本发明涉及生物医学粘合剂。特别地，它涉及在生物应用中用于 有机或无机生物相容性本体材料(bulk material)的备用粘合剂。粘 合剂的一种合适用途是在环境条件下结合角膜高嵌体或嵌体到角膜基 底膜或角膜基质组织。

在许多应用中，特别是在生物材料和医学领域中需要粘合生物材 料和其它生物相容性材料或装置到组织上。组织定义为活或死的身体 任何部分。由于它可以避免手术方法如缝合的需要，可以直接胶合到 组织和保持足够界面粘合强度的生物医学装置是有吸引力的。有用的 应用包括药物输送装置对表皮的粘合、外科手术用抗粘合屏障物的胶 合和合成高嵌体或嵌体对角膜的粘合。常规手术粘合剂通常不适于宽 范围的粘合剂应用。目前氰基丙烯酸酯和纤维蛋白胶在临床上用作软 组织粘合剂。然而固化粘合剂的脆性，它们生物降解产物的潜在毒性 和对固化时间控制的缺乏是氰基丙烯酸酯的主要缺点。缓慢固化，差 的机械强度和感染危险是纤维蛋白基胶水的缺点。

已经在现有技术中公开粘合装置到组织上的各种不同方法。例如， U.S.专利No.5354336描述了密封微透镜到角膜表面上的方法，该方法 包括如下步骤：放置微透镜到正确的位置，施加可聚合胶原组合物到 微透镜和角膜表面上以在微透镜和角膜表面上形成胶原涂层和在引发 剂存在下聚合该涂层，从而密封微透镜到角膜表面上。然而主要由于 严重的处理问题，该胶水还不能证明是令人满意的。例如，外科医生 总是必须在使用之前即刻混合胶水组分。一旦发生预混合，依赖于胶 水的具体固化时间，仅有限的时间期间可用于使用胶水，它对外科医 生产生时间压力。在微透镜连接到角膜上之后，必须仔细除去过量胶 水，否则胶水残余物可能抑制生物组织的正常功能。已知胶水的进一 步缺点是，例如，不足够的机械稳定性和粘合持续时间。

对说明书中任何现有技术的参考不是，和不应当认为如下认识或 任何形式的建议：此现有技术在澳大利亚或任何国家形成普通常识的 一部分。

应理解此说明书和权利要求书中使用的术语“包括”或它的语法 变体等同于术语“包含”和不认为排除其它元素或特征的存在。

生物医学粘合剂可以给出不同的名称，尤其包括“生物粘合剂”、 “生物学粘合剂”和“外科粘合剂”。在此说明书中，这样的术语可互 换使用，和都表示为生物相容性的和导致两个表面的临时或永久粘合 的该组合物，其中至少一个表面是生物的和/或粘合是在生物环境中。

术语“本体材料”在此说明书中用于表示生物相容性有机或无机 材料。这包括例如从其形成生物医学装置的聚合物、假体等。本体材 料通常是固相。

令人惊奇地，现在已经发现可以具有宽应用性和降低的不利生物 反应形成生物医学粘合剂。

因此，本发明涉及一种生物医学粘合剂，包括多官能活化的官能 团。

在本发明的一个形式中，提供粘合本体材料到相应亲核或亲电子 表面的方法，该方法包括连接多官能活化的官能团到本体材料上和然 后在允许表面和官能团之间共价键的条件下，接触官能团与亲核表面。

如理解的那样，化合物和表面可以是亲电子的或亲核的，只要每 个与另一个是相反的以能够实现在它们之间的反应-这样的一对反应 性基团可以称为“相应的”(如活化的酯和氨基)。

选择条件以尽可能方便。温度范围优选是0℃-60℃，最优选体温 (如约37℃)。环境压力是合适的。在一些情况下，也所需地存在足够 的周围流体以促进或允许反应性基团(或它们连接上的更长分子)的足 够移动，使得它们足够接近以形成共价键。

