人们认识到感染性的病毒疾病是医学上的重要问题，为治疗这种疾 病，人们研究开发具有抗病毒活性同时对正常细胞增殖无阻碍活性的药 物制剂。例如核苷酸磷酸酯类，作为对病毒有选择毒性的化合物，是现 在流行的研究中的化合物群。具体地有对9-(2-磷酰甲氧基)乙基 腺嘌呤(PMEA)、9-(2-磷酰甲氧基)乙基-2，6-二氨基嘌呤 (PMDAP)等、单纯疱疹1型及2型(HSV-1及HSV-2)，人体 免疫不全病毒(HIV)，及人体乙型肝炎病毒(HBV)有效的报导(横 田等，Antimicrob.Agents Chmother.，35,394(1991)；Votruba et al.，Mol.Pharmacol.，32,524(1987))。
但是，这些已知的核苷酸磷酸酯类，由于具有对生物体产生抑制骨 髓细胞成长为代表性的毒性及变异原性的可能性，因此其安全性的问题 受到质疑(Antiviral Research，16，77(1991))。另外，由于这 类药物无经口吸收性(De Clercq et al.，Antimicrob.Agents Chemotler.，33,185(1989))、存在为达到必要的血药浓度、发挥 药效，必须采取静脉注射和肌肉注射等的非经口给药方法的问题。而非 经口给药的治疗方式对住院病人以外的患者很困难，对于需长期治疗的 AIDS或者乙型肝炎病毒疾病不是一种很好的方法。
另一方面，本发明的发明者们，已发现了核苷酸磷酸酯的特定的酯 衍生物有着抗病毒作用与高经口吸收性(EP 632048号公报)，但尚未 推广实用。
发明说明
本发明的发明者们为解决上述问题经过反复潜心地研究发现了具有 特殊新结构的核苷酸磷酸酯类，其与以往报告的化合物相比，有着较高 的抗病毒作用，并且，对生物体安全且有很高的经口吸收性，从而完成 了本发明。
本发明中，提供了下述通式(I) (上述通式(I)中、R1为氢原子、C1-C6的烷基或者C7-C10的芳 香烃基，R2为C1-C6的烷基、C7-C10的芳香烃基、或者苯基，R3 与R4为各自独立的氢原子、C1-C6的烷基、酰氧甲基、酰硫乙基或者 1个以上卤素原子取代的乙基，R5为氢原子、C1-C4的烷基、C1-C4 的羟烷基或者1个以上卤素原子取代的C1-C4的烷基，X为碳原子或 者氮原子。)表示的核苷酸磷酸酯衍生物及其盐，以及它们的水合物及 它们的溶剂合物。
另外，根据本发明的其它方案，可以提供由这些物质制成的医药品， 以及，含有这些物质作为有效成分的医药组合物以及抗病毒剂。还可以 提供，以制备具有抗病毒作用的医药组合物为目的的上述物质的使用、 以及包括将治疗有效量的上述物质给予患者的过程的、感染性病毒疾病 的治疗方法。 发明的最佳实施方案
上述核苷酸磷酸酯衍生物通式(I)中，作为R1、R2、R3及R4的 C1-C6的烷基，可以举出的有甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁 基、异丁基、仲丁基、叔丁基、n-戊基、n-己基等。
作为R1与R2的C7-C10的芳香烃基，可以列举的有苯甲基、苯乙 基、苯丙基、苯丁基等。
特别地，R1优选的是氢原子或C1-C4的烷基、R2优选的是C1 C4的烷基、苯甲基、或者苯基。R2最优选的是C1-C4的烷基或者苯基。 作为R5的C1-C4的烷基，可以列举的有甲基、乙基、n-丙基、异丙 基、n-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
作为R3与R4的酰氧甲基，可列举的有乙酰氧甲基，丙酰氧甲基， 丁酰氧甲基、异丁酰氧甲基、戊酰氧甲基、异戊酰氧甲基、特戊酰氧甲 基等。
作为R3与R4的酰硫乙基，可列举的有乙酰硫乙基、丙酰硫乙基、 丁酰硫乙基、异丁酰硫乙基、戊酰硫乙基、异戊酰硫乙基、特戊酰硫乙 基等。
R3与R4的1个以上卤素原子取代的乙基中，作为卤素原子可列举的 有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等、作为1个以上卤素原子取代的 乙基，可列举的有，1-氟乙基、2-氟乙基、1-氯乙基、2-氯乙 基、2-溴乙基、2，2-二氟乙基、2，2-二氯乙基，2，2-二溴乙基， 2，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氯乙基，2，2，2-三溴乙基等。特别优选的 是乙基的2位上取代的乙基，卤素原子优选的是氟原子。
R3与R4优选的是C1-C6的烷基或者1个以上卤素原子取代的乙 基，特别优选的是2，2，2-三氟乙基。
作为R5的C1-C4的羟烷基中，可列举的有羟甲基、1-羟乙基、 2-羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-羟丁基、 2-羟丁基、3-羟丁基、4-羟丁基等。
R5的1个以上卤素原子取代C1-C4烷基中，作为卤素原子可列举 的有氟原子，氯原子，作为C1-C4的烷基可列举的有甲基，乙基、 n-丙基，异丙基，n-丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等。1个以上卤 素原子取代C1-C4的烷基中，优选的是氟甲基，二氟甲基、三氟甲基、 氟乙基、氯乙基、氟丙基、氯丙基、氟丁基、氯丁基等。
作为R5优选的是氢原子或者C1-C4的烷基。
本发明的化合物与EP632048公报记载的化合物相比，由于将嘌呤环 6位氨基变为取代氨基，增强了其抗病毒活性；及对生物体更高的安全 性，并具有着高经口吸收性等特征。本发明化合物中，R2为苯基的化合 物，与R2为烷基或者芳香烃基的化合物相比具有低毒性的特征，R5为 烷基化合物，与R5为氢原子，羟烷基、或者卤素原子取代烷基化合物相 比也具有低毒性的特征。
本发明的化合物中作为特别优选的化合物可以举出以下的化合物。 2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕- 6-(苯氨基)嘌呤； 2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕 6-(N-甲苯氨基)嘌呤； 2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕丙基〕 6-(苯氨基)嘌呤； 2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕丙基〕- 6-(N-甲苯氨基)嘌呤；以及 2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕丙基〕- 6-(二甲胺基)嘌呤
上述通式(I)表示的本发明的核苷酸磷酸酯衍生物，可形成药理 学上及制药学上可容许的盐。作为这样盐的具体例可举出的有，酸存在 时，可制成锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等金属盐、铵盐、甲铵盐， 二甲铵盐、三甲铵盐，二环己基铵盐等铵盐。或者，碱存在时，可制成 盐酸盐，溴酸盐，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐等无机酸盐，甲磺酸盐，苯 磺酸盐，对甲苯磺酸盐、醋酸盐，丙酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，马来 酸盐，苹果酸盐，乙二酸盐、琥珀酸盐，枸椽酸盐，安息香酸盐，苯乙 醇酸盐，桂皮酸盐、乳酸盐等有机酸盐。
另外，上述通式(I)表示的本发明的核苷酸磷酸酯衍生物或者其 盐，有以其水合物或者溶剂合物形式存在的情况。作为可形成溶剂合物 的溶媒有，例如，甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，乙酸乙酯、及二氯甲烷 等。上述通式(I)表示的游离态化合物及其盐，及它们的水合物和溶 剂合物，即使未提及的任何一种也都包括在本发明范围内。
本发明化合物具体示例如下表-1所示。表中，Me为甲基，Et为 乙基，n-Pr为n-丙基，i-Pr为异丙基，n-Bn为n-丁基， t-Bu为叔-丁基，Ph为苯基。 H    C H    C H    N                   表1 H    N H    N    R2      R3          R4         R5  X H    N H    N    Me      CF3CH2-    CF3CH2-    H    C H    N    Et      CF3CH2-    CF3CH2-    H    C H    N    n-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    H    C H    N    i-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    H    C H    N    n-Bu    CF3CH2-    CF3CH2-    H    C H    N    Me      CF3CH2-    CF3CH2-    H    N H    C    Et      CF3CH2-    CF3CH2-    H    N H    C    n-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    H    N H    C    i-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    H    N H    C    n-Bu    CF3CH2-    CF3CH2-    H    N H    C    Me      CF3CH2-    CF3CH2-    H    C H    N    Et      CF3CH2-    CF3CH2-    H    C H    N    n-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    H    C H    N    i-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    H    C H    N    n-Bu    CF3CH2-    CF3CH2-    H    C H    N    Et      CF3CH2-    CF3CH2-    H    C H    C    n-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    H    C H    C    i-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    H    C H    C    n-Bu    CF3CH2-    CF3CH2-    H    C H    C H    C H    C H    C 20    n-Pr  n-Pr    CF3CH2-  CF3CH2-    H    C 21    Me    Me      CF3CH2-  CF3CH2-    H    N 22    Me    Et      CF3CH2-  CF3CH2-    H    N 23    Me    n-Pr    CF3CH2-  CF3CH2-    H    N 24    Me    i-Pr    CF3CH2-  CF3CH2-    H    N 25    Me    n-Bu    CF3CH2-  CF3CH2-    H    N 26    Et    Et      CF3CH2-  CF3CH2-    H    N 27    Et    n-Pr    CF3CH2-  CF3CH2-    H    N 28    Et    i-Pr    CF3CH2-  CF3CH2-    H    N 29    Et    n-Bu    CF3CH2-  CF3CH2-    H    N 30    n-Pr  n-Pr    CF3CH2-  CF3CH2-    H    N 31    H     Me      Me         CF3CH2-    H    C 32    H     Et      Me         CF3CH2-    H    C 33    H     n-Pr    Me         CF3CH2-    H    C 34    H     i-Pr    Me         CF3CH2-    H    C 35    H     n-Bu    Me         CF3CH2-    H    C 36    H     Me      Me         CF3CH2-    H    N 37    H     Et      Me         CF3CH2-    H    N 38    H     n-Pr    Me         CF3CH2-    H    N 39    H     i-Pr    Me         CF3CH2-    H    N 40    H     n-Bu    Me         CF3CH2-    H    N 41    Me    Me      Me         CF3CH2-    H    C 42    Me    Et      Me         CF3CH2-    H    C 43    Me    n-Pr    Me         CF3CH2-    H    C 44    Me    i-Pr    Me         CF3CH2-    H    C 45    Me    n-Bu    Me         CF3CH2-    H    C 46    Et    Et      Me         CF3CH2-    H    C 47    Et    n-Pr    Me         CF3CH2-    H    C 48    Et    i-Pr    Me         CF3CH2-    H    C 49    Et    n-Bu    Me           CF3CH2-  H    C 50    n-Pr  n-Pr    Me           CF3CH2-  H    C 51    Me    Me      Me           CF2CH2-  H    N 52    Me    Et      Me           CF3CH2-  H    N 53    Me    n-Pr    Me           CF3CH2-  H    N 54    Me    i-Pr    Me           CF3CH2-  H    N 55    Me    n-Bu    Me           CF3CH2-  H    N 56    Et    Et      Me           CF3CH2-  H    N 57    Et    n-Pr    Me           CF3CH2-  H    N 58    Et    i-Pr    Me           CF3CH2-  H    N 59    Et    n-Bu    Me           CF3CH2-  H    N 60    n-Pr  n-Pr    Me           CF3CH2-  H    N 61    H     Me      CF3CH2-    H          H    C 62    H     Et      CF3CH2-    H          H    C 63    H     n-Pr    CF3CH2-    H          H    C 64    H     i-Pr    CF3CH2-    H          H    C 65    H     n-Bu    CF3CH2-    H          H    C 66    H     Me      CF3CH2-    H          H    N 67    H     Et      CF3CH2-    H          H    N 68    H     n-Pr    CF3CH2-    H          H    N 69    H     i-Pr    CF3CH2-    H          H    N 70    H     n-Bu    CF3CH2-    H          H    N 71    Me    Me      CF3CH2-    H          H    C 72    Me    Et      CF3CH2-    H          H    C 73    Me    n-Pr    CF3CH2-    H          H    C 74    Me    i-Pr    CF3CH2-    