会员体验
专利管家（专利管理）
工作空间（专利管理）
风险监控（情报监控）
数据分析（专利分析）
侵权分析（诉讼无效）
联系我们
交流群
官方交流：
QQ群： 891211   
微信请扫码    >>>
现在联系顾问~
首页 / 专利库 / 酸，碱，盐，酸酐和碱 / 酮 / 酞嗪酮衍生物

酞嗪酮衍生物

阅读：918发布：2021-02-27

IPRDB可以提供酞嗪酮衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且式(Ⅰ)的化合物：其中：A和B一起表示任选取代的稠合芳环；X和Y分别选自CH和CH、CF和CH、CH和CF以及N和CH；Rc选自H、C1-4烷基；R1选自C1-7烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基，所述基团是任选取代的；或者Rc和R1与它们所连接的碳原子和氧原子一起形成螺C5-7含氧的杂环基，所述螺C5-7含氧的杂环基是任选取代的或者是与C5-7芳环稠合的。这些化合物可用于制备抑制PARP活性的药物，所述药物用于治疗：血管疾病；脓毒性休克；缺血性损伤；神经毒性；失血性休克；病毒感染；或者在癌症治疗中作为辅助剂使用或用于增强电离放射或化学治疗剂对肿瘤细胞的治疗作用。，下面是酞嗪酮衍生物专利的具体信息内容。

1.一种式(I)的化合物：

其中：

A和B一起表示任选取代的稠合芳环；

X和Y分别选自CH和CH、CF和CH、CH和CF以及N和CH；

C

R 选自H、C1-4烷基；以及

1

R 选自C1-7烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基，所述基团是任选取代的；或者C 1R 和R 与它们所连接的碳原子和氧原子一起形成螺-C5-7含氧的杂环基，所述杂环基是任选取代的或者是与C5-7芳环稠合的。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中-A-B-仅由碳环原子组成。

3.根据权利要求2所述的化合物，其中-A-B-形成苯环。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述苯环是未取代的。

5.根据权利要求3所述的化合物，其中所述苯环含有选自卤素、NH2和C1-4烷氧基的一个或两个取代基。

6.根据权利要求1-5的任一项所述的化合物，其中Y是CH。

7.根据权利要求1-6的任一项所述的化合物，其中X是CH或CF。

8.根据权利要求1-6的任一项所述的化合物，其中X是N。

1

9.根据权利要求1-8的任一项所述的化合物，其中R 是H。

1

10.根据权利要求1-8的任一项所述的化合物，其中R 是饱和的C1-7烷基。

1

11.根据权利要求10所述的化合物，其中R 是甲基或乙基。

1

12.根据权利要求1-9的任一项所述的化合物，其中R 是C6芳基。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中所述C6芳基选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。

14.一种药物组合物，包含权利要求1-13的任一项所述的化合物和药学可接受载体或稀释剂。

15.根据权利要求1-13的任一项所述的化合物在治疗人体和动物体中的用途。

16.根据权利要求1-13的任一项所述的化合物在制备抑制PARP活性的药物中的用途。

17.根据权利要求1-13的任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗：血管疾病；脓毒性休克；缺血性损伤；神经毒性；失血性休克；病毒感染；或者通过抑制PARP活性而改善的疾病。

18.根据权利要求1-13的任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用作癌症治疗的辅助剂或者用于增强电离放射或化学治疗剂对肿瘤细胞的治疗作用。

19.根据权利要求1-13的任一项所述的化合物在制备用于在个体中治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症是HR依赖性DNA DSB修复途径缺失的。