本发明也提供连接到本体材料用于粘合本体材料到生物表面上的 生物粘合剂，该生物粘合剂包括可以与亲核或亲电子官能团反应的多 官能活化的化合物。

多官能活化的官能团优选是活化的酯或酰胺。

本发明也提供共价连接本体材料与生物表面的生物粘合剂，该粘 合剂由多官能活化的官能团的固化而形成。

本发明也提供用了连接到包括生物相容性有机或无机本体材料的 生物表面的生物医学装置，在该本体材料已粘合有一种多官能活化的 化合物。

本发明也涉及一种包括与生物粘合剂结合的本体材料的装置的制 备方法，该装置可以在使用之前无水贮存，该方法包括连接多官能活 化的官能团到本体材料和然后将装置脱水。

本发明也提供一种施涂生物粘合剂到生物医学装置表面的方法， 该方法包括如下步骤：

提供包括生物相容性有机或无机本体材料的生物医学装置，

如果表面在它的表面上含有不足的官能团，向表面施加表面官能 团，和

共价偶合包括至少一个羧基衍生物基团和至少一个另外官能团的 多官能活化的化合物，该另外的官能团对表面官能团是共反应性的。

本发明特别涉及用于体内使用的生物粘合剂。本发明可用于将例 如生物粘合性多官能活化化合物连接到其上的合成材料粘合到动物 (包括人)的任何适当亲核或亲电子表面。这样的制品可以连接上的通 常亲核表面是胶原，或其它任何赖氨酸富集多肽(天然或合成的)。

胶原向本发明装置中的引入是非必要的。胶原可对生物医学装置 带来其它性能，该生物医学装置对于它的希望目的是有用的或所需的。 胶原可以由与结合多官能活化化合物或其它物质相同的表面官能团粘 合到本发明的生物医学装置上。

本发明特别应用于从强烈疏水性的本体材料制成的生物医学装 置。已知这样的材料难以在生物环境中粘合。如在优选实施方案中详 细描述的那样，可首先由已知方法(如等离子体沉积)加入表面官能团 (如醛)而处理疏水性表面。

合适的多官能活化的官能团包括羧基衍生物基团，例如，羧酸酰 卤，例如-COCl或-COBr、羧酸酐、内酯、羧酸酰胺、或优选羧酸酯。 羧基衍生物基团的优选组是酯，特别地活化酯或酰胺。

反应性基团可以选自酯类别，它们对亲核试剂是高度反应性的。 衍生自羧酸或酰胺的活性酯或其它反应性基团经受与亲核试剂的消除 反应，以形成稳定的加合物如下：

通用反应(1)描述亲核试剂(Nu)与活性酯(AE)的消除反应。通用反 应(2)描述亲核试剂(Nu)与反应性基团(XG)的消除反应。

其中

X＝卤素；

Y-H、烷基、或非必要地活性酯或反应性基团；

Nu-亲核试剂(如胺、硫醇)

当使用二或多官能试剂时，这些反应可以作为粘合剂的固化反应。 因此，如果Z包含多于一个亲核基团和Y包含多于一个活性酯或反应 性基团，则得到交联的聚合物，该聚合物具有粘合剂的性能。如果要 胶合的底物包含亲核基团(如胶原涂敷制品或眼科组织中的胺)，则可 发生对活性酯或反应性基团的直接键合和配制剂用作生物粘合剂。

反应性基团的形式可以为多官能树枝状聚合物、多官能化梳形聚 合物、线性聚合物的终止端或其中每个聚合物链存在至少一个反应性 基团的其它多官能聚合物如下：

线性聚合物

树枝状聚合物                                             梳形聚合物

T＝反应性基团

＝非必要的间隔物

间隔物组分的仔细选择能够实现生物粘合剂的合成，该生物粘合 剂支持或抑制细胞生长，或可生物降解或不可生物降解。生物粘合剂 也可包含其它材料，如惰性生物相容性填料，以改进粘度和在浸滤之 后导致孔隙率。

