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用于治疗人乳头状瘤病毒(HPV)诱导的癌症的化合物

阅读：148发布：2021-02-25

IPRDB可以提供用于治疗人乳头状瘤病毒(HPV)诱导的癌症的化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X表示烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基或亚炔基，任选具有至少一个选自‑OR1和‑NR1R2的取代基；Y表示‑OTBS、‑OR1和‑NR1R2；Z表示‑OR3或＝O；和R1、R2和R3各自独立地代表H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其任选以对映异构体外消旋混合物形式存在，其作为药物使用，特别是用于治疗哺乳动物的抗病毒癌症，用于治疗良性或肿瘤性生殖器官人乳头状瘤病毒相关疾病，以及用于治疗非生殖器疣。，下面是用于治疗人乳头状瘤病毒(HPV)诱导的癌症的化合物专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种作为药物使用的式1所示的化合物，

其中,

X表示烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基或亚炔基，任选具有至少一个选自含有-OR1和-NR1R2的组的取代基；

Y表示-OTBS、-OR1、-NR1R2；

Z表示-OR3或＝O；和

R1、R2和R3各自独立地代表H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基。

2.一种式1所示的化合物，

其中，

X表示烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基或亚炔基，任选具有至少一个选自含有-OR 和-NR1R2的组的取代基；

Y表示-OTBS、-OR1、-NR1R2；

Z表示-OR3或＝O；和

R1、R2和R3各自独立地代表H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其用于治疗哺乳动物的抗病毒癌症，用于治疗人乳头状瘤病毒相关疾病，例如良性或肿瘤性生殖器官人乳头状瘤病毒相关疾病，或用于治疗非生殖器疣。

3.根据权利要求2所述的化合物，其用于治疗人乳头状瘤病毒介导的生殖器疣。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，X表示被羟基或乙烯基取代的亚乙基，Y表示-OTBS，Z表示-OR3或＝O，其中R3表示具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其选自

-5-[(E)-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-戊-1-烯基]-4-[(3E)-3-甲基六-3,5-二烯基]四氢呋喃-2-醇；

-叔丁基-[(E)-5-[5-甲氧基-3-[(3E)-3-甲基六-3,5-二烯基]四氢呋喃-2-基]-4-甲基-戊-4-烯氧基]-二甲基-硅烷；

-(E)-6-[2-[(E)-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-戊-1-烯基]-5-甲氧基-四氢呋喃-3-基]-4-甲基-己-3-烯-1-醇；和-(4S,5S)-5-[(E)-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基-戊-1-烯基]-4-[(3E)-3-甲基六-3,5-二烯基]四氢呋喃-2-酮和其对映异构体。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其以外消旋混合物或光学纯对映异构体的形式存在，特别是R-或S-对映异构体。

7.一种用于治疗哺乳动物抗病毒癌症的药物组合物，其包含治疗有效量的式1所示的化合物或其盐或衍生物，其中取代基X、Y、Z、R1、R2和R3具有与上述相同的含义。

8.一种用于治疗人乳头状瘤病毒相关疾病，例如良性或肿瘤性生殖器官人乳头状瘤病毒相关疾病，特别是人乳头状瘤病毒介导的生殖器疣，以及用于治疗非生殖器疣的药物组

1 2 3

合物，其包括治疗有效量的式1所示的化合物或其盐或衍生物，其中取代基X、Y、Z、R、R 和R具有与上述相同的含义，所述化合物任选以外消旋混合物或对映异构体的形式存在。

9.根据权利要求7或8所述的药物组合物，所述组合物以每日0.001mg/kg至约1000mg/kg体重，优选约0.1mg/kg至约500mg/kg体重，特别是0.001至100mg/kg体重，有利地为0.01至50mg/kg体重的剂量给予哺乳动物。

10.一种选自含有下述物质的组的化合物作为药物活性化合物的中间体，前药或前体的应用，-5-[(E)-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-戊-1-烯基]-4-[(3E)-3-甲基六-3,5-二烯基]四氢呋喃-2-醇；

-叔丁基-[(E)-5-[5-甲氧基-3-[(3E)-3-甲基六-3,5-二烯基]四氢呋喃-2-基]-4-甲基-戊-4-烯氧基]-二甲基-硅烷；

11.根据权利要求10所述的应用，其中所述化合物是外消旋混合物或光学纯对映异构体。

12.一种用于治疗或预防哺乳动物癌症或类似病症的方法，其中所述p53通路通过病毒癌蛋白解除调控(deregulated)，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式1所示的化合物或其盐或衍生物，其中取代基X、Y、Z、R1、R2和R3具有与上述相同的含义，所述化合物任选地以外消旋混合物或光学纯对映异构体的形式存在。

13.根据权利要求12所述的方法，其包括治疗或预防子宫颈癌或口咽癌。

14.根据权利要求12或13所述的方法，其包括下调癌蛋白和凋亡蛋白2(c-IAP2)的细胞抑制剂。

15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其包括通过激活p53-p21通路并且诱导不依赖于p53的细胞凋亡重新激活细胞周期停滞。

16.根据权利要求12至15中任一项所述的方法，其包括治疗人乳头状瘤病毒介导的癌症。

17.根据权利要求12至16中任一项所述的方法，其包括给予哺乳动物式1所示的化合物或其盐或衍生物，其中取代基X、Y、Z、R1、R2和R3具有与上述相同的含义，其剂量为每日

0.001mg/kg至约1000mg/kg体重，优选约0.1mg/kg至约500mg/kg体重，特别是0.001至

100mg/kg体重，有利地为0.01至50mg/kg体重。

18.一种治疗人乳头状瘤病毒相关疾病，例如良性或肿瘤性生殖器官人乳头状瘤病毒相关疾病，特别是人乳头状瘤病毒介导的疣、生殖器和非生殖器疣的方法，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式1所示的化合物或其盐或衍生物，其中取代基X、Y、Z、R1、R2和R3具有与上述相同的含义，所述化合物任选以外消旋混合物或光学纯对映异构体的形式存在。