20.根据权利要求19所述的用途，其中所述癌症包含一种或多种相对于正常细胞而言通过HR修复DNA DSB的能力降低或丧失的癌细胞。

21.根据权利要求20所述的用途，其中所述癌细胞具有BRCA1或BRCA2缺失的表型。

22.根据权利要求21所述的用途，其中所述癌细胞是BRCA1或BRCA2缺失的。

23.根据权利要求19-22的任一项所述的用途，其中所述个体就编码HR依赖性DNA DSB修复途径组分的基因的突变而言是杂合的。

24.根据权利要求23所述的用途，其中所述个体就BRCA1和/或BRCA2中的突变而言是杂合的。

25.根据权利要求19-24的任一项所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。

26.根据权利要求19-25的任一项所述的用途，其中所述治疗还包括施用电离放射或化学治疗剂。

说明书全文

酞嗪酮衍生物

[0001] 本发明涉及酞嗪酮衍生物和它们作为药物的用途。具体而言，本发明涉及这些化合物抑制酶聚(ADP-核糖)聚合酶-1活性的用途，该酶也被称为聚(ADP-核糖)合成酶和聚ADP-核糖基转移酶，通常被称为PARP-1。
[0002] 哺乳动物酶PARP-1(一种113-kDa的多结构域蛋白质)通过其识别和快速结合DNA单链或双链断裂的能力而与DNA损伤的信号传导有关(D′Amours，等，Biochem.J.，342，249-268(1999))。
[0003] 聚(ADP-核糖)聚合酶家族现在包括大约18种蛋白质，它们在其催化结构域方面都显示一定水平的同源性，但它们的细胞功能不同(Ame，等，Bioessays.，26(8)，882-893(2004))。在该家族中，PARP-1(创始成员)和PARP-2是迄今为止仅有的通过发生DNA链断裂激活催化活性的酶，这使得它们在家族中非常独特。
[0004] 目前已知PARP-1参与各种DNA相关功能，包括基因扩增、细胞分裂、分化、细胞凋亡、DNA碱基切除修复以及对端粒长度和染色体稳定性的作用(d′Adda di Fagagna，等，Nature Gen.，23(1)，76-80(1999))。
[0005] 对PARP-1调节DNA修复和其他过程的机制的研究已经证实在细胞核内其在聚(ADP-核糖)链的形成中的重要性(Althaus，F.R.和Richter，C.，ADP-Ribosylation of Proteins：Enzymology and Biological Significance，Springer-Verlag，+
Berlin(1987))。与DNA结合的、活化的PARP-1利用NAD 在各种核靶蛋白质(包括拓扑异构酶、组蛋白和PARP自身)上合成聚(ADP-核糖)(Rhun，等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，
245，1-10(1998))。
[0006] 聚(ADP-核糖基)化还与恶性转化有关。例如，PARP-1活性在分离的SV40-转化的成纤维细胞的细胞核内更高，而白血病和结肠癌细胞都显示比等量的正常白细胞和结肠粘膜更高的酶活性(Miwa，等，Arch.Biochem.Biophys.，181，313-321(1977)；Burzio，等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，149，933-938(1975)；以 及 Hirai，等，Cancer Res.，43，3441-3446(1983))。最近已经证实与良性前列腺细胞相比，在恶性前列腺肿瘤中活性PARP(主要是PARP-1)水平的显著升高与更高水平的遗传不稳定性有关(McNealy，等，Anticancer Res.，23，1473-1478(2003))。
[0007] 许多低分子量的PARP-1抑制剂已经用于阐释聚(ADP-核糖基)化在DNA修复中的功能性作用。在用烷化剂处理的细胞中，PARP的抑制导致DNA-链断裂和细胞杀死的显著增加(Durkacz，等，Nature，283，593-596(1980)；Berger，N.A.，Radiation Research，101，4-14(1985))。
[0008] 后来，这种抑制剂被证实通过抑制潜在致死性损伤的修复而增强放射回应的作用(Ben-Hur，等，British Journal of Cancer，49(Suppl.VI)，34-42(1984)；Schlicker，等，Int.J.Radiat.Bioi.，75，91-100(1999))。据报道，PARP抑制剂在放射致敏的乏氧肿瘤细胞中有效(US 5,032,617；US 5,215,738和US 5,041,653)。在某些肿瘤细胞系中，PARP-1(和PARP-2)活性的化学抑制还与对非常低剂量放射的显著敏感化有关(Chalmers，Clin.Oncol.，16(1)，29-39(2004))。
[0009] 此外，PARP-1敲除(PARP-/-)的动物对烷化剂和γ-放射响应而表现出基因组不稳定性(Wang，等，Genes Dev.，9，509-520(1995)；Menissier de Murcia，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94，7303-7307(1997))。最近的数据表明PARP-1和PARP-2在保持基因组稳定性上都具有重叠和非冗余功能，这使得它们都成为令人感兴趣的靶点(Menissier de Murcia，等，EMBO.J.，22(9)，2255-2263(2003))。
[0010] 近来还报道PARP抑制作用具有抗血管生成作用。已经报道了VEGF的剂量依赖性减少和HUVECS中碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)诱导的增殖、迁移和管形成(Rajesh，等，Biochem.Biophys.Res.Comm.，350，1056-1062(2006))。
[0011] 在某些血管疾病、脓毒性休克、缺血性损伤和神经毒性中也证实了PARP-1的作用(Cantoni，等，Biochim.Biophys.Acta，1014，1-7(1989)；Szabo，等，J.Clin.Invest.，100，723-735(1997))。导致随后被PARP-1识别的DNA链断裂的氧自由基DNA损伤是这种疾病状态的主要成因，如PARP-1抑制剂研究所示(Cosi，等，J.Neurosci.Res.，39，
38-46(1994)；Said，等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，93，4688-4692(1996))。最近，已证实PARP在失血性休克的发病中起作用(Liaudet，等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，97(3)，
10203-10208(2000))。
[0012] 还证实可以通过抑制PARP-1活性来阻止哺乳动物细胞有效的逆转录病毒感染。已表明重组逆转录病毒载体感染的这种抑制作用在各种不同的细胞类型中发生(Gaken，等，J.Virology，70(6)，3992-4000(1996))。因此，PARP-1的抑制剂已被研发用于抗病毒治疗和癌症治疗(WO 91/18591)。
[0013] 此外，推测PARP-1抑制作用可以延缓人类成纤维细胞中老化特征的开始(Rattan和Clark，Biochem.Biophys.Res.Comm.，201(2)，665-672(1994))。这可能与PARP在控制端粒功能中所起的作用相关(d′Adda di Fagagna，等，Nature Gen.，23(1)，76-80(1999))。
[0014] 还认为PARP抑制剂与炎性肠病(Szabo C.，Role of Poly(ADP-Ribose)Polymerase Activation in the Pathogenesis of Shock and Inflammation，In PARP as a Therapeutic Target；Ed J.Zhang，2002，CRC Press；169-204)、溃疡性结肠炎(Zingarelli，B，等，Immunology，113(4)，509-517(2004))和克罗恩氏病(Jijon，H.B.，等，Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.，279，G641-G651(2000))的治疗相关。
[0015] 本发明的一些发明人之前已经描述了(WO 2004/080976)一类用作PARP抑制剂的1(2H)-酞嗪酮化合物。所述化合物具有通式：
[0016]
[0017] 其中：
[0018] A和B一起表示任选取代的稠合芳环；
[0019] X可以是NRX或CRXRY；
[0020] 如果X＝NRX则n为1或2而如果X＝CRXRY则n为1；
[0021] RX选自H、任选取代的C1-20烷基、C5-20芳基、C3-20杂环基、酰氨基、硫代酰氨基、亚磺酰氨基、酯、芳基以及磺酰基；
[0022] RY选自H、羟基、氨基；
[0023] 或者RX和RY一起形成螺C3-7环烷基或杂环基；
[0024] RC1和RC2都为氢，或者当X为CRXRY时，RC1、RC2、RX和RY可以与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的稠合芳环；以及
[0025] R1选自H和卤素。
[0026] 本发明人现已发现X为CHRX并且RX为醚基的化合物在PARP活性抑制水平和/或放射疗法及各种化学疗法对肿瘤细胞治疗的增强作用的水平方面显示出令人惊讶的提升。这些化合物还显示出提高的溶解性以及更不易从细胞中流出，从而提高了生物利用度。
[0027] 因此，本发明的第一方面提供式(I)的化合物：
[0028]
[0029] 其中：
[0030] A和B一起表示任选取代的稠合芳环；
[0031] X和Y分别选自CH和CH、CF和CH、CH和CF以及N和CH；
[0032] RC选自H、C1-4烷基；以及
[0033] R1选自C1-7烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基，所述基团是任选取代的；或者[0034] RC和R1与它们所连接的碳原子和氧原子一起形成螺C5-7含氧杂环基，所述杂环基是任选取代的或者是与C5-7芳环稠合的。
[0035] 因此，当RC为H且Y为CH时，所述化合物具有式(Ia)的结构：
[0036]
[0037] 本发明的第二方面提供包含第一方面的化合物和药学可接受载体或稀释剂的药物组合物。
[0038] 本发明的第三方面提供第一方面的化合物在对人体和动物体的治疗方法中的用途。
[0039] 本发明第四方面提供如本发明第一方面所定义的化合物在药物制备中的用途，所述药物用于：
[0040] (a)通过抑制细胞PARP(PARP-1和/或PARP-2)的活性而预防聚(ADP-核糖)链形成；
[0041] (b)治疗：血管疾病；脓毒性休克；脑血管和心血管缺血性损伤；脑血管和心血管再灌注损伤；神经毒性，包括对中风和帕金森氏病的急性和慢性治疗；失血性休克；炎性疾病，例如关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病；多发性硬化症；糖尿病继发效应；以及心血管手术后的细胞毒性的急性治疗或者通过抑制PARP活性而改善的疾病；
[0042] (c)在癌症治疗中作为辅助剂使用或用于增强电离放射或化学治疗剂对肿瘤细胞的治疗作用。
[0043] 具体而言，本发明第一方面定义的化合物可以与烷化剂、以及与拓扑异构酶-1抑制剂一起用于抗癌组合疗法(或者作为辅助剂)，所述烷化剂例如甲磺酸甲酯(MMS)、替莫唑胺和达卡巴嗪(DTIC)，所述拓扑异构酶-1抑制剂例如托泊替康、依立替康、卢比替康、依沙替康、勒托替康、吉马替康、二氟替康(高喜树碱类)；以及7-取代的非斯兰替康(non-silatecan)类；7-甲硅烷基喜树碱类BNP 1350；和非喜树碱拓扑异构酶-I抑制剂，例如吲哚并咔唑类，以及拓扑异构酶-I和II双重抑制剂，例如苯并吩嗪类、XR 11576/MLN576和苯并吡啶并吲哚类。这种组合可以根据特定药物的优选施用方法例如作为静脉内制剂或通过口服施用来提供。
[0044] 本发明的其他方面提供通过抑制PARP而缓解的疾病的治疗，包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的第一方面中定义的化合物，优选以药物组合物的形式施用，以及提供癌症的治疗，包括向需要治疗的受试者组合施用治疗有效量的第一方面中定义的化合物与放射治疗(电离辐射)或化学治疗剂，所述第一方面中定义的化合物优选以药物组合物的形式，与放射治疗或化学治疗剂同时或先后施用。
[0045] 在本发明的其他方面，所述化合物可以用于制备治疗同源重组(HR)依赖性DNA双链断裂(DSB)修复活性缺失的癌症的药物或者用于治疗患有HR依赖性DNA DSB修复活性缺失的癌症患者，包括向所述患者施用治疗有效量的所述化合物。
[0046] HR依赖性DNA DSB修复途径通过同源性机制修复DNA中的双链断裂(DSB)以重新形成连续的DNA螺旋(K.K.Khanna和S.P.Jackson，Nat.Genet.27(3)：247-254(2001))。HR依赖性DNA DSB修复途径的组分包括但不限于ATM(NM_000051)、RAD51(NM_002875)、RAD51L1(NM_002877)、RAD51C(NM_002876)、RAD51L3(NM_002878)、DMC1(NM_007068)、XRCC2(NM_005431)、XRCC3(NM_005432)、RAD52(NM_002879)、RAD54L(NM_003579)、RAD54B(NM_012415)、BRCA1(NM_007295)、BRCA2(NM_000059)、RAD50(NM_005732)、MRE11A(NM_005590)和NBS1(NM_002485)。与HR依赖性DNA DSB修复途径有关的其他蛋白质包括调节因子，例如EMSY(Hughes-Davies，等，Cell，115，pp523-535)。在“Wood，等，Science，291，1284-1289(2001)”中也对HR组分进行了描述。
[0047] HR依赖性DNA DSB修复缺失的癌症可能包括一种或多种癌细胞或由一种或多种癌细胞组成，相对于正常细胞，它们通过该途径修复DNA DSB的能力降低或丧失，即在一种或多种癌细胞中HR依赖性DNA DSB修复途径的活性可能降低或丧失。
[0048] 在患有HR依赖性DNA DSB修复缺失的癌症的个体的一个或多个癌细胞中，HR依赖性DNA DSB修复途径的一种或多种组分的活性可能丧失。HR依赖性DNA DSB修复途径的组分在本领域中已经进行了充分表征(参见例如Wood，等，Science，291，1284-1289(2001))，并且包括上文列出的组分。
[0049] 在一些优选的实施方案中，所述癌细胞可能具有BRCA1和/或BRCA2缺失表型，即在癌细胞中BRCA1和/或BRCA2活性降低或丧失。具有该表型的癌细胞可能是BRCA1和/或BRCA2缺失的，即在癌细胞中BRCA1和/或BRCA2的表达和/或活性可能降低或丧失，例如通过编码核酸的突变或多态性，或通过编码调节因子的基因例如编码BRCA2调节因子的EMSY基因的扩增、突变或多态性(Hughes-Davies，等，Cell，115，523-535)，或者通过表观遗传机制，例如基因启动子甲基化。
[0050] BRCA1和BRCA2是已知的肿瘤抑制基因，它们的野生型等位基因在杂合子携带者的肿瘤中常常缺失(Jasin M.，Oncogene，21(58)，8981-93(2002)；Tutt，等，Trends Mol Med.，8(12)，571-6，(2002))。BRCA1和/或BRCA2突变与乳腺癌的联系在本领域中进行了充分表征(Radice，P.J.，Exp.Clin.Cancer Res.，21(3Suppl)，9-12(2002))。还已知编码BRCA2结合因子的EMSY基因的扩增也与乳腺癌和卵巢癌有关。
[0051] BRCA1和/或BRCA2突变的携带者也处于患卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的高风险中。
[0052] 在一些优选的实施方案中，所述个体就BRCA1和/或BRCA2或其调节因子的一种或多种变异如突变和多态性而言是杂合的。BRCA1和BRCA2变异的检测是本领域熟知的，在例如EP 699 754、EP 705 903、“Neuhausen，S.L.和Ostrander，E.A.，Genet.Test，1，75-83(1992)”、“Janatova M.，等，Neoplasma，50(4)，246-50(2003)”中进行了描述。在“Hughes-Davies，等，Cell，115，523-535”中对BRCA2结合因子EMSY扩增的测定进行了描述。
[0053] 与癌症有关的突变和多态性可以通过检测变异核酸序列的存在而以核酸水平或者通过检测变异(即突变或等位基因变型)多肽的存在而以蛋白质水平进行检测。
[0054] 附图
[0055] 图1是本发明的化合物一个晶型的粉末XRD图；
[0056] 图2是图1所示化的合物晶型的DSC曲线；
[0057] 图3是图1所示化合物的另一晶型的粉末XRD图；
[0058] 图4是图3所示的化合物晶型的DSC曲线；
[0059] 图5是本发明的另一化合物的晶型的粉末XRD图；
[0060] 图6是图5所示化合物的晶型的DSC曲线。
[0061] 定义
[0062] 本文所用的术语“芳环”在常规意义上是指环状芳香族结构，即，具有离域π电子轨道的环状结构。
[0063] 与主核稠合的，即通过-A-B-形成的芳环可以具有进一步稠合的芳环(导致例如萘基或蒽基)。所述芳环可以仅含有碳原子，或者可以含有碳原子和一个或多个杂原子，所述杂原子包括但不限于氮原子、氧原子和硫原子。所述芳环优选具有5个或6个环原子。
[0064] 所述芳环可以是任选取代的。如果取代基本身含有芳基，则不认为该芳基是其所连接的芳基的一部分。例如，在本文中认为联苯是苯基取代的苯基(仅含有一个芳环的芳基)。相似地，认为苄基苯基是苄基取代的苯基(仅含有一个芳环的芳基)。
[0065] 在一组优选的实施方案中，所述芳基包含一个芳环，其具有5或6个环原子，所述环原子选自碳原子、氮原子、氧原子和硫原子，并且所述环是任选取代的。这些基团的实例包括，但不限于苯、吡嗪、吡咯、噻唑、异噁唑和噁唑。也认为2-吡喃酮是芳环，但是不优选。
[0066] 如果所述芳环具有6个原子，则环原子中的至少4个或甚至5个或全部为碳原子。其他环原子选自氮原子、氧原子和硫原子，其中优选氮原子和氧原子。合适的基团包括以下环：没有杂原子的环(苯)；具有1个氮环原子的环(吡啶)；具有2个氮环原子的环(吡嗪、嘧啶和哒嗪)；具有1个氧环原子的环(吡喃酮)；和具有1个氧环原子和1个氮环原子的环(噁嗪)。
[0067] 如果所述芳环具有5个环原子，则优选至少3个环原子为碳原子。其余环原子选自氮原子、氧原子和硫原子。合适的环包括以下环：具有1个氮环原子的环(吡咯)；具有2个氮环原子的环(咪唑、吡唑)；具有1个氧环原子的环(呋喃)；具有1个硫环原子的环(噻吩)；具有1个氮环原子和1个硫环原子的环(异噻唑、噻唑)；和具有1个氮环原子和
1个氧环原子的环(异噁唑、噁唑)。
[0068] 所述芳环可以在任一可得的环位置上具有一个或多个取代基。这些取代基选自卤素、硝基、羟基、醚、巯基、硫醚、氨基、C1-7烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基。所述芳环还可以具有一个或多个一起形成环的取代基。具体而言，这些取代基可以具有式-(CH2)m-或-O-(CH2)p-O-，其中m为2、3、4或5，而p为1、2或3。
[0069] 烷基：本文所用术语“烷基”涉及从具有1-20个碳原子的烃类化合物的碳原子上除去氢原子而得到的一价基团(除非另有说明)，其可以是脂肪族的或脂环族的，并且其可以是饱和的或不饱和的(例如部分不饱和、完全不饱和)。因此，术语“烷基”包括下文所述的子类烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基等。
[0070] 在烷基情况下，前缀(例如，C1-4、C1-7、C1-20、C2-7、C3-7等)表示碳原子数或碳原子数的范围。例如，本文所用的术语“C1-4烷基”涉及具有1-4个碳原子的烷基。烷基的实例包括C1-4烷基(“低级烷基”)、C1-7烷基和C1-20烷基。注意第一前缀可以根据其他限定而变化；例如，对于不饱和烷基，第一前缀必须至少是2；对于环状烷基，第一前缀必须至少是3；等等。
[0071] (未取代的)饱和烷基的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)、丁基(C4)、戊基(C5)、己基(C6)、庚基(C7)、辛基(C8)、壬基(C9)、癸基(C10)、十一烷基(C11)、十二烷基(C12)、十三烷基(C13)、十四烷基(C14)、十五烷基(C15)和二十烷基(C20)。
[0072] (未取代的)饱和直链烷基的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、正丁基(C4)、正戊基(戊基)(C5)、正己基(C6)和正庚基(C7)。
[0073] (未取代的)饱和支链烷基的实例包括异丙基(C3)、异丁基(C4)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、异戊基(C5)和新戊基(C5)。
[0074] 烯基：本文所用的术语“烯基”涉及具有一个或多个碳-碳双键的烷基。烯基的实例包括C2-4烯基、C2-7烯基、C2-20烯基。
[0075] (未取代的)不饱和烯基的实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH＝CH-CH3)、2-丙烯基(烯丙基，-CH-CH＝CH2)、异丙烯基(1-甲基乙烯基，-C(CH3)＝CH2)、丁烯基(C4)、戊烯基(C5)和己烯基(C6)。
[0076] 炔基：本文所用的术语“炔基”涉及具有一个或多个碳-碳叁键的烷基。炔基的实例包括C2-4炔基、C2-7炔基、C2-20炔基。
[0077] (未取代的)不饱和炔基的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)和2-丙炔基(炔丙基，-CH2-C≡CH)。
[0078] 环烷基：本文所用的术语“环烷基”涉及也是环状基团的烷基；也就是说，从碳环化合物碳环的脂环族环原子上除去氢原子得到的一价基团，碳环可以是饱和或不饱和的(例如，部分不饱和的、完全不饱和的)，该基团具有3-20个碳原子(除非另有说明)，包括3-20个环原子。因此，术语“环烷基”包括子类环烯基和环炔基。优选地，每个环具有3-7个环原子。环烷基的实例包括C3-20环烷基、C3-15环烷基、C3-10环烷基、C3-7环烷基。
[0079] 环烷基的实例包括但不限于从下列化合物衍生的基团：
[0080] 饱和单环烃类化合物：
[0081] 环丙烷(C3)、环丁烷(C4)、环戊烷(C5)、环己烷(C6)、环庚烷(C7)、甲基环丙烷(C4)、二甲基环丙烷(C5)、甲基环丁烷(C5)、二甲基环丁烷(C6)、甲基环戊烷(C6)、二甲基环戊烷(C7)、甲基环己烷(C7)、二甲基环己烷(C8)、薄荷烷(C10)；
[0082] 不饱和单环烃类化合物：
[0083] 环丙烯(C3)、环丁烯(C4)、环戊烯(C5)、环己烯(C6)、甲基环丙烯(C4)、二甲基环丙烯(C5)、甲基环丁烯(C5)、二甲基环丁烯(C6)、甲基环戊烯(C6)、二甲基环戊烯(C7)、甲基环己烯(C7)、二甲基环己烯(C8)；
[0084] 饱和多环烃类化合物：
[0085] 苧烷(C10)、蒈烷(C10)、蒎烷(C10)、莰烷(C10)、降蒈烷(C7)、降蒎烷(C7)、降莰烷(C7)、金刚烷(C10)、萘烷(十氢萘)(C10)；
[0086] 不饱和多环烃类化合物：
[0087] 莰烯(C10)、柠檬烯(C10)、蒎烯(C10)；
[0088] 具有芳环的多环烃类化合物：
[0089] 茚(C9)、二氢化茚(例如，2，3-二氢-1H-茚)(C9)、四氢萘(1，2，3，4-四氢萘)(C10)、苊(C12)、芴(C13)、非那烯(C13)、醋菲(C15)、醋蒽(C16)、胆蒽(C20)。
[0090] 杂环基：本文所用的术语“杂环基”涉及从杂环化合物的环原子上除去氢原子得到的一价基团，该基团具有3-20个环原子(除非另有说明)，其中1-10个是环杂原子。优选地，每个环具有3-7个环原子，其中1-4个是环杂原子。
[0091] 在这种情况中，前缀(例如，C3-20、C3-7、C5-6等)是指环原子数，或环原子数的范围，无论是碳原子还是杂原子。例如，本文所用的术语“C5-6杂环基”涉及具有5或6个环原子的杂环基。杂环基的实例包括C3-20杂环基、C5-20杂环基、C3-15杂环基、C5-15杂环基、C3-12杂环基、C5-12杂环基、C3-10杂环基、C5-10杂环基、C3-7杂环基、C5-7杂环基和C5-6杂环基。
[0092] 单环杂环基的实例包括但不限于从下列化合物衍生的基团：
[0093] N1：氮丙啶(C3)、吖丁啶(C4)、吡咯烷(四氢吡咯)(C5)、吡咯啉(例如，3-吡咯啉、2，5-二氢吡咯)(C5)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯、异唑)(C5)、哌啶(C6)、二氢吡啶(C6)、四氢吡啶(C6)、吖庚因(C7)；
[0094] O1：环氧乙烷(C3)、氧杂环丁烷(C4)、氧杂环戊烷(四氢呋喃)(C5)、氧杂环戊二烯(二氢呋喃)(C5)、噁烷(四氢吡喃)(C6)、二氢吡喃(C6)、吡喃(C6)、氧杂环庚三烯(C7)；
[0095] S1：硫杂环丙烷(C3)、硫杂环丁烷(C4)、硫杂环戊烷(四氢噻吩)(C5)、硫杂环己烷(四氢噻喃)(C6)、硫杂环庚烷(C7)；
[0096] O2：二氧杂环戊烷(C5)、二噁烷(C6)和二氧杂环庚烷(C7)；
[0097] O3：三氧杂环己烷(C6)；
[0098] N2：咪唑烷(C5)、吡唑烷(diazolidine)(C5)、咪唑啉(C5)、吡唑啉(二氢吡唑)(C5)、哌嗪(C6)；
[0099] N1O1：四氢噁唑(C5)、二氢噁唑(C5)、四氢异噁唑(C5)、二氢异噁唑(C5)、吗啉(C6)、四氢噁嗪(C6)、二氢噁嗪(C6)、噁嗪(C6)；
[0100] N1S1：噻唑啉(C5)、噻唑烷(C5)、硫吗啉(C6)；
[0101] N2O1：噁二嗪(C6)；
[0102] O1S1：氧硫杂环戊烯(C5)和氧硫杂环己烷(噻噁烷)(C6)；和
[0103] N1O1S1：噁噻嗪(C6)。
[0104] 取代的(非芳族)单环杂环基的实例包括从环状形式的糖类衍生的基团，例如衍生自呋喃糖(C5)(例如阿拉伯呋喃糖、呋喃来苏糖、呋喃核糖和呋喃木糖)和吡喃糖(C6)(例如阿洛吡喃糖(allopyranose)、阿卓吡喃糖、吡喃葡萄糖、吡喃甘露糖、古洛吡喃糖、艾杜吡喃糖、半乳哌喃糖和塔罗吡喃糖。
[0105] 螺C3-7环烷基或杂环基：本文所用的术语“螺C3-7环烷基或杂环基”是指与另一个环通过两个环共用的单个原子连接的C3-7环烷基或C3-7杂环烷基。
[0106] 含氧的螺C5-7杂环基：本文所用术语“含氧的螺C5-7杂环基”涉及1个环原子为氧的螺C5-7杂环基。
[0107] C5-20芳基：本文所用的术语“C5-20芳基”涉及从C5-20芳香化合物的芳环原子上除去氢原子得到的一价基团，所述化合物具有一个环，或者两个或多个环(例如，稠合的)，并且具有5-20个环原子，其中至少一个所述环是芳香环。优选地，每个环具有5-7个环原子。
[0108] 环原子可以都是碳原子，如在“碳芳基”的情况中，该基团可以方便地称为“C5-20碳芳基”。
[0109] 不具有环杂原子的C5-20芳基(即C5-20碳芳基)的实例包括但不限于从苯(即苯基)(C6)、萘(C10)、蒽(C14)、菲(C14)和芘(C16)衍生的基团。
[0110] 作为替代方案，环原子可以包括一个或多个杂原子，包括但不限于氧、氮和硫，例如在“杂芳基”中。在这种情况下，该基团可以方便地称为“C5-20杂芳基”，其中“C5-20”是指环原子，无论是碳原子还是杂原子。优选地，每个环具有5-7个环原子，其中0-4个是环杂原子。
[0111] C5-20杂芳基的实例包括但不限于从下列化合物衍生的C5杂芳基：呋喃(氧杂环戊二烯)、噻吩(硫杂环戊二烯)、吡咯(唑)、咪唑(1，3-二唑)、吡唑(1，2-二唑)、三唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、四唑和噁三唑；和从下列化合物衍生的C6杂芳基：异噁嗪、吡啶(吖嗪)、哒嗪(1，2-二嗪)、嘧啶(1，3-二嗪；例如，胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)、吡嗪(1，4-二嗪)和三嗪。
[0112] 杂芳基可以通过碳或杂环原子键合。
[0113] 含有稠环的C5-20杂芳基的实例包括但不限于衍生自苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、异吲哚的C9杂芳基；衍生自喹啉、异喹啉、苯并二嗪、吡啶并吡啶的C10杂芳基；衍生自吖啶和氧杂蒽的C14杂芳基。
[0114] 上述烷基、杂环基和芳基无论是单独还是作为另一取代基的一部分，其自身可以任选被一个或多个选自它们自身和以下所列的其他取代基所取代。
[0115] 卤素：-F、-Cl、-Br、和-I。
[0116] 羟基：-OH。
[0117] 醚：-OR，其中R是醚取代基，例如C1-7烷基(也称为C1-7烷氧基)、C3-20杂环基(也称为C3-20杂环基氧基)或C5-20芳基(也称为C5-20芳基氧基)，优选C1-7烷基。
[0118] 硝基：-NO2。
[0119] 氰基(腈)：-CN。
[0120] 酰基(酮)：-C(＝O)R，其中R是酰基取代基，例如H、C1-7烷基(也称为C1-7烷基酰基或C1-7烷酰基)、C3-20杂环基(也称为C3-20杂环基酰基)或C5-20芳基(也称为C5-20芳基酰基)，优选C1-7烷基。酰基的实例包括但不限于-C(＝O)CH3(乙酰基)、-C(＝O)CH2CH3(丙酰基)、-C(＝O)C(CH3)3(丁酰基)和-C(＝O)Ph(苯甲酰基、苯甲酮)。
[0121] 羧基(羧酸)：-COOH。
[0122] 酯(羧酸根、羧酸酯、氧羰基)：-C(＝O)OR，其中R是酯取代基，例如，C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酯基的实例包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。
[0123] 氨酰基(氨基甲酰基、氨甲酰基、氨基羰基、羧酰胺(carboxamide))：-C(＝O)1 2 1 2
NRR，其中R 和R 独立地是氨基取代基，如对氨基所定义的。氨酰基的实例包括但不限于-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NHCH2CH3和-C(＝O)N(CH2CH3)2，
1 2
以及R 和R 与它们连接的氮原子一起形成杂环结构的氨酰基，例如哌啶基羰基、吗啉基羰基、硫代吗啉基羰基和哌嗪基羰基中的酰氨基。
[0124] 氨基：-NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，例如氢、C1-7烷基(也称为C1-7烷基氨基或二-C1-7烷基氧基)、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选H或C1-7烷基，或在“环状”氨基1 2
的情况中，R 和R 与它们连接的氮原子一起形成具有4-8个环原子的杂环。氨基的实例包括但不限于-NH2、-NHCH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2和-NHPh。环状氨基的实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、全氢二氮杂 基、吗啉代基和硫代吗啉代基。环状氨基可以在其环上被本文定义的任何取代基取代，例如羧基、羧酸根和氨酰基。
1 2 1
[0125] 酰氨基(酰基氨基)：-NRC(＝O)R，其中R 是酰胺取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-202
杂环基或C5-20芳基，优选H或C1-7烷基，最优选H，R 是酰基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酰基酰氨基的实例包括但不限于-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝
1 2
O)CH2CH3和-NHC(＝O)Ph。R 和R 可以一起形成环状结构，例如在琥珀酰亚氨基、马来酰亚氨基和邻苯二酰亚氨基中：
[0126]
[0127] 脲基：-N(R1)CONR2R3，其中R2和R3独立地是氨基取代基，如对氨基所定义的，R1是脲基取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烷基。脲基的实例包括但不限于-NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeCONH2、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2、-NMeCONEt2和-NHC(＝O)NHPh。
[0128] 酰氧基(反酯)：-OC(＝O)R，其中R是酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酰氧基的实例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph、-OC(＝O)C6H4F和-OC(＝O)CH2Ph。
[0129] 巯基：-SH。
[0130] 硫醚(硫化物)：-SR，其中R是硫醚取代基，例如，C1-7烷基(也称为C1-7烷硫基)、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。C1-7烷硫基的实例包括但不限于-SCH3和-SCH2CH3。
[0131] 亚砜(亚硫酰基)：-S(＝O)R，其中R是亚砜取代基，例如，C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。亚砜基的实例包括但不限于-S(＝O)CH3和-S(＝O)CH2CH3。
[0132] 磺酰基(砜)：-S(＝O)2R，其中R是砜取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。砜基的实例包括但不限于-S(＝O)2CH3(甲基磺酰基、甲磺酰基)、-S(＝O)2CF3、-S(＝O)2CH2CH3和4-甲基苯磺酰基(甲苯磺酰基)。
[0133] 硫代氨酰基(硫代氨甲酰基)：-C(＝S)NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，如对氨基所定义的。氨酰基的实例包括但不限于-C(＝S)NH2、-C(＝S)NHCH3、-C(＝S)N(CH3)2和-C(＝S)NHCH2CH3。
[0134] 磺酰氨基：-NR1S(＝O)2R，其中R1是氨基取代基，如对氨基所定义的，R是磺酰氨基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。磺酰氨基的实例包括但不限于-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2Ph和-N(CH3)S(＝O)2C6H5。
[0135] 如上所述，形成上述所列取代基的基团，例如C1-7烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基，本身可以被取代。因此，上述定义涵盖被取代的取代基。
[0136] 进一步的实施方案
[0137] 只要适用，以下实施方案可以用于本发明的每个方面。
[0138] 在一些实施方案中，RC为H并且Y为CH；在这些实施方案中，所述化合物具有式(Ia)。
[0139] 在RC为C1-4烷基的实施方案中，其可以为甲基。
[0140] 如果RC和R1与它们所连接的碳原子和氧原子一起形成含氧的螺C5-7杂环基，则其可以是四氢呋喃(其可以与苯环稠合形成1，3-二氢-异苯并呋喃)。