活化的酯或酰胺是，例如，如下通式基团：

根据本发明的优选羧基衍生物基团是通式(g)，(e)或，特别地通 式(h)的活化酯基团。

多官能活化化合物是，例如，如下通式的化合物：

             R13-D-R12        (j)，

其中

D是二价有机基团，它可以，例如，由一种或多个羧基或羧基衍 生物基团取代；

R12是羧基衍生物基团；

R13是进一步反应性基团，如羧基、羧基衍生物、异氰酸根合、异 硫氰酸根合和环氧基团。

二价有机基团D的例子是，例如，非必要支化的C1-C12亚烷基、树 枝状或星形聚合物的基团、聚乙二醇基团、聚乙烯醇基团、例如，在 WO96/24075中所述含有可聚合侧基的聚乙烯醇的基团；或如由 M.Johansson和A.Hult在Journal of Coatings Technology， 67， No.849，35(1995)中描述的高度支化聚酯树脂的基团。D优选是聚乙二 醇的二价根，例如通式-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)f-的基团，其中f是例如 2-250的整数。

R12是羧基衍生物基团，其中以上给出的意义和优选情况适用。R13 独立地优选是羧基衍生物基团，其中以上给出的意义和优选情况适用。 最优选，R12和R13相同。

在一个实施方案中，多官能活化化合物是聚乙二醇，该聚乙二醇 由琥珀酰亚胺基丙酸酯、琥珀酰亚胺基琥珀酸酯或琥珀酰亚胺基琥珀 酰胺，或这些官能团的已知衍生物二取代。

连接通式(j)的多官能化合物到具有包括共反应性官能团的天然 或合成聚合物的本体材料表面的方法，依赖于在化合物(j)中和在天然 或合成聚合物上存在的反应性基团的性质。反应是自身已知的，例如， 从有机化学教科书已知。

例如，在含有羧基、酰胺或酯基团R13的通式(j)化合物要偶合到 包含氨基、巯基或羟基的天然或合成聚合物的情况下，反应可以在对 于酯或酰胺形成通常的条件下进行。优选在活化剂，例如N-乙基 -N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)或 N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)存在下进行酯化或酰胺化反应。

在含有酸酐基团R13的通式(j)化合物要偶合到包含氨基、巯基或 羟基的天然或合成聚合物的情况下，可以如在有机教科书中所述，例 如在非质子溶剂，例如一种上述非质子溶剂中，在从室温到约100℃ 的温度下进行反应。

在含有活化酯或酰胺基团R13的通式(j)化合物要偶合到本体材料 的表面或包含氨基、巯基或羟基的天然或合成聚合物的情况下，例如 可以在室温下或在高温下，例如在约20-100℃下在非质子介质中进行 反应。

在含有异氰酸根合基团R13的通式(j)化合物要偶合到包含氨基或 羟基的天然或合成聚合物的情况下，可以在惰性有机溶剂如乙腈、非 必要卤代的烃，例如石油醚、甲基环己烷、甲苯、氯仿、二氯甲烷等， 或醚，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、或更极性溶剂如DMSO、DMA、 N-甲基吡咯烷或甚至低级醇或水中，在0-100℃，优选0-50℃下和特 别优选在室温下，非必要地在催化剂，例如，叔胺如三乙胺或三正丁 胺、1，4-二氮杂双环辛烷，或锡化合物如二月桂酸二丁基锡或二辛酸 锡存在下进行反应。此外，异氰酸根合基团与氨基的反应也可以在水 溶液中在无催化剂存在下进行。有利地在惰性气氛下，例如，在氮气 或氩气气氛下进行以上反应。

在含有环氧基团R13的通式(j)化合物要偶合到包含氨基、巯基或 羟基的天然或合成聚合物的情况下，例如可以在室温下或在高温下， 例如在约20-100℃下在非质子介质中使用碱催化剂，例如Al(O-C1-C6- 烷基)3或Ti(O-C1-C6-烷基)4进行反应。

