一种青霉素类钠、钾盐的合成方法专利检索-钾盐酸，碱，盐，酸酐和碱专利检索查询-专利查询网

积极推动地理标志专门立法

2022-03-10 地理标志，立法，知识产权
保护知识产权是对创新最大的激励

2022-03-10 保护知识产权，创新，激励
谢商华：加快制定知识产权基本法

2022-03-10 知识产权基本法
擦亮“双奥之城”品牌

2022-03-10 双奥，知识产权
让冰雪运动“热”力全开

2022-03-10 冰雪运动，知识产权
携手共奋进　走好强国路

2022-03-10 强国，知识产权
坚持创新引领　方能稳中求进

2022-03-10 创新，稳中求进，知识产权
答好“两张卷” 奋进新征程

2022-03-10 知识产权
专家解读政府工作报告中的创新和知识产权相关部署

2022-03-10 政府工作报告，创新，知识产权
今年政府工作报告指出：加强知识产权保护和运用

2022-03-10 政府工作报告，知识产权保护

一种青霉素类钠、钾盐的合成方法

阅读：1121发布：2020-05-31

IPRDB可以提供一种青霉素类钠、钾盐的合成方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种青霉素类钠、钾盐的合成方法，取干燥后的阿莫西林三水酸3-8，加入到250ml三颈瓶中，然后在三颈瓶中加入无水甲醇30-60ml和无水三乙胺0.5-5ml，充分搅拌使其溶解，再将盛有溶解液的三颈瓶置于冰浴中，当温度降至0℃-15时，用滴液管缓慢滴加浓度为0.1mol/L甲醇钠或甲醇钾的甲醇溶液3-5ml，滴加时间为5-60分钟，pH值至9-10后，在搅拌下反应20-30分钟，然后将反应液置于旋转蒸发器中，水溶锅温度为40-60℃，压力为0.09-0.1MPa，旋转蒸发器抽干溶剂后，得湿的青霉素钠或钾盐，最后将得到的湿的青霉素钠或钾盐送到空干燥箱内于40-45℃，0.09-0.1MPa压力下，干燥5-6小时，即为成品。本发明的优点在于：工艺简单、快捷、成盐转化率高、成本低。，下面是一种青霉素类钠、钾盐的合成方法专利的具体信息内容。

权利要求

1、一种青霉素类钠、钾盐的合成方法，其特征是：

取干燥后的阿莫西林三水酸3-8，加入到三颈瓶中，然后在三颈瓶中加入无水甲醇30-60ml和无水三乙胺0.5-5ml，充分搅拌使其溶解，再将盛有溶解液的三颈瓶置于冰浴中，当温度降至0℃-15时，用滴液管缓慢滴加浓度为 0.1mol/L甲醇钠或甲醇钾的甲醇溶液3-5ml，滴加时间为5-60分钟，pH值至9 -10后，在搅拌下反应20-30分钟，然后将反应液置于旋转蒸发器中，水溶锅温度为40-60℃，压力为0.09-0.1MPa，旋转蒸发器抽干溶剂后，得湿的青霉素钠或钾盐，最后将得到的湿的青霉素钠或钾盐送到空干燥箱内于40-45℃， 0.09-0.1MPa压力下，干燥5-6小时，即为成品。

2、根据权利要求1所述的一种青霉素类钠、钾盐的合成方法，其特征是取干燥后的阿莫西林三水酸3.0g，加入到三颈瓶中，然后在三颈瓶中加入无水甲醇20ml和无水三乙胺1.0ml，充分搅拌使其溶解后，将该三颈瓶置于冰浴中，在温度降至0℃时，用滴液管缓慢滴加甲醇钠的甲醇溶液3ml(浓度为0.1mol/L)，调节pH值为9-10，滴加时间为5分钟，滴加甲醇钠的甲醇液后在搅拌下反应 20分钟。然后将制得的上述反应液加到旋转蒸发器中，水溶锅温度为40℃，压力为0.09MPa，旋转蒸发器抽干溶剂后，阿莫西林钠结晶析出，将获得的湿的阿莫西林钠送到真空干燥箱内于40℃，0.09MPa压力下，干燥5小时，得白色结晶，即阿莫西林钠粉末。