19.根据权利要求18所述的方法，其包括局部给予哺乳动物式1所示的化合物或其盐或衍生物，其中取代基X、Y、Z、R1、R2和R3具有与上述相同的含义。

说明书全文

用于治疗人乳头状瘤病毒(HPV)诱导的癌症的化合物

技术领域

[0001] 本发明涉及化合物及其药学应用。

背景技术

[0002] 宫颈癌是妇女癌症死亡的第二大原因，估计每年有529,000个宫颈癌新病例和275,000个死亡病例。2013年估计有12,340例浸润性宫颈癌新病例有望被诊断出来。然而，美国食品和药物管理局(FDA)批准的治疗宫颈癌的药物数量很少，甚至过去十年呈现递减的趋势(www.cancer.gov)，这表明迫切需要开发用于治疗宫颈癌的新化合物。通过改进筛查和诊断所获得的宫颈癌病例预测的上升使得该需要更加迫切，宫颈癌的各个方面和各个阶段的增长幅度从百分之几到10％(www.bccresearch.com)。正在进行的抗HPV疫苗试验也不会使这种情况得到缓解，因为要在几十年后才会看到结果。

[0003] 宫颈癌的主要危险因素是致癌性人乳头状瘤病毒(HPV)。HPV干扰受感染上皮细胞正常生命周期的机制在高危和低危基因型之间差异很大。在高危基因型的病例中，认为晚期表达的病毒E6癌蛋白特异性结合由几个基因(p53和视网膜母细胞瘤肿瘤抑制基因)编码的蛋白质，其在细胞周期的调节中起到主要作用。

[0004] 高危E6还激活端粒酶，其防止了端粒的侵蚀，并允许宿主细胞继续多轮分裂而不损害DNA。还报道了E6激活核因子κB(NF-κB)，其增强了HPV16E6永生化的人口腔角质形成细胞和原代人气道上皮细胞中的凋亡蛋白2(IAP2)抑制剂的表达。还观察到c-IAP2的消耗导致细胞死亡，这表明HPV16诱导的c-IAP2表达对于维持永生化表型是必需的。

[0005] E7癌蛋白与HPV介导的癌症也是密切相关的。E7癌蛋白与细胞周期调节剂pRb相互作用，诱导其蛋白水解降解，从而阻止其结合和抑制细胞周期促进转录因子E2F，从而对细胞周期进程产生刺激作用。此外，E7刺激S期细胞周期蛋白E和A的表达，与细胞周期蛋白激酶复合物相互作用，并消除CKIs(如p21Cip和p27Kip)的抑制活性。

[0006] 因此，阻断E6和E7癌蛋白的活性是HPV介导的癌症的主要治疗目标。除宫颈癌之外，越来越多的证据表明在许多其他重要癌症，包括口腔癌、各种头颈部癌症以及肛门生殖器癌中，HPV也是主要病因。E6和E7癌蛋白与许多主要类型癌症的确立关联强调了对这些病毒癌蛋白靶向治疗的需求。

[0007] FDA只批准3种药物(博莱霉素，顺铂以及和美新)用于宫颈癌，并且众所周知，其都具有差的特异性和严重的副作用(www.cancer.gov)。

[0008] 在HPV介导的癌症的长期治疗中，疫苗提供了有效的策略。有两种疫苗(Gardasil和Cervarix)被许可并已进入市场(www.cancer.gov)。这些疫苗在预防感染和疾病方面都是有效的，但是需要数十年才能显示实际效果，疫苗接种覆盖范围也仅限于一些发达国家。未接种疫苗的，已经患有HPV介导的癌症或将发展为癌症的患者迫切需求更有效的抗癌药物。由于疫苗行业最近不幸事件的发生，公众对疫苗接种的接受度也可能变化。疫苗不会有
100％的外显率，因为它们的靶标不能覆盖所有介导癌症的HPV。

[0009] 因此，只能期望癌症的部分保护。最后，这些疫苗是昂贵的，对于各个国家，特别是发展中国家的公共卫生管理来说，这些疫苗是负担不起的。所有这些方面都迫切需要实施新的和负担得起的策略，以便在后疫苗时代治疗HPV介导的癌症。

[0010] WO2014/033366公开了防风草酸(anisomelic acid)，一种从Anisomeles malabarica(L.)R.Br中分离出来的二萜在抗病毒癌症治疗中的应用。在WO2014/033366中，可以看出，防风草酸在诱导HPV16阳性宫颈癌细胞的细胞凋亡中显示出良好的效果。防风草酸抑制了E6和E7的蛋白水平的表达，因此能够起到抗HPV药物的作用。

[0011] 防风草酸是一种疏水化合物，其溶解于DMSO和热乙醇中，基本上不溶于水或其它水溶剂。药物的低水溶性可能是一个问题，因为它导致生物利用度差，个体自身/个体间变异性高和缺少剂量均衡性。为了解决这个问题，WO2014/033366公开了用于实现含有防风草酸的口服药物的成功给药的各种方法，例如固体分散剂，反溶剂制剂，环糊精络合制剂和脂质基的制剂，包括脂质基乳液给药系统，例如自微乳化给药系统(SMEDDS)。

[0012] 涉及天然物质的另一个问题是为了工业规模生产的目的，分子的合成通常需要多步法，而多个分离和纯化步骤会影响收率。

发明内容

[0013] 技术问题

[0014] 本发明的一个目的是提供可用于抗癌治疗，特别是宫颈癌治疗的有机分子。

[0015] 本发明的另一个目的是提供具有至少与防风草酸一样好的药效，并具有潜在更高的治疗指数的有机分子。

[0016] 本发明的第三个目的是提供具有至少与防风草酸一样好的药效，具有潜在更高的治疗指数，并且更易溶于水的有机分子。

[0017] 本发明的第四个目的是提供满足上述任何目的并容易合成的有机分子。

[0018] 解决问题的方案

[0019] 本发明发现式1所示的化合物在宫颈癌细胞中诱导细胞凋亡，表现出良好的效果。

[0020]