H          H    C 75    Me    n-Bu    CF3CH2-    H          H    C 76    Et    Et      CF3CH2-    H          H    C 77    Et    n-Pr    CF3CH2-    H          H    C  78    Et    i-Pr    CF3CH2-  H    H    C  79    Et    n-Bu    CF3CH2-  H    H    C  80    n-Pr  n-Pr    CF3CH2-  H    H    C  81    Me    Me      CF3CH2-  H    H    N  82    Me    Et      CF3CH2-  H    H    N  83    Me    n-Pr    CF3CH2-  H    H    N  84    Me    i-Pr    CF3CH2-  H    H    N  85    Me    n-Bu    CF3CH2-  H    H    N  86    Et    Et      CF3CH2-  H    H    N  87    Et    n-Pr    CF3CH2-  H    H    N  88    Et    i-Pr    CF3CH2-  H    H    N  89    Et    n-Bu    CF3CH2-  H    H    N  90    n-Pr  n-Pr    CF3CH2-  H    H    N  91    H     Me      H          H    H    C  92    H     Et      H          H    H    C  93    H     n-Pr    H          H    H    C  94    H     i-Pr    H          H    H    C  95    H     n-Bu    H          H    H    C  96    H     Me      H          H    H    N  97    H     Et      H          H    H    N  98    H     n-Pr    H          H    H    N  99    H     i-Pr    H          H    H    N 100    H     n-Bu    H          H    H    N 101    Me    Me      H          H    H    C 102    Me    Et      H          H    H    C 103    Me    n-Pr    H          H    H    C 104    Me    i-Pr    H          H    H    C 105    Me    n-Bu    H          H    H    C 106    Et    Et      H          H    H    C 107    Et    n-Pr       H          H           H    C 108    Et    i-Pr       H          H           H    C 109    Et    n-Bu       H          H           H    C 110    n-Pr  n-Pr       H          H           H    C 111    Me    Me         H          H           H    N 112    Me    Et         H          H           H    N 113    Me    n-Pr       H          H           H    N 114    Me    i-Pr       H          H           H    N 115    Me    n-Bu       H          H           H    N 116    Et    Et         H          H           H    N 117    Et    n-Pr       H          H           H    N 118    Et    i-Pr       H          H           H    N 119    Et    n-Bu       H          H           H    N 120    n-Pr  n-Pr       H          H           H    N 121    H     -CH2-Ph   CF3CH2- CF3CH2-  H    C 122    H     -CH2-Ph   H          CF3CH2-  H    C 123    H     -CH2-Ph   Me         CF3CH2-  H    C 124    H     -CH2-Ph   H          H          H    C 125    H     -CH2-Ph   CF3CH2- CF3CH2-  H    N 126    H     -CH2-Ph   Me         CF3CH2-  H    N 127    H     -CH2-Ph   H          CF3CH2-  H    N 128    H     -CH2-Ph   H          H          H    N 129    Me    -CH2-Ph   CF3CH2- CF3CH2-  H    C 130    Me    -CH2-Ph   Me         CF3CH2-  H    C 131    Me    -CH2-Ph   H          CF3CH2-  H    C 132    Me    -CH2-Ph   H          H          H    C 133    Me    -CH2-Ph   CF3CH2- CF3CH2-  H    N 134    Me    -CH2-Ph   Me         CF3CH2-  H    N 135    Me    -CH2-Ph   H          CF3CH2-  H    N 136    Me   -CH2-Ph H            H            H         N 137    H    Me      CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2F    C 138    H    Et      CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2F    C 139    H    n-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2F    C 140    H    i-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2F    C 141    H    n-Bu    CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2F    C 142    H    Me      CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2F    N 143    H    Et      CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2F    N 144    H    n-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2F    N 145    H    i-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2F    N 146    H    n-Bu    CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2F    N 147    Me   Me      CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2F    C 148    Me   Et      CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2F    C 149    Me   n-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2F    C 150    Me   i-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2F    C 151    Me   n-Bu    CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2F    C 152    Et   Et      CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2F    C 153    Et   n-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2F    C 154    Et   i-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2F    C 155    Et   n-Bu    CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2F    C 156    n-Pr n-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2F    C 157    Me   Me      CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2F    N 158    Me   Et      CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2F    N 159    Me   n-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2F    N 160    Me   i-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2F    N 161    Me   n-Bu    CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2F    N 162    Et   Et      CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2F    N 163    Et   n-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2F    N 164    Et   i-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2F    N 165    Et    n-Bu    CF3CH2-  CF3CH2-    -CH2F   N 166    n-Pr  n-Pr    CF3CH2-  CF3CH2-    -CH2F   N 167    H     Me      Me         CF3CH2-    -CH2F    C 168    H     Et      Me         CF3CH2-    -CH2F    C 169    H     n-Pr    Me         CF3CH2-    -CH2F    C 170    H     i-Pr    Me         CF3CH2-    -CH2F    C 171    H     n-Bu    Me         CF3CH2-    -CH2F    C 172    H     Me      Me         CF3CH2-    -CH2F    N 173    H     Et      Me         CF3CH2-    -CH2F    N 174    H     n-Pr    Me         CF3CH2-    -CH2F    N 175    H     i-Pr    Me         CF3CH2-    -CH2F    N 176    H     n-Bu    Me         CF3CH2-    -CH2F    N 177    Me    Me      Me         CF3CH2-    -CH2F    C 178    Me    Et      Me         CF3CH2-    -CH2F    C 179    Me    n-Pr    Me         CF3CH2-    -CH2F    C 180    Me    i-Pr    Me         CF3CH2-    -CH2F    C 181    Me    n-Bu    Me         CF3CH2-    -CH2F    C 182    Et    Et      Me         CF3CH2-    -CH2F    C 183    Et    n-Pr    Me         CF3CH2-    -CH2F    C 184    Et    i-Pr    Me         CF3CH2-    -CH2F    C 185    Et    n-Bu    Me         CF3CH2-    -CH2F    C 186    n-Pr  n-Pr    Me         CF3CH2-    -CH2F    C 187    Me    Me      Me         CF3CH2-    -CH2F    N 188    Me    Et      Me         CF3CH2-    -CH2F    N 189    Me    n-Pr    Me         CF3CH2-    -CH2F    N 190    Me    i-Pr    Me         CF3CH2-    -CH2F    N 191    Me    n-Bu    Me         CF3CH2-    -CH2F    N 192    Et    Et      Me         CF3CH2-    -CH2F    N 193    Et    n-Pr    Me         CF3CH2-    -CH2F    N 194    Et    i-Pr    Me           CF3CH2- -CH2F    N 195    Et    n-Bu    Me           CF3CH2- -CH2F    N 196    n-Pr  n-Pr    Me           CF3CH2- -CH2F    N 197    H     Me      CF3CH2-    H         -CH2F    C 198    H     Et      CF3CH2-    H         -CH2F    C 199    H     n-Pr    CF3CH2-    H         -CH2F    C 200    H     i-Pr    CF3CH2-    H         -CH2F    C 201    H     n-Bu    CF3CH2-    H         -CH2F    C 202    H     Me      CF3CH2-    H         -CH2F    N 203    H     Et      CF3CH2-    H         -CH2F    N 204    H     n-Pr    CF3CH2-    H         -CH2F    N 205    H     i-Pr    CF3CH2-    H         -CH2F    N 206    H     