胺(326mg，1.50mmol)溶于EtOH(5mL)的溶液中，并将 反应物在室温搅拌15小时。加入冰乙酸(2mL)并将混合物调成约pH 4，然后加入N-(2-乙酰基-4-氯苯基)三氟甲磺酰胺19(302mg，1.0mmol) 溶于EtOH(2mL)的溶液，并将混合物在室温搅拌48小时。将反应混 合物在真空中浓缩，将残余物用柱层析(用CH2Cl2/PE，1∶1洗脱)纯化， 得到为白色固体的N-[4-氯-2-(1-环丙基甲氧基亚氨基乙基)苯基]三氟 甲磺酰胺187(300mg，81％)。熔点53-54℃。1H n.m.r.(400MHz，CDCl3) δ11.84，br s，1H；7.65，d，J＝8.8Hz，1H；7.49，d，J＝2.4Hz，1H；7.32，dd， J＝2.4及8.8Hz，1H；4.03，d，J＝7.2Hz，2H；2.34，s，3H；1.22，m，1H；0.64，m， 2H；0.34，m，2H。
N-(环丙基甲氧基)邻苯二甲酰亚胺的制备：
在环丙基甲醇(562μl，6.93mmol)、三苯膦(2.02g，7.63mmol)及 N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.28g，7.63mmol)悬浮于THF(10mL)的悬浮 液中，于0℃逐滴加入在THF(10mL)中的偶氮二羧酸二乙酯(1.20mL， 7.63mmol)。让反应混合物搅拌15小时，然后于真空下除去溶剂至干。 加入Et2O(15mL)以湿磨三苯膦氧化物及肼二羧酸二乙酯，将其滤出 及用少许Et2O冲洗。将醚溶液于真空下浓缩，得到残余物，将其经硅 胶垫过滤(用EtOAc/PE，3∶7洗脱)。于减压下除去溶剂，得到淡黄色 固体，将其从CH2Cl2/PE中再结晶，得到为白色固体的N-(环丙基甲氧 基)邻苯二甲酰亚胺(1.30g，86％)。
实施例1H：N-{4-氯-2-[1-(5-氯噻吩-2-基甲氧基亚氨基)乙基]苯 基}三氟甲磺酰胺(化合物194)的制备：
将N，N-二甲基乙二胺(178μL，1.54mmol)加至N-(5-氯噻吩-2-基 甲氧基)邻苯二甲酰亚胺(220mg，0.75mmol)溶于EtOH(5mL)的溶液 中，并将反应物在室温搅拌15小时。加入冰乙酸(1mL)并将混合物调 成约pH 4，然后加入N-(2-乙酰基-4-氯苯基)三氟甲磺酰胺19(211mg， 0.7mmol)溶于EtOH(2mL)的溶液，将混合物在室温搅拌15小时。将 反应混合物在真空中浓缩，将残余物用柱层析(用CH2Cl2/PE，1∶1洗 脱)纯化，得到白色结晶的N-{4-氯-2-[1-(5-氯噻吩-2-基甲氧基亚氨基) 乙基]苯基}三氟甲磺酰胺(化合物194)(280mg，90％)。1H n.m.r.(400 MHz，CDCl3)δ11.37，br s，1H；7.63，d，J＝8.8Hz，1H；7.48，d，J＝2.4Hz， 1H；7.33，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；6.94，d，J＝3.8Hz；6.81，d，J＝3.8Hz；5.24， s，2H；2.33，s，3H.HRMS(M+)445.9540。
N-(5-氯噻吩-2-基甲氧基)邻苯二甲酰亚胺使用在美国专利 4,071,533中报道的方法制备。
下文表8及8A中所列的下列三氟甲磺酰苯胺肟醚化合物使用相似 的制备方法制备：
化合物1、3、4、13-23、25-29、32、33、35、36、38-60、73、 121-127、132、135、137、140、141、143、144、147、149、151、158、 160、161、172-175、181、185、186、188-190、202、203、223、242、 244、246、249、253、255、258、260、261、263、264、266、267、 269、270、272、273、275、276、278-280、282、283、285、286、288 和289。
上述实施例1的化合物的其它数据由下表2提供。
                                              表2  化合物#   1H n.m.r.   19   21   127   132   186   189   202   223   (200MHz，CDCl3)(E-及Z-异构体的5∶4混合物)δ11.29，br s，2H；7.61，   d，J＝9.0Hz，1H；7.49-7.20，m，11H；5.34，s，2H；5.28，s，2H；2.37，s，3H；   2.26，s，3H.   (200MHz，CDCl3)δ11.31，br s，1H；7.62，d，J＝9.0Hz，1H；7.48，d，   J＝2.4Hz，1H；7.43，d，J＝2.0Hz，1H；7.41-7.25，m，3H；5.29，s，2H；2.36，   s，3H.   (200MHz，CDCl3)δ11.17，br s，1H；7.70，d，J＝9.0Hz，1H；7.59，d，   J＝2.4Hz，1H；7.41，dd，J＝2.4及9.0Hz，1H；7.35，d，J＝9.0Hz，2H；7.11，d，   J＝9.0Hz，2H；2.55，s，3H.   (200MHz，CDCl3)δ11.06，br s，1H；7.71，d，J＝8.8Hz，1H；7.59，d，   J＝2.4Hz，1H；7.41，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；7.36-7.04，m，4H；2.55，s，3H.   (400MHz，CDCl3)δ10.50，br s，1H；7.67，d，J＝8.8Hz，1H；7.49，d，   J＝2.4Hz，1H；7.38，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；4.55，q，JHF＝8.0Hz，2H；2.38，   s，3H.   (400MHz，CDCl3)δ11.97，br s，1H；7.66，d，J＝8.8Hz，1H；7.49，d，   J＝2.4Hz，1H；7.32，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；4.11，d，J＝7.2Hz，2H；2.36-   2.29，m，4H；1.83-1.75，m，2H；1.66-1.55，m，4H；1.35-1.27，m，2H.   (400MHz，CDCl3)δ10.95，br s，1H；7.68，d，J＝8.8Hz，1H；7.47，d，   J＝2.4Hz，1H；7.35，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；4.78，d，J＝2.4Hz，2H；2.61，t，   J＝2.4Hz，1H；2.33，s，3H.   (400MHz，CDCl3)δ12.27，br s，1H；7.70，d，J＝8.8Hz，1H；7.50，d，   J＝2.4Hz，1H；7.31，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；2.32，s，3H；1.39，s，9H.
                             实施例2
N-(4-氯-2-丙酰基苯基)三氟甲磺酰胺(式22)的制备
下列化合物依照图5所说明的反应流程制备。
a)于-20℃，经15分钟向发烟硝酸(9ml)及浓硫酸(1.3ml)的迅速 搅拌溶液中分次加入3-氯苯基·乙基酮(2.50g，14.82mmol)。使反应混 合物温热至-10℃并于该温度下搅拌2.25小时，然后加入冰水(75ml) 并用CH2Cl2萃取反应混合物2次。合并有机层，用水冲洗5次，经MgSO4 干燥及减压浓缩。将残余物经硅胶垫过滤(用CH2Cl2/PE，7∶3洗脱)， 得到淡黄色固体的1-(5-氯-2-硝基苯基)丙-1-酮20(2.99g，94％)。
b)在1-(5-氯-2-硝基苯基)丙-1-酮20(2.49g，11.66mmol)于 EtOH(20ml)及H2O(10ml)的混合物中，加入铁粉(3.25g，58.28mmol) 及NH4Cl(312mg，5.83mmol)，将反应混合物于90℃快速搅拌30分 钟。将热反应混合物过滤(将残余物用EtOAc冲洗)及再加入EtOAc及 H2O。分离出EtOA层，经MgSO4干燥及于减压下浓缩。将残余物经 硅胶垫(用CH2Cl2/PE，7∶3洗脱)过滤，得到黄色固体的1-(2-氨基-5-氯 苯基)丙-1-酮21(1.95g，91％)。
c)于0℃，经30分钟向1-(2-氨基-5-氯苯基)丙-1-酮21(2.12g，11.54 mmol)溶于无水二氯甲烷(80ml)的溶液中逐滴加入在无水CH2Cl2中的 (CF3SO2)2O(2.91mL，17.32mmol)，并让该反应物温热至室温过夜。 将反应混合物用水冲洗，经MgSO4干燥及于真空下浓缩。将残余物 经硅胶垫过滤(用CH2Cl2/PE，3∶2洗脱)，得到黄色油，将其从Et2O/PE 中再结晶，得到为淡黄色结晶的N-(4-氯-2-丙酰基苯基)三氟甲磺酰胺 22(3.12g，86％)。熔点54-55℃.1H n.m.r.(200MHz，CDCl3)δ12.06，br s， 1H；7.93，d，J＝2.4Hz，1H；7.75，d，J＝9.0Hz，1H；7.54，dd，J＝2.4及9.0Hz， 1H；3.09，q，J＝7.2Hz，2H；1.24，t，J＝7.2Hz，3H。
实施例2A：N-{2-[1-(2，4-二(三氟甲基)苄氧基亚氨基)丙基]-4-氯 苯基}三氟甲磺酰胺(化合物76)的制备：
将N-(4-氯-2-丙酰基苯基)三氟甲磺酰胺22(3.21mg，10.17 mmol)、O-(2，4-二(三氟甲基)苄基)羟胺盐酸盐(3.16mg，10.68mmol)及 无水NaOAc(876mg，10.68mmol)溶于EtOH(120ml)的溶液于室温搅 拌15小时。将反应混合物于真空下浓缩，将残余物经硅胶垫层析(用 CH2Cl2/PE，2∶3洗脱)。通过径向薄层层析(用CH2Cl2/PE，1∶9洗脱)纯 化，得到淡黄色固体，将其从CH2Cl2/PE中再结晶，得到为淡黄色油 的N-{2-[1-(2，4-二(三氟甲基)苄氧基亚氨基)丙基]-4-氯苯基}三氟甲磺 酰胺76(3.70g，65％)。1H n.m.r.(200MHz，CDCl3)δ10.96，br s，1H；7.96， s，1H；7.85，d，J＝8.4Hz，1H；7.72，d，J＝8.4Hz，1H；7.61，d，J＝8.8Hz，1H； 7.49，d，J＝2.4Hz，1H；7.33，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；5.45，s，2H；2.88，q， J＝7.6Hz，2H；1.21，t，J＝7.6Hz，3H.HRMS(M+)556.0254。
O-(2，4-二(三氟甲基)苄基)羟胺盐酸盐通过实施例1A所述的步骤 制备。
实施例2B：N-{4-氯-2-[1-(4-氯苄氧基亚氨基)丙基]苯基}三氟甲 磺酰胺(化合物11)的制备：
将N-(4-氯-2-丙酰基苯基)三氟甲磺酰胺22(1.75g，5.54mmol)、 O-(4-氯苄基)羟胺盐酸盐(1.13g，5.82mmol)及无水NaOAc(477mg， 5.82mmol)溶于EtOH(80ml)的溶液于室温搅拌15小时。将反应混合 物于真空下浓缩，将残余物经硅胶垫层析(用CH2Cl2/PE，3∶2洗脱)。 通过径向薄层层析(用CH2Cl2/PE洗脱，1∶9)纯化，得到淡黄色固体， 将其从CH2Cl2/PE中再结晶，得到白色固体的N-{4-氯-2-[1-(4-氯苄氧 基亚氨基)丙基]苯基}三氟甲磺酰胺11(1.74mg，69％)。熔点54-55℃。 1H n.m.r.(200MHz，CDCl3)δ11.55，br s，1H；7.63，d，J＝8.8Hz，1H；7.47， d，J＝2.2Hz，1H；7.39-7.29，m，5H；5.17，s，2H；2.84，q，J＝7.6Hz，2H；1.18， t，J＝7.6Hz，3H。
O-(4-氯苄基)羟胺盐酸盐通过实施例1A所述的类似方法以两步制 备。
实施例2C：N-{4-氯-2-[1-(4-氯苯氧基亚氨基)丙基]苯基}三氟甲 磺酰胺(化合物128)的制备：
将N-(4-氯-2-丙酰基苯基)三氟甲磺酰胺22(450mg，1.43mmol)、 O-(4-氯苯基)羟胺盐酸盐(257mg，1.43mmol)及无水NaOAc(125 mg，1.52mmol)溶于EtOH(23ml)的溶液于室温搅拌15小时。将反应 混合物于真空下浓缩，将残余物经硅胶垫过滤(用CH2Cl2/PE，3∶2洗 脱)。通过径向薄层层析(用CH2Cl2/PE，1∶5洗脱)纯化残余物，得到 黄色固体的N-{4-氯-2-[1-(4-氯苯氧基亚氨基)丙基]苯基}三氟甲磺酰 胺128(455mg，72％)。熔点87-88℃。1H n.m.r.(200MHz，CDCl3)δ11.18， br s，1H；7.71，d，J＝8.8Hz，1H；7.58，d，J＝2.6Hz，1H；7.41，dd，J＝2.6及 8.8Hz，1H；7.35，d，J＝8.8Hz，2H；7.11，d，J＝8.8Hz，2H；3.02，q，J＝7.6Hz， 2H；1.30，t，J＝7.6Hz，3H。
O-(4-氯苯基)羟胺盐酸盐的制备：
a)在N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.0g，6.12mmol)、CuCl(606mg， 6.12mmol)、研磨的新鲜活化4分子筛(1.53g)及4-氯苯基硼酸(1.92g， 12.28mmol)中加入1，2-DCE(32mL)及吡啶(0.544mL，6.73mmol)。将 此绿/褐色悬浮液通过CaCl2导管保护并于室温搅拌29小时。添加硅胶 (～10g)并通过将溶剂于减压下浓缩以吸附反应混合物。将得到的残余 物通过制备型硅胶层析(用EtOAc/PE，1∶9洗脱)，得到为白色固体的 N-(4-氯苯氧基)邻苯二甲酰亚胺(1.02g，61％)。
b)在N-(4-氯苯氧基)邻苯二甲酰亚胺(660mg，2.41mmol)溶于甲 醇(2.5mL)及氯仿(22.5mL)的溶液中添加N2H4·H2O(0.35mL，7.23 mmol)，并将反应液于室温搅拌15小时。添加硅胶(～6g)并通过将溶剂 于真空下浓缩以吸附反应混合物。将残余物通过硅胶垫过滤(以 CH2Cl2/PE，4∶1洗脱)并于减压下除去溶剂，得到暗黄色油。将游离 胺溶于乙醚(15mL)，冷却至0℃，用4N盐酸/二氧六环(1mL)酸化， 得到白色沉淀物。将溶剂从沉淀物中倾出，再用乙醚清洗两次，并 于真空干燥，得到为白色固体的O-(4-氯苯基)羟胺盐酸盐(340mg， 79％)。
实施例2D：N-{4-氯-2-[1-(4-氟苯氧基亚氨基)丙基]苯基}三氟甲 磺酰胺(化合物130)的制备。
将N-(4-氯-2-丙酰基苯基)三氟甲磺酰胺22(386mg，1.22mmol)、 O-(4-氟苯基)羟胺盐酸盐(200mg，1.22mmol)及无水NaOAc(110mg， 1.34mmol)溶于EtOH(18mL)的溶液于室温搅拌15小时。将反应混合 物于真空下浓缩，将残余物经硅胶垫(用CH2Cl2/PE，3∶2洗脱)过滤， 再由径向薄层层析(用CH2Cl2/PE，1∶4洗脱)纯化残余物，得到为淡黄 固体的N-{4-氯-2-[1-(4-氟苯氧基亚氨基)丙基]苯基}三氟甲磺酰胺 130(420mg，81％)。熔点47-48℃。1H n.m.r.(200MHz，CDCl3)δ11.25，br s，1H；7.71，d，J＝8.8Hz，1H；7.58，d，J＝2.4Hz，1H；7.40，dd，J＝2.4及8.8Hz， 1H；7.18-7.02，m，4H；3.02，q，J＝7.6Hz，2H；1.31，t，J＝7.6Hz，3H。
O-(4-氟苯基)羟胺盐酸盐通过实施例1D所述的方法制备。
实施例2E：N-[4-氯-2-(1-环己基甲氧基亚氨基丙基)苯基]三氟甲 磺酰胺(化合物104)的制备：
