本申请涉及新型二羧酸衍生物，用于制备它们的方法，它们用于 治疗和/或预防疾病的用途，及其用于制造用来治疗和/或预防疾病的药 物的用途，特别是用于治疗和/或预防心血管病症。

哺乳动物细胞中最重要的细胞传递系统之一是环鸟苷酸(cGMP)。连 同从内皮释放并传输激素和机械信号的一氧化氮(NO)，其形成 NO/cGMP体系。鸟苷酸环化酶催化来自鸟苷三磷酸(GTP)的cGMP的生 物合成。迄今为止公开的该类的代表可以按照结构特征并按照配位体的 类型分为两组：可以由钠尿肽激发的粒状鸟苷酸环化酶，以及可以由 NO激发的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单元组 成并且很可能每个异二聚体含有一个血红素，其是调节中心的一部分。 后者是活化机理的中心环节。NO能够结合至血红素的铁原子并因此显 著增加酶的活性。相反，不含血红素的制剂不能由NO激发。一氧化碳 (CO)也能够连接至血红素的中心铁原子，但由CO带来的激发作用明 显地小于NO。

通过cGMP的产生，以及从其中所得的磷二酯酶、离子通道和蛋白 质激酶的调整，鸟苷酸环化酶在多种生理学过程中起到关键作用，特别 是在平滑肌细胞的舒张和增生中，在血小板凝聚和粘连中以及在神经 元的信号传送中，和在由上述过程的损伤所引起的病症中。在病理生 理学条件下，NO/cGMP系统可以受到抑制，这可导致例如高血压、血 小板活化、增加的细胞增殖、内皮机能障碍、动脉粥样硬化、心绞 痛、心力衰竭、血栓形成、中风和心肌梗死。

治疗此类病症(其与NO无关并关于在生物体中影响cGMP信号通 道)的可能方式因为其可预期的高效率和很少副作用而成为有希望的途 径。

化合物例如有机硝酸盐的作用是基于NO的，其至今已经被专有地 用于可溶性鸟苷酸环化酶的治疗性激发作用。NO由生物转化产生并通 过连接至血红素的中心铁原子而活化可溶性鸟苷酸环化酶。除副作用之 外，耐受性的发展也是该治疗方法的关键缺点之一。

直接激发可溶性鸟苷酸环化酶，即不会预先释放NO的一些物质近 年来已经进行了描述，例如3-(5′-羟甲基-2’-呋喃基)-1-苄基吲唑[YC-1， Wu等人，Blood 84(1994)，4226；Mülsch等人，Br.J. Pharmacol.120 (1997)，681]、脂肪酸[Goldberg等人，J.Biol.Chem.252(1977)，1279]、 二苯基六氟磷酸碘鎓盐[Pettibone等人，Eur.J.Pharmacol.116(1985)， 307]，异甘草素(isoliquiritigenin)[Yu等人，Br.J.Pharmacol.114 (1995)，1587]以及各种取代的吡唑衍生物(WO 98/16223，WO 98/16507和 WO 98/23619)。

以上描述的可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物经由血红素基团(一氧化 碳、一氧化氮或者二苯基六氟磷酸碘鎓)通过与血红素基团的铁中心相 互作用以及从其中获得的导致酶活力的增加的构造改变而直接激发酶 [Gerzer等人，FEBS Lett.132(1981)，71]或者经由与NO无关但导致NO 或CO的激发效果增强的血红素依赖性机制而激发酶[例如YC-1， Hoenicka等人，J.Mol.Med. 77(1999)14；或者WO 98/16223，WO 98/16507和WO 98/23619中所述的吡唑衍生物]。

在文献中宣称的异甘草素和脂肪酸(例如花生四烯酸、前列腺素内 过氧化物(Endoperoxide)和脂肪酸-氢过氧化物)对可溶性鸟苷酸环化 酶的激发效果尚不能证实[例如参见Hoenicka等人，J. Mol.Med.77 (1999)，14]。

如果从可溶性鸟苷酸环化酶除去血红素基团，所述酶仍然显示可 探测出的基本催化活性，即仍然产生cGMP。不含血红素的酶保留的基 本催化活性不能通过上述任何的已知刺激物激发。

已经描述了通过原卟啉IX进行的不含血红素的可溶性鸟苷酸环化 酶的刺激作用[Ignarro等人，Adv.Pharmacol.26(1994)，35]。但是，原 卟啉IX可以被视作NO-血红素加合物的模拟物，这是为什么原卟啉IX 对可溶性鸟苷酸环化酶应当导致相当于通过NO激发的含有血红素的可 溶性鸟苷酸环化酶的酶结构的原因。这也通过原卟啉IX的激发效果通 过以上所述的NO无关的但血红素依赖性的刺激物YC-1增加而得到验 证[Mülsch等人，Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.355，R47]。

与以上描述的可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物不同，本发明的化合 物既能够活化含有血红素形式的可溶性鸟苷酸环化酶又能够活化不含 血红素形式的可溶性鸟苷酸环化酶。因此，通过这些新型激活剂，酶 经由与血红素无关的通道激发，这也通过所述新型激活剂一方面与含 有血红素的酶上的NO没有显示出协同效应，以及其次通过这些新型激 活剂不能由可溶性鸟苷酸环化酶的血红素依赖性抑制剂1H-1，2，4-噁二 唑-(4，3-a)-喹喔啉-1-酮(ODQ)阻滞的效果得到验证。

EP 0 341 551-A1公开了链烯酸衍生物作为用于治疗循环及呼吸系 统病症的白细胞三烯拮抗剂。WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462和WO 02/070510描述了二羧 酸衍生物和氨基二羧酸衍生物作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物用于 治疗心脏-循环病症。但是，这些化合物显示出与它们的药物动力学性 质有关的缺点，例如特别是，口服之后低的生物利用率和/或仅仅短时 期的作用。

因此本发明的目的是提供充当可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂但不 具有现有技术化合物的上述缺点的新型化合物。

该目的通过本发明中所述的化合物实现。这些化合物通过作为核 结构的3-苄基-1，5-二苯基戊-1-烯而与现有技术化合物在结构上区别开 来。

具体地，本发明涉及通式(I)的化合物

其中

A是氢或者是式-O-A1-A2的基团，其中

A1是键或者(C1-C7)-烷二基，(C2-C6)-烷二基-O-#，(C2-C7)-链烯二基 或者(C2-C7)-炔二基，其中每个可以被氟取代一次或多次，且其中#表示 键合至基团A2的位点，

和

A2是氢、三氟甲基或者下式的基团

其中*是键合至基团A1的位点，和

D是键、CH2、-CH2-CH2-或者-CH＝CH-，

R1、R2、R3、R5和R6彼此独立地是选自卤素、(C1-C6)-烷基、三氟 甲基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、氰基和硝基的取代基，

R4是选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氰基和硝基的取代 基，其中烷基和烷氧基在每一情况下可被氟取代一次或多次，

和

n、o、p、q、r和s在每一情况下彼此独立地是0、1、2、3或者4 的数字，

其中在R1、R2、R3、R4、R5或者R6出现多次的情况中，它们的含 义在每一情况下可以相同或不同，

和其盐、溶剂合物和其盐的溶剂合物。

本发明的化合物是具有式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂 化物，式(I)所包括的具有下面所述式的化合物及其盐、溶剂化物和盐的 溶剂化物以及式(I)所包括的以下作为示例性实施例提及的化合物及其 盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，只要式(I)所包括的以下提及的化合物不 是已经为盐、溶剂化物和盐的溶剂化物即可。

本发明的化合物根据它们的结构可以以立体异构形式(对映体、非 对映体)存在。本发明因此涉及其对映体或非对映体以及它们的各种混 合物。立体异构上一致的组分可以以已知的方式从此类对映体和/或非 对映体的混合物中分离。

式(I)中的基团表示该CC双键可以以顺式或反式构型存 在。这两种异构形式都被本发明所涵盖。优选的式(I)化合物具有该双 键的反式排列。

在本发明化合物可以以互变异构形式存在的情况下，本发明涵盖所 有的互变异构形式。

在本发明范畴内的盐优选是本发明化合物的生理学可接受的盐。但 是，还涵盖自身不适合用于药物应用但可以例如用于分离或纯化本发明 化合物的盐。

本发明化合物的生理学可接受的盐包括无机酸类、羧酸类及磺酸类 的酸加成盐，例如如下酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、 乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、 酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸及苯甲酸。

本发明化合物的生理学可接受的盐还包括常规碱的盐，例如且优选 地，碱金属盐(例如钠和钾盐)、碱土金属盐(例如钙和镁盐)和衍生自氨或 具有1-16个C原子的有机胺的铵盐，例如且优选地，乙胺、二乙胺、 三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、双环己胺、 二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙 二胺和N-甲基哌啶。

本发明范围内的溶剂合物涉及通过与溶剂分子配位形成络合物的 本发明化合物的那些形式，其为固态或者液态。水合物是特定形式的溶 剂合物，其中与水进行配位。本发明上下文中优选的溶剂合物是水合物。

本发明还包括本发明化合物的前药。术语“前药”包括自身可以为生 物学活性的或非活性的但是在它们停留在身体内期间转变成本发明化 合物(例如通过代谢作用或水解)的化合物。

在本发明上下文中，取代基具有下列含义，除非另作说明：

(C1-C6)-烷基和(C1-C4)-烷基在本发明上下文中是具有1-6个或1-4 个碳原子的直链或支链烷基。优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷 基。例如并优选地提及：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异 丁基、仲丁基、叔丁基、1-乙基丙基、正戊基和正己基。

(C1-C7)-烷二基和(C2-C6)-烷二基在本发明上下文中是分别具有1-7 和2-6个碳原子的直链或支链的二价烷基。优选具有1-6个或2-5个碳 原子的直链烷二基。例如并优选地提及：亚甲基、1，2-亚乙基、乙烷 -1，1-二基、1，3-亚丙基、丙烷-1，1-二基、丙烷-1，2-二基、丙烷-2，2-二 基、1，4-亚丁基、丁烷-1，2-二基、丁烷-1，3-二基、丁烷-2，3-二基、戊烷 -1，5-二基、戊烷-2，4-二基、3-甲基戌烷-2，4-二基和己烷-1，6-二基。

(C2-C7)-链烯二基在本发明上下文中是分别具有2-7个碳原子和至 多3个双键的直链或支链的二价链烯基。优选具有2-6个碳原子和至多 2个双键的直链链烯二基。例如并优选地提及：乙烯-1，1-二基、乙烯 -1，2-二基、丙烯-1，1-二基、丙烯-1，2-二基、丙烯-1，3-二基、丁-1-烯-1，4- 二基、丁-1-烯-1，3-二基、丁-2-烯-1，4-二基、丁-1，3二烯-1，4-二基、戊-2- 烯-1，5-二基、己-3-烯-1，6-二基和己-2，4二烯-1，6-二基。

(C2-C7)-炔二基在本发明上下文中是分别具有2-7个碳原子和至多3 个三键的直链或支链的二价炔基。优选具有2-6个碳原子和至多2个三 键的直链炔二基。例如并优选地提及：乙炔-1，2-二基、丙炔-1，3-二基、 丁-1-炔-1，4-二基、丁-1-炔-1，3-二基、丁-2-炔-1，4-二基、戊-2-炔-1，5-二 基、戊-2-炔-1，4-二基和己-3-炔-1，6-二基。

(C1-C6)-烷氧基和(C1-C4)烷氧基在本发明上下文中是分别具有1-6 个和1-4个碳原子的直链或支链烷氧基。优选具有1-4个碳原子的直链 或支链烷氧基。例如并优选地提及：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异 丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。

(C1-C4)-烷氧基羰基在本发明上下文中是具有经由羰基连接的1-4 个碳原子的直链或支链烷氧基。例如并优选地提及：甲氧基羰基、乙 氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。

卤素在本发明上下文中包括氟、氯、溴和碘。优选氯或氟。

如果本发明化合物中的基团是取代的，则所述基团可以被取代一次 或多次(除非另作说明)。在本发明的上下文中，所有出现多次的基团 具有相互独立的含义。优选通过一个、两个或三个相同或不同的取代基 进行的取代。非常特别优选通过一个取代基进行的取代。

如果本发明化合物中的基团可以被氟取代多次，则这在本发明的上 下文中包括全氟取代。

在本发明的上下文中优选如下的式(I)化合物，其中

A是氢或者是式-O-A1-A2的基团，其中

A1是键、(C1-C7)-烷二基、(C2-C7)-链烯二基或(C2-C7)-炔二基

和

A2是氢、三氟甲基或者下式的基团

其中*是键合至基团A1的位点，和

D是键、CH2、-CH2-CH2-或者-CH＝CH-，

R1、R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地是选自卤素、(C1-C6)-烷基、 三氟甲基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、氰基和硝基的取代基，

和

n、o、p、q、r和s在每一情况下彼此独立地是0、1、2、3或者4 的数字，

其中在R1、R2、R3、R4、R5或者R6出现多次的情况中，它们的含 义在每一情况下可以相同或不同，

及其盐、溶剂合物和其盐的溶剂合物。

在本发明的上下文中特别优选如下的式(I)化合物，其中

A是式-O-A1-A2的基团，其中

A1是键或(C1-C7)-烷二基

和

A2是氢、三氟甲基或者下式的基团

其中*是键合至基团A1的位点，

R1、R4、R5和R6彼此独立地是选自氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、三 氟甲基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基的取代基，

n、q、r和s在每一情况下彼此独立地是0、1或2的数字，

其中在R1、R4、R5或者R6出现多次的情况中，它们的含义在每一 情况下可以相同或不同，

R2和R3各自是氟，

和

o和p在每一情况下彼此独立地是0或1的数字，

及其盐、溶剂合物和其盐的溶剂合物。

在本发明的上下文中非常特别优选如下的式(I-A)化合物

其中

A1是(C1-C7)-烷二基

和

A2是氢或者下式的基团

其中*是键合至基团A1的位点，和

R4A是氢、氟、氯、甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧 基，

及其盐、溶剂合物和其盐的溶剂合物。

在本发明的上下文中还非常特别优选如下的式(I-B)化合物

其中

A1是(C1-C7)-烷二基

和

A2是氢或者下式的基团

其中*是键合至基团A1的位点，和

R4A是氢、氟、氯、甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧 基，

及其盐、溶剂合物和其盐的溶剂合物。

在各自给出的基团定义中的基团的各个组合或优选组合中可根据 需要独立于用于所述基团所指出的特定组合而被其它组合的该基团的 定义所代替。

非常特别优选两种或更多种的上述优选范围的组合。

本发明的另一主题是用于制备式(I)的本发明化合物的方法，其特 征在于式(II)的化合物

其中R2、R3、o和p各自具有如上所述的含义，和

T1和T2相同或不同并且是氰基或(C1-C4)-烷氧基羰基，

[A]在惰性溶剂中在碱的存在下与式(III-A)的化合物反应

其中A、R1和n各自具有如上所述的含义，和

L是苯基或邻-、间-或对-甲苯基

和

X是卤化物或甲苯磺酸根，

以产生式(IV-A)的化合物

其中A、R1、R2、R3、n、o、p、T1和T2各自具有如上所述的含义，

或

[B]在惰性溶剂中在碱的存在下与式(III-B)的化合物反应

其中R1、n、L和X各自具有如上所述的含义，

先产生式(IV-B)的化合物

其中R1、R2、R3、n、o、p、T1和T2各自具有如上所述的含义，

且该化合物随后在惰性溶剂中在碱的存在下由式(V)的化合物烷基 化

A2-A1A-Q    (V)，

其中A2具有如上所述的含义，

A1A具有如上所述对于A1的含义但不是键，

和

Q是离去基团，例如卤素、甲苯磺酸酯基团或甲磺酸酯基团，

以产生式(IV-C)的化合物

其中A1A、A2、R1、R2、R3、n、o、p、T1和T2各自具有如上所述的含 义，

且所得的式(IV-A)或(IV-C)化合物随后通过酯或腈基团T1和T2的水 解转变成为式(I)的二羧酸，

以及式(I)的化合物视需要通过本领域技术人员公知的方法分离为 它们的对映体和/或非对映体和/或视需要与适当的(i)溶剂和/或(ii)碱 或酸反应以产生其溶剂合物、盐和/或其盐的溶剂合物。

用于方法步骤(II)+(III-A)→(IV-A)和(II)+(III-B)→(IV-B)的惰性 溶剂是例如醚，例如乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲 醚，或烃例如苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷、庚烷、环己烷或石油 馏分，或这些溶剂的混合物。优选使用与己烷混合的四氢呋喃。

适用于这些方法步骤的碱是通常用于Wittig反应的碱。这些特别地 包括强碱例如正-、仲-或叔-丁基锂、二异丙基氨基锂(LDA)或双(三甲 基甲硅烷)氨基化锂、钠或钾。优选正丁基锂。

反应(II)+(III-A)→(IV-A)和(II)+(III-B)→(IV-B)通常在-78℃～ +20℃的温度范围进行，优选-20℃～+10℃。

用于方法步骤(IV-B)+(V)→(IV-C)的惰性溶剂是例如醚，例如乙 醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，或其 它溶剂例如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N，N′-二甲基亚丙基脲 (DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可以使用所提及溶剂的混合物。 优选使用乙腈。

适用于该方法步骤的碱特别是碳酸钾、氢化钠或氢化钾、二异丙 基氨基锂或正丁基锂。优选使用碳酸钾。

反应(IV-B)+(V)→(IV-C)通常在+20℃～+120℃的温度范围内进 行，优选+50℃～+100℃。

方法步骤(IV-A)→(I)和(IV-C)→(I)中的酯和腈基团T1和T2的水解 通过常规方法如下进行：通过在惰性溶剂中由酸或碱处理所述酯或 腈，并且在后一情况中通过由酸的处理将初始产生的盐转变为游离羧 酸。在叔丁酯的情况下，所述酯分裂优选通过酸进行。

如果基团T1和T2不同，则水解可以视需要在单罐反应同时进行或 者在两个分离的反应步骤中进行。

适用于这些反应的惰性溶剂是水或者常用于酯分裂的有机溶剂。 这些优选包括醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或者叔丁 醇，或者醚例如二乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷或者乙二醇二甲醚， 或者其它溶剂例如丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜。 还可以使用所提及溶剂的混合物。在碱性酯水解的情况下，优选使用 水与二氧杂环己烷、四氢呋喃、甲醇和/或乙醇的混合物，以及在腈水 解的情况下优选使用水或者正丙醇。在与三氟乙酸反应的情况下，优 选使用二氯甲烷，以及在与氯化氢反应的情况下优选使用四氢呋喃、 乙醚、二氧杂环己烷或者水。

合适的碱是常用无机碱。这些优选地包括碱金属或者碱土金属氢 氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钡，或者碱金 属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙。特别优选氢氧 化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。

用于酯分裂的合适的酸通常是硫酸，氯化氢/盐酸，溴化氢/氢溴 酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，甲苯磺酸，甲磺酸或三氟甲磺酸或其混 合物，视需要添加水。在叔丁酯的情况下优选氯化氢或三氟乙酸，以及 在甲酯的情况下优选盐酸。