[0141] 在一些实施方案中，Y为CH，并且因此X可以选自CH、CF和N。
[0142] 在其他实施方案中，Y为CF，并因此X为CH。
[0143] 在本发明中，-A-B-表示的稠合芳环可以仅由碳环原子组成，因此可以为苯、萘，并且尤其可以为苯。如上所述，这些环可以是取代的，但是在一些实施方案中是未取代的。
[0144] 在备选的实施方案中，所述-A-B-表示的稠合芳环可以含有氮环原子，因此可以是，例如，吡咯。因此本发明的化合物可以具有式：
[0145]
[0146] 其中RA1、RA2和RA3可以独立地选自H和C1-4烷基(例如甲基)。在一些实施方案A1 A3中，R 和R 中的至少一个为C1-4烷基(例如甲基)。在其他实施方案中：
[0147] (a)RA1和RA3为甲基且RA2为氢；
[0148] (b)RA1、RA2和RA3为甲基；
[0149] (c)RA1为甲基且RA2和RA3为氢。
[0150] 如果所述-A-B-表示的稠合芳环具有一个或多个取代基，则其可以具有2个取代基或一个二价取代基。所述取代基可以与本身连接在中心环α上的原子相连接—与中心环上的碳原子相连接。因此，如果所述稠合芳环为苯环，则在一些实施方案中取代位置在下式中用*表示：
[0151]
[0152] 这些取代基可以是卤素基团，尤其是F。在这些实施方案中，X可以是CH。所述卤素基团还可以是氯。
[0153] 在其他实施方案中，所述苯环可以是被一个或多个，例如两个，NH2基团取代的。这些取代可以发生在上式指出的位置上，并且可以存在一个或两个取代基。在一些实施方案中，所述NH2在离苄基最近的位置上。
[0154] 在其他实施方案中，所述苯环可以是被一个或多个，例如两个，C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的。这些取代可以发生在上式指出的位置上，并且可以存在一个或两个取代基。在一些实施方案中，所述烷氧基在离苄基最近的位置上。
[0155] 在其他实施方案中，所述苯环可以在下式中+表示的位置的一个或两个上发生取代：
[0156]
[0157] 这些取代基可以是卤素基团，尤其是氯基或溴基，或NH2。在一些实施方案中，存在一个取代基。在其他实施方案中，存在两个这些取代基。
[0158] 在一些实施方案中，X可以是CH或CF。尤其是，X可以是CF。
[0159] 在其他实施方式中，X可以是N。
[0160] 当R1是C1-7烷基时，其可以是饱和的C1-7烷基，例如甲基、乙基、异丙基、环丙基甲基。其他实例包括丙基、丁基、环丁基和环戊基。其还可以是不饱和的，例如丙烯基。如果所述C1-7烷基是被取代的，则取代基可以选自以上所列的取代基，或者可以更具体地为：C5-7芳基(例如呋喃基、苄基、吡啶基)、C3-7杂环基(例如四氢呋喃基、吡咯基、吗啉代基、硫代吗啉代基)、卤素、羟基、C1-7烷氧基和NH2。其他取代基包括C1-4烷氧基(例如甲氧基)、羧基和氨酰基(其中氨基取代基可以是甲基，或者氨基取代基与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，例如吗啉代基、3，3-二氟-氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基)。在一些实施方案中，所述取代的C1-7烷基是甲基或乙基。
[0161] 当R1是C5-20芳基时，其可以是C5-7芳基。所述芳基可以是C6芳基基团，例如苯基或吡啶基。其他可能的C6芳基基团包括哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。所述芳基基团可以是未取代的或被取代的。如果所述芳基基团是被取代的，则取代基可以选自以上所列的取代基，或者可以更具体地为：C1-4烷基(例如甲基)、C5-7芳基(例如呋喃基、苄基、吡啶基)、C3-7杂环基(例如四氢呋喃基、吡咯基、吗啉代基、硫代吗啉代基)、卤素、羟基、C1-7烷氧基和NH2。其他可能的取代基包括氰基。所述取代基可以选自卤素(例如F、Cl)、羟基和NH2，尤其是卤素(例如F、Cl)。在其他实施方案中，所述取代基可以选自卤素、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、氰基和C1-4烷基(例如甲基)。
[0162] 当R1是C3-20杂环基时，其可以是C5-7杂环基。所述杂环基基团可以是，例如，吡咯基、哌啶基、噁唑基、异噁唑基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。所述杂环基基团可以是未取代的或被取代的。如果所述杂环基是被取代的，则取代基可以选自以上所列的取代基，或者可以更具体地为：C5-7芳基(例如呋喃基、苄基、吡啶基)、C3-7杂环基(例如四氢呋喃基、吡咯基、吗啉代基、硫代吗啉代基)、卤素、羟基、C1-7烷氧基和NH2。
[0163] 在本发明的一些实施方案中，R1可以是甲基或乙基。
[0164] 在本发明的一些实施方案中，R1可以是甲基或乙基，且RC是H。
[0165] 在本发明的一些实施方案中，R1可以是甲基或乙基，Y是CH，且RC是H。
[0166] 本发明的其他方面是以下实施例的化合物。
[0167] 只要适用，以上优选方式可以相互组合应用。
[0168] 包括其它形式
[0169] 上文包括这些取代基的熟知的离子、盐、溶剂化物和被保护形式。例如，在提及羧酸(-COOH)时也包括其阴离子(羧酸根)形式(-COO-)、盐或溶剂化物以及常规被保护形式。+ 1 2
类似地，提及氨基也包括氨基的质子化形式(-NHRR)、盐或溶剂化物(例如盐酸盐)以及-
氨基的常规被保护形式。类似地，提及羟基也包括其阴离子形式(-O)、盐或溶剂化物以及羟基的常规被保护形式。
[0170] 异构体、盐、溶剂化物、被保护形式和前药
[0171] 某些化合物可以以一种或多种特定的几何异构体、光学异构体、对映异构体、非对映异构体、差向异构体、立体异构体、互变异构体、构象异构体或端基异构体形式存在，包括但不限于顺式(cis)-与反式(trans)-型；E-与Z-型；c-、t-与r-型；内-与外-型；R-、S-与内消旋-型；D-与L-型；d-与l-型；(+)与(-)型；酮-、烯醇-与烯醇化物-型；顺(syn)-与反(anti)-型；顺错(synclinal)-与反错(anticlinal)-型；α-与β-型；直立(axial)与平伏型；船式-、椅式-、扭曲式-、信封式-与半椅式-型；及其组合，以下统称为“异构体”(或“异构型”)。
[0172] 如果化合物是结晶形式，则它可以以多种不同的多晶型存在。
[0173] 注意，除了下文讨论的互变异构形式外，特别要从本文所用的术语“异构体”中排除的是结构(或组成)异构体(即，原子之间的连接不同而不仅仅是原子的空间位置不同的异构体)。例如，提及甲氧基-OCH3不能解释为提及其结构异构体羟甲基-CH2OH。类似地，提及邻氯苯基不能解释为提及其结构异构体间氯苯基。但是，提及一类结构则可以包括在该类型范围内的结构异构体形式(例如，C1-7烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正-、异-、仲-和叔丁基；甲氧基苯基包括邻-、间-和对-甲氧基苯基)。
[0174] 上述的排除不涉及互变异构体形式，例如酮、烯醇和烯醇化物形式，例如以下互变异构体对：酮/烯醇、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亚硝基/羟基偶氮基和硝基/酸式硝基。
[0175] 与本发明特别相关的是以下所示的互变异构体对：
[0176]
[0177] 注意，特别包括在术语“异构体”内的是具有一个或多个同位素取代的化合物。例1 2 3
如，H可以是任何的同位素形式，包括 H、H(D)和 H(T)；C可以是任何的同位素形式，包括
12 13 14 16 18
C、C和 C；O可以是任何的同位素形式，包括 O和 O等。
[0178] 除非另有说明，提及具体化合物包括所有这样的异构体形式，包括(全部或部分地)其外消旋混合物和其他混合物。所述异构体形式的制备(例如不对称合成)和分离(例如分步结晶和层析法)方法是本领域已知的，或者很容易按照已知方式采用本文所教导的方法或已知方法而获得。
[0179] 除非另有说明，提及具体化合物还包括其离子和盐形式，例如如下所讨论的。
[0180] 除非另有说明，提及具体化合物还包括其溶剂化物形式，例如如下所讨论的。
[0181] 除非另有说明，提及具体化合物还包括其前药，例如如下所讨论的。
[0182] 除非另有说明，提及具体化合物还包括其被保护形式，例如如下所讨论的。
[0183] 除非另有说明，提及具体化合物还包括其不同的多晶型，例如如下所讨论的。
[0184] 制备、纯化和/或处理活性化合物的相应盐，例如药学可接受的盐，可能是方便的或者所希望的。药学可接受的盐的实例在“Berge等，“Pharmaceutically Acceptable Salts”，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)中进行了讨论。
[0185] 例如，如果化合物是阴离子性的，或者具有可以是阴离子的官能团(例如，-COOH-可以是-COO)，则可以与适合的阳离子生成盐。适合的无机阳离子的实例包括但不限于碱+ + 2+ 2+ 3+
金属离子例如Na 和K，碱土金属阳离子例如Ca 和Mg ，和其他阳离子例如Al 。适合的有+ + + +
机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即NH4)和取代的铵离子(例如NH3R、NH2R2、NHR3、+
NR4)。某些适合的取代的铵离子的实例是从下列衍生的那些：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇，以及+
氨基酸，例如赖氨酸和精氨酸。常见季铵离子的实例是N(CH3)4。
[0186] 如果化合物是阳离子性的，或者具有可以是阳离子的官能团(例如-NH2可以+是-NH3)，则可以与适合的阴离子生成盐。适合的无机阴离子的实例包括但不限于从下列无机酸衍生的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。适合的有机阴离子的实例包括但不限于从下列有机酸衍生的那些：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、棕榈酸、乳酸、苹果酸、扑酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、肉桂酸、丙酮酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸、戊酸和葡糖酸。适合的聚合阴离子的实例包括但不限于从下列聚合物酸衍生的那些：鞣酸、羧甲基纤维素。
[0187] 制备、纯化和/或处理活性化合物的相应溶剂化物可能是方便的或者所希望的。本文中所用的术语“溶剂化物”在常规意义上是指溶质(例如活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂的复合物。如果溶剂是水，则溶剂化物可以方便地称作水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
[0188] 制备、纯化和/或处理化学保护形式的活性化合物可能是方便的或者所希望的。本文所用的术语“化学保护形式”涉及其中的一个或多个反应性官能团被保护而免于不希望的化学反应的化合物，即化合物为被保护或保护基团(也称作被掩蔽或掩蔽基团或被封闭或封闭基团)的形式。通过保护反应性官能团，可以进行涉及其他未保护的反应性官能团的反应，而不影响被保护的基团；保护基团通常在随后的步骤中除去，而基本不影响分子的剩余部分。参见，例如，“Protective Groups in Organic Synthesis”(T.Green和P.Wuts；3rd Edition；John Wiley and Sons，1999)。
[0189] 例如，羟基可以被保护为醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如，叔丁基醚；苄基、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或乙酰基酯(-OC(＝O)CH3、-OAc)。
[0190] 例如，醛或酮基团可以分别作为缩醛或缩酮进行保护，其中羰基(＞C＝O)通过与例如伯醇反应转化为二醚(＞C(OR)2)。在酸的存在下醛基或酮基很容易通过使用大量过量的水水解而再生。
[0191] 例如，胺基团可以作为例如酰胺或尿烷进行保护，例如甲基酰胺(-NHCO-CH3)；苄氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz)；叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc)；2-联苯-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Bpoc)；9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)；6-硝基藜芦氧基酰胺(-NH-Nvoc)；2-三甲基甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)；2，2，
2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)；烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)；(2-苯磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)；或者在适合的情况下，作为N-氧化物(＞NO·)进行保护。
[0192] 例如，羧酸基团可以作为酯或酰胺进行保护，所述酯例如：C1-7烷基酯(例如甲基酯、叔丁基酯)；C1-7卤代烷基酯(例如C1-7三卤烷基酯)；三C1-7烷基甲硅烷基-C1-7烷基酯；C5-20芳基-C1-7烷基酯(例如苄基酯、硝基苄基酯)；所述酰胺例如甲基酰胺。
[0193] 例如，巯基可以作为硫醚(-SR)进行保护，例如：苄基硫醚；乙酰氨基甲基醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。
[0194] 制备、纯化和/或处理前药形式的活性化合物可能是方便的或者所希望的。本文所用的术语“前药”是指当进行代谢(例如在体内)时生成所希望的活性化合物的化合物。通常，前药是无活性的，或者其活性低于活性化合物，但可以提供有利的操作、给药或代谢特性。
[0195] 例如，某些前药是活性化合物的酯(例如生理上可接受的代谢不稳定的酯)。在代谢过程中，酯基(-C(＝O)OR)裂解生成活性药物。所述的酯可以通过例如将母体化合物中的任何一个羧酸基团(-C(＝O)OH)的酯化而形成，在适当的情况下，可先对母体化合物中存在的任何其他反应性基团进行保护，然后再根据需要脱保护。这种代谢不稳定的酯的实例包括以下这些：其中R是C1-20烷基(例如-Me、-Et)；C1-7氨基烷基(例如氨基乙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、2-(4-吗啉代)乙基)；和酰氧基-C1-7烷基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基，例如新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基、1-(苯甲酰氧基)乙基、异丙氧基-羰基氧基甲基、1-异丙氧基-羰基氧基乙基、环己基-羰基氧基甲基、1-环己基-羰基氧基乙基、环己基氧基-羰基氧基甲基、1-环己基氧基-羰基氧基乙基、(4-四氢吡喃基氧基)羰基氧基甲基、1-(4-四氢吡喃基氧基)羰基氧基乙基、(4-四氢吡喃基)羰基氧基甲基和1-(4-四氢吡喃基)羰基氧基乙基)的酯。
[0196] 其他适合的前药形式包括膦酸酯和羟乙酸盐。具体而言，羟基(-OH)可以通过与氯代二苄基亚磷酸酯反应，然后氢化形成膦酸酯基团-O-P(＝O)(OH)2而制备成膦酸酯前药。这种基团在代谢过程中可以通过磷酸酯酶清除而生成具有羟基的活性药物。
[0197] 另外，某些前药被酶催化活化生成活性化合物，或是经进一步的化学反应而生成活性化合物的化合物。例如，前药可以是糖衍生物或其他的糖苷结合物，或者可以是氨基酸酯衍生物。
[0198] 首字母缩略词
[0199] 为方便起见，许多化学基团用熟知的缩写表示，包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(nPr)、异丙基(iPr)、正丁基(nBu)、叔丁基(tBu)、正己基(nHex)、环己基(cHex)、苯基(Ph)、联苯基(biPh)、苄基(Bn)、萘基(naph)、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、苯甲酰基(Bz)和乙酰基(Ac)。
[0200] 为方便起见，许多化合物用熟知的缩写表示，包括但不限于甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(i-PrOH)、甲乙酮(MEK)、乙醚或二乙基醚(Et2O)、乙酸(AcOH)、二氯甲烷(亚甲基氯，DCM)、三氟乙酸(TFA)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)和二甲基亚砜(DMSO)。
[0201] 合成
[0202] 本发明的化合物可以通过使式1的化合物：
[0203]
[0204] 其中A、B和X如前文所定义，
[0205] 与式2的化合物：
[0206]
[0207] 其中R1如前文所定义，
[0208] 在偶联剂体系例如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐或(二甲氨基丙基)乙羰亚胺盐酸盐/羟基苯并三唑的存在下，在碱例如二异丙基乙胺的存在下，在溶剂例如二甲基乙酰胺或二氯甲烷中在0℃至所用溶剂沸点的温度范围内反应来合成。
[0209] 作为备选的方案，本发明的化合物可以通过将式1的化合物采用熟知的方法转化为活性物质，例如酰氯，或活化的酯，例如N-羟基琥珀亚胺酯，并使所述活性物质与式2的化合物反应来合成。
[0210] WO 2004/080976描述了Y是CH且X是CH或CF的式1的化合物的合成，其描述通过引用并入本文中。WO 2006/021801描述了Y是CH且X是N的式1的化合物的合成，其描述经引用并入本文中。
[0211] 式2的化合物是市售的，或者可以通过化学文献中报道的方法合成。
[0212] RC是H的式2的化合物还可以由式3的化合物：
[0213]
[0214] 其中R1如前文所定义，
[0215] 在合适的催化剂例如氧化铝载5％铑的存在下，于合适的溶剂例如乙醇中通过氢化来合成。
[0216] 式3的化合物是市售的，或者可以通过化学文献中报道的方法合成。
[0217] 式1的化合物还可以通过使式4的化合物：
[0218]
[0219] 其中A、B和X如前文所定义，并且Q是合适的离去基团，例如溴，
[0220] 在一氧化碳和合适的催化剂存在下进行反应来合成，所述催化剂例如反式-二-mu-双[2-(二邻甲苯基膦)苄基]乙酸二钯(II)。
[0221] 式4的化合物可以通过前文在WO 2004/080976和WO 2006/021801中引用的方法来合成，或者通过使式5的化合物：
[0222]
[0223] 其中A、B、X、Y和Q如前文所定义，
[0224] 或者式6的化合物(和/或其相关的开环形式式7)：
[0225]
[0226] 其中A、B、X、Y和Q如前文所定义，
[0227] 或者式5、6和7的化合物的混合物在碱例如三乙胺的存在下，或者在酸例如乙酸的存在下，任选地在溶剂例如水、DMF或THF的存在下与肼源例如水合肼或一水合肼反应来合成。
[0228] 式5的化合物可以通过与WO 2004/080976和WO 2006/021801中所描述的方法相似的方法来合成，或者通过使式8的化合物：
[0229]
[0230] 其中A和B如前文所定义，
[0231] 与式9的化合物：
[0232]
[0233] 其中X、Y和Q如前文所定义，
[0234] 在碱例如乙酸钠的存在下，在所用的化合物的熔点之上的温度下反应来合成。
[0235] 式8的化合物和式9的化合物是市售的，或者可以通过化学文献报道的方法来合成。
[0236] 在另一个实施方案中，本发明的化合物可以通过使式10的化合物，其本身是本发明的化合物：
[0237]
[0238] 其中A、B、X和Y如前文所定义，
[0239] 与式11的化合物：
[0240] T—R1 式11
[0241] 其中R1如前文所定义，典型地为任选取代的C6-杂芳基，T是离去基团，例如氟或氯，
[0242] 在合适的碱例如氢化钠或叔丁醇钠的存在下进行反应来合成。
[0243] 此外，本发明的化合物可以通过芳基化反应使式10的化合物，其中A、B、X和Y如前文所定义，与式11的化合物，其中R1如前文所定义，典型地为任选取代的C6-杂芳基，并且Y是羟基，进行反应来合成，所述芳基化反应涉及使用三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯。
[0244] 在其他实施方案中，本发明的化合物可以通过使式12的化合物或式13的化合物：
[0245]
[0246] 其中A、B、X和Y如前文所定义，并且其是本发明的化合物，且羧酸官能团可以任选地被酯化，例如以甲酯的形式，
[0247] 与肼源，例如水合肼或一水合肼，任选地在碱例如三乙胺或酸例如乙酸的存在下，任选地在溶剂例如水、DMF或THF的存在下进行反应来合成。
[0248] 式12的化合物可以通过使式8的化合物：
[0249]
[0250] 其中A和B如前文所定义，
[0251] 与式14的化合物：
[0252]
[0253] 其中X、Y和R1如前文所定义，
[0254] 在碱例如乙酸钠的存在下，在所用化合物的熔点之上的温度下进行反应来合成。
[0255] 式14的化合物可以由式15的化合物：
[0256]
[0257] 其中X、Y和R1如前文所定义，而K是离去基团，典型地为碘基，
[0258] 通过在合适的催化剂例如碘化亚铜(I)和合适的碱例如碳酸铯的存在下，与丙二酸二乙酯反应来合成，然后例如在合适的溶剂如THF/水中使用碱如氢氧化锂进行脱羧和酯水解。
[0259] 式15的化合物可以通过使式16的化合物：
[0260]
[0261] 其中X、Y和Q如前文所定义，
[0262] 与式2的化合物：
[0263]1
[0264] 其中R 如前文所定义，
[0265] 在偶联剂体系例如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐或(二甲氨基丙基)乙羰亚胺盐酸盐/羟基苯并三唑的存在下，在碱例如二异丙基乙胺的存在下，于溶剂例如二甲基乙酰胺或二氯甲烷中在0℃至所用溶剂沸点的温度范围内反应来合成。
[0266] 作为备选的方案，本发明的化合物可以通过将式1的化合物采用熟知的方法转化为活性物质，例如酰氯，或活化的酯，例如N-羟基琥珀亚胺酯，并使所述活性物质与式2的化合物反应来合成。
[0267] 式8的化合物和式16的化合物是市售的，或者可以通过化学文献中报道的方法合成。
[0268] 式13的化合物，尤其是A和B型的：
[0269]
[0270] 其中X、Y和R1如前文所定义，
[0271] 可以由式17的化合物：
[0272]
[0273] 与式14的化合物
[0274]
[0275] 其中X、Y和R1如前文所定义，
[0276] 进行酰化反应来合成，先将式14的化合物转化为活性物质，例如酰基氯，然后在路易斯酸例如三氯化铝的存在下进行反应。
[0277] 式17的化合物是市售的，或者可以通过化学文献中报道的方法合成。
[0278] 用途
[0279] 本发明提供活性化合物，具体是抑制PARP活性的活性化合物。
[0280] 本文使用的术语“活性”涉及能够抑制PARP活性的化合物，具体包括具有内在活性的化合物(药物)以及这样的化合物的前药，所述前药本身可以显示很少或不显示内在活性。
[0281] 为了评价具体化合物提供的PARP抑制作用，下文实施例描述了一种可以方便使用的测定法。
[0282] 本发明还提供抑制细胞中PARP活性的方法，包括使所述细胞与有效量的活性化合物接触，所述活性化合物优选是药学可接受组合物的形式。这种方法可以在体外或体内实施。
[0283] 例如，可以使细胞样品在体外生长并将活性化合物与所述细胞接触，观察化合物对这些细胞的作用。作为“作用”的实例，可以测定某一时间内实现DNA修复的量。当发现活性化合物对细胞产生影响时，可将其在治疗携带相同细胞类型的细胞的患者的方法中用作化合物功效的预后标记物或诊断标记物。
[0284] 就治疗病症而言，本文所用的术语“治疗”通常涉及对于人类或动物(例如在兽医应用中)获得某些期望的治疗效果的治疗或疗法，所述期望的治疗效果例如抑制病症进展，包括进展速率的下降、进展速率的停止、病症的改善和病症的治愈。还包括作为预防措施的治疗(即预防)。
[0285] 本文使用的术语“辅助的”是指活性化合物与已知治疗手段联合应用。这些手段包括用于治疗不同癌症类型时的细胞毒性药物疗法和/或电离辐射。具体而言，已知活性化合物可以增强多种癌症化疗治疗剂的作用，所述治疗剂包括用于治疗癌症的拓扑异构酶类的毒性药物(例如拓扑替康、依立替康和卢比替康)、大多数已知的烷化剂(例如DTIC、替莫唑胺)和基于铂的药物(例如卡铂、顺铂)。
[0286] 活性化合物也可以用作细胞培养添加剂以抑制PARP，例如为了使细胞在体外对已知的化学治疗剂或电离辐射治疗剂更加敏感。
[0287] 活性化合物也可以用作体外测定法的一部分，例如为了确定候选宿主是否可能从所讨论的化合物治疗中受益。
[0288] 给药
[0289] 活性化合物或包含活性化合物的药物组合物可以通过任何适宜的给药途径施用给受试者，无论全身性/外周性还是在期望的作用部位，包括但不限于：口服(例如通过摄入)；局部(包括例如透皮、鼻内、眼内、口腔和舌下)；肺(例如，使用例如气雾剂通过例如口或鼻的吸入或吹入疗法)；直肠；阴道；胃肠外，例如通过注射，包括皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眼眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内；通过植入药库，例如皮下或肌内。
[0290] 受试者可以是真核生物、动物、脊椎动物、哺乳动物、啮齿动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如家鼠)、犬科动物(例如狗)、猫科动物(例如猫)、马科动物(例如马)、灵长类、类人猿(例如猴或猿)、猴类(例如绒猴、狒狒)、猿类(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人类。
[0291] 制剂
[0292] 尽管可以单独施用活性化合物，但优选其作为含有如上所述的至少一种活性化合物与一种或多种药学可接受的载体、佐剂、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或其他本领域技术人员熟知的物质以及任选的其他治疗剂或预防剂的药物组合物(如制剂)。
[0293] 因此，本发明还提供如上所定义的药物组合物和制备药物组合物的方法，所述方法包括将至少一种如上所定义的活性化合物与一种或多种药学可接受的载体、赋形剂、缓冲剂、佐剂、稳定剂或本文描述的其他物质混合。
[0294] 本文所用的术语“药学可接受的”涉及在合理医学判断的范围内适合用于与受试者(例如人类)组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症的化合物、物质、组合物和/或剂型，其相当于合理的受益/风险比。每种载体、赋形剂等在与制剂的其他成分相容的意义上必须也是“可接受的”。
[0295] 合适的载体、稀释剂、赋形剂等可以在标准药学教科书中找到。参见，例如“Handbook of Pharmaceutical Additives”，第2版(M.Ash和I.Ash编)，2001(Synapse Information Resources，Inc.，Endicott，New York，USA)，“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20 版，Lippincott，Williams & Wilkins出 版，2000；和“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，第2版，1994。
[0296] 制剂可以方便地采用单元剂型的形式，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。这些方法包括将活性化合物与构成一种或多种辅助成分的载体组合的步骤。一般而言，所述制剂通过将活性化合物与液体载体或细碎的固体载体或与两者一起均匀、充分地混合，然后根据需要使产品成型来制备。
[0297] 制剂可以是液体、溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、片剂、锭剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、扁囊剂、丸剂、针剂、栓剂、阴道栓剂、软膏剂、凝胶剂、糊剂、乳膏剂、喷雾剂、气雾剂、泡沫剂、洗剂、油剂、大丸剂、药糖剂或气溶胶。
[0298] 适合于口服给药(例如通过摄入)的制剂可以是离散单元，例如：胶囊剂、扁胶囊或片剂，每个均含有预定量的活性化合物；散剂或颗粒剂；在水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂；大丸剂；药糖剂；或糊剂。
[0299] 片剂可以通过常规方法，例如任选地与一种或多种辅助成分一起压片或模制来制备。压制的片剂可以通过在合适的机器中将自由流动形式例如粉末或颗粒形式的活性化合物，任选与一种或多种粘合剂(如聚维酮、明胶、阿拉伯胶、山梨糖醇、黄耆胶、羟丙基甲基纤维素)、填充剂或稀释剂(如乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅)、崩解剂(如淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂或湿润剂(如十二烷基硫酸钠)和防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸)混合压制来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物来制备。片剂可以任选地进行包衣或压痕，并且可以通过使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供期望的释放性质来配制片剂，以提供活性化合物的缓释或控释。片剂可以任选具有肠溶包衣以提供在肠道部分而不是在胃部的释放。
[0300] 适合于局部给药的制剂(例如透皮、鼻内、眼内、口腔和舌下)可以制备为软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气溶胶或油剂。作为替代方案，制剂可以含有贴片或敷料例如浸有活性化合物和任选一种或多种赋形剂或稀释剂的绷带或粘性硬膏剂。
[0301] 适合于口内局部给药的制剂包括：锭剂，其在调味的基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含活性化合物；软锭剂，其在惰性基质(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性化合物；和漱口剂，其在适合的液体载体中包含活性化合物。
[0302] 适合用于眼部局部给药的制剂还包括滴眼液，其中活性化合物溶于或混悬于合适的载体中，特别是用于活性化合物的水性溶剂中。
[0303] 载体是固体的适用于经鼻给药的制剂包括颗粒尺寸为例如约20-约500微米的粗粉末，其以采用嗅剂的方式给药，即将装有粉末的容器靠近鼻子通过鼻道快速吸入。载体是液体的用于例如鼻腔喷雾、滴鼻剂给药或通过喷雾器以气雾剂给药的合适的制剂包括活性化合物的水性或油性溶液剂。
[0304] 适合于通过吸入给药的制剂包括从加压包装中产生喷雾剂的制剂，使用合适的气雾喷射剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。
[0305] 适合于经皮肤局部给药的制剂包括软膏剂、乳膏剂和乳剂。当配制为软膏剂时，活性化合物任选与石蜡或与水混溶的软膏基质一起使用。作为替代方案，活性化合物可以用水包油型乳膏基质配制成乳膏剂。如果需要的话，乳膏基质的水相可以包含例如至少约30％w/w的多元醇，即具有两个或多个羟基的醇如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部制剂可以期望地包含增强活性化合物通过皮肤或其他病患区域的吸收或渗透的化合物。这样的皮肤渗透强化剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。
[0306] 当制备为局部乳剂时，油相可以任选仅包含乳化剂(另外称作利泄剂)，或者其可以包含至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪和油的混合物。优选地，包含亲水性乳化剂以及用作稳定剂的亲脂性乳化剂。还优选包含油和脂肪。总体而言，含有稳定剂或不含有稳定剂的乳化剂组成所谓的乳化蜡，该蜡与油和/或脂肪一起组成所谓的乳化软膏基质，从而构成乳膏剂的油分散相。
[0307] 合适的利泄剂和乳剂稳定剂包括吐温(Tween)60、司盘(Span)80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。适合于制剂的油或脂肪的选择基于实现所需的美容性质，因为活性化合物在大多数可能用在药物乳剂的油中的溶解度可能非常低。因此乳膏剂应该优选是非油腻、不染色和可以洗掉的产品，其具有适当的粘稠度以避免从管或其他容器中渗漏。可以使用直链或支链一元或二元烷基酯例如二异己二酸酯、异鲸蜡醇硬脂酸酯、椰子脂肪酸丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己基酯或称作Crodamol CAP的支链酯的混合物，最后三个是优选的酯。这些可以单独使用或根据所需性质组合使用。或者，可以使用高熔点脂质如白软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。
[0308] 适用于直肠给药的制剂可以是具有合适基质的栓剂的形式，合适的基质含有例如可可脂或水杨酸酯。
[0309] 适用于阴道给药的制剂可以是含有除活性化合物外还含有本领域已知的合适载体的阴道栓剂、棉球、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式。
[0310] 适用于胃肠外给药的制剂(例如通过注射，包括皮内、皮下、肌内、静脉内和真皮内)包括：水性和非水性的等渗、无热原的无菌注射溶液剂，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂和使制剂与受试者的血液等渗的溶质；水性和非水性的无菌混悬剂，其可以包括助悬剂和增稠剂，以及脂质体或设计用于使化合物靶向血液组分或一种或多种器官的其他微粒系统。用于这种制剂的合适的等渗载体的实例包括氯化钠注射液、林格溶液、林格乳酸盐注射液。通常，活性化合物在溶液中的浓度为约1ng/ml-约10μg/ml，例如约10ng/ml-约1μg/ml。制剂可以是单位剂量或多剂量密封容器的形式，例如安瓿瓶和管形瓶，并且可以储存于冷冻干燥(冻干)条件下，只需要在使用前即刻加入无菌液体载体例如注射用水即可。可以从无菌粉末、颗粒和片剂制备临时的注射溶液和混悬液。制剂可以是脂质体或设计来使活性化合物靶向于血液组分或一种或多种器官的其他微粒系统的形式。
[0311] 剂量
[0312] 应当理解，活性化合物和含有活性化合物的组合物的合适剂量可以因患者而异。确定最佳剂量通常涉及在治疗利益水平与本发明治疗的任何风险或者有害副作用之间进行权衡。所选的剂量水平将取决于各种因素，包括但不限于具体化合物的活性、给药途径、给药时间、化合物的排泄速率、治疗的持续时间、组合使用的其他药物、化合物和/或物质以及患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康状况和病史。化合物的量和给药途径最终由医生决定，但是通常所述剂量应能获得作用位点处的局部浓度以实现期望的效果，而不引起实质的有害或有毒副作用。