[0021] 在式1中，

[0022] X表示烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基或亚炔基，任选具有至少一个选自含-OR1和-NR1R2的组的取代基；

[0023] Y表示-OTBS、-OR1和-NR1R2；

[0024] Z表示-OR3或＝O；和

[0025] R1、R2和R3各自独立地代表H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基。

[0026] X和Y还可以包含任选取代的亚胺基团。

[0027] 式1所示的化合物可以通过文献中描述的合成路线从合适的起始原料合成。

[0028] 式1所示的化合物也适合作为其它药物活性化合物的中间体、前药和前体。

[0029] 在本发明中使用的动词“包括”和“包含”是开放性的限制，既不排除也不要求未引用特征的存在。除非另有明确说明，从属权利要求中所列的特征是可互相组合的。此外，应当理解，在本发明中使用的“一”、“一个”，即单数形式不排除多个。

[0030] 发明的有益效果

[0031] 本发明化合物在宫颈癌细胞，更具体地在HPV16阳性宫颈癌细胞中诱导程序性细胞死亡或细胞凋亡的效果较好，下面将更详细地讨论。本发明化合物对口咽癌也表现出良好的效果。已经发现细胞死亡的机制是HPV特异性的，因为相同的化合物还抑制HPV6阳性细胞的HPV特异性靶标E6和cIAP2的蛋白质水平的表达。因此，该化合物作为HPV阳性细胞中的抗HPV药物。

[0032] 除了细胞研究之外，在本发明中发现，至少一部分本发明的化合物可以有效地抑制体内鸡绒毛尿囊膜(CAM)上的宫颈肿瘤的生长。

[0033] 对于一些实施方式，已经显示抗癌和抗病毒活性在早期时间点(2小时)是高效的。

[0034] 基于这些发现，本发明提供了可用于抗癌治疗，特别是宫颈癌以及头颈癌如口咽癌治疗的化合物的新组合物。

[0035] 该化合物还可用于治疗人乳头状瘤病毒相关疾病，例如良性或肿瘤性生殖器官人乳头状瘤病毒相关疾病，特别是人乳头状瘤病毒介导的疣，生殖器疣以及非生殖器疣的方法中，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的式1所示的化合物或其盐或衍生物。

[0036] 式1所示的化合物或其盐或其衍生物可以局部给予哺乳动物。

[0037] 此外，合成方法可用于合成具有前所未有的效果的本发明化合物。本发明化合物可溶于水。纳米载体可用于靶向给药。

附图说明

[0038] 图1A是本发明化合物(式1)的通式；图1B是化合物I至IV的结构。

[0039] 图2.(A)将SiHa细胞用40μM的化合物I至IV培养24小时。培养完成后，流式细胞仪检测碘化丙啶(PI)凋亡的细胞百分比。(B)SiHa细胞中，化合物III诱导的细胞凋亡百分比(a)和细胞坏死百分比(b)的剂量-时间依赖性。(C)在2小时时，SiHa细胞中化合物III对半胱天冬酶3的活化情况。

[0040] 图3.在2小时时，用40μM化合物III处理后各种蛋白质的蛋白质印迹Western blot分析。

[0041] 图4.(A)在体内肿瘤生长模型中，化合物III抑制CAM中SiHa细胞的生长。(B)在卵内肿瘤生长模型中，不同浓度的化合物III处理(±s.e.m.；n＝4)后，CAM中的SiHa肿瘤细胞的H&E染色的代表性图像。(C)平板中所示的SiHa肿瘤尺寸的定量。

具体实施方式

[0042] 如上所述，已经发现式1所示的化合物在宫颈癌细胞和其它癌细胞中诱导细胞凋亡的效果很好。

[0043]

[0044] 在式1中，X表示烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基或亚炔基，任选具有至少一个选自-OR1和-NR1R2的取代基；

[0045] Y表示-OTBS、-OR1和-NR1R2；

[0046] Z表示-OR3或＝O；和

[0047] R1、R2和R3各自独立地代表H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基。

[0048] 还包括异构体，例如对映异构体，以及外消旋形式，以及化合物和对映异构体和外消旋形式的药学上可接受的盐。

[0049] 本发明中，术语“烷基”是指具有1至10个碳原子，优选1至5个碳原子的饱和直链(无支链)或支链、环烃、非环烃。

[0050] 烷基可进一步举例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊酰基、庚基、金刚烷基和环戊基。烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代，上述取代基，例如，可以是卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、三氟甲基、酰氧基、羟基、巯基、羧基、芳氧基、芳氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基或其它官能团。

[0051] 在整个说明书中，术语“烯基”是指具有2至10个碳原子，优选1至5个碳原子并具有至少一个碳-碳双键的直链或支链的非环烃。直链或支链(C2至C10)烯基的典型实例包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2,3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、-3-己烯基、-1-庚烯基、-2-庚烯基、-3-庚烯基、-1-辛烯基、-2-辛烯基、-3-辛烯基、-1-壬烯基、-2-壬烯基、-3-壬烯基、-1-癸烯基、-2-癸烯基和-3-癸烯基。烯基可以是被取代或未被取代的。

[0052] 在整个说明书中，术语“炔基”是指具有2至10个碳原子，优选2至5个碳原子并具有至少一个碳-碳三键的直链或支链的非环烃。直链或支链(C2至C10)炔基的典型实例包括-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、-5-己炔基、-1-庚炔基、-2-庚炔基、-6-庚炔基、-1-辛炔基、-2-辛炔基、-7-辛炔基、1-壬炔基、-2-壬炔基、-8-壬炔基、-1-癸炔基、-2-癸炔基和-9-癸炔基。炔基可以是被取代或未被取代的。

[0053] “亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”分别表示与上述|“烷基”、“烯基”和“炔基”对应的双官能基团。