将N，N-二甲基乙二胺(1.53mL，13.18mmol)加至N-(环己基甲氧基) 邻苯二甲酰亚胺(2.33g，8.99mmol)溶于EtOH(30mL)的溶液，并将反 应物在室温搅拌2小时。加入冰乙酸(5mL)并将混合物调成约pH 4， 然后加入N-(4-氯-2-丙酰基苯基)三氟甲磺酰胺22(1.89g，5.99mmol)溶 于EtOH(10mL)的溶液，将反应物在室温搅拌15小时。将反应混合物 在真空中浓缩，将残余物溶于Et2O(50mL)并以水及盐水清洗，用硫 酸镁干燥，并于减压下除去溶剂。将残余物通过柱层析(用CH2Cl2/PE， 3.4至1.3洗脱)纯化，得到为无色结晶的N-[4-氯-2-(1-环己基甲氧基亚 氨基丙基)苯基]三氟甲磺酰胺104(2.34g，91％)。1H n.m.r.(400MHz， CDCl3)δ12.01，br s，1H；7.67，d，J＝8.8Hz，1H；7.48，d，J＝2.4Hz，1H；7.32， dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；4.02，d，J＝6Hz，2H；2.81，q，J＝7.6Hz，2H；1.74，m， 6H；1.27，m，3H；1.19，t，J＝7.6Hz，3H；1.01，m，2H.HRMS(M+) 426.0971。
N-(环己基甲氧基)邻苯二甲酰亚胺的制备：
于室温下，在N-羟基邻苯二甲酰亚胺(10.0g，61.30mmol)溶于 DMF(40mL)的经搅拌溶液中，添加NEt3(9.40mL，67.43mmol)，并滴 加入(溴甲基)环己烷(9.41mL，67.43mmol)。然后将反应物于50℃搅 拌15小时，然后将其放冷至室温并于真空浓缩。将残余物溶于乙醚(100 mL)，并用水及盐水清洗，用硫酸镁干燥，并于减压下除去溶剂。将 残余物通过柱层析(用CH2Cl2/PE，1∶1至3∶1洗脱)纯化，得到为白色 固体的N-(环己基甲氧基)邻苯二甲酰亚胺(8.40g，53％)。
实施例2F：N-[2-(1-烯丙氧基亚氨基丙基)-4-氯苯基]三氟甲磺酰 胺(化合物156)的制备。
将N-(4-氯-2-丙酰基苯基)三氟甲磺酰胺22(316mg，1.0mmol)、O- 烯丙基羟胺盐酸盐(119mg，1.05mmol)及无水NaOAc(86mg，1.05 mmol)溶于EtOH(5mL)的溶液于室温搅拌15小时。将反应混合物于真 空下浓缩，将残余物经硅胶垫过滤(用EtOAc/PE，1∶9洗脱)，再将残 余物通过径向薄层层析(用CH2Cl2/PE洗脱，1∶99至1∶19)纯化，得到为 无色油的N-[2-(1-烯丙氧基亚氨基丙基)-4-氯苯基]三氟甲磺酰胺 156(116mg，31％)。1H n.m.r.(400MHz，CDCl3)δ11.57，br s，1H；7.67，d， J＝8.8Hz，1H；7.48，d，J＝2.4Hz，1H；7.33，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；6.00，m， 1H；5.42，d，3J＝17.2Hz，1H；5.36，d，3J＝10.4Hz，1H；4.68，d，J＝6.0Hz，2H； 2.83，q，J＝7.6Hz，2H；1.19，t，J＝7.6Hz，3H.HRMS(M+)370.0350。
实施例2G：N-[4-氯-2-(1-环丙基甲氧基亚氨基丙基)苯基]三氟甲 磺酰胺(化合物196)的制备：
将N，N-二甲基乙二胺(254μL，2.20mmol)加至N-(环丙基甲氧基) 邻苯二甲酰亚胺(326mg，1.50mmol)的EtOH(5mL)的溶液中，并将反 应物在室温搅拌15小时。然后加入冰乙酸(2mL)并将混合物调成约pH 4，接着加入N-(4-氯-2-丙酰基苯基)三氟甲磺酰胺22(316mg，1.0mmol) 溶于EtOH(2mL)的溶液，将混合物在室温搅拌65小时。将反应混合 物在真空中浓缩，将残余物通过柱层析(用CH2Cl2/PE，1∶1洗脱)纯化， 得到为无色油的N-[4-氯-2-(1-环丙基甲氧基亚氨基丙基)苯基]三氟甲 磺酰胺196(205mg，53％)。1H n.m.r.(400MHz，CDCl3)δ11.88，br s，1H； 7.66，d，J＝8.8Hz，1H；7.49，d，J＝2.4Hz，1H；7.33，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H； 4.02，d，J＝7.2Hz，1H；2.83，q，J＝7.6Hz，2H；1.22，m，4H；0.64，m，2H； 0.33，m，2H.HRMS(M+)384.0515。
N-(环丙基甲氧基)邻苯二甲酰亚胺通过实施例1G中描述的方法 制备。
实施例2H：N-{4-氯-2-[1-(噻吩-2-基甲氧基亚氨基)丙基]苯基}三 氟甲磺酰胺(化合物207)的制备：
将N，N-二甲基乙二胺(254μL，2.20mmol)加至N-(噻吩-2-基甲氧 基)邻苯二甲酰亚胺(365mg，1.50mmol)的EtOH(5mL)的溶液中，并 将反应物在室温搅拌15小时。加入冰乙酸(1mL)并将混合物调成约pH 4，然后加入N-(4-氯-2-丙酰基苯基)三氟甲磺酰胺22(316mg，1.0mmol) 溶于EtOH(2mL)的溶液，将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合 物在真空中浓缩，将残余物通过柱层析(用CH2Cl2/PE，1∶1洗脱)纯化， 得到为白色固体的N-{4-氯-2-[1-(噻吩-2-基甲氧基亚氨基)丙基]苯基} 三氟甲磺酰胺207(364mg，85％)。熔点53-54℃。1H n.m.r.(400MHz， CDCl3)δ11.49，br s，1H；7.64，d，J＝8.8Hz，1H；7.47，d，J＝2.4Hz，1H；7.33， m，2H；7.16，m，1H；7.01，m，1H；2.82，q，J＝7.6Hz，2H；1.17，t，J＝7.6Hz， 3H.HRMS(M+)426.0065。
N-(噻吩-2-基甲氧基)邻苯二甲酰亚胺的制备：
在2-噻吩甲醇(4.15mL，43.64mmol)、三苯膦(12.59g，48.01mmol) 及N-羟基邻苯二甲酰亚胺(7.83g，48.01mmol)于THF(120mL)的悬浮 液中于0℃逐滴添加偶氮二羧酸二乙酯(7.56mL，48.01mmol)溶于 THF(20mL)的溶液。将反应混合物搅拌15小时，然后将溶剂于真空 蒸发至干。添加乙醚(50mL)以湿磨三苯膦氧化物及肼二羧酸二乙酯， 将其过滤并用少量乙醚清洗。将该乙醚溶液于真空浓缩，将得到的 残余物通过硅胶垫过滤(用EtOAc/PE，3∶7洗脱)。于减压下除去溶剂， 得到为黄色固体的N-(噻吩-2-基甲氧基)邻苯二甲酰亚胺(1.50g， 13％)。
下文表8及8A中所列的下列三氟甲磺酰苯胺肟醚化合物使用相似 的制备方法制备：
化合物5-10、12、34、37、72、74、75、77、79、84-86、91、93、 94、103、105-107、109、131、133、136、138、139、142、145、146、 148、150、152-157、159、170、171、183、184、197、204-206、207、 208、224、243、245、247、248、250、254、256、257、259、262、 265、268、271、274、277、281、284、287和290。
上述实施例2的化合物的其它数据由下表3提供。
                                         表3   化合物#  1H n.m.r.   9   72   131   138   155   205   208   224   (200MHz，CDCl3)δ11.41，br s，1H；7.67-7.60，m，3H；7.53-7.48，m，   3H；7.32，dd，J＝2.2及8.8Hz，1H；5.26，s，2H；2.86，q，J＝7.6Hz，2H；   1.20，t，J＝7.6Hz，3H.   (200MHz，CDCl3)δ11.34，br s，1H；7.63，d，J＝9.2Hz，1H；7.50-7.45，m，   2H；7.39-7.20，m，3H；5.32，s，2H；2.86，q，J＝7.6Hz，2H；1.20，t，J＝7.6   Hz，3H.   (200MHz，CDCl3)δ11.07，br s，1H；7.71，d，J＝8.8Hz，1H；7.57，d，   J＝2.4Hz，1H；7.40，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；7.34-7.03，m，4H；3.00，q，   J＝7.6Hz，2H；1.29，t，J＝7.6Hz，3H.   (200MHz，CDCl3)δ11.15，br s，1H；7.72，d，J＝9.2Hz，1H；7.58，m，1H；   7.49，d，J＝8.8Hz，2H；7.42，m，1H；7.06，d，J＝8.8Hz，2H；3.02，q，   J＝7.6Hz，2H；1.31，t，J＝7.6Hz，3H.   (400MHz，CDCl3)δ12.19，br s，1H；768，d，J＝8.8Hz，1H；7.48，d，   J＝2.4Hz，1H；7.32，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；4.79，m，1H；2.79，q，   J＝7.6Hz，2H；1.95-1.82，m，4H；1.74，m，2H；1.63，m，2H；1.17，t，   J＝7.6Hz，3H.   (400MHz，CDCl3)δ11.27，br s，1H；7.62，d，J＝8.8Hz，1H；7.44，d，   J＝2.4Hz，1H；7.32，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；4.20，m，3H；3.83-3.95，m，   2H；2.71-2.88，m，2H；2.04，m，1H，1.90，m，2H；1.58，m，1H；1.18，t，   J＝8.0Hz，3H.   (400MHz，CDCl3)δ10.94，br s，1H；7.70，d，J＝8.8Hz，1H；7.47，d，   J＝2.4Hz，1H；7.35，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；4.76，d，J＝2.4Hz，2H；2.82，q，   J＝7.6Hz，2H；2.61，t，J＝2.4Hz，1H；1.18，J＝7.6Hz，3H.   (400MHz，CDCl3)δ12.26，br s，1H；7.71，d，J＝8.8Hz，1H；7.50，d，   J＝2.4Hz，1H；7.31，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；2.81，q，J＝7.6Hz，2H；1.38，s，   9H；1.17，J＝7.6Hz，3H.
                      实施例3
N-(4-氯-2-甲酰基苯基)三氟甲磺酰胺(式24)的制备
下列化合物依照图6所例示说明的反应流程制备。
a)在Na2S2O4(试药级，～85％)(29.72g，145.09mmol)及Na2CO3(12.98 g，122.46mmol)溶于H2O(500mL)的溶液中，于45℃经25分钟逐滴加 入在MeOH(100mL)中的5-氯-2-硝基苄醛(试药级，～80％)(5.31g， 22.89mmol)。将该反应混合物加热至65℃，让其冷却至室温并用 CH2Cl2萃取三次。将合并的有机层用H2O冲洗，干燥及于减压下浓缩 溶剂。将残余物经硅胶垫过滤(以CH2Cl2/PE，4∶1洗脱)并于减压下浓 缩溶剂，得到为黄色油的2-氨基-5-氯苄醛23(2.12g，60％)。
b)在2-氨基-5-氯苄醛23(2.12g，13.62mmol)及Et3N(1.99mL，14.31 mmol)溶于无水二氯甲烷(120mL)的溶液中，于-78℃经10分钟逐滴加 入在无水CH2Cl2(30mL)中的(CF3SO2)2O(2.41mL，14.31mmol)。让反 应混合物经15小时温热至室温，用水冲洗，经MgSO4干燥以及于真 空下浓缩。将残余物经硅胶垫过滤(以CH2Cl2/PE，3∶7至100％CH2Cl2 洗脱)，得到为褐色油的N-(4-氯-2-甲酰基苯基)三氟甲磺酰胺24(938mg， 24％)。1H n.m.r.(200MHz，CDCl3)δ11.11，br s，1H；9.89，s，1H；7.79- 7.74，m，2H；7.62，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H.HRMS(M+)286.9629。
实施例3A：N-{2-[(2，4-二(三氟甲基)苄氧基亚氨基)甲基]-4-氯苯 基}三氟甲磺酰胺(化合物65)的制备：
将N-(4-氯-2-甲酰基苯基)三氟甲磺酰胺24(180mg，0.63mmol)、 O-(2，4-二(三氟甲基)苄基)羟胺盐酸盐(342mg，1.16mmol)及无水 NaOAc(141mg，1.72mmol)溶于EtOH(10mL)的溶液于室温搅拌15小 时，将反应混合物于真空下浓缩及将残余物经硅胶垫过滤(以 CH2Cl2/PE，1∶9至3∶7洗脱)，得到为黄色固体的N-{2-[(2，4-二(三氟甲 基)苄氧基亚氨基)甲基]-4-氯苯基}-三氟甲磺酰胺65(192mg，58％)。 熔点65-67℃。1H n.m.r.(200MHz，CDCl3)δ10.38，br s，1H；8.20，s，1H； 7.97，s，1H；7.86，d，J＝8.0Hz，1H；7.75，d，J＝8.0Hz，1H；7.65，d，J＝8.8Hz， 1H；7.35，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；7.28，d，J＝2.4Hz，1H；5.44，s，2H。
通过实施例1A所述的步骤制备O-(2，4-二(三氟甲基)苄基)羟胺盐 酸盐。
实施例3B：N-{4-氯-2-[(3，4-二氯苄氧基亚氨基)甲基]苯基}三氟 甲磺酰胺(化合物97)的制备：
将N-(4-氯-2-甲酰基苯基)三氟甲磺酰胺24(163mg，0.57mmol)、 O-(3，4-二氯苄基)羟胺盐酸盐(130mg，0.57mmol)及无水NaOAc(77 mg，0.94mmol)溶于EtOH(10mL)的溶液于室温搅拌15小时，将反应 混合物于真空下浓缩及将残余物经硅胶垫过滤(以CHCl3洗脱)。通过 径向薄层层析纯化(以CH2Cl2/PE，1∶9洗脱)，得到为无色油的N-{4-氯 -2-[(3，4-二氯苄氧基亚氨基)甲基]苯基}三氟甲磺酰胺97(172mg， 66％)。1H n.m.r.(200MHz，CDCl3)δ10.65，br s，1H；8.14，s，1H；7.66，d， J＝8.8Hz，1H；7.51-7.45，m，2H；7.35，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；7.27-7.22，m， 2H；5.12，s，2H.HRMS(M+)459.9422。
通过实施例1A所述的步骤制备O-(3，4-二氯苄基)羟胺盐酸盐。
下文表8及8A中所列的下列三氟甲磺酰苯胺肟醚化合物系使用相 似的制备方法制备：
化合物67、70、81、95及96。
实施例3的化合物的其它数据如下表4提供。
                                       表4   化合物#  1H n.m.r.(200MHz，CDCl3)   95   96   δ10.63，br s，1H；8.16，s，1H；7.66，d，J＝8.6Hz，1H；7.48，dd，J＝2.0及   80Hz，1H；7.41-7.31，m，2H；7.28-7.20，m，2H；5.32，s，2H.   δ8.11，s，1H；7.66，d，J＝9.0Hz，1H；7.53，d，J＝8.4Hz，2H；7.36-7.24，m，   4H；5.13，s，2H.