[0313] 体内施用在整个疗程中可以以单剂量、连续或间歇(例如在适当的间隔以分开的剂量)进行。确定最有效的给药方式和剂量的方法对于本领域技术人员是熟知的，并且会随着用于治疗的制剂、治疗目的、所治疗的靶细胞、所治疗的受试者而变化。可以进行单次或多次给药，剂量水平和模式由治疗医生选择。
[0314] 一般而言，活性化合物的合适剂量为每kg受试者体重每日约100μg-约250mg。如果活性化合物是盐、酯、前药等，施用的量以母体化合物为基础计算，因此所用的实际重量会成比例地增加。
[0315] 多晶型
[0316] 以下晶型为下文中实施例47中制备的。
[0317] 晶型A(无水)的化合物2b
[0318] 化合物2b(无水晶型A)的特征在于具有至少一个使用CuKα射线测得的以下2θ值：19.9°和4.9°。化合物2b(无水晶型A)的特征在于具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。表1中列出了10个主峰：
[0319] 表1
[0320] 晶型A的无水化合物2b的10个X-射线粉末衍射主峰
[0321]2-θ角(2θ) 强度％ 相对强度
4.9 60 vs
9.9 17 s
13.2 13 s
14.9 15 s
15.5 19 s
17.4 40 vs
17.8 13 s
19.9 100 vs
24.4 12 s
24.9 10 s
[0322] vs＝极强
[0323] s＝强
[0324] 因此，根据本发明的另一个方面，提供一种晶型的化合物2b，无水晶型A，其X-射线粉末衍射图具有至少一个在约2-θ＝19.9°的特征峰。
[0325] 根据本发明的另一方面，提供一种晶型的化合物2b，无水晶型A，其X-射线粉末衍射图具有至少一个在约2-θ＝4.9°的特征峰。
[0326] 根据本发明的另一方面，提供一种晶型的化合物2b，无水晶型A，其X-射线粉末衍射图具有在约2-θ＝19.9°和4.9°的至少两个特征峰。
[0327] 根据本发明的另一方面，提供一种晶型的化合物2b，无水晶型A，其X-射线粉末衍射图具有在约2-θ＝4.9°、9.9°、13.2°、14.9°、15.5°、17.4°、17.8°、19.9°、24.4°和24.9°的特征峰。
[0328] 根据本发明的另一方面，提供一种晶型的化合物2b，无水晶型A，其X-射线粉末衍射图与图1所示的X-射线粉末衍射图基本相同。
[0329] DSC分析显示无水晶型A的化合物2b是高熔点固体，当以10℃/分钟的速度加热时其在134℃开始熔融，且在143℃出现熔融峰(图2)。
[0330] 当提及本发明的方面涉及化合物2b的晶型时，结晶度合适地大于约60％，更合适地大于约80％，优选大于约90％，更优选大于约95％。最优选结晶度大于约98％。
[0331] 无水晶型A的化合物2b具有与图1所示的X-射线粉末衍射图基本相同的X-射线粉末衍射图，并且基本具有表1所示的10个主峰(2-θ角值)。应当理解，对于不同的仪器或不同的样品X-射线粉末衍射图的2-θ角值可以稍有变化，因此前述值不能解释为是绝对的。
[0332] 众所周知，在不同的测量条件下(例如使用的仪器或设备)可以得到具有1个或多个测量误差的X-射线粉末衍射图。具体而言，通常已知，在不同的测量条件下X-射线粉末衍射图的强度可能发生波动。因此，应当理解，本发明的晶型A的2b不限于具有与图1所示的X-射线粉末衍射图完全相同的X-射线粉末衍射图的晶体，而任何具有与图1所示的X-射线粉末衍射图基本相同的X-射线粉末衍射图的晶体都在本发明的范围内。X-射线粉末衍射领域的技术人员能够判断X-射线粉末衍射图的基本一致。
[0333] 晶型B(水合物)化合物2b
[0334] 化合物2b(水合物晶型B)的特征在于具有使用CuKα射线测得的以下2θ值的至少一个：21.7°和16.5°。2b(水合物晶型B)的特征在于具有基本上如图3所示的X-射线粉末衍射图。表2中列出了10个主峰：
[0335] 表2
[0336] 水合物晶型B的化合物2b的10个X-射线粉末衍射主峰
[0337]2-θ角(2θ) 强度％ 相对强度
9.2 27 vs
11.9 68 vs
16.5 82 vs
18.2 29 vs
19.7 47 vs
21.4 46 vs
21.7 100 vs
22.1 23 s
23.9 42 vs
28.4 25 vs
[0338] vs＝极强
[0339] s＝强
[0340] 因此，根据本发明的另一方面，提供一种化合物2b的晶型，水合物晶型B，其X-射线粉末衍射图具有在约2-θ＝21.7°的至少一个特征峰。
[0341] 根据本发明的另一方面，提供一种化合物2b的晶型，水合物晶型B，其X-射线粉末衍射图具有在约2-θ＝16.5°的至少一个特征峰。
[0342] 根据本发明的另一方面，提供一种化合物2b的晶型，水合物晶型B，其X-射线粉末衍射图具有在约2-θ＝21.7°和16.5°的至少两个特征峰。
[0343] 根据本发明的另一方面，提供一种化合物2b的晶型，水合物晶型B，其X-射线粉末衍射图具有在约2-θ＝9.2°、11.9°、16.5°、18.2°、19.7°、21.4°、21.7°、22.1°、23.9°和28.4°的特征峰。
[0344] 根据本发明的另一方面，提供一种化合物2b的晶型，水合晶型B，其X-射线粉末衍射图与图3所示的X-射线粉末衍射图基本相同。
[0345] DSC分析显示，水合物晶型B的化合物2b是固体，当以10℃/分钟的速度加热时其在31℃开始吸热脱水，并在105℃开始第二个吸热转变(图4)。
[0346] 当提及本发明的方面涉及一种晶型的化合物2b，即水合物晶型B时，结晶度合适地大于约60％，更合适地大于约80％，优选大于约90％，更优选大于约95％。最优选结晶度大于约98％。
[0347] 水合物晶型B的化合物2b具有与图3所示的X-射线粉末衍射图基本相同的X-射线粉末衍射图，并且基本具有表2所示的10个主峰(2-θ角值)。应当理解，对于不同的仪器或不同的样品X-射线粉末衍射图的2-θ角值可以稍有变化，因此前述值不能解释为是绝对的。
[0348] 众所周知，在不同的测量条件下(例如使用的仪器或设备)可以得到具有1个或多个测量误差的X-射线粉末衍射图。具体而言，通常已知，在不同的测量条件下X-射线粉末衍射图的强度可能发生波动。因此，应当理解，本发明的水合物晶型B的化合物2b不限于具有与图3所示的X-射线粉末衍射图完全相同的X-射线粉末衍射图的晶体，而任何具有与图3所示的X-射线粉末衍射图基本相同的X-射线粉末衍射图的晶体都在本发明的范围内。X-射线粉末衍射领域的技术人员能够判断X-射线粉末衍射图的基本一致。
[0349] 晶型A(无水)的化合物2f
[0350] 化合物2f(无水晶型A)的特征在于具有使用CuKα射线测得的以下2θ值的至少一个：19.9°和4.9°。化合物2f(晶型A)的特征在于具有基本上如图5所示的X-射线粉末衍射图。表3中列出了10个主峰：
[0351] 表3
[0352] 晶型A的化合物2f的10个X-射线粉末衍射主峰
[0353]2-θ角(2θ) 强度％ 相对强度
19.9 100.0 vs
4.9 64.5 vs
17.4 41.8 vs
15.5 20.4 s
9.9 17.5 s
14.9 15.3 s
13.2 14.2 s
17.8 13.8 s
24.4 12.7 s
24.9 10.5 s
[0354] vs＝极强
[0355] s＝强
[0356] m＝中
[0357] w＝弱
[0358] 因此，根据本发明的另一方面，提供一种晶型的化合物2f，晶型A，其X-射线粉末衍射图具有在约2-θ＝19.9°的至少一个特征峰。
[0359] 根据本发明的另一方面，提供一种晶型的化合物2f，晶型A，其X-射线粉末衍射图具有在约2-θ＝4.9°的至少一个特征峰。
[0360] 根据本发明的另一方面，提供一种晶型的化合物2f，晶型A，其X-射线粉末衍射图具有在约2-θ＝19.9°和4.9°的至少两个特征峰。
[0361] 根据本发明的另一方面，提供一种晶型的化合物2f，晶型A，其X-射线粉末衍射图具有在约2-θ＝4.9°、9.9°、13.2°、14.9°、15.5°、17.4°、17.8°、19.9°、24.4°和24.9°的特征峰。
[0362] 根据本发明的另一方面，提供一种晶型的化合物2f，晶型A，其X-射线粉末衍射图与图5所示的X-射线粉末衍射图基本相同。
[0363] DSC分析显示晶型A的化合物2f是高熔点固体，当以10℃/分钟的速度加热时其在116℃开始熔融(图6)。
[0364] 当提及本发明的方面涉及化合物2f的晶型时，结晶度合适地大于约60％，更合适地大于约80％，优选大于约90％，更优选大于约95％。最优选结晶度大于约98％。
[0365] 晶型A的化合物2f具有与图5所示的X-射线粉末衍射图基本相同的X-射线粉末衍射图，并且基本具有表3所示的10个主峰(2-θ角值)。应当理解，对于不同的仪器或不同的样品X-射线粉末衍射图的2-θ角值可以稍有变化，因此前述值不能解释为是绝对的。
[0366] 众所周知，在不同的测量条件下(例如使用的仪器或设备)可以得到具有1个或多个测量误差的X-射线粉末衍射图。具体而言，通常已知，在不同的测量条件下X-射线粉末衍射图的强度可能发生波动。因此，应当理解，本发明的晶型A的化合物2f不限于具有与图5所示的X-射线粉末衍射图完全相同的X-射线粉末衍射图的晶体，而任何具有与图5所示的X-射线粉末衍射图基本相同的X-射线粉末衍射图的晶体都在本发明的范围内。
X-射线粉末衍射领域的技术人员能够判断X-射线粉末衍射图的基本一致。
[0367] X-射线粉末衍射领域的技术人员应认识到峰的相对强度可能受到，例如，30微米以上的颗粒及非单一长径比的影响，这可能影响样品的分析。本领域技术人员还应认识到反射位置可能受到样品在衍射仪中的确切高度和衍射仪零点校正的影响。样品的表面平整性也可能有微小的影响。因此，所给出的衍射图数据不能作为绝对数值使用。(Jenkins，R和Snyder，R.L.‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’John Wiley & Sons1996；Bunn，C.W.(1948)，Chemical Crystallography，Clarendon Press，London；Klug，H.P.和Alexander，L.E.(1974)，X-Ray Diffraction Procedures)。
[0368] 通常，X-射线粉末衍射图中的衍射角的测量误差是±0.1°，在考虑图1、3和5中的X-射线粉末衍射图，以及理解表1、2和3时，应当考虑这种程度的测量误差。此外，应当理解强度可能随实验条件和样品制备(优选的取向)而发生波动。
[0369] 所用的技术细节
[0370] X-射线衍射
[0371] 表4
[0372]
[0373] *相对强度得自使用固定狭缝测得的衍射图
[0374] 分析仪器：PANalytical Cubix PRO
[0375] 通过将晶体盐的样品置于单晶硅晶片支座(零背景支架)之上并将样品摊成薄层来测定X-射线衍射谱。旋转样品以改善计数统计，并用X-射线照射样品，所述X-射线由长-细铜聚焦管在45kV和40mA的条件下产生，其具有 的波长。经校正的X-射线源经过设置在V20的自动可变发散狭缝，并且反射射线直接穿过2mm的抗散射狭缝和0.2mm的检测狭缝。在θ-θ模式下2°至40°的2-θ范围内使样品每0.02°的2-θ增量(计
数扫描模式)曝光100秒。X-射线粉末衍射领域的技术人员应当认识到峰的相对强度可能受到，例如，30微米以上的颗粒及非单一长径比的影响，这可能影响样品的分析。本领域技术人员还应认识到反射位置可能受到样品在衍射仪中的确切高度和衍射仪零点校正的影响。样品的平整性也可能有微小的影响。因此，提出的衍射图数据不能作为绝对数值使用。
[0376] 差示扫描量热
[0377] 分析仪器：TA Instruments Q1000。
[0378] 典型地，将盛装在具有穿孔盖子的铝坩埚中的低于5mg的材料在25℃-300℃/25℃-180℃的温度范围内以10℃/分钟的恒定加热速率进行加热。使
[0379] 用氮气作为吹扫气-流量50ml/分钟。实施例
[0380] 用于实施例1-3的通用实验方法
[0381] 制备型HPLC
[0382] 仪器：Waters ZMD LC-MS系统NO.LD352在电喷雾离子化模式下操作。
[0383] 流动相A：0.1％甲酸水溶液
[0384] 流动相B：0.1％甲酸乙腈溶液
[0385] 柱：Genesis C18 4μm 50×4.6mm
[0386] 梯度：
[0387]时间(分钟) ％B
0 5
7 95
9 95
9.5 5
13 5
[0388] 流量：1.0ml/分钟。
[0389] PDA扫描范围：210-400nm。
[0390] 过长方法（Long method)
[0391] 仪器：Waters ZQ LC-MS系统NO.LAA 254在电喷雾离子化模式下操作。
[0392] 流动相A：0.1％甲酸水溶液
[0393] 流动相B：0.1％甲酸乙腈溶液
[0394] 柱：Genesis C18 4μm 50×4.6mm
[0395] 梯度：
[0396]时间(分钟) ％B
0 5
20 95
23 95
24 5
25 5
[0397] 流量：2.0ml/分钟。
[0398] PDA扫描范围：210-400nm。
[0399] 实施例1
[0400]
[0401] (a)库合成(2a-j)
[0402] 向2-氟-5-(4-氧-3，4-二氢-酞嗪-1-基甲基)-苯甲酸(1)(29mg，0.1mmol)的DMA(0.5ml)溶液中加入DIPEA(0.02μL，0.11mmol)、HBTU(42mg，0.10mmol)，然后加入合适的哌啶衍生物(0.10mmol)。在室温下搅拌反应16小时。然后将粗制样品用制备型HPLC纯化。
[0403]
[0404]
[0405]
[0406] *＝过长方法
[0407] 实施例2
[0408]
[0409] (a)库合成(4a-c)
[0410] 向3-(5，8-二氟-4-氧-3，4-二氢-酞嗪-1-基甲基)-苯甲酸(3)(32mg，0.1mmol)的DMA(0.5ml)溶液中加入DIPEA(0.02μL，0.11mmol)、HBTU(42mg，0.10mmol)，然后加入合适的哌啶衍生物(0.10mmol)。在室温下搅拌反应16小时。然后将粗制样品用制备型HPLC纯化。
[0411]
[0412]
[0413]
[0414] 实施例3
[0415]
[0416] (a)库合成(6a-c)
[0417] 向4-(4-氧-3，4-二氢-酞嗪-1-基甲基)-吡啶-2-羧酸(5)(28mg，0.1mmol)的DMA(0.5ml)溶液中加入DIPEA(0.02μL，0.11mmol)、HBTU(42mg，0.10mmol)，然后加入合适的哌啶衍生物(0.10mmol)。在室温下搅拌反应16小时。然后将粗制样品用制备型HPLC纯化。
[0418]
[0419]
[0420]
[0421] *过长方法
[0422] +下述的分析型LC-MS法
[0423] 用于实施例4-45的通用实验方法
[0424] 分析型LC-MS
[0425] LC-MS数据得自以下系统，所述系统中HPLC部分通常包含Agilent1100，Waters Alliance HT(2790和2795)装置或HP 1100泵和带有CTC自动进样器的二极管阵列，并且在Phenomenex Gemini C18 5mm，50×2mm柱(或相似的)上运行，用酸性洗脱液(例如，在4分钟内使用水/乙腈0-95％梯度洗脱，所述水/乙腈洗脱液含有5％的甲酸溶液，所述甲酸溶液为1％甲酸在水∶乙腈(v/v)为50∶50的混合物中的溶液；或使用等量的用甲醇代替乙腈的溶剂体系)，或碱性洗脱液(例如，在4分钟内使用水/乙腈0-95％梯度洗脱，所述水/乙腈洗脱液含有5％的880氨溶液，所述880氨溶液为0.1％880氨在乙腈混合物中的溶液)洗脱；MS部分通常包含扫描合适质量范围的Waters ZQ质谱仪。生成电喷雾(ESI)色谱正负基峰强度和220-300nmUV全吸收色谱，并给出m/z值；通常，仅给出表示母核质量的离子，除非另有说明，引用值(M+H)+为正离子模式，(M-H)-为负离子模式。
[0426] NMR谱
[0427] 给出的NMR数据是使用，例如，Bruker DPX-400谱仪在400MHz下测定的，并且NMR数据为δ值形式，对于主要的待测质子，以百万分率(ppm)为单位。除非另有说明，所用的溶剂是CDCl3(用四甲基硅烷(TMS)作为内标)或DMSO-d6；使用以下缩略词：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。
[0428] 实施例4
[0429]
[0430] 4-(4-氟-3-(4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(7)
[0431] 用4-(2甲氧基乙氧基)哌啶盐酸盐(103mg，0.53mmol)和三乙胺(0.210ml，1.51mmol)处理2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(1)(150mg，
0.50mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(4ml)溶液。加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(253mg，0.67mmol)，并将得到的溶液在室温下搅拌4.5小时。过滤粗制的反应混合物，然后用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径
19mm，长100mm)纯化，用极性逐渐降低的水(含有1％的NH3)和MeCN混合物作为洗脱液。
将含有所需化合物的级分蒸发至干燥并冻干得到胶状物质，将所述胶状物质置于少量二乙醚和二氯甲烷中并使其蒸发，然后在55℃下真空干燥2小时，得到所需化合物，为白色固
1
体(151mg，产率68.3％)；H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.28-1.36(1H，m)，1.40-1.49(1H，m)，1.68-1.75(1H，m)，1.82-1.90(1H，m)，2.99-3.06(1H，m)，3.25(3H，s)，3.26-3.32(2H，m)，3.44(2H，t)，3.53-3.58(3H，m)，3.90-3.98(1H，m)，4.33(2H，s)，7.21(1H，t)，
7.33-7.35(1H，m)，7.39-7.43(1H，m)，7.81-7.91(2H，m)，7.97(1H，d)，8.27(1H，dd)，
12.56(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.65(M+H 440.6)。
[0432] 实施例5
[0433]
[0434] 多重平行合成(8a-f)
[0435] 将2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(1)(120mg，0.40mmol)、三乙胺(144μl，1.03mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(200mg，0.53mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(3ml)溶液加入到合适的哌啶(0.50mmol)中，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后用0.45μm的针筒式过滤器过滤反应混合物，并直接用制备型HPLC(WatersXBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化滤液，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需产物的级分合并，蒸发至干燥并冻干，得到最终产物，将最终产物溶于几滴二氯甲烷和二乙醚(1-2ml)中。将溶剂蒸发，然后在60℃下真空干燥残余物3小时，得到所需化合物。
[0436]
[0437]
[0438] 8a：-4-[[4- 氟-3-[4-(3- 甲 氧 基 苯 氧 基) 哌 啶-1- 羰 基] 苯 基] 甲基]-2H-酞嗪-1-酮；1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.46-1.67(2H，m)，1.80-1.87(1H，m)，1.95-2.03(1H，m)，3.13-3.20(1H，m)，3.33-3.50(2H，m)，3.73(3H，s)，3.92-4.01(1H，m)，
4.33(2H，s)，4.60-4.66(1H，m)，6.51-6.58(3H，m)，7.16-7.25(2H，m)，7.36-7.44(2H，m)，
7.80-7.90(2H，m)，7.98(1H，d)，8.26(1H，dd)，12.57(1H，s)。
[0439] 8b：-4-[[4- 氟-3-[4-(4- 甲 氧 基 苯 氧 基) 哌 啶-1- 羰 基] 苯 基] 甲基 ]-2H- 酞 嗪 -1- 酮；1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.44-1.65(2H，m)，1.76-1.84(1H，m)，1.91-1.99(1H，m)，3.10-3.17(1H，m)，3.32-3.49(2H，m)，3.70(3H，s)，3.92-3.99(1H，m)，4.33(2H，s)，4.45-4.51(1H，m)，6.83-6.94(4H，m)，7.22(1H，t)，7.35-7.44(2H，m)，7.80-7.90(2H，m)，7.97(1H，d)，8.26(1H，dd)，12.57(1H，s)。
[0440] 8c：-4-[[4-氟-3-(4-丙氧基哌啶-1-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮；1
H NMR(400.132MHz，DMSO)δ0.87(3H，t)，1.27-1.36(1H，m)，1.39-1.55(3H，m)，
1.66-1.74(1H，m)，1.82-1.89(1H，m)，2.99-3.07(1H，m)，3.24-3.29(2H，m)，3.36(2H，td)，3.48-3.54(1H，m)，3.89-3.98(1H，m)，4.33(2H，s)，7.21(1H，t)，7.33-7.35(1H，m)，
7.39-7.43(1H，m)，7.81-7.91(2H，m)，7.97(1H，d)，8.27(1H，dd)，12.56(1H，s)。
[0441] 8d：-4-[[4- 氟-3-[4-(2- 甲 氧 基 苯 氧 基) 哌 啶-1- 羰 基] 苯 基] 甲1
基 ]-2H- 酞 嗪 -1- 酮；H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.49-1.68(2H，m)，1.76-1.84(1H，m)，1.91-1.99(1H，m)，3.10-3.17(1H，m)，3.35-3.50(2H，m)，3.76(3H，s)，3.93-4.00(1H，m)，4.34(2H，s)，4.47-4.53(1H，m)，6.85-7.05(4H，m)，7.22(1H，t)，7.36-7.43(2H，m)，
7.80-7.90(2H，m)，7.98(1H，d)，8.26(1H，dd)，12.57(1H，s)。
[0442] 8e：-4-[[4-氟-3-(4-苯基甲氧基哌啶-1-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮；1
H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.37-1.59(2H，m)，1.72-1.79(1H，m)，1.88-1.94(1H，m)，
3.01-3.08(1H，m)，3.27-3.38(2H，m)，3.63-3.68(1H，m)，3.90-3.98(1H，m)，4.33(2H，s)，4.52(2H，s)，7.21(1H，t)，7.26-7.31(1H，m)，7.33-7.38(5H，m)，7.39-7.43(1H，m)，
7.81-7.91(2H，m)，7.97(1H，d)，8.27(1H，dd)，12.56(1H，s)。
[0443] 8f：-2-[4-[1-[2-氟-5-[(4-氧-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]哌啶-4-基]1
氧 基 苯 基]乙 腈；H NMR(399.902MHz，DMSO)δ1.47-1.68(2H，m)，1.81-1.88(1H，m)，
1.96-2.04(1H，m)，3.13-3.21(1H，m)，3.32-3.40(1H，m)，3.43-3.51(1H，m)，3.92-4.03(3H，m)，4.34(2H，s)，4.62-4.68(1H，m)，7.00-7.03(2H，m)，7.21-7.28(3H，m)，7.37-7.44(2H，m)，7.80-7.90(2H，m)，7.98(1H，d)，8.27(1H，dd)，12.58(1H，s)。
[0444] [起始哌啶：-CAS 1000516-48-2]
[0445] 实施例6
[0446]
[0447] 4-(4-氟-3-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(9)
[0448] 用三乙胺(0.168mg，1.21mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(256mg，0.68mmol)处理2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(1)(144mg，0.48mmol)和3H-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]盐酸盐(109mg，0.48mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(2ml)溶液。将得到的混合物在室温下搅拌5小时，然后过滤，并用制备型HPLC(Waters XBridge PrepC18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化，用极性逐渐降低的水(含有0.1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥并冻干得到所需化合物，为白色固体(118mg，产率52.1％)；1HNMR(400.132MHz，DMSO)δ1.53-1.62(2H，m)，1.73-1.83(3H，m)，1.91-1.99(1H，m)，3.10-3.18(1H，m)，4.40(2H，s)，4.54-4.60(1H，m)，5.03-5.11(2H，m)，7.26-7.37(5H，m)，7.45-7.50(2H，m)，
7.83-7.93(2H，m)，8.02(1H，d)，8.30(1H，d)，12.13-12.59(1H，br s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝2.14(M+H 470.9)。
[0449] 实施例7
[0450]
[0451] (a)4-(4-氟-3-(4-羟基哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(2a)
[0452] 用 4- 羟 基 哌 啶 (396mg，3.92mmol) 和 三 乙 胺 (1ml，7.17mmol) 处 理2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(1)(1g，3.35mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(30ml)溶液。加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(1.77g，
4.67mmol)，将得到的溶液在室温下搅拌17小时。然后将反应混合物倒入水(300ml)中并用二氯甲烷(2×200ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水清洗，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到粗制产物，用快速二氧化硅色谱纯化粗制产物，洗脱梯度为0-20％MeOH的二氯甲烷溶液。将纯级分蒸发至干燥，得到所需化合物，为浅黄色胶状物质(1.24g，产率97％)；
1
H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.42-1.54(1H，m)，1.55-1.67(2H，m)，1.76-1.84(1H，m)，
1.92-2.01(1H，m)，3.05-3.15(1H，m)，3.38-3.55(2H，m)，3.94-3.99(1H，m)，4.14-4.22(1H，m)，4.27(2H，s)，7.02(1H，t)，7.26-7.32(2H，m)，7.70-7.79(3H，m)，8.44-8.48(1H，m)，
10.07(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.44(M+H 382.1)。
[0453] (b)4-[1-[2-氟-5-[(4-氧-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]哌啶-4-基]氧基苯基腈(10)
[0454] 用聚合物负载型三苯基膦(ex-Biotage，742mg，1.37mmol)和偶氮二羧酸二叔丁酯(300mg，1.30mmol)处理4-羟基苯基腈(48mg，0.40mmol)和4-(4-氟-3-(4-羟基哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(2a)(150mg，0.39mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。将反应混合物在室温下震荡4-5小时。然后将混合物过滤除去树脂，并用甲醇冲洗滤饼。将滤液蒸发，得到蜡状黄色固体，用重复的制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化，先用极性逐渐降低的水(含有0.1％TFA)和MeCN作为洗脱液，然后用极性逐渐降低的水(含有1％氨)和MeCN作为洗脱液(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)。将含有所需化合物的级分蒸发至干1
燥并冻干，得到所需产物(17mg，产率8％)；H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.49-1.69(2H，m)，
1.83-1.91(1H，m)，1.99-2.06(1H，m)，3.14-3.22(1H，m)，3.32-3.51(2H，m)，3.94-4.04(1H，m)，4.33(2H，s)，4.78-4.84(1H，m)，7.15-7.18(2H，m)，7.23(1H，t)，7.36-7.44(2H，m)，
7.75-7.78(2H，m)，7.80-7.90(2H，m)，7.97(1H，d)，8.26(1H，d)，12.56(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝2.20(M+H 483.6)。
[0455] 实施例8
[0456]
[0457] 4-(4-氟-3-(4-异丙氧基哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(11)
[0458] 在25℃下，将4-异丙氧基哌啶盐酸盐(120mg，0.67mmol)和三乙胺(0.206ml，1.48mmol)的N，N二甲基甲酰胺(2ml)溶液一次性加入到搅拌着的2-氟-5-((4-氧-3，
4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(1)(200mg，0.67mmol)、三乙胺(0.206ml，1.48mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(381mg，1.01mmol)的N，N二甲基甲酰胺(2ml)溶液中。将得到的溶液在25℃下搅拌4小时。用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径30mm，长100mm)纯化粗制产物，用极性逐渐降低的水(含有
1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到所需化
1
合物(172mg，产率60.6％)；H NMR(399.902MHz，DMSO)δ1.06-1.11(6H，m)，1.21-1.46(2H，m)，1.61-1.87(2H，m)，3.04(1H，t)，3.62(2H，td)，3.70(1H，quintet)，3.92-4.01(1H，m)，4.07(1H，q)，4.33(2H，s)，7.19-7.25(1H，m)，7.32-7.37(1H，m)，7.38-7.44(1H，m)，
7.81-7.92(2H，m)，7.96-8.00(1H，m)，8.26-8.29(1H，m)，12.58(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.98(M+H 424.6)。
[0459] 实施例9
[0460]
[0461] 在25℃下，将4-异丙氧基哌啶盐酸盐(128mg，0.71mmol)和三乙胺(0.219ml，1.57mmol)的N，N二甲基甲酰胺(2ml)溶液一次性加入到搅拌着的3-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(1b)(200mg，0.71mmol)、三乙胺(0.219ml，1.57mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(406mg，1.07mmol)的DMF(2ml)溶液中。将得到的溶液在25℃下搅拌4小时。用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径30mm，长100mm)纯化粗制产物，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到所需化合物
1
(172mg，产率59.4％)；H NMR(399.902MHz，DMSO)δ1.06-1.10(6H，m)，1.21-1.46(2H，m)，
1.57-1.90(2H，m)，3.00-3.13(2H，m)，3.55-3.64(2H，m)，3.64-3.75(1H，m)，3.88-4.02(1H，m)，4.33-4.38(2H，m)，7.21(1H，dt)，7.31-7.42(3H，m)，7.85(2H，m)，7.96(1H，m)，8.27(1H，m)，12.59(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.89(M+H 406.6)。
[0462] 实施例10
[0463]
[0464] (a)4-环丁氧基吡啶(13)
[0465] 将吡啶-4-醇(6.0g，63.09mmol)、环丁醇(5.00g，69.40mmol)和三苯基膦(18.20g，69.40mmol)加入到THF(250ml)中，并搅拌10分钟。向该溶液中缓慢加入偶氮二羧酸二异丙酯(13.49ml，69.40mmol)。在加入完毕时立即将反应在50℃下搅拌1小时。将溶剂蒸发并将粗制的残余物溶于二乙醚。向该溶液中加入少量三苯基膦氧化物，并将反应搅拌30分钟，得到固体，将该固体过滤掉。将溶剂蒸发，并用2.0M HCl酸化浅黄色的胶状物质，用二乙醚(1×75ml)萃取，然后用固体氢氧化钾碱化水溶液。然后用二乙醚(3×75ml)萃取该溶液，通过MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发得到黄色胶状物质。通过在0.60mBar下蒸馏将其纯化，收集在80℃蒸馏的馏分，得到所需化合物，为无色的油状物(4.70g，产率1