酯分裂通常在0℃～+100℃，优选+20℃～+60℃的温度范围内进 行。腈水解通常在+50℃～+150℃的温度范围内进行，优选+90℃～ +110℃。

所述反应可以在常压、高压或降压下进行(例如0.5-5bar)。它们在 每一情况下通常在常压下进行。

式(II)的醛可以以类似于文献中公开的方法制备，例如通过丙二酸 二烯丙酯与式(VI)和(VII)的化合物的连续二烷基化

其中R2、R3、o、p、T1和T2各自具有如上所述的含义，和

Y1和Y2相同或不同，并且是离去基团，例如卤素、甲磺酸酯基团 或甲苯磺酸酯基团，

以产生式(VIII)的化合物

其中R2、R3、o、p、T1和T2各自具有如上所述的含义，

随后酯分裂以产生式(IX)的化合物

其中R2、R3、o、p、T1和T2各自具有如上所述的含义，

且随后羧酸基团还原(参见以下的反应方案1和2)。

式(III-A)和(III-B)的化合物可以通过文献中常用的方法，通过式 (X-A)或(X-B)的化合物与例如三苯基膦或(在Z＝OH的情况下)三苯基膦 氢溴化物(参见以下的反应方案3)的反应获得。

其中A、R1和n各自具有如上所述的含义，和

Z是离去基团，例如卤素或甲苯磺酸根或者是羟基，

式(V)、(VI)、(VII)、(X-A)和(X-B)的化合物是市售可得的，在文 献中已知的或者可以以文献中已知的类似方法制备(涉及本发明的总体 化合物的制备，还与EP 0 341 551-A1、WO 01/19355、WO 01/19776 和WO 01/19778中所述的制备方法比较)。

将本发明的化合物分离成相应的对映体和/或非对映体可以根据目 的性视需要进行，甚至在化合物(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或者(IX)的阶 段，其随后进一步以分开的形成根据以上所述的方法顺序反应。立体 异构体的此类分级可以通过本领域技术人员公知的常用方法进行；优 选使用色谱方法或者经由非对映体盐的分离。

本发明化合物的制备可以以以下合成方案例示说明：

方案1

方案2

方案3

方案4

方案5

[缩写：Ac＝乙酰基；ACN＝乙腈；Bu＝丁基；DMF＝二甲基甲酰胺； NMMO＝N-甲基吗啉N-氧化物；PCC＝吡啶鎓氯铬酸盐 (chlorochromate)；Ph＝苯基；Pr＝丙基；Q＝离去基团，例如卤素；TFA ＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃]。

本发明的化合物具有有价值的药理学性质并可以用于预防和治疗 人和动物的病症。

作为特别且令人惊讶的特征，本发明的化合物显示出有利的药物 动力学性质，例如口服之后增加的生物利用率和/或延长的作用时间。

本发明的化合物导致血管舒张，抑制血小板凝聚，降低血压，增加 冠状血流量。这些效果通过可溶性鸟苷酸环化酶的直接活化和细胞内 cGMP的增加而介导。

本发明的化合物因此可以在以下用途的药物中使用：用于治疗心血 管疾病，例如用于治疗高血压和心力衰竭、稳定和不稳定型心绞痛、肺 动脉高血压、周边和心脏脉管病症、心律不齐，用于治疗血栓栓塞病症 和局部缺血例如心肌梗死、中风、转移性(transistorisch)和缺血性 (ischaemisch)发作，周边血液流动失调，作为血栓溶解治疗、经皮透 照血管成形术(PTA)、经皮透照冠状血管成形术(PTCA)、分流术之后再 狭窄的预防，用于治疗动脉硬化、哮喘病症和泌尿生殖系统的疾病，例 如前列腺肥大、勃起机能障碍、雌性性机能障碍和失禁，骨质疏松症、 青光眼和胃轻瘫。

本发明的化合物还可用于治疗微循环损伤的原发性和继发性雷诺 氏征兆、跛行、周边和自主性神经病、糖尿病性微血管病、糖尿病性 视网膜病、四肢上的糖尿病性溃疡、CREST综合症、红斑狼疮 (Erythematosis)、甲癣和风湿性疾病。

本发明的化合物还适用于治疗呼吸困难综合征和慢性的妨碍性呼 吸道疾病(COPD)、急性和慢性肾衰竭以及敛疮。

本发明所述的化合物还可作为用于控制以NO/cGMP系统的失调 为特征的中枢神经系统疾病。它们特别适合用于改善认知损伤之后的 感知能力、集中能力、学习能力或记忆能力，特别是像与状态/疾病/综 合症有关的那些损伤，例如较轻的认知损伤、年龄相关的学习和记忆 损伤、年龄相关的记忆丢失、血管性痴呆、颅脑外伤、中风、中风后 出现的痴呆(中风后痴呆)、外伤后的颅脑外伤、一般性的集中损伤、孩 子中伴随学习和记忆问题的集中损伤、阿尔海默氏病、路易体痴呆、 伴随额叶退化的痴呆包括皮克氏综合症、帕金森氏疾病、进行性核麻 痹、伴随皮质基底神经节退化(corticobasaler Degeneration)的痴呆、淀 粉化硬化(Amyolateralsklerose)(ALS)、亨廷顿氏疾病、多发性硬化、 丘脑退化、克-雅二氏痴呆、HIV痴呆、伴随痴呆的精神分裂症或科尔 萨科夫氏精神病。它们还适用于治疗中枢神经系统病症例如焦虑、紧 张和沮丧状态，CNS-有关的性机能障碍和睡眠失调，以及用于控制食 物摄取、兴奋剂和易上瘾物质的病理性失调。

本发明的化合物还适用于控制脑血流量并因此提供了用于控制偏 头痛的有效药剂。它们还适用于预防和控制脑梗死的后遗症如中风、脑 局部缺血和颅脑外伤。本发明的化合物还可用于控制疼痛状态。

此外，本发明的化合物具有消炎效果并因此可用作消炎药。

本发明的另一主题在于本发明化合物用于治疗和/或预防病症，尤 其是上述病症的用途。

本发明的另一主题在于本发明化合物用于生产用来治疗和/或预防 病症，尤其是上述病症的药物的用途。

本发明的另一主题在于通过使用有效量的至少一种本发明化合物 来用于治疗和/或预防病症，尤其是上述病症的药物的方法。

本发明化合物可以单独使用，或如果需要，与其它活性成分结合 使用。本发明的另一主题在于包括至少一种本发明化合物和一种或多 种其它活性成分，特别是用于治疗和/或预防上述病症的其它活性成分 的药物。可以提及的活性成分的合适组合例如并优选是：

·有机硝酸盐/酯和NO给体，例如硝普酸钠、硝化甘油、单硝酸异 山梨醇酯、二硝酸异山梨醇酯、吗多明或SIN-1，以及吸入的NO；

·抑制环鸟苷酸(cGMP)的破坏的化合物，例如磷二酯酶(PDE)1、 2和/或5的抑制剂，特别是PDE 5抑制剂如西地那非(Sildenafil)、伐 地那非(Vardenafil)和他达那非(Tadalafil)；

·鸟苷酸环化酶的与NO无关但血红素依赖性的刺激物，特别是例 如WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301和WO 03/095451中 所述的化合物；

·具有抗血栓形成活性的药剂，例如且优选地选自血小板聚集抑制 物、抗凝血剂或前纤维蛋白分解(profibrinolytisch)物质；

·降低血压的活性成分，例如且优选地选自钙拮抗剂、血管紧张素 AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、血管紧张肽原酶抑制剂、α 受体阻滞剂、β-肾腺素受体阻滞剂、矿质肾上腺皮质激素受体拮抗体和 利尿剂；和/或

·改变脂类代谢的活性成分，例如且优选选自甲状腺受体激动剂、 胆固醇合成抑制剂，例如且优选HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成 抑制剂，选自ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、 PPAR-γ、和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、 聚合的胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。

具有抗血栓形成活性的药剂，优选表示选自血小板聚集抑制物、 抗凝血剂或前纤维蛋白分解物质。

在本发明一个优选的实施方案中，本发明化合物与血小板聚集抑 制物(例如且优选阿司匹林、氯吡格雷(Clopidogrel)、噻氯匹定 (Ticlopidin)或双丙甘醇)联合给药。

在本发明一个优选的实施方案中，本发明化合物与凝血抑制因子 (例如且优选Ximelagatran、美加拉群(Melagatran)、比伐芦定 (Bivalirudin)或克赛(Clexane))联合给药。

在本发明一个优选的实施方案中，本发明化合物与GPIIb/IIIa拮抗 剂(例如且优选替罗非班(Tirofiban)或阿昔单抗(Abciximab))联合 给药。

在本发明一个优选的实施方案中，本发明化合物与因子Xa抑制剂 联合给药，所述Xa抑制剂例如且优选BAY 59-7939、DU-176b、 Fidexaban、雷扎沙班(Razaxaban)、磺达肝素(Fondaparinux)、艾卓 肝素(Idraparinux)、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、 MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或 SSR-128428。

在本发明一个优选的实施方案中，本发明化合物与肝素联合给药 或者与低分子量(LMW)肝素衍生物联合给药。

在本发明一个优选的实施方案中，本发明化合物与维生素K拮抗 剂(例如且优选香豆素)联合给药。

降低血压的药剂优选表示选自如下的化合物：钙拮抗剂、血管紧 张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、血管紧张肽原酶抑制 剂、α-受体阻滞剂、β-肾腺素受体阻滞剂、矿质肾上腺皮质激素受体拮 抗体和利尿剂。

在本发明一个优选的实施方案中，本发明化合物与钙拮抗剂(例如 且优选硝苯吡啶、氨氯地平(Amlodipine)、异搏定或者地尔硫卓)联 合给药。

在本发明一个优选的实施方案中，本发明化合物与α-1-受体阻滞剂 (例如且优选哌唑嗪)联合给药。

在本发明一个优选的实施方案中，本发明化合物与β-肾腺素受体 阻滞剂联合给药，所述β-肾腺素受体阻滞剂例如且优选萘异丙促胺、 阿替洛尔、噻吗洛尔(Timolol)、心得静、心得舒(Alprenolol)、心 得平、喷布洛尔(Penbutolol)、氯甲苯心安、三甲苯心安、萘羟心安、 甲吲哚心安、carazalol、甲磺胺心定、美托洛尔(Metoprolol)、倍他索 洛尔(Betaxolol)、噻利洛尔(Celiprolol)、比索洛尔(Bisoprolol)、 卡替洛尔(Carteolol)、艾司洛尔(Esmolol)、柳胺苄心定、卡维地洛 (Carvedilol)、阿达洛尔(adaprolol)、兰地洛尔(landiolol)、奈必洛尔 (Nebivolol)、依泮洛尔(Epanolol)或者布新洛尔(Bucindolol)。

在本发明一个优选的实施方案中，本发明化合物与血管紧张素AII 拮抗剂联合给药，所述血管紧张素AII拮抗剂例如且优选洛沙坦 (Losartan)、坎地沙坦(Candesartan)、缬沙坦(Valsartan)、替米沙 坦(Telmisartan)或者恩布沙坦(Embursatan)。

在本发明一个优选的实施方案中，本发明化合物与ACE抑制剂联 合给药，所述ACE抑制剂例如且优选依拉普利(Enalapril)、甲巯丙脯 酸、赖诺普利(Lisinopril)、雷米普利(Ramipril)、地拉普利(Delapril)、 福辛普利(Fosinopril)、喹那普利(Quinopril)、培哚普利(Perindopril) 或者群多普利(Trandopril)。

在本发明一个优选的实施方案中，本发明化合物与内皮素拮抗剂 (例如且优选波生坦(Bosentan)、达卢生坦(Darusentan)、安贝生坦 (Ambrisentan)或者西他生坦(Sitaxsentan))联合给药。

在本发明一个优选的实施方案中，本发明化合物与血管紧张肽原 酶抑制剂(例如且优选阿利克仑(Aliskiren)、SPP-600或者SPP-800) 联合给药。

在本发明一个优选的实施方案中，本发明化合物与矿质肾上腺皮 质激素受体拮抗体(例如且优选螺旋内酯或者依普利酮(Eplerenone)) 联合给药。

在本发明一个优选的实施方案中，本发明化合物与利尿剂(例如且 优选呋喃苯胺酸)联合给药。

改变脂类代谢的药剂优选表示选自如下的化合物：CETP抑制剂、 甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂例如HMG-CoA还原酶抑制剂或 者角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ 和/或PPAR-δ激动剂，胆固醇吸收抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁 酸再吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。

在本发明一个优选的实施方案中，本发明化合物与CETP抑制剂 (例如且优选托彻普(Torcetrapib)(CP-529414)、JJT-705或者CETP 疫苗(Avant))联合给药。

在本发明一个优选的实施方案中，本发明化合物与甲状腺受体激 动剂(例如且优选D-甲状腺素、3，5，3′-三碘甲状腺原氨酸(T3)、CGS 23425或者Axitirome(CGS 26214))联合给药。

在本发明一个优选的实施方案中，本发明化合物与HMG-CoA还原 酶抑制剂联合给药，所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自他汀类，例如且 优选洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、罗伐他 汀、西伐他汀或者匹伐他汀。

在本发明一个优选的实施方案中，本发明化合物与角鲨烯合成抑 制剂(例如且优选BMS-188494或者TAK-475)联合给药。

在本发明一个优选的实施方案中，本发明化合物与ACAT抑制剂 (例如且优选阿伐麦布(Avasimibe)、亚油甲苄胺(Melinamide)、帕 替麦布(Pactimibe)、依鲁麦布(Eflucimibe)或者SMP-797)联合给 药。

在本发明一个优选的实施方案中，本发明化合物与MTP抑制剂(例 如且优选Implitapide、BMS-201038、R-103757或者JTT-130)联合给 药。

在本发明一个优选的实施方案中，本发明化合物与PPAR-γ激动剂 (例如且优选吡格列酮(Pioglitazone)或者罗格列酮(Rosiglitazone)) 联合给药。

在本发明一个优选的实施方案中，本发明化合物与PPAR-δ激动剂 (例如且优选GW 501516或者BAY 68-5042)联合给药。

在本发明一个优选的实施方案中，本发明化合物与胆固醇吸收抑 制剂(例如且优选依替米贝(Ezetimibe)、替奎安(Tiqueside)或者帕 马苷(Pamaqueside))联合给药。

在本发明一个优选的实施方案中，本发明化合物与脂肪酶抑制剂 (例如且优选奥利司他)联合给药。

在本发明一个优选的实施方案中，本发明化合物与聚合的胆汁酸 吸附剂(例如且优选消胆胺(Cholestyramin)、降胆宁(Colestipol)、 colesolvam、cholestagel或者colestimid)联合给药。

在本发明一个优选的实施方案中，本发明化合物与胆汁酸再吸收 抑制剂联合给药，所述胆汁酸再吸收抑制剂例如且优选ASBT(＝IBAT) 抑制剂，例如且优选AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、 SC-435或者SC-635。

在本发明一个优选的实施方案中，本发明化合物与脂蛋白(a)拮抗 剂(例如且优选gemcabene钙(CI-1027)或者烟酸)联合给药。

本发明的另一主题在于药物，其包含至少一种本发明化合物、通 常连同一种或多种惰性的、无毒的、药学上适合的助剂，本发明还涉 及该药物用于上述目的用途。

本发明化合物可以全身地和/或局部地作用。为此目的，它们可以以 合适的方式给药，例如，通过口服的、非经肠的、经肺的、经鼻的、舌 下的、经舌的、经面颊的、直肠的、真皮的、透皮的、结膜的、耳路径 或者作为植入物或移植片固定模。

本发明化合物可以以适合给药途径的给药形式给药。

适合于口服给药的是按照现有技术起作用并迅速地和/或以改良的 方式递送本发明化合物的给药形式，其含有处于晶体和/或无定形和/或 溶解形式的本发明化合物，例如，片剂(未包衣或包衣片剂，例如且优选 具有肠溶包衣或者不能溶解或延迟溶解并控制本发明化合物释放的包 衣)、在口中迅速崩解的片剂、或薄膜/板片、薄膜/冻干剂、胶囊(例如 硬的或软的胶囊)、糖衣片剂、粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬浮液、气雾 剂或溶液。

可以进行非经肠给药而避免吸收步骤(例如静脉内的、动脉内的、心 内的、脊柱内的或者腰内的)或者包括吸收步骤(例如肌内的、皮下的、 皮内的、透皮的或者腹内的)。适合于非经肠给药的给药形式尤其是为溶 液、悬浮液、乳剂、冻干剂或无菌粉剂形式的用于注射和输注的制剂。

例如，适合于其它给药途径的是：用于吸入的药物形式(尤其是粉剂 吸入器、喷雾器)、滴鼻剂、鼻溶液或鼻喷雾剂；经舌、舌下或经面颊给 药的片剂、薄膜/板片或胶囊、栓剂、用于耳朵或眼睛的制剂、阴道胶囊、 水性悬浮液(洗液、振摇混合物)、亲脂性悬浮液、软膏、霜剂、经皮治 疗体系(例如贴剂)、乳液、糊剂、泡沫、扑粉、植入物或移植片固定模。。

优选口服或非经肠给药，尤其是口服给药。

本发明化合物可以转变为上述给药形式。这可以以其本身已知的方 式，通过与惰性的、无毒的、药学上适合的助剂混合而进行。这些助剂 尤其包括：载体(例如且优选微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇)、溶剂(例如 液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如且优选十二烷基硫酸钠、 聚氧山梨糖醇油酸酯)、粘合剂(例如且优选聚乙烯基吡咯烷酮)、合成的 和天然的聚合物(例如且优选白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，例如且优 选抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，例如且优选氧化铁)和味道和/或气 味遮蔽剂。

通常证明有利的非经肠给药的给药量是大约0.001-1mg/kg，优选 大约0.01-0.5mg/kg体重，以实现有效的结果。口服给药剂量为大约 0.01-100mg/kg，优选大约0.01-20mg/kg，且非常特别优选0.1-10mg/kg 体重。

然而视需要，背离所述量可能是必要的，特别是随体重、给药途径、 个体对于活性成分的响应、制剂的性质和进行给药的时间或间隔而变 化。因此，在有些情况中小于上述最低量可能就是足够的，而在其它情 况下必须超过所述上限。倘若给药较大的量，可能可取的是将其在一天 中分为多个单独剂量。

以下工作实施例举例说明本发明。本发明并不局限于所述实施例。

除非另外指出，否则在以下测试和实施例中的百分比数据是重量百 分比；份数是重量份数。用于液体/液体溶液的溶剂比率、稀释比率和浓 度数据在每一情况下基于体积。

A.实施例

缩写

abs.   绝对值

aq.    含水、水性的

Bsp.   实施例

CI     化学电离(在MS中)

DC     薄层色谱法

DCI    直接化学电离(在MS中)

DMF    二甲基甲酰胺

DMSO   二甲基亚砜

d.Th   理论值的(收率)

ee     对映体过量

EI     电子碰撞电离(在MS中)

eq.    当量

ESI    电喷射电离(在MS中)

GC     气相色谱

h      小时

HPLC   高压、高效液相色谱法

LC-MS  偶合的液相色谱-质谱法

min    分钟

MS     质谱法

NMR    核磁共振谱

Rf     保留指数(在DC中)

RT     室温

Rt     保留时间(在HPLC中)

THF    四氢呋喃

UV     紫外线光谱

v/v    体积对体积比(溶液的)