                       实施例4
N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)三氟甲磺酰胺(式25)的制备
下列化合物依照图7所例示说明的反应流程制备。
在2-氨基-5-氯苯甲酰苯(500mg，2.16mmol)溶于无水CH2Cl2(30 mL)的溶液中，于℃逐滴加入在无水CH2Cl2(10mL)中的 (CF3SO2)2O(545μL，3.24mmol)。让反应混合物经15小时温热至室温。 将反应混合物用水冲洗，经MgSO4干燥以及于真空下浓缩。将残余 物经硅胶垫过滤(以CH2Cl2/PE，7∶3洗脱)，得到为淡黄色固体的N-(2- 苯甲酰基-4-氯苯基)三氟甲磺酰胺25(710mg，90％)。1H n.m.r.(200 MHz，CDCl3)δ7.80-7.69，m，3H；7.66-7.51，m，5H.HRMS(M+) 362.9928。
实施例4A：N-{4-氯-2-[(3，4-二氯苄氧基亚氨基)苯基甲基]苯基} 三氟甲磺酰胺的制备(化合物87)：
在N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)三氟甲磺酰胺25(710mg，1.95 mmol)、O-(3，4-二氯苄基)羟胺盐酸盐(468mg，2.05mmol)及无水 NaOAc(168mg，2.05mmol)溶于EtOH(50mL)的溶液于室温搅拌15小 时，将反应混合物于真空下浓缩及将残余物经硅胶垫过滤(以 CH2Cl2/PE，3∶2洗脱)以及于减压下除去溶剂。得到E-及Z-肟醚衍生物 的异构体混合物，将其通过径向薄层层析分离(以CH2Cl2/PE，7.5∶92.5 至1.5洗脱)。得到为淡黄色固体的主要异构体，将其从CH2Cl2/PE中 再结晶，得到为淡黄色结晶的N-{4-氯-2-[(3，4-二氯苄氧基亚氨基)苯 基甲基]苯基}三氟甲磺酰胺87(535mg，51％)。熔点87-88℃。1H n.m.r. (200MHz，CDCl3)δ11.18，br s，1H；7.65，d，J＝8.8Hz，1H；7.55-7.40，m， 5H；7.34-7.14，m，4H；6.88，d，J＝2.2Hz，1H；5.09，s，2H。也得到为淡黄 色固体的次要异构体(315mg，30％)。
通过实施例1A所述的类似步骤制备O-(3，4-二氯苄基)羟胺盐酸 盐。
实施例4B：N-{2-[(4-溴苄氧基亚氨基)苯基甲基]-4-氯苯基}三氟 甲磺酰胺(化合物64)的制备：
在N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)三氟甲磺酰胺25(370mg，1.02 mmol)、O-(4-溴苄基)羟胺盐酸盐(270mg，1.13mmol)及无水NaOAc(90 mg，1.10mmol)溶于EtOH(20mL)的溶液于室温搅拌15小时，将反应 混合物于真空下浓缩及将残余物经硅胶垫过滤(以CH2Cl2/PE，3∶2洗 脱)。通过径向薄层层析分离(以CH2Cl2/PE，1∶9洗脱)。得到为黄色固 体的N-{2-[(4-溴苄氧基亚氨基)苯基甲基]-4-氯苯基}三氟甲磺酰胺 64(210mg，38％)。熔点55-56℃。1H n.m.r.(200MHz，CDCl3)δ11.32，br s，1H；7.66，d，J＝9.0Hz，1H；7.55-7.48，m，5H；7.33-7.20，m，5H；6.88，d， J＝2.4Hz，1H；5.11，s，2H。
O-(4-溴苄基)羟胺盐酸盐系使用实施例1A中记载的类似方法以两 阶段制备。
实施例4C：N-{4-氯-2-[(4-氯苯氧基亚氨基)苯基甲基]苯基}三氟 甲磺酰胺(化合物164)的制备：
将N，N-二甲基乙二胺(82μL，0.75mmol)加至O-(4-氯苯基)羟胺 盐酸盐(141mg，0.51mmol)悬浮于EtOH(15mL)的悬浮液，并将反应 物在室温搅拌15小时。加入冰乙酸(3mL)并将混合物调成约pH 4，然 后加入N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)三氟甲磺酰胺25(170mg，0.47mmol) 溶于EtOH(5mL)的溶液，将反应物在室温搅拌63小时。将反应混合 物在真空中浓缩，将残余物溶于CH2Cl2(50mL)，用水(两次)及食盐水 清洗，以硫酸镁干燥，并将溶剂于减压下馏去。将残余物通过硅胶 垫过滤(用CH2Cl2/PE，3∶7洗脱)并通过径向薄层柱层析(用CH2Cl2/PE， 1∶19至1∶4洗脱)纯化，得到为橙褐色固体的N-{4-氯-2-[(4-氯苯氧基 亚氨基)苯基甲基]苯基}三氟甲磺酰胺164(140mg，61％)。熔点86-87 ℃。1H n.m.r.(200MHz，CDCl3)δ10.99，br s，1H；7.73，d，J＝8.8Hz，1H； 7.54，m，3H；7.43-7.27，m，5H；7.07，m，1H；7.01，m，2H。
O-(4-氯苯基)羟胺盐酸盐系通过实施例2C中记载的步骤制备。
实施例4D：N-{4-氯-2-[(4-氟苯氧基亚氨基)苯基甲基]苯基}三氟 甲磺酰胺(化合物165)的制备：
将N，N-二甲基乙二胺(121μL，1.10mmol)加至O-(4-氯苯基)羟胺 盐酸盐(194mg，0.76mmol)于EtOH(15mL)中的悬浮液，并将反应物 在室温搅拌15小时。加入冰乙酸(4mL)并将混合物调成约pH 4，然后 加入N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)三氟甲磺酰胺25(250mg，0.69mmol)溶 于EtOH(5mL)的溶液，将反应物在室温搅拌48小时。将反应混合物 在真空中浓缩，将残余物溶于CH2Cl2(50mL)，用水(两次)及食盐水清 洗，以硫酸镁干燥，并将溶剂于减压下馏去。将残余物通过硅胶垫 过滤(用CH2Cl2/PE，1∶1洗脱)并通过径向薄层柱层析(用CH2Cl2/PE，1∶9 洗脱)纯化，得到为橙褐色固体的N-{4-氟-2-[(4-氯苯氧基亚氨基)苯基 甲基]苯基}三氟甲磺酰胺165(110mg，34％)。熔点90-93℃。1H n.m.r. (200MHz，CDCl3)δ11.05，br s，1H；7.73，d，J＝8.8Hz，1H；7.55，m，3H； 7.43-7.34，m，3H；7.07，s，2H；7.04，d，J＝3.0Hz，2H；7.00，d，J＝2.6Hz， 1H。
O-(4-氟苯基)羟胺盐酸盐系通过实施例1D中记载的方法制备。
实施例4E：N-[4-氯-2-(乙氧基亚氨基苯基甲基)苯基]三氟甲磺酰 胺(化合物177)的制备：
将N，N-二甲基乙二胺(254μL，2.20mmol)加至N-乙氧基邻苯二甲 酰亚胺(287mg，1.50mmol)溶于EtOH(5mL)的溶液，并将反应物在室 温搅拌15小时。加入冰乙酸(2mL)并将混合物调成约pH 4，然后加入 N-(2-苄氧基-4-氯苯基)三氟甲磺酰胺25(364mg，1.0mmol)，将反应物 在室温搅拌22小时。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶于 Et2O(50mL)并以水及盐水清洗，用硫酸镁干燥，并于减压下除去溶 剂。将残余物通过径向薄层柱层析(用CH2Cl2/PE，1.99至1.9洗脱)纯 化，得到为无色油的N-[4-氯2-(乙氧基亚氨基苯基甲基)苯基]三氟甲 磺酰胺177的单一顺式(Z)或反式(E)-异构体(48mg，12％)。1H n.m.r. (400MHz，CDCl3)δ11.70，br s，1H；7.70，d，J＝8.8Hz，1H；7.50，m，3H； 7.32，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；7.26，m，2H；4.25，q，J＝7.2Hz，2H；1.32，t， J＝7.2Hz，3H.HRMS(M+)406.0358。
也分离到为无色油的N-[4-氯2-(乙氧基亚胺苯基甲基)苯基]三氟 甲磺酰胺(化合物178)的同(Z)及逆(E)-异构体混合物(360mg，88％)。
N-乙氧基邻苯二甲酰亚胺系使用实施例1A中记载的类似方法制 备。
实施例4F：N-{4-氯-[(2-甲氧基乙氧基亚氨基)苯基甲基]苯基}三 氟甲磺酰胺(化合物234)的制备。
将N，N-二甲基乙二胺(254μL，2.20mmol)加至N-(2-甲氧基乙氧基) 邻苯二甲酰亚胺(332mg，1.50mmol)溶于EtOH(5mL)的溶液，并将反 应物在室温搅拌7小时。加入冰乙酸(2mL)并将混合物调成约pH 4， 然后加入N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)三氟甲磺酰胺25(364mg，1.0 mmol)，将反应物在30℃搅拌15小时。将反应混合物在真空中浓缩， 将残余物溶于Et2O(50mL)并以水及盐水清洗，用硫酸镁干燥，并于 减压下除去溶剂。将残余物通过径向薄层层析(用CH2Cl2/PE，1∶19洗 脱)纯化，得到为无色油的N-{4-氯-[(2-甲氧基乙氧基亚氨基)苯基甲基] 苯基}三氟甲磺酰胺234(324mg，74％)。1H n.m.r.(400MHz，CDCl3)(E- 及Z-异构体的2∶1混合物)1H n.m.r.(400MHz，CDCl3)(E-及Z-异构体 的2∶1混合物)δ11.06，br s，1H；8.87，br s，1H；7.67，d，J＝8.8Hz，1H； 7.54-7.31，m，13H；7.10，d，J＝2.4Hz，1H；6.92，d，J＝2.4Hz，1H；4.33，m， 4H；3.67，m，4H；3.46，s，3H；3.38，s，3H.HRMS(M+)436.0465。
N-(2-甲氧基乙氧基)邻苯二甲酰亚胺系使用实施例1A中记载的类 似步骤制备。
下文表8及8A中所列的下列三氟甲磺酰苯胺肟醚化合物使用相似 的制备方法制备：
化合物24、30、31、61-63、66、68、69、71、78、80、82、83、 88-90、162、176、178-180、232、233、251及252。
实施例4的化合物的其它数据通过列于下表5。
                                            表5  化合物#   1H n.m.r.   61   63   176   232   251   (200MHz，CDCl3)δ11.14，br s，1H；7.65，d，J＝8.8Hz，1H；7.55-7.48，m，   3H；7.42，d，J＝1.8Hz，1H；7.33，d，J＝2.6Hz，1H；7.30-7.23，m，4H；6.89，   d，J＝2.2Hz，1H；5.23，s，2H.   (200MHz，CDCl3)δ11.33，br s，1H；7.67，d，J＝8.8Hz，1H；7.57-7.50，m，   3H；7.38-7.23，m，7H；6.90，d，J＝2.4Hz，1H；5.13，s，2H.   (400MHz，CDCl3)δ11.82，br s，1H；7.71，d，J＝8.8Hz，1H；7.48，m，3H；   7.31，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；7.26，m，2H；6.91，d，J＝2.4Hz，1H；4.47，七   重线，J＝6.4Hz，1H；1.29d，J＝6.4Hz，6H.   (400MHz，CDCl3)δ11.54，br s，1H；7.69，d，J＝8.8Hz，1H；7.51，m，3H；   7.33，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；7.26，m，2H；6.91，d，J＝2.4Hz，1H；4.00，s，   3H.   (400MHz，CDCl3)δ11.71，br s，1H；7.70，d，J＝8.8Hz，1H；7.50，m，3H；   7.32，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；7.27，m，2H；6.92，d，J＝2.4Hz，1H；4.15，t，   J＝6.4Hz，2H；1.72，m，2H；0.91，t，J＝7.2Hz，3H.