[0054] 特别优选的基团是被-OR1或-NR1R2取代的亚乙基(-CH2CH2-X1，其中X1代表-OR1或-NR1R2，其中R1和R2具有与上述相同的含义)和烯基，例如乙烯基(-CH＝CH2)。

[0055] 在整个说明书中，术语“芳基”是指具有5至10个环原子的碳环芳族基团。其典型实例包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基、吡啶基和萘基，并且还包括苯并稠合的碳环基团如5,6,7,8-四氢萘基。碳环芳基可以是被取代或未被取代的。在一个实施方式中，碳环芳基是苯基。

[0056] 在整个说明书中，术语“杂芳基”是指具有至少一个选自氮，氧和硫原子的杂原子并且具有至少一个碳原子的5至10元芳族杂环，包括单环和双环。杂芳基的典型实例包括三唑基、四唑基、恶二唑基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、恶唑基、苯并恶唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异恶唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶碱基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、嘧啶基、氧杂环丁烷基、氮杂卓基、哌嗪基、吗啉基、二恶烷基、硫代乙酰基和恶唑基。

[0057] 在整个说明书中，术语“杂环基”是指具有1至4个独立地选自氮、氧和硫原子的杂原子的饱和或不饱和5至7元单环或7至10元双环杂环，其中氮和硫杂原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化，并且包括通过这些杂环基与苯环缩合形成的双环。杂环基可以通过合适的杂原子或碳原子键合。

[0058] 上面定义的杂芳基包括在杂环基中。杂环基的典型实例包括吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、己内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基和四氢噻喃基。

[0059] 在一个实施方式中，在式1中，OTBS表示甲硅烷基，特别是叔丁基二甲基甲硅烷氧基。

[0060] 在另一个能够与上述内容结合的实施方式中，OTBS表示保护基。

[0061] 特别优选的实施方式包括式1所示的化合物，其中X代表一个羟基取代的亚乙烷基或乙烯基，Y代表-OTBS和Z代表-OR3或＝O，其中R3是具有1至4个碳原子的直连或支链烷基。

[0062] 特别感兴趣的化合物表示为式1a所示的化合物，

[0063]

[0064] 其中，X1表示-OR1和-NR1R2；

[0065] Y表示-OTBS、-OR2和-NR1R2；

[0066] Z表示-OR3或＝O；和

[0067] R1、R2和R3各自独立地代表H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基。

[0068] 基于上述，四个特别感兴趣的实施例包括式I至IV所示的分子：

[0069]

[0070] 化合物I：-5-[(E)-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-戊-1-烯基]-4-[(3E)-3-甲基六-3,5-二烯基]四氢呋喃-2-醇；

[0071] 化合物II：-叔丁基-[(E)-5-[5-甲氧基-3-[(3E)-3-甲基六-3,5-二烯基]四氢呋喃-2-基]-4-甲基-戊-4-烯氧基]-二甲基-硅烷；

[0072] 化合物III：-(E)-6-[2-[(E)-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-戊-1-烯基]-5-甲氧基-四氢呋喃-3-基]-4-甲基-己-3-烯-1-醇；

[0073] 化合物IV：-(4S,5S)-5-[(E)-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基-戊-1-烯基]-4-[(3E)-3-甲基六-3,5-二烯基]四氢呋喃-2-酮和其对映异构体。

[0074] 在化合物I至III中，OTBS表示叔丁基二甲基甲硅烷氧基，通常用作保护基的甲硅烷基。该基团可以被除去并在相应部位产生羟基。因此，化合物I至IV以及通常为式1所示的化合物也适合作为治疗活性化合物的前体和前药。

[0075] 式I至IV中的虚线表示分子是外消旋混合物。

[0076] 然而，在本发明的范围内，还包括式1所示化合物的对映体纯的异构体，特别是通式1所示化合物的R-和S-异构体，例如式I到IV所示化合物的R-和S-异构体。

[0077] 在整个说明书中，术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒酸或碱制备的盐，其实例包括无机酸和碱以及有机酸和碱。适用于本发明化合物的药学上可接受的碱加成盐的实例包括但不限于由铝，钙、锂、镁、钾、钠和锌形成的金属盐；和由赖氨酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因形成的有机盐。

[0078] 合适的无毒酸的实例包括但不限于无机酸和有机酸，例如乙酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、甲酸、富马酸酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。无毒酸的具体实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。因此，盐的具体实例包括盐酸盐和甲磺酸盐。其它盐是本领域已知的，描述于，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Eds.

[0079] 本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以是溶剂化物、水合物、包合物或前药形式。

[0080] 在本发明中，术语“溶剂化物”是指本发明的化合物或其盐，还包括化学计量或非化学计量的由非共价分子间力结合的溶剂。溶剂优选是挥发性的，无毒的和/或在非常少量对人给药后相容的溶剂。

[0081] 术语“水合物”是指本发明的化合物或其盐进一步包括化学计量或非化学计量的由非共价分子间力结合的水。

[0082] 术语“对映异构体”是指具有彼此呈镜像的两种立体异构体之一。

[0083] 术语“外消旋体”是指手性分子的等量对映异构体的混合物。

[0084] 术语“非对映异构体”是指一类立体异构体之一，立体异构体不是对映异构体，而是在一个或多个等价手性中心处具有不同的构型。非对映异构体的实例是在仅一个手性中心的构型上不同的差向异构体。

[0085] 术语“立体异构体”是指具有相同分子式和键合原子顺序的异构体分子之一，但它们在空间中原子的三维取向不同。

[0086] 术语“互变异构体”是指易于通过化学反应相互转化的异构体分子。该反应通常导致氢原子的迁移，从而导致单键和相邻双键的转换。

[0087] 当与“人乳头状瘤病毒相关疾病”一词使用时，术语“相关”意味着HPV与疾病之间存在因果关系。因此，“相关”涵盖了各种HPV诱导和HPV介导的疾病。这些疾病，例如，是由HPV感染引起的。