3、根据权利要求1所述的一种青霉素类钠、钾盐的合成方法，其特征是取干燥后的阿莫西林三水酸8.0g，加入到三颈瓶中，然后在三颈瓶中加入无水甲醇80ml和无水三乙胺5.0ml，充分搅拌使其溶解后，将该三颈瓶置于冰浴中，在温度降至15℃时，用滴液管缓慢滴加甲醇钠的甲醇溶液5ml(浓度为0.1 mol/L)，调节pH值为10，滴加时间为60分钟，滴加甲醇钠的甲醇液后在搅拌下反应30分钟。然后将制得的上述反应液加到旋转蒸发器中，水溶锅温度为 60℃，压力为0.01MPa，旋转蒸发器抽干溶剂后，阿莫西林钠结晶析出，将获得的湿的阿莫西林钠送到真空干燥箱内于45℃，0.1MPa压力下，干燥6小时，得白色结晶，即阿莫西林钠粉末。

4、根据权利要求1所述的一种青霉素类钠、钾盐的合成方法，其特征是取干燥后的阿莫西林三水酸5.0g，加入到三颈瓶中，然后在三颈瓶中加入无水甲醇60ml和无水三乙胺2.5ml，充分搅拌使其溶解后，将该三颈瓶置于冰浴中，在温度降至10℃时，用滴液管缓慢滴加甲醇钾的甲醇溶液4ml(浓度为0.1 mol/L)，调节pH值为9，滴加时间为28分钟，滴加甲醇钾的甲醇液后在搅拌下反应25分钟；然后将制得的上述反应液加到旋转蒸发器中，水溶锅温度为50℃，压力为0.1MPa，旋转蒸发器抽干溶剂后，阿莫西林钠结晶析出，将获得的湿的阿莫西林钠送到真空干燥箱内于43℃，0.1MPa压力下，干燥6小时，得白色结晶，即为阿莫西林钾盐粉末。