LC/MS方法：

方法1(LC-MS)

MS仪器型号：Micromass ZQ；HPLC仪器型号：HP 1100系列； UV DAD；柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm； 洗脱液A：1升水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：1升乙腈+0.5ml 50％甲 酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘 箱：50℃；UV检测：210nm。

方法2(LC-MS)

MS仪器型号：Micromass ZQ；HPLC仪器型号：Waters Alliance 2795；柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗 脱液A：1升水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：1升乙腈+0.5ml 50％甲 酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min； 烘箱：50℃；UV检测：210nm。

方法3(LC-MS)

仪器：带有HPLC Agilent系列1100的Micromass Platform LCZ； 柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脱液A： 1升水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：1升乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度： 0.0min 90％A→2.5min 30％A →3.0min 5％A→4.5min 5％A；流 速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱：50 ℃；UV检测：210nm。

方法4(LC-MS)

仪器：带有HPLC Agilent系列1100的Micromass Quattro LCZ； 柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脱液 A：1升水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：1升乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯 度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％ A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘 箱：50℃；UV检测：208-400nm。

方法5(LC-MS)

仪器：带有HPLC Agilent系列1100的Micromass Platform LCZ； 柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm×4mm；洗脱液A：1升水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：1升乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 100％ A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→5.5min 10％A； 烘箱：50℃；流速：0.8ml/min；UV检测：210nm。

方法6(LC-MS)

MS仪器型号：Micromass ZQ；HPLC仪器型号：Waters Alliance 2795；柱：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100mm×4.6mm；洗脱 液A：1升水+500μl 50％甲酸/升，洗脱剂B：乙腈+500μl 50％甲酸/l； 梯度：0.0min 10％B→7.0min 95％B→9.0min 95％B；流速：0.0min 1.0ml/min →7.0min 2.0ml/min→9.0min 2.0ml/min；烘箱：35℃；UV 检测：210nm。

方法7(LC-MS)

MS仪器型号：Micromass ZQ；HPLC仪器型号：HP 1100系 列；UV DAD；柱：Phenomenex Gemini 3μ 30mm×3.00mm；洗脱液 A：1升水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：1升乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯 度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A →4.5min 5％ A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘 箱：50℃；UV检测：210nm。

方法8(LC-MS)

仪器：带有HPLC Agilent系列1100的Micromass Quattro LCZ；柱： Phenomenex Onyx Monolithic C18，100mm×3mm；洗脱液A：1升水+ 0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：1升乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→2min 65％A→4.5min 5％A→6min 5％A；流速：2 ml/min；烘箱：40℃；UV检测：208-400nm。

GC/MS方法：

方法1(GC-MS)

仪器：Micromass GCT，GC6890；柱：Restek RTX-35MS，30m× 250μm×0.25μm；恒定氦流量：0.88ml/min；烘箱：60℃；进口： 250℃；梯度：60℃(保持0.30min)，50℃/min→120℃，16℃/min→ 250℃，30℃/min→300℃(保持1.7min)。

方法2(GC-MS)

仪器：Micromass GCT，GC6890；柱：Restek RTX-35MS，30m× 250μm×0.25μm；恒定氦流量：0.88ml/min；烘箱：60℃；进口： 250℃；梯度：60℃(保持0.30min)，50℃/min→120℃，16℃/min→ 250℃，30℃/min→300℃(保持8.7min)。

HPLC方法：

方法1(HPLC)

仪器：带有DAD检测的HP 1100；柱：Kromasil 100 RP-18，60mm ×2.1mm，3.5μm；洗脱液A：5ml HClO4(70％)/升水，洗脱液B：乙 腈；梯度：0min 2％B→0.5min 2％B→4.5min 90％B→9min 90％ B→9.2min 2％B→10min 2％B；流速：0.75ml/min；柱温：30℃； UV检测：210nm。

方法2(HPLC)

仪器：带有DAD检测的HP 1100；柱：Kromasil 100 RP-18，60mm ×2.1mm，3.5μm；洗脱液A：5ml HClO4(70％)/l水，洗脱液B：乙 腈；梯度：0min 2％B→0.5min 2％B→4.5min 90％B→15min 90％ B→15.2min 2％B→16min 2％B；流速：0.75ml/min；柱温：30℃； UV检测：210nm。

原料化合物和中间体：

实施例1A

(5-溴戊基)苯

在0℃将50g(0.304mol)的5-苯基戊-1-醇加入416.7ml(1.83mol) 氢溴酸的48％浓度溶液中，并在0℃搅拌混合物30min。反应溶液随后 在100℃搅拌12小时。完全反应之后，将所述批料冷却至室温并与200 ml乙酸乙酯混合。萃取后，有机相分离，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤并 经硫酸钠干燥。过滤之后，将滤液浓缩至干。所得粗产物通过快速色 谱法在硅胶上提纯(流动相：环己烷)。获得59.4g(0.26mol，86％产率) 的无色液体。

1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.32-7.22(2H，m)，7.21-7.11(3H， m)，3.40(2H，t)，2.61(2H，t)，1.97-1.81(2H，m)，1.72-1.58(2H，m)， 1.56-1.39(2H，m)。

MS(CI)：m/z＝226(M+)。

实施例2A

[4-(2-溴甲基)苯基]甲醇

在-10℃将13.10ml(13.10mmol)的1M硼烷-THF络合物滴加至2g (8.73mmol)4-(2-溴甲基)苯甲酸的50ml无水THF溶液中。温热到室温 后，将该批料搅拌1小时。完全反应之后，将该批料与饱和氯化铵溶液 混合并容纳在乙酸乙酯中，有机相分离并经硫酸钠干燥。过滤之后， 在真空中除去溶剂。获得1.67g(7.76mmol，79％产率)的无色油并在下 一阶段中使用而未经进一步提纯。

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.33-7.28(4H，m)，5.14(1H，t)， 4.48(2H，d)，3.77(2H，t)，3.11(2H，t)。

MS(DCI，NH3)：m/z＝232(M+NH4+)。

实施例3A

4-(2-溴甲基)苯甲醛

方法1：

将240.5mg(1.12mmol)的氯铬酸吡啶鎓(PCC)加入至200mg(0.93 mmol)[4-(2-溴甲基)苯基]甲醇的20ml二氯甲烷溶液，并在室温下搅拌 3小时。然后将反应溶液与大约2g硅胶混合并浓缩至干。所得残余物 通过快速色谱法在硅胶上提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯4∶1)。获得 183mg(0.85mmol，82％产率)的无色固体。

方法2：

在冷却(4-5℃)下于10min内将42.26ml(0.385mmol)的四氯化钛加 入到44.4g(0.38mol)二氯甲基甲醚的230ml二氯甲烷溶液中，并搅拌1 小时。然后在5-7℃在50min内将溶于24ml二氯甲烷中的64.89g(0.34 mol)(2-溴甲基)苯计量加入所述反应溶液。然后将所述反应溶液缓慢温 热至室温并使得该批料搅拌过夜。完全反应之后，在1小时内非常小心 地滴加140ml水(注意：由于放出气体，最初吸热反应，然后放热反应 至高达30℃，必要时冷却)。然后用二氯甲烷萃取反应溶液三次，且合 并的有机相用170ml水洗涤并用115ml碳酸氢钠溶液中和并经硫酸钠 干燥。过滤之后，在真空中除去溶剂。所得残余物通过快速色谱法在 硅胶上提纯(流动相：二氯甲烷/石油醚1∶2→1∶1)。获得29.3g(0.14 mol，37％产率)的无色固体。

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：9.99(1H，s)，7.88(2H，d)，7.52 (2H，d)，3.80(2H，t)，3.24(2H，t)。

MS(EI)：m/z＝212(M+)。

实施例4A

4-(2-溴甲基)苄腈

将12.42g(0.18mol)盐酸羟胺加入到29.3g(0.14mol)4-(2-溴甲基) 苯甲醛的112.4ml甲酸溶液中，并在回流下加热2小时。缓慢冷却至室 温后，加入670ml水并在冷却下用6N氢氧化钠水溶液中和所述反应混 合物。然后用甲基叔丁基醚萃取所述批料三次。合并的有机相以硫酸 镁干燥并浓缩至干。所得残余物通过快速色谱法在硅胶上提纯(流动 相：二氯甲烷)。获得21.3g(0.10mol，74％产率)的浅黄色固体。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.80(2H，d)，7.51(2H，d)， 3.77(2H，t)，3.22(2H，t)。

MS(DCI，NH3)：m/z＝227(M+NH4+)。

实施例5A

2-(4-甲氧基羰基苄基)丙二酸二烯丙酯

在0℃将14.42g(0.36mol)氢化钠分份加入至56.7g(0.3mol)丙二 酸二烯丙酯在375ml二氧杂环己烷和75ml THF的溶液中(注意：释放 氢)。温热到室温后，将批料在40℃搅拌1小时。然后在40℃缓慢滴加 溶于375ml二氧杂环己烷中的111.88g(0.6mol)4-氯甲基苯甲酸甲酯， 并随后在110℃(浴温)搅拌反应溶液过夜。冷却至室温后，将所述反应 混合物加入至1200ml水中。在此期间必须小心操作使得pH＜7(如有 必要，计量加入几毫升的1M盐酸直至pH为大约2)。然后用乙酸乙酯 萃取批料三次，且合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并经硫酸钠干 燥。过滤之后，在真空中浓缩溶剂至干。所得粗产物通过快速色谱法 在3kg硅胶上提纯(流动相：石油醚/乙酸乙酯10∶1)。获得85.4g(0.26 mol，85％产率)的无色固体。

1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.96(2H，d)，7.29(2H，d)， 5.91-5.74(2H，m)，5.32-5.17(4H，m)，4.59(4H，d)，3.93(3H，s)，3.74(1H， t)，3.31(2H，d)。

MS(DCI，NH3)：m/z＝349(M+NH4+)。

实施例6A

2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-2-(4-甲氧基羰基苄基)丙二酸二烯丙酯

在0℃将6.70g(0.17mol)氢化钠分份加入到55.71g(0.17mol)2-(4- 甲氧基羰基苄基)丙二酸二烯丙酯的34ml DMF溶液中。然后使得反应 溶液达到室温并搅拌1小时。然后将反应溶液再次冷却到0℃，加入在 21ml DMF中的42.98g(0.20mol)4-(2-溴甲基)苄腈，并在0℃搅拌30 min。然后将批料在室温下搅拌过夜。将水滴加至所述反应混合物，然 后该反应混合物用乙酸乙酯萃取三次，且合并的有机相用饱和食盐水 洗涤并经硫酸钠干燥。过滤之后，在真空中浓缩溶剂至干。所得粗产 物通过快速色谱法在3kg硅胶上提纯(流动相：石油醚/乙酸乙酯3∶1)。 获得36g(78mmol，46％产率)的无色固体。

1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.95(2H，d)，7.55(2H，d)，7.21 (4H，t)，5.97-5.69(2H，m)，5.40-5.23(4H，m)，4.62(4H，d)，3.92(3H，s)， 3.40(2H，s)，2.72-2.61(2H，m)，2.13-2.01(2H，m)。

MS(DCI，NH3)：m/z＝479(M+NH4+)。

实施例7A

4-[2-羧基-4-(4-氰基苯基)丁基]苯甲酸甲酯

在室温下，将41.8ml(0.3mol)三乙胺和8.6ml(0.23mol)甲酸的 500ml二氧杂环己烷溶液加入到43.5g(0.09mol)2-[2-(4-氰基苯基)乙 基]-2-(4-甲氧基羰基苄基)丙二酸二烯丙酯、1.67g(0.01摩尔)三苯基膦 和410mg乙酸钯的505ml二氧杂环己烷溶液中。反应混合物然后在 100℃搅拌2小时。转化完全之后，冷却反应溶液并在真空中除去溶 剂。所得残余物通过快速色谱法在硅胶上提纯(流动相：二氯甲烷/甲醇 50∶1)。获得25g(74mmol，82％产率)的无色固体。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.55-12.24(1H，宽)，7.86 (2H，d)，7.72(2H，d)，7.38(2H，d)，7.32(2H，d)，3.84(3H，s)，2.99-2.81(2H， m)，2.78-2.55(3H，m)，1.90-1.67(2H，m)。

MS(ESI)：m/z＝338(M+H+)。

实施例8A

4-[4-(4-氰基苯基)-2-羟甲基丁基]苯甲酸甲酯

在-15℃将20.6ml(20.6mmol)的1M硼烷-THF络合物溶液滴加至 4.2g(12.98mmol)4-[2-羧基-4-(4-氰基苯基)丁基]苯甲酸甲酯的40ml THF溶液中，并在该温度搅拌反应混合物3小时。然后滴加另外10ml (10mmol)的1M硼烷-THF络合物，并在-15℃搅拌混合物另外30min。 完全反应之后，将饱和碳酸氢钠溶液加入至该反应混合物，并将溶剂 浓缩至干。残余物容纳在二氯甲烷中，经硫酸钠干燥并再次除去溶 剂。所得粗产物通过快速色谱法在150g硅胶上提纯(流动相：乙酸乙酯 /石油醚1∶1)。获得3.1g(90％纯度，83％产率)的无色固体。

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.88(2H，d)，7.71(2H，d)， 7.46(4H，t)，4.54(1H，t)，3.83(3H，s)，3.41(2H，t)，2.80-2.55(4H，m)， 1.79-1.39(3H，m)。

MS(ESI)：m/z＝324(M+H+)。

实施例9A

4-[4-(4-氰基苯基)-2-甲酰基-丁基]苯甲酸甲酯

将4.56g(21.15mmol)氯铬酸吡啶鎓(PCC)加入到5.7g(17.63 mmol)4-[4-(4-氰基苯基)-2-羟甲基-丁基]苯甲酸甲酯的250ml二氯甲烷 溶液中，并在室温下搅拌5小时。转化完全之后，加入大约10g硅胶并 在真空中除去溶剂至干。所得残余物通过快速色谱法在硅胶上提纯(流 动相：环己烷/乙酸乙酯10∶1→4∶1)。获得4.16g(12.94mmol，73％产率) 的无色固体。

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：9.68(1H，s)，7.88(2H，d)，7.73 (2H，d)，7.47(4H，dd)，3.86(3H，s)，3.14-3.02(1H，m)，2.92-2.80(1H，m)， 2.78-2.54(3H，m)，1.98-1.81(1H，m)，1.76-1.60(1H，m)。

MS(DCI，NH3)：m/z＝339(M+NH4+)。

实施例10A

E-4-[2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羟苯基)丁-3-烯基]苯甲酸甲酯

在0℃将5.9ml(9.45mmol)正丁基锂在己烷中的1.6M溶液缓慢滴 加至1820mg(4.05mmol)(2-羟基苄基)三苯基溴化鏻的10ml THF溶液 中。然后，在该温度，缓慢地计量加入在10ml THF中的1085mg(3.38 mmol)4-[4-(4-氰基苯基)-2-甲酰基丁基]苯甲酸甲酯。温热到室温后， 搅拌该反应溶液12小时，并且在加入少量水以后，浓缩至干。残余物 容纳在乙酸乙酯中，用水和饱和氯化钠溶液洗涤并经硫酸钠干燥。过 滤之后，将溶剂浓缩至干。所得粗产物通过快速色谱法在硅胶上提纯 (流动相：环己烷/乙酸乙酯4∶1→2∶1)。获得1150mg(2.79mmol，83％ 产率)的无色固体。

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：9.39(1H，s)，7.82(2H，d)，7.60 (2H，d)，7.41-7.27(5H，m)，7.01(1H，t)，6.81-6.68(2H，m)，6.45(1H，d)， 6.13-5.99(1H，m)，3.81(3H，s)，2.92-2.58(5H，m)，1.86-1.56(2H，m)。

MS(DCI，NH3)：m/z＝429(M+NH4+)。

实施例11A

4-{(3E)-4-{2-[(4-叔丁基苄基)氧基]苯基}-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]丁 -3-烯-1-基}苯甲酸甲酯

将2.20g(9.71mmol)的4-(叔丁基)苄基溴和2.02g(14.59mmol)的无 水碳酸钾加入到2g(3.6mmol)的E-4-[2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羟苯 基)丁-3-烯基]苯甲酸甲酯的8毫升无水乙腈的溶液中，并且在回流下加 热12小时。然后过滤该批料并将滤液浓缩至干。所得残余物通过快速 色谱法在硅胶上提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯10∶1)。分离出1.9g (3.30mmol，97％纯度，92％产率)的油。

1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.94-7.89(2H，m)，7.49-7.30(7H， m)，7.21-7.12(5H，m)，6.97-6.90(2H，m)，6.68-6.62(1H，m)，5.06-5.02(2H， m)，3.89(3H，s)，2.83-2.69(3H，m)，2.65-2.39(2H，m)，1.86-1.59(2H，m)， 1.33(9H，s)。

LC-MS(方法2)：Rt＝3.37min；m/z＝557(M+)。

实施例12A

4-((3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-{2-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}丁-3- 烯-1-基)苯甲酸甲酯

将464.2mg(2.04mmol)的(5-溴戊基)苯和353.05mg(2.55mmol)碳 酸钾加入到700.8mg(1.7mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2- 羟苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯的65毫升乙腈溶液中，并且在回流下 搅拌12小时。冷却之后，滤出碳酸钾并浓缩滤液。所得残余物通过快 速色谱法在硅胶上提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯7∶3)。获得945mg (1.7mmol，99.5％产率)。

LC-MS(方法2)：Rt＝3.37min；MS(ESIpos)：m/z＝575(M+NH4+)。

实施例13A

4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-{[4-(2-苯乙基)苄基]氧基}苯基) 丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯

将460mg(2mmol)1-(氯甲基)-4-(2-苯乙基)苯[根据M.Carrara等人， Arzneim.Forsch.47(7)，803-809(1997)制备]和414mg(3mmol)无水碳酸 钾加入到411mg(1mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羟苯基) 丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯的10毫升无水乙腈溶液中，并且在回流下加 热12小时。然后将该混合物浓缩至干。残余物容纳在乙酸乙酯中，用 水和饱和氯化钠溶液洗涤并经硫酸钠干燥。过滤之后，浓缩有机相且 所得粗产物通过制备HPLC提纯。获得431mg(0.7mmol，65％产率)的 固体。

1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.91(2H，d)，7.43(2H，d)，7.38 (1H，d)，7.34-7.27(4H，m)，7.22-7.1(10H，m)，7.95(2H，t)，6.63(1H，d)，6.0 (1H，dd)，5.04(2H，s)，3.89(3H，s)，3.0-2.88(4H，m)，2.8-2.7(3H，m)， 2.63-2.5(1H，m)，2.5-2.4(1H，m)，1.86-1.73(1H，m)，1.7-1.59(1H，m)。

实施例14A

4’-三氟甲基联苯基-4-甲酸乙酯

将7g(30.56mmol)4-溴苯甲酸乙酯溶于60毫升的1，2-二甲氧基乙 烷中，且在氩气下，加入6.96g(36.67mmol)的4-三氟甲苯基硼酸、271 毫克的双(三苯基膦)氯化钯(II)和40.7毫升的2M碳酸钠水溶液。反应 混合物然后在回流下搅拌12小时。然后冷却该批料，通过1g的 Extrelute过滤，用二氯甲烷洗涤并浓缩。所得粗产物通过快速色谱法在 硅胶上提纯(流动相：环己烷/二氯甲烷2∶1)。获得6.31g(21.4mmol， 70％产率)的无色固体。