在本发明的优选实施方案中，本体材料形成生物医学装置。装置 也可以由包括如下步骤的方法获得： 

提供生物医学装置，该装置包括生物相容性有机本体材料和在它 的表面上含有表面官能团，和

表面官能团与包括共反应性基团的天然或合成聚合物共价偶合， 和

共价偶合包括至少一个羧基衍生物基团和至少一个另外官能团的 多官能活化化合物，该另外官能团对天然或合成聚合物的共反应性基 团是共反应性的。

可以根据本发明的方法涂敷的本体材料的例子是天然或合成有机 聚合物、或该材料的层压材料、复合材料或共混物。聚合物的一些例 子是加聚物和缩聚物(聚氨酯、环氧树脂、聚醚、聚酯、聚酰胺、聚碳 酸酯和聚酰亚胺)；乙烯基聚合物(聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚 苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯酰胺及其卤代衍生物、聚醋酸乙烯酯和聚丙 烯腈)；弹性体(硅氧烷、聚丁二烯和聚异戊二烯)；或改性或未改性生 物聚合物(胶原、纤维素、壳聚糖等)。

另一个优选组的本体材料是通常用于生物医学装置，如接触镜片、 眼内透镜或人造角膜制造的那些，它们自身不是亲水性的。这样的材 料是熟练技术人员已知的和可包括例如聚硅氧烷、全氟聚醚(PFPE)、 氟化聚(甲基)丙烯酸酯或如衍生自其它可聚合羧酸的等同氟化聚合 物、聚(甲基)丙烯酸烷基酯或衍生自其它可聚合羧酸的等同烷基酯聚 合物、或氟化聚烯烃，如氟化乙烯丙烯、或四氟乙烯，优选与具体的 间二氧杂环戊烯，如全氟-2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯结合。合 适本体材料的例子是如Lotrafilcon A、Neofocon、Pasifocon、 Telefocon、Fluorsilfocon、Paflufocon、Silafocon、Elastofilcon、 Fluorofocon或Telfon AF材料，如Teflon AF1600或Teflon AF2400， 它们是约63-73mol％全氟-2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯和约 37-23mol％四氟乙烯的共聚物，或约80-90mol％全氟-2，2-二甲基-1，3- 间二氧杂环戊烯和约20-10mol％四氟乙烯的共聚物。

另一个优选组的生物相容性聚合物是通常用于生物医学装置，如 接触镜片制造的那些，它们自身是亲水性的，这是由于亲水性基团如 羧基、氨基甲酰基、硫酸根、磺酸根、磷酸根、胺、铵或羟基固有地 存在于材料中。这样的材料是熟练技术人员已知的和包括例如聚丙烯 酸羟乙酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚 丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚-N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、 聚乙烯醇、例如来自如下两种或多种单体的共聚物：丙烯酸羟乙酯、 甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯 酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、乙烯醇、醋酸乙烯酯等，聚亚烷基二醇 如聚乙二醇、聚丙二醇或聚乙二醇/聚丙二醇嵌段共聚物。典型的例子 是如Polymacon、Tefilcon、Methafilcon、Deltafilcon、Bufilcon、 Phemfilcon、Ocufilcon、Focofilcon、Etafilcon、Hefilcon、 Vifilcon、Tetrafilcon、Perfilcon、Droxifilcon、Dimefilcon、 Isofilcon、Mafilcon、Nelfilcon或Atlafilcon。

甚至更优选组的本体材料是，例如，如在US6015609、WO97/35906、 WO97/35905、WO00/49058或在WO00/15686中描述的具有改进润湿性 和细胞生长能力的多孔聚合物。引入带电荷单元或两性离子的聚合物 (如描述的WO00/15686)也可用于本发明，和该说明书的内容在此引入 作为参考。另外的例子在欧洲专利申请no.02011173.8中提供，该文 献的内容在此引入作为参考。PFPE大分子单体和从其得到的聚合物的 合成如从PCT申请WO96/31546或WO97/35906中是已知的。