[0088] 前药是指作为无活性(或少于全活性的)化学衍生物给药的药物，其随后通过正常的代谢过程转化为身体中的活性药理学药物。

[0089] 根据结果部分显而易见的是，本发明化合物，例如化合物I至IV在HPV16阳性癌细胞(包括宫颈癌细胞和口咽癌细胞)中诱导细胞凋亡，表现出好的效果。

[0090] 本发明化合物在下调引起HPV介导的宫颈癌的病毒癌蛋白E6和E7也是有效的，因此用作抗HPV抗癌药物。类似地，本发明化合物在治疗其他HPV介导的癌症(包括口咽癌)也是有效的。

[0091] 此外，本发明化合物，特别是化合物III，通过在早期时间点(2小时)下调cIAP2来诱导细胞凋亡。

[0092] 化合物III还通过在早期时间点(2小时)激活半胱天冬酶3和PARP分裂来诱导细胞凋亡。化合物III有效抑制CAM模型的肿瘤生长。

[0093] 此外，本发明化合物可以用于治疗或预防哺乳动物癌症或类似病症的方法中，其中p53通路被病毒癌蛋白调控，该方法包括将治疗有效量的式1所示的化合物或其盐或衍生物给予所述哺乳动物。

[0094] 该化合物也可用于下调癌蛋白和凋亡蛋白2(c-IAP2)的细胞抑制剂。

[0095] 细胞周期停滞可通过激活p53-p21通路并诱导p53非依赖性细胞凋亡而重新激活。

[0096] 本发明化合物可以通过Marshall&DeHoff先前描述的立体选择性方法制备和表征。

[0097] 方案1(下文)说明了合成本公开的各种化合物的机理的广泛介绍。

[0098]

[0099] 方案2(下文)说明了合成本公开化合物IV的机理的广泛介绍。

[0100]

[0101] 活性组分以有效量使用。

[0102] 根据受试者的情况选择给药方式，剂量以及精确制剂。因此，可以单独调整间隔以使血浆中活性化合物的水平足以维持并获得期望的治疗效果。然而，用于人的剂量通常在每日0.001mg/kg至约1000mg/kg的范围内，优选每剂抑制剂在约0.1mg/kg至约500mg/kg的范围内。

[0103] 通常，本发明化合物以0.001至100mg/kg体重给药，例如以0.01至50mg/kg体重给药。在一些实施方式中，可以以约0.1至约50mg/kg，约0.5至约40mg/kg或约0.7至约30mg/kg的剂量使用。预期的具体剂量包括上述范围的0.1mg/kg增量的子范围。

[0104] 药物组合物包含作为主要或唯一治疗有效成分(或药物)的本发明化合物。因此，在本技术的范围内，还提供了组合物，其中有效药物包括或基本包括式1所示的化合物及其盐。自然地，可以将式1所示的化合物与其它抗癌化合物，如酪氨酸激酶抑制剂(如帕唑帕尼)，血管生成剂如血管内皮生长因子抑制剂(如贝伐单抗)，防风草酸及其衍生物组合。

[0105] 药物组合物可以是任何合适的形式。典型的药物形式包括水悬浮液，油悬浮液，分散液以及用于临时制备注射液或分散液的无菌粉末。其可局部(例如阴道内)给药，例如以阴道乳膏的形式或通过缓释固体制剂(例如缓释膏药)给药。组合物也可以是无毒稀释剂或溶剂的溶液或悬浮液，例如作为1,3-丁二醇溶液。

[0106] 或者，它们可以作为微乳液制备并且，例如，口服给药。

[0107] 载体可以是含有，例如，水、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)，乙醇和指定组分的混合物，各种植物油，林格氏液和等渗氯化钠溶液的溶剂或分散介质。此外，固定油也可以用作溶剂或悬浮介质。可以使用的固定油包括合成甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(如油酸)可用于制备注射剂。

[0108] 常规地，药物组合物可以含有用于改变，维持或保持组合物的，例如，pH、重量摩尔渗透压浓度、粘度、透明度、颜色、等渗性、气味、无菌、稳定性、溶解或释放速率、吸附或渗透的制剂材料。

[0109] 药物组合物还可以通过吸入或通过消化道给药，例如口服给药。这种药学上可接受的组合物的制备在本领域的技术范围内。本发明化合物可以存在于相同的药物组合物中。它们也可以包含在，例如，以相同包装提供的不同药物组合物中。

[0110] 尽管上述描述主要涉及的对象是人，但也包括兽用药物组合物。

[0111] 以下非限制性实施例说明本技术的实施方式。

[0112] 实施例

[0113] 实施例1.化合物的制备

[0114] 除非另有说明，化学试剂来自商业供应商，不经进一步纯化即可使用。在即将使用前用二苯甲酮钠法干燥THF。使用标准脉冲序列的Bruker Avance 600MHz光谱仪记录NMR光谱。使用配备了以正模式运行的ESI(电喷射电离)的离子阱质量检测器的Agilent 1100获得LCMS数据。通过TLC监测反应。使用铝基TLC板(Merck)硅胶60F254。

[0115] 基于Marshall&DeHoff先前所述的立体选择性方法，使用方案1中的结构单元A或B的化合物作为起始原料制备化合物I至III。A和B均由用文献中已知的方法酰化的香叶基制备。

[0116] 化合物IV(方案2)的制备。

[0117] 中间体INT1：将化合物III(680mg，1.723mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，一次加入氯铬酸吡啶鎓(431mg，2mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。然后将混合物用30ml乙醚稀释并通过硅藻土(celite)垫过滤，将滤液蒸干。残余物在氯仿中通过快速色谱法纯化，得到化合物INT1(570mg，产率84.2％)，为无色油状物。

[0118] 中间体INT2：将化合物INT1(570mg，1.45mmol)溶于四氢呋喃(50ml)中，一次加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(2.9ml，2.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用50ml饱和氯化铵水溶液稀释，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液为氯仿/丙酮10:1)，得到化合物INT2(309mg，收率76％)，为无色油状物。