说明书全文

技术领域

本发明涉及一种药物的制备方法，具体涉及一种青霉素类钠(钾)盐的制备方法。

背景技术

青霉素分第一代青霉素和第二代青霉素。第一代青霉素是指天然青霉素，是从青霉菌培养液和头孢菌素发酵液中得到的青霉素共7种，青霉素 F(2-Pentenylpenicillin)、双氢霉素F(Pentylpenicillin)、青霉素G(Benzylpenicillin)、青霉素K(Heptylpenicillifi)、青霉素N(D-4-Amino-4carboxybutylpenicillin)、青霉素V(Phenoxymethylpenicillin)、青霉素X(p-Hydroxybenzylpenicillin).其中以青霉素G的作用最强，产量最高。有临床应用价值。虽然青霉素G已经全合成，但其成本无法与生物发酵的成本相比。
青霉素作为杀菌药，主要作用于大多数革兰氏阳性菌、革兰氏阴性球菌、螺旋体和放线菌等。敏感菌主要有；溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、脑膜炎奈瑟菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌及金黄色葡萄球菌和产气荚膜芽胞梭菌、破伤风芽胞梭菌及梅毒螺旋体、钩端螺旋体及放纹菌等。对淋病奈瑟菌敏感性较差，对阿米巴原虫、立克次体、真菌和病毒无效。
青霉素的化学性质及特点：
由于β-内酰胺环的高度不稳定性，使其具有不稳定的化学性质，在酸、碱条件下或β-内酰胺酶存在下，β-内酰胺环均易发生水解和分子重排，一旦β-内酰胺环破坏，立即失去抗菌活性。金属离子、温度、酸度和氧化剂均可催发其分解反应。
在酸性条件下，由于β-内酰胺环中羰基和氮上的未共用电子对不能共轭，加之四元环的张力，造成β-内酰胺环具有高度的化学反应活性，使其易受亲核试剂或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂。在弱酸(pH：4)的室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻β-内酰胺环，再经重排生成青霉二酸(penillicacid)，青霉二酸可进一步分解生成青霉胺和青霉醛；在强酸条件下或氯化高汞的作用下，β-内酰胺环发生裂解，生成青霉酸(penicilloic acid)，青霉酸与水生成青霉醛酸(penaldic acid)，青霉醛酸不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛。另一途径为青霉酸脱二氧化碳生成青霉噻唑酸(penilloicacid)，在分解为D-青霉胺(D-pencillamine)和青霉醛。
胃酸的酸性很强。在此条件可导致侧脸酰胺键的水解和β-内酰胺环开环，而使青霉素失活。所以青霉素G不能口服，需肌肉肌注。
在碱性条件下或在某些酶(例如β-内酰胺酶)的作用下，碱性基团或酶中亲核性基团向β-内酰胺环进攻，生成青霉酸，青霉酸加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛。青霉素G 遇到亲核性试剂如胺和醇时，胺和醇也同样会向β-内酰胺环进攻，生成青霉酰胺(amide of penicilloic acid)和青霉酸酯(ester of penicilloic acid)。
青霉素G具有抗菌作用强的特点，特别是对各种球菌和革兰氏阳性菌的作用。但青霉素G只对革兰氏阳性菌及少数革兰氏阴性菌效果好。对大多数阴性菌则无效。这与青霉素抗菌机理有关，因为革兰氏阳性菌细胞壁黏肽含量比革兰氏阴性菌高，所以青霉素对阳性菌比较敏感。青霉素的抗菌谱窄为其主要缺点之一。
天然青霉素在临床上使用还有青霉素v，正是基于青霉素V的耐酸作用的发现，为半合成青霉素奠定了基础。
天然青霉素存在的缺点是不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄及过敏反应强。为解决天然青霉素存在的上述缺点，而研究开发出半合成青霉素，即为第二代青霉素。
半合成青霉素是利用从青霉素发酵液中得到的6-氨基青霉烷酸 (6-aminopenicillanicacid，6-APA)，对其进行结构修饰，得到许多半合成青霉素，从而极大地促进青霉素类抗生素的发展。目前已经在临床上应用的半合成青霉素类产品约有40多种，按性能大致可分为：耐酸青霉素、耐霉青霉素、广谱青霉素、青霉素与β-内酰胺酶抑制剂的复合物。
人们对青霉素进行大量研究的基础上对青霉素进行化学结构改造，得到一些有效的半合成青霉素，70年代又从微生物代谢物中发现了一些母核与青霉素相似也含有β-内酰胺环，而不具有四氢噻唑环结构的青霉素类。第一代青霉素是指天然青霉素，如青霉素G(苄青霉素)；第二代青霉素是指以青霉素母核一6 一氨基青霉烷酸(6-APA)，改变侧链而得到半合成青霉素，如甲氧苯青霉素、羧苄青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素等；第三代青霉素是母核结构带有与青霉素相同的β-内酰胺环，但不具有四氢噻唑环，如硫霉素、奴卡霉素等。
阿莫西林钠属于第二代青霉素，目前阿莫西林钠制备方法主要有如下三种：冷冻干燥法、喷雾干燥法、溶媒结晶法。
冷冻干燥法是将阿莫西林三水酸溶于氢氧化钠溶液中，真空低温冷冻干燥，获得结晶，避免了降解破坏。但是由于冷冻干燥法要求高真空的环境和冷冻设备，能耗较大，并且生产周期长，成本较高。喷雾干燥法为在平均直径为Φ1400 的锥形流化床上，对青霉素钠盐进行了流化床-喷雾造粒的工业试验，采用了旋转气流形的舌形分布板，并在Φ1400的器壁加进了二次切向气流，提高了颗粒的球化程度强度。获得阿莫西林钠结晶。但是喷雾干燥过程中温度高，造成有关物质偏高，开环降解物易造成机体的过敏反应，因此冷冻干燥法和喷雾干燥法已被溶媒法所替代。
溶媒结晶法为阿莫西林三水酸溶于乙醇和三乙胺中，然后与异辛酸钠和乙酸甲酯溶液混合，即可析出阿莫西林钠结晶。与前两种方法相比，溶媒结晶的阿莫西林钠含量高、稳定性好。