49.9)；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.78-1.66(1H，m)，1.95-1.86(1H，m)，2.24-2.14(2H，m)，2.51-2.43(2H，m)，4.69(1H，quintet)，6.70(2H，d)，8.40(2H，d)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.76(M+H 150)。
[0466] (b)4-环丁氧基哌啶(14)
[0467] 在5bar的氢气氛中、25℃下将4-环丁氧基吡啶(13)(3.8g，25.47mmol)和5％铑氧化铝(0.38g，0.05mmol)的EtOH(50ml)溶液搅拌16小时。GCMS分析显示未发生反应，因此将混合物加热至60℃，5小时，但是分析仍然仅显示微量产物形成。加入氧化铂(0.2g)催化剂，并在60℃、5bar下搅拌过夜，但是仍然没有更多的产物形成。将反应混合物移至高压反应釜中，并在80℃、50bar下加热过夜，未观察到更多的产物形成，因此将温度升高至100℃，压力升高至80bar，放置过夜，分析仍然显示没有更多的产物形成。因此加入5％铑碳(0.2g)并在120℃、100bar下加热过夜。分析显示没有残留的原料。将反应冷却并过滤，将溶剂蒸发，得到黄色油状物。通过在0.55mBar下蒸馏来纯化粗制产物，收集在55℃蒸馏的馏分，得到产物为无色油状物，该产物用于下一步骤，而无需进一步纯化。
[0468] (c)4-(3-(4-环丁氧基哌啶-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(15)
[0469] 将2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(1b)(0.20g，0.67mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.381g，1.01mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，并向该溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.179ml，1.01mmol)，然后加入4-环丁氧基哌啶(14)(0.104g，0.67mmol)。将反应搅拌2小时，然后用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18OBD柱，5μ二氧化硅，直径21mm，长100mm)纯化，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物
1
的级分蒸发至干燥，得到所需化合物，为白色固体(0.017g，5.82％)；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.56-1.44(2H，m)，1.72-1.64(2H，m)，2.00-1.84(4H，m)，2.23-2.14(2H，m)，
3.14-3.04(1H，m)，3.48-3.41(2H，m)，3.58-3.52(1H，m)，4.00(1H，五重峰)，4.10-4.03(1H，m)，4.26(2H，s)，7.01(1H，t)，7.31-7.24(2H，m)，7.77-7.70(3H，m)，8.47-8.44(1H，m)，
9.90(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝2.15(M+H 436)。
[0470] 实施例11
[0471]
[0472] 将2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢-酞嗪-1-基)甲基)-苯甲酸 (1)(0.2g，0.67mmol)、4-(烯丙氧基)哌啶(0.095g，0.67mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.381g，1.01mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中。向该溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.179ml，1.01mmol)，并将反应搅拌2小时，然后用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径21mm，长100mm)纯化，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到所需物质，为白色固体(0.225g，80％)；1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.37-1.31(1H，m)，1.51-1.42(1H，m)，1.74-1.70(1H，m)，1.90-1.86(1H，m)，
3.07-3.00(1H，m)，3.35-3.26(2H，m)，3.60-3.54(1H，m)，3.94-3.90(1H，m)，3.98(2H，d)，
4.33(2H，s)，5.13(1H，dq)，5.26(1H，dq)，5.94-5.85(1H，m)，7.21(1H，t)，7.35-7.33(1H，m)，7.43-7.39(1H，m)，7.83(1H，t)，7.89(1H，t)，7.97(1H，d)，8.27(1H，d)，12.58(1H，s)；
m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.93(M+H 422)。
[0473] 实施例12
[0474]
[0475] (a)4-(二氟甲氧基)哌啶-1-甲醛(17)
[0476] 将4-羟基哌啶-1-甲醛(10.8g，83.62mmol)溶于四氢呋喃(150ml)。向该溶液中加入氢化钠(5.22g，108.70mmol)，并将反应搅拌30分钟。加入15-冠-5(9.21g，41.81mmol)并将反应进一步搅拌30分钟，然后缓慢加入氯二氟甲烷(8.68g，100.34mmol)，加入后将反应搅拌30分钟。结束反应混合物用饱和盐水(75ml)结束反应，用二乙醚(3×100ml)萃取，用MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发，得到黄色液体。通过在0.8mBar下蒸馏来纯化粗制产物，收集在80℃蒸馏的馏分，得到所需物质，为无色液体(2.70g，18.02％)；
1
H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.93-1.70(4H，m)，3.32-3.26(1H，m)，3.60-3.47(2H，m)，
3.74-3.67(1H，m)，4.50(1H，septet)，6.28(1H，t)，8.03(1H，s)。
[0477] (b)4-(二氟甲氧基)哌啶(18)
[0478] 将4-(二氟甲氧基)哌啶-1-甲醛(17)(2.7g，15.07mmol)和氢氧化钾(2.96g，52.74mmol)溶于水(40ml)，并剧烈搅拌3小时。用二甲醚(3×75ml)萃取，用MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发，得到橙色液体。通过在0.70mBar下蒸馏来纯化粗制产物，收集在25℃
1
蒸馏的馏分，得到所需物质，为无色油状物(1.100g，48.3％)；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.50(1H，s)，1.66-1.57(2H，m)，1.95-1.89(2H，m)，2.70-2.64(2H，m)，3.09(2H，dt)，
4.25-4.19(1H，m)，6.24(1H，t)。
[0479] (c)4-(3-(4-(二氟甲氧基)哌啶-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(19)
[0480] 将2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-苯甲酸(1)(0.2g，0.67mmol)、4-(二氟甲氧基)哌啶(18)(0.101g，0.67mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.381g，1.01mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中。向该溶液加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.179ml，1.01mmol)，并将反应搅拌2小时，然后用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径21mm，长100mm)纯化，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物
1
的级分蒸发至干燥，得到所需化合物，为白色固体(0.266g，92％)；H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.53-1.45(1H，m)，1.65-1.56(1H，m)，1.83-1.74(1H，m)，1.98-1.92(1H，m)，
3.15-3.09(1H，m)，3.40-3.26(2H，m)，4.01-3.91(1H，m)，4.33(2H，s)，4.41-4.35(1H，m)，
6.75(1H，t)，7.22(1H，t)，7.38-7.36(1H，m)，7.44-7.40(1H，m)，7.83(1H，t)，7.88(1H，t)，
7.97(1H，d)，8.27(1H，d)，12.58(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.98(M+H 432)。
[0481] 实施例13
[0482]
[0483] 4-[[4-氟-3-[4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)哌啶-1-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮(20)
[0484] 在25℃、空气气氛下，将O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(509mg，1.34mmol)一次性加入到2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(200mg，0.67mmol)和三乙胺(0.206ml，1.48mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液中。将得到的溶液在25℃下搅拌10分钟。然后逐滴加入4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)哌啶盐酸盐(164mg，0.74mmol)和三乙胺(0.206ml，1.48mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液，将得到的溶液在25℃下搅拌10小时。用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径30mm，长100mm)纯化粗制混合物，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到所需化合
1
物，为固体(238mg，76％)；H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.01(2H，dt)，1.31-1.37(1H，m)，
1.43-1.50(1H，m)，1.51-1.58(1H，m)，1.68-1.73(1H，m)，1.74-1.93(4H，m)，3.00-3.07(1H，m)，3.17-3.18(1H，m)，3.39(2H，d)，3.53-3.59(1H，m)，3.70-3.75(1H，m)，3.90(2H，ddd)，
4.33(2H，s)，7.21(1H，t)，7.33-7.35(1H，m)，7.39-7.43(1H，m)，7.83(1H，td)，7.89(1H，td)，7.97(1H，d)，8.27(1H，dd)，12.56(1H，s)m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.71(M+H466.5)。
[0485] 实施例14
[0486]
[0487] (a)4-羟基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(21)
[0488] 在25℃、空气气氛下，将氢化钠(在矿物油中的60％分散体)(158mg，3.96mmol)在1分钟的时间里分批加入到4-甲基哌啶-4-醇盐酸盐(500mg，3.30mmol)和三乙胺(0.506ml，3.63mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(8ml)溶液中。将得到的悬浮液在25℃搅拌20分钟。然后一次性加入二碳酸二叔丁酯(1.668ml，7.25mmol)的DMF(2ml)溶液，并将得到的悬浮液在25℃搅拌18小时。用水(125ml)和饱和盐水(25ml)稀释反应混合物，然后依次用二氯甲烷(3×50ml)清洗。通过MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发，得到粗制所需产物，其在使用时无需进一步纯化；1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.51-1.56(7H，m)，3.21-3.28(2H，m)，3.65-3.73(2H，m)
[0489] (b)4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(22)
[0490] 在室温、空气气氛下，将氢化钠(在矿物油中的60％分散体)(198mg，4.95mmol)在30秒的时间里分批加入到4-羟基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(21)(710mg，3.30mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(12ml)溶液中。将得到的悬浮液在25℃搅拌20分钟。然后加入碘甲烷(0.411ml，6.60mmol)，并将得到的悬浮液在25℃搅拌18小时。用水(150ml)和饱和盐水(25ml)稀释反应混合物，然后依次用二氯甲烷(3×100ml)清洗。有机层通过MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗制所需产物，其直接在下一步骤中使用。
[0491] (c)4-甲氧基-4-甲基哌啶(23)
[0492] 在25℃、空气气氛下，将三氟乙酸(2.54ml，32.97mmol)逐滴加入到4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(22)(756mg，3.30mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。将得到的溶液在25℃下搅拌15小时。粗产物用离子交换色谱纯化，使用SCX柱。使用7M NH3/MeOH从柱中洗脱所需产物，并将纯级分蒸发至干燥，得到所需化合物，为油状物(235mg，1
55.2％)；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.15(3H，s)，1.41-1.49(2H，m)，1.68-1.74(2H，m)，
2.76(2H，dt)，2.93(2H，dt)，3.19(3H，s)，3.49(1H，s)。
[0493] (d)4-[[4-氟-3-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮(24)
[0494] 在室温、空气气氛下，将O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.597g，1.57mmol)一次性加入到2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(1)(0.188g，0.63mmol)和三乙胺(0.193ml，1.39mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中。将得到的溶液在25℃下搅拌15分钟。逐滴加入4-甲氧基-4-甲基哌啶(23)(89.5mg，0.69mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液，然后将得到的溶液在25℃下搅拌4小时。用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径21mm，长100mm)纯化粗制混合物，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到所需化合物，为固体(0.110g，42.7％)；1
H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.11(3H，s)，1.25-1.34(1H，m)，1.42(1H，td)，1.56(1H，d)，
1.75(1H，dd)，3.10-3.18(4H，m)，4.09(3H，q)，4.32(2H，s)，7.21(1H，t)，7.31(1H，dd)，
7.39-7.43(1H，m)，7.83(1H，td)，7.88(1H，td)，7.96(1H，dd)，8.27(1H，dd)，12.57(1H，s)；
m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.79(M+H409)。
[0495] 实施例15
[0496]
[0497] 4-[[2-(4-丙-2-基氧基哌啶-1-羰基)吡啶-4-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮(25)
[0498] 在25℃下，将4-异丙氧基哌啶盐酸盐(192mg，1.07mmol)和三乙胺(0.327ml，2.35mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液一次性加入到搅拌着的4-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-吡啶甲酸(5)(300mg，1.07mmol)、三乙胺(0.327ml，2.35mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(607mg，1.60mmol)的DMF(3ml)溶液中。
将得到的溶液在25℃下搅拌4小时。用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，
5μ二氧化硅，直径30mm，长100mm)纯化粗制混合物，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥并冻干，得到所需化合
1
物，为固体(257mg，59.3％)；H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.08(6H，dd)，1.28-1.46(2H，m)，
1.65-1.74(1H，m)，1.78-1.87(1H，m)，3.12(1H，ddd)，3.23-3.31(1H，m)，3.42-3.51(1H，m)，
3.62(1H，m)，3.69(1H，五重峰)，3.91-4.00(1H，m)，4.40(2H，s)，7.39(1H，dd)，7.49(1H，d)，
7.83-7.97(3H，m)，8.28(1H，dd)，8.46-8.49(1H，m)，12.60(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝
1.54(M+H 407)。
[0499] 实施例16
[0500]
[0501] (a)4-(4-氟-3-(4-(嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(26a)
[0502] 在20℃，将叔丁醇钠(125mg，1.30mmol)一次性加入到4-(4-氟-3-(4-羟基哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(2a)(150mg，0.39mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中。将得到的悬浮液在20℃下搅拌10分钟。一次性加入4-氯嘧啶盐酸盐(49.5mg，0.43mmol)，并将混合物在50℃下搅拌2小时。一次性加入叔丁醇钠(41mg，0.43mmol)，然后加入4-氯嘧啶盐酸盐(65mg，0.43mmol)，将混合物在50℃下加热2小时，然后在室温下搅拌过夜。粗制产物用离子交换色谱纯化，使用SCX柱。使用2M NH3/MeOH从柱中洗脱所需产物，并将纯级分蒸发至干燥，得到粗制产物。用制备型HPLC(Sunfire柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化粗制产物，用极性逐渐降低的水(含有0.1％TFA)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到所需化合物，为固体(91mg，50.4％)；1
H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.53-1.61(1H，m)，1.66-1.73(1H，m)，1.88-1.94(1H，m)，
2.02-2.09(1H，m)，3.14-3.25(1H，m)，3.32-3.48(2H，m)，3.98-4.07(1H，m)，4.34(2H，s)，
5.33-5.39(1H，m)，6.95(1H，d)，7.21-7.25(1H，m)，7.37-7.44(2H，m)，7.80-7.84(1H，m)，
7.87-7.90(1H，m)，7.97(1H，d)，8.26(1H，d)，8.54(1H，d)，8.79(1H，s)，12.56(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.69(M+H 460.6)。
[0503] (b)多重平行合成(26b-m)
[0504] 根据上述步骤，使4-(4-氟-3-(4-羟基哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(2a)(150mg，0.39mmol)与合适的氯杂环化合物反应，得到所需化合物
[0505]
[0506]
[0507]
[0508] 26b：-1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.55-1.64(1H，m)，1.68-1.78(1H，m)，1.91-1.99(1H，m)，2.07-2.13(1H，m)，2.55(3H，s)，3.18-3.26(1H，m)，3.34-3.42(1H，m)，
3.45-3.53(1H，m)，3.97-4.06(1H，m)，4.34(2H，s)，5.36-5.42(1H，m)，7.21-7.28(2H，m)，
7.36-7.39(1H，m)，7.40-7.44(1H，m)，7.65(1H，d)，7.80-7.83(1H，m)，7.86-7.90(1H，m)，
7.98(1H，d)，8.26(1H，d)，12.56(1H，s)
[0509] 26c：-1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.51-1.62(1H，m)，1.64-1.73(1H，m)，1.87-1.93(1H，m)，2.02-2.09(1H，m)，3.17-3.24(1H，m)，3.32-3.49(2H，m)，3.99-4.06(1H，m)，4.34(2H，s)，5.31-5.37(1H，m)，7.00(1H，d)，7.20-7.25(1H，m)，7.36-7.38(1H，m)，
7.40-7.44(1H，m)，7.80-7.84(1H，m)，7.86-7.90(1H，m)，7.97(1H，d)，8.16(1H，d)，
8.26(1H，d)，8.69(1H，s)，12.56(1H，s)
[0510] 26d：-1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.79-2.16(4H，m)，3.29-3.37(1H，m)，3.52-3.63(1H，m)，3.74-3.87(1H，m)，3.97-4.07(1H，m)，4.33(2H，s)，5.32-5.39(1H，m)，
7.04-7.08(1H，m)，7.29-7.33(1H，m)，7.35-7.37(1H，m)，7.79-7.87(3H，m)，8.14(1H，d)，
8.18(1H，s)，8.24(1H，s)，8.48(1H，d)，11.30(1H，s)
[0511] 26e：-1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.55-1.74(2H，m)，1.89-1.94(1H，m)，2.04-2.10(1H，m)，3.18-3.24(1H，m)，3.34-3.48(2H，m)，3.99-4.06(1H，m)，4.34(2H，s)，
5.19-5.25(1H，m)，7.12-7.15(1H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.39-7.43(2H，m)，7.80-7.83(1H，m)，7.86-7.90(1H，m)，7.98(1H，d)，8.26(1H，d)，8.61(2H，d)，12.57(1H，s)[0512] 26f：-1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.51-1.59(1H，m)，1.64-1.73(1H，m)，
1.86-1.93(1H，m)，2.02-2.08(1H，m)，3.17-3.22(1H，m)，3.34-3.47(2H，m)，3.98-4.07(1H，m)，4.34(2H，s)，5.26-5.32(1H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.36-7.44(4H，m)，7.80-7.84(1H，m)，7.86-7.90(1H，m)，7.97(1H，d)，8.25(1H，d)，8.40(1H，d)，12.57(1H，s)[0513] 26g：-1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.51-1.60(1H，m)，1.64-1.72(1H，m)，
1.87-1.93(1H，m)，2.02-2.09(1H，m)，3.19-3.24(1H，m)，3.34-3.49(2H，m)，3.99-4.07(1H，m)，4.34(2H，s)，5.26-5.31(1H，m)，7.19(1H，s)，7.21-7.25(1H，m)，7.34-7.44(3H，m)，7.64(1H，s)，7.80-7.83(1H，m)，7.87-7.90(1H，m)，7.98(1H，d)，8.13(1H，s)，
8.25-8.27(2H，m)，12.56(1H，s)
[0514] 26h：-1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.57-1.63(1H，m)，1.71-1.77(1H，m)，1.83-1.90(1H，m)，2.00-2.06(1H，m)，2.40(3H，s)，3.23-3.28(1H，m)，3.34-3.41(1H，m)，
3.59-3.64(1H，m)，3.85-3.91(1H，m)，4.34(2H，s)，5.27-5.31(1H，m)，7.21-7.25(1H，m)，
7.36-7.38(1H，m)，7.41-7.44(1H，m)，7.79-7.83(1H，m)，7.86-7.90(1H，m)，7.96-8.01(2H，m)，8.05(1H，d)，8.25(1H，d)，12.56(1H，s)
[0515] 26i：-1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.61-1.67(1H，m)，1.72-1.80(1H，m)，1.88-1.95(1H，m)，2.03-2.10(1H，m)，2.42(3H，s)，2.44(3H，s)，3.25-3.32(1H，m)，
3.47-3.55(1H，m)，3.76-3.99(2H，m)，4.29(2H，s)，5.26-5.31(1H，m)，7.01-7.05(1H，m)，
7.27-7.31(1H，m)，7.33-7.35(1H，m)，7.71-7.79(4H，m)，8.46(1H，d)，10.45(1H，s)[0516] 26j：-1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.55-1.63(1H，m)，1.69-1.77(1H，m)，
1.81-1.89(1H，m)，1.97-2.05(1H，m)，2.35(6H，s)，3.20-3.25(1H，m)，3.34-3.39(1H，m)，
3.60-3.69(1H，m)，3.80-3.88(1H，m)，4.34(2H，s)，5.27-5.32(1H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.37(1H，d)，7.41-7.45(1H，m)，7.79-7.83(1H，m)，7.87-7.90(1H，m)，7.92(1H，s)，
7.97(1H，d)，8.25(1H，d)，12.56(1H，s)
[0517] 26k：-1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.46-1.56(1H，m)，1.60-1.68(1H，m)，1.82-1.91(1H，m)，1.98-2.06(1H，m)，3.13-3.22(1H，m)，3.32-3.45(2H，m)，3.80(3H，s)，3.99-4.07(1H，m)，4.34(2H，s)，5.22-5.26(1H，m)，6.33(1H，s)，6.57-6.59(1H，m)，
7.20-7.24(1H，m)，7.36-7.44(2H，m)，7.80-7.84(1H，m)，7.86-7.91(1H，m)，7.94-7.99(2H，m)，8.26(1H，d)，12.56(1H，s)
[0518] 26l：-1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.66-1.72(1H，m)，1.77-1.83(1H，m)，1.89-1.96(1H，m)，2.05-2.12(1H，m)，3.21-3.42(2H，m)，3.55-3.65(1H，m)，3.88-3.97(1H，m)，4.34(2H，s)，5.40-5.44(1H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.40-7.43(2H，m)，7.80-7.84(1H，m)，7.87-7.91(1H，m)，7.99(1H，d)，8.26(1H，d)，8.44(1H，d)，8.58(1H，d)，12.56(1H，s)[0519] 26m：-1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.48-1.55(1H，m)，1.60-1.66(1H，m)，
1.81-1.88(1H，m)，1.98-2.03(1H，m)，3.11-3.20(1H，m)，3.33-3.48(2H，m)，3.93-4.02(1H，m)，4.33(2H，s)，4.70-4.76(1H，m)，7.20-7.25(1H，m)，7.36-7.45(3H，m)，7.54-7.57(1H，m)，7.80-7.84(1H，m)，7.87-7.90(1H，m)，7.97(1H，d)，8.16(1H，s)，8.26(1H，d)，12.57(1H，s)
[0520] 实施例17
[0521]
[0522] (a)4-(1，3-二氟丙-2-基氧基)吡啶(27)
[0523] 在20℃、空气氛下，将偶氮二羧酸二叔丁酯(719mg，3.12mmol)一次性加入到吡啶-4-醇(YY)(297mg，3.12mmol)、1，3-二氟丙-2-醇(100mg，1.04mmol)和聚合物负载型三苯基膦(1.89mmol/g；1016mg，3.12mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。将得到的悬浮液在20℃下搅拌4小时。将混合物过滤，并将溶剂蒸发，得到黄色油状物。用二氯甲烷(25ml)稀释反应混合物，并依次用2M NaOH(2×10ml)和饱和盐水(10ml)清洗。有机层通过MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗制产物。将粗制产物重新溶于二氯甲烷(25ml)，并用2MHCl(10ml)清洗。用2M NaOH碱化水层，并用二氯甲烷(×3)萃取。合并的有机层通1
过MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到所需化合物，为粘性油(90mg，50％)；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ4.60-4.67(2H，m)，4.71-4.76(2H，m)，4.78-4.90(1H，m)，6.92(2H，d)，8.48(2H，d)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.53(M+H 174)。
[0524] (b)4-(1，3-二氟丙-2-基氧基)哌啶(28)
[0525] 在25℃、5bar的氢气氛下，将4-(1，3-二氟丙-2-基氧基)吡啶(27)(0.098mg，0.57μmol)和5％铑氧化铝(0.02g，2.56μmol)的MeOH(50ml)溶液搅拌16小时。将催化剂过滤并用MeOH清洗，将溶剂蒸发，得到所需化合物，为胶状物质(0.082g，81％)；
1
H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.43-1.48(1H，m)，1.60-1.71(1H，m)，1.82-2.15(3H，m)，
2.42(1H，s)，2.84-2.92(1H，m)，3.09-3.14(1H，m)，3.25-3.30(1H，m)，3.82-3.95(1H，m)，
4.35-4.44(2H，m)，4.47-4.56(2H，m)。
[0526] (c)4-(3-(4-(1，3-二氟 丙-2-基氧 基)哌 啶-1-羰基)-4-氟 苄基) 酞嗪-1(2H)-酮(29)
[0527] 在20℃、空气氛下，将O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.227g，0.60mmol)一次性加入到2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢-酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(1)(0.137g，0.46mmol)、4-(1，3-二氟丙-2-基氧基)哌啶(28)(0.082g，0.46mmol)和三乙胺(0.194ml，1.38mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中。将得到的溶液在20℃下搅拌24小时。用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化粗制混合物，用极性逐渐降低的水(含有0.1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到所需化合物，为无色胶状
1
物(34mg，15.90％)；H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.10-1.19(1H，m)，1.21-1.30(1H，m)，