[0119] 化合物IV：将中间体INT2(200mg，0.68mmol)溶于二甲基甲酰胺(3ml)中并冷却至-20℃。然后滴加1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液(0.68ml，0.68mmol)。将反应混合物在-20℃下搅拌20分钟，然后加入4-甲氧基-苄基溴(128mg，0.75mmol)。停止冷却，将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水(15ml)稀释，并用乙醚(3×15ml)萃取。合并有机萃取液，用水(3×30ml)和盐水(30ml)洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂为乙酸乙酯/己烷1:10)，得到化合物IV(110mg，产率41.3％)，为无色油状物。

[0120] 1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 1.41-1.52(m,1H)，1.61-1.71(m,1H)，1.71-1.74(m,2H)，1.75(s,3H)，1.76(d,J＝1.13Hz,3H)，1.98-2.12(m,2H)，2.16(t,J＝7.37Hz,2H)，
2.19-2.27(m,1H)，2.34-2.39(m,1H)，2.70(dd,J＝17.00,7.93Hz,1H)，3.45(t,J＝6.42Hz,
2H)，3.82(s,3H)，4.41-4.46(m,2H)，4.79(t,J＝8.69Hz,1H)，4.97-5.07(m,1H)，5.13(d,J＝16.62Hz,1H)，5.19(d,J＝8.69Hz,1H)，5.84(d,J＝10.58Hz,1H)，6.56(dt,J＝16.71,
10.53Hz,1H)，6.90(dt,J＝8.69,2.27Hz,2H)，7.27(dt,J＝8.70,2.27Hz,2H)。

[0121] 13C NMR(151MHz,CDCl3)δppm 166.4，17.0，27.7，30.0，30.2，30.3，35.5，36.0，55.3，69.2，72.6，82.2，113.8，113.8，115.6，122.0，126.3，129.3，129.3，130.6，132.9，
137.7，143.9，159.2，176.4。

[0122] LCMS

[0123] 使用LC-MS(Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C8柱；流动相：乙腈(A)，0.5％TFA的H2O溶液(B)；流速：0.7ml/min)分析化合物IV样品，线性梯度为50％-95％。MS最强离子范围(+)-ESI-MS(m/z 200-1600)(tR 10.8min)为m/z 399[M+H]。

[0124] 实施例2.细胞培养和处理

[0125] 将SiHa宫颈癌细胞在DMEM(Sigma-Aldrich，St Louis，MO，USA)中培养。培养基中还添加有10％胎牛血清(BioClear，Wiltshire，UK)，2mM L-谷氨酰胺，100U/ml青霉素(penciliin)，100μg/ml链霉素(Sigma-Aldrich)。

[0126] 实施例3.凋亡参数的检测

[0127] 用0-40μM化合物处理SiHa细胞。24小时后，收集细胞并分析凋亡和/或坏死情况。根据制造商的方案(PE活性半胱天冬酶-3凋亡试剂盒；BD Pharmingen，San Diego，CA)，用藻红蛋白结合的抗体标记细胞中活化的半胱天冬酶-3，并通过FACSCalibur流式细胞仪(FL-2，FSC，BD Pharmingen)进行分析。

[0128] 将接种在96孔板上的一式三份样品的细胞进行细胞凋亡流式细胞分析。细胞用不同浓度的化合物III预处理0-6小时，然后用培养板旋转器将板离心(1000rpm，5分钟)。为了分析细胞核碎裂，向孔中加入碘化丙啶(PI)缓冲液(40mM柠檬酸钠，0.3％Triton X-100，50μg/ml PI；Sigma)。在室温下培养10分钟后，用具有HTS平台(PE-A通道)的LSRII流式细胞仪分析板。亚G0/G1事件(细胞核碎裂)的分数为凋亡细胞死亡的量度。

[0129] 实施例4.蛋白质印迹(Western blotting)分析

[0130] 通过在Laemmli样品缓冲液中裂解悬浮和贴壁细胞并将样品煮沸10分钟来制备全细胞裂解物。通过SDS-PAGE分离蛋白质并转移到PVDF膜(Millipore)上。使用半胱天冬酶3抗体(Cell Signaling Technology)，聚(ADP-核糖)聚合酶(clone C-2-10；Sigma-Aldrich)，HPV16E6(N-17)(Santa Cruz)，cIAP2(Santa Cruz)和肌动蛋白(clone AC-40；Sigma-Aldrich)进行蛋白质印记(Western blotting)分析。HRP结合二抗来自Southern Biotechnology Associates，Promega和Amersham Biosciences。使用ECL方法(Amersham Biosciences)在X射线胶片上显现结果。

[0131] 实施例5.卵内绒毛尿囊膜(CAM)模型

[0132] CAM根据前述方法制备。受精的白来亨鸡蛋从芬兰的LSK Poulty Oy获得。鸡蛋用70％乙醇消毒，并在37℃65％相对湿度下转入孵化培养箱(Savimat MG200，Chauffry，FR)，自动转动3天。在胚胎发育日(EDD)3，在蛋壳上钻一个直径约3mm的孔并用
(Pechiney，Menasha，USA)覆盖，然后放回培养箱中直至使用。在EDD 8，将蛋壳上的孔扩大到约3cm，以便更好地进行肿瘤细胞植入。在CAM上沉积聚乙烯环(厚度约0.5毫米，内径7毫米)。然后，将1.5×105个SiHa细胞与生长因子减少的Matrigel(BD Biosciences，USA)接种在CAM上的环内，Matrigel以1:1的比例与无血清DMEM培养基混合。植入后，再次覆盖蛋壳并放回培养箱。为了CAM测定，从EDD 9-13将不同剂量(0-6mg/kg)的化合物III局部(20μL)加入到CAM肿瘤中，在每天的同一时间进行添加。在EDD 14，从CAM膜收获肿瘤异种移植物并称重。结果重复至少3次。在每个实验中，对于每个化合物剂量，评估7-10个蛋的结果。