n-Bu    CF3CH2-    H         -CH2F    N 207    Me    Me      CF3CH2-    H         -CH2F    C 208    Me    Et      CF3CH2-    H         -CH2F    C 209    Me    n-Pr    CF3CH2-    H         -CH2F    C 210    Me    i-Pr    CF3CH2-    H         -CH2F    C 211    Me    n-Bu    CF3CH2-    H         -CH2F    C 212    Et    Et      CF3CH2-    H         -CH2F    C 213    Et    n-Pr    CF3CH2-    H         -CH2F    C 214    Et    i-Pr    CF3CH2-    H         -CH2F    C 215    Et    n-Bu    CF3CH2-    H         -CH2F    C 216    n-Pr  n-Pr    CF3CH2-    H         -CH2F    C 217    Me    Me      CF3CH2-    H         -CH2F    N 218    Me    Et      CF3CH2-    H         -CH2F    N 219    Me    n-Pr    CF3CH2-    H         -CH2F    N 220    Me    i-Pr    CF3CH2-    H         -CH2F    N 221    Me    n-Bu    CF3CH2-    H         -CH2F    N 222    Et    Et      CF3CH2-    H         -CH2F    N 223    Et    n-Pr    CF3CH2-  H    -CH2F    N 224    Et    i-Pr    CF3CH2-  H    -CH2F    N 225    Et    n-Bu    CF3CH2-  H    -CH2F    N 226    n-Pr  n-Pr    CF3CH2-  H    -CH2F    N 227    H     Me      H          H    -CH2F    C 228    H     Et      H          H    -CH2F    C 229    H     n-Pr    H          H    -CH2F    C 230    H     i-Pr    H          H    -CH2F    C 231    H     n-Bu    H          H    -CH2F    C 232    H     Me      H          H    -CH2F    N 233    H     Et      H          H    -CH2F    N 234    H     n-Pr    H          H    -CH2F    N 235    H     i-Pr    H          H    -CH2F    N 236    H     n-Bu    H          H    -CH2F    N 237    Me    Me      H          H    -CH2F    C 238    Me    Et      H          H    -CH2F    C 239    Me    n-Pr    H          H    -CH2F    C 240    Me    i-Pr    H          H    -CH2F    C 241    Me    n-Bu    H          H    -CH2F    C 242    Et    Et      H          H    -CH2F    C 243    Et    n-Pr    H          H    -CH2F    C 244    Et    i-Pr    H          H    -CH2F    C 245    Et    n-Bu    H          H    -CH2F    C 246    n-Pr  n-Pr    H          H    -CH2F    C 247    Me    Me      H          H    -CH2F    N 248    Me    Et      H          H    -CH2F    N 249    Me    n-Pr    H          H    -CH2F    N 250    Me    i-Pr    H          H    -CH2F    N 251    Me    n-Bu    H          H    -CH2F    N 252    Et    Et      H           H            -CH2F     N 253    Et    n-Pr    H           H            -CH2F     N 254    Et    i-Pr    H           H            -CH2F     N 255    Et    n-Bu    H           H            -CH2F     N 256    n-Pr  n-Pr    H           H            -CH2F     N 257    H     Ph      CF3CH2-  CF3CH2-    -CH2F     C 258    H     Ph      H           CF3CH2-    -CH2F     C 259    H     Ph      Me          CF3CH2-    -CH2F     C 260    H     Ph      H           H            -CH2F     C 261    H     Ph      CF3CH2-  CF3CH2-    -CH2F     N 262    H     Ph      Me          CF3CH2-    -CH2F     N 263    H     Ph      H           CF3CH2-    -CH2F     N 264    H     Ph      H           H            -CH2F     N 265    Me    Ph      CF3CH2-  CF3CH2-    -CH2F     C 266    Me    Ph      Me          CF3CH2-    -CH2F     C 267    Me    Ph      H           CF3CH2-    -CH2F     C 268    Me    Ph      H           H            -CH2F     C 269    Me    Ph      CF3CH2-  CF3CH2-    -CH2F     N 270    Me    Ph      Me          CF3CH2-    -CH2F     N 271    Me    Ph      H           CF3CH2-    -CH2F     N 272    Me    Ph      H           H            -CH2F     N 273    H     Me      CF3CH2-  CF3CH2-    -CH2OH    C 274    H     Et      CF3CH2-  CF3CH2-    -CH2OH    C 275    H     n-Pr    CF3CH2-  CF3CH2-    -CH2OH    C 276    H     i-Pr    CF3CH2-  CF3CH2-    -CH2OH    C 277    H     n-Bu    CF3CH2-  CF3CH2-    -CH2OH    C 278    H     Me      CF3CH2-  CF3CH2-    -CH2OH    N 279    H     Et      CF3CH2-  CF3CH2-    -CH2OH    N 280    H     n-Pr    CF3CH2-  CF3CH2-    -CH2OH    N 281    H     i-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2OH    N 282    H     n-Bu    CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2OH    N 283    Me    Me      CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2OH    C 284    Me    Et      CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2OH    C 285    Me    n-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2OH    C 286    Me    i-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2OH    C 287    Me    n-Bu    CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2OH    C 288    Et    Et      CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2OH    C 289    Et    n-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2OH    C 290    Et    i-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2OH    C 291    Et    n-Bu    CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2OH    C 292    n-Pr  n-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2OH    C 293    Me    Me      CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2OH    N 294    Me    Et      CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2OH    N 295    Me    n-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2OH    N 296    Me    i-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2OH    N 297    Me    n-Bu    CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2OH    N 298    Et    Et      CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2OH    N 299    Et    n-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2OH    N 300    Et    i-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2OH    N 301    Et    n-Bu    CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2OH    N 302    n-Pr  n-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    -CH2OH    N 303    H     Me      Me           CF3CH2-    -CH2OH    C 304    H     Et      Me           CF3CH2-    -CH2OH    C 305    H     n-Pr    Me           CF3CH2-    -CH2OH    C 306    H     i-Pr    Me           CF3CH2-    -CH2OH    C 307    H     n-Bu    Me           CF3CH2-    -CH2OH    C 308    H     Me      Me           CF3CH2-    -CH2OH    N 309    H     Et      Me           CF3CH2-    -CH2OH    N 310    H     n-Pr    Me         CF3CH2-    -CH2OH    N 311    H     i-Pr    Me         CF3CH2-    -CH2OH    N 312    H     n-Bu    Me         CF3CH2-    -CH2OH    N 313    Me    Me      Me         CF3CH2-    -CH2OH    C 314    Me    Et      Me         CF3CH2-    -CH2OH    C 315    Me    n-Pr    Me         CF3CH2-    -CH2OH    C 316    Me    i-Pr    Me         CF3CH2-    -CH2OH    C 317    Me    n-Bu    Me         CF3CH2-    -CH2OH    C 318    Et    Et      Me         CF3CH2-    -CH2OH    C 319    Et    n-Pr    Me         CF3CH2-    -CH2OH    C 320    Et    i-Pr    Me         CF3CH2     -CH2OH    C 321    Et    n-Bu    Me         CF3CH2-    -CH2OH    C 322    n-Pr  n-Pr    Me         CF3CH2-    -CH2OH    C 323    Me    Me      Me         CF3CH2-    -CH2OH    N 324    Me    Et      Me         CF3CH2-    -CH2OH    N 325    Me    n-Pr    Me         CF3CH2-    -CH2OH    N 326    Me    i-Pr    Me         CF3CH2-    -CH2OH    N 327    Me    n-Bu    Me         CF3CH2-    -CH2OH    N 328    Et    Et      Me         CF3CH2-    -CH2OH    N 329    Et    n-Pr    Me         CF3CH2-    -CH2OH    N 330    Et    i-Pr    Me         CF3CH2-    -CH2OH    N 331    Et    n-Bu    Me         CF3CH2-    -CH2OH    N 332    n-Pr  n-Pr    Me         CF3CH2-    -CH2OH    N 333    H     Me      CF3CH2-  H            -CH2OH    C 334    H     Et      