1.46-1.55(2H，m)，1.62-1.70(2H，m)，2.78-2.86(1H，m)，3.54-3.60(1H，m)，3.69-3.79(2H，m)，4.11(2H，s)，4.15-4.20(1H，m)，4.22-4.32(2H，m)，4.34-4.39(1H，m)，6.97-7.02(1H，m)，7.13-7.20(2H，m)，7.59-7.69(2H，m)，7.76(1H，d)，8.05(1H，d)，12.34(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.99(M+H 460)。
[0528] 实施例18
[0529]
[0530] (a)(Z)-3-(3-溴-4氟苯亚甲基)-7-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮(30a)和(Z)-3-(3-溴-4-氟苯亚甲基)-4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮(30b)
[0531] 在空气氛下，将乙酸钠(0.018g，0.21mmol)加入到4-硝基异苯并呋喃-1，3-二酮(1.409g，7.30mmol)和2-(3-溴-4-氟苯基)乙酸(1g，4.29mmol)中。将得到的混合物在240℃搅拌30分钟。将冷却的混合物用乙醇粉碎，过滤并干燥，得到所需化合物的混合物，为黄色固体(0.111g，3.55％)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝2.92(78.7％)和3.02(21.3％)。
其在下一阶段使用时无需进一步纯化。
[0532] 将由过滤得到的乙醇溶液蒸发，得到深棕色的残余胶状物，用二氧化硅色谱纯化，使用0-100％EtOAc/异己烷洗脱，得到(Z)-3-(3-溴-4-氟苯亚甲基)-4-硝基异苯1
并呋喃-1(3H)-酮(JME3a’)(45mg，2.9％)；H NMR(400.132MHz，DMSO)δ7.16(1H，s)，
7.51-7.56(1H，m)，7.84-7.89(1H，m)，8.10-8.14(2H，m)，8.21(1H，d)，8.40(1H，d)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝2.97(未发现M+H)；和(Z)-3-(3-溴-4-氟苯亚甲基)-7-硝基异
1
苯并呋喃-1(3H)-酮(JME3a)(4mg，0.3％)；H NMR(400.132MHz，DMSO)δ7.12(1H，s)，
7.50-7.54(1H，m)，7.90-7.95(2H，m)，8.21-8.23(1H，m)，8.37(1H，d)，8.53(1H，d)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝3.07(未发现M+H)。
[0533] (b)4-(3-溴-4-氟苄基)-5-硝基酞嗪-1(2H)-酮化合物(31b)和4-(3-溴-4-氟苄基)-8-硝基酞嗪-1(2H)-酮(31a)
[0534] 在20℃、空气氛下，将水合肼(0.215ml，4.43mmol)加入到(Z)-3-(3-溴-4氟苯亚甲基)-4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮(30b)与(Z)-3-(3-溴-4-氟苯亚甲基)-7-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮(30a)(4∶1)的混合物(403mg，0.55mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.214ml，2.77mmol)的水(10ml)溶液中。将得到的混合物在100℃下搅拌18小时。将溶剂蒸发，并将残余物溶于二氯甲烷/MeOH。减小溶剂体积，得到4-(3-溴-4-氟苄基)-5-硝基酞嗪-1(2H)-酮与4-(3-溴-4-氟苄基)-8-硝基酞嗪-1(2H)-酮的混合物，为深棕1
色固体(429mg，103％)，将其取出而无需进一步纯化；H NMR(400.132MHz，DMSO)δ4.37 &4.05(2H，2 x s)，7.20-7.39(2H，m)，7.53-7.72(1H，m)，7.92-8.40(3H，m)，9.04(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝2.38(M+H 380)。
[0535] (c)2-氟-5-((5-硝基-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲腈(32b)和2-氟-5-((8-硝基-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲腈(32a)
[0536] 在20℃、空气氛下，将氰化亚铜(I)(71.7mg，0.80mmol)加入到4-(3-溴-4-氟苄基)-5-硝基酞嗪-1(2H)-酮(31b)与4-(3-溴-4-氟苄基)-8-硝基酞嗪-1(2H)-酮(31a)混合物(429mg，0.57mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中。将得到的棕色溶液在160℃下搅拌17小时。加入氰化亚铜(I)(11mg，0.12mmol)并继续反应5小时。将冷却的混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，并用饱和盐水(2×25ml)清洗。通过MgSO4干燥有机溶液，过滤并蒸发，得到棕色胶状物(150mg，产率40.8％)，其在使用时无需进一步纯化；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝2.05(M-H 323)。
[0537] (d)2-氟-5-((5-硝基-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(33b)和2-氟-5-((8-硝基-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(33a)
[0538] 在20℃、空气氛下，将氢氧化钾(14mg，0.25mmol)的水(1ml)溶液加入到2-氟-5-((5-硝基-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲腈(32a)与2-氟-5-((8-硝基-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲腈(32b)混合物(162mg，0.25mmol)的乙
醇(4ml)溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌2小时，并在50℃下搅拌2小时。然后再加入氢氧化钾(93mg，1.66mmol，7eq)并在90℃下加热16小时。将反应混合物冷却，并用水(10ml)稀释，用二乙醚(2×10ml)萃取。用1M柠檬酸酸化水溶液，将固体产物过滤，在60℃下真空干燥，得到所需混合物(26mg，产率15％)。用EtOAc萃取剩余水溶液，将合并的萃取液通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到更多的所需混合物，为胶状物(27mg，产率15％)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝0.84(M+H 344)。将两批产物合并，并且在使用时无需进一步纯化。
[0539] (e)4-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苄基)-5-硝基酞嗪-1(2H)-酮(34b)和4-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苄基)-8-硝基酞嗪-1(2H)-酮(34a)
[0540] 在20℃、空气氛下，将O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(38.1mg，0.10mmol)一次性加入到2-氟-5-((5-硝基-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(33b)和2-氟-5-((8-硝基-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(33a)的混合物(53mg，0.08mmol)、4-甲氧基哌啶(17.8mg，0.15mmol)和三乙胺(0.033ml，
0.24mmol)的DMF(2ml)溶液中。将得到的溶液在20℃下搅拌24小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水(×2)清洗。通过MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发，得到所需混合物，为胶状物(8.5mg，产率12.50％)，其在使用时无需进一步纯化；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.76(M+H
441.3)。
[0541] (f)8-氨基-4-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(35a)[0542] 在20℃下，将4-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苄基)-5-硝基酞嗪-1(2H)-酮(34b)和4-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苄基)-8-硝基酞
嗪-1(2H)-酮(34a)混合物(6mg，6.81μmol)的乙醇(2ml)溶液加入到5％钯碳催化剂(2mg，0.94μmol)的乙醇(5ml)溶液中，并将得到的混合物在20℃、氢气氛下搅拌5小时。将催化剂过滤并用乙醇清洗。蒸发溶剂得到泡沫。再加入乙醇和5％钯碳(10mg)，并将混合物在氢气氛下再搅拌5小时。将催化剂过滤，并用乙醇清洗。蒸发得到胶状物，用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化该胶状物，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到所需化合物，为无色胶状物(1.700mg，60.8％)；
1
H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.25-1.31(1H，m)，1.51-1.82(2H，m)，1.89-1.98(1H，m)，
3.09-3.17(1H，m)，3.38(3H，s)，3.46-3.51(2H，m)，3.55-3.63(1H，m)，3.98-4.05(1H，m)，
4.16(2H，s)，6.43(2H，s)，6.79(1H，d)，6.85(1H，d)，7.00-7.04(1H，m)，7.25-7.31(2H，m)，
7.41-7.45(1H，m)，9.56(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.71(M+H 411.5)。
[0543] 实施例19
[0544]
[0545] 4-(3-(4-(环戊基氧基)哌啶-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(36)
[0546] 在20 ℃、空 气 氛 下，将 三 乙 胺 (0.280ml，2.01mmol)一 次 性 加 入 到2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(1)(200mg，0.67mmol)、4-(环戊基氧基)哌啶盐酸盐(113mg，0.67mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(331mg，0.87mmol)的DMA(2ml)溶液中。将得到的混合物在20℃下搅拌3天。用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化粗制产物，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到所需物质，为白色固体(112mg，产率37.2％)；
1
H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.23-1.72(11H，m)，1.81-1.87(1H，m)，3.00-3.06(1H，m)，
3.22-3.27(2H，m)，3.52-3.59(1H，m)，3.96-4.04(2H，m)，4.33(2H，s)，7.18-7.23(1H，m)，
7.34(1H，d)，7.38-7.42(1H，m)，7.81-7.91(2H，m)，7.97(1H，d)，8.26(1H，d)，12.56(1H，s)；
m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝2.30(M+H 450.1)。
[0547] 实施例20
[0548]
[0549] 4-(3-(4-(环戊基氧基)哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(37)
[0550] 在20℃、空气氛下，将三乙胺(0.298ml，2.14mmol)一次性加入到3-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(1b)(200mg，0.71mmol)、4-(环戊基氧基)哌啶
盐酸盐(121mg，0.71mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(352mg，0.93mmol)的DMA(2ml)溶液中。将得到的混合物在20℃下搅拌3天。用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化粗制产物，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到所需物质，为白色固体(120mg，产率39％)；1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.22-1.86(11H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.25-3.43(2H，m)，3.52-3.56(1H，m)，3.91-4.05(2H，m)，4.35(2H，s)，7.20(1H，d)，7.31(1H，s)，7.34-7.40(2H，m)，
7.80-7.89(2H，m)，7.96(1H，d)，8.26(1H，d)，12.57(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT ＝
2.18(M+H 432.1)
[0551] 实施例21
[0552]
[0553] 4-(4-氟-3-(4-(6-甲基吡啶-2-基氧基)哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(39)
[0554] 将6-甲基吡啶-2醇(95mg，0.87mmol)一次性加入到聚合物负载型三苯基膦(1.89mmol/g；460mg，0.87mmol)的DCM(5ml)溶液中。加入偶氮二羧酸二叔丁酯(201mg，0.87mmol)和4-(4-氟-3-(4-羟基哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(2a)(111mg，
0.29mmol)的DCM(1ml)溶液，并将得到的混合物在20℃下搅拌4小时。用DCM稀释反应混合物，并用水(×2)清洗。通过MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发，得到粗制产物。用制备型HPLC(WatersXBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化粗制产物，用极性逐渐降低的水(含有1％甲酸)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到所需物质，为白色固体(10mg，产率7.3％)；
1
H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.70-1.80(1H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.02-2.08(1H，m)，
2.41(3H，s)，3.22-3.28(1H，m)，3.51-3.57(1H，m)，3.74-3.83(1H，m)，3.95-4.03(1H，m)，
4.28(2H，s)，5.32-5.35(1H，m)，6.50(1H，d)，6.69(1H，d)，7.02(1H，t)，7.26-7.29(1H，m)，
7.33-7.35(1H，m)，7.44(1H，t)，7.71-7.79(3H，m)，8.45-8.48(1H，m)，10.33(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝2.26(M+H 473.6)。
[0555] 实施例22
[0556]
[0557] 4-((2-(4-(环戊基氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(40)
[0558] 在20℃、空气氛下，将三乙胺(0.452ml，3.24mmol)一次性加入到4-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶甲酸(5)(304mg，1.08mmol)、4-(环戊基氧基)哌啶
盐酸盐(183mg，1.08mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(533mg，1.41mmol)的DMA(3ml)溶液中。将得到的混合物在20℃下搅拌3天。用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化粗制产物，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物
1
的级分蒸发至干燥，得到所需物质，为白色固体(39mg，产率8.3％)；H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.28-1.74(11H，m)，1.82-1.88(1H，m)，3.08-3.14(1H，m)，3.20-3.27(1H，m)，
3.44-3.49(1H，m)，3.53-3.59(1H，m)，3.96-4.05(2H，m)，4.40(2H，s)，7.39(1H，d)，
7.49(1H，s)，7.83-7.96(3H，m)，8.28(1H，d)，8.47(1H，d)，12.60(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.88(M+H 433.1)。
[0559] 实施例23
[0560]
[0561] (a)(2-氟-5-碘苯基)(4-甲氧基哌啶-1-基)甲酮(41)
[0562] 将2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(5.99g，15.79mmol)分批加入到2-氟-5-碘苯甲酸(3.000g，11.28mmol)、4-甲氧基哌啶(1.364g，11.84mmol)和三乙胺(3.93ml，28.19mmol)的DMF(40ml)溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌7小时。将反应混合物倒入水(350ml)中，用Et2O(2×200ml)萃取，将合并的有机层用饱和盐水(100ml)清洗，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到深橙色胶状物。用快速二氧化硅色谱纯化粗制产物，洗脱梯度为0-50％EtOAc的异己烷溶液。将纯级分蒸发至干燥，得到所需物质，为无色胶状物(0.348g，产率67％)；1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.57-1.99(4H，m)，3.18(1H，m)，3.39(3H，s)，3.50(2H，m)，3.63(1H，m)，3.98(1H，m)，6.89(1H，t)，7.69(2H，m)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝2.05(M+H364.0)。
[0563] (b)2-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯基)乙酸乙酯(42)
[0564] 在25℃、氮气氛下，将碳酸铯(2.308g，7.08mmol)一次性加入到(2-氟-5-碘苯基)(4-甲氧基哌啶-1-基)甲酮(41)(1.06g，2.92mmol)、丙二酸二乙酯(1.329ml，8.76mmol)、2-苯基 苯酚(0.099g，0.58mmol)和碘 化亚铜 (I)(0.056g，0.29mmol)的THF(10ml)溶液中。将得到的混合物在160℃下于微波反应器中搅拌90分钟。将反应混合物蒸发至干燥，并重新溶于Et2O(200ml)，依次用水(100ml)和饱和盐水(50ml)清洗。
通过MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发，得到粗制产物。用快速二氧化硅色谱纯化粗制产物，洗脱梯度为0-50％乙酸乙酯的异己烷溶液。将纯级分蒸发至干燥，得到所需物质，为无色胶状物质(2.03g，产率72％)；1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.25(3H，t)，1.53-1.61(1H，m)，1.67-1.74(1H，m)，1.77-1.84(1H，m)，1.89-1.97(1H，m)，3.12-3.20(1H，m)，3.36(3H，s)，3.44-3.62(3H，m)，3.59(2H，s)，3.96-4.05(1H，m)，4.15(2H，q)，7.02-7.06(1H，m)，
7.26-7.33(2H，m)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.08(M+H 324.3)。
[0565] (c)2-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯基)乙酸(43)
[0566] 在25℃、空 气氛 下，将 氢氧 化锂 (0.752g，31.39mmol)一次 性加 入 到2-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯基)乙酸乙酯(42)(2.03g，6.28mmol)的
THF(20ml)和水(20ml)溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌2小时。将THF蒸发，并用水(30ml)稀释混合物。用2N HCl酸化水溶液，并用EtOAc(3×30ml)萃取产物。干燥(MgSO4)合并的萃取物，过滤并蒸发，得到所需物质，为白色固体(1.580g，产率85％)；
1
H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.54-1.84(3H，m)，1.89-1.96(1H，m)，3.12-3.20(1H，m)，
3.36(3H，s)，3.45-3.53(2H，m)，3.58(2H，s)，3.60-3.66(1H，m)，3.93-4.02(1H，m)，
7.01-7.06(1H，m)，7.28-7.32(2H，m)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝0.78(M+H 296.3)。
[0567] (d)(Z)-3-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯亚甲基)-4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮(44)
[0568] 在空气氛下，将乙酸钠(6.97mg，0.08mmol)加入到4-硝基异苯并呋喃-1，3-二酮(558mg，2.89mmol)和2-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯基)乙酸(43)(502mg，1.70mmol)中。将得到的混合物在240℃下搅拌30分钟。用快速二氧化硅色谱纯化冷却的混合物，洗脱梯度为0-100％乙酸乙酯的异己烷溶液。将纯级分蒸发至干燥，得到所需物
1
质，为黄色胶状物质(50mg，产率6.90％)；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.59-2.00(4H，m)，
3.10-3.26(1H，m)，3.37(3H，s)，3.43-3.57(2H，m)，3.61-3.71(1H，m)，3.88-4.05(1H，m)，
7.16-7.20(1H，m)，7.30(1H，s)，7.70-7.76(1H，m)，7.86-7.88(1H，m)，7.97-8.01(1H，m)，
8.27(1H，d)，8.39(1H，d)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝2.29(M+H 427.3)。
[0569] (e)4-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苄基)-5-硝基酞嗪-1(2H)-酮(45)[0570] 在25 ℃、空 气 氛 下，将 水 合 肼 (0.046ml，0.94mmol)一 次 性 加 入 到(Z)-3-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯亚甲基)-4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮(44)(50mg，0.12mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.045ml，0.59mmol)的水(2ml)溶液中。将得到的混合物在100℃下搅拌18小时。将混合物冷却至室温，并将溶剂蒸发，得到粗制所
1
需产物，为浅棕色固体(40.0mg，产率77％)；H NMR：(400.132MHz，DMSO)δ1.23-1.33(1H，m)，1.36-1.50(1H，m)，1.65-1.72(1H，m)，1.79-1.92(1H，m)，3.25-3.27(4H，m)，3.33(3H，s)，3.82-3.97(1H，m)，4.10(2H，s)，7.10-7.21(3H，m)，7.99-8.03(1H，m)，8.27(1H，d)，
8.59(1H，d)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.85(M+H 441.3)。
[0571] (f)5-氨基-4-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1-(2H)-酮(46)[0572] 在25℃、空气氛下，将4-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苄基)-5-硝基酞嗪-1(2H)-酮(45)(40mg，0.09mmol)加入到5％钯碳(4mg，0.04mmol)的乙醇(7ml)溶液中。将得到的混合物在25℃下氢化22小时。将催化剂过滤并用乙醇清洗，将溶剂蒸发，得到浅棕色胶状物。用制备型HPLC(WatersXBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长
100mm)纯化粗制产物，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。
将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到所需物质，为浅褐色固体(11mg，产率29.5％)；
1
H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.66-1.81(2H，m)，1.86-1.96(2H，m)，3.10-3.19(1H，m)，
3.36(3H，s)，3.44-3.50(2H，m)，3.55-3.64(1H，m)，3.91-3.99(1H，m)，4.08(2H，s)，
4.44(2H，s)，6.99(1H，d)，7.05-7.10(1H，m)，7.23-7.28(2H，m)，7.50-7.54(1H，m)，
7.94(1H，d)，9.95(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.50(M+H 411.3)。
[0573] 实施例24
[0574]
[0575]
[0576] (a)4-(3-(4-乙氧基哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(47a)
[0577] 将2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(0.379g，1.00mmol)加入到3-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(1b)(0.200g，0.71mmol)、4-乙氧基哌啶(0.101g，0.78mmol)和三乙胺(0.249ml，1.78mmol)的DMF(3ml)溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌3天。用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化粗制产物，用极性逐渐降低的水(含有
1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到所需化合物。(0.175g，产率62.6％)；1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.11(3H，t)，1.20-1.93(4H，m)，2.98-3.27(2H，m)，3.33-3.41(1H，m)，3.42-3.54(3H，m)，3.93(1H，s)，4.35(2H，s)，
7.21(1H，m)，7.31(1H，s)，7.33-7.42(2H，m)，7.79-7.90(2H，m)，7.95(1H，m)，8.26(1H，m)，
12.58(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.81分钟(M+H＝392.13)。
[0578] (b)4-(3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(47b)
[0579] 将2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(0.379g，1.00mmol)加入到3-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(1b)(0.200g，0.71mmol)、4-甲氧基哌啶(0.090g，0.78mmol)和三乙胺(0.249ml，1.78mmol)的DMF(3ml)溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌16小时。用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化粗制产物，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到所需化合物(0.211g，产率78％)；1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.24-1.49(2H，m)，1.63-1.93(2H，m)，
2.94-3.14(2H，m)，3.30(3H，s)，3.34-3.44(2H，m)，3.88(1H，s)，4.35(2H，s)，7.21(1H，m)，
7.30-7.43(3H，m)，7.80-7.90(2H，m)，7.96(1H，d)，8.27(1H，m)，12.58(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.57分钟(M+H＝378.20)。
[0580] 实施例25
[0581]
[0582]
[0583] (a)2-(3-溴苯基)乙酰氯(48)
[0584] 将亚硫酰氯(2.035ml，27.90mmol)加入到2-(3-溴苯基)乙酸(1.500g，6.98mmol)的DCM(30ml)溶液中。将的到的溶液在室温下搅拌18小时。将得到的混合物蒸发至干燥，并将残余物与甲苯共沸，得到粗制产物(1.570g，产率96％)，其在使用时无需进一步纯化。
[0585] (b)4-(2-(3-溴苯基)乙酰基)-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(49)
[0586] 在0℃、氮气氛下，将2，5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(0.295g，1.93mmol)的无水DCM(5ml)溶液逐滴加入到搅拌着的三氯化铝(0.714g，5.35mmol)的无水DCM(10ml)悬浮液中。将得到的悬浮液在0℃下搅拌10分钟。在0℃下，向所述搅拌着的悬浮液中逐滴加入2-(3-溴苯基)乙酰氯(48)(0.500g，2.14mmol)的无水DCM(5ml)溶液。将得到的悬浮液升温至室温，并在室温下进一步搅拌18小时。将反应混合物倒入冰(50ml)和浓HCl(2ml)中。分离各层，并用DCM(2×50ml)萃取水层。依次用2M HCl(2×75ml)、水(50ml)和饱和NaHCO3(50ml)清洗合并的有机物。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗制产物，其直接在下一阶段中使用；m/z(LC-MS，ESI-)，RT＝2.46分钟(M-H＝350.00)。
[0587] (c)4-(3-溴苄基)-5，7-二甲基-2，6-二氢-1H-吡咯[3，4-d]哒嗪-1-酮(50)[0588] 将水合肼(0.110ml，1.48mmol)加入到4-(2-(3-溴苯基)乙酰基)-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(49)(0.470g，1.34mmol)的乙酸(20ml)溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌2天。将反应混合物蒸发至干燥并重新溶于EtOAc(200ml)中，依次用2M NaOH(100ml)和饱和盐水(50ml)清洗。将有机层通过Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗制产物。用快速二氧化硅色谱纯化粗制产物，洗脱梯度为0-100％乙酸乙酯的异己烷溶液。将纯级分蒸发至干燥，得到所需物质，为浅褐色固体(0.253g，产率56.7％)；1
H NMR(400.132MHz，MeOD)δ2.18(3H，s)，2.50(3H，s)，4.03(2H，s)，7.04-7.11(2H，m)，
7.25(2H，m)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.84分钟(M+H＝333.97)。
[0589] (d)3-((5，7-二甲基-1-氧-2，6-二氢-1H-吡咯[3，4-d]哒嗪-4-基)甲基)苯甲酸(51)