[0133] 实施例6.形态染色和免疫组织化学

[0134] 从石蜡固定的CAM肿瘤样品中垂直取5微米厚的切片，并进行H&E染色。使用安装到DMLB显微镜(Leica)上的DC300F数码相机拍摄图像。在组织切片的免疫组织化学分析中，基于抗原启示，组织用HRP结合抗体进行免疫组织化学染色，并使用ABC染色系统(Vector lab，CA，USA)显现。最后所有切片用Mayers苏木精(Histolab，Gothenburg，Sweden)进行复染。

[0135] 使用同种型和浓度匹配的一抗作为阴性对照，均为阴性。

[0136] 结果

[0137] 本发明的实施方式涉及式I所示的化合物或其药学上可接受的盐或其衍生物作为活性成分的新用途；并用于哺乳动物中的抗宫颈癌和抗口咽癌治疗和抗病毒治疗。

[0138] 为了发现化合物敏感HPV介导的SiHa宫颈癌细胞凋亡的能力，我们测定了四种化合物I，II，III和IV(图1B)。最初用化合物处理细胞24小时，然后分析细胞的半胱天冬酶3活化情况。本发明报道的结果表明，这四种化合物对SiHa都具有细胞毒性(图2A)。

[0139] 然而，发现化合物III是高度有效的，因此使用96孔形式的LSRII流式细胞仪HTS-单元进行细胞核碎裂测定，以分析时间和剂量的依赖性。碘化丙啶标记的DNA片段的形成(图2)用作凋亡细胞死亡的主要指标。为了进一步证实化合物III在SiHa细胞中的凋亡作用，我们进行了蛋白质印迹(Western blot)，以评估半胱天冬酶原-3，PARP的水解酶切，和HPV肿瘤蛋白HPV16E6的表达。

[0140] 结果表明，40μM复合物III自身裂解半胱天冬酶-3，PARP，并在2小时时下调E6和cIAP2(图3)，表明化合物III在较早时间点的作用。这些结果清楚地表明化合物III在诱导细胞凋亡方面是非常有效的。

[0141] CAM模型可用于研究化合物III的初步体内功效。通过局部给药在CAM上生长的宫颈肿瘤(SiHa)测试化合物III的功效。SiHa的剂量依赖性抑制，化合物III对CAM上的宫颈肿瘤生长如图4所示。虽然CAM模型中的SiHa细胞迅速形成突出的肿瘤，但4mg/kg的剂量会抑制肿瘤生长，6mg/kg的剂量能够消耗已经形成的肿瘤(图4A)。苏木精/伊红(H&E)染色以及使用增殖和凋亡标记物的免疫组化进一步证实了化合物III对肿瘤生长抑制的作用(图4B-C，数据未显示)。如图4B所示，代表性对照切片在CAM组织上显示密集的肿瘤细胞，而在剂量为2mg/ml的化合物III时，肿瘤生长的消退开始很明显。

[0142] 化合物III的效果是剂量依赖性的，如4mg/ml时的肿瘤大小明显小于对照样品，在6mg/ml时，肿瘤几乎完全消退。图4C的定量结果进一步证实，在卵内肿瘤模型中，化合物III以剂量依赖的方式诱导细胞凋亡。

[0143] 以下实施例是本发明的特征：

[0144] 1.一种作为药物使用的式1所示的化合物，

[0145]

[0146] 其中，X表示烷基，亚烷基，烯基，亚烯基，炔基或亚炔基，任选具有至少一个选自含有-OR1和-NR1R2的组的取代基；

[0147] Y表示-OTBS、-OR1和-NR1R2；

[0148] Z表示-OR3或＝O；和

[0149] R1、R2和R3各自独立地代表H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基。

[0150] 2.一种式1所示的化合物或其药学上可接受的盐，

[0151]

[0152] 其中，X表示烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基或亚炔基，任选具有至少一个选自含有-OR1和-NR1R2的组的取代基；

[0153] Y表示-OTBS、-OR1和-NR1R2；

[0154] Z表示-OR3或＝O；和

[0155] R1、R2和R3各自独立地代表H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，[0156] 其用于治疗哺乳动物的抗病毒癌症，用于治疗人乳头状瘤病毒相关疾病，例如良性或肿瘤性生殖器官人乳头状瘤病毒相关疾病，或用于治疗非生殖器疣。

[0157] 3.根据实施方式2所述的化合物，其用于治疗人乳头状瘤病毒介导的生殖器疣。

[0158] 4.根据实施方式2或3所述的化合物，其中，X表示羟基，Y表示-OTBS，Z表示-OR3或＝O，其中R3表示具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。

[0159] 5.根据实施方式2至4中任一项所述的化合物，其选自

[0160] -5-[(E)-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-戊-1-烯基]-4-[(3E)-3-甲基六-3,5-二烯基]四氢呋喃-2-醇；

[0161] -叔丁基-[(E)-5-[5-甲氧基-3-[(3E)-3-甲基六-3,5-二烯基]四氢呋喃-2-基]-4-甲基-戊-4-烯氧基]-二甲基-硅烷；

[0162] -(E)-6-[2-[(E)-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-戊-1-烯基]-5-甲氧基-四氢呋喃-3-基]-4-甲基-己-3-烯-1-醇；和

[0163] -(4S,5S)-5-[(E)-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基-戊-1-烯基]-4-[(3E)-3-甲基六-3,5-二烯基]四氢呋喃-2-酮和其对映异构体。

[0164] 6.根据实施方式1至5中任一项所述的化合物，其以外消旋混合物或对映异构体形式存在，特别是R-或S-对映异构体。

[0165] 7.一种用于治疗哺乳动物抗病毒癌症的药物组合物，其包含治疗有效量的式1所示的化合物或其盐或衍生物，所述化合物任选以外消旋混合物或对映体形式存在，具体地，所述组合物的治疗有效化合物基本上包括治疗有效量的式1所示的化合物或其盐或衍生物，所述化合物任选以外消旋混合物或对映体形式存在。