如需要，可以由非PFPE聚合物的交联剂例如由多不饱和交联共聚 单体的加入增强本体材料网络。典型交联共聚单体的例子是(甲基)丙 烯酸烯丙酯、二(甲基)丙烯酸低级亚烷基二醇酯、聚(低级亚烷基)二 醇二(甲基)丙烯酸酯、二(甲基)丙烯酸低级亚烷基酯、二乙烯基醚、 二乙烯基砜、二和三乙烯基苯、三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯、四(甲 基)丙烯酸季戊四醇酯、双酚A二(甲基)丙烯酸酯、亚甲基双(甲基) 丙烯酰胺、邻苯二甲酸三烯丙酯和邻苯二甲酸二烯丙酯。如下通式的 多不饱和全氟烷基交联剂是优选的另外交联共聚单体：

        Q-CH2-(CF2)q-CH2-Q             (k)，

其中对于Q，以上给出的意义和优选情况适用，和q是例如1-20 和优选1-12的整数。如果使用交联共聚单体，使用的数量是聚合物期 望总重量的0.01-40％，优选共聚单体是0.1-30％，和更优选0.1-20％。 优选聚合混合物不包含交联单体。

可以由如下方式获得本发明的优选本体材料：共聚一种或多种 PFPE大分子单体，一种或多种带电荷的单体或其合适前体和非必要的 进一步共聚单体和/或添加剂，以在合适引发剂的存在下提供透明聚合 物。可以采用进行聚合的本领域公知的标准方法，其中优选是自由基 聚合。可以在适当的容器或器皿中通过辐射(使用紫外光)包含UV引发 剂，如苯偶姻甲基醚的单体混合物简单地进行自由基聚合。辐射混合 物足够的时间以能够发生在单体之间的聚合。或者，可以采用使用热 引发剂如偶氮二异丁腈的热引发。如果使用两性离子单体的前体，可 以采用合适的试剂处理在辐射之后的共聚物以转化前体单元成两性离 子单元。

聚合混合物可以单独或在一种或多种溶剂存在下转化成聚合物。 尽管聚合混合物组分的结构对获得的模量具有最显著的影响，溶剂和 共聚单体的选择也具有影响。有用的溶剂包括选自如下类别的那些： 酯、醇、醚、和卤代溶剂。氟化溶剂是特别有用的和它们与来自以上 类别的其它溶剂结合使用(以1∶9-9∶1的比例)是特别所需的。聚合混 合物中0-70％w/w，特别地30-80％w/w，特别是55％的溶剂浓度是所需 的。优选的溶剂包括乙酸酯，特别地乙酸异丙酯和乙酸叔丁酯、2-(三 氟甲基)-2-丙醇、氯氟烷烃，特别地三氯三氟乙烷、和全氟化烷烃， 如全氟-1，3-二甲基环己烷、2，2，3，3-四氟-1-丙醇、2’，3’，4’，5’，6’- 五氟苯乙酮、1，1，1-三氟-3，4-戊二酮、2’，3’，4’，5’，6’-五氟苄醇等。 特别优选的溶剂是水或包括例如一种或多种有机溶剂，例如C1-C4链烷 醇如甲醇或乙醇，或氟化烷烃的水溶液。水可以是1-70％w/w，优选 2-50％w/w和特别优选3-30％w/w，在每种情况下基于整个配制剂。

本体材料可形成多孔底物。孔隙率可以由材料的固有孔隙率提供。 或者，可以由各种过程如在PCT申请WO00/15686中公开的那些向聚合 物中引入孔。在多孔本体材料的情况下，可以向聚合混合物中引入极 性溶剂，例如水、C1-C4链烷醇，和/或表面活性剂，优选氟化表面活 性剂。表面活性剂的使用是控制孔尺寸和密度的有效措施。优选是包 含氟的非离子表面活性剂。特别优选的表面活性剂包括市售氟化表面 活性剂如Zonyl(DuPont)和Fluorad(3M)。Zonyl表面活性剂，它由全 氟化疏水性尾和亲水性聚(环氧乙烷)头基团组成，是用于本发明方法 的特别优选表面活性剂。