CF3CH2-  H            -CH2OH    C 335    H     n-Pr    CF3CH2-  H            -CH2OH    C 336    H     i-Pr    CF3CH2-  H            -CH2OH    C 337    H     n-Bu    CF3CH2-  H            -CH2OH    C 338    H     Me      CF3CH2-  H            -CH2OH    N 339    H     Et      CF3CH2-    H    -CH2OH    N 340    H     n-Pr    CF3CH2-    H    -CH2OH    N 341    H     i-Pr    CF3CH2-    H    -CH2OH    N 342    H     n-Bu    CF3CH2-    H    -CH2OH    N 343    Me    Me      CF3CH2-    H    -CH2OH    C 344    Me    Et      CF3CH2-    H    -CH2OH    C 345    Me    n-Pr    CF3CH2-    H    -CH2OH    C 346    Me    i-Pr    CF3CH2-    H    -CH2OH    C 347    Me    n-Bu    CF3CH2-    H    -CH2OH    C 348    Et    Et      CF3CH2-    H    -CH2OH    C 349    Et    n-Pr    CF3CH2-    H    -CH2OH    C 350    Et    i-Pr    CF3CH2-    H    -CH2OH    C 351    Et    n-Bu    CF3CH2-    H    -CH2OH    C 352    n-Pr  n-Pr    CF3CH2-    H    -CH2OH    C 353    Me    Me      CF3CH2-    H    -CH2OH    N 354    Me    Et      CF3CH2-    H    -CH2OH    N 355    Me    n-Pr    CF3CH2-    H    -CH2OH    N 356    Me    i-Pr    CF3CH2-    H    -CH2OH    N 357    Me    n-Bu    CF3CH2-    H    -CH2OH    N 358    Et    Et      CF3CH2-    H    -CH2OH    N 359    Et    n-Pr    CF3CH2-    H    -CH2OH    N 360    Et    i-Pr    CF3CH2-    H    -CH2OH    N 361    Et    n-Bu    CF3CH2-    H    -CH2OH    N 362    n-Pr  n-Pr    CF3CH2-    H    -CH2OH    N 363    H     Me      H            H    -CH2OH    C 364    H     Et      H            H    -CH2OH    C 365    H     n-Pr    H            H    -CH2OH    C 366    H     i-Pr    H            H    -CH2OH    C 367    H     n-Bu    H            H    -CH2OH    C 368    H     Me      H           H          -CH2OH    N 369    H     Et      H           H          -CH2OH    N 370    H     n-Pr    H           H          -CH2OH    N 371    H     i-Pr    H           H          -CH2OH    N 372    H     n-Bu    H           H          -CH2OH    N 373    Me    Me      H           H          -CH2OH    C 374    Me    Et      H           H          -CH2OH    C 375    Me    n-Pr    H           H          -CH2OH    C 376    Me    i-Pr    H           H          -CH2OH    C 377    Me    n-Bu    H           H          -CH2OH    C 378    Et    Et      H           H          -CH2OH    C 379    Et    n-Pr    H           H          -CH2OH    C 380    Et    i-Pr    H           H          -CH2OH    C 381    Et    n-Bu    H           H          -CH2OH    C 382    n-Pr  n-Pr    H           H          -CH2OH    C 383    Me    Me      H           H          -CH2OH    N 384    Me    Et      H           H          -CH2OH    N 385    Me    n-Pr    H           H          -CH2OH    N 386    Me    i-Pr    H           H          -CH2OH    N 387    Me    n-Bu    H           H          -CH2OH    N 388    Et    Et      H           H          -CH2OH    N 389    Et    n-Pr    H           H          -CH2OH    N 390    Et    i-Pr    H           H          -CH2OH    N 391    Et    n-Bu    H           H          -CH2OH    N 392    n-Pr  n-Pr    H           H          -CH2OH    N 393    H     Ph      CF3CH2-  CF3CH2-  -CH2OH    C 394    H     Ph      H           CF3CH2-  -CH2OH    C 395    H     Ph      Me          CF3CH2-  -CH2OH    C 396    H     Ph      H           H           -CH2OH    C 397    H     Ph    CF3CH2-       CF3CH2-        -CH2OH   N 398    H     Ph    Me               CF3CH2-        -CH2OH   N 399    H     Ph    H                CF3CH2-        -CH2OH   N 400    H     Ph    H                H                 -CH2OH   N 401    Me    Ph    CF3CH2-       CF3CH2-        -CH2OH   C 402    Me    Ph    Me               CF3CH2-        -CH2OH   C 403    Me    Ph    H                CF3CH2-        -CH2OH   C 404    Me    Ph    H                H                 -CH2OH   C 405    Me    Ph    CF3CH2-       CF3CH2-        -CH2OH   N 406    Me    Ph    Me               CF3CH2-        -CH2OH   N 407    Me    Ph    H                CF3CH2-        -CH2OH   N 408    Me    Ph    H                H                 -CH2OH   N 409    H     Me    -CH2OCO-t-Bu   -CH2OCO-t-Bu     Me         C 410    H     Et    -CH2OCO-t-Bu   -CH2OCO-t-Bu     Me         C 411    H     n-Pr  -CH2OCO-t-Bu   -CH2OCO-t-Bu     Me         C 412    H     i-Pr  -CH2OCO-t-Bu   -CH2OCO-t-Bu     Me         C 413    H     n-Bu  -CH2OCO-t-Bu   -CH2OCO-t-Bu     Me         C 414    H     Me    -CH2OCO-t-Bu   -CH2OCO-t-Bu     Me         N 415    H     Et    -CH2OCO-t-Bu   -CH2OCO-t-Bu     Me         N 416    H     n-Pr  -CH2OCO-t-Bu   -CH2OCO-t-Bu     Me         N 417    H     i-Pr  -CH2OCO-t-Bu   -CH2OCO-t-Bu     Me         N 418    H     n-Bu  -CH2OCO-t-Bu   -CH2OCO-t-Bu     Me         N 419    Me    Me    -CH2OCO-t-Bu   -CH2OCO-t-Bu     Me         C 420    Me    Et    -CH2OCO-t-Bu   -CH2OCO-t-Bu     Me         C 421    Me    n-Pr  -CH2OCO-t-Bu   -CH2OCO-t-Bu     Me         C 422    Me    i-Pr  -CH2OCO-t-Bu   -CH2OCO-t-Bu     Me         C 423    Me    n-Bu  -CH2OCO-t-Bu   -CH2OCO-t-Bu     Me         C 424    Et    Et    -CH2OCO-t-Bu   -CH2OCO-t-Bu     Me         C 425    Et    n-Pr  -CH2OCO-t-Bu   -CH2OCO-t-Bu     Me         C 426    Et    i-Pr    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    Me        C 427    Et    n-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    Me        C 428    n-Pr  n-Pr    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    Me        C 429    Me    Me      -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    Me        N 430    Me    Et      -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    Me        N 431    Me    n-Pr    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    Me        N 432    Me    i-Pr    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    Me        N 433    Me    n-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    Me        N 434    Et    Et      -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    Me        N 435    Et    n-Pr    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    Me        N 436    Et    i-Pr    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    Me        N 437    Et    n-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    Me        N 438    n-Pr  n-Pr    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    Me        N 439    H     Me      -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2F    C 440    H     Et      -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2F    C 441    H     n-Pr    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2F    C 442    H     i-Pr    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2F    C 443    H     n-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2F    C 444    H     Me      -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2F    N 445    H     Et      -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2F    N 446    H     n-Pr    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2F    N 447    H     i-Pr    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2F    N 448    H     n-Bu    -CH2OCO-t Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2F    N 449    Me    Me      -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2F    C 450    Me    Et      -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2F    C 451    Me    n-Pr    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2F    C 452    Me    i-Pr    