[0166] 8.一种用于治疗良性或肿瘤性生殖器官人乳头状瘤病毒相关疾病，特别是人乳头状瘤病毒介导的生殖器疣，以及用于治疗非生殖器疣的药物组合物，其包括治疗有效量的式1所示的化合物或其盐或衍生物，所述化合物任选以外消旋混合物或对映异构体的形式存在。

[0167] 9.式1所示的化合物或其盐或衍生物作为药物的应用，其中取代基X、Y、Z、R1、R2和R3具有与上述相同的含义，所述化合物任选以外消旋混合物或对映体的形式存在。

[0168] 10.式1所示的化合物或其盐或衍生物治疗哺乳动物的抗病毒癌症，治疗人乳头状瘤病毒相关疾病，例如良性或肿瘤性生殖器官人乳头状瘤病毒相关疾病，或治疗非生殖器1 2 3
疣的应用，其中取代基X、Y、Z、R、R 和R具有与上述相同的含义，所述化合物任选以外消旋混合物或对映体的形式存在。

[0169] 11.一种用于治疗或预防哺乳动物癌症或类似病症的方法，其中所述p53通路通过病毒癌蛋白解除调控(deregulated)，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式1所示的化合1 2 3
物或其盐或衍生物，其中取代基X、Y、Z、R、R 和R具有与上述相同的含义，所述化合物任选地以外消旋混合物或光学纯对映异构体的形式存在。

[0170] 12.根据实施方式11所述的方法，其包括治疗或预防子宫颈癌或口咽癌。

[0171] 13.根据实施方式11或12所述的方法，其包括下调癌蛋白和凋亡蛋白2(c-IAP2)的细胞抑制剂。

[0172] 14.根据实施方式11至13中任一项所述的方法，其包括通过激活p53-p21通路并且诱导不依赖于p53的细胞凋亡重新激活细胞周期停滞。

[0173] 15.根据实施方式11至14中任一项所述的方法，其包括治疗人乳头状瘤病毒介导的癌症。

[0174] 16.根据实施方式11至15中任一项所述的方法，其包括给予哺乳动物式1所示的化合物或其盐或衍生物，其中取代基X、Y、Z、R1、R2和R3具有与上述相同的含义，其剂量为每日0.001mg/kg至约1000mg/kg体重，优选约0.1mg/kg至约500mg/kg体重，特别是0.001至
100mg/kg体重，有利地为0.01至50mg/kg体重。

[0175] 17.一种治疗人乳头状瘤病毒相关疾病，例如良性或肿瘤性生殖器官人乳头状瘤病毒相关疾病，特别是人乳头状瘤病毒介导的疣，生殖器和非生殖器疣的方法，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式1所示的化合物或其盐或衍生物，其中取代基X、Y、Z、R1、R2和R3具有与上述相同的含义，所述化合物任选以外消旋混合物或光学纯对映体形式存在。

[0176] 18.根据实施方式17所述的方法，其包括局部给予哺乳动物式1所示的化合物或其盐或衍生物，其中取代基X、Y、Z、R1、R2和R3具有与上述相同的含义。

[0177] 应当理解，所公开的本发明的实施方式不限于本发明公开的特定结构，工艺步骤或材料，而是延伸到其相关领域的普通技术人员可以认识到的等同物。还应当理解，本发明采用的术语仅用于描述特定实施方式，而不是限制性的。

[0178] 在本说明书中，对“一个实施方式”或“实施方式”的引用意味着结合实施方式描述的特定特征，结构或特性包括在本发明的至少一个实施方式中。因此，贯穿本说明书的各个地方的短语“在一个实施方式中”或“在实施方式中”不一定都指代相同的实施方式。

[0179] 如本发明所使用的，为了方便起见，可以在公用列表中呈现多个项目，结构元件，组成元件和/或材料。然而，这些列表应该被解释为列表中的每个成员单独地标识为独立且唯一的成员。因此，仅基于他们呈现在一个共同组中，而没有相反的指示的情况下，该列表的任何成员都不应视为同一列表中任何其他成员事实上的等同物。另外，本发明的各种实施方式和实施例也可以是各种组分的替代方案。

[0180] 应当理解，这样的实施方式，实施例和替代方案不应被解释为彼此的事实上的等同物，而是被认为是本发明的单独且自主的表示。此外，所描述的特征，结构或特性可以以任何合适的方式组合在一个或多个实施方式中。在下面的描述中，提供了许多具体细节，例如长度，宽度，形状等的实例，以便透彻地理解本发明的实施方式。然而，相关领域技术人员将认识到，可以在没有一个或多个具体细节的情况下，或与其他方法，组件，材料等一起实践本发明。在其他情况下，公知的结构，材料或操作未详细示出或描述以避免模糊本发明。

[0181] 虽然前述实例在一个或多个特定应用中说明了本发明的原则，但是对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的原则和思想的情况下，对实施的形式，用途和细节方面进行的不经创造性的修改是显而易见的。因此，除了下面所提出的权利要求之外，并不意图限制本发明。

[0182] 工业实用性

[0183] 如上所述，本发明的分子适用于制备用于哺乳动物抗宫颈癌和抗病毒治疗的药物活性组合物。此外，本发明的分子适用于治疗和预防头颈癌，特别是HPV介导的癌症，如口咽癌。本发明的分子也可用作具有这种活性的化合物的中间体，前体和前药。

[0184] 引用列表

[0185] 专利文献

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乳头皲裂康-专利编号CN105311390A	2020-05-12	360
乳头杯-专利编号CN101453886B	2020-05-11	160
乳头按摩器-专利编号CN1183825C	2020-05-11	830
一种乳头清洗机-专利编号CN106614005B	2020-05-13	760
奶牛乳头穿刺针-专利编号CN109419564A	2020-05-13	668
乳头杯-专利编号CN101453886A	2020-05-11	157
乳头浸洗剂-专利编号CN1225555A	2020-05-11	505

用于治疗人乳头状瘤病毒(HPV)诱导的癌症的化合物

用于治疗人乳头状瘤病毒(HPV)诱导的癌症的化合物

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