[0590] 将4-(3-溴苄基)-5，7-二甲基-2，6-二氢-1H-吡咯[3，4-d]哒嗪-1-酮(50)(0.188g，0.57mmol)、六羰基钼(0.224g，0.85mmol)、N，N-二甲基吡啶-4胺(0.138g，1.13mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.197ml，1.13mmol)和乙酰氧基(2-(二邻甲苯基膦)苄基)钯(0.027g，0.03mmol)悬浮于二噁烷(2.0ml)和水(2.0ml)的混合物中，并密封于微波管中。在微波反应器中将反应在150℃加热30分钟，并冷却至室温。用水(50ml)和EtOAc(50ml)稀释反应混合物。通过硅藻土过滤反应混合物。分离各层，并用2M HCl将水溶液调节至pH2。通过过滤收集得到的沉淀，用水(50ml)、Et2O(50ml)清洗，并在真空下干燥，得到所需物质，为棕色固体(0.200g，产率＞100％)，其使用时无需进一步纯
1
化。H NMR(400.132MHz，DMSO)δ2.26(3H，s)，2.51(3H，s)，4.13(2H，s)，7.39-7.48(2H，m)，
7.78(2H，m)，11.08(1H，s)，11.93(1H，s)，12.86(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.41分钟(M+H＝298.08)。
[0591] (e)4-(3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苄基)-5，7-二甲基-2，6-二氢-1H-吡咯[3，4-d]哒嗪-1-酮(52a)
[0592] 将2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(0.179g，0.47mmol)加入到3-((5，7-二甲基-1-氧-2，6-二氢-1H-吡咯[3，4-d]哒嗪-4-基)甲基)苯甲酸(51)(0.100g，0.34mmol)、4-甲氧基哌啶(0.043g，0.37mmol)和三乙胺(0.117ml，0.84mmol)的DMF(2ml)溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌5小时。用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化粗制产物，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合1
物的级分蒸发至干燥，得到所需化合物(0.054g，产率40.9％)。H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.18-1.93(4H，m)，2.24(3H，s)，2.51(3H，s)，3.02-3.19(2H，m)，3.25(3H，s)，3.40(2H，m)，3.76-3.97(1H，m)，4.09(2H，s)，7.14(1H，s)，7.20(1H，d)，7.27(1H，d)，7.36(1H，t)，
11.08(1H，s)，11.92(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.38分钟(M+H＝395.09)。
[0593] (f)4-(3-(4-乙氧基哌啶-1-羰基)苄基)-5，7-二甲基-2，6-二氢-1H-吡咯[3，4-d]哒嗪-1-酮(52b)
[0594] 将2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(0.163g，0.43mmol)加入到3-((5，7-二甲基-1-氧-2，6-二氢-1H-吡咯[3，4-d]哒嗪-4-基)甲基)苯甲酸(51)(0.091g，0.31mmol)、4-乙氧基哌啶(0.044g，0.34mmol)和三乙胺(0.107ml，0.77mmol)的DMF(2ml)溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌16小时。用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化粗制产物，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所
1
需化合物的级分蒸发至干燥，得到所需物质(0.028g，产率22.5％)。H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.11(3H，t)，1.16-1.95(4H，m)，2.24(3H，s)，2.51(3H，s)，2.99-3.26(2H，m)，
3.33-3.54(4H，m)，3.85-4.01(1H，m)，4.09(2H，s)，7.14(1H，s)，7.20(1H，d)，7.27(1H，d)，7.35(1H，t)，11.08(1H，s)，11.92(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.53分钟(M+H＝
409.13)。
[0595] 实施例26
[0596]
[0597] (a)4-(2-(3-(4-乙氧基哌啶-1-羰基)-4-氟苯基)乙酰基)2，5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(53)
[0598] 在0℃、氮气氛下，将2，5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(0.545g，3.56mmol)的无水DCM(10ml)溶液逐滴加入到搅拌着的三氯化铝(1.078g，8.08mmol)的无水DCM(20ml)悬浮液中。将得到的悬浮液在0℃下搅拌10分钟。在0℃下向所述搅拌着的悬浮液中逐滴加入必需的酰基氯溶液[之前制备的；在0℃下通过搅拌将1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.428ml，3.23mmol)加入到2-(3-(4-乙氧基哌啶-1-羰基)4-氟苯基)乙酸(1.000g，3.23mmol)的无水DCM(10ml)溶液中，并搅拌2小时]。将得到的悬浮液升温至室温并在室温下进一步搅拌18小时。未反应完全，再加入三氯化铝(1.078g，8.08mmol)并将溶液在室温下进一步搅拌1小时。将反应混合物倒入冰(100ml)和浓HCl(5ml)中。分离各层，并用DCM(2×100ml)萃取水层。分别用2M HCl(2×150ml)、水(100ml)和饱和NaHCO3(100ml)清洗合并的有机物。将有机层通过Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗制的产物。用快速二氧化硅色谱纯化粗制产物，洗脱梯度为0-100％乙酸乙酯的异己烷溶液。将纯级分蒸发至干燥，
1
得到所需物质，为浅褐色固体(1.241g，产率86％)；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.14(3H，t)，1.42-1.66(2H，m)，1.71(1H，m)，1.85(1H，m)，2.00(3H，s)，2.32(3H，s)，3.06(1H，m)，
3.39-3.52(5H，m)，3.75(3H，s)，3.93-4.02(3H，m)，6.92(1H，t)，7.07(1H，m)，7.17(1H，m)，
8.43(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝2.02分钟(M+H＝445.24)。
[0599] (b)4-(3-(4-乙氧基哌啶-1-羰基)-4-氟苄基)-5，7-二甲基-2，6-二氢-1H-吡咯[3，4-d]哒嗪-1-酮(54)
[0600] 将水合肼(0.037ml，0.49mmol)加入到4-(2-(3-(4-乙氧基哌啶-1-羰基)-4-氟苯基)乙酰基)-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(53)(0.200g，0.45mmol)的乙酸(8ml)溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌2天。将得到的混合物蒸发至干燥，并将残余物与甲苯共沸，得到粗制的胶状物，将所述胶状物用NMP、DMSO和水的混合物粉碎，得到固体，通过过滤收集所述固体，用醚清洗并在真空下干燥，得到所需化合物，为白色固体(0.112g，产1
率58.4％)；H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.11(3H，t)，1.29(1H，m)，1.42(1H，m)，1.71(1H，m)，1.86(1H，m)，2.27(3H，s)，2.51(3H，s)，3.04(1H，m)，3.24-3.39(2H，m)，3.46(2H，m)，
3.52(1H，m)，3.97(1H，s)，4.07(2H，s)，7.13-7.30(3H，m)，11.07(1H，s)，11.94(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.62分钟(M+H＝427.12)。
[0601] (c)4-(2-(3-(4-乙氧基哌啶-1-羰基)-4-氟苯基)乙酰基)-1，2，5-三甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(55)
[0602] 将碘甲烷(0.056ml，0.90mmol)加入到4-(2-(3-(4-乙氧基哌啶-1-羰基)-4-氟苯基)乙酰基)2，5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(53)(0.200g，0.45mmol)和碳酸钾(0.249g，1.80mmol)的DMF(10ml)溶液中。将得到的悬浮液在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(75ml)中并用EtOAc(3×50ml)萃取。用水(50ml)和饱和盐水(50ml)清洗合并的有机层。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗制的产物。用快速二氧化硅色谱纯化粗制产物，洗脱梯度为0-100％乙酸乙酯的异己烷溶液。将纯级分蒸发至干燥，得1
到所需物质，为黄色胶状物(0.158g，产率77％)；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.14(3H，t)，1.43-1.65(2H，m)，1.72(1H，m)，1.85(1H，m)，2.05(3H，s)，2.38(3H，s)，3.06(1H，m)，
3.32(3H，s)，3.45(5H，m)，3.74(3H，s)，3.91(2H，s)，3.99(1H，m)，6.93(1H，t)，7.08(1H，m)，
7.17(1H，m)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝2.15分钟(M+H＝459.36)。
[0603] (d)4-(3-(4-乙氧基哌啶-1-羰基)-4-氟苄基)-5，6，7-三甲基-2，6-二氢-1H-吡咯[3，4-d]哒嗪-1-酮(56)
[0604] 将水合肼(0.028ml，0.38mmol)加入到4-(2-(3-(4-乙氧基哌啶-1-羰基)-4-氟苯基)乙酰基)-1，2，5-三甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(55)(0.158g，0.34mmol)的乙酸(4ml)溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌2天。将得到的混合物蒸发至干燥，并将残余物与甲苯共沸，得到粗制产物，用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化粗制产物，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到所需化合物(0.049g，产率1
32.3％)；H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.11(3H，t)，1.29(1H，m)，1.41(1H，m)，1.72(1H，m)，
1.86(1H，m)，2.29(3H，s)，2.60(3H，s)，3.05(1H，m)，3.28(3H，s)，3.46(2H，m)，3.53(3H，s)，
3.96(1H，m)，4.12(2H，s)，7.16-7.28(3H，m)，11.17(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.78分钟(M+H＝441.11)。
[0605] 实施例27
[0606]
[0607] (a)4-(2-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯基)乙酰基)-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(57)
[0608] 在0℃、氮气氛下，将2，5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(0.114g，0.74mmol)的无水DCM(5ml)溶液逐滴加入到搅拌着的三氯化铝(0.226g，1.69mmol)的无水DCM(10ml)悬浮液中。将得到的悬浮液在0℃下搅拌10分钟。在0℃下向所述搅拌着的悬浮液中逐滴加入必需的酰基氯溶液[之前制备的；在0℃下将1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.090ml，0.68mmol)加入到2-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯基)乙酸(43)(0.200g，0.68mmol)的无水DCM(5ml)溶液中，并搅拌2小时]。将得到的悬浮液升温至室温，然后在室温下进一步搅拌18小时。未反应完全，再加入三氯化铝(0.226g，1.69mmol)并将溶液在室温下进一步搅拌1小时。将反应混合物倒入冰(50ml)和浓HCl(2ml)中。
分离各层，并用DCM(2×50ml)萃取水层。依次用2M HCl(2×75ml)、水(50ml)和饱和NaHCO3(50ml)清洗合并的有机物。将有机层通过Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗制的产物。用快速二氧化硅色谱纯化粗制产物，洗脱梯度为0-100％EtOAc的异己烷溶液。将纯级分蒸发至干燥，得到4-(2-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯基)乙酰基)-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(0.223g，产率76％)，为乳白色固体。1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.57-1.90(4H，m)，1.98(3H，s)，2.31(3H，s)，3.07(1H，m)，3.29(3H，s)，3.36-3.55(3H，m)，3.75(3H，s)，3.92(1H，m)，3.97(2H，s)，6.93(1H，t)，7.07(1H，m)，7.17(1H，m)，8.50(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.89分钟(M+H＝431.19)。
[0609] (b)4-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苄基)-5，7-二甲基-2，6-二氢-1H-吡咯[3，4-d]哒嗪-1-酮(58)
[0610] 将水合肼(0.021ml，0.28mmol)加入到4-(2-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯基)乙酰基)-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(57)(0.108g，0.25mmol)的乙酸(4ml)溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌2天。将得到的混合物蒸发至干燥，并将残余物与甲苯共沸，得到粗制产物，用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化粗制产物，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到所需物质(0.033g，产率31.9％)。1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ1.30(1H，m)，1.44(1H，m)，1.72(1H，m)，1.87(1H，m)，2.27(3H，s)，2.51(3H，s)，3.05(1H，m)，3.26(3H，s)，3.32(2H，m)，3.42(1H，m)，3.92(1H，m)，4.08(2H，s)，7.14-7.30(3H，m)，11.08(1H，s)，11.94(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.44分钟(M+H＝413.36)。
[0611] (c)4-(2-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯基)乙酰基)-1，2，5-三甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(59)
[0612] 将碘甲烷(0.029ml，0.46mmol)加入到4-(2-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯基)乙酰基)-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(57)(0.100g，0.23mmol)和碳酸钾(0.048g，0.35mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的悬浮液在室温下搅拌16小时。未反应完全，再加入碘甲烷(0.029ml，0.46mmol)并将悬浮液在室温下进一步搅拌4小时。未反应完全，因此将温度升高至50℃，并将反应混合物进一步搅拌3小时。将反应混合物倒入水(75ml)中，用EtOAc(3×50ml)萃取，用水(50ml)和饱和盐水(50ml)清洗合并的有机层。用将有机层通过Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗制产物。用快速二氧化硅色谱纯化粗制产物，洗脱梯度为0-100％乙酸乙酯的异己烷溶液。将纯级分蒸发至干燥，得到所需物质，为无色胶状物(0.082g，产率79％)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝2.06分钟(M+H＝445.30)。
[0613] (d)4-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苄基)-5，6，7-三甲基-2，6-二氢-1H-吡咯[3，4-d]哒嗪-1-酮(60)
[0614] 将水合肼(0.014ml，0.19mmol)加入到4-(2-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯基)乙酰基)-1，2，5-三甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(59)(0.076g，0.17mmol)的乙酸(4ml)溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌2天。将得到的混合物蒸发至干燥，并将残余物与甲苯共沸，得到粗制产物，用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化粗制产物，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到所需化合物(4.00mg，产率5.49％)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.60分钟(M+H＝427.11)。
[0615] 实施例28
[0616]
[0617] (a)5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(61)
[0618] 在氮气氛下，将丙烯酸甲酯(0.523ml，5.81mmol)和1-(1-异氰基乙基磺酰基)-4-甲基苯(1.215g，5.81mmol)的二乙醚(16.5ml)和DMSO(8.5ml)溶液逐滴加入到搅拌着的氢化钠(60％分散体)(0.372g，9.29mmol)的二乙醚(25ml)悬浮液中。将得到的悬浮液在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入2％氯化钠溶液(200ml)中，分离各层，并用Et2O(4×50ml)萃取水溶液，将有机层合并，用水(50ml)清洗，通过Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到浅褐色固体。用快速二氧化硅色谱纯化粗制产物，洗脱梯度为0-40％乙酸乙酯的异己烷溶液。将纯级分蒸发至干燥，得到所需化合物，为白色固体(0.527g，产率65.2％)；1
H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ2.19(3H，s)，3.72(3H，s)，6.23(1H，m)，7.21(1H，m)，8.09(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.30分钟(未检测到大量离子)。
[0619] (b)4-(2-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯基)乙酰基)-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(62)
[0620] 在0℃、氮气氛下，将5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(61)(0.104g，0.74mmol)的无水DCM(5ml)溶液逐滴加入到搅拌着的三氯化铝(0.226g，1.69mmol)的无水DCM(10ml)悬浮液中。将得到的悬浮液在0℃下搅拌10分钟。在0℃下向所述搅拌着的悬浮液中逐滴加入必需的酰基氯溶液[之前制备的；在0℃下将1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.090ml，0.68mmol)加入到2-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯基)乙酸(43)(0.200g，0.68mmol)的无水DCM(5ml)溶液中，并搅拌2小时]。将得到的悬浮液升温至室温，并在室温下进一步搅拌18小时。反应未完全，再加入三氯化铝(0.226g，1.69mmol)，并将溶液在室温下进一步搅拌1小时。将反应混合物倒入冰(50ml)和浓HCl(2ml)中。分离各层，并用DCM(2×50ml)萃取水层。依次用2M HCl(2×75ml)、水(50ml)和饱和NaHCO3(50ml)清洗合并的有机物。将有机层通过Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗制的产物。用快速二氧化硅色谱纯化粗制产物，洗脱梯度为0-100％乙酸乙酯的异己烷溶液。将纯级分蒸发至
1
干燥，得到所需物质，为无色胶状物(0.117g，产率41.5％)；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.44-1.77(3H，m)，1.85(1H，m)，2.10(3H，s)，3.08(1H，m)，3.29(3H，s)，3.36-3.55(3H，m)，3.75(3H，s)，3.92(1H，m)，4.16(2H，m)，6.93(1H，t)，7.07-7.12(2H，m)，7.21(1H，m)，
8.82(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.72分钟(M+H＝417.20)。
[0621] (c)4-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苄基)-5-甲基-2，6-二氢-1H-吡咯[3，4-d]哒嗪-1-酮(63)
[0622] 将水合肼(0.023ml，0.31mmol)加入到4-(2-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯基)乙酰基)-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(62)(0.117g，0.28mmol)的乙酸(4ml)中。将得到的溶液在室温下搅拌2天。将得到的混合物蒸发至干燥，并将残余物与甲苯共沸，得到粗制产物，用制备型HPLC(Waters XBridgePrep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化粗制产物，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到所需化合物(0.022g，产率19.65％)；
1
H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.21(1H，m)，1.34(1H，m)，1.62(1H，m)，1.77(1H，m)，2.25(3H，s)，2.96(1H，m)，3.15-3.36(6H，m)，3.82(1H，s)，4.05(2H，s)，7.07-7.15(2H，m)，7.19(1H，m)，7.33(1H，s)，11.22(1H，s)，12.15(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.39分钟(M+H＝
399.15)。
[0623] 实施例29
[0624]
[0625] (a)(Z)-5，6-二氯-3-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(64)
[0626] 将装有5，6-二氯异苯并呋喃-1，3-二酮(370mg，1.71mmol)、2-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯基)乙酸(43)(496mg，1.68mmol)和乙酸钠(34mg，0.41mmol)的烧瓶放入在210℃预先加热的铝块中。将得到的混合物进一步在240℃下加热并搅拌1小时，然后冷却。将残余物在乙醇(～25ml)中用超声粉碎，并通过抽滤收集固体，得到粗制产物(128mg，16.92％)，其直接使用无需进一步纯化；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝2.79(M+H 450.1 & 452.0)。
[0627] (b)6，7-二氯-4-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(65)
[0628] 将(Z)-5，6-二氯-3-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(64)(127mg，0.28mmol)放入水(2ml)和N，N-二甲基甲酰胺(0.500ml)中。用水合肼(0.080ml，1.65mmol)处理得到的混合物，并将反应加热至105℃搅拌90分钟。将反应混合物冷却，用水(～10ml)稀释并通过抽滤收集固体，得到粗制产物，用快速二氧化硅色谱纯化粗制产物，用纯乙酸乙酯洗脱。将纯级分蒸发至干燥，并将残余物在二乙醚中粉
1
碎，在真空下干燥，得到所需物质，为白色固体(46.0mg，产率35％)；H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.30-1.40(1H，m)，1.44-1.53(1H，m)，1.72-1.79(1H，m)，1.87-1.94(1H，m)，
3.04-3.11(1H，m)，3.29(3H，s)，3.30-3.40(2H，m)，3.44-3.49(1H，m)，3.92-4.00(1H，m)，
4.37(2H，s)，7.26(1H，t)，7.38-7.45(2H，m)，8.29(1H，s)，8.40(1H，s)，12.83(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝2.13(M+H 464 & 465.9)。
[0629] 实施例30
[0630]
[0631] (a)(Z)-6-氯-3-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(67)和(Z)-5-氯-3-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯亚甲基)异苯
并呋喃-1(3H)-酮(66)
[0632] 将装有5-氯异苯并呋喃-1，3-二酮(313mg，1.71mmol)、2-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯基)乙酸(43)(496mg，1.68mmol)和乙酸钠(37mg，0.45mmol)的烧瓶放入在210℃预先加热的铝块中。将得到的混合物进一步在240℃下加热并搅拌45分钟，然后冷却。将残余物放入乙醇(～10ml)中并加入二乙醚(～40ml)。通过抽滤收集所得的固体。将滤液蒸发，并用快速二氧化硅色谱纯化残余物，洗脱梯度为50-100％EtOAc的异己烷溶液。将所需化合物级分蒸发至干燥，得到2种区域异构体67，为浅褐色固体(27.0mg，1
3.87％)；HNMR(400.132MHz，DMSO)δ1.38-1.55(2H，m)，1.79-1.86(1H，m)，1.89-1.96(1H，m)，3.12-3.19(1H，m)，3.28(3H，s)，3.36-3.43(2H，m)，3.45-3.51(1H，m)，3.96-4.03(1H，m)，7.05(1H，s)，7.45(1H，t)，7.80(1H，dd)，7.88-7.92(1H，m)，7.98(1H，dd)，8.07(1H，d)，8.12(1H，d)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝2.65(M+H416.1 & 417.9)；和66为浅褐色固
1
体(55.0mg，7.87％)；H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.38-1.54(2H，m)，1.79-1.85(1H，m)，
1.89-1.96(1H，m)，3.11-3.19(1H，m)，3.28(3H，s)，3.35-3.43(2H，m)，3.44-3.50(1H，m)，
3.95-4.02(1H，m)，7.09(1H，s)，7.44(1H，t)，7.73(1H，dd)，7.77(1H，dd)，7.85-7.89(1H，m)，7.99(1H，d)，8.28(1H，d)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝2.63(M+H 416.1 & 417.9)其在下一阶段直接使用。
[0633] (b)6-氯-4-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(68)
[0634] 将(Z)-5-氯-3-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(66)(53mg，0.13mmol)悬浮于水(1.5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中，并用一水合肼(35μl，0.72mmol)处理。将得到的混合物在105℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却并用水(～5ml)稀释，用DCM(2×5ml)萃取混合物。将合并的有机物蒸发至干燥，得到粗制产物，用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化粗制产物，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和乙腈的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到所需物质，为白色固体(13mg，产率
1
24％)；H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.28-1.38(1H，m)，1.40-1.50(1H，m)，1.49-1.76(1H，m)，1.83-1.91(1H，m)，3.01-3.09(1H，m)，3.25(3H，s)，3.26-3.37(2H，m)，3.40-3.46(1H，m)，3.88-3.96(1H，m)，4.34(2H，s)，7.22(1H，t)，7.35-7.42(2H，m)，7.87(1H，dd)，8.02(1H，d)，8.26(1H，d)，12.68(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝2.24(M+H 430.6)。
[0635] (c)7-氯-4-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(69)
[0636] 将(Z)-6-氯-3-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(67)(25mg，0.06mmol)置于水(1ml)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中，并用一水合肼(20μl，0.41mmol)处理。将得到的混合物在105℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却，并用水(～5ml)稀释，用DCM(2×5ml)萃取混合物。将合并的有机物蒸发至干燥，得到粗制产物，用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径
19mm，长100mm)纯化粗制产物，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和乙腈的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到所需物质，为白色泡沫(10mg，产率
1
39％)；H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.26-1.35(1H，m)，1.40-1.49(1H，m)，1.67-1.74(1H，m)，1.83-1.90(1H，m)，2.99-3.06(1H，m)，3.26(3H，s)，3.26-3.36(2H，m)，3.39-3.45(1H，m)，3.88-3.95(1H，m)，4.33(2H，s)，7.22(1H，t)，7.31(1H，dd)，7.38-7.42(1H，m)，7.94(1H，dd)，8.00(1H，d)，8.21(1H，d)，12.72(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝2.23(M+H 430.7)。
[0637] 实施例31
[0638]
[0639] (a)4-(3-(4-叔丁氧基哌啶-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(70)