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2F    C 453    Me    n-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2F    C 454    Et    Et      -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2F    C 455    Et    n-Pr    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2F     C 456    Et    i-Pr    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2F     C 457    Et    n-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2F     C 458    n-Pr  n-Pr    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2F     C 459    Me    Me      -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2F     N 460    Me    Et      -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2F     N 461    Me    n-Pr    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2F     N 462    Me    i-Pr    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2F     N 463    Me    n-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2F     N 464    Et    Et      -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2F     N 465    Et    n-Pr    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2F     N 466    Et    i-Pr    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2F     N 467    Et    n-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2F     N 468    n-Pr  n-Pr    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2F     N 469    H     Me      -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OH    C 470    H     Et      -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OH    C 471    H     n-Pr    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OH    C 472    H     i-Pr    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OH    C 473    H     n-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OH    C 474    H     Me      -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OH    N 475    H     Et      -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OH    N 476    H     n-Pr    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OH    N 477    H     i-Pr    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OH    N 478    H     n-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OH    N 479    Me    Me      -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OH    C 480    Me    Et      -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OH    C 481    Me    n-Pr    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OH    C 482    Me    i-Pr    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OH    C 483    Me    n-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OCO-t-Bu    -CH2OH    C 484    Et    Et      -CH2OCO-t-Bu         -CH2OCO-t-Bu         -CH2OH    C 485    Et    n-Pr    -CH2OCO-t-Bu         -CH2OCO-t-Bu         -CH2OH    C 486    Et    i-Pr    -CH2OCO-t-Bu         -CH2OCO-t-Bu         -CH2OH    C 487    Et    n-Bu    -CH2OCO-t-Bu         -CH2OCO-t-Bu         -CH2OH    C 488    n-Pr  n-Pr    -CH2OCO-t-Bu         -CH2OCO-t-Bu         -CH2OH    C 489    Me    Me      -CH2OCO-t-Bu         -CH2OCO-t-Bu         -CH2OH    N 490    Me    Et      -CH2OCO-t-Bu         -CH2OCO-t-Bu         -CH2OH    N 491    Me    n-Pr    -CH2OCO-t-Bu         -CH2OCO-t-Bu         -CH2OH    N 492    Me    i-Pr    -CH2OCO-t-Bu         -CH2OCO-t-Bu         -CH2OH    N 493    Me    n-Bu    -CH2OCO-t-Bu         -CH2OCO-t-Bu         -CH2OH    N 494    Et    Et      -CH2OCO-t-Bu         -CH2OCO-t-Bu         -CH2OH    N 495    Et    n-Pr    -CH2OCO-t-Bu         -CH2OCO-t-Bu         -CH2OH    N 496    Et    i-Pr    -CH2OCO-t-Bu         -CH2OCO-t-Bu         -CH2OH    N 497    Et    n-Bu    -CH2OCO-t-Bu         -CH2OCO-t-Bu         -CH2OH    N 498    n-Pr  n-Pr    -CH2OCO-t-Bu         -CH2OCO-t-Bu         -CH2OH    N 499    H     Me      -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    Me         C 500    H     Et      -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    Me         C 501    H     n-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    Me         C 502    H     i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    Me         C 503    H     n-Bu    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    Me         C 504    H     Me      -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    Me         N 505    H     Et      -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    Me         N 506    H     n-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    Me         N 507    H     i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    Me         N 508    H     n-Bu    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    Me         N 509    Me    Me      -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    Me         C 510    Me    Et      -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    Me         C 511    Me    n-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    Me         C 512    Me    i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    Me         C 513    Me    n-Bu    -CH2CH2S CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    Me        C 514    Et    Et      -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    Me        C 515    Et    n-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    Me        C 516    Et    i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    Me        C 517    Et    n-Bu    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    Me        C 518    n-Pr  n-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    Me        C 519    Me    Me      -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    Me        N 520    Me    Et      -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    Me        N 521    Me    n-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    Me        N 522    Me    i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    Me        N 523    Me    n-Bu    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    Me        N 524    Et    Et      -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    Me        N 525    Et    n-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    Me        N 526    Et    i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    Me        N 527    Et    n-Bu    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    Me        N 528    n-Pr  n-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    Me        N 529    H     Me      -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2F    C 530    H     Et      -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2F    C 531    H     n-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2F    C 532    H     i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2F    C 533    H     n-Bu    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2F    C 534    H     Me      -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2F    N 535    H     Et      -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2F    N 536    H     n-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2F    N 537    H     i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2F    N 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551    Me    n-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2F     N 552    Me    i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2F     N 553    Me    n-Bu    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2F     N 554    Et    Et      -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2F     N 555    Et    n-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2F     N 556    Et    i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2F     N 557    Et    n-Bu    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2F     N 558    n-Pr  n-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2F     N 559    H     Me      -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2OH    C 560    H     Et      -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2OH    C 561    H     n-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2OH    C 562    H     i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2OH    C 563    H     n-Bu    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2OH    C 564    H     Me      -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2OH    N 565    H     Et      -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2OH    N 566    H     n-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2OH    N 567    H     i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2OH    N 568    H     n-Bu    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2OH    N 569    Me    Me      -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2OH    C 570    Me    Et      -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2OH    C 571    Me    n-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2OH    C 572    Me    i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2OH    C 573    Me    n-Bu    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2OH    C 574    Et    Et      -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2OH    C 575    Et    n-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2OH    C 576    Et    i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2OH    C 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603    H     Ph    -CH2CH2S-CO-i-Pr  -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2OH   C 604    H     Ph    -CH2CH2S-CO-i-Pr  -CH2CH2S-CO-i-Pr    Me        N 605    H     Ph    -CH2CH2S-CO-i-Pr  -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2F    N 606    H     Ph    -CH2CH2S-CO-i-Pr  -CH2CH2S-CO-i-Pr    CH2OH    N 607    Me    Ph    -CH2CH2S-CO-i-Pr  -CH2CH2S-CO-i-Pr    Me        C 608    Me    Ph    -CH2CH2S-CO-i-Pr  -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2F    C 609    Me    Ph    -CH2CH2S-CO-i-Pr  -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2OH   C 610    Me    Ph    -CH2CH2S-CO-i-Pr  -CH2CH2S-CO-i-Pr    Me        N 611    Me    Ph    -CH2CH2S-CO-i-Pr  -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2F    N 612    Me    Ph    -CH2CH2S-CO-i-Pr  -CH2CH2S-CO-i-Pr    -CH2OH   N 613    H     Ph    CF3CH2-           CF3CH2-             H         C 614    H     Ph    H                    CF3CH2-             H         C 615    H     Ph    Me                   CF3CH2-             H         C 616    H     Ph    H                    H                     H         C 617    H     Ph    CF3CH2-           CF3CH2-             H         N 618    H     Ph    Me                   CF3CH2-             H         N 619    H     Ph    H                    CF3CH2-             H         N 620    H     Ph    H                    H                     H         N 621    Me    Ph    CF3CH2-           CF3CH2-             H         C 622    Me    Ph    Me                   CF3CH2-             H         C 623    Me    Ph    H                    CF3CH2-             H         C 624    Me    Ph    H                    H                     H         C 625    Me    Ph    CF3CH2-           CF3CH2-             H         N 626    Me    Ph    Me                   CF3CH2-             H         N 627    Me    Ph    H                    CF3CH2-             H         N 628    Me    Ph    H                    H                      H         N 629    H     Me      CF3CH2-    CF3CH2-    Me    C 630    H     Et      CF3CH2-    CF3CH2-    Me    C 631    H     n-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    Me    C 632    H     i-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    Me    C 633    H     n-Bu    CF3CH2-    CF3CH2-    Me    C 634    H     Me      CF3CH2-    CF3CH2-    Me    N 635    H     Et      CF3CH2-    CF3CH2-    Me    N 636    H     n-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    Me    N 637    H     i-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    Me    N 638    H     n-Bu    CF3CH2-    CF3CH2-    Me    N 639    Me    Me      CF3CH2-    CF3CH2-    Me    C 640    Me    Et      CF3CH2-    CF3CH2-    Me    C 641    Me    n-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    Me    C 642    Me    i-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    Me    C 643    Me    n-Bu    CF3CH2-    CF3CH2-    Me    C 644    Et    Et      CF3CH2-    CF3CH2-    Me    C 645    Et    n-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    Me    C 646    Et    i-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    Me    C 647    Et    n-Bu    CF3CH2-    CF3CH2-    Me    C 648    n-Pr  n-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    Me    C 649    Me    Me      CF3CH2-    CF3CH2-    Me    N 650    Me    Et      CF3CH2-    CF3CH2-    Me    N 651    Me    n-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    Me    N 652    Me    i-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    Me    N 653    Me    n-Bu    CF3CH2-    CF3CH2-    Me    N 654    Et    Et      CF3CH2-    CF3CH2-    Me    N 655    Et    n-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    Me    N 656    Et    i-Pr    CF3CH2-    CF3CH2-    Me    N 657    Et    n-Bu    CF3CH2-    CF3CH2-    Me    N 658    n-Pr  n-Pr   CF3CH2-  CF3CH2-    Me    N 659    H     Me      Me         CF3CH2-    Me    C 660    H     Et      Me         CF3CH2-    Me    C 661    H     n-Pr    Me         CF3CH2-    Me    C 662    H     i-Pr    Me         CF3CH2-    Me    C 663    H     n-Bu    Me         CF3CH2-    Me    C 664    H     Me      Me         CF3CH2-    Me    N 665    H     Et      Me         CF3CH2-    Me    N 666    H     n-Pr    Me         CF3CH2-    Me    N 667    H     i-Pr    Me         CF3CH2-    Me    N 668    H     n-Bu    Me         CF3CH2-    Me    N 669    Me    Me      Me         CF3CH2-    Me    C 670    Me    Et      Me         CF3CH2-    Me    C 671    Me    n-Pr    Me         CF3CH2-    Me    C 672    Me    i-Pr    Me         CF3CH2-    Me    C 673    Me    n-Bu    Me         CF3CH2-    Me    C 674    Et    Et      Me         CF3CH2-    Me    C 675    Et    n-Pr    Me         CF3CH2-    Me    C 676    Et    i-Pr    Me         CF3CH2-    Me    C 677    Et    n-Bu    Me         CF3CH2-    Me    C 678    n-Pr  n-Pr    Me         CF3CH2-    Me    C 679    Me    Me      Me         CF3CH2-    Me    N 680    Me    Et      Me         CF3CH2-    Me    N 681    Me    n-Pr    Me         CF3CH2-    Me    N 682    Me    i-Pr    Me         CF3CH2-    Me    N 683    Me    n-Bu    Me         CF3CH2-    Me    N 684    Et    Et      Me         CF3CH2-    Me    N 685    Et    n-Pr    Me         CF3CH2-    Me    N 686    Et    i-Pr    Me         CF3CH2-    Me    N 687    Et    n-Bu    Me           CF3CH2-  Me    N 688    n-Pr  n-Pr    Me           CF3CH2-  Me    N 689    H     Me      CF3CH2-    H          Me    C 690    H     Et      CF3CH2-    H          Me    C 691    H     n-Pr    