                         实施例5
下列化合物依照图8所例示说明的反应流程制备。
实施例5A：N-{4-氯-2-[1-(4-氯苯氧基亚氨基)丁基]苯基}三氟甲 磺酰胺(化合物166)的制备：
将N-(2-丁酰基-4-氯苯基)三氟甲磺酰胺29A(333mg，1.0mmol)、 O-(4-氯苯基)羟胺盐酸盐(200mg，1.10mmol)及无水NaOAc(91mg， 1.10mmol)于EtOH(30mL)的溶液在室温搅拌15小时。将反应混合物 在真空中浓缩，将残余物通过硅胶垫过滤(用CH2Cl2/PE，1∶4洗脱)并 于减压下除去溶剂。将残余物通过径向薄层柱层析(用CH2Cl2/PE，1∶ 19至3∶7洗脱)纯化，得到为黄色固体的N-{4-氯-2-[1-(4-氯苯氧基亚氨 基)丁基]苯基}三氟甲磺酰胺166(283mg，62％)。熔点62.5-64.5℃。1H n.m.r.(200MHz，CDCl3)δ11.27，br s，1H；7.72，d，J＝8.8Hz，1H；7.57，d， J＝2.4Hz，1H；7.41，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；7.35，d，J＝8.8Hz，2H；7.11，d， J＝8.8Hz，2H；2.98，m，2H；1.71，六重线，2H；1.09，t，J＝7.4Hz，3H。
N-(2-丁酰基-4-氯苯基)三氟甲磺酰胺(式29A)的制备：
a)在3-氯苄腈(2.0g，14.54mmol)及正丙基镁氯化物(2M乙醚溶 液)(8.0mL，15.99mol)溶于THF(40mL)的经搅拌溶液中，添加CuCl(19 mg，0.29mmol)，并将此混合物回流30分钟。冷却至室温后，小心地 连续添加冷1N HCl(10mL)，于减压下除去THF，再度添加1N HCl(30 mL)，并将反应物于90℃加热1小时。在冷却的反应混合物中添加水(20 mL)及二氯甲烷(50mL)，分离各相，将水层再度用二氯甲烷萃取。 将合并的有机层用水冲洗，以硫酸镁干燥及于真空除去溶剂。将残 余物经硅胶垫过滤(以CH2Cl2洗脱)，得到为黄色液体的1-(3-氯苯基)丁 -1-酮26A(3.14g，97％)。
b)在快速搅拌的1-(3-氯苯基)丁-1-酮26A(2.86g，15.66mmol)中于 约-20℃逐滴加入发烟硝酸(11mL)及浓硫酸(1.5mL)的混合物并将其 冷却至-20℃。使反应混合物温热至-10℃并于该温度下搅拌2小时， 然后倒入冰水(75mL)并用CH2Cl2萃取2次。将有机层合并，用水冲洗 3次，及食盐水冲洗1次，用MgSO4干燥并于减压下浓缩。将残余物 经硅胶垫(用CH2Cl2/PE洗脱，3∶2)过滤，得到为浅绿色固体的1-(5-氯-2- 硝基苯基)丁-1-酮27A(3.40g，95％)。
c)在1-(5-氯-2-硝基苯基)丁-1-酮27A(3.40g，14.94mmol)于 EtOH(40mL)及H2O(20mL)的混合物中，加入铁粉(4.17g，74.68mmol) 及NH4Cl(400mg，7.47mmol)，将反应混合物于90℃快速搅拌30分 钟。将热反应混合物过滤，将残余物用EtOAc冲洗，并再加入H2O。 分离各相，将有机层用水及食盐水清洗，经MgSO4干燥及于减压下 浓缩，得到为黄色固体的1-(2-氨基-5-氯苯基)丁-1-酮28A(2.81g， 95％)。
d)在1-(2-氨基-5-氯苯基)丁-1-酮28A(2.81g，14.22mmol)溶于无水 二氯甲烷(50mL)的溶液中，于0℃经30分钟逐滴加入在无水CH2Cl2(15 mL)中的(CF3SO2)2O(3.59mL，21.32mmol)，并让该反应混合物经15 小时温热至室温。将反应混合物用水及食盐水冲洗，经MgSO4干燥 及于真空下浓缩。将残余物经硅胶垫过滤(用CH2Cl2/PE洗脱，3∶7)， 得到为黄色固体的N-(2-丁酰基-4-氯苯基)三氟甲磺酰胺29A(3.89g， 83％)。1H n.m.r.(200MHz，CDCl3)δ12.05，br s，1H；7.93，d，J＝2.4Hz， 1H；7.76，d，J＝8.8Hz，1H；7.54，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；3.02，t，J＝7.0Hz， 2H；1.78，六重线，1H；1.02，t，J＝7.4Hz，3H.HRMS(M+)329.0098。
O-(4-氯苯基)羟胺盐酸盐系通过实施例2C记载的方法制备。
实施例5B：N-[4-氯2-(1-乙氧基亚氨基丁基)苯基]三氟甲磺酰胺 (化合物193)的制备：
将N，N-二甲基乙二胺(254μL，2.20mmol)加至N-乙氧基邻苯二甲 酰亚胺(287mg，1.50mmol)溶于EtOH(5mL)的溶液，并将反应物在室 温搅拌15小时。加入冰乙酸(2mL)并将混合物调成约Ph 4，然后加入 N-(2-丁酰基-4-氯苯基)三氟甲磺酰胺29A(330mg，1.0mmol)，将反应 物在室温搅拌15小时。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶于 Et2O(50mL)并以水及盐水清洗，用硫酸镁干燥，并于减压下除去溶 剂。将残余物经硅胶垫过滤(用CH2Cl2/PE，1∶1洗脱)，将溶剂于减压 下除去，再将残余物通过径向薄层柱层析(用CH2Cl2/PE，1∶19洗脱)纯 化，得到为无色油的N-[4-氯2-(1-乙氧基亚氨基丁基)苯基]三氟甲磺酰 胺193(82mg，22％)。1H n.m.r.(400MHz，CDCl3)δ12.10，br s，1H；7.67， d，J＝8.8Hz，1H；7.47，d，J＝2.4Hz，1H；7.32，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；4.27，q， J＝7.2Hz，2H；2.78，m，2H；1.59，六重线，2H；1.37，t，J＝7.2Hz，3H；1.02，t， J＝7.6Hz，3H.HRMS(M+)372.0514。
N-(2-丁酰基-4-氯苯基)三氟甲磺酰胺29A系通过实施例5A记载的 步骤制备。
N-乙氧基邻苯二甲酰亚胺系使用实施例1A记载的类似步骤制 备。
实施例5C：N-{4-氯-2-[1-(4-氯苯氧基亚氨基)-2，2-二甲基丙基]苯 基}三氟甲磺酰胺(化合物182)的制备：
将N-[4-氯-2-(2，2-二甲基丙酰基)苯基]三氟甲磺酰胺29C(300mg， 0.87mmol)、O-(4-氯苯基)羟胺盐酸盐(173mg，0.96mmol)及无水 NaOAc(80mg，0.96mmol)于EtOH(20mL)的溶液在室温搅拌40小 时。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物通过硅胶垫过滤(用 CH2Cl2/PE，3∶7洗脱)并于减压下除去溶剂。将残余物通过从CH2Cl2/PE 再结晶纯化，得到为黄色固体的N-{4-氯-2-[1-(4-氯苯氧基亚氨基)-2，2- 二甲基丙基]苯基}三氟甲磺酰胺182(40mg，10％)。熔点69-70℃。1H n.m.r.(200MHz，CDCl3)δ7.52，d，J＝8.8Hz，1H；7.43，dd，J＝2.2及8.8Hz， 1H；7.25，d，J＝9.2Hz，2H；7.18，d，J＝2.2Hz，1H；7.01，d，J＝9.2Hz，2H； 6.43，br s，1H；1.33，s，9H。
N-[4-氯-2-(2，2-二甲基丙酰基)苯基]三氟甲磺酰胺(式29C)的制 备：
a)在3-氯苄腈(2.0g，14.54mmol)及叔丁基镁氯化物(1M的THF溶 液)(15.99mL，15.99mol)溶于THF(10mL)的经搅拌溶液中，添加CuCl (29mg，0.29mmol)，并将此混合物回流20小时。冷却至室温后，小 心地连续添加冷1N HCl(10mL)，于减压下除去THF，再度添加1N HCl (30mL)，并将反应物于90℃加热1小时。在冷却的反应混合物中添加 水(20mL)及二氯甲烷(50mL)，分离各相，将水层再度用二氯甲烷萃 取。将合并的有机层用水冲洗，以硫酸镁干燥及于真空除去溶剂， 得到为褐色液体的1-(3-氯苯基)-2，2-二甲基丙-1-酮26C(2.50g，87％)。
b)在快速搅拌的1-(3-氯苯基-2，2-二甲基丙-1-酮26C(2.50g，12.71 mmol)中于约-20℃逐滴加入发烟硝酸(10mL)及浓硫酸(1.5mL)的混合 物并将其冷却至-20℃。使反应混合物温热至-10℃并于该温度下搅拌 2小时，然后倒入冰水(75mL)并用CH2Cl2萃取2次。将有机层合并， 用水冲洗3次，及食盐水冲洗1次，用MgSO4干燥并于减压下浓缩。 将残余物经硅胶垫过滤(用CH2Cl2/PE洗脱，3∶2)，得到为浅黄色固体 的1-(5-氯-2-硝基苯基)2，2-二甲基丙-1-酮27C(2.6g，85％)。
c)在1-(5-氯-2-硝基苯基)-2，2-二甲基丙-1-酮27C(1.50g，6.21mmol) 溶于EtOH(10mL)及H2O(5mL)的混合物中，加入铁粉(1.73g，31.03 mmol)及NH4Cl(166mg，3.10mmol)，将反应混合物于90℃快速搅拌30 分钟。将热反应混合物过滤，将残余物用EtOAc冲洗，并再加入H2O。 分离各相，将有机层用水及食盐水清洗，经MgSO4干燥及于减压下 浓缩，得到为黄色固体的1-(2-氨基-5-氯苯基)2，2-二甲基丙-1-酮28C (920mg，70％)。
d)在1-(2-氨基-5-氯苯基)-2，2-二甲基丙-1-酮28C(920mg，4.35 mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)的溶液中，于0℃经30分钟逐滴加入 在无水CH2Cl2(5mL)中的(CF3SO2)2O(1.10mL，6.52mmol)，并让该反 应混合物经15小时温热至室温。将反应混合物用水及食盐水冲洗， 经MgSO4干燥及于真空下浓缩。将残余物经硅胶垫过滤(用CH2Cl2/PE 洗脱，3∶7)，得到为黄色固体的N-[4-氯-2-(2，2-二甲基丙酰基)苯基]三 氟甲磺酰胺29C(1.44g，96％)。1H n.m.r.(200MHz，CDCl3)δ10.05，br s， 1H；7.87，d，J＝2.4Hz，1H；7.69，d，J＝8.8Hz，1H；7.49，dd，J＝2.4及8.8Hz， 1H；1.40，s，9H。
O-(4-氯苯基)羟胺盐酸盐系通过实施例2C记载的方法制备。
实施例5D：N-{4-氯-2-[1-(4-氟苯氧基亚氨基)-2，2-二甲基丙基]苯 基}三氟甲磺酰胺(化合物198)的制备：
将N-[4-氯-2-(2，2-二甲基丙酰基)苯基]三氟甲磺酰胺29C(280mg， 0.82mmol)、O-(4-氟苯基)羟胺盐酸盐(200mg，1.22mmol)及无水 NaOAc(100mg，1.22mmol)于EtOH(20mL)的溶液在室温搅拌48小 时。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物通过柱层析(用CH2Cl2/PE， 1∶4至2∶3洗脱)纯化，得到为橙色油的N-{4-氯-2-[1-(4-氟苯氧基亚氨 基)-2，2-二甲基丙基]苯基}三氟甲磺酰胺198(40mg，11％)。1H n.m.r. (200MHz，CDCl3)δ7.52，d，J＝8.8Hz，1H；7.42，dd，J＝2.2及8.8Hz，1H； 7.19，d，J＝2.2Hz，1H；7.00，m，4H；6.49，br s，1H；1.32，s，9H.HRMS(M+) 452.0576。
N-[4-氯-2-(2，2-二甲基丙酰基)苯基]三氟甲磺酰胺29C系依照实施 例5C记载的方法制备。
O-(4-氟苯基)羟胺盐酸盐系依照实施例1D记载的方法制备。
实施例5E：N-{4-氯-2-[(4-氟苯氧基亚氨基)环己基甲基]苯基}三 氟甲磺酰胺(化合物169)的制备：
将N-(4-氯-2-环己基羰基苯基)三氟甲磺酰胺29E(410mg，1.11 mmol)、O-(4-氟苯基)羟胺盐酸盐(200mg，1.22mmol)及无水NaOAc (100mg，1.22mmol)于EtOH(20mL)的溶液在室温搅拌15小时。将反 应混合物在真空中浓缩，将残余物通过柱层析(用CH2Cl2/PE，3∶7至 CH2Cl2洗脱)纯化，得到为白色固体的N-{4-氯-2-[(4-氟苯氧基亚氨基) 环己基甲基]苯基}三氟甲磺酰胺169(200mg，38％)。1H n.m.r.(200 MHz，CDCl3)δ7.54，d，J＝8.8Hz，1H；7.43，dd，J＝2.2及8.8Hz，1H；7.24，d， J＝2.2Hz，1H；7.12-6.95，m，5H；2.56，m，1H；2.14，m，1H；1.93-1.65，m， 5H；1.29，m，4H。
N-(4-氯-2-环己基羰基苯基)三氟甲磺酰胺(式29E)的制备。
a)在3-氯苄腈(2.0g，14.54mmol)及环己基镁氯化物(2M乙醚溶 液)(8.0mL，15.99mmol)溶于THF(20mL)的经搅拌溶液中，添加CuCl (29mg，0.29mmol)，并将此混合物回流30分钟。冷却至室温后，小 心地连续添加冷1N HCl(10mL)，于减压下除去THF，再度添加1N HCl (30mL)，并将反应物于90℃加热1小时。在冷却的反应混合物中添加 水(20mL)及二氯甲烷(50mL)，分离各相，将水层再度用CH2Cl2萃取。 将合并的有机层用水冲洗，以硫酸镁干燥及于真空除去溶剂。将残 余物经硅胶垫过滤(以CH2Cl2洗脱)，得到为黄色液体的(3-氯苯基)环 己基甲酮26E(3.14g，97％)。
b)在快速搅拌的(3-氯苯基)环己基甲酮26E(3.14g，14.10mmol)中 于约-20℃逐滴加入发烟硝酸(12mL)及浓硫酸(1.6mL)的混合物并将 其冷却至-20℃。使反应混合物温热至-10℃并于该温度下搅拌2小时， 然后倒入冰水(75mL)并用CH2Cl2萃取2次。将有机层合并，用水冲洗 3次，及用食盐水冲洗1次，用MgSO4干燥并于减压下浓缩。将残余 物经硅胶垫(用CH2Cl2/PE洗脱，3∶2)过滤，并从CH2Cl2/PE再结晶，得 到为黄色固体的(5-氯-2-硝基苯基)环己基甲酮27E(2.50g，66％)。
c)在(5-氯-2-硝基苯基)环己基甲酮27E(580mg，2.17mmol)于 EtOH(6mL)及H2O(3mL)的混合物中，加入铁粉(605mg，10.83mmol) 及NH4Cl(58mg，1.08mmol)，将反应混合物于90℃快速搅拌30分钟。 将热反应混合物过滤，将残余物用EtOAc冲洗，并再加入H2O。分离 各相，将有机层用水及食盐水清洗，经MgSO4干燥及于减压下除去 溶剂。将残余物经硅胶垫(用CH2Cl2/PE洗脱，1∶1)过滤，得到为黄色 固体的(2-氨基-5-氯苯基)环己基甲酮28E(470mg，91％)。
d)在(2-氨基-5-氯苯基)环己基甲酮28E(470mg，1.98mmol)溶于 无水二氯甲烷(10mL)的溶液中，于0℃经30分钟逐滴加入在无水 CH2Cl2(3mL)中的(CF3SO2)2O(499μL，2.97mmol)，并让该反应混合 物经60小时温热至室温。将反应混合物用水及食盐水冲洗，经MgSO4 干燥及于真空下浓缩。将残余物经硅胶垫过滤(用CH2Cl2/PE，2∶3洗 脱)，得到为白色固体的N-(4-氯-2-环己基羰基苯基)三氟甲磺酰胺 29E(340mg，47％)。1H n.m.r.(200MHz，CDCl3)δ11.95，br s，1H；7.89，d， J＝2.4Hz，1H；7.75，d，J＝8.8Hz，1H；7.54，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；3.25，m， 1H；1.95-1.70，m，5H；1.53-1.28，m，5H。
O-(4-氟苯基)羟胺盐酸盐系通过实施例1D记载的方法制备。
实施例5F：N-[4-氯2-(环己基异丙氧基亚氨基甲基)苯基]三氟甲 磺酰胺(化合物210)的制备：
将N，N-二甲基乙二胺(254μL，2.20mmol)加至N-异丙氧基邻苯二 甲酰亚胺(308mg，1.50mmol)溶于EtOH(5mL)的溶液，并将反应物在 室温搅拌15小时。加入冰乙酸(2mL)并将混合物调成约pH 4，然后加 入N-(4-氯-2-环己基羰基苯基)三氟甲磺酰胺29E(370mg，1.0mmol)， 将反应物在室温搅拌15小时。将反应混合物在真空中浓缩，将残余 物溶于Et2O(50mL)并以水及盐水清洗，用硫酸镁干燥，并于减压下 除去溶剂。将残余物通过径向薄层柱层析(用CH2Cl2/PE，1∶1洗脱)纯 化，得到为无色油的N-[4-氯2-(环己基异丙氧基亚氨基甲基)苯基]三 氟甲磺酰胺210(390mg，91％)。1H n.m.r.(400MHz，CDCl3)(E-及Z- 异构体的1∶1混合物)。1H n.m.r.(400MHz，CDCl3)(E-及Z-异构体的1∶1 混合物)δ10.59，br s，1H；8.11，br s，1H；7.61，d，J＝8.8Hz，1H；7.49，d， J＝8.8Hz，1H；7.46，d，J＝2.4Hz，1H；7.42，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；7.30，dd， J＝2.4及8.8Hz，1H；7.24，d，J＝2.4Hz，1H；4.49，m，1H；4.39，m，1H；2.97， m，1H；2.45，m，1H；1.97-1.71，m，14H；1.34-1.24，m，18H.HRMS(M+) 426.0983。
N-(4-氯-2-环己基羰基苯基)三氟甲磺酰胺29E系依照实施例5E中 记载的方法制备。
N-异丙氧基邻苯二甲酰亚胺系依照Ishikawa，T.；Kamiyama，K.； Matsunaga，N.；Tawada，H.；Iizawa，Y.；Okonogi，K.；Miyake，A.J. Antibiot.，2000，53，1071-1085的步骤制备。
以下表8及8A中所列的三氟甲磺酰苯胺肟醚化合物系使用类似的 制备方法制备：
化合物168、191、192、195、209及211-213。
实施例5的化合物的其它数据如以下表6所示。
                                     表6  化合物#   1H n.m.r.   168   191   195   211   (200MHz，CDCl3)δ11.34，br s，1H；7.71，d，J＝9.0Hz，1H；7.57，d，   J＝2.4Hz，1H；7.40，dd，J＝2.4及9.0Hz，1H；7.17-7.03，m，4H；2.97，m，   2H；1.72，m，2H；1.09，t，J＝7.8Hz，3H.   (400MHz，CDCl3)δ12.26，br s，1H；7.69，d，J＝8.8Hz，1H；7.48，d，   J＝24Hz，1H；7.31，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；4.46，m，1H；2.78，m，2H；   1.60，m，2H；1.34，d，J＝6.4Hz，6H；1.01，t，J＝7.6Hz，3H.   (400MHz，CDCl3)δ12.30，br s，1H；7.69，d，J＝8.8Hz，1H；7.47，d，   J＝2.4Hz，1H；7.31，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；4.78，m，1H；2.76，m，2H；   1.88，m，4H；1.78-1.54，m，6H；1.00，t，J＝7.2Hz，3H.   (400MHz，CDCl3)(E-及Z-异构体的1∶1混合物)δ10.71，br s，1H；7.96，   br s，1H；7.61，d，J＝8.8Hz，1H；7.46，m，2H；7.37，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；   7.30，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；7.23，d，J＝2.4Hz，1H；4.79，m，1H；4.71，m，   1H；2.92，m，1H；2.45，m，1H；1.98-1.59，m，30H；1.36-1.20，m，6H.