发明内容

本发明的目的，是提供一种青霉素类钠(钾)盐的制备方法。
化学结构式为：

以阿莫西林(羟氨苄青霉素)为例，羟氨苄青霉素是一个杀菌性广谱抗生素，为广谱半合成青霉素，在氨苄西林的苯环上加1个对位羟基，使其在胃酸中更加稳定，口服吸收更安全。抗菌谱与氨苄西林基本相同，细菌对本晶和氨苄西林有完全的交叉耐菌性。本品吸收良好，服用同量药物，阿莫西林的血药浓度比氨苄西林血药浓度高约1倍。临床上主要用于敏感菌所致的呼吸道感染 (如支气管炎、肺炎)、伤寒、泌尿道感染、皮肤软组织感染及胆道感染等。对引起小儿呼吸道、泌尿道感染的病原菌有高度抗菌活性，疗效比青霉素强。
为实现上述目的而采用的技术方案是：
一种青霉素类钠、钾盐的合成方法，是取干燥后的阿莫西林三水酸3.0-8.0g，加入到三颈瓶中，然后在三颈瓶中加入无水甲醇20-80ml和无水三乙胺0.5- 5.0ml，充分搅拌使其溶解后，将该三颈瓶置于冰浴中，在温度降至0℃-15℃时，用滴液管缓慢滴加甲醇钠或甲醇钾的甲醇溶液3-5ml(浓度为0.1mol/L)，调节 pH值为9-10，滴加时间为5-60分钟，滴加甲醇钠或甲醇钾的甲醇溶液后在搅拌下反应20-30分钟。然后将制得的上述反应液加到旋转蒸发器中，水溶锅温度为40-60℃，压力为0.09-0.1MPa，旋转蒸发器抽干溶剂后，青霉素类钠或钾盐结晶析出，将获得的湿的青霉素类钠或钾盐送到真空干燥箱内于40-45℃， 0.09-0.1MPa压力下，干燥5-6小时，得白色结晶，即阿莫西林钠或钾盐粉末。
讨论：
1、在pH不变的情况下，改变加料时间，观察其开环降解物与含量的变化。加料时间分别为5min、10min、15min、30rain、60min。(见表一)
2、改变pH选择
通过对pH的控制，观察其开环降解物与含量的变化，探索最佳pH，由于阿莫西林钠的质量控制标准为8～10，故考察pH为9、10的开环降解物。(见表二)
2.4实验结果
2.4.1  加料时间对开环降解物的影响
表一改变加料时间筛选
时间(min)   含量     开环物 5   34.12％     37.74％ 10   47.23％     26.46％ 15   68.19％     8.51％ 30   62.56％     14.13％ 60   62.56％     14.16％
通过对加料时间的控制，得出在15分钟内加完原料含量最高。
2.4.2 pH对开环降解物的影响
表二改变pH选择
    PH   开环降解物     9   8.5％     10   11.2％
通过对pH的控制，得出在pH为9时，开环降解物符合标准
2.4.3阿莫西林钠质量检验结果
对加料条件pH为9，加料时间为15分钟的制成品进行质量检验，依照2005 版中国药典标准检查结果见表三。
表三阿莫西林钠质量检验结果

上述甲醇钠的甲醇溶液的制备：
将甲醇50——200g加入250ml三颈瓶中，加入金属钠1——5g，回流30 分钟，升温后得蒸馏液无水甲醇。
将上步反应制的无水甲醇200ml加入250ml三颈瓶中，加入金属钠0.5g，回流30分钟，得甲醇钠的甲醇溶液浓度为0.1mol/L。
上述无水三乙胺的制备
取20gNaOH颗粒加入250ml三颈瓶中，加入200ml三乙胺静置24h，常压蒸馏得无水三乙胺180ml。
作为制备阿莫西林钠的一种实施例所涉及的仪器和设备包括：
1、集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S  巩义市予华仪器有限责任公司
2、循环水式真空泵SHZ-D(3)           巩义市予华仪器有限责任公司
3、旋转蒸发器RE-52C         上海雅荣生化设备仪器有限公司
4、数显恒温水浴锅HH-1       上海雅荣生化设备仪器有限公司
5、真空干燥箱DZF-250        郑州长城科工委工贸有限公司
6、高效液相色谱仪LC-10AT    日本岛津株式会社
作为制备阿莫西林钠的一种实施例所选用的药品与试剂
甲醇              天津市大茂化学试剂厂
乙醚分析纯        沈阳市新西试剂厂
无水甲醇分析纯    沈阳化学试剂厂
金属钠            国药集团化学试剂有限公司
阿莫西林          山东鲁抗制药有限公司
本发明的优点在于：工艺简单、快捷、成盐转化率高、成本低。