1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ/ppm)：8.17(2H，d)，7.72(4H，s)，7.67 (2H，d)，4.41(2H，q)，1.43(3H，t)。

MS(EI)：m/z＝294(M+)。

实施例15A

(4’-三氟甲基联苯基-4-基)甲醇

在0℃将12.73ml(12.73mmol)氢化铝锂在THF中的1M溶液滴加 至6.24g(21.21mmol)4′-三氟甲基联苯基-4-甲酸乙酯的60ml无水THF 溶液中。完全反应之后，将饱和氯化铵溶液加入到该批料中，将其容 纳在乙酸乙酯中，分离有机相并经硫酸钠干燥。过滤之后，在真空中 除去溶剂。所得粗产物通过快速色谱法在硅胶上提纯(流动相：环己烷/ 乙酸乙酯5∶1)。获得5.1g(20.21mmol，95％产率)的无色固体。

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.88(2H，d)，7.82(2H，d)， 7.71(2H，d)，7.46(2H，d)，5.23(1H，t)，4.58(2H，d)。

MS(EI)：m/z＝252(M+)。

实施例16A

4-氯甲基-4’-三氟甲基联苯

将溶于10ml氯仿中的2.89ml(39.65mmol)亚硫酰氯加入到5.0g (19.82mmol)的(4’-三氟甲基联苯-4-基)甲醇的40ml氯仿溶液中，且混 合物在室温下搅拌12小时。完全反应之后，将反应混合物浓缩至干， 且残余物容纳在乙酸乙酯中并用饱和碳酸钠溶液洗涤。有机相分离， 经硫酸钠干燥并在过滤后蒸发。所得粗产物通过快速色谱法在硅胶上 提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯9∶1)。获得5.26g(19.43mmol，98％产 率)的无色固体。

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.91(2H，d)，7.82(2H，d)， 7.78(2H，d)，7.58(2H，d)，4.83(2H，s)。

MS(EI)：m/z＝270(M+)。

实施例17A

[2-(4’-三氟甲基联苯-4-基-甲氧基)苯基]甲醇

将10g(36.94mmol)4-氯甲基-4’-三氟甲基联苯和6.13g(44.33 mmol)无水碳酸钾加入到4.59g(36.94mmol)2-羟基苄基醇的200ml无 水乙腈溶液中，且混合物在回流下加热12小时。然后将该批料浓缩至 干。残余物容纳在乙酸乙酯中，用水和饱和食盐水洗涤并经硫酸钠干 燥。浓缩有机相且粗产物通过快速色谱法在硅胶上提纯(流动相：环己 烷/乙酸乙酯5∶1)。获得11.8g(32.92mmol，89％产率)的固体。

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.92(2H，d)，7.87-7.72(4H， m)，7.60(2H，d)，7.41(1H，d)，7.21(1H，t)，7.03(1H，d)，6.96(1H，t)，5.20 (2H，s)，5.03(1H，t)，4.58(2H，d)。

MS(DCI，NH3)：m/z＝376(M+NH4+)。

实施例18A

三苯基-[2-(4’-三氟甲基联苯-4-基-甲氧基)苄基]溴化鏻

将11.7g(32.65mmol)的[2-(4’-三氟甲基联苯-4-基甲氧基)苯基]甲 醇的100毫升乙腈溶液与10.64g(31.02mmol)的三苯基氢溴化鏻混合并 回流加热3小时。然后将反应溶液浓缩至干，且将所得油容纳在乙醚中 并研制。产物作为白色固体结晶。过滤之后，固体在干燥箱中在50℃ 干燥过夜。获得20.5g(30mmol，92％产率)的结晶产物。

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.99-7.79(8H，m)，7.78-7.50 (12H，m)，7.32(4H，d)，7.08(1H，d)，6.97(1H，d)，6.86(1H，t)，5.03(2H，d)， 4.70(2H，s)。

实施例19A

4-甲基苯甲酸叔丁酯

将8.55毫升(64.69mmol)的4-甲苯酰氯滴加至在冰浴冷却下的 10.52毫升(109.96mmol)叔丁醇和10.46毫升(129.37mmol)的吡啶中。 混合物然后在室温下搅拌12小时。反应结束之后，加入水且混合物用 乙酸乙酯萃取。有机相相继用碳酸氢钠溶液、水和氯化钠溶液洗涤， 经硫酸钠干燥并浓缩。所得残余物通过快速色谱法在硅胶上提纯(流动 相：环己烷/乙酸乙酯50∶1)。获得作为无色油的7.76g(40.36mmol， 62％产率)标题化合物。

1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.88(2H，d)，7.2(2H，d)，2.4(3H， s)，1.59(9H，s)。

实施例20A

4-(2-甲氧基2-氧代乙基)苯甲酸叔丁酯

排除氧后，将11.79ml(84.11mmol)二异丙基胺引入40ml的THF 中并冷却至-78℃，缓慢滴加52.57ml(84.11mmol)正丁基锂(在己烷中 的1.6M溶液)。混合物在-78℃搅拌10分钟并随后加入10.17ml(84.11 mmol)1，3-二甲基四氢-2-(1H)-嘧啶酮。15分钟以后，滴加溶于40ml THF中的7.7g(40.05mmol)4-甲基苯甲酸叔丁酯，并进一步搅拌混合 物15min。将3.25ml(42.05mmol)氯甲酸甲酯单独溶于20ml的THF 中，冷却至-70℃并随后迅速加入至所述反应批料中。另外15分钟以 后，将氯化铵溶液加入到所述反应混合物中，将该反应混合物温热至 室温。其用水稀释，并分离各相。水相用乙醚萃取两次。合并的有机 相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。所得残余物通过快 速色谱法在硅胶上提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯50∶1)。获得作为无色 油的4.2g(16.78mmol，40％产率)标题化合物。

1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.95(2H，d)，7.32(2H，d)，3.7 (3H，s)，3.68(2H，s)，1.59(9H，s)。

实施例21A

[4-(叔丁氧基羰基)苯基]乙酸

将4.2g(16.78mmol)的4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸叔丁酯在50 毫升水和50毫升THF中的溶液与0.8g(33.6mmol)的氢氧化锂混合并在 室温下搅拌该混合物1小时。分离各相并用2M盐酸将水相调节至pH 3。其用乙酸乙酯萃取。有机相随后用氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥 并浓缩。获得3.6g(15.2mmol，87％产率)的标题化合物。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.45(1H，宽峰)，7.85(2H， d)，7.89(2H，d)，3.66(2H，s)，1.54(9H，s)。

实施例22A

4-(2-羟乙基)苯甲酸叔丁酯

排除氧条件下，在-10℃将30.47ml(30.47mmol)的1M硼烷-THF 络合物缓慢滴加至3.6g(15.24mmol)[4-(叔丁氧基羰基)苯基]乙酸的 100ml THF溶液中。该批料在0℃搅拌4小时。随后，加入氯化铵溶液 且混合物用乙醚萃取。合并的有机相用氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干 燥并浓缩。获得3.2g(14.4mmol，92％产率)的标题化合物。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.81(2H，d)，7.34(2H，d)， 4.69(1H，t)，3.62(2H，q)。

实施例23A

4-(2-溴甲基)苯甲酸叔丁酯

在排除氧的条件下将7.16g(21.59mmol)四溴甲烷和5.66g(21.59 mmol)三苯基膦溶于70ml THF并在室温下搅拌30分钟。然后，滴加溶 于30ml THF中的3.2g(14.4mmol)4-(2-羟乙基)苯甲酸叔丁酯，并在室 温下搅拌反应混合物12小时。转化完全之后，将该批料浓缩至干且所 得残余物通过快速色谱法在硅胶上提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯 10∶1)。获得作为无色油的3.9g(13.7mmol，87％产率)标题化合物。

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.85(2H，d)，7.4(2H，d)，3.76 (2H，t)，3.2(2H，t)，1.55(9H，s)。

实施例24A

{2-[4-(叔丁氧基羰基)苯基]乙基}[4-(甲氧基羰基)苄基]丙二酸二烯 丙酯

在0℃将0.6g(14.92mmol)氢化钠分份加入到4.13g(12.43mmol) 2-(4-甲氧基羰基苄基)丙二酸二烯丙酯的40ml DMF溶液中。然后使得 反应溶液达到室温并搅拌1小时。然后将反应溶液再次冷却到0℃，加 入在10ml DMF中的3.9g(13.68mmol)4-(2-溴甲基)苯甲酸叔丁酯，并 在该温度继续搅拌混合物30min。然后将该批料在室温下搅拌过夜。 将所述反应混合物倒入冰水并用乙酸乙酯萃取三次，且合并的有机相 用饱和食盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤之后，溶剂在真空中浓缩至 干，且所得粗产物通过制备HPLC提纯。获得933mg(1.7mmol，14％ 产率)的无色固体。

1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.91(4H，dd)，7.2(4H，dd)， 5.95-5.8(2H，m)，5.79(4H，dd)，4.63(4H，d)，3.9(3H，s)，3.4(2H，s)， 2.7-2.62(2H，m)，2.13-2.05(2H，m)，1.58(9H，s)。

实施例25A

4-[4-(叔丁氧基羰基)苯基]-2-[4-(甲氧基羰基)苄基]丁酸

在室温下，将0.79ml(5.66mmol)三乙胺和0.16ml(4.29mmol)甲 酸的10ml二氧杂环己烷溶液加入到920mg(1.71mmol){2-[4-(叔丁氧基 羰基)苯基]乙基}[4-(甲氧基羰基)苄基]丙二酸二烯丙酯、31.5mg(0.12 mmol)三苯基膦和7.7mg(0.03mmol)乙酸钯的10ml二氧杂环己烷溶液 中。反应混合物然后在100℃搅拌12小时。转化完全之后，冷却反应 溶液并在真空中除去溶剂。所得残余物通过快速色谱法在硅胶上提纯 (流动相：环己烷/乙酸乙酯4∶1→1∶1)。获得497mg(1.2mmol，61％产 率)的无色固体。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.3(1H，s)，7.86(2H，d)，7.81 (2H，d)，7.32(2H，d)，7.28(2H，d)，3.82(3H，s)，2.98-2.82(2H，m)， 2.74-2.56(2H，m)，1.9-1.59(3H，m)，1.53(9H，s)。

实施例26A

4，4’-[2-(羟甲基)丁烷-1，4-二基]二苯甲酸叔丁基甲基酯

在-15℃将1.81ml(1.81mmol)的1M硼烷-THF络合物溶液滴加至 497mg(1.2mmol)4-[4-(叔丁氧基羰基)苯基]-2-[4-(甲氧基羰基)苄基]丁 酸的10ml THF溶液中，并在该温度搅拌反应混合物3小时。完全反应 之后，将饱和氯化铵溶液加入至该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃 取。有机相用氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗产物通 过快速色谱法在硅胶上提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯4∶1)。获得403 mg(1.0mmol，81％产率)的无色固体。

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.87(2H，d)，7.78(2H，d)， 7.31(2H，d)，7.25(2H，d)，4.5(1H，t)，3.84(3H，s)，3.32(2H，t)，2.8-2.57 (4H，m)，1.76-1.57(3H，m)，1.53(9H，s)。

实施例27A

4，4’-(2-甲酰基丁烷-1，4-二基)二苯甲酸叔丁基甲基酯

将400毫克(1mmol)的4，4’-[2-(羟甲基)丁烷-1，4-二基]二苯甲酸叔丁 基甲基酯在20毫升二氯甲烷中的溶液与5g 4分子筛和176.4毫克(1.51 mmol)N-甲基吗啉N-氧化物混合并在室温下搅拌10分钟。随后，加入 17.6mg(0.05mmol)四丙基铵过钌酸盐，并在室温下搅拌反应混合物5 小时。通过硅藻土滤出分子筛并浓缩滤液。所得残余物通过快速色谱 法在硅胶上提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯4∶1)。获得200mg(0.5 mmol，50％产率)的无色固体并直接进一步反应。

实施例28A

4-[(3E/Z)-2-{2-[4-(叔丁氧基羰基)苯基]乙基}-4-(2-{[4’-(三氟甲基) 联苯-4-基]甲氧基}苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯

在0℃将0.47ml(0.76mmol)正丁基锂在己烷中的1.6M溶液缓慢加 入至412mg(0.61mmol)三苯基-(2-{[4’-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基} 苄基)溴化鏻的10ml THF溶液中。然后，在该温度计量加入200mg (0.5 mmol)4，4’-(2-甲酰基丁烷-1，4-二基)二苯甲酸叔丁基甲基酯。温热到室 温后，继续搅拌该反应溶液12小时，并且在加入少量水以后，浓缩至 干。残余物被容纳在乙酸乙酯中，用水和饱和氯化钠溶液洗涤并经硫 酸钠干燥。过滤之后，将溶剂浓缩至干。所得粗产物通过快速色谱法 在硅胶上提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯50∶1→20∶1)。获得270mg (0.37mmol，70％产率)的白色泡沫。

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.88-7.6(10H，m)，7.55-7.38 (2H，m)，7.32-7.15(7H，m)，7.15-7.0(1H，m)，6.92(1H，t)，6.5(1H，d)，6.12 (1H，dd)，5.15(2H，s)，3.76(3H，s)，2.92-2.56(5H，m)，1.88-1.56(2H，m)， 1.5(9H，s)。

实施例29A

4-[(4E/Z)-3-[4-(甲氧基羰基)苄基]-5-(2-{[4’-(三氟甲基)联苯-4-基]甲 氧基}苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸

将100毫克(0.14mmol)的4-[(3E/Z)-2-{2-[4-(叔丁氧基羰基)苯基]乙 基}-4-(2-{[4’-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲 酯在4毫升二氯甲烷中的溶液与1毫升(13mmol)的三氟乙酸混合并在室 温下搅拌1小时。浓缩该批料并在水和乙酸乙酯之间分配残余物。有机 相分离，经硫酸钠干燥并浓缩。所得残余物通过快速色谱法在硅胶上 提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯4∶1)。获得56mg(0.08mmol，55％产率) 的标题化合物。

LC-MS(方法2)：Rt＝3.28min；MS(ESIpos)：m/z＝665(M+H)+。

实施例30A

4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]丁-3- 烯-1-基}苯甲酸甲酯

将200毫克(0.486mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羟苯 基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯在5毫升乙腈中的溶液与101毫克(0.73 mmol)碳酸钾和139毫克(0.73mmol)的4，4，4-三氟-1-溴丁烷混合并在回 流下搅拌12小时。转化完全之后，滤出盐并浓缩母液。获得253 mg(0.49mmol，理论值的100％)的标题化合物。

LC-MS(方法2)：Rt＝3.21min；MS(ESIpos)：m/z＝522(M+H)+。

实施例31A

4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-甲氧基苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲 酸甲酯

1.9g(4.5mmol，理论值的92％)的标题化合物通过实施例30A中 所述的更高，从2g(4.9mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羟 苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯，1g(7.3mmol)碳酸钾和3.63毫升(58 mmol)碘甲烷开始而获得。

MS(DCI)：m/z＝443(M+NH4)+。

实施例32A

4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-甲氧基苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲 酸

将744毫克(1.75mmol)的甲基4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2- 甲氧基苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸酯在24毫升THF和24毫升水中的溶液 与84毫克(3.5mmol)的氢氧化锂混合并在50℃搅拌12小时。转化完全 之后，反应溶液用乙醚和水稀释，并分离各相。水相用1M盐酸酸化 并用乙醚萃取。所得有机相用氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓 缩。获得606mg(1.5mmol，理论值的97％)的标题化合物。

LC-MS(方法2)：Rt＝2.68min；MS(ESIpos)：m/z＝412(M+H)+。

实施例33A

4-{(3E)-4-(2-丁氧基苯基)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]丁-3-烯-1-基}苯甲 酸甲酯

224毫克(0.48mmol，理论值的85％)的标题化合物通过实施例30A 中所述的方法从200毫克(0.49mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙 基]-4-(2-羟苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯、101毫克(0.73mmol)碳酸钾 和100毫克(0.73mmol)1-溴丁烷开始而获得。

LC-MS(方法1)：Rt＝3.53min；MS(ESIpos)：m/z＝468(M+H)+。

实施例34A

4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(戊氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯 甲酸甲酯

196毫克(0.41mmol，理论值的70％)的标题化合物通过实施例30A 中所述的方法从200毫克(0.49mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙 基]-4-(2-羟苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯、101毫克(0.73mmol)碳酸钾 和110毫克(0.73mmol)1-戊基溴开始而获得。

LC-MS(方法1)：Rt＝3.58min；MS(ESIpos)：m/z＝482(M+H)+。

实施例35A

4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(己氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯 甲酸甲酯

190毫克(0.37mmol，理论值的67％)的标题化合物通过实施例30A 中所述的方法从200毫克(0.49mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙 基]-4-(2-羟苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯、101毫克(0.73mmol)碳酸钾 和120毫克(0.73mmol)1-己基溴开始而获得。

LC-MS(方法2)：Rt＝3.65min；MS(ESIpos)：m/z＝496(M+H)+。

实施例36A

4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(庚氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯 甲酸甲酯

190毫克(0.37mmol，理论值的67％)的标题化合物通过实施例30A 中所述的方法从200毫克(0.49mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙 基]-4-(2-羟苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯、101毫克(0.73mmol)碳酸钾 和131毫克(0.73mmol)1-庚基溴开始而获得。

LC-MS(方法6)：Rt＝8.0min；MS(DCI)：m/z＝527(M+NH4)+。

实施例37A

4-{(3E/Z)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-苯基丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯

在排除氧的情况下将809mg(1.87mmol)苄基三苯基膦悬浮在30 ml的THF中并冷却至0℃。在该温度，滴加1.46ml(2.33mmol)正丁基 锂(在己烷中的1.6M溶液)，然后搅拌混合物45分钟。随后，将溶于10 毫升THF中的500毫克(1.56mmol)4-[4-(4-氰基苯基)-2-甲酰基丁基]苯甲 酸甲酯迅速滴加至该反应溶液。该溶液然后在0℃搅拌1小时，之后缓 慢温热到室温，进一步搅拌3小时。将氯化铵溶液加入到反应溶液中， 浓缩溶液。残余物容纳在乙酸乙酯中，并用水振摇(ausschütteln)出。 有机相用氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗产物通过快 速色谱法在硅胶上提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯10∶1)。获得484mg (1.2mmol，理论值的79％)的标题化合物并直接反应而无需进一步表 征。

实施例38A

三苯基-[2-(三氟甲氧基)苄基]溴化鏻

5g(26mmol)2-三氟甲氧基苄基溴化物和8.5g(24.7mmol)三苯基 溴化鏻在100毫升乙腈中在回流下搅拌3小时。冷却以后，通过抽吸滤 出所得沉淀物并干燥。获得13.5g(26mmol，理论值的100％)的标题化 合物。