合适的本体材料是可由如下方式获得的那些：在水溶液中共聚一 种或多种包括至少一个PFPE单元的大分子单体，其中以上给出的意义 和优选情况适用，和至少一种两性离子单体或其前体，其中再次以上 给出的意义和优选情况适用，和如果已经使用两性离子单体前体的话， 在共聚反应之后转化前体单元成带电荷的单元。在此上下文中的特别 优选反应介质是包括C1-C4链烷醇，特别地甲醇或乙醇，氟化表面活性 剂和非必要地氟化烷烃的水溶液。

本体材料的表面可固有地包含官能团或可以具有共价连接的官能 团，例如，通过等离子体沉积，特别地如果它是疏水性的话。由等离 子体沉积涂敷表面的方法是熟练技术人员已知的和描述于，如 WO98/52620和WO00/29548。由等离子体表面制备引入到本体材料表面 的反应性基团的典型例子包括醛基、氨基、羟基、羧基、羰基、磺酸 基、磺酰氯基团和能够由氨基或羟基替换的基团，如卤素基团。优选 是醛基、巯基、氨基、羟基和羧基。

使用的天然或合成聚合物的例子是细胞粘合性糖蛋白如胶原(各 种类型)、纤维连接蛋白、玻璃体结合蛋白、层粘连蛋白、聚(乙基亚 胺)、氨基葡聚糖、PAMAM树枝状聚合物、聚(烯丙胺)、聚(乙烯醇)、 聚(丙烯酸)和聚(甲基丙烯酸)。优选是胶原和胶原类蛋白质。细胞粘 合剂糖蛋白对共价结合到下面的本体材料上的等离子体聚合物的偶合 是已知的和例如描述于WO00/29548。

另外，根据本发明的生物医学装置包括优选的本体材料，即可通 过在水溶液中共聚包括至少一个PFPE单元的大分子单体和两性离子 单体获得的本体材料，该生物医学装置提供另外的优点，即不象其它 疏水性材料，例如在WO00/15686中公开的那些，它们可以非常容易地 水合。因此，本发明的生物医学装置可以在它们制备之后水合和贮存 延长的时间而没有粘合剂活性的损失。仅通过将它放置在水中短的时 间，典型地约1-10分钟和特别地约2分钟，该时间足以水合本体材料 和涂层两者(以再活化多官能活化化合物的水解不稳定官能团)，这样 的生物医学装置，例如，高嵌体然后立即备用。所有这些优点自然地 不仅仅应用于接触镜片而且应用于以前所述的本发明其它生物医学模 塑件。

在本发明的进一步优选形式中，将生物医学装置(如角膜嵌体和高 嵌体或微透镜)从上述聚合物形成，和然后干燥和在无水条件下贮存。 这保持多官能活化化合物的未反应的反应性基团，使得它们可在装置 对组织植入或固定时粘合到组织，在水合之后以增加聚合物链移动性。

可以仅通过将装置与角膜组织紧密接触放置一定的时间，例如约 5-30分钟和特别地10-20分钟，本发明的生物医学装置如特别地角膜 高嵌体和嵌体可以固定在角膜上。由于其使用不涉及例如胶水组分的 预混合或由于胶水组分具体固化时间对外科医师的时间压力，这样的 高嵌体和嵌体更容易处理。此外，在固定到角膜上之后不需要过量胶 水的冗长脱除，和由胶水残余物抑制过度生长的先前问题不存在。