                        实施例6
依图9所说明的反应流程图制备下列化合物。
实施例6A：N-{4-氯-2-[1-(2，4-二氯苄氧基亚氨基)丁基]}三氟甲 磺酰胺(化合物100)的制备：
a)于BCl3(1M的CH2Cl2溶液)(37.62mL，37.62mmol)及1，2-DCE(30 mL)中在0℃中逐滴加入4-氯苯胺(7.38g，57.90mmol)于1，2-DCE(30mL) 中的溶液，并将该冰冷的溶液搅拌30分钟。相继加入丁腈(2.52mL， 28.93mmol)及AlCl3(5.02g，37.62mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌30 分钟，再在90℃加热24小时。将溶液冷却至0℃，添加2N HCl(60mL) 然后在90℃加热30分钟。将反应混合物用CH2Cl2萃取三次，用MgSO4 干燥，并于真空将溶剂蒸去及浓缩。将残余物通过硅胶垫过滤(用 CH2Cl2/PE，9∶1洗脱)，并除去溶剂及浓缩，得到为黄色固体的1-(2- 氨基-5-氯苯基)丁-1-酮28A(2.68g，47％)。
b)依照实施例5A记载的方法制备N-(2-丁酰基-4-氯苯基)三氟甲磺 酰胺29A。
c)将N-(2-丁酰基-4-氯苯基)三氟甲磺酰胺29A(243mg，0.74 mmol)、O-(2，4-二氯苄基)羟胺盐酸盐(176mg，0.77mmol)及无水 NaOAc(86mg，1.05mmol)溶于EtOH(10mL)的溶液在室温搅拌15小 时。将反应混合物于真空浓缩，将残余物通过硅胶垫过滤(以CHCl3 洗脱)，再将残余物通过径向薄层层析(以CH2Cl2/PE，7.5∶82.5至3∶ 17洗脱)纯化，得到为浅黄色固体的N-{4-氯-2-[1-(2-氯-4-甲基苄氧基 亚氨基)丁基]}三氟甲磺酰胺100(189mg，51％)。熔点65-66℃。1H n.m.r (200MHz，CDCl3)δ11.45，br s，1H；7.63，d，J＝9.0Hz，1H；7.46，d， J＝2.6Hz，1H；7.44，d，J＝1.8Hz，1H；7.41-7.34，m，2H；7.30-7.25，m，1H； 5.27，s，2H；2.80，m，2H；1.60，m，2H；1.02，t，J＝7.4Hz，3)。
O-(2，4-二氯苄基)羟胺盐酸盐系使用实施例1A记载的类似方法以 二阶段制备。
实施例6B：N-{2-[1-(2，4-二(三氟甲基)苄氧基亚氨基)-2-甲基丙基]} 三氟甲磺酰胺(化合物116)的制备：
a)于BCl3(1M的CH2Cl2溶液)(37.62mL，37.62mmol)及1，2-DCE(30 mL)中在0℃中逐滴加入4-氯苯胺(7.38g，57.90mmol)于1，2-DCE(30mL) 中的溶液，并将该冰冷的溶液搅拌30分钟。相继加入异丁腈(2.63mL， 28.94mmol)及AlCl3(5.02g，37.62mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌30 分钟，再在90℃加热24小时。将溶液冷却至0℃，添加2N HCl(60mL) 然后在90℃加热30分钟。将反应混合物用CH2Cl2萃取三次，用MgSO4 干燥，并于真空将溶剂蒸去及浓缩。将残余物通过硅胶垫过滤(用 CH2Cl2/PE，4∶1洗脱)，并除去溶剂及浓缩，得到为黄色固体的1-(2- 氨基-5-氯苯基)-2-甲基丙-1-酮30B(2.08g，36％)。
b)于0℃，经30分钟向1-(2-氨基-5-氯苯基)-2-甲基丙-1-酮30B (2.08g，10.52mmol)及Et3N(1.54mL，11.05mmol)的无水CH2Cl2(100 mL)溶液中逐滴添加(CF3SO2)2O(1.86mL，11.05mmol)的无水 CH2Cl2(50mL)溶液，再让反应混合物经15小时回温至RT，用水清洗， 并用MgSO4干燥，于真空浓缩。将残余物通过硅胶垫过滤(用 CH2Cl2/PE，4∶1洗脱)，得到为淡黄色固体的N-(4-氯-2-异丁酰基苯基) 三氟甲磺酰胺31B(2.93g，84％)。1H n.m.r.(200MHz，CDCl3)δ11.91，br s，1H；7.92，d，J＝2.6Hz，1H；7.76，d，J＝9.1Hz，1H；7.55，dd，J＝2.6及9.1Hz， 1H，3.58，五重峰，J＝7.0Hz，1H；1.24，d，J＝7.0Hz，6H.HRMS(M+) 329.0093。
c)将N-(4-氯-2-异丁酰基苯基)三氟甲磺酰胺31B(300mg，0.91 mmol)、O-(2，4-二(三氟甲基)苄基)羟胺盐酸盐(270mg，0.91mmol)及 无水NaOAc(75mg，0.91mmol)的EtOH(20mL)溶液在室温搅拌15小 时。将反应混合物于真空浓缩，将残余物通过硅胶垫过滤(以 CHCl3/PE，9∶1洗脱)，再通过径向薄层层析(以CH2Cl2/PE，1∶19洗脱) 纯化，得到为浅黄色油的N-{2-[1-(2，4-二(三氟甲基)苄氧基亚氨基)-2- 甲基丙基]-4-氯苯基}三氟甲磺酰胺116(120mg，23％)。1H n.m.r.(200 MHz，CDCl3)δ9.43，br s，1H；7.98，s，1H；7.89，d，J＝8.0Hz，1H；7.74，d， J＝8.0Hz，1H；7.56，d，J＝8.8Hz，1H；7.44，d，J＝2.4Hz，1H；7.33，dd，J＝2.4 及8.8Hz，1H；5.45，s，2H；3.47，五重峰，J＝7.0Hz，1H；1.37，d，J＝7.0Hz， 6H.HRMS(M+)570.0417。
O-(2，4-二(三氟甲基)苄基)羟胺盐酸盐系通过实施例1A记载的方 法制备。
实施例6C：N-{4-氯-2-[1-(4-氯苯氧基亚氨基)-2-甲基丙基]苯基} 三氟甲磺酰胺(化合物215)的制备：
将N-(4-氯-2-异丁酰基苯基)三氟甲磺酰胺31B(244mg，1.11 mmol)、O-(4-氯苯基)羟胺盐酸盐(200mg，0.91mmol)及无水NaOAc(91 mg，1.11mmol)溶于EtOH(10mL)的溶液在室温搅拌48小时。将反应 混合物于真空浓缩，将残余物通过柱层析(以CH2Cl2/PE，3∶7洗脱)纯 化，得到为橙色油的N-{4-氯-2-[1-(4-氯苯氧基亚氨基)-2-甲基丙基]苯 基}三氟甲磺酰胺215(80mg，24％)。1H n.m.r.(200MHz，CDCl3)δ7.56， d，J＝8.8Hz，1H；7.45，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；7.27，d，J＝9.0Hz，2H；7.23，d， J＝2.4Hz，1H；7.07，d，J＝9.0Hz，2H；2.94，m，1H；1.37，s，3H；1.19，s， 3H。
另外也得到为橙色油的同(Z)及逆(E)-N-{4-氯-2-[1-(4-氯苯氧基亚 氨基)-2-甲基丙基]苯基}三氟甲磺酰胺异构体的混合物(210mg， 62％)。
N-(4-氯-2-异丁酰基苯基)三氟甲磺酰胺31B系依照实施例6B的方 法制备。
O-(4-氯苯基)羟胺盐酸盐系依照实施例2C的方法制备。
以下表8及8A中所列的三氟甲磺酰苯胺肟醚化合物系使用类似的 制备方法制备：
化合物92、98、99、101、102、108、110-115、117-119、121及 216。
实施例6的化合物的其它数据如以下表7所示。
                                      表7   化合物#  1H n.m.r.(200MHz，CDCl3)   92   98   108   119   121   δ11.48，br s，1H；7.67-7.60，m，3H；7.50，d，J＝8.0Hz，2H；7.46，d，   J＝2.2Hz，1H；7.32，dd，J＝2.2及8.6Hz，1H；5.25，s，2H；2.82，m，2H；   1.61，m，2H；1.00，t，J＝7.2Hz，3H.   δ11.03，br s，1H；7.96，s，1H；7.86，d，J＝8.2Hz，1H；7.72，d，J＝8.2Hz，   1H；7.62，d，J＝8.8Hz，1H；7.47，d，J＝2.4Hz，1H；7.32，dd，J＝2.4及   8.8Hz，1H；5.45，s，2H；2.84，m，2H；1.62，m，2H；1.04，t，J＝7.2Hz，3H.   δ9.75，br s，1H；7.66，d，J＝8.0Hz，2H；7.58-7.47，m，3H；7.43，d，   J＝2.2Hz，1H；7.31，dd，J＝2.2及8.8Hz，1H；5.23，s，2H；3.42，七重线，   J＝7.3Hz，1H；1.35，d，J＝7.3Hz，6H.   (250MHz，CDCl3)δ9.79，br s，1H；7.56，d，J＝7.0Hz，1H；7.44，d，J＝   1.4Hz，1H；7.41，d，J＝1.8Hz，1H；7.36-7.26，m，3H；5.23，s，2H；3.37，   七重线，J＝5.8Hz，1H；1.32，d，J＝5.8Hz，6H.   δ10.73，br s，1H；7.97，s，1H；7.86，d，J＝8.2Hz，1H；7.74，d，J＝8.2Hz，   1H；7.63，dd，J＝9.2Hz及JHF＝5.2Hz，1H；7.23，dd，J＝3.4Hz及   JHF＝10.2Hz，1H；7.13-7.03，m，1H；5.48，s，2H；2.39，s，3H.