LC-MS(方法3)：Rt＝1.91min；MS(ESIpos)：m/z＝437(M-Br)+。

实施例39A

4-{(3E/Z)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]丁-3-烯-1- 基}苯甲酸甲酯

在排除氧的情况下将3.38g(6.5mmol)三苯基-[2-(三氟甲氧基)苄基] 溴化鏻悬浮在80毫升THF中并冷却至0℃。在该温度，滴加5.1ml (8.2mmol)正丁基锂(在己烷中的1.6M溶液)，并随后搅拌混合物45分 钟。随后，将溶于20毫升THF中的1.75g(5.45mmol)4-[4-(4-氰基苯 基)-2-甲酰基丁基]苯甲酸甲酯迅速滴加至该反应溶液。该溶液在0℃搅 拌1小时且随后缓慢温热到室温并进一步搅拌3小时。反应溶液与氯化 铵溶液混合并浓缩。残余物容纳在乙酸乙酯中，并用水振摇出。有机 相用氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗产物通过快速色 谱法在硅胶上提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯10∶1)。获得2.065g(4.3 mmol，理论值的79％)的标题化合物。

LC-MS(方法3)：Rt＝3.33min；MS(ESIpos)：m/z＝480(M+H)+。

实施例40A

4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-{2-[(5，5，5-三氟戊基)氧基]苯基}丁 -3-烯-1-基]苯甲酸甲酯

将200毫克(0.486mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羟苯 基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯在10毫升乙腈中的溶液与101毫克(0.73 mmol)碳酸钾和149毫克(0.73mmol)的1，1，1-三氟-5-溴戊烷[CAS Reg. No.54932-74-00]混合并在回流下搅拌12小时。转化完全之后，滤出盐 并浓缩母液。获得205mg(0.28mmol，理论值的79％)的标题化合物。

LC-MS(方法2)：Rt＝3.25min；MS(ESIpos)：m/z＝536(M+H)+。

实施例41A

4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(3-苯基丙氧基)苯基]丁-3-烯-1- 基}苯甲酸甲酯

将200毫克(0.486mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羟苯 基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯在5毫升乙腈中的溶液与145毫克(0.73 mmol)(3-溴丙基)苯和100.76毫克(0.73mmol)碳酸钾混合并随后在回流 下搅拌12小时。冷却之后，滤出碳酸钾并浓缩滤液。获得278mg(0.45 mmol，理论值的93％，含量86％)的标题化合物。

MS(DCI)：m/z＝547(M+NH4+)

HPLC(方法2)：Rt＝5.53min。

实施例42A

4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(4-苯基丁氧基)苯基]丁-3-烯-1- 基}苯甲酸甲酯

将200毫克(0.486mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羟苯 基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯在5毫升乙腈中的溶液与155毫克(0.73 mmol)(4-溴丁基)苯和100.76毫克(0.73mmol)碳酸钾混合并随后在回流 下搅拌12小时。冷却之后，滤出碳酸钾并浓缩滤液。获得308mg(0.41 mmol，理论值的85％，含量73％)的标题化合物。

LC-MS(方法2)：Rt＝3.38min；MS(ESIpos)：m/z＝544(M+H)+。

实施例43A

4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-乙氧基苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲 酸甲酯

196毫克(0.44mmol，理论值的85％，含量93％)的标题化合物通 过实施例30A中所述的方法从200毫克(0.486mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4- 氰基苯基)乙基]-4-(2-羟苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯、100.76毫克 (0.73mmol)碳酸钾和79.44毫克(0.73mmol)溴乙烷开始而获得。

LC-MS(方法4)：Rt＝3.35min；MS(ESIpos)：m/z＝440(M+H)+。

实施例44A

4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-丙氧基苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲 酸甲酯

201毫克(0.35mmol，理论值的72％，含量79％)的标题化合物通 过实施例30A中所述的方法从200毫克(0.486mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4- 氰基苯基)乙基]-4-(2-羟苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯、100.76毫克 (0.73mmol)碳酸钾和89.67毫克(0.73mmol)1-溴丙烷开始而获得。

LC-MS(方法4)：Rt＝3.41min；MS(ESIpos)：m/z＝454(M+H)+。

实施例45A

2-(4-氰基苄基)丙二酸二烯丙酯

在0℃将19.79g(0.494mol)氢化钠分份加入至121.5g(0.659mol) 丙二酸二烯丙酯在1.5升二氧杂环己烷的溶液中(注意：释放氢)。温热 到室温后，将该批料在40℃搅拌1小时。随后，在40℃缓慢滴加溶于 500ml二氧杂环己烷中的50g(0.329mol)4-氯甲基苄腈，并在110℃搅 拌反应溶液过夜。冷却至室温后，将所述反应混合物加入至1200ml水 中。在此期间必须小心操作使得pH保持＜7(视需要，计量加入几毫 升的1M盐酸直至pH为大约2)。然后用乙酸乙酯萃取混合物三次，且 合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并经硫酸钠干燥。过滤之后，将 溶剂在真空中浓缩至干。然后通过高真空蒸馏除去过量的丙二酸二烯 丙酯(沸点：57℃，0.074毫巴)。蒸馏残余物通过快速色谱法在硅胶上 提纯(流动相：石油醚/乙酸乙酯20∶1)。获得67g(0.22mol，理论值的 67％)的无色固体。

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.77(2H，d)，7.48(2H，d)， 5.90-5.73(2H，m)，5.29-5.13(4H，m)，4.64-4.50(4H，m)，4.09(1H，t)，3.21 (2H，d)。

MS(DCI)：m/z＝317(M+NH4+)。

实施例46A

2-(4-氰基苄基)-2-[2-(4-甲氧基羰基苯基)乙基]丙二酸二烯丙酯

在0℃将7.13g(178.36mmol)氢化钠分份加入到48.53g(162.14 mmol)来自实施例45A的2-(4-氰基苄基)丙二酸二烯丙酯的180ml DMF 溶液中。然后使得反应溶液达到室温并搅拌30分钟。然后将反应溶液 再次冷却到0℃，加入在195ml DMF中的55g(194.57mmol)4-(2-溴乙 基)苯甲酸甲酯[CAS Reg.No.136333-97-6]，并在该温度搅拌混合物30 min。随后将该批料在室温下搅拌过夜。将水滴加至所述反应混合物， 然后该反应混合物用乙酸乙酯萃取三次，且合并的有机相用饱和食盐 水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤之后，将溶剂在真空中浓缩至干。所得 粗产物通过快速色谱法在硅胶上提纯(流动相：石油醚/乙酸乙酯10∶1)。 获得33.4g(72.37mmol，理论值的44％)的无色固体。

1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.89(2H，d)，7.79(2H，d)，7.38 (2H，d)，7.32(2H，d)，5.97-5.81(2H，m)，5.38-5.20(4H，m)，4.61(4H，d)， 3.82(3H，s)，3.39(2H，s)，2.77-2.61(2H，m)，1.99-1.84(2H，m)。

MS(DCI)：m/z＝479(M+NH4+)。

实施例47A

4-[3-羧基-4-(4-氰基苯基)丁基]苯甲酸甲酯

在室温下，将7.5g(16.25mmol)来自实施例46A的2-(4-氰基苄 基)-2-[2-(4-甲氧基羰基苯基)乙基]丙二酸二烯丙酯、0.3g(1.14mmol)的 三苯基膦和70毫克乙酸钯在170毫升二氧杂环己烷中的溶液与7.47毫 升(53.63mmol)三乙胺和1.53毫升(40.63mmol)甲酸在170毫升二氧杂环 己烷中的溶液混合。反应混合物然后在100℃搅拌2小时。转化完全之 后，冷却反应溶液并在真空中除去溶剂。残余物容纳在乙酸乙酯和水 中，用1N盐酸酸化，并分离有机相。将所述水相用乙酸乙酯再萃取三 次，且有机相随后合并，用饱和食盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤之 后，将溶液在真空中蒸发。获得5.48g(理论值的89％，90％纯度)的无 色固体。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.46-12.29(1H，宽峰)，7.88 (2H，d)，7.74(2H，d)，7.39(2H，d)，7.31(2H，d)，3.83(3H，s)，2.99-2.83(2H， m)，2.79-2.56(3H，m)，1.93-1.67(2H，m)。

MS(DCI)：m/z＝355(M+NH4+)。

实施例48A

4-[3-(4-氰基苄基)-4-羟丁基]苯甲酸甲酯

在-10℃将47.43ml(47.43mmol)的1M硼烷-THF络合物溶液滴加 至8g(23.71mmol)来自实施例47A的4-[3-羧基-4-(4-氰基苯基)丁基]苯 甲酸甲酯的200ml THF溶液中。在将混合物温热至-5℃以后，在该温 度下搅拌混合物4小时。完全反应之后，该反应混合物与饱和碳酸氢钠 溶液混合并将溶剂浓缩至干。残余物容纳在二氯甲烷中，经硫酸钠干 燥并在过滤之后再次除去溶剂。所得粗产物通过快速色谱法在硅胶上 提纯(流动相：乙酸乙酯/环己烷1∶10)。获得5.8g(98％纯度，理论值的 74％)的无色固体。

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.86(2H，d)，7.73(2H，d)， 7.38(2H，d)，7.30(2H，d)，4.60(1H，t)，3.83(3H，s)，3.32(2H，t)，2.81-2.57 (4H，m)，1.79-1.56(2H，m)，1.54-1.39(1H，m)。

MS(DCI)：m/z＝341(M+NH4+)。

实施例49A

4-[3-(4-氰基苄基)-4-氧代丁基]苯甲酸甲酯

将320毫克(1.48mmol)氯铬酸吡啶鎓(PCC)加入到400mg(1.24 mmol)来自实施例48A的4-[3-(4-氰基苄基)-4-羟丁基]苯甲酸甲酯的7 ml二氯甲烷溶液中，并在室温下搅拌混合物5小时。转化完全之后， 加入大约1g硅胶并在真空中除去溶剂至干。所得残余物通过快速色谱 法在硅胶上提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯10∶1→4∶1)。获得302 mg(90％纯度，理论值的69％)的无色固体。

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：9.68(1H，s)，7.87(2H，d)，7.77 (2H，d)，7.43(2H，d)，7.31(2H，d)，3.86(3H，s)，3.16-3.03(1H，m)， 2.94-2.81(1H，m)，2.80-2.55(3H，m)，1.99-1.81(1H，m)，1.78-1.61(1H， m)。

MS(DCI)：m/z＝339(M+NH4+)。

实施例50A

E-4-[3-(4-氰基苄基)-5-(2-羟苯基)戊-4-烯基]苯甲酸甲酯

在0℃将73.8ml(118mmol)正丁基锂在己烷中的1.6M溶液缓慢滴 加至23.22g(51.7mmol)(2-羟基苄基)三苯基溴化鏻的130ml无水THF 溶液中。然后，在该温度，缓慢地计量加入溶于130ml THF中的15.5 g(42mmol，含量87％)来自实施例49A的4-[3-(4-氰基苄基)-4-氧代丁 基]苯甲酸甲酯。温热到室温后，搅拌该反应溶液12小时，并且在加入 少量水以后，浓缩至干。残余物容纳在乙酸乙酯中，用水和饱和食盐 水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤之后，将溶剂浓缩至干。所得粗产物通 过快速色谱法在硅胶上提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯4∶1→2∶1)。获得 11.3g(27.5mmol，理论值的65％)的无色固体。

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：9.47(1H，s)，7.88(2H，d)，7.71 (2H，d)，7.42-7.27(5H，m)，7.01(1H，t)，6.81-6.68(2H，m)，6.45(1H，d)， 6.12-6.00(1H，m)，3.84(3H，s)，3.42(2H，m)，2.95-2.56(3H，m)，1.88-1.56 (2H，m)。

MS(DCI)：m/z＝429(M+NH4+)。

将这样获得的11.3g(27.5mmol)的该外消旋E-4-[3-(4-氰基苄 基)-5-(2-羟苯基)戊-4-烯基]苯甲酸甲酯进一步通过制备HPLC在手性相 上进一步分离。在每一情况下分别获得作为对映体纯的无色固体的 4.14g和3.69g两种E异构体(参见实施例51A和52A)。

实施例51A

E-4-[3-(4-氰基苄基)-5-(2-羟苯基)-戊-4-烯基]苯甲酸甲酯

(对映体1)

对映体分离方法：

柱：Daicel Chiralpak AD-H 250Mm×4.6mm，5μm；洗脱液：异 己烷/异丙醇50∶50(v/v)；流速：1ml/min；UV检测：210nm；温度：25 ℃。

Rt 6.77min；纯度96.85％；＞99.5％ee

产率：4.14g

LC-MS(方法7)：Rt＝3.03min；MS(ESIpos)：m/z＝412(M+H)+。

实施例52A

E-4-[3-(4-氰基苄基)-5-(2-羟苯基)-戊-4-烯基]苯甲酸甲酯

(对映体2)

对映体分离方法：参见实施例51A。

Rt 7.82min；纯度96％；＞99％ee

产率：3.69g

LC-MS(方法7)：Rt＝3.03min；MS(ESIpos)：m/z＝412(M+H)+。

实施例53A

1-(5-溴戊基)-4-(三氟甲基)苯

在室温下将1.34g(55mmol)活化的镁屑加入到11.25g(50mmol) 的1-溴-4-(三氟甲基)苯的50毫升THF溶液中。加热反应溶液直至其回 流(放热反应)，在这期间所述镁切屑几乎完全溶解。放热反应平息之 后，暗褐色溶液在回流下进一步搅拌15分钟。然后将由此获得的大约 1M格利雅溶液再次冷却至室温。

与此同时，将359毫克(2.5mmol)的溴化铜(I)和435毫克(5mmol) 的无水溴化锂在10毫升THF中的浅绿色溶液在室温下与20.5毫升(150 mmol)的1，5-二溴戊烷的40毫升THF溶液混合。将反应混合物加热至 40℃的浴温并随后缓慢加入新鲜制备的所述格利雅溶液。完全加入所 述格利雅溶液之后，反应混合物在50-55℃搅拌1.5小时并随后在室温 下搅拌过夜。将氯化铵溶液(在100毫升水中的20g氯化铵)滴加至所述 反应混合物，该反应混合物在冰浴冷却下水解。然后用乙醚萃取混合 物三次，且合并的有机相用饱和食盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤之 后，将溶剂在真空中浓缩至干。所得粗产物通过分馏提纯。获得7.11g (24.1mmol，理论值的48％；沸点：80℃，0.15托)的无色油。

1H-NMR(200MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.62(2H，d)，7.43(2H，d)， 3.53(2H，t)，2.68(2H，t)，1.92-1.72(2H，m)，1.71-1.51(2H，m)，1.49-1.29 (2H，m)。

MS(EI)：m/z＝294(M+)。

实施例54A

1-(二氟甲基)-4-(三氟甲氧基)苯

在室温下在氩气下，将溶于6毫升二氯甲烷中的5g(22.6mmol)的 2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟-λ4-硫基(sulfanyl))乙胺缓慢加入 至2.527g(13.29mmol)三氟甲氧基苯甲醛在6毫升二氯甲烷的溶液中。 然后将155μl的乙醇计量加入所述反应溶液，在此期间温度略微升高 至29℃。然后将混合物在室温下搅拌过夜。转化完全之后(通过GC-MS 控制反应)，将反应溶液通过饱和碳酸氢钠溶液缓慢水解(强烈的放出气 体)并容纳在水/二氯甲烷中。有机相分离，以硫酸镁干燥，并且于过滤 之后在真空中浓缩。获得2.38g(11.22mmol，理论值的84.4％)的无色液 体。

GC-MS(方法1)：Rt＝2.46min；MS(ESIpos)：m/z＝212(M+)。

实施例55A

1-[溴(二氟)甲基]-4-(三氟甲氧基)苯

在排除氧的情况下使用日光灯照射2.38g(11.22mmol)的1-(二氟甲 基)-4-(三氟甲氧基)苯和6.19g(34.78mmol)的N-溴琥珀酰亚胺(NBS)在 25毫升四氯化碳中的溶液。在此期间，溶剂达到其沸点。其在回流下 照射48小时。然后使得所述混合物冷却至室温，滤出沉淀的琥珀酰亚 胺，并将滤液浓缩至干。所得粗产物通过快速色谱法在硅胶上提纯(流 动相：环己烷)。获得1.73g(5.94mmol，理论值的53％)的浅黄色油。

GC-MS(方法1)：Rt＝2.93min；MS(ESIpos)：m/z＝211(M-Br)+.

实施例56A

4-{(4E)-3-(4-氰基苄基)-5-[2-({4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苄 基}氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯

将150毫克(0.365mmol)E-4-[3-(4-氰基苄基)-5-(2-羟苯基)戊-4-烯基] 苯甲酸甲酯(对映体1，实施例51a)在3毫升无水乙腈中的溶液与139 毫克(0.47mmol)的1-(氯甲基)-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯[如 EP 0 009 787-A2中所述制备]和100毫克(0.73mmol)的无水碳酸钾混合 并随后回流加热12小时。然后过滤该批料并将滤液浓缩至干。残余物 通过快速色谱法在硅胶上提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯4∶1)。分离出 210mg(0.31mmol，理论值的86％)的油。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.83(2H，d)，7.70-7.60(6H， m)，7.42(1H，d)，7.36(3H，d)，7.30(2H，d)，7.20(1H，t)，7.04(1H，d)，6.93 (1H，t)，6.49(1H，d)，6.17-6.06(1H，m)，5.20(2H，s)，3.82(3H，s)，2.95-2.85 (1H，m)，2.80-2.69(2H，m)，2.68-2.58(1H，m)，2.57-2.46(1H，m)，1.88-1.74 (1H，m)，1.73-1.60(1H，m)。

LC-MS(方法2)：Rt＝3.41min；m/z＝670(M+H)+。

实施例57A

4-氟-2-(羟甲基)苯酚

在排除氧的情况下将27.1g(159.28mmol)的5-氟-2-羟基苯甲酸甲 酯预先置入500毫升无水THF中并冷却至0℃。随后在冷却下，缓慢滴 加238毫升(238mmol)氢化铝锂在THF中的1M溶液，且混合物在0℃ 搅拌1小时并随后在室温搅拌过夜。完全反应之后，将饱和氯化铵溶液 加入到该批料中，将其容纳在二氟甲烷中。有机相分离且经硫酸钠干 燥。过滤之后，在真空中除去溶剂。粗产物通过色谱法在硅胶上提纯 (流动相：环己烷/乙酸乙酯20∶1)。分离出18.0g(126.6mmol，理论值的 79％)的无色固体。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：9.32(1H，s)，7.06-7.03(1H， m)，6.86-6.81(1H，m)，6.74-6.71(1H，m)，5.09(1H，t)，4.45(2H，d)。

实施例58A

(5-氟-2-羟基苄基)(三苯基)溴化鏻

18.6g(130.87mmol)4-氟-2-(羟甲基)苯酚和42.67g(124.32mmol)的 三苯基氢溴化鏻在回流下在186毫升乙腈中搅拌3小时。冷却以后，通 过抽吸滤出所得沉淀物并干燥。获得58g(124mmol，理论值的100％) 的标题化合物。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：9.82(1H，s)，7.95-7.84(3H， m)，7.79-7.62(12H，m)，7.02-6.91(1H，m)，6.75-6.67(1H，m)，6.66-6.58 (1H，m)，4.90(2H，d)。

实施例59A

2-[4-(甲氧基羰基)苄基]-2-{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}丙二酸二 烯丙酯