具体实施方式

实施例一
一种青霉素类钠盐的合成方法，是取干燥后的阿莫西林三水酸3.0g，加入到三颈瓶中，然后在三颈瓶中加入无水甲醇20ml和无水三乙胺1.0ml，充分搅拌使其溶解后，将该三颈瓶置于冰浴中，在温度降至0℃时，用滴液管缓慢滴加甲醇钠的甲醇溶液3ml(浓度为0.1mol/L)，调节pH值为9-10，滴加时间为5 分钟，滴加甲醇钠的甲醇液后在搅拌下反应20分钟。然后将制得的上述反应液加到旋转蒸发器中，水溶锅温度为40℃，压力为0.09MPa，旋转蒸发器抽干溶剂后，阿莫西林钠结晶析出，将获得的湿的阿莫西林钠送到真空干燥箱内于 40℃，0.09MPa压力下，干燥5小时，得白色结晶，即阿莫西林钠粉末。
实施例二
一种青霉素类钠盐的合成方法，是取干燥后的阿莫西林三水酸8.0g，加入到三颈瓶中，然后在三颈瓶中加入无水甲醇80ml和无水三乙胺5.0ml，充分搅拌使其溶解后，将该三颈瓶置于冰浴中，在温度降至15℃时，用滴液管缓慢滴加甲醇钠的甲醇溶液5ml(浓度为0.1mol/L)，调节pH值为10，滴加时间为60 分钟，滴加甲醇钠的甲醇液后在搅拌下反应30分钟。然后将制得的上述反应液加到旋转蒸发器中，水溶锅温度为60℃，压力为0.01MPa，旋转蒸发器抽干溶剂后，阿莫西林钠结晶析出，将获得的湿的阿莫西林钠送到真空干燥箱内于 45℃，0.1MPa压力下，干燥6小时，得白色结晶，即阿莫西林钠粉末。
实施例三
一种青霉素类钾盐的合成方法，是取干燥后的阿莫西林三水酸5.0g，加入到三颈瓶中，然后在三颈瓶中加入无水甲醇60ml和无水三乙胺2.5ml，充分搅拌使其溶解后，将该三颈瓶置于冰浴中，在温度降至10℃时，用滴液管缓慢滴加甲醇钾的甲醇溶液4ml(浓度为0.1mol/L)，调节pH值为9，滴加时间为28 分钟，滴加甲醇钾的甲醇液后在搅拌下反应25分钟。然后将制得的上述反应液加到旋转蒸发器中，水溶锅温度为50℃，压力为0.1MPa，旋转蒸发器抽干溶剂后，阿莫西林钠结晶析出，将获得的湿的阿莫西林钠送到真空干燥箱内于43℃， 0.1MPa压力下，干燥6小时，得白色结晶，即为成品。

标题	发布/更新时间	阅读量
一种钾盐镁矾盐矿的采收方法-专利编号CN100999994A	2020-05-11	224
一种卤水制取钾盐和硼酸的工艺-专利编号CN1528666A	2020-05-11	428
偶氮化合物的一钾盐和二钾盐-专利编号CN1288887A	2020-05-13	886
从木质纤维素材料的浆料中制备钾盐的方法-专利编号CN86104368A	2020-05-12	577
一种卤水制取钾盐和硼酸的工艺-专利编号CN1226188C	2020-05-11	365
利用硫酸化脂肪酸作为捕收剂从矿物混合物中选择性浮选钾盐镁矾的方法-专利编号CN107206393A	2020-05-13	349
一种钾盐镁矾盐矿的采收方法-专利编号CN100535389C	2020-05-11	292
从木质纤维素材料的浆料中制备钾盐的方法-专利编号CN1013973B	2020-05-12	621
一种提钾盐系统-专利编号CN109368666A	2020-05-12	1010
钾盐疏水器-专利编号CN201916693U	2020-05-13	653

一种青霉素类钠、钾盐的合成方法

技术领域

背景技术

发明内容

具体实施方式

IPRDB

热门服务

关于我们

友情链接

联系方式