                         实施例7
下列化合物系依照图10所示的反应流程而制备。
实施例7A：N-{2-[1-(4-氯苯氧基亚氨基)乙基]-5-三氟甲基苯基} 三氟甲磺酰胺(化合物199)的制备：
将N-(2-乙酰基-5-三氟甲基苯基)三氟甲磺酰胺35(250mg，0.75 mmol)、O-(4-氯苯基)羟胺盐酸盐(148mg，0.82mmol)及无水NaOAc(67 mg，0.82mmol)于EtOH(15mL)的溶液于室温搅拌20小时。将反应混 合物于真空浓缩，将残余物通过硅胶垫过滤(以CH2Cl2洗脱)，并将溶 剂于减压下除去。从CH2Cl2/PE中再结晶纯化，得到为淡黄色固体的 N-{2-[1-(4-氯苯氧基亚氨基)乙基]-5-三氟甲基苯基}三氟甲磺酰胺 199(310mg，90％)。熔点89-90℃。1H n.m.r.(200MHz，CDCl3)δ11.41，br s，1H；8.02，s，1H；7.76，d，J＝8.6Hz，1H；7.56，m，1H；7.36，d，J＝9.2Hz， 2H；7.12，d，J＝9.2Hz，2H；2.60，s，3H。
N-(2-乙酰基-5-三氟甲基苯基)三氟甲磺酰胺35的制备：
a)在氢化钠(1.60g，66.50mmol)悬浮于DMSO(60mL)中的悬浮液 中逐滴加入硝基乙烷(1.91mL，26.60mmol)及4-氯-3-硝基苯三氟化合 物(3.0g，13.30mmol)溶于DMSO(20mL)的混合物，并将反应混合物 在室温搅拌2小时。加入冰乙酸/水(1∶1)将混合物调整至约pH 4并添加 乙酸乙酯(50mL)，将各相分离，将水相再度用乙酸乙酯萃取。将合 并的有机层用水清洗两次，以硫酸镁干燥并将溶剂于真空下除去。 将残余物通过硅胶垫过滤(用CH2Cl2/PE，1∶1洗脱)，得到为橙色油的2- 硝基-1-(1-硝基乙基)-4-三氟甲基苯32(3.05g，87％)。
b)在氢化钠(313mg，13.02mmol)溶于2-甲基-2-丙醇(20mL)的溶 液中添加2-硝基-1-(1-硝基乙基)-4-三氟甲基苯32(1.72g，6.51mmol)， 并将反应混合物在40℃搅拌30分钟。添加冷乙酸乙酯(60mL)，并将 反应液冷却至0℃，同时加入冰块(～30g)及过锰酸钾(1.03g，6.51mmol) 及硼酸(403mg，6.51mmol)溶于水(40mL)中的冷溶液。于0℃经1小时 激烈搅拌后，添加偏亚硫酸氢钠(1M，14mL)及硫酸(1N，26mL)， 并将反应混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水及食盐 水清洗，干燥并将溶剂于真空下除去。将残余物通过硅胶垫过滤(用 CH2Cl2/PE，1∶1洗脱)，得到为黄色固体的1-(2-硝基-4-三氟甲基苯基) 乙酮33(607mg，40％)。
c)在1-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)乙酮33(1.44g，6.18mmol)于乙醇 (30mL)及水(15mL)的混合物中，添加铁粉(1.72g，30.88mmol)及氯 化铵(165mg，3.09mmol)，并将反应物于90℃激烈搅拌30分钟。过滤 热反应混合物，将残余物用乙酸乙酯淋洗，并再度加水。将各层分 离，合并的有机层用水及食盐水清洗，以硫酸镁干燥并将溶剂于真 空下除去。将残余物通过硅胶垫过滤(用CH2Cl2/PE，1∶1洗脱)，得到 为黄色固体的1-(2-氨基-4-三氟甲基苯基)乙酮34(1.20g，96％)。
d)在1-(2-氨基-4-三氟甲基苯基)乙酮34(1.21g，5.96mmol)溶于无 水二氯甲烷(50mL)的溶液中，于0℃经30分钟逐滴添加(CF3SO2)2O(2.0 mL，11.91mmol)于CH2Cl2(25mL)中的溶液，再让反应液经60小时回 温至室温。将反应混合物用水及食盐水清洗，并用MgSO4干燥，再 于真空浓缩。将残余物通过硅胶垫过滤(用CH2Cl2洗脱)，得到为黄色 固体的N-(2-乙酰基-5-三氟甲基苯基)三氟甲磺酰胺35(1.23g，62％)。1H n.m.r.(200MHz，CDCl3)δ12.15，brs，1H；8.09，m，2H；7.53，m，1H；2.77， s，3H。
O-(4-氯苯基)羟基胺盐酸盐系通过实施例2C记载的方法制备。
实施例7B：N-{2-[1-(4-氟苯氧基亚氨基)乙基]-5-三氟甲基苯基} 三氟甲磺酰胺(化合物200)的制备：
将N-(2-乙酰基-5-三氟甲基苯基)三氟甲磺酰胺35(280mg，0.84 mmol)、O-(4-氟苯基)羟基胺盐酸盐(150mg，0.92mmol)及无水NaOAc (75mg，0.92mmol)于EtOH(15mL)的溶液于室温搅拌24小时。将反应 混合物于真空浓缩，将残余物通过柱层析(以CH2Cl2/PE，1∶1至4∶1 洗脱)纯化，并将溶剂于减压下除去。从CH2Cl2/PE中再结晶，得到为 无色结晶的N-{2-[1-(4-氟苯氧基亚氨基)乙基]-5-三氟甲基苯基}三氟 甲磺酰胺200(300mg，81％)。熔点95-96℃。1H n.m.r.(200MHz，CDCl3) δ11.48，br s，1H；8.01，s，1H；7.76，d，J＝8.4Hz，1H；7.55，m，1H；7.19- 7.04，m，4H；2.60，s，3H。
O-(4-氟苯基)羟基胺盐酸盐系通过实施例1D记载的步骤制备。
实施例7C：N-[2-(1-烯丙氧基亚氨基乙基)-5-三氟甲基苯基]三氟 甲磺酰胺(化合物241)的制备
将N-(2-乙酰基-5-三氟甲基苯基)三氟甲磺酰胺35(168mg，0.50 mmol)、O-烯丙基羟基胺盐酸盐(60mg，0.53mmol)及无水NaOAc(43 mg，0.53mmol)溶于EtOH(3mL)的溶液在室温搅拌15小时。将反应混 合物于真空浓缩，将残余物通过径向薄层层析(以CH2Cl2/PE，1∶99 洗脱)纯化，并将溶剂于减压下除去。从CH2Cl2/PE中再结晶，得到为 无色结晶的N-[2-(1-烯丙氧基亚氨基乙基)-5-三氟甲基苯基]三氟甲磺 酰胺241(155mg，80％)。1H n.m.r.(400MHz，CDCl3)δ11.82，br s，1H； 7.98，s，1H；7.65，d，J＝8.2Hz，1H；7.49，d，J＝8.2Hz，1H；6.02，m，1H；5.44， d，3J＝17.2Hz，1H；5.37，d，3J＝10.4Hz，1H；4.72，d，J＝6.0Hz，2H；2.38，s， 3H.HRMS(M+)390.0465。
以下表8及8A中所列的三氟甲磺酰苯胺肟醚化合物系使用类似的 制备方法制备：
化合物201、214、217-222及235-240。
实施例7的化合物的其它数据如以下表10所示。
                                     表10   化合物#  1H n.m.r.(400MHz，CDCl3)   235   δ12.40，br s，1H；7.99，s，1H；7.66，d，J＝8.2Hz，1H；7.47，d，J＝8.2Hz，   1H；4.50，m，1H；2.37，s，3H；1.37，d，J＝6.4Hz，6H.
                         实施例8
下列化合物系依照图11所示的反应流程而制备。
实施例8A：N-{4-氯-2-[5-(2，4-二氯苯基)异唑-3-基]苯基}三氟 甲磺酰胺(化合物229)的制备：
a)在4-[1-(2，4-二氯苯基)乙烯基]吗啉(1.23g，4.77mmol)及 Et3N(731μL，5.25mmol)溶于无水氯仿(30mL)的溶液中，逐滴加入5- 氯-2-硝基苯羟肟醚酰氯37(1.18g，5.02mmol)于无水氯仿(15mL)的溶 液，并于室温搅拌24小时。然后将反应混合物用水(2×30mL)清洗， 以硫酸镁干燥，并于减压下浓缩。再将残余物溶于THF(22mL)，添 加2N盐酸(42mL)，并将混合物于75℃加热8小时。一旦反应混合物 冷却，添加5％碳酸钠(110mL)并用二氯甲烷(2×75mL)萃取。将合并 的有机层用水(75mL)清洗，以硫酸镁干燥，并于减压下浓缩。将残 余物通过硅胶垫过滤(用CH2Cl2/PE，3∶2洗脱)，并将溶剂于减压下馏 去及浓缩，得到为白色固体的3-(5-氯-2-硝基苯基)-5-(2，4-二氯苯基)异 唑38A(1.23g，66％)。1H n.m.r.(200MHz，CDCl3)δ8.04，d，J＝8.8Hz， 1H；7.96，d，J＝8.6Hz，1H；7.75，d，J＝2.2Hz，1H；7.63，dd，J＝2.2及8.6Hz， 1H；7.56，d，J＝2.2Hz，1H；7.43，dd，J＝2.2及8.8Hz，1H；7.06，s，1H。 b)将3-(5-氯-2-硝基苯基)-5-(2，4-二氯苯基)异唑38A(919mg， 2.49mmol)悬浮于甲醇(90mL)中的悬浮液于室温搅拌1小时及于65℃ 搅拌30分钟。于其中添加碳酸钠(1.32g，12.43mmol)，然后经15分钟 逐滴添加硫代硫酸钠(2.49g，12.43mmol)于水(35mL)中的溶液。将温 度升至70℃，并将反应混合物另外搅拌30分钟。添加乙酸乙酯(120mL) 并让反应混合物冷却至室温。通过过滤除去固体，并将其再用乙酸 乙酯清洗。将有机相分出并用水清洗，以硫酸镁干燥，并于减压下 浓缩，然后将残余物通过硅胶垫过滤(用CH2Cl2/PE，1∶1洗脱)。将溶 剂于减压下馏去及浓缩，得到为黄色固体的4-氯-2-[5-(2，4-二氯苯基) 异唑-3-基]苯基胺39A(554mg，68％)。1H n.m.r.(200MHz，CDCl3) δ7.93，d，J＝8.8Hz，1H；7.58，d，J＝2.2Hz，1H；7.50，d，J＝2.2Hz，1H；7.42， dd，J＝2.2及8.8Hz，1H；7.27，s，1H；7.17，dd，J＝2.2及8.8Hz，1H；6.75，d， J＝8.8Hz，1H。
c)在4-氯-2-[5-(2，4-二氯苯基)异唑-3-基]苯基胺39A(84mg，0.25 mmol)于无水二氯甲烷(25mL)的溶液中，于0℃经10分钟逐滴添加 (CF3SO2)2O(62μL，0.37mmol)溶于CH2Cl2(10mL)的溶液，再让反应 液经一整夜回温至室温。将反应混合物用水及食盐水清洗，并用 MgSO4干燥，再于真空浓缩。将残余物通过硅胶垫过滤(用CH2Cl2/PE， 4∶1洗脱)，并将溶剂于减压下馏去及浓缩。将残余物通过径向薄层层 析(以CH2Cl2/PE，1∶9至1∶4洗脱)纯化，得到为白色固体的N-{4-氯-2- [5-(2，4-二氯苯基)异唑-3-基]苯基}三氟甲磺酰胺229(54mg，46％)。 1H n.m.r.(200MHz，CDCl3)δ10.46，br s，1H；7.96，d，J＝8.4Hz，1H；7.79， d，J＝9.0Hz，1H；7.70，d，J＝2.4Hz，1H；7.61，d，J＝1.8Hz，1H；7.46，m，2H； 7.34，s，1H。
5-氯-2-硝基苯羟酰氯37的制备：
a)于5-氯-2-硝基苄醇(2.85g，15.40mmol)溶于乙醇(10mL)的溶液 中依序添加水(10mL)、冰(～7mL)、羟胺盐酸盐(1.12g，16.18mmol)、 50％氢氧化钠(307μL，3.84mmol)及乙醇(50mL)。将反应物在室温搅 拌1小时，然后加水(10mL)并将混合物用乙醚(2×75mL)萃取。将合 并的有机层用硫酸镁干燥并于减压下浓缩至约10mL。然后迅速加水 (50mL)形成沉淀，通过过滤收集该沉淀物，得到为黄色固体的5-氯- 2-硝基苄醛肟醚化物36(2.65g，86％)。
b)在5-氯-2-硝基苄醛肟醚36(1.0g，4.99mmol)于1，2-DCE(25mL) 及2-丙醇(6.3mL)的溶液中，于-10℃一次添加次氯酸叔丁酯(780μL， 6.48mmol)，并将反应混合物于室温快速搅拌30分钟。于减压下(50 ℃)除去溶剂，得到为白色固体的5-氯-2-硝基苯羟肟醚酰氯37(1.11g， 95％)。1H n.m.r.(200MHz，CDCl3)δ8.56，brs，1H；7.96，d，J＝8.4Hz，1H； 7.59，m，2H。
实施例8B：N-{4-氯-2-[5-(2，4-二氟苯基)异唑-3-基]苯基}三氟 甲磺酰胺(化合物231)的制备
a)在4-[1-(2，4-二氯苯基)乙烯基]吗啉(500mg，2.22mmol)及 Et3N(340μL，2.44mmol)溶于无水氯仿(20mL)的溶液中，逐滴加入5- 氯-2-硝基苯羟肟醚酰氯37(548mg，2.33mmol)溶于无水氯仿(10mL) 的溶液，并将反应混合物于室温搅拌24小时。然后将反应混合物用 水(2×30mL)清洗，以硫酸镁干燥，并于减压下浓缩。再将残余物溶 于THF(10mL)，添加2N盐酸(20mL)，并将混合物于75℃加热7小时。 一旦反应混合物冷却，添加5％碳酸钠(50mL)并用二氯甲烷(2×50mL) 萃取。将合并的有机层用水(50mL)清洗，以硫酸镁干燥，并于减压 下浓缩。将残余物通过硅胶垫过滤(用CH2Cl2/PE，3∶2洗脱)，并将溶 剂于减压下馏去及浓缩，得到为白色固体的3-(5-氯-2-硝基苯基)-5- (2，4-二氟苯基)异唑38B(465mg，62％)。1H n.m.r.(200MHz，CDCl3) δ8.01，m，2H；7.73，d，J＝2.2Hz，1H；7.62，dd，J＝2.2及8.4Hz，1H；7.12- 6.93，m，2H；6.77，d，J＝3.6Hz，1H。
b)将3-(5-氯-2-硝基苯基)-5-(2，4-二氟苯基)异唑38B(250mg， 0.74mmol)悬浮于甲醇(25mL)中的悬浮液，并于室温搅拌1小时及于 65℃搅拌30分钟。于其中添加碳酸钠(394mg，3.71mmol)，然后经15 分钟逐滴添加硫代硫酸钠(760mg，3.71mmol)溶于水(10mL)的溶液。 将温度升至70℃，并将反应混合物另外搅拌30分钟。添加乙酸乙酯(30 mL)并让反应混合物冷却至室温。通过过滤除去固体，并将其再用乙 酸乙酯清洗。将有机相分出并用水清洗，以硫酸镁干燥，并于减压 下浓缩，然后将残余物通过硅胶垫过滤(用CH2Cl2/PE，1∶1洗脱)。将 溶剂于减压下馏去及浓缩，得到为黄色固体的4-氯-2-[5-(2，4-二氟苯 基)异唑-3-基]苯胺39B(71mg，34％)。1H n.m.r.(200MHz，CDCl3) δ7.99，m，1H；7.50，d，J＝2.4Hz，1H；7.17，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；7.11- 6.95，m，3H；6.74，d，J＝8.8Hz，1H。
c)在4-氯-2-[5-(2，4-二氟苯基)异唑-3-基]苯基胺39B(71mg，0.23 mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)的溶液中，于0℃经10分钟逐滴添加 (CF3SO2)2O(43μL，0.26mmol)溶于CH2Cl2(5mL)的溶液，再让反应液 经一整夜回温至室温。将反应混合物用水及食盐水清洗，并用MgSO4 干燥，再于真空浓缩。将残余物通过硅胶垫过滤(用CH2Cl2/PE，4∶1 洗脱)，并将溶剂于减压下馏去及浓缩。将残余物通过径向薄层层析(以 CH2Cl2/PE，1∶9至3∶7洗脱)纯化，得到为黄色固体的N-{4-氯-2-[5-(2，4- 二氟苯基)异唑-3-基]苯基}三氟甲磺酰胺231(33mg，32％)。熔点 117-119℃。1H n.m.r.(200MHz，CDCl3)δ10.46，br s，1H；8.02，m，1H； 7.79，d，J＝8.8Hz，1H；7.70，d，J＝2.4Hz，1H；7.46，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H； 7.15-6.98，m，3H。
以下表9及9A中所列的三氟甲磺酰苯胺肟醚化合物系使用类似的 制备方法制备：
化合物225-228、230及291-295。
实施例8的化合物的其它数据如以下表11所示。
                                      表11   化合物#  1H n.m.r.(400MHz，CDCl3)   291   293   δ10.67，br s，1H；7.75，d，J＝8.8Hz，1H；7.58，d，J＝2.4Hz，1H；7.41，dd，   J＝2.4及8.8Hz，1H；6.39，s，1H；2.85，m，2H；1.76，m，2H；1.44，m，2H；   0.98，t，J＝7.2Hz，3H.   δ10.47，br s，1H；8.57，d，J＝1.6Hz，1H；7.78，d，J＝8.8Hz，1H；7.62，d，   J＝2.4Hz，1H；7.45，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；6.79，d，J＝1.6Hz，1H.