在室温下，将42.61g(128mmol)2-(4-甲氧基羰基苄基)丙二酸二烯 丙酯在450毫升DMF中的溶液与62.66g(192mmol)碳酸铯和46.75g (154mmol)4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯[CAS Reg.No.136333-97-6]混合。 然后将批料在室温下搅拌过夜。转化完全之后，将反应混合物浓缩至 干，且残余物容纳在水中并用乙酸乙酯萃取三次。然后合并的有机相 用饱和食盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤之后，将溶剂在真空中浓缩 至干。所得粗产物通过快速色谱法在硅胶上提纯(流动相：环己烷/乙酸 乙酯13∶1)。获得41.35g(83.6mmol，理论值的65％)的无色固体。

LC-MS(方法2)：Rt＝2.92min；m/z＝495(M+H+)。

实施例60A

2-[4-(甲氧基羰基)苄基]-4-[4-(甲氧基羰基)苯基]丁酸

在室温下，将40g(80.9mmol)2-[4-(甲氧基羰基)苄基]-2-{2-[4-(甲 氧基羰基)苯基]乙基}丙二酸二烯丙酯、1.49g(5.67mmol)三苯基膦和 363毫克乙酸钯在500毫升二氧杂环己烷中的溶液与37.2毫升(267mmol) 三乙胺和7.6毫升(202mmol)甲酸在100毫升二氧杂环己烷中的溶液混 合。反应混合物然后在110℃搅拌过夜。转化完全之后，冷却反应溶液 并在真空中除去溶剂。所得残余物通过快速色谱法在硅胶上提纯(流动 相：环己烷/乙酸乙酯4∶1)。获得20.98g(56.6mmol，理论值的70％)的 无色固体。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.32(1H，s)，7.91-7.82(4H， m)，7.37-7.27(4H，m)，3.83(6H，s)，2.99-2.81(2H，m)，2.77-2.56(3H，m)， 1.92-1.67(2H，m)。

LC-MS(方法7)：Rt＝2.45min；m/z＝371(M+H+)。

实施例61A

4，4’-[2-(羟甲基)丁烷-1，4-二基]二苯甲酸二甲酯

在-10℃将112.8毫升(112.8mmol)的1M硼烷(Boran)-THF络合 物溶液滴加至20.9g(56.4mmol)2-[4-(甲氧基羰基)苄基]-4-[4-(甲氧基羰 基)苯基]丁酸的600毫升THF溶液中。然后将混合物温热至0℃并该温 度下搅拌混合物4小时。完全反应之后，将饱和氯化铵溶液加入到所述 反应混合物中，其用水和乙酸乙酯稀释，分离各相，且水相通过乙酸 乙酯再萃取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥，并且在过滤之后在真 空中除去溶剂。获得20.11g(94％纯度，理论值的100％)的无色固体。

LC-MS(方法2)：Rt＝2.27min；m/z＝357(M+H+)。

实施例62A

4，4’-(2-甲酰基丁烷-1，4-二基)二苯甲酸二甲酯

将18.02g(50.5mmol)4，4’-[2-(羟甲基)丁烷-1，4-二基]二苯甲酸二甲 酯在350毫升二氯甲烷中的溶液与13.07g(60.6mmol)的氯铬酸吡啶鎓 (PCC)混合并且在室温下搅拌12小时。转化完全之后，加入大约60g 硅胶并在真空中除去溶剂至干。所得残余物通过快速色谱法在硅胶上 提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯5∶1→4∶1)。获得14.73g(41.46mmol， 理论值的82％)的无色油。

LC-MS(方法7)：Rt＝2.61min；m/z＝355(M+H+)。

实施例63A

4-{(4E)-5-(5-氟-2-羟苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)苄基]戊-4-烯-1-基}苯 甲酸甲酯

在0℃将21.65毫升(54.12mmol)正丁基锂在己烷中的2.5M溶液缓 慢滴加至10.84g(23.2mmol)的(5-氟-2-羟基苄基)(三苯基)溴化鏻的150 毫升THF溶液中，并且混合物在该温度下搅拌45分钟。随后，在该温 度计量加入在100毫升THF中的6.85g(19.33mmol)4，4’-(2-甲酰基丁烷 -1，4-二基)二苯甲酸二甲酯。反应溶液在0℃继续搅拌3小时，并且在加 入饱和氯化铵溶液以后，用水和乙酸乙酯稀释，分离有机相且水相用 乙酸乙酯再萃取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤，且除去溶剂 至干。所得粗产物通过快速色谱法在硅胶上提纯(流动相：环己烷/乙酸 乙酯4∶1)。获得8.21g(17.75mmol，理论值的76％)的浅黄色油。

LC-MS(方法7)：Rt＝3.14min；m/z＝463(M+H+)。

实施例64A

4-{(4E)-5-(5-氟-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-3-[4-(甲氧基羰基) 苄基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯

将1.4g(3.03mmol)的4-{(4E)-5-(5-氟-2-羟苯基)-3-[4-(甲氧基羰基) 苄基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯在30毫升无水乙腈中的溶液与868毫克 (3.6mmol)的1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯和627毫克(4.5mmol)无水碳酸 钾混合并随后回流加热12小时。随后过滤该混合物并将滤液浓缩至 干。残余物通过色谱法在硅胶上提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯5∶1)。 分离出1.23g(1.98mmol，理论值的65％)的无色油。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.88-7.79(4H，m)，7.70(2H， d)，7.54(2H，d)，7.33-7.24(5H，m)，7.06-6.97(2H，m)，6.44(1H，d)， 6.25-6.15(1H，m)，5.14(2H，s)，3.82(3H，s)，3.79(3H，s)，2.93-2.82(1H， m)，2.79-2.68(2H，m)，2.67-2.57(1H，m)，2.56-2.45(1H，m)，1.89-1.76(1H， m)，1.75-1.62(1H，m)。

LC-MS(方法8)：Rt＝5.01min；m/z＝621(M+H+)。

由此获得的412毫克(0.66mmol)外消旋的4-{(4E)-5-(5-氟-2-{[4-(三 氟甲基)苄基]氧基}苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)苄基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲 酯进一步通过制备HPLC在手性相进一步分离。在每一情况下分别获得 作为对映体纯的无色固体的93毫克和87毫克的两种E-异构体(参见实 施例65A和66A)。

实施例65A

4-{(4E)-5-(5-氟-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-3-[4-(甲氧基羰基) 苄基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯(对映体1)

对映体分离方法：

柱：Daicel Chiralpak AD-H 250mm×20mm，5μm；洗脱液：异 己烷/异丙醇60∶40(v/v)；流速：15ml/min；UV检测：220nm；温度： 28℃。

Rt 7.55min；纯度99％；＞99.5％ee

产率：93mg。

实施例66A

4-{(4E)-5-(5-氟-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-3-[4-(甲氧基羰基) 苄基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯(对映体2)

对映体分离方法：参见实施例65A。

Rt 8.48min；纯度＞98.5％；＞97.5％ee

产率：87mg。

实施例67A

4-{(4E)-5-(5-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}苯基)-3-[4-(甲氧基羰 基)苄基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯

将750mg(1.62mmol)的4-{(4E)-5-(5-氟-2-羟苯基)-3-[4-(甲氧基羰 基)苄基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯在19毫升无水乙腈中的溶液与496毫 克(1.95mmol)的1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯和336毫克(2.43mmol)无 水碳酸钾混合并随后回流加热12小时。随后过滤该批料并将滤液浓缩 至干。残余物通过快速色谱法在硅胶上提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯 5∶1)。分离出883mg(1.39mmol，理论值的85％)的无色油。

LC-MS(方法7)：Rt＝3.54min；m/z＝637(M+H+)。

由此获得的880毫克(1.38mmol)外消旋的4-{(4E)-5-(5-氟-2-{[4-(三 氟甲氧基)苄基]氧基}苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)苄基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸 甲酯进一步通过制备HPLC在手性相进一步分离。在每一情况下分别获 得作为对映体纯的无色固体的444毫克和320毫克的两种E-异构体(参 见实施例68A和69A)。

实施例68A

4-{(4E)-5-(5-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}苯基)-3-[4-(甲氧基羰 基)苄基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯(对映体1)

对映体分离方法：

柱：Daicel Chiralpak AD-H 250mm×20mm，5μm；洗脱液：异 己烷/异丙醇70∶30(v/v)；流速：15ml/min；UV检测：220nm；温度： 30℃。

Rt 6.05min；纯度＞99.5％；＞99.5％ee

产率：444mg

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.88-7.78(4H，m)，7.48(2H， d)，7.37-7.21(7H，m)，7.09-6.95(2H，m)，6.41(1H，d)，6.25-6.14(1H，m)， 5.06(2H，s)，3.82(3H，s)，3.79(3H，s)，2.93-2.82(1H，m)，2.79-2.67(2H， m)，2.66-2.56(1H，m)，2.55-2.42(1H，m)，1.88-1.75(1H，m)，1.74-1.61(1H， m)。

LC-MS(方法2)：Rt＝3.37min；m/z＝637(M+H+)。

实施例69A

4-{(4E)-5-(5-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}苯基)-3-[4-(甲氧基羰 基)苄基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯(对映体2)

对映体分离方法：参见实施例68A。

Rt 6.35min；纯度＞99.5％；＞98.8％ee

产率：320mg

1H-NMR：参见实施例68A

LC-MS(方法2)：Rt＝3.37min；m/z＝637(M+H+)。

实施例70A

4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-{2-[(6-苯基己基)氧基]苯基}丁-3- 烯-1-基]苯甲酸甲酯

将200毫克(0.49mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羟苯 基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯在25毫升乙腈中的溶液与176毫克(0.73 mmol)(6-溴己基)苯和101毫克(0.73mmol)碳酸钾混合并随后在回流下 搅拌12小时。冷却之后，滤出碳酸钾并浓缩滤液。获得364mg(0.48 mmol，理论值的98％，纯度76％)的浅黄色油。

LC-MS(方法2)：Rt＝3.47min；MS(ESIpos)：m/z＝572(M+H+)。

实施例71A

{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}丙二酸二烯丙酯

在0℃将1.125g(28.14mmol)氢化钠分份加入至6.91g(37.52mmol) 丙二酸二烯丙酯的50ml二氧杂环己烷溶液中(注意：释放氢)。温热到 室温后，将该批料在40℃搅拌1小时。然后，在40℃缓慢滴加溶于20 毫升二氧杂环己烷中的4.56g(18.76mmol)的4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯 [CAS Reg.No.136333-97-6]，并且所述反应溶液在110℃搅拌过夜。冷 却至室温后，将所述反应混合物加入至1200ml水中。在此期间必须小 心操作使得pH保持＜7(视需要，计量加入几毫升的1M盐酸直至pH 为大约2)。然后用乙酸乙酯萃取该批料三次，且合并的有机相用饱和 氯化钠溶液洗涤并经硫酸钠干燥。过滤之后，将溶剂在真空中浓缩至 干。然后，通过高真空蒸馏除去过量的丙二酸二烯丙酯(沸点：57℃， 0.074毫巴)。蒸馏残余物通过快速色谱法在硅胶上提纯(流动相：石油 醚/乙酸乙酯10∶1)。获得6.01g(17.35mmol，理论值的92％)的无色固 体。

LC-MS(方法7)：Rt＝2.75min；m/z＝347(M+H)+。

实施例72A

4-[(4E)-5-[2-(4-溴丁氧基)苯基]-3-(4-氰基苄基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸 甲酯

将664毫克(1.62mmol)E-4-[3-(4-氰基苄基)-5-(2-羟苯基)戊-4-烯基] 苯甲酸甲酯(对映体1，实施例51A)在28毫升无水乙腈中的溶液与1743 毫克(8.07mmol)的1，4-二溴丁烷和446毫克(3.23mmol)无水碳酸钾混合 并随后回流加热12小时。随后过滤该批料并将滤液浓缩至干。所得残 余物通过色谱法在硅胶上提纯(流动相：环己烷/乙酸乙酯10∶1)。分离出 790mg(1.44mmol，理论值的89％)的无色油。

1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.95(2H，d)，7.53(2H，d)，7.36 (1H，d)，7.29-7.14(5H，m)，6.91(1H，t)，6.83(1H，d)，6.54(1H，d)， 6.01-5.91(1H，m)，4.05-3.95(2H，m)，3.91(3H，s)，3.47(2H，t)，2.89-2.72 (2H，m)，2.70-2.58(1H，m)，2.54-2.42(1H，m)，2.09-1.90(4H，m)，1.89-1.79 (1H，m)，1.78-1.59(2H，m)。

LC-MS(方法7)：Rt＝3.40min；m/z＝547(M+H)+。

实施例73A

4-[(4E)-3-(4-氰基苄基)-5-(2-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]丁氧基}苯基) 戊-4-烯-1-基]苯甲酸甲酯

将392毫克(0.72mmol)4-[(4E)-5-[2-(4-溴丁氧基)苯基]-3-(4-氰基苄 基)-戊-4-烯-1-基]苯甲酸甲酯在10毫升无水乙腈中的溶液与174毫克 (1.08mmol)的4-三氟甲基苯酚和148毫克(1.08mmol)无水碳酸钾混合并 随后回流加热12小时。随后过滤该批料并将滤液浓缩至干。分离出 450mg(0.61mmol，纯度86％，理论值的86％)的浅黄色油。

LC-MS(方法2)：Rt＝3.38min；m/z＝628(M+H)+。

实施例74A

4-[(4E)-3-(4-氰基苄基)-5-{2-[4-(4-氟苯氧基)丁氧基]苯基}戊-4-烯-1- 基]苯甲酸甲酯

将392毫克(0.72mmol)4-[(4E)-5-[2-(4-溴丁氧基)苯基]-3-(4-氰基苄 基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸甲酯在10毫升无水乙腈中的溶液与120毫克 (1.08mmol)的4-氟苯酚和148毫克(1.08mmol)无水碳酸钾混合并随后回 流加热12小时。随后过滤该混合物并将滤液浓缩至干。分离出445mg (0.71mmol，纯度93％，理论值的99％)的浅黄色油。

LC-MS(方法2)：Rt＝3.33min；m/z＝578(M+H)+。

工作实施例：

实施例1

4-[(4E)-5-{2-[(4-叔丁基苄基)氧基]苯基}-3-(4-羧基苄基)戊-4-烯-1- 基]苯甲酸

(外消旋物)

将430毫克(0.77mmol)4-{(3E)-4-{2-[(4-叔丁基苄基)氧基]苯 基}-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯在20毫升1-丙醇中 的溶液与1.73g(30.84mmol)氢氧化钾混合并在110℃搅拌5小时。用1 M盐酸将混合物调节至pH 2并浓缩。所得残余物通过制备HPLC直接 提纯。获得290mg(0.52mmol，53％产率)的标题化合物。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.78(2H，宽峰)，7.8(4H，d)， 7.4(1H，d)，7.38(2H，d)，7.32-7.21(6H，m)，7.18(1H，t)，7.05(1H，d)，6.91 (1H，t)，6.5(1H，d)，6.12(1H，dd)，5.05(2H，s)，2.89-2.81(1H，m)， 2.78-2.67(2H，m)，2.67-2.56(1H，m)，2.56-2.5(1H，m)，1.86-1.72(1H，m)， 1.72-1.59(1H，m)，1.25(9H，s)。

由此获得的290毫克(0.52mmol)所述外消旋的4-[(4E)-5-{2-[(4-叔丁 基苄基)氧基]苯基}-3-(4-羧基苄基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸进一步通过制备 HPLC在手性相上进一步分离。在每一情况下分别获得作为对映体纯的 无色固体的90毫克和102毫克的两种E-异构体(参见实施例2和3)。

实施例2

4-[(4E)-5-{2-[(4-叔丁基苄基)氧基]苯基}-3-(4-羧基苄基)戊-4-烯-1- 基]苯甲酸

(对映体1)

对映体分离方法：

柱：Daicel Chiralpak AD-H 250mm×20mm；洗脱液：异己烷(带有 1％水和0.2％乙酸)/异丙醇70∶30(v/v)；流速：15ml/min；UV检测：220 nm；温度：25℃。

Rt 8.84min；纯度99％；＞99％ee

产率：90mg

LC-MS(方法4)：Rt 2.89min；MS(ESIpos)：m/z 563(M+H)+。

实施例3

4-[(4E)-5-{2-[(4-叔丁基苄基)氧基]苯基}-3-(4-羧基苄基)戊-4-烯-1- 基]苯甲酸

(对映体2)

对映体分离方法：参见实施例2。

Rt 9.71min；纯度99％；＞98.5％ee

产率：102mg

LC-MS(方法4)：Rt＝2.89min；MS(ESIpos)：m/z 563(M+H)+。

实施例4

4-((4E)-3-(4-羧基苄基)-5-{2-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}戊-4-烯-1-基) 苯甲酸

(外消旋物)

将600毫克(1.08mmol)4-((3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-{2-[(5-苯基 戊基)氧基]苯基}丁-3-烯-1-基)苯甲酸甲酯在15毫升1-丙醇中的溶液与 2.4g(43mmo1)的氢氧化钾混合并在110℃搅拌7小时。用1M盐酸将该 批料调节至pH 2并浓缩。所得残余物通过制备HPLC直接提纯。获得 作为无色固体的235毫克(0.42mmol，38％产率)标题化合物。

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.8(2H，宽峰)，7.88-7.78(4H， m)，7.39(1H，d)，7.32-7.1(10H，m)，6.98-6.82(2H，m)，6.41(1H，d)，6.1 (1H，dd)，3.97-3.82(2H，m)，2.9-2.8(1H，m)，2.8-2.69(2H，m)，2.69-2.58 (1H，m)，1.88-1.52(9H，m)，1.46-1.32(2H，m)。

由此获得的235毫克(0.42mmol)所述外消旋的4-((4E)-3-(4-羧基苄 基)-5-{2-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}戊-4-烯-1-基)苯甲酸通过制备HPLCz 手性相上进一步分离。在每一情况下分别获得作为对映体纯的无色固 体的90毫克和91毫克的两种E-异构体(参见实施例5和6)。

实施例5

4-((4E)-3-(4-羧基苄基)-5-{2-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}戊-4-烯-1-基) 苯甲酸

(对映体1)

对映体分离方法：

柱：Daicel Chiralpak AD-H 250mm×20mm；洗脱液：异己烷(带有 1％水和0.2％乙酸)/异丙醇70∶30(v/v)；流速：15ml/min；UV检测：220 nm；温度：27℃。

Rt 6.93min；纯度97.5％；＞99.5％ee

产率：90mg。

实施例6

4-((4E)-3-(4-羧基苄基)-5-{2-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}戊-4-烯-1-基) 苯甲酸

(对映体2)

对映体分离方法：参见实施例5。

Rt 8.43min；纯度99.5％；＞99.5％ee

产率：91mg。

实施例7

4-[(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-(2-{[4-(2-苯乙基)苄基]氧基}苯基)戊-4-烯 -1-基]苯甲酸(外消旋物)

将400毫克(0.66mmol)4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-{[4-(2- 苯乙基)苄基]氧基}苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯在20毫升1-丙醇中的 溶液与1.48g(26.4mmol)氢氧化钾混合并在110℃搅拌5小时。用1M 盐酸将混合物调节至pH 2并浓缩。所得残余物通过制备HPLC直接提 纯。获得作为无色固体的280毫克(0.46mmol，58％产率)标题化合 物。