CF3CH2-    H          Me    C 692    H     i-Pr    CF3CH2-    H          Me    C 693    H     n-Bu    CF3CH2-    H          Me    C 694    H     Me      CF3CH2-    H          Me    N 695    H     Et      CF3CH2-    H          Me    N 696    H     n-Pr    CF3CH2-    H          Me    N 697    H     i-Pr    CF3CH2-    H          Me    N 698    H     n-Bu    CF3CH2-    H          Me    N 699    Me    Me      CF3CH2-    H          Me    C 700    Me    Et      CF3CH2-    H          Me    C 701    Me    n-Pr    CF3CH2-    H          Me    C 702    Me    i-Pr    CF3CH2-    H          Me    C 703    Me    n-Bu    CF3CH2-    H          Me    C 704    Et    Et      CF3CH2-    H          Me    C 705    Et    n-Pr    CF3CH2-    H          Me    C 706    Et    i-Pr    CF3CH2-    H          Me    C 707    Et    n-Bu    CF3CH2-    H          Me    C 708    n-Pr  n-Pr    CF3CH2-    H          Me    C 709    Me    Me      CF3CH2-    H          Me    N 710    Me    Et      CF3CH2-    H          Me    N 711    Me    n-Pr    CF3CH2-    H          Me    N 712    Me    i-Pr    CF3CH2-    H          Me    N 713    Me    n-Bu    CF3CH2-    H          Me    N 714    Et    Et      CF3CH2-    H          Me    N 715    Et    n-Pr    CF3CH2-    H          Me    N 716    Et    i-Pr    CF3CH2-  H    Me    N 717    Et    n-Bu    CF3CH2-  H    Me    N 718    n-Pr  n-Pr    CF3CH2-  H    Me    N 719    H     Me      H          H    Me    C 720    H     Et      H          H    Me    C 721    H     n-Pr    H          H    Me    C 722    H     i-Pr    H          H    Me    C 723    H     n-Bu    H          H    Me    C 724    H     Me      H          H    Me    N 725    H     Et      H          H    Me    N 726    H     n-Pr    H          H    Me    N 727    H     i-Pr    H          H    Me    N 728    H     n-Bu    H          H    Me    N 729    Me    Me      H          H    Me    C 730    Me    Et      H          H    Me    C 731    Me    n-Pr    H          H    Me    C 732    Me    i-Pr    H          H    Me    C 733    Me    n-Bu    H          H    Me    C 734    Et    Et      H          H    Me    C 735    Et    n-Pr    H          H    Me    C 736    Et    i-Pr    H          H    Me    C 737    Et    n-Bu    H          H    Me    C 738    n-Pr  n-Pr    H          H    Me    C 739    Me    Me      H          H    Me    N 740    Me    Et      H          H    Me    N 741    Me    n-Pr    H          H    Me    N 742    Me    i-Pr    H          H    Me    N 743    Me    n-Bu    H          H    Me    N 744    Et    Et      H          H    Me    N 745    Et    n-Pr    H         H          Me    N 746    Et    i-Pr    H         H          Me    N 747    Et    n-Bu    H         H          Me    N 748    n-Pr  n-Pr    H         H          Me    N 749    H     Ph    CF3CH2-  CF3CH2-  Me    C 750    H     Ph    H           CF3CH2-  Me    C 751    H     Ph    Me          CF3CH2-  Me    C 752    H     Ph    H           H          Me    C 753    H     Ph    CF3CH2-  CF3CH2-  Me    N 754    H     Ph    Me          CF3CH2-  Me    N 755    H     Ph    H           CF3CH2-  Me    N 756    H     Ph    H           H          Me    N 757    Me    Ph    CF3CH2-  CF3CH2-  Me    C 758    Me    Ph    Me          CF3CH2-  Me    C 759    Me    Ph    H           CF3CH2-  Me    C 760    Me    Ph    H           H          Me    C 761    Me    Ph    CF3CH2-  CF3CH2-  Me    N 762    Me    Ph    Me          CF3CH2-  Me    N 763    Me    Ph    H           CF3CH2-  Me    N 764    Me    Ph    H           H           Me    N
在对本发明的化合物的制备方法进行说明时，在通式(I)的化合 物中，  R3及R4为C1-C6的烷基或者由1个以上卤素原子取代的乙基的 化合物，例如，可按照下述反应路线(1)或者(2)进行合成。
反应路线(1) (上述式中、R1、R2、R5及X与上述定义相同，R6为C1-C4的烷基 或者1个以上卤素原子取代的乙基。W为卤素原子，对甲苯磺酰氧基、 甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等离去基。)
首先使上述通式(II)的化合物及上述通式(III)的化合物在 10-250℃，优选地在130-180℃温度下，反应0.1-20小时，优选 地反应3-6小时。由上述反应得到的上述通式(IV)的化合物，必要 时可采用常用的分离精制方法，例如蒸馏、吸附、分配色谱法等方法进 行分离，精制。上述通式(IV)的化合物如上所述进行分离，精制后应 用到下面的工序中也可以，不经过精制直接进行下步反应也可。
然后，将上述通式(IV)的化合物及上述通式(V)表示的化合物 在碱，例如碳酸钠，碳酸钾、碳酸铯，氢化钠，氢化钾、三乙胺、二氮 杂二环十一碳烯等存在下，在乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜，二甲基甲 酰胺、甲基吡咯烷酮等合适的溶剂中，10-200℃下，优选地在50- 150℃下，反应0.1-100小时，优选地反应5-20小时，得到通式(I′) 的化合物。
这里，为反应路线(1)的原料的上述通式(II)的化合物，上述 通式(III)的化合物，上述通式(IV)的化合物的获得方法无特定限 制，可使用作为试剂用的市售品，也可以使用由制备这些原料的已知方 法适当合成的。另外，上述通式(V)的化合物，可通过对后述通式 (VI)的化合物与通式(VIII)的化合物在乙腈，二甲基亚砜等的适当 溶剂中，在50-100℃范围内加热得到。
另外，上述通式(I′)的化合物，也可由下述方法制得。 反应路线(2) (上述通式中，R1、R2、R5、R6、X及W与上述定义相同)
将反应路线(1)中得到的上述通式(IV)的化合物及上述通式 (VI)的化合物在碱，例如碳酸钠，碳酸钾、碳酸铯、氢化钠，氢化钾、 三乙胺，二氮杂二环十一碳烯等存在下，在乙腈，四氢呋喃，二甲基亚 砜，二甲基甲酰胺、甲基吡咯烷酮等的适当溶媒中，在10-200℃、优选 地在50-150℃下，反应0.1-100小时，优选地反应5-20小时得到 上述通式(VIII)的化合物。
然后，将上述通式(VII)的化合物与上述通式(VIII)表示的胺 或者其盐酸盐，例如在乙腈、四氢呋喃，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺， 甲基吡咯烷酮等适当的溶剂中，依据情况不同适当地在叔胺存在下，于 10-200℃，优选地在70-120℃温度下，反应0.1-100小时，优选 地反应5-12小时，得到上述通式(I′)的化合物。此通式(I′)的化 合物，是通式(I)的R3及R4由C1-C6的烷基或者1个以上卤素原子 取代的乙基表示的化合物。
作为反应路线(2)原料的上述通式(VI)的化合物的获得方法无 特殊限制，可使用作为试剂用的市售品，也可使用由制备这些原料的已 知方法适当地合成的。
使上述通式(I′)的化合物进一步反应，可得到具有除通式(I′)化 合物的R6以外的取代基的通式(I)的化合物。
通式(I)的化合物的R3及R4为氢原子的化合物，可由使上述通式 (I′)的化合物加水分解得到。
通式(I)的化合物的R3为氢原子、C1-C6的烷基，酰硫乙基或 者1个以上卤素原子取代的乙基，R4为C1-C6的烷基或者1个以上卤 素原子取代的乙基的化合物，可由上述通式(I′)的化合物与下述通式 (IX) R7OH                               (IX)
(R7为氢原子、C1-C4的烷基、酰硫乙基或者1个以上的卤素原 子取代的乙基)表示的化合物在无溶剂存在下，或者在适当溶媒中，例 如，二氯甲烷等的氯代烃类溶剂，吡啶，乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜， 二甲基甲酰胺、甲基吡咯烷酮等中，依据情况，在对甲苯磺酸、甲磺酸、 盐酸或者磷酸等酸的存在下，通过通式(IX)的化合物在10-100℃， 优选地在20-30℃温度下，反应0.1-100小时，优选地反应5-12 小时得到。
通式(I)的化合物的R3及R4为各自独立的氢原子、C1-C6的烷 基、酰硫乙基或者1个以上的卤素原子取代的乙基的化合物，可由下述 方法制得。 (上述通式中，R1，R2、R5及X与上述定义相同、R8及R9为各自独 立的C1-C4的烷基，酰硫乙基或者1个以上卤素原子取代的乙基)
首先，使上述通式(I″)的化合物与三甲基甲硅烷基二乙基胺在适 当溶剂，例如二氯甲烷、二氯乙烷，氯仿等的氯代烃系溶剂中，室温左 右反应1小时。其中，三甲基甲硅烷基二乙基胺的用量是，相对于1摩 尔上述通式(I")的化合物为2摩尔以上。然后，将反应液浓缩干固后， 将残渣溶于适当的溶剂，例如二氯甲烷等的氯代烃系溶剂中，于溶液中 相对于1摩尔上述通式(I")的化合物添加2摩尔以上的乙二酰氯，在 催化量的二甲基甲酰胺存在下，用冰冷却大约1小时后，于室温左右反 应大约1小时。
所得上述通式(X)的化合物，除去溶剂后，通常无须精制，在适 当溶剂，例如，二氯甲烷等的氯代烃系溶剂，吡啶，乙腈，四氢呋喃， 二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲基吡咯烷酮等之中，与通式(XI)的化合 物和/或者通式(XII)的化合物在10-100℃，优选地在20-30℃温 度下，反应0.1-100小时，优选地反应5-12小时。所得通式(XIII) 的化合物，是通式(I)的化合物中的R3和R4为各自独立的氢原子、 C1-C4的烷基、酰硫乙基或者1个以上的卤素原子取代的乙基所表示的 化合物。
另外，上述反应中，作为原料的上述通式(I")的化合物，可以由 上述通式(I′)的化合物加水分解制得，而上述通式(I′)的化合物可由 上述通式(IV)的R6为C1-C4的烷基的化合物得到，使其与三乙基碘 硅烷、三甲基溴硅烷等反应可得，反应收率很高。
通式(I)的化合物的R3与R4为酰氧甲基的化合物，可由上述通 式(I")的化合物与下述通式(XIV)的化合物 R10Y                                           ( XIV) (R10为酰氧甲基、Y为氯原子、溴原子、碘原子)表示的酰氧甲基卤 化物在碱，例如碳酸钠，碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾，三乙胺、 吡啶、二氮杂二环十一碳烯，N，N′-二环己基-4-吗啉羧基脒等的存 在下，在乙腈、四氢呋喃，二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲基吡咯烷酮 等的适当溶剂中，在0-200℃下，优选地在10-100℃温度下，反应 1-300小时，优选地反应10-200小时制得。
像这样制得的上述通式(I)的化合物，根据需要可适当选用通常 核苷酸的分离精制方法，例如重结晶，吸附、离子交换、分配色谱法等 从反应液中分离精制出来。
本发明的化合物，如后述实验例所示，作为抗病毒剂，还希望像其 他的离子性核苷酸磷酸脂类似物那样，具有抗肿瘤活性。作为作用对象 的病毒无特定限制，具体地可举出的有人体免疫不全病毒，流感病毒、 丙型肝炎病毒等的RNA病毒和单纯疱疹病毒I，单纯疱疹病毒II，细胞 肥大病毒，水痘带状疱疹病毒，乙型肝炎病毒等的DNA病毒等，治疗效 果好的优选病毒是乙型肝炎病毒。
本发明的化合物或者其药理学上容许的盐，或者他们的水合物或者 溶剂合物作为医药品使用时，可单独给药，或者与药学上容许的载体复 合后作为医药组合物给药。医药组合的种类，是由化合物的溶解度、化 学特性、给药途径、给药计划等决定的。例如，颗粒剂、细粒剂、散剂、 片剂、硬糖浆剂，软胶囊剂，糖片剂、糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊剂， 凝胶剂，糊剂，悬浊剂，或者脂质体等的剂型可经口给药，或者作为注 射剂静脉注射、肌肉注射、皮下注射等。另外，也可做成注射用粉针剂 注射时调制成注射液即可。
药学上容许的载体，有经口，经肠，非经口或者局部给药适用的医 药用有机或者无机固体或者液体。作为制备固体的医药组合物时采用的 固体载体可列举的有，例如，乳糖，蔗糖，淀粉，滑石粉、纤维素、糊 精、高岭土、碳酸钙、琼脂、果胶、硬脂酸、硬脂酸镁、卵磷脂、氯化 钠等。  另外，作为制备经口给药的液体形态的医药组合物时采用的液 体载体可列举的有，例如、甘油、花生油、聚乙烯基吡咯烷酮、橄榄油、 乙醇、苯甲醇、丙二醇、生理盐水、水等。