优选地，例如，通过刮除术和/或例如采用乙醇/水混合物洗涤眼 睛，除去角膜的上皮细胞层，在先准备角膜用于高嵌体的连接。理想 地采用外科海绵等干燥角膜表面和微透镜。需要最小化在微透镜和角 膜表面之间的流体和空气。可以通过由外科仪器的辊压作用对膜施加 压力，除去过量的流体和空气。这样的高嵌体提供植入角膜高嵌体到 角膜上的新途径，该途径容易进行，不影响佩戴者的视力，和是安全 的。特别地，获得植入物在角膜上的机械稳定固定，该固定持续足够 的时间以让正常的生物功能在手术之后恢复。这可包括允许上皮细胞 恢复，在植入物上生长和因此以持久方式固定它的机会。

本发明特别适于角膜嵌体，其中细胞生长能力较不重要。尽管这 可以由嵌体的表面改性(如胶原连接)克服，细胞生长能力可以由更高 的带电荷单元含量，如大于10％w/w阻碍。使用已知技术植入嵌体。例 如，可以在间质中开切口，向其中放入再水合的嵌体。嵌体然后通过 多官能活化化合物的再活化官能团的反应连接到间质而不要求另外的 材料。带电荷单元含量为约20％的聚合物可用于此应用。

由如下非限制性实施例进一步描述本发明。如果不另外规定，所 有的份数为重量份。温度为摄氏度。

实施例1：自水合PFPE材料的制备

在装配有搅拌器的玻璃小瓶中制备如下配制剂。在加入光敏引发 剂之前，将组分以降低亲水性的顺序加入和充分混合。在加入光敏引 发剂(Darocur 1173)之后，混合持续另外五分钟。然后将获得的溶液 放入聚丙烯模具和在广谱UV灯(1mW/cm-2)的辐射下聚合3小时。将聚 合物(20mm直径盘，50-250微米厚)从模具取出和通过普通萃取过程放 置以除去任何未聚合的组分。此过程由如下操作组成：在氟化溶剂如 Vertrel XF(DuPont)、TCTFE(Aldrich)或HFE 7100(3M)中浸泡2×24h， 然后在乙酸异丙酯中浸渍2×24h和在甲醇中随后浸渍2×24h。然后将 聚合物由如下物质水合：从甲醇到乙醇的分级溶剂变化(2×24hr)，75％ 乙醇/水(2×24hr)，50％乙醇/水(2×24hr)，25％乙醇/水(2×24hr)，然 后纯水或盐水(2×24h)。这有助于萃取未聚合的单体/溶剂/表面活性 剂。

实施例1-4使用以下用于聚合的部分A和部分B的结合：

部分A，由如下物质组成(重量份)：

PFPE大分子单体#1               4.5

PFPE大分子单体#2               0.5

乙醇                           2.5

PFDMCH                         3.0

部分B，由在水中[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]二甲基(3-磺丙基)- 铵内盐(两性离子)的50％(w/w)溶液组成。

组分 数量 部分A 1.749 部分B 0.143 表面活性剂 Zonyl FSK 0.1841 Darocur 1173 0.0024 EWC(％) 27.5 光学透明度(％) 95.6 孔隙率(A280) 0.815

缩写的解释：

PFPE大分子单体#1：通过采用甲基丙烯酸异氰酸根合乙酯封端全 氟聚醚二醇(Ausimont，意大利，Mw＝2000)获得的全氟化大分子单体，如 在Chaouk H.等人，J.Appl.Polym.Sci.，2001，80，1756中所述；

PFPE大分子单体#2：通过采用甲基丙烯酸异氰酸根合乙酯封端全 氟聚醚二醇(Ausimont，意大利，Mw＝1000)获得的全氟化大分子单体，如 在Chaouk H.等人，J.Appl.Polym.Sci.，2001，80，1756中所述；

Zonyl FSK、FSA、FSO100和FSN100＝非离子氟化表面活性剂 (DuPont)；

Darocur173＝光敏引发剂(Ciba Specialty Chemicals)