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.79(2H，宽峰)，7.82(4H，d)， 7.42(1H，d)，7.31-7.12(14H，m)，7.03(1H，d)，6.9(1H，t)，6.49(1H，d)， 6.12(1H，dd)，5.05(2H，s)，2.9-2.78(3H，m)，2.78-2.67(2H，m)，1.87-1.58 (2H，m)。

由此获得的280毫克(0.46mmol]所述外消旋的4-[(4E)-3-(4-羧基苄 基)-5-(2-{[4-(2-苯乙基)苄基]氧基}苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸通过制备 HPLC在手性相上进一步分离。在每一情况下分别获得作为对映体纯的 无色固体的111毫克和123毫克的两种E-异构体(参见实施例8和9)。

实施例8

4-[(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-(2-{[4-(2-苯乙基)苄基]氧基}苯基)戊-4-烯 -1-基]苯甲酸(对映体1)

对映体分离方法：

柱：Daicel Chiralpak AD-H 250mm×20mm；洗脱液：异己烷(带有 1％水和0.2％乙酸)/异丙醇70∶30(v/v)；流速：15ml/min；UV检测：220 nm；温度：25℃。

Rt 8.40min；纯度98.5％；＞99.5％ee

产率：111mg。

实施例9

4-[(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-(2-{[4-(2-苯乙基)苄基]氧基}苯基)戊-4-烯 -1-基]苯甲酸(对映体2)

对映体分离方法：参见实施例8。

Rt 10.19min；纯度99％；＞99.5％ee

产率：123mg。

实施例10

4-[(4E/Z)-3-(4-羧基苄基)-5-(2-{[4’-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯 基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸

将56毫克(0.08mmol)4-[(4E/Z)-3-[4-(甲氧基羰基)苄基]-5-(2-{[4’-(三 氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸甲酯在2毫升水和2 毫升THF中的溶液与4毫克(0.17mmol)氢氧化锂混合并在50℃搅拌12 小时。所述混合物用水稀释，用1M盐酸调节至pH 5并由乙酸乙酯萃 取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥并浓缩。获得作为无色固体的 44.6毫克(0.07mmol，78％产率)标题化合物。

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.76(2H，宽峰)，7.9-7.78(8H， m)，7.78-7.6(3H，m)，7.53-7.38(3H，m)，7.3-7.14(5H，m)，6.92(1H，t)，6.5 (1H，d)，6.12(1H，dd)，5.18(2H，s)，2.9-2.58(5H，m)，1.88-1.55(2H，m)。

实施例11

4-{(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-[2-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]戊-4-烯-1-基} 苯甲酸

(外消旋物)

将265毫克(0.51mmol)4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(4，4，4- 三氟丁氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯在15毫升1-丙醇中的溶液与 1.14g(20.3mmol)氢氧化钾混合并在110℃搅拌12小时。在冷却以后， 所述批料由1M盐酸酸化，且析出的晶体通过抽吸滤出并干燥。获得 250mg(0.47mmol，理论值的93％)的标题化合物。

LC-MS(方法2)：Rt＝2.63min；MS(ESIpos)：m/z＝527(M+H)+。

实施例12

4-[(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-(2-甲氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(外消 旋物)

654毫克(1.5mmol，理论值的99％)的标题化合物通过实施例11中 所述的方法从632毫克(1.54mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙 基]-4-(2-甲氧基苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸和3.45g(61.4mmol)氢氧化钾 开始而获得。

LC-MS(方法4)：Rt＝2.58min；MS(ESIpos)：m/z＝431(M+H)+。

由此获得的163毫克(0.34mmol)所述外消旋的4-[(4E)-3-(4-羧基苄 基)-5-(2-甲氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸进一步通过制备HPLC在手性 相上分离。在每一情况下分别获得对映体纯的69毫克和49毫克的两种 E-异构体(参见实施例13和14)。

实施例13

4-[(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-(2-甲氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(对映 体1)

对映体分离方法：

柱：Daicel Chiralcel OD-H 250mm×20mm；洗脱液：异丙醇(带有 1％水和0.2％三氟乙酸)/异己烷30∶70(v/v)；流速：15ml/min；UV检 测：220nm；温度：30℃。

Rt 5.97min；纯度＞99％；＞99％ee

产率：69mg

LC-MS(方法3)：Rt＝2.63min；MS(ESIpos)：m/z＝431(M+H)+

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.89-12.69(2H，宽峰)， 7.89-7.78(4H，m)，7.42(1H，d)，7.30(4H，d)，7.20(1H，t)，6.95(1H，d)， 6.90(1H，t)，6.46(1H，d)，6.15-6.02(1H，m)，3.76(3H，s)，2.94-2.81(1H， m)，2.80-2.54(4H，m)，1.85-1.72(1H，m)，1.71-1.59(1H，m)。

实施例14

4-[(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-(2-甲氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(对映 体2)

对映体分离方法：参见实施例13。

Rt 6.98min；纯度＞99％；＞98％ee

产率：49mg。

实施例15

4-[(4E)-5-(2-丁氧基苯基)-3-(4-羧基苄基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(外消 旋物)

169毫克(0.36mmol，理论值的76％)的标题化合物通过实施例11 中所述的方法从220毫克(0.47mmol)4-{(3E)-4-(2-丁氧基苯基)-2-[2-(4- 氰基苯基)乙基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯和1g(18.8mmol)氢氧化钾开 始而获得。

LC-MS(方法2)：Rt＝2.72min；MS(ESIpos)：m/z＝472(M+H)+

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.75(s，2H)，7.9-7.75(m， 4H)，7.4(d，1H)，7.28(t，4H)，7.16(t，1H)，6.95-6.83(m，2H)，6.42(d，1H)， 6.1(dd，1H)，3.98-3.85(m，2H)，2.92-2.82(m，1H)，2.8-2.4(m，5H)， 1.88-1.75(m，1H)，1.75-1.6(m，3H)，1.45-1.32(m，2H)，0.9(t，3H)。

实施例16

4-{(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-[2-(戊氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸(外 消旋物)

160毫克(0.33mmol，理论值的74％)的标题化合物通过实施例11 中所述的方法从195毫克(0.41mmol)4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙 基]-4-[2-(戊氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯和909毫克(16.2mmol) 氢氧化钾开始而获得。

LC-MS(方法1)：Rt＝3.09min；MS(ESIpos)：m/z＝486(M+H)+

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.75(s，2H)，7.9-7.86(m， 4H)，7.38(d，1H)，7.3-7.25(m，4H)，7.15(t，1H)，6.95-6.83(m，2H)，6.44(d， 1H)，6.1(dd，1H)，3.98-3.84(m，2H)，2.92-2.81(m，1H)，2.8-2.58(m，3H)， 2.58-2.43(m，2H)，1.88-1.75(m，1H)，1.75-1.6(m，3H)，1.4-1.22(m，3H)， 0.84(t，3H)。

由此获得的160毫克(0.33mmol)所述外消旋的4-{(4E)-3-(4-羧基苄 基)-5-[2-(戊氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸进一步通过制备HPLC在手 性相上分离。在每一情况下分别获得对映体纯的55毫克和49毫克的两 种E-异构体(参见实施例17和18)。

实施例17

4-{(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-[2-(戊氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸

(对映体1)

对映体分离方法：

柱：Daicel Chiralpak AD-H 250mm×20mm；洗脱液：异丙醇(带有 1％水和0.2％三氟乙酸)/异己烷25∶75(v/v)；流速：15ml/min；UV检 测：220nm；温度：30℃。

Rt 6.57min；纯度＞94.5％；＞99％ee

产率：55mg。

实施例18

4-{(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-[2-(戊氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸

(对映体2)

对映体分离方法：参见实施例17。

Rt 7.41min；纯度＞99％；＞97％ee

产率：49mg。

实施例19

4-{(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-[2-(己氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸(外 消旋物)

159毫克(0.32mmol，理论值的83％)的标题化合物通过实施例11 中所述的方法从190毫克(0.38mmol)4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙 基]-4-[2-(己氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯和860毫克(15.3mmol) 氢氧化钾开始而获得。

LC-MS(方法6)：Rt＝6.66min；MS(ESIpos)：m/z＝501(M+H)+

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.76(s，2H)，7.9-7.77(m， 4H)，7.38(d，1H)，7.32-7.23(m，4H)，7.16(t，1H)，6.94-6.85(m，2H)，6.44 (d，1H)，6.11(dd，1H)，3.97-3.84(m，2H)，2.91-2.82(m，1H)，2.79-2.42(m， 5H)，1.87-1.74(m，1H)，1.74-1.6(m，3H)，1.44-1.17(m，5H)，0.82(t，3H)。

由此获得的159毫克(0.32mmol)所述外消旋的4-{(4E)-3-(4-羧基苄 基)-5-[2-(己氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸进一步通过制备HPLC在手 性相上分离。在每一情况下分别获得对映体纯的56毫克和46毫克的两 种E-异构体(参见实施例20和21)。

实施例20

4-{(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-[2-(己氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸(对 映体1)

对映体分离方法：

柱：Daicel Chiralpak AD-H 250mm×20mm；洗脱液：异丙醇(带有 1％水和0.2％三氟乙酸)/异己烷25∶75(v/v)；流速：15ml/min；UV检 测：220nm；温度：30℃。

Rt 6.05min；纯度＞97％；＞99％ee

产率：56mg。

实施例21

4-{(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-[2-(己氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸(对 映体2)

对映体分离方法：参见实施例20。

Rt 6.8min；纯度＞98.5％；＞99％ee

产率：46mg。

实施例22

4-{(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-[2-(庚氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸(外 消旋物)

190毫克(0.37mmol，理论值的99％)的标题化合物通过实施例11 中所述的方法从190毫克(0.37mmol)4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙 基]-4-[2-(庚氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯和837毫克(14.9mmol) 氢氧化钾开始而获得。

LC-MS(方法1)：Rt＝3.3min；MS(ESIpos)：m/z＝515(M+H)+

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.75(s，2H)，7.9-7.75(m， 4H)，7.38(d，1H)，7.32-7.2(m，4H)，7.17(t，1H)，6.95-6.82(m，2H)，6.45(d， 1H)，6.12(dd，1H)，3.98-3.85(m，2H)，2.9-2.8(m，1H)，2.8-2.4(m，4H)， 1.88-1.75(m，1H)，1.75-1.6(m，3H)，1.42-1.12(m，8H)，0.8(t，3H)。

实施例23

4-[(4E/Z)-3-(4-羧基苄基)-5-苯基戊-4-烯-1-基]苯甲酸(外消旋物)

453毫克(1.13mmol，理论值的92％)的所述标题化合物通过实施例 11中所述的方法从484毫克(1.22mmol)的4-{(3E/Z)-2-[2-(4-氰基苯基) 乙基]-4-苯基丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯和2.75g(48.95mmol)氢氧化钾开 始而获得。

LC-MS(方法1)：Rt＝2.88min；MS(ESIpos)：m/z＝485(M+H)+。

由此获得的450毫克(1.12mmol)所述外消旋的4-[(4E/Z)-3-(4-羧基 苄基)-5-苯基戊-4-烯-1-基]苯甲酸进一步通过制备HPLC在手性相上分 离。在每一情况下分别获得对映体纯的123毫克和127毫克的两种E- 异构体(参见实施例24和25)。

实施例24

4-[(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-苯基戊-4-烯-1-基]苯甲酸(对映体1)

对映体分离方法：

柱：Daicel Chiralcel OD-H 250mm×20mm；洗脱液：异丙醇(带有 1％水和0.2％三氟乙酸)/异己烷50∶50(v/v)；流速：15ml/min；UV检 测：220nm；温度：40℃。

Rt 21.37min；纯度＞99.5％；＞99％ee

产率：123mg

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.75(br.s，2H)，7.82(t，4H)， 7.38-7.23(m，8H)，7.19(t，1H)，6.3-6.12(m，2H)，2.92-2.82(m，1H)， 2.8-2.55(m，4H)，1.85-1.62(m，2H)。

实施例25

4-[(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-苯基戊-4-烯-1-基]苯甲酸(对映体2)

对映体分离方法：参见实施例24。

Rt 25.6min；纯度＞99.5％；＞99％ee

产率：127mg。

实施例26

4-{(4E/Z)-3-(4-羧基苄基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲 酸(外消旋物)

440毫克(0.91mmol，理论值的87％)的标题化合物通过实施例11 中所述的方法从500毫克(1.043mmol)4-{(3E/Z)-2-[2-(4-氰基苯基)乙 基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯和2.34g(41.7 mmol)氢氧化钾开始而获得。

LC-MS(方法1)：Rt＝2.73min；MS(ESIpos)：m/z＝485(M+H)+

由此获得的440毫克(0.91mmol)所述外消旋的4-{(4E/Z)-3-(4-羧基 苄基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸进一步通过制备 HPLC在手性相上分离。在每一情况下分别获得对映体纯的108毫克和 107毫克的两种E-异构体(参见实施例27和28)。

实施例27

4-{(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸

(对映体1)

对映体分离方法：

柱：Daicel Chiralpak AD-H 250mm×20mm；洗脱液：异丙醇(带有 1％水和0.2％三氟乙酸)/异己烷25∶75(v/v)；流速：15ml/min；UV检 测：220nm；温度：29℃。

Rt 5.85min；纯度＞98.8％；＞99％ee

产率：108mg

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.8(br.s，2H)，7.88-7.8(m， 4H)，7.7-7.65(m，1H)，7.39-7.32(m，2H)，7.29(d，5H)，6.37-6.21(m，2H)， 2.9(dd，1H)，2.8-2.54(m，4H)，1.89-1.65(m，2H)。

实施例28

4-{(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸

(对映体2)

对映体分离方法：参见实施例27。

Rt 6.78min；纯度＞99.5％；＞98％ee

产率：107mg。

实施例29

4-[(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-(2-丙氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(外消 旋物)

21毫克(0.05mmol，理论值的10％)的标题化合物通过实施例11中 所述的方法从200毫克(0.44mmol)4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2- 丙氧基苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯和989.5毫克(17.6mmol)氢氧化钾 开始而获得。

LC-MS(方法1)：Rt＝2.87min；MS(ESIpos)：m/z＝459(M+H)+。

由此获得的11毫克(0.02mmol)所述外消旋的4-[(4E)-3-(4-羧基苄 基)-5-(2-丙氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸进一步通过制备HPLC在手性 相上分离。在每一情况下分别获得对映体纯的6毫克和4毫克的两种E- 异构体(参见实施例30和31)。

实施例30

4-[(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-(2-丙氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(对映 体1)

对映体分离方法：

柱：Daicel Chiralpak AD-H 250mm ×20mm，5μm；洗脱液：异 丙醇(带有1％水和0.2％三氟乙酸)/异己烷28∶72(v/v)；流速：15ml/min； UV检测：220nm；温度：25℃。

Rt 8.27min；纯度＞97％；＞99％ee

产率：6mg

LC-MS(方法1)：Rt＝2.87min；MS(ESIpos)：m/z＝459(M+H)+。

实施例31

4-[(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-(2-丙氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(对映 体2)

对映体分离方法：参见实施例30。

Rt 9.21min；纯度＞94.5％；＞99％ee

产率：4mg

LC-MS(方法1)：Rt＝2.87min；MS(ESIpos)：m/z＝459(M+H)+。

实施例32

4-[(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-(2-乙氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(外消 旋物)

60毫克(0.13mmol，理论值的30％)的标题化合物通过实施例11中 所述的方法从195毫克(0.44mmol)4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2- 乙氧基苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯和995.6毫克(17.7mmol)氢氧化钾 开始而获得。

LC-MS(方法1)：Rt＝2.76min；MS(ESIpos)：m/z＝445(M+H)+。

由此获得的52毫克(0.12mmol)所述外消旋的4-[(4E)-3-(4-羧基苄 基)-5-(2-乙氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸进一步通过制备HPLC在手性 相上分离。在每一情况下分别获得对映体纯的24毫克和25毫克的两种 E-异构体(参见实施例33和34)。

实施例33

4-[(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-(2-乙氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(对映 体1)

对映体分离方法：

柱：Daicel Chiralpak AD-H 250mm×20mm，5μm；洗脱液：乙 醇(带有1％水和0.2％三氟乙酸)/异己烷20∶80(v/v)；流速：15ml/min； UV检测：220nm；温度：25℃。

Rt 8.28min；纯度＞99.5％；＞99.5％ee

产率：24mg

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.78(br.s，2H)，7.92-7.73(m， 4H)，7.41(d，1H)，7.36-7.22(m，4H)，7.16(t，1H)，6.99-6.82(m，2H)，6.44 (d，1H)，6.18-6.01(m，1H)，4.06-3.89(m，2H)，2.94-2.81(m，1H)，2.80-2.69 (m，2H)，2.68-2.57(m，1H)，2.56-2.41(m，1H)，1.89-1.74(m，1H)，1.73-1.60 (m，1H)，1.27(t，3H)。

LC-MS(方法1)：Rt＝2.76min；MS(ESIpos)：m/z＝445(M+H)+。

实施例34

4-[(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-(2-乙氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(对映 体2)

对映体分离方法：参见实施例33。

Rt 9.34min；纯度＞99.5％；＞99.5％ee

产率：25mg

1H-NMR：参见实施例33

LC-MS(方法1)：Rt＝2.76min；MS(ESIpos)：m/z＝445(M+H)+。

实施例35

4-{(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-[2-(3-苯基丙氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲 酸(外消旋物)

194毫克(0.34mmol，纯度94％，理论值的67％)的标题化合物通过 实施例11中所述的方法从270毫克(0.51mmol)4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基) 乙基]-4-[2-(3-苯基丙氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯和1143毫克 (20.4mmol)氢氧化钾开始而获得。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.77(br.s，2H)，7.89-7.75 (4H，m)，7.40(1H，d)，7.33-7.20(6H，m)，7.19-7.10(4H，m)，6.94-6.83(2H， m)，6.49(1H，d)，6.21-6.07(1H，m)，3.98-3.82(2H，m)，2.94-2.83(1H，m)， 2.82-2.58(6H，m)，2.05-1.93(2H，m)，1.89-1.75(1H，m)，1.74-1.60(1H， m)。

LC-MS(方法4)：Rt＝3.02min；MS(ESIpos)：m/z＝535(M+H)+。

由此获得的190毫克(0.35mmol)所述外消旋的4-{(4E)-3-(4-羧基苄 基)-5-[2-(3-苯基丙氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸进一步通过制备HPLC 在手性相上分离。在每一情况下分别获得对映体纯的93毫克和90毫克 的两种E-异构体(参见实施例36和37)。

实施例36

4-{(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-[2-(3-苯基丙氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲 酸

(对映体1)

对映体分离方法：

柱：Daicel Chiralpak AD 250mm×20mm；洗脱液：异丙醇(带有 1％水和0.2％三氟乙酸)/异己烷23∶77(v/v)；流速：15ml/min；UV检 测：215nm；温度：30℃。

Rt 11.91min；纯度＞99.5％；＞99.5％ee

产率：93mg

LC-MS(方法2)：Rt＝2.85min；MS(ESIpos)：m/z＝535(M+H)+。

实施例37

4-{(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-[2-(3-苯基丙氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲 酸

(对映体2)