本发明的医药组合物，除上述载体以外，还可含有辅剂例如湿润剂、 乳化剂、甜味剂、芳香剂，着色剂或者防腐剂等。另外，液体的医药组 合物也可装入明胶那样的可吸收物质的胶囊中使用。非经口剂给药的医 药组合物，即注射剂等的制备时，采用的溶剂或者乳化剂可列举的有， 例如水，丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷脂等。
本发明的化合物，特别是上述通式(I′)表示的酯衍生物，如后述 的实验例中所示由于具有高经口吸收性所以本发明的医药组合物中经口 用的医药组合物是优选的组合物。另外，上述各医药组合物的制备可依 照常法制备。
经口给药时，给药量换算为对于成人的有效成分的本发明化合物，一 般地，每日1-500mg/kg，优选的为5-50mg/kg，而且可依照年龄、 病情及症状，及是否有同时服用的药品等酌情增减。上述的每日给药量， 可1日1次，或者有适当间隔1日2-数次分别给药或者无间隔给药。 另外，作为注射剂使用时，换算为对于成人的有效成分的本发明化合物， 一般地，每日0.1-50mg/kg，优选的为0.1-5mg/kg。
实施例
下面将具体举例说明本发明，但是本发明的范围并不仅限于以下实 施例。 实施例1
2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕 -6-(二甲氨基)嘌呤；(表-1中，No.11化合物)的制备
使2-氯乙基氯甲基醚87g(670mmol)与三(2，2，2-三氟乙基) 磷酸酯200g(610mmol)在160℃下反应7小时，定量地得到2-〔双 (2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基氯。
将2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基氯206g溶于2000ml 甲基乙基甲酮，与碘化钠270g一起回流8小时。反应结束后冷却至室温， 浓缩干固。残渣溶于氯仿/己烷中用硅胶柱吸附，使氯仿/己烷溶出(洗脱) 后，定量地得到2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基碘。
使2-氨基-6-(二甲氨基)嘌呤7.1g(40mmol)悬浮于二甲基 亚砜300ml中，与1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一烷基-7-烯6.6ml (44mmol)在100℃下反应1小时。然后于上述反应液中加入2-〔双 (2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基碘11.5ml，在100℃下反应 2小时。反应结束后冷却至室温，浓缩干固。将残渣溶于氯仿中，用硅胶 柱吸附，用5％-甲醇-氯仿使之溶出，得到显示以下特性的标题化合 物2.35g(12％)。 m.p.：90-92℃(二异丙醚) 1H-NMR(CDCl3，δ)：3.45(s，6H)、3.96-3.85(m，4H)、 4.20-4.43(m，6H)、4.64(s，2H)、7.51(s，1H) 实施例2
2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕 -6-(二甲氨基)嘌呤(表-1中，No.11化合物)的制备
将2-氨基-6-氯嘌呤15.0g(88mmol)悬浮于二甲基亚砜360ml 中，与1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一烷基-7-烯13.9ml(93mmol) 在80℃下反应1小时。然后于上述反应液中加入2-〔双(2，2，2-三 氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基碘23.8ml，在100℃下反应5小时。反应结 束后冷却至室温，浓缩干固。将残渣溶于氯仿中，用硅胶柱吸附，用 5％-甲醇-氯仿使之溶出，得到2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2 三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-氯嘌呤23.3g(56％)。
然后将上述得到的2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基) 磷酰甲氧基〕乙基〕-6-氯嘌呤0.47g(1.0mmol)的二甲基甲酰胺 4.5ml溶液中加入三乙胺0.28ml与二甲胺盐酸盐0.16g，在100℃下搅拌 5小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩干固。将残渣溶于氯仿中。用硅 胶柱吸附，然后用5％-甲醇-氯仿使之溶出，得到2-氨基-9-〔2 -〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-(二甲氨基)嘌 呤0.33g(69％)。 实施例3
2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕 -6-(二乙氨基)嘌呤(表-1中，No.16化合物)的制备。
在实施例2中，除二甲胺盐酸盐用二乙胺替换外，其它各步相同， 得到显示下述物性的标题化合物 m.p.：105-106℃(二异丙醚) 1H-NMR(CDCl3，δ)：1.24(t，J＝6.9Hz，6H)、3.80-4.10 (m，6H)、4.20-4.48(m，6H)、4.54(s，2H)、7.51(s， 1H)     实施例4
2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕 -6-(1，1-二丙氨基)嘌呤(表-1中，No.20化合物)的制备
在实施例2中，除二甲胺盐酸盐用1，1-二丙胺替代外，其它各步相 同，得到显示下述物性的标题化合物。 m.p.：糖浆剂(syrup) 1H-NMR(CDCl3，δ)：0.93(t，J＝7.4Hz，6H)、1.68(tq， J＝7.6Hz，4H)、3.60-4.10(m，8H)、4.17-4.50(m，6H)、 4.60(s，2H)7.49(s，1H) 实施例5
2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕 -6-(甲基-1-丙氨基)嘌呤(表-1中，No.13化合物)的制备
在实施例2中，除二甲胺盐酸盐用甲基-1-丙胺替代外，其它各 步相同，得到显示下述物性的标题化合物。 m.p.：88-90℃(二异丙醚) 1H-NMR(CDCl3，δ)：0.94(t，J＝7.4Hz，6H)、1. 55-1.83(m，2H)、3.37(bs，3H)、3.80-4.10(m， 6H)、4.20-4.46(m，6H)、4.56(s，2H)、7.50(s， 1H) 实施例6
2-氨基-8-氮杂-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲 氧基〕乙基〕-6-(二甲氨基)嘌呤(表-1中，No.21化合物)的 制备
在实施例1中，除2-氨基-6-(二甲氨基)嘌呤用2-氨基-8 -氮杂-6-(二甲氨基)嘌呤替代外，其它各步相同，得到显示下述 物性的标题化合物。 m.p.：184-187℃(氯仿) 1H-NMR(DMSO-d6，δ)：0.94(t，J＝7.4Hz，6H)、 1.55-1.83(m，2H)、3.37(bs，3H)、3.80-4.10 (m，6H)、4.20-4.46(m.6H)、4.56(s，2H)、7. 50(s，1H) 实施例7
2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕 -6-(苄基甲氨基)嘌呤(表-1中，No.129化合物)的制备
在实施例2中，除二甲胺盐酸盐用苄基甲胺替代外，其它各步相同， 得到显示下述物性的标题化合物。 m.p：103-105℃(二异丙醚) 1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.22(bs，3H)、3.85(t， J＝4.9Hz，2H)、4.03-4.16(m，4H)、4.53-4.30 (m，4H)、5.22(bs，2H)、5.89(s，2H)、7.12-7. 40(m，5H)、7.67(s，1H) 实施例8
2-氨基-9-〔2-〔己基-(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕 乙基〕-6-(二甲氨基)嘌呤的制备。
于2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙 基〕-6-(二甲氨基)嘌呤0.96g(2.0mmol)的1-己醇5ml溶液 中加入对-甲苯磺酸10mg。在110℃下搅拌10小时。将反应混合物冷 却至室温，浓缩干固。残渣溶于氯仿中，用硅胶柱吸附，然后用1％ 甲醇-氯仿使之溶出，得到771mg(80％)标题化合物。 1H-NMR(CDCl3，δ)：0.88(t，J＝6.6Hz，3H)、1 20-1.46(m，6H)、1.55-1.72(m，2H)、3.45(s， 6H)、3.80-3.96(m，involving d at 3.83， J＝8.2Hz，4H)、4.00-4.16(m，2H)、4.18-4.46 (m，4H)、4.61(s，2H)、7.54(s，1H) 实施例9
2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕 -6-(异丙基甲胺基)嘌呤(表-1中，No.14化合物)的制备
在实施例2中，除二甲胺盐酸盐用异丙基甲胺替代外，其它各步相 同，得到显示下述物性的标题化合物，该化合物为油状物。 1H-NMR(CDCl3，δ)：1.24(d，J＝6.7Hz，6H)、3. 21(s，3H)、3.88-4.02(m，4H)、4.17-4.50(m， 6H)、4.57(s，2H)、7.51(s，1H) 实施例10
2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕 -6-(甲基苯氨基)嘌呤(表-1中，No.621化合物)的制备。
在实施例1中，除2-氨基-6-(二甲氨基)嘌呤用2-氨基-6 -(甲基苯氨基)嘌呤替代外，其它各步相同，得到显示下述物性的标 题化合物。 m.p.：147-152℃(乙酸乙酯，二异丙醚) 1H-NMR(CDCl3，δ)：3.78(s，3H)、3.86-3.96 (m，involving d at 3.91，J＝7.8Hz，4H)、4. 18-4.48(m，6H)、4.61(s，2H)、7.24-7,52(m， 6H) 实施例11
2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕 -6-(苯氨基)嘌呤(表-1中，No.613化合物)的制备。
在实施例1中，除2-氨基-6-(二甲氨基)嘌呤用2-氨基-6 -(苯氨基)嘌呤替代外，其它各步相同，得到显示下述物性的标题化 合物。 m.p.：126℃(异丙醇) 1H-NMR(CDCl3，δ)：3.93-3.97(m，4H)、4.25- 4.44(m，6H)、4.82(s，2H)、7.05-7.77(m，6H) 实施例12
2-氨基-9-〔2-〔双( 2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕丙基〕 -6-(苯氨基)嘌呤(表-1中，No.749化合物)的制备。
在实施例1中，除2-氯乙基氯甲基醚用1-氯异丙基氯甲基醚替 代，2-氨基-6-(二甲氨基)嘌呤用2-氨基-6-(苯氨基)嘌 呤替代外，其它各步相同，得到显示下述物性的标题化合物。 m.p.：糖浆剂 1H-NMR(CDCl3，δ) 1.26(d，J＝5.9Hz，3H)，3.76-3.88(m，1H)，3. 90-4.10(m，3H)，4.16-4.24(m，1H)，4.30-4. 46(m，4H)，4.79(s，2H)，7.07(t，J＝7.4Hz， 1H)，7.35(t，J＝7.6Hz，2H)，7.52(s，1H)，7. 60(s，1H)，7.75(d，J＝7.6Hz，2H) 实验例1  乙型肝炎病毒(HBV)增殖抑制效果
HBV增殖抑制效果可依照众所周知的方法(K.UEDA，et al.， VIROLOGY，169，213-216(1989))测定。
将HB611细胞(产生HBV的改组人肝癌细胞)2×104个，于含有 10％牛胎儿血清，链霉素(100μg/ml)、青霉素(100IU/ml)及ジエ ネテイシン(商标名、ライフテクノロジ一ズ社生产的抗生素) (0.2mg/ml)的ダルベツコ(darubekco)ME培养基中，在37℃下培 养。在培养第二日及第五日交换培养基以后，在培养8日、11日以及14 日后，用含有最终浓度为10μM或者1μM检体的培养基置换，培养17 日后回收细胞的DNA。用サザンブロツト(Sazanbrot)测定细胞内HBV -DNA量，求算细胞内HBV-DNA合成阻碍率。并计算出使HB611 细胞50％致死所需要的化合物浓度。作为参考对PMEA与双(三甲基乙 酰氧基甲酯)进行同样的试验。结果如下表-2所示。其化合物No.与表 -1中的化合物No.相对应。
            表- 2 化合物              HBV-DNA      对HB611细胞 No.             合成阻碍率(％)   50％的细胞毒性浓度
             10μM    1μM      (μM) 11               100      92        ＞1000 13               100                ＞1000 15                        86.7      ＞1000 16               100                ＞1000 21               100                ＞1000 621                       68        ＞1000 PMEA             83                 334 PMEAエステル1   90       63.7      18 1PMEA双(三甲基乙酰氧基甲酯) 实验例2  经口给药的大鼠血清的HBV增殖抑制效果
一组3只大鼠，经口给予检体每次1g/kg或者一次0.3g/kg的药量 给药1小时后取血，调制血清。
将HB611细胞2×104，于含有10％牛胎儿血清、链霉素 (100μg/ml)、青霉素(100IU/ml)以及ジエネテイシン〔3〕(0.2mg/ml) 的ダルベツコ培养基中，在37℃下进行培养。在培养第2日与第5日交 换培养基后，继续培养8日、11日与14日以后，用含上述血清(检体 经口给药后的血清)5％的培养基置换，培养17日后回收细胞的DNA。 用サザンブロツト测定细胞内的HBV-DNA量，计算细胞内HBV- DNA合成阻碍率。作为参考，对PMEA也进行同样的试验结果如下表 -3所示。其化合物No.与表-1中的化合物No.相对应
             表-3 化合物        经口给药量              HBV-DNA合成阻碍率 No.            (g/kg)                      (％) 11               0.3                       95.6 13               0.3                       100 PMEA             1                         35.5 实验例3  小鼠的微核试验
给予小鼠1,000与2,000mg/kg药量的被检物质，给药24，30，48 与72小时后制作骨髓涂片标本。另外，阴性对照组(0.5％黄耆胶水溶 液)与阳性对照组〔丝裂霉素C(MMC)腹腔内给药1次2mg/kg〕给 药24小时后制作骨髓涂片标本。标本按照常法进行吉母萨氏染色，每只 动物观察2,000个多染性红血球，计算其中带有微核的红血球出现的个数 和频度(％)。统计处理时可采用Kasternbaum与Bowman的统计学 方法，统计带有微核的多染性红血球，对阴性对照组与被检物质给药组 之间进行显著的差别检定。
为了比较，同时做6位上无取代氨基衍生物的9-〔2-〔双(2，2，2 -三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-2，6-二氨基嘌呤(标记为DAP) 与PMEA双(三甲基乙酰氧基甲酯)的试验。结果如下表-4所示。其 化合物No.与表-1中的化合物No.相对应。
    表-4 化合物No.      试验结果 11               阴性 13               阴性 DAP              阳性 PMEAエステル1   阳性 1PMEA双(三甲基乙酰氧基甲酯) 生产上利用的可能性
本发明的核苷酸磷酸酯衍生物，具有优良的抗病毒活性，显示出很 高的经口吸收性，期望其作为医药品发挥其有用性。