PFDMCH＝全氟化二甲基环己烷

测量平衡水含量(EWC)(表达为百分比)和孔隙率测量值，如由 Chaouk H.等人，J.Appl.Polym.Sci.，2001，80，1756报导。

使用Gardner PG-5500数字光度计单元测量光学雾度(％)。通过从 100％减去光学雾度计算光学透明度。

实施例2：“自水合”本体材料的表面改性

采用类型1胶原根据WO00/29548中公开的过程双面共价涂敷实施 例1的配制剂。将胶原涂敷的材料然后从磷酸盐缓冲盐水(PBS)交换到 MilliQ水，然后100％乙醇和最终乙腈。然后由干燥乙腈代替乙腈。向 在单独小瓶中的每个乙腈平衡化胶原涂敷自水合聚合物样品中，加入 250μl聚(乙二醇)二(琥珀酰亚胺基丙酸酯)溶液(582mg，Shearwater Polymers，溶于1.2ml干燥乙腈)。在20分钟孵育之后，使用旋转蒸发 器将3个样品(样品1，2，3)蒸发到干态。另三个样品(样品4，5，6)由吸 移管除去过量的交联剂溶液。向这些小瓶中加入干燥乙腈(2ml)和在采 用吸移管除去过量乙腈溶液之前轻微摇动它们。然后使用旋转蒸发器 将3个样品(样品4，5，6)蒸发到干态。尽管以此方式制备的微透镜可 以贮存更长时间，将所有样品在真空下在P2O5上贮存直到使用，在此 情况下7天之后。

实施例3：“自水合”生物医学装置的粘合剂测试

通过将它们放入水中水合实施例45的干燥表面改性微透镜。热水 的使用加速水合工艺。可以使用PBS代替水或含水混合物进行水合工 艺。一旦水合，将微透镜使用无绒面巾纸表面干燥和然后放置在新清 创的牛角膜上。通过在微透镜的前表面上轻微擦拭从微透镜下面排除 过量的流体和气泡。在使用真空测试仪评定粘合力之前，允许微透镜 固化15-19分钟(分离阈值＞5.5表示粘合力大于使用真空测试仪能够 测试的该阈值)。   样品 水合时间(分钟)   固化时间(分   钟)   分离阈值     1     2     16     ＞5.5     2     2     15     ＞5.5     3     2     15     ＞5.5     4     2     15     ＞5.5     5     2     17     3.5     6     2     19     ＞5.5

实施例4：在植入之前的粘合剂改性

将聚(乙二醇)二(琥珀酰亚胺基丙酸酯)(50mg，Shearwater Polymers)溶于水用于在30秒内通过剧烈搅拌进行冲洗 (125μl，Baxter产品)。在接触镜片模具中铸塑水合但表面干燥的双面 胶原涂敷全氟聚醚微透镜。微透镜的凹杯由聚(乙二醇)二(琥珀酰亚胺 基丙酸酯)溶液填充。在两分钟之后，由吸移管除去溶液和通过在水中 洗涤改性微透镜4分钟(用于冲洗，25ml，Baxter产品)除去过量聚(乙 二醇)二(琥珀酰亚胺基丙酸酯)溶液。然后将微透镜使用无绒面巾纸表 面干燥。然后将改性微透镜放置在新清创的猫角膜上。通过在微透镜 的面上轻微擦拭从微透镜下面排除过量的流体和气泡。在施加抗菌乳 剂到眼睛和允许猫得到知觉之前，使微透镜固化10分钟。六个微透镜 粘合到猫角膜上14-90天。在一种情况下，到植入后12天上皮完全覆 盖微透镜。微透镜粘合到角膜和90天之后完全上皮化。在粘合剂失效 之后，创伤床在正常时间内再上皮化，表明粘合剂不诱导对角膜的永 久损害。

应理解在此公开和定义的本发明延伸到两个或多个如下内容的替 代结合：提及的单个特征或来自文本或附图的证据。所有这些不同的 结合构成本发明的各种替代方面。