对映体分离方法：参见实施例36。

Rt 14.72min；纯度＞99.5％；＞99.5％ee

产率：90mg

LC-MS(方法2)：Rt＝2.85min；MS(ESIpos)：m/z＝535(M+H)+。

实施例38

4-{(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-[2-(4-苯基丁氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲 酸(外消旋物)

74毫克(0.13mmol，理论值的24％)的标题化合物通过实施例11中 所述的方法从300毫克(0.55mmol)4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙 基]-4-[2-(4-苯基丁氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯和1238毫克(22 mmol)氢氧化钾开始而获得。

LC-MS(方法1)：Rt＝3.15min；MS(ESIpos)：m/z＝549(M+H)+。

由此获得的60毫克(0.11mmol)4-{(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-[2-(4-苯基 丁氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸进一步通过制备HPLC在手性相上分 离。在每一情况下分别获得对映体纯的20毫克和28毫克的两种E-异构 体(参见实施例39和40)。

实施例39

4-{(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-[2-(4-苯基丁氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲 酸

(对映体1)

对映体分离方法：

柱：Daicel Chiralpak AD 250mm×20mm；洗脱液：异丙醇(带有 1％水和0.2％三氟乙酸)/异己烷23∶77(v/v)；流速：15ml/min；UV检 测：215nm；温度：30℃。

Rt 11.36min；＞99.5％ee

产率：20mg

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.78(br.s，2H)，7.89-7.77 (4H，m)，7.39(1H，d)，7.31-7.19(6H，m)，7.19-7.09(4H，m)，6.96-6.82(2H， m)，6.44(1H，d)，6.16-6.04(1H，m)，4.02-3.87(2H，m)，2.90-2.80(1H，m)， 2.78-2.66(2H，m)，2.65-2.56(3H，m)，2.55-2.41(1H，m)，1.88-1.73(1H，m)， 1.72-1.58(5H，m)。

LC-MS(方法4)：Rt＝3.14min；MS(ESIpos)：m/z＝549(M+H)+。

实施例40

4-{(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-[2-(4-苯基丁氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲 酸

(对映体2)

对映体分离方法：参见实施例39。

Rt 13.29min；＞99.5％ee

产率：28mg

1H-NMR：参见实施例39

LC-MS(方法4)：Rt＝3.14min；MS(ESIpos)：m/z＝549(M+H)+。

实施例41

4-[(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-{2-[(5，5，5-三氟戊基)氧基]苯基}戊-4-烯-1- 基]苯甲酸(外消旋物)

148毫克(0.27mmol，理论值的52％)的标题化合物通过实施例11 中所述的方法从280毫克(0.52mmol)4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙 基]-4-{2-[(5，5，5-三氟戊基)氧基]苯基}丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯和1173毫 克(20.9mmol)氢氧化钾开始而获得。

LC-MS(方法1)：Rt＝2.97min；MS(ESIpos)：m/z＝541(M+H)+。

由此获得的148毫克(0.27mmol)4-[(4E)-3-(4-羧基苄 基)-5-{2-[(5，5，5-三氟戊基)氧基]苯基}戊-4-烯-1-基]苯甲酸进一步被通过 制备HPLC在手性相上分离。在每一情况下分别获得对映体纯的71毫 克和55毫克的两种E-异构体(参见实施例42和43)。

实施例42

4-[(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-{2-[(5，5，5-三氟戊基)氧基]苯基}戊-4-烯-1- 基]苯甲酸(对映体1)

对映体分离方法：

柱：Daicel Chiralpak AD-H 250mm ×20mm，5μm；洗脱液：异 丙醇(带有1％水和0.2％三氟乙酸)/异己烷23∶77(v/v)；流速：15ml/min； UV检测：215nm；温度：30℃。

Rt 9.58min；纯度：＞99.5％；＞99.5％ee

产率：71mg

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.77(br.s，2H)，7.90-7.77 (4H，m)，7.39(1H，d)，7.33-7.22(4H，m)，7.17(1H，t)，6.94(1H，d)，6.88 (1H，t)，6.42(1H，d)，6.17-6.03(1H，m)，4.02-3.89(2H，m)，2.91-2.82(1H， m)，2.79-2.68(2H，m)，2.67-2.56(1H，m)，2.55-2.41(1H，m)，2.37-2.20(2H， m)，1.88-1.72(3H，m)，1.71-1.55(3H，m)。

实施例43

4-[(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-{2-[(5，5，5-三氟戊基)氧基]苯基}戊-4-烯-1- 基]苯甲酸(对映体2)

对映体分离方法：参见实施例42。

Rt 11.18min；纯度：99.5％；＞99.5％ee

产率：55mg

1H-NMR：参见实施例42。

实施例44

4-{(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-[2-({4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苄 基}氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸

将170毫克(0.25mmol)的4-{(4E)-3-(4-氰基苄基)-5-[2-({4-[1，2，2，2- 四氟-1-(三氟甲基)乙基]苄基}氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯在3毫 升1-丙醇和2毫升水中的溶液与427毫克(7.6mmol)氢氧化钾混合并在 110℃搅拌12小时。在冷却以后，所述批料由1M盐酸酸化，且析出的 晶体通过抽吸滤出，由水洗涤若干次并干燥。获得135mg(0.2mmol， 理论值的79％)的标题化合物。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.75(br.s，2H)，7.88-7.76 (4H，m)，7.70-7.59(4H，m)，7.43(1H，d)，7.31-7.21(4H，m)，7.18(1H，t)， 7.04(1H，d)，6.92(1H，t)，6.51(1H，d)，6.19-6.07(1H，m)，5.20(2H，s)， 2.92-2.81(1H，m)，2.79-2.68(2H，m)，2.67-2.58(1H，m)，2.57-2.42(1H，m)， 1.85-1.72(1H，m)，1.71-1.58(1H，m)。

LC-MS(方法7)：Rt＝3.18min；MS(ESIpos)：m/z＝675(M+H)+.

以类似方式获得下表中所列的实施例：

实施例54

4-[(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-(5-氟-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)戊 -4-烯-1-基]苯甲酸(对映体1)

将523毫克(0.84mmol)4-{(4E)-5-(5-氟-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基} 苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)苄基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯(对映体1，实施 例65A)在8毫升THF和4毫升水中的溶液与101毫克(4.2mmol)氢氧化 锂混合并在50℃搅拌12小时。在冷却以后，所述批料由1M盐酸酸 化，且析出的晶体通过抽吸滤出，由水洗涤若干次并干燥。获得457 mg(0.77mmol，理论值的91％)的标题化合物。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.76(br.s，2H)，7.81(4H，d)， 7.21(2H，d)，7.57(2H，d)，7.33-7.21(5H，m)，7.08-6.96(2H，m)，6.47(1H， d)，6.29-6.17(1H，m)，5.17(2H，s)，2.92-2.82(1H，m)，2.79-2.66(2H，m)， 2.65-2.57(1H，m)，2.56-2.45(1H，m)，1.88-1.75(1H，m)，1.74-1.61(1H， m)。

LC-MS(方法8)：Rt＝4.23min；MS(ESIpos)：m/z＝593(M+H)+。

以类似方式获得下表中所列的实施例：

实施例58

4-[(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-{2-[(6-苯基己基)氧基]苯基}戊-4-烯-1-基] 苯甲酸(外消旋物)

将360毫克(0.48mmol；纯度76％)4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙 基]-4-{2-[(6-苯基己基)氧基]苯基}丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯在15毫升1- 丙醇中的溶液与1452(25.9mmol)氢氧化钾混合并在110℃搅拌12小 时。在冷却以后，所述批料由1M盐酸酸化，且析出的晶体通过抽吸 滤出，由水洗涤若干次并干燥。获得22mg(0.04mmol，理论值的8％) 的标题化合物。

LC-MS(方法6)：Rt＝6.97min；MS(ESIpos)：m/z＝577(M+H)+。

实施例59

4-[(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-(2-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]丁氧基}苯基) 戊-4-烯-1-基]苯甲酸

将450毫克(0.72mmol)4-[(4E)-3-(4-氰基苄基)-5-(2-{4-[4-(三氟甲基) 苯氧基]丁氧基}苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸甲酯在15毫升1-丙醇和2毫升 水中的溶液与1207毫克(21.5mmol)氢氧化钾混合并在110℃搅拌12小 时。在冷却以后，所述批料由1M盐酸酸化，且析出的晶体通过抽吸 滤出，由水洗涤若干次并干燥。获得447mg(0.65mmol，理论值的 90％，纯度92％)的标题化合物。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.78(br.s，2H)，7.91-7.75 (4H，m)，7.60(2H，d)，7.39(1H，d)，7.33-7.20(4H，m)，7.19(1H，t)，7.07 (2H，d)，6.94(1H，d)，6.88(1H，t)，6.44(1H，d)，6.18-6.03(1H，m)， 4.12-4.05(2H，m)，4.04-3.91(2H，m)，2.91-2.79(1H，m)，2.78-2.64(2H，m)， 2.63-2.40(2H，m)，1.95-1.72(5H，m)，1.72-1.56(1H，m)。

LC-MS(方法4)：Rt＝3.16min；MS(ESIpos)：m/z＝633(M+H)+。

实施例60

4-[(4E)-3-(4-羧基苄基)-5-{2-[4-(4-氟苯氧基)丁氧基]苯基}戊-4-烯-1- 基]苯甲酸

将460毫克(0.80mmol)4-[(4E)-3-(4-氰基苄基)-5-{2-[4-(4-氟苯氧基) 丁氧基]苯基}戊-4-烯-1-基]苯甲酸甲酯在15毫升1-丙醇和2毫升水中的 溶液与1340毫克(23.89mmol)氢氧化钾混合并在110℃搅拌12小时。在 冷却以后，所述混合物由1M盐酸酸化，且析出的晶体通过抽吸滤 出，由水洗涤若干次并干燥。获得325mg(0.52mmol，理论值的65％， 纯度93％)的标题化合物。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：12.78(br.s，2H)，7.89-7.77 (4H，m)，7.38(1H，d)，7.32-7.21(4H，m)，7.18(1H，t)，7.08(2H，t)，6.94(1H， d)，6.92-6.83(3H，m)，6.44(1H，d)，6.17-6.04(1H，m)，4.07-3.90(4H，m)， 2.91-2.81(1H，m)，2.79-2.66(2H，m)，2.66-2.56(1H，m)，2.54-2.41(1H，m)， 1.90-1.72(5H，m)，1.71-1.56(1H，m)。

LC-MS(方法4)：Rt＝3.04min；MS(ESIpos)：m/z＝583(M+H)+。

B.药理学活性的评定

本发明化合物的药理学效果可以如以下测定所示：

B-1.体外血管舒张效果：

将兔子麻醉并通过静脉注射硫喷妥钠(大约50mg/kg)安乐死或杀死 并抽血。除去隐动脉并分成3毫米宽的环。将所述环在每一情况下各自 放置在于末端开口且由0.3mm厚的特种丝()制成的一对三 角形钩子上。每一环设置在5ml组织浴槽中的初始张力之下，所述组 织浴槽具有37℃下的氧和5％二氧化碳通气的Krebs-Henseleit溶液并 具有以下组成：NaCl 119mM；KCl 4.8mM；CaCl2 x 2H2O 1 mM；MgSO4 x 7H2O 1.4mM；KH2PO4 1.2mM；NaHCO3 25mM；葡萄糖 10mM；牛血清蛋白0.001％。收缩力由Statham UC2细胞检测，经由A/D 转换器(DAS-1802 HC，Keithley Instruments，Munich)放大并数字化， 并在图表记录仪上并行记录。收缩是通过添加苯肾上腺素引起的。

在若干(通常4个)控制周期以后，待研究的物质每一进一步运行中 以增加的剂量加入，且在测试物质影响下实现的收缩高度与上次在先 运行达到的收缩高度进行比较。将在先控制中达到的收缩减少50％所 必需的浓度由该(IC50)计算。标准应用体积是5μl。DMSO在浴液中的 比例相当于0.1％。

本发明化合物的代表性结果列于表1中：

表1：体外血管舒张效果

  实施例No.   IC50[nM]   2   0.54   3   4.7   5   4.9   6   121.5   7   21   10   48   11   129   13   52.2   17   1.1   20   0.7   42   19   44   22   45   6   48   4   50   370   54   90   55   287   56   77

B-2.重组的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)体外刺激作用：

在有和没有硝普酸钠、以及有和没有血红素依赖性sGC抑制剂 1H-1，2，4-噁二唑-(4，3a)-喹喔啉-1-酮(ODQ)情况下本发明化合物的重组的 可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激作用的研究通过以下参考资料中详细描 述的方法进行：M.Hoenicka，E.M.Becker，H.Apeler，T.Sirichoke，H. Schroeder，R.Gerzer和J.-P.Stasch，″Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system：Stimulation by YC-1，nitric oxide， and carbon oxide″，J.Mol.Med.77(1999)，14-23。通过将吐温20添加至 样品缓冲液(0.5％的最终浓度)获得不含血红素的鸟苷酸环化酶。

测试物质的sGC活化作为基本活性的n倍刺激作用报告。对于实施 例5的结果显示于表2中：

表2：由实施例5实现的重组的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)体外刺激 作用(n倍)

[DEA/NO＝2-(N，N-二乙基氨基)二氮烷酸酯(diazenolate)2-氧化 物；ODQ＝1H-1，2，4-噁二唑-(4，3a)-喹喔啉-1-酮]。

根据表2，明显的是包含血红素以及不含血红素的酶的刺激作用都 得以实现。而且，实施例5和2-(N，N-二乙基氨基)二氮烷酸酯2-氧化物 (DEA/NO)(一种NO给体)的组合没有显示出协同效应，即DEA/NO 的效果没有通过sGC激活剂经由血红素依赖性机制起作用而如预期的 增强。此外，本发明sGC激活剂的效果并不受到可溶性鸟苷酸环化酶 ODQ的血红素依赖性抑制剂的阻碍，而是事实上得以提高。表2中的 结果因此证实了本发明化合物作为可溶性鸟苷酸环化酶激活剂起作用 的机理。

B-3.对清醒SH大鼠的血压和心率的无线电遥测测量

使用来自Data Sciences International DSI，USA的市售遥测系统用 于测量如下所述的清醒SH大鼠。

所述系统由3个主要组分组成：(1)可植入的发射器，(2)接收器， 其经由转换开关连接至(3)数据采集计算机。该遥测系统使得能够在清 醒动物的常规栖息地连续记录其血压和心率。

研究对体重＞200g的成年雌性自生性高血压大鼠(SH大鼠)进行。 在发射器移植以后，将实验动物独自地收容在3型Makrolon笼中。它 们自由摄取标准饲料和水。实验室中的白天/夜晚周期性调节由室内照 明在早上6.00和在晚上19.00进行变化。

使用的遥测发射器(TAM PA-C40，DSI)通过手术在第一次实验利 用以前至少14天于无菌条件下植入实验动物中。由此装有测量仪表的 动物可以在伤口愈合且植入物稳定后重复使用。

对于该移植，禁食的动物通过戊巴比妥(Nembutal，Sanofi，50 mg/kg腹腔注射)而麻醉并对腹部侧大面积剃毛和消毒。在沿着腹白线 将腹腔开口以后，将所述系统的液体填充的测量导管以头盖方向插入 分歧部以上的降主动脉并通过组织胶(VetBonDTM，3M)扣紧。将发射器 外壳腹膜内固定至腹壁肌肉，并进行伤口的成层(layered)闭合。手术 后给药抗菌素(Tardomyocel COMP，Bayer，1ml/kg皮下注射)以预防 感染。

实验的概要

在每一情况下将待研究物质通过胃管灌食法口服给药至动物组(n＝ 6)。将测试物质溶于合适的溶剂混合物，或悬浮在0.5％浓度Tylose 中，以适合于5ml/kg体重的给药体积。将溶剂处理的动物组用作对 照。

遥测测量单元对24个动物进行配置。每一实验以实验数字记录。

生活在所述装置中的每一装有测量仪表的大鼠指定有单独的接收 天线(1010接收器，DSI)。植入的发射器可以从外部通过引入的磁力开 关启动并在实验过程中切换到传输而激活。放射的信号可以在线通过 数据获取系统(用于Windows的DataquestTM A.R.T.，DSI)检测并适当地 进行处理。将数据在每一情况下存储在打开的用于接收实验数字的文 件中。

在标准程序中，在每一情况下对10秒周期测量以下内容：(1)收缩 压(SBP)，(2)舒张压(DBP)，(3)平均动脉压(MAP)和(4)心率(HR)。

测量值采集在计算机控制下以5分钟间隔反复进行。作为绝对值获 得的源数据在图表中通过当前测量的大气压进行校正并存储在单独的 数据中。进一步的技术细节在制造公司(DSI)的文献汇编中给出。

测试物质在实验当天的9:00给药。给药之后，以上所述的参数在 24小时内测量。实验结束以后，使用分析软件分选获得的个体数据 (DataquestTM A.R.T.Analysis)。空白值假定为给药所述物质以前2小时 的时间，使得所选数据组包括实验当天7:00到第二天9:00的阶段。

数据通过测定平均值(15分钟平均，30分钟平均)相对于可预设的 时间进行平滑并作为文本数据转移至存储介质。预先分选并压缩的测 量值由此转移至Excel模板中并制表。

实施例20的化合物在该测试中口服给药0.3mg/kg以后11小时期 间内显示出显著的血压降低。

C.药物组成的示例性实施方案

本发明化合物可以以下列方式转变为药物制剂：

片剂：

组成：

100毫克本发明化合物，50毫克乳糖(一水合物)，50毫克玉米淀粉 (本地的)，10毫克聚乙烯吡咯烷酮(PVP25)(来自BASF，Ludwigshafen， 德国)和2毫克硬脂酸镁。

片剂重212毫克，直径8毫米，曲率半径12毫米。

制备：

将本发明化合物、乳糖和淀粉的混合物由水中PVP的5％浓度溶液 (m/m)造粒。将颗粒干燥并与硬脂酸镁混合5分钟。将该混合物在常规 压片机中压制(参见上面片剂的形式)。对所述压制的指导性挤压力是15 kN。

可以口服给药的悬浮液

组成：

1000毫克本发明化合物，1000毫克乙醇(96％)，400毫克Rhodigel (来自FMC，Pennsylvania，美国的黄原胶)和99g水。

10ml口服悬浮液相当于单剂量的100mg本发明化合物。

制备：

将所述Rhodigel悬浮在乙醇中，并将本发明化合物加入至所述悬 浮液中。在搅拌下加入水。将混合物搅拌大约6小时直至Rhodigel完全 溶涨。

可以口服给药的溶液：

组成：

500毫克本发明化合物，2.5g聚山梨酸酯(polysorbate)和97g聚乙 二醇400。20g口服溶液相当于单剂量的100毫克本发明化合物。

制备：

在搅拌下将本发明化合物悬浮在聚乙二醇和聚山梨酸酯的混合物 中。继续搅拌过程直至本发明化合物完全溶解。

静脉注射溶液：

将本发明化合物以低于生理学容许的溶剂中的饱和溶解度的浓度 溶解(例如等渗盐水，5％葡萄糖溶液和/或30％PEG 400溶液)。所述溶 液通过过滤杀菌并用来填充无菌且无热原的注射容器。