                         实施例9
下列化合物系依照图12所示的反应流程而制备。
实施例9A：N-乙酰基-N-{4-氯-2-[1-(4-氯苄氧基亚氨基)丙基]苯 基}三氟甲磺酰胺(化合物307)的制备：
在N-{4-氯-2-[1-(4-氯苄氧基亚氨基)丙基]苯基}三氟甲磺酰胺(化 合物11)(150mg，0.33mmol)及碳酸钾(137mg，0.99mmol)于丙酮(5mL) 的溶液中添加乙酰氯(70μL，0.99mmol)，并将反应物在室温搅拌2小 时。将反应混合物于真空浓缩并将残余物溶于氯仿(20mL)，用水(15 mL)清洗并以硫酸镁干燥，再于减压下浓缩。将残余物通过径向薄层 层析(以EtOAc/PE，1∶19洗脱)纯化，得到为淡黄色固体的N-乙酰基- N-{4-氯-2-[1-(4-氯苄氧基亚氨基)丙基]苯基}三氟甲磺酰胺307(156mg， 95％)。熔点64-66℃。1H n.m.r.(400MHz，CDCl3)δ7.51，d，J＝2.4Hz，1H； 7.42，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；7.30，m，4H；7.23，d，J＝2.4Hz，1H；5.12，m， 2H；2.83，m，1H；2.67，m，1H；1.91，s，3H；1.18，t，J＝7.6Hz，3H。
实施例9B：N-羰基乙氧基-N-{4-氯-2-[1-(4-氟苯氧基亚氨基)乙基] 苯基}三氟甲磺酰胺(化合物310)的制备：
在N-{4-氯-2-[1-(4-氟苯氧基亚氨基)乙基]苯基}三氟甲磺酰胺(化 合物129)(150mg，0.37mmol)及碳酸钾(151mg，1.10mmol)于丙酮(5 mL)的溶液中添加氯甲酸乙酯(105μL，1.10mmol)，并将反应物在室 温搅拌21小时。将反应混合物于真空浓缩并将残余物溶于乙醚(50 mL)，用水(40mL)及食盐水(40mL)清洗并以硫酸钠干燥，再于减压 下浓缩。将残余物通过径向薄层层析(以EtOAc/PE，1∶19洗脱)纯化， 得到为淡黄色油的N-羰基乙氧基-N-{4-氯-2-[1-(4-氟苯氧基亚氨基)乙 基]苯基}三氟甲磺酰胺310(85mg，63％(基于回收原料计))。1H n.m.r. (400MHz，CDCl3)δ7.52，d，J＝2.4Hz，1H；7.45，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H； 7.26，d，J＝2.4Hz，1H；7.14，m，2H；6.98，m，2H；4.24，m，1H；4.15，m，1H； 2.41，s，3H；1.15，t，J＝7.2Hz，3H.HRMS(M+)482.0316。
以下表13中所列的三氟甲磺酰苯胺肟醚化合物采用类似的制备 方法制备：
化合物296-306、308、309及311-323。
实施例9的化合物的其它数据如以下表12所示。
                                       表12  化合物#  1H n.m.r.(400MHz，CDCl3)   308   312   δ7.56，d，J＝2.4Hz，1H；7.49，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；7.26，d，J＝8.8Hz，   1H；7.09，m，2H；7.00，m，2H；2.43，s，3H；2.17，s，3H.   δ7.49，d，J＝2.4Hz，1H；7.42，dd，J＝2.4及8.8Hz，1H；7.35，d，J＝8.8Hz，   1H；7.14，m，2H；7.02，m，2H；2.43，s，3H；2.34，m，2H；1.66，m，2H；   0.95，t，J＝7.2Hz，3H.
                       实施例10
                   例示化合物的列表
依照上述实施例1至9的方法制备总共323种化合物。将这些化合 物概述于以下的表8、8A、9、9A及13中。
                表8、8A、9、9A及13的简称
″C#″为化合物编号；″[M+]″为通过高分辩质谱仪得到的质量读 数；及″MP″为化合物的熔点，单位为℃。
仅仅为了方便，表中所有化合物均画成对C＝N键的单一反式(E)- 异构体。然而，此非意味本发明的化合物限于该形式，而所示出的 结构式也欲代表如上所述的立体异构体，和/或其混合物。
表8列出上述基于式(I)的化合物1-224。
                         表8




























表8A列出依据上述式(I)的化合物232-290。
                            表8A







表9列出依据上述式(ID的化合物225-231。
                           表9


表9A列出依据上述式(II)的化合物291-295。
                           表9A

表13示出依照上述式(V)的化合物296-323。
                         表13





                        实施例11
以下分析系用以测定本发明的化合物的杀寄生虫活性。测试的 化合物依照以上实施例1至9制备。在某些情况下，一或多种分析由 两个不同实验室进行，分别标示为实验室1及实验室2。由于分析的 特性，某些情况结果以定性表示比定量表示好。然而，化合物的最 后效力仍可确立。
a)对于捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)的杀幼虫分析
化合物对幼虫发育的影响用Gill氏等描述的分析法测定(1995， International Journal of Parasitology 25：463-470)。简言之，在该分析 中，将线虫卵散布在含有试验化合物的琼脂基质表面，然后让其发 育至L3，感染期(6日)。检查各孔中每一种化合物各种稀释度(从最高 浓度至最低浓度)，测定对应于99％线虫幼虫发育受抑制(LD99)的最低 浓度的孔数。由于孔数对应于各个化合物的两倍系列稀释度，故产 生一个效价(titre)(稀释因子)为2n-1，其中n为孔数。通过将测得的最高 浓度除以效价，可得到LD99值，LD99代表抑制99％线虫幼虫发育时所 需要的浓度。化合物以固态或粘稠液体供应时，则溶于DMSO。从贮 存溶液制备于DMSO溶液中的十二个系列半数稀释，然后将其各个用 水稀释为1/5。将各个稀释液的等份(aliguot)(10μl)转移至生物分析平 板，得到最终浓度范围0.024至50μg/mL。
b)对于猫栉头蚤(Ctenocephalides felis)的杀成虫分析：猫栉头蚤 单一剂量筛选
本实施例的目的是确认样本化合物或制剂对于与经处理的玻璃 表面接触的猫栉头蚤呈现有意义的杀昆虫活性。跳蚤的死亡率为本 分析的主要测量目标。如果跳蚤不再移动或在其位置上无法走动或 恢复正常，则该跳蚤视为死亡。在本筛选分析中，选择试验化合物 的单一浓度以证实杀昆虫活性。所选择的浓度(1.26μg/cm2)高于已知 用以杀死90％猫栉头蚤(LC90)的参考化合物苄氯菊酯的浓度。
测试物种为猫栉头蚤。使用的品种得自外界，以蛹供应，在测 试条件下将其于实验室中保存，直到成虫出现。对于该单一浓度， 使用15只跳蚤进行测试，并重复进行该测试最少4次(总计使用大约60 只跳蚤)。所选择的昆虫处于蜕变后3至7日龄的成虫生活阶段。
受试的化合物以固态供应，在测试前依照下述方法制备成丙酮 溶液。除非另外说明，将样本贮存于冰箱(5±1℃)。
在测定死亡率时，温度维持在25±1℃。湿度维持在75±5％。 以100mL玻璃埃伦迈厄烧瓶(圆锥形)的基底(面积＝159mm2)作为处理 表面。将烧瓶用CoatasilTM玻璃处理剂预先处理，通过防止粘附于玻 璃表面，可使试验化合物的生物利用度增至最大。将100mL玻璃埃 伦迈厄烧瓶的基底用0.5mL在丙酮中的受试样本处理，并温和地成漩 涡状搅动。其体积足以覆盖烧瓶基底。在跳蚤接触前，将该烧瓶放 置干燥24小时。
将猫栉头蚤成虫放于挑选室，让跳蚤跳入埃伦迈厄烧瓶中。在 每一烧瓶中收集15只猫栉头蚤成虫。然后将烧瓶顶部用ParafilmTM盖 住，保留小孔以交换气体。使用0.5mL体积的丙酮作为溶剂对照组， 将其施用于埃伦迈厄烧瓶的基底，测试采用上述同样方式进行。处 理容器中的猫栉头蚤在测试条件下保持8、24和/或48小时。在8、24、 8和24，或24和48小时记录死亡率。将汇集的8、24、8和24，及24和 48小时死亡率数据转换为百分率，并总结于下列表14、14A及14B中。
c)猫栉头蚤的杀成虫分析：猫栉头蚤剂量反应
本实施例的目的是测定当使猫栉头蚤与用如上所述制备的样本 化合物或制剂处理的玻璃表面接触时的LC50。跳蚤的死亡定义如下： 如果跳蚤不再移动或在其位置上无法走动或恢复正常，则该跳蚤视 为死亡。LC50：致死浓度50-杀死50％猫栉头蚤的玻璃表面处理浓度。 测试物种为猫栉头蚤(猫栉头蚤)。使用的品种作为蛹得自外界，在测 试条件下将其于实验室中保存，直到成虫出现。对于每一剂量水平， 使用15只跳蚤进行测试，并重复进行该测试最少4次(总计每剂量使用 总共60只跳蚤)。所选择的昆虫处于蜕变后3至7日龄的成虫生活阶段。
在即将测试前，使受试的化合物溶于丙酮。除非另外说明，将 样本化合物贮存于冰箱(5±1℃)。在测定死亡率时，温度维持在25± 1℃。湿度维持在75±5％。以100mL玻璃埃伦迈厄烧瓶(圆锥形)的基 底(面积＝159mm2)作为处理表面。将烧瓶用CoatasilTM玻璃处理剂预 先处理，通过防止粘附于玻璃表面，可使试验化合物的生物利用度 增至最大。
受试样本的六种剂量水平(浓度)为系列稀释的形式，自小试研究 (pilot study)产生，并覆盖产生极低至极高死亡率的范围。将100mL 玻璃埃伦迈厄烧瓶的基底用0.5mL于丙酮中的受试样本处理，并温和 地成漩涡状搅动。其体积足以覆盖该烧瓶基底。在暴露于跳蚤前， 将烧瓶放置干燥24小时。将猫栉头蚤成虫冷却以轻微麻醉，并放于 挑选室，让跳蚤苏醒并跳入埃伦迈厄烧瓶中。在每一烧瓶中收集15 只猫栉头蚤成虫。然后将烧瓶顶部用ParafilmTM盖住，保留小孔以交 换气体。将0.5mL体积的丙酮施用于埃伦迈厄烧瓶的基底，测试以上 述同样方式进行。处理容器中的猫栉头蚤在测试条件下保持24小时。 在8及24小时记录得自处理的死亡率。将汇集的24小时死亡率数据经 概率分析(probit analysis)，得到浓度反应数据(LC50)(Finney，D.J.，1971. Probit Analysis，3rd ed.Cambridge Univ.Press，London)。
d)局部施用于褐狗蜱(Rhipicephalus sanguineus)的快速筛选方案
本测试的目标为测定当局部施用于褐狗蜱时，样本化合物或制 剂所呈现的有意义杀螨活性。当轻碰蜱并观察1分钟无明显反应时， 定义为该蜱已死亡。为评价实验化合物的杀螨活性，基于先前实验 使用市售获得的活性参照化合物得到的已知结果，选择单一的剂量 水平。苄氯菊酯及锐劲特均可使用作为参照化合物。所使用的测试 昆虫物种为褐狗蜱。使用混合性别的蜱成虫进行测试。该使用的品 系为von Berky Veterinary Services，Woody Point，QLD，AU所培养，并 以未饲养的蜱成虫(混合性别)供应。将蜱维持在控制的条件下(温度18 ±2℃，湿度75±5％RH)。
除非另外说明，将试验化合物(制剂或活性成分)贮存于冰箱(5± 1℃)。温度保持在25±1℃且湿度为周围的湿度。所选择的筛选剂量 为高于已知所用参照化合物杀死90％昆虫(LD90)的剂量。在将活性化 合物局部施用于蜱成虫的情况下，参照化合物为锐劲特，且所选择 的剂量为每只蜱10μg活性物质(＝10μg锐劲特/1μl丙酮)。将蜱各于腹 部用1μL的单一剂量水平的受试样本的丙酮溶液处理；在各测试中， 将10只蜱只用溶剂(丙酮)处理。各测试重复4次(总共处理40只蜱)。将 蜱保存于回收容器中，维持于适当饲养条件24小时。在24小时记录 该处理产生的死亡率。将汇集的24小时死亡率数据转换为百分率。
e)局部施用于褐狗蜱(Rhipicephalus sangumeus)的剂量-反应关 系：本测试测定当局部施用于褐狗蜱时，样本化合物或制剂的杀昆 虫活性的水平。除非另外说明，将样本化合物贮存于冰箱(-5±1℃)。
定义：
·死亡率：当轻微或温和地触碰蜱并观察30秒钟而无明显反 应时，定义该蜱已死亡。
·LD50(致死剂量50)：杀灭50％狗蜱的局部处理剂量。
·参照化合物：为评估试验化合物的杀螨活性，基于从先前 使用市售获得的活性化合物(也即参照化合物)得到的结果作为参考， 以选择单一剂量。所选择的参照化合物为一种通常使用，且对褐狗 蜱(也即测试物种)具有类似作用模式的化合物。
·回收容器：回收容器由500mL圆形塑料容器构成，其直径 为115mm，高度为70mm，具有紧密套合的盖，其上凿有10个小孔(～1 mm)以用于气体交换。将一直径90mm的滤纸置于容器底部，并用1mL 蒸馏水润湿。
以如下方式饲养混合性别的褐狗蜱成虫：(i)培养、(ii)转移(未饲 养)至测试实验室，及(iii)然后保存在控制的条件下(也即温度18±2 ℃，湿度75±5％RH)。在测试的前依据活动性挑选蜱，也即以能活 跃地走动，或被碰触或微吹气时的反应判定。
测试期间温度保持在25±1℃且湿度为周围的湿度。从小试研究 获得样本化合物的七种剂量水平(浓度)(在丙酮中的系列稀释形式)， 并覆盖产生极低至极高死亡率的范围。将每组10只蜱的各组用1μL的 单一剂量水平的样本化合物进行局部(于腹部)处理。各测试重复4次， 也即各样本化合物的每一剂量水平使用总共40只蜱测试。对各测试， 将10只蜱只用溶剂(丙酮)处理，作为对照。处理后，将蜱保存于回收 容器中，维持于适当饲养条件24小时。处理后24小时记录死亡率。 将汇集的24小时死亡率数据经概率分析(probit analysis)，得到浓度反 应数据(LC50)(参考Finney，D.J.，Probit Analysis，3rd.ed.Cambridge Univ. Press，London(1971).)。
所有未丢弃的设备均通过浸泡于1％(最少量)PYRONEGTM清洁 剂溶液中一整夜以去除污染。PYRONEGTM为一种致热原阴性 (pyrogenically negative)的清洗剂，含有60％碱性盐类。浸泡后将表面 轻轻擦洗，并于再使用前淋洗两次。
以下所提供的表14A、14B及14C中列出根据本发明选出的化合 物的捻转血矛线虫的LD99值(以微克/mL测量)、猫栉头蚤快速筛选值 (以％死亡率测量)、猫栉头蚤LC50值(以微克/cm2测量)、褐狗蜱快速筛 选值(以％死亡率测量)及褐狗蜱LC50值(以微克/蜱测量)。如表中所示， 表中数据可确认本发明化合物对体内及体外寄生虫均具有显著意义 的抗寄生虫活性。
                                                                 表14   Cd#   猫栉头蚤   致死率(％)   8hA   猫栉头蚤   致死率(％)   24hA   猫栉头蚤   致死率(％)   48hB   猫栉头蚤   LC50(μg/cm2)C   褐狗蜱   致死率(％)   24hE   褐狗蜱   致死率(％)   48hF 褐狗蜱 LD50(μg/tick)   捻转血矛线虫   LD99(μg/mL)   1   2   2   0.1   3   4   2.5   5   8   3.3   6   69   96   0.1，0.03D   31，17F   82   1.3   7   1.6   8   13   9   86   98   0.1，0.01D   90，42F   95   2.7   0.6   10   56   73   0.3   2.7   11   87   100   0.1，0.01D   83，30F   97   2.5   0.7   12   1.7   13   3   14   2   0.9   15   2.7   16   90B   100B   72   1.3   17   3.5   18   3.7   19   0.7
                                                            表14   Cd#   猫栉头蚤   致死率(％)   8hA   猫栉头蚤   致死率(％)   24hA   猫栉头蚤   致死率(％)   48hB 猫栉头蚤 LC50(μg/cm2)C   褐狗蜱   致死率(％)   24hE   褐狗蜱   致死率(％)   48hF   褐狗蜱   LD50(μg/tick)   捻转血矛线虫   LD99(μg/mL)   20   12   21   5   0.7   22   6   23   0.8   24   43   0.8D   2.5   25   100   26   27   95   28   29   92   30   62   31   74   32   100   33   34   100   35   100   36   100   37   29   100   38   8   0.9
                                                             表14   Cd#   猫栉头蚤   致死率(％)   8hA   猫栉头蚤   致死率(％)   24hA   猫栉头蚤   致死率(％)   48hB   猫栉头蚤   LC50(μg/cm2)C   褐狗蜱   致死率(％)   24hE   褐狗蜱   致死率(％)   48hF 褐狗蜱 LD50(μg/tick)   捻转血矛线虫   LD99(μg/mL)   39   7   40   45   41   45   42   72   43   86   44-46   47   1.5   48   94   49-50   51   100   52   100   53   100   54   93   55   56   100   57   77   58   25   59-60   61   17   1.7
                                                                      表14   Cd#   猫栉头蚤   致死率(％)   8hA   猫栉头蚤   致死率(％)   24hA   猫栉头蚤   致死率(％)   48hB   猫栉头蚤   LC50(μg/cm2)C   褐狗蜱   致死率(％)   24hE   褐狗蜱   致死率(％)   48hF   褐狗蜱   LD50(μg/tick)   捻转血矛线虫   LD99(μg/mL)   62   3   63   1.6   64   1.4   65   10   0.3   66   13   67   12   0.9   68   3.5   69   2.7   70   3   71   3   72   13   63   0.5   0.3   73   1   5   74   94   0.2   0.4   75   37   78   0.3   58，10F   77   0.9   76   100   0.2，0.05D   88，7F   80   0.3   77   3   2.5   78   21   1.8   79   73   100   0.6   0.6   80   3.5
                                                              表14   Cd#   猫栉头蚤   致死率(％)   8hA   猫栉头蚤   致死率(％)   24hA   猫栉头蚤   致死率(％)   48hB   猫栉头蚤   LC50(μg/cm2)C   褐狗蜱   致死率(％)   24hE   褐狗蜱   致死率(％)   48hF   褐狗蜱   LD50(μg/tick)   捻转血矛线虫   LD99(μg/mL)   81   1.7   82   3.3   83   84   95   3.3   85   6   1.6   86   3.5   87   5   1.3   88   15   89-90   91   67   13   92   36   1.6   93   94   7.5   95   0.8   96   21   0.7   97   42   0.6   98   79   1.4   99   2.5   100   58   88   0.4   1.8
                                                                   表14   Cd#   猫栉头蚤   致死率(％)   8hA   猫栉头蚤   致死率(％)   24hA   猫栉头蚤   致死率(％)   48hB   猫栉头蚤   LC50(μg/cm2)C   褐狗蜱   致死率(％)   24hE   褐狗蜱   致死率(％)   48hF 褐狗蜱 LD50(μg/tick)   捻转血矛线虫   LD99(μg/mL)   101   1.9   102   1.9   103   104   100   0.3，1.6D   100，57F   100   10   105   3.5   106   48   1.0   11   107   10   108   12   1.3   109   3   2.8   110   5   111   9B   70B   5   112   3   113   3.8   114   115   7.5   116   10   0.9   117   3.5   118   10   119   1.2
                                                               表14   Cd#   猫栉头蚤   致死率(％)   8hA   猫栉头蚤   致死率(％)   24hA   猫栉头蚤   致死率(％)   48hB   猫栉头蚤   LC50(μg/cm2)C   褐狗蜱   致死率(％)   24hE   褐狗蜱   致死率(％)   48hF 褐狗蜱 LD50(μg/tick)   捻转血矛线虫   LD99(μg/mL)   120   2   0.5   121   3   0.6   122   7   123   11   1.2，0.3D   0.9   124   100   125   6   5.5   126   127   90   0.3   0.4   128   100   0.08，0.05D   95，50F   85   0.4   129   100   0.05，0.02D   100，82F 1.3   1.9   130   100   0.2，0.03D   90，92F   100 1.5   1.5   131   100   0.7   1.6   132   100   0.2   33，47F   80   1.6   133   71   0.9   134   96   0.4   0.4   135   47   3   136   74   2.5   137   91   0.4   138   78   1.7
                                                                     表14   Cd#   猫栉头蚤   致死率(％)   8hA   猫栉头蚤   致死率(％)   24hA   猫栉头蚤   致死率(％)   48hB   猫栉头蚤   LC50(μg/cm2)C   褐狗蜱   致死率(％)   24hE   褐狗蜱   致死率(％)   48hF 褐狗蜱 LD50(μg/tick)   捻转血矛线虫   LD99(μg/mL)   139   64   0.3D   0.9   140   71   0.7   141   41   142   72   143   7   144   15   145   9   146   11   147   4   148   38   149   17   150   48   151   62   152   61   153   77   65   154   100   100   155   100   0.2，0.02D   100，92F   92 1.5   156   100   0.4，0.02D   100，92F   95 0.6   157   100   0.3   100 5.7
                                                                    表14   Cd#   猫栉头蚤   致死率(％)   8hA   猫栉头蚤   致死率(％)   24hA   猫栉头蚤   致死率(％)   48hB 猫栉头蚤 LC50(μg/cm2)C   褐狗蜱   致死率(％)   24hE   褐狗蜱   致死率(％)   48hF   褐狗蜱   LD50(μg/tick)   捻转血矛线虫   LD99(μg/mL)   158   100   0.2   95   159   100   0.2   100   160   42   77   161   100   0.2   162   14   163   100   0.1   164   19   165   21   166   17   167   3   168   36   169   9   170   97   0.2   100   171   100   0.4   100   172   100   0.06   100   173   96   100   174   100   0.1   100   2.9   175   100   0.1   100   4.0   176   52   87
                                                                 表14   Cd#   猫栉头蚤   致死率(％)   8hA   猫栉头蚤   致死率(％)   24hA   猫栉头蚤   致死率(％)   48hB   猫栉头蚤   LC50(μg/cm2)C   褐狗蜱   致死率(％)   24hE   褐狗蜱   致死率(％)   48hF 褐狗蜱 LD50(μg/tick)   捻转血矛线虫 LD99(μg/mL)   177   100   0.3   95 17.6   178   96   0.3   87，50F   85   179   12   45   180   8   52   181   100   0.1   100   182   28   183   100B   100B   95F   100   184   100B   100B   80F   92   185   100B   100B   0.2，0.01D   100F   100 0.7   186   100B   100B   0.1，0.006D   82F   100 0.9   187   100B   100B   0.1，0.005D   100F   100 1.0   188   98B   98B   10F   40   189   91B   97B   0.01D   100F   100 2.2   190   98B   100B   32F   75   191   52B   100B   90F   92   192   18B   43B   193   88B   100B   0.01D   95F   95 1.2   194   100B   100B   0.02D   75F   100 2.0   195   33B   100B   87F   97
                                                                表14   Cd#   猫栉头蚤   致死率(％)   8hA   猫栉头蚤   致死率(％)   24hA   猫栉头蚤   致死率(％)   48hB 猫栉头蚤 LC50(μg/cm2)C   褐狗蜱   致死率(％)   24hE   褐狗蜱   致死率(％)   48hF   褐狗蜱   LD50(μg/tick)   捻转血矛线虫   LD99(μg/mL)   196   96B   100B   0.008D   100F   100   1.2   197   80B   97B   90F   100   198   16B   92B   12F   35   199   82B   100B   0F   5   200   93B   100B   2F   17   201   85B   100B   17F   22   202   100B   100B   0.01D   100F   100   0.9   203   98B   98B   60F   95   204   100B   100B   32F   87   205   97B   98B   0.02D   65F   100   3.1   206   97B   100B   27F   52   207   98B   100B   0.007D   70F   100   2.5   208   100B   100B   0.02D   100F   100   0.8   209   38B   93B   2F   22   210   66B   100B   0.1D   97F   100   2.7   211   46B   100B   27F   90   212   24B   100B   10F   57   213   53B   100B   70F   90   214   98B   100B   7F   20
                                                                表14   Cd#   猫栉头蚤   致死率(％)   8hA   猫栉头蚤   致死率(％)   24hA   猫栉头蚤   致死率(％)   48hB   猫栉头蚤   LC50(μg/cm2)C   褐狗蜱   致死率(％)   24hE   褐狗蜱   致死率(％)   48hF 褐狗蜱 LD50(μg/tick)   捻转血矛线虫   LD99(μg/mL)   215   82B   100B   0.07D   65F   87 1.7   216   97B   100B   42F   72   217   46B   90B   12F   30   218   90B   100B   27F   75   219   69B   100B   20F   60   220   54B   100B   25F   62   221   44B   100B   35F   67   222   27B   96B   17F   32   223   92B   100B   0.04D   92F   97 1.4   224   83B   100B   0.04D   90F   95 1.5   232   96B   100   40   233   15B   96   234   64B   100   235   100B   100   0.2D   100 2.3   236   69B   100   237   4B   36   238   61B   84   239   86B   100   90   240   64B   98
                                                                     表14   Cd#   猫栉头蚤   致死率(％)   8hA   猫栉头蚤   致死率(％)   24hA   猫栉头蚤   致死率(％)   48hB   猫栉头蚤   LC50(μg/cm2)C   褐狗蜱   致死率(％)   24hE   褐狗蜱   致死率(％)   48hF 褐狗蜱 LD50(μg/tick)   捻转血矛线虫   LD99(μg/mL)   241   100B   100   0.1D   100 1.9   242   100B   100   0.1D   100 3.1   243   100B   100   0.1D   100 3.8   244   100B   100   0.07D   100 3.0   245   100B   100   0.09D   100 3.9   246   98B   100   97   247   100B   100   0.1D   100 4.6   248   96B   100   92   249   100#   100   1.3D   100 3.3   250   97B   100   97   251   32B   100   252   15B   100   253   100B   100   1.2D   100 3.4   254   84B   100   95   255   1B   100B   22*   256   0B   84B   257   5B   96B   40*   258   8B   88B   259   0B   71B
                                                             表14   Cd#   猫栉头蚤   致死率(％)   8hA   猫栉头蚤   致死率(％)   24hA   猫栉头蚤   致死率(％)   48hB 猫栉头蚤 LC50(μg/cm2)C   褐狗蜱   致死率(％)   24hE   褐狗蜱   致死率(％)   48hF 褐狗蜱 LD50(μg/tick)   捻转血矛线虫   LD99(μg/mL)   A实验室1A数据  B实验室2B数据   C实验室1C数据  D实验室2D数据   E实验室1E数据  F实验室2F数据   *剂量率5μg/蜱
如表14A所示，其它化合物225-231及291-295提供下列结果。                                   表14A   Cd#   猫栉头蚤   致死率(％)   8hA   猫栉头蚤   致死率(％)   24hA   褐狗蜱   致死率(％)   24hE   捻转血矛线虫   LD99(μg/mL)   225   3.2   226   227   7   9   0.1   228   3   3   0.4   229   2   7   0.09   230   8   15   0.4   231   7   0.6   291   91B   100B   67   292   15B   92B   293   60B   100B   80   294   3B   40B   295   0B   44B   A实验室1A数据  B实验室2B数据   E实验室1E数据
如表14B所示，其它化合物296-313提供下列结果。                             表14B   Cd#   猫栉头蚤   致死率(％)   8hA   猫栉头蚤   致死率(％)   24hA   猫栉头蚤   致死率(％)   48hB   褐狗蜱   致死率(％)   24hE   296   0   19   297   1   28   298   1   12   299   0   56   300   0   9   301   1   19   302   3   82   5   303   0B   76   2
                              表14B   Cd#   猫栉头蚤   致死率(％)   8hA   猫栉头蚤   致死率(％)   24hA   猫栉头蚤   致死率(％)   48hB   褐狗蜱   致死率(％)   24hE   304   0B   81   305   1B   21   306   0B   48   307   10B   98   5   308   29B   100B   7   309   3B   86B   310   56B   100UB   52   311   14B   76B   312   11B   89B   313   0B   59B   A实验室1A数据B实验室2B数据   E实验室1E数据
                        结论
相当大量的试验化合物呈现有效杀灭大部分或全部受试生物的 功能。
虽然本发明已结合上述具体的实施方案加以说明，然而对本领 域技术人员而言，仍可进行许多替代、修改和变更。所有这些替代、 修改或变更均落入本发明的精神及范围内。
                      发明背景