[0640] 用三乙胺(0.750ml，5.38mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(1.15g，3.03mmol)处理2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(1)(650mg，2.18mmol)和4-叔丁氧基哌啶(350mg，2.23mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(11ml)溶液。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(～200ml)中，通过抽滤收集所得的固体，并干燥，得到粗制产物，用快速二氧化硅色谱纯化粗制产物，洗脱梯度为2-10％甲醇的二氯甲烷溶液。将纯级分蒸发至干燥，并在真空下干燥，得到所需物质，为白
1
色固体(460mg，产率48.2％)；H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.14(9H，s)，1.19-1.38(2H，m)，
1.53-1.60(1H，m)，1.70-1.77(1H，m)，3.02-3.10(1H，m)，3.16-3.28(2H，m)，3.70-3.77(1H，m)，4.02-4.10(1H，m)，4.33(2H，s)，7.20(1H，t)，7.31-7.35(1H，m)，7.38-7.42(1H，m)，
7.81-7.90(2H，m)，7.97(1H，d)，8.27(1H，dd)，12.56(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT ＝
2.13(M+H 438.2)。
[0641] 实施例32
[0642]
[0643] (a)4-[[3-[4-[(2-甲基丙-2-基)氧基]哌啶-1-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮(71)
[0644] 向20ml小瓶中加入3-[(4-氧-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸(1b)(50mg，0.178mmol)。向该小瓶中加入N，N-二甲基乙酰胺(2ml)和三乙胺(70μl，0.445mmol)。将该混合物搅拌5分钟，然后加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐，将该溶液进一步搅拌5分钟。然后加入4-[(2-甲基丙-2-基)氧基]哌啶盐酸盐(35mg，
0.178mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(1ml)溶液和三乙胺(25μl，0.179mmol)，将反应在室温下搅拌2小时，然后用制备型HPLC纯化，得到所需化合物；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝
1.74(M+H 420.4)。
[0645] 实施例33
[0646]
[0647] (a)4-[[4-氟-3-[4-(3-甲基吡啶-2-基)氧基哌啶-1-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮(72a)
[0648] 用 氢 化 钠 (60 ％ 的 矿 物 油 分 散 物；3.8mg，0.157mmol)处 理 粗 制4-[[4-氟-3-(4-羟基哌啶-1-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮(2a)(50mg，0.131mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(1ml)溶液，并将反应在室温下搅拌，直到泡腾停止。然后加入
2-氟-3-甲基吡啶(16mg，0.144mmol)，并将反应混合物密封于微波管中，加热至170℃，在该温度下保持250秒，然后冷却至室温。然后用制备型HPLC纯化该混合物，得到所需物质；
m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝4.22(M+H 473.2)
[0649] (b)相似实施例
[0650] 使用与72a描述的方法相似的方法，使4-[[4-氟-3-(4-羟基哌啶-1-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮与合适的氟吡啶在170℃反应10分钟，用制备型HPLC纯化，得到所需化合物。
[0651]
[0652]
[0653] 实施例34
[0654]
[0655] (a)4-((2-(4-叔丁氧基哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(73)[0656] 在25℃下，将4-叔丁氧基哌啶盐酸盐(227mg，1.17mmol)和三乙胺(0.327ml，2.35mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液一次性加入到搅拌着的4-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)吡啶甲酸(5)(300mg，1.07mmol)、三乙胺(0.327ml，2.35mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(607mg，1.60mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中。将得到的溶液在25℃下搅拌4小时，然后用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18OBD柱，5μ二氧化硅，直径30mm，长100mm)纯化粗制混合物，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发
1
至干燥并冻干，得到所需化合物，为固体(250mg，产率，55.7％)；H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.15(9H，s)，1.25-1.40(2H，m)，1.56-1.63(1H，m)，1.71-1.79(1H，m)，3.08-3.23(2H，m)，3.44-3.50(1H，m)，3.71-3.78(1H，m)，4.01-4.08(1H，m)，4.40(2H，s)，7.39(1H，dd)，
7.48-7.49(1H，m)，7.83-7.87(1H，m)，7.90(1H，td)，7.94-7.97(1H，m)，8.28(1H，dd)，
8.46-8.48(1H，m)，12.60(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.67(M+H 421.5)。
[0657] 实施例35
[0658]
[0659] (a)4-(4-氟-3-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(74)
[0660] 在25℃、空气氛下，将O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(572mg，1.51mmol)一次性加入到2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(1)(300mg，1.01mmol)和三乙胺(0.308ml，2.21mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中。将得到的溶液在25℃搅拌10分钟。逐滴加入4-甲基哌啶-4-醇盐酸盐(154mg，1.02mmol)和三乙胺(0.308ml，2.21mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液，并将得到的溶液在25℃搅拌2小时。用DCM(100ml)稀释反应混合物，并依次用水(3×50ml)和饱和盐水(20ml)清洗。通过MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发，得到粗制产物，用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化粗制产物，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到
1
所需化合物，为胶状物(94mg，产率23.63％)；H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.13(3H，s)，
1.29-1.47(4H，m)，3.20-3.28(4H，m)，4.32(2H，s)，4.41(1H，s)，7.19(1H，d)，7.31(1H，dd)，
7.38-7.42(1H，m)，7.83(1H，td)，7.88(1H，td)，7.96(1H，d)，8.27(1H，dd)，12.56(1H，s)；
m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.45(M+H 396.4)。
[0661] 实施例36
[0662]
[0663] (a)4-(2-吗啉代-2-氧乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(75)
[0664] 在甲苯(75ml)中加入4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(10g，49.69mmol)，四丁基硫酸氢铵(0.844g，2.48mmol)和2-氯-1-吗啉代乙酮(8.13g，49.69mmol)，向其中加入NaOH(40g，400.03mmol)的水(45ml)溶液，将反应在25℃下搅拌过夜。反应混合物用水(100ml)结束反应，用Et2O(3×75ml)萃取，通过MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发，得到白色固体。将该白色固体重新溶于DCM并仔细地蒸发，得到黄色胶状物，加入二乙醚，然后加入异己烷，直到观察到浑浊的溶液。将体系进行搅拌，得到固体，通过过滤收集该固体，并在真1
空下干燥，得到所需化合物，为白色固体(15.30g，产率94％)；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.58-1.49(0H，m)，1.72-1.61(2H，m)，1.89-1.82(2H，m)，3.12-3.06(2H，m)，
3.61-3.54(6H，m)，3.68-3.67(4H，m)，3.80-3.72(1H，m)，4.18(2H，s)。
[0665] (b)1-吗啉代-2-(哌啶-4-基氧基)乙酮(76)
[0666] 将4-(2-吗啉代-2-氧乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(75)(5g，15.23mmol)加入到6.0HCl的丙-2-醇(30ml，180.00mmol)溶液中，将反应在25℃下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干燥，用离子交换色谱纯化粗制物质，使用SCX柱。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将级分蒸发至干燥，得到黄色胶状物。通过在0.72mBar下蒸馏纯化粗制产物，收集在155℃蒸馏的馏分，得到所需物质，为无色胶状物(1.950g，产率56.1％)；1
H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.50-1.41(2H，m)，1.96-1.89(2H，m)，2.64-2.58(2H，m)，
3.10-3.04(2H，m)，3.50-3.43(1H，m)，3.63-3.56(4H，m)，3.70-3.67(4H，m)，4.17(2H，s)；NH质子消失。
[0667] (c)4-(4-氟-3-(4-(2-吗啉代-2-氧乙氧基)哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(77)
[0668] 将2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(1)(0.2g，0.67mmol)、1-吗啉代-2-(哌啶-4-基氧基)乙酮(76)(0.153g，0.67mmol)和2-(1H-苯并[d][1，2，
3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲四氟硼酸盐(0.215g，0.67mmol)溶于DMF(10ml)，向该溶液中加入DIPEA(0.117ml，0.67mmol)，并将反应搅拌1小时。将溶剂蒸发至干燥，将胶状物溶于乙腈(4ml)。用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化粗制产物，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到所需物质，为白色泡沫
1
(0.214g，62.8 ％ )；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.64-1.53(1H，m)，1.75-1.67(2H，m)，
1.86-1.75(1H，m)，1.98-1.93(1H，m)，3.16-3.07(1H，m)，3.57-3.39(3H，m)，3.64-3.58(2H，m)，3.72-3.66(5H，m)，4.11-3.99(1H，m)，4.19(2H，q)，4.27(2H，s)，7.02(1H，t)，
7.32-7.26(2H，m)，7.77-7.69(3H，m)，8.49-8.44(1H，m)，10.51(1H，s)；由于存在旋转异构体，因此存在很宽的峰；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.48(M+H 509)。
[0669] (d)4-(2-吗啉代乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(78)
[0670] 将4-(2-吗啉代-2氧乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(75)(8.84g，26.92mmol)溶于干燥的THF(50ml)，向该溶液中加入硼烷-甲基硫醚络合物(20.19ml，40.38mmol)，将反应在40℃下搅拌3小时然后在室温下过夜。将胶状混合物蒸发，并用2.0N碳酸钠(50ml)结束反应，用EtOAc(3×75ml)萃取，通过MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发，得到所需物质，为无1
色液体(6.50g，产率77％)；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.54-1.45(2H，m)，
1.84-1.79(2H，m)，2.90-2.84(2H，m)，3.16-3.03(6H，m)，3.79-3.67(5H，m)，3.97(2H，t)，
4.15-4.10(2H，m)。
[0671] (e)4-(2-(哌啶-4-基氧基)乙基)吗啉(79)
[0672] 将4-(2-吗啉代乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(78)(7.0g，22.26mmol)加入到6.0HCl的丙-2-醇(30ml，180.00mmol)溶液中，将反应在25℃下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干燥，并重新溶于甲醇(75ml)和水(7ml)，通过搅拌将该溶液用固体氢氧化钠碱化1小时。将反应过滤并蒸发，得到胶状固体。将该固体在乙酸乙酯(75ml)中搅拌20分钟，过滤并蒸发，得到清澈的液体。通过在1.2mBar下蒸馏纯化粗制产物，收集在120℃
1
蒸馏的馏分，得到所需物质，为无色的油状物(3.10g，65.0％)；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.47-1.38(2H，m)，1.93-1.89(2H，m)，2.53-2.51(4H，m)，2.63-2.56(4H，m)，3.08(2H，dt)，3.38-3.31(1H，m)，3.61(2H，t)，3.71(4H，dd)。
[0673] (f)4-(4-氟-3-(4-(2-吗啉代乙氧基)哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(80)
[0674] 将2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(1)(0.2g，0.67mmol)、4-(2-(哌啶-4-基氧基)乙基)吗啉(79)(0.144g，0.67mmol)和2-(1H-苯并[d][1，2，
3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲四氟硼酸盐(0.215g，0.67mmol)溶于DMF(10ml)，向该溶液中加入DIPEA(0.117ml，0.67mmol)，并将反应搅拌1小时。将溶剂蒸发至干燥，将胶状物溶于乙腈(4ml)。用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化粗制产物，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到所需物质，为白色泡沫
1
(0.055g，产率16.6％)；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.60-1.48(1H，m)，1.83-1.64(2H，m)，1.94-1.88(1H，m)，2.59-2.57(4H，m)，2.64(2H，t)，3.14-3.05(1H，m)，3.49-3.37(1H，m)，3.58-3.51(1H，m)，3.66-3.60(3H，m)，3.74-3.72(4H，m)，4.06-3.94(1H，m)，4.28(2H，s)，7.01(1H，t)，7.32-7.26(2H，m)，7.77-7.70(3H，m)，8.48-8.44(1H，m)，10.77(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.57(M+H 495)。
[0675] 实施例37
[0676]
[0677] (a)4-(2-(二甲基氨基)2-氧乙氧基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(81)
[0678] 向甲苯(50ml)中加入4-羟基哌啶-1-羧酸苯甲酯(5g，21.25mmol)、四丁基硫酸氢铵(0.361g，1.06mmol)和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(4.13g，27.63mmol)，并向该溶液中加入氢氧化钠(21g，21.02mmol)的水(30ml)溶液，将反应在25℃下搅拌过夜。用水(100ml)将反应混合物结束反应，用Et2O(3×75ml)萃取，通过MgSO4干燥有机层，过1
滤并蒸发，得到所需化合物，为橙色液体(6.00g，产率88％)；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.65-1.55(2H，m)，1.93-1.86(2H，m)，2.95(3H，s)，3.03(3H，s)，3.25-3.18(2H，m)，
3.63-3.57(1H，m)，3.85-3.79(2H，m)，4.17(2H，s)，5.12(2H，s)，7.38-7.30(5H，m)。
[0679] (b)N，N-二甲基-2-(哌啶-4-基氧基)乙酰胺(82)
[0680] 向乙醇(40ml)中加入4-(2-(二甲基氨基)-2-氧乙氧基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(81)(3.0g，9.36mmol)和钯碳催化剂(0.100g，0.94mmol)。将其在氢气氛下搅拌3小时。将反应过滤，并将溶剂蒸发，得到粘性澄清的油状物。通过在0.5mBar下蒸馏纯化粗制产物，收集在90℃蒸馏的馏分，得到所需物质，为无色油状物(1.000g，产率57.3％)；
1
H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.51-1.42(2H，m)，1.98-1.92(2H，m)，2.63-2.57(2H，m)，
2.95(3H，s)，3.10-3.05(5H，m)，3.51-3.44(1H，m)，4.17(2H，s)NH质子消失。
[0681] (c)2-(1-(2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基氧基)-N，N-二甲基乙酰胺(83)
[0682] 将2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(1)(0.2g，0.67mmol)、N，N-二甲基-2-(哌啶-4-基氧基)乙酰胺(82)(0.125g，0.67mmol)和2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲四氟硼酸盐(0.215g，0.67mmol)溶于DMF(10ml)，向该溶液中加入DIPEA(0.117ml，0.67mmol)，并将反应搅拌1小时。将溶剂蒸发至干燥，将胶状物溶于乙腈(4ml)。用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化粗制产物，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到所需物质，为乳白色固体(0.191g，
1
产 率61.1 ％)；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.98-1.55(4H，m)，2.96(3H，s)，3.03(3H，s)，3.17-3.06(1H，m)，3.60-3.43(2H，m)，3.72-3.67(1H，m)，4.08-3.99(1H，m)，4.19(2H，q)，4.28(2H，s)，7.01(1H，t)，7.32-7.26(2H，m)，7.78-7.70(3H，m)，8.48-8.46(1H，m)，
10.89(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.55(M+H 467)。
[0683] (d)4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(84)
[0684] 将4-(2-(二甲基氨基)-2-氧乙氧基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(81)(4.5g，14.50mmol)溶于干燥的THF(50ml)，向该溶液中加入硼烷-甲基硫醚络合物(10.53ml，
21.07mmol)，将反应在40℃下搅拌3小时然后在室温下过夜。将胶状混合物蒸发，并用2.0N Na2CO3(50ml)结束反应，用EtOAc(3×75ml)萃取，通过MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发，得
1
到所需物质，为无色液体(4.00g，产率93％)；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.60-1.51(2H，m)，1.88-1.78(2H，m)，2.65(6H，s)，2.97(2H，t)，3.29-3.22(2H，m)，3.54-3.48(1H，m)，
3.79-3.73(2H，m)，3.85(2H，t)，5.12(2H，s)，7.36-7.28(5H，m)。
[0685] (e)N，N-二甲基-2-(哌啶-4-基氧基)乙胺(85)
[0686] 在50℃、5bar的氢气氛下，将4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(84)(4.5g，14.69mmol)和5％钯碳催化剂(JM 87L型；0.9g，0.21mmol)的EtOH(50ml)溶液搅拌3小时。将反应过滤并将溶剂蒸发，得到黄色胶状物。将该胶状物溶于二乙醚(50ml)并过滤。除去溶剂，得到橙色油状物，通过在1.0mBar下蒸馏纯化该油状物，收集1
在70℃蒸馏的馏分，得到所需物质，为无色液体(1.100g，55.9％)；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.47-1.38(2H，m)，1.61(1H，s)，1.93-1.89(2H，m)，2.27(6H，s)，2.50(2H，t)，
2.63-2.56(2H，m)，3.11-3.05(2H，m)，3.38-3.31(1H，m)，3.56(2H，t)。
[0687] (f)4-(3-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)哌啶-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(86)
[0688] 将2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(1)(0.2g，0.67mmol)、N，N-二甲基-2-(哌啶-4-基氧基)乙胺(85)(0.116g，0.67mmol)和2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲四氟硼酸盐(0.215g，0.67mmol)溶于DMF(10ml)，向该溶液中加入DIPEA(0.117ml，0.67mmol)，并将反应搅拌1小时。将溶剂蒸发至干燥，将胶状物溶于乙腈(4ml)。用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化粗制产物，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到所需物质，为白色固体
1
(0.087g，产率28.7％)；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.62-1.51(1H，m)，1.84-1.66(3H，m)，1.95-1.89(1H，m)，2.28(6H，s)，2.52(2H，t)，3.15-3.01(1H，m)，3.48-3.40(1H，m)，
3.62-3.51(3H，m)，4.07-3.98(1H，m)，4.27(2H，s)，7.01(1H，t)，7.32-7.25(2H，m)，
7.77-7.70(3H，m)，8.47-8.45(1H，m)，10.62(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT ＝ 1.67(M+H
452)。
[0689] 实施例38
[0690]
[0691] (a)4-(2-(3，3-二氟吖丁啶-1-基)-2-氧乙氧基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(87)[0692] 将2-(1-(苄基氧基羰基)哌啶-4-基氧基)乙酸(4.12g，14.05mmol)、3，3-二氟吖丁啶盐酸盐(1.4g，10.81mmol)和2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲四氟硼酸盐(3.47g，10.81mmol)溶于DMF(50ml)，向该溶液中加入DIPEA(4.91ml，28.10mmol)，并将反应搅拌过夜。将溶剂蒸发，并用2M NaOH(50ml)使反应混合物结束反应，用Et2O(3×50ml)萃取，通过MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发，得到所需物质，为黄色胶状物(2.59g，产率65.1％)；1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.67-1.49(2H，m)，1.90-1.81(2H，m)，3.26-3.19(2H，m)，3.58-3.51(1H，m)，3.84-3.78(2H，m)，4.13(2H，s)，4.36(2H，t)，
4.60(2H，t)，5.12(2H，s)，7.40-7.29(5H，m)。
[0693] (b)1-(3，3-二氟吖丁啶-1-基)-2-(哌啶-4-基氧基)乙酮(88)
[0694] 向乙醇(40ml)中加入4-(2-(3，3-二氟吖丁啶-1-基)-2-氧乙氧基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(87)(2.59g，7.03mmol)和钯碳催化剂(0.075g，0.70mmol)。将该溶液在H2(1.417g，703.09mmol)气氛下搅拌3小时。将反应过滤并蒸发溶剂，得到粘性澄清油状物。
通过在0.5mBar下蒸馏纯化粗制产物，收集在90℃蒸馏的馏分，得到所需物质，为无色油状物(0.540g，产率32.8％)；1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.49-1.40(2H，m)，1.94-1.89(2H，m)，2.65-2.59(2H，m)，3.10-3.05(2H，m)，3.44-3.38(1H，m)，4.13(2H，s)，4.35(2H，t)，
4.64(2H，t)；NH消失
[0695] (c)4-(3-(4-(2-(3，3-二氟吖丁啶-1-基)-2-氧乙氧基)哌啶-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(89)和2-(1-(2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基氧基)乙酸(90)
[0696] 将2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-苯甲酸(1)(0.2g，0.67mmol)、1-(3，3-二氟吖丁啶-1-基)-2-(哌啶-4-基氧基)乙酮(88)和2-(1H-苯并[d][1，2，
3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲四氟硼酸盐(0.215g，0.67mmol)溶于DMF(10ml)，向该溶液中加入DIPEA(0.117ml，0.67mmol)，并将反应搅拌1小时。将溶剂蒸发至干燥，将胶状物溶于乙腈(4ml)。用制备型HPLC(WatersXBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化粗制产物，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到4-(3-(4-(2-(3，3-二氟吖丁啶-1-基)-2-氧乙氧基)哌啶-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(89)，
1
为白色固体(0.061g，产率17.7％)；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.67-1.48(2H，m)，
1.86-1.75(1H，m)，2.01-1.89(1H，m)，3.19-3.06(1H，m)，3.56-3.39(2H，m)，3.66-3.57(1H，m)，4.17-3.95(3H，m)，4.28(2H，s)，4.39-4.33(2H，m)，4.62-4.57(2H，m)，7.02(1H，t)，
7.31-7.26(2H，m)，7.79-7.70(3H，m)，8.48-8.46(1H，m)，10.53(1H，s)m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.83(M+H 515)。和2-(1-(2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲
酰基)哌啶-4-基氧基)乙酸(90)，为白色固体(0.016g，5.50％)；1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.68-1.60(1H，m)，1.84-1.71(2H，m)，2.05-1.96(1H，m)，3.16-3.04(1H，m)，
3.53-3.45(2H，m)，3.78-3.68(1H，m)，4.23-4.04(3H，m)，4.32-4.28(2H，m)，7.07-7.02(1H，m)，7.30-7.24(2H，m)，7.86-7.74(3H，m)，8.47-8.42(1H，m)，11.12(1H，s)COOH 消 失；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝0.91(M+H 440)。
[0697] 实施例39
[0698]
[0699] (a)(S)-4-(1-甲氧基丙-2-基氧基)吡啶(91)
[0700] 向THF(250ml)中加入吡啶-4-醇(10g，105.15mmol)、(R)-1-甲氧基丙-2-醇(9.48g，105.15mmol)和三苯基膦(30.3g，115.67mmol)，并搅拌10分钟。向该溶液中缓慢加入DIAD(22.49ml，115.67mmol)，并将反应在25℃下搅拌1小时。蒸发溶剂并加入二乙醚(100ml)。向该溶液中加入少量三苯基膦氧化物，并将反应搅拌20分钟，得到固体，将固体丢弃。蒸发溶剂，并将浅黄色胶状物用2.0HCl酸化，用Et2O(1×75ml)萃取，然后用固体KOH将水溶液碱化。然后用Et2O(3×75ml)萃取该水溶液，通过MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发，得到黄色胶状物。通过在0.43mBar下蒸馏将其纯化，收集在80℃蒸馏的馏分，得到1
所需物质，为无色油状物(15.30g，产率87％)；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.34(3H，d)，
3.40(3H，s)，3.50(1H，dd)，3.58(1H，dd)，4.68-4.60(1H，m)，6.82(2H，d)，8.40(2H，d)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.28(M+H 168)。
[0701] (b)(S)-4-(1-甲氧基丙-2-基氧基)哌啶(92)
[0702] 将(S)-4-(1-甲氧基丙-2-基氧基)吡啶(91)(15g，89.71mmol)和氧化铂(Ⅳ)的MeOH(50ml)溶液在80℃、50bar的氢气氛下搅拌16小时。分析表明未发生反应，因此加入20ml乙酸，并将温度升至100℃、压力升至80bar，再搅拌18小时，仍然仅观察到很少量的反应。加入等分的5％铑氧化铝，并将混合物在100℃、80bar下加热过夜。GCMS-2表明更多的产物形成，因此将反应放回原处，在100℃下继续进行，同时杂质峰似乎不再增加。GCMS-3表明更多的产物形成，因此将反应放回原处，在100℃下继续进行48小时，同时杂质峰似乎不再增加。GCMS-4表明更多的产物形成，因此将反应放回原处，在100℃下继续进行48小时，同时杂质峰似乎不再增加。GCMS-5显示仅有微量的SM，主峰为产物，杂质稍有增加。将反应过滤，并蒸发溶剂，用2M NaOH(75ml)使反应结束，用EtOAc(3×75ml)萃取，通过MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发，得到黄色液体。通过在0.89mBar下蒸馏纯化粗制产物，收集在70℃蒸馏的馏分，得到所需化合物，为无色液体(2.500g，产率1
16.08％)；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.14(3H，d)，1.47-1.37(2H，m)，1.94-1.83(2H，m)，
2.62-2.56(2H，m)，3.10-3.06(2H，m)，3.30-3.26(1H，m)，3.40-3.36(4H，m)，3.50-3.44(1H，m)，3.75-3.66(1H，m)；NH消失。
[0703] (S)-4-(4-氟-3-(4-(1-甲氧基丙-2-基氧基)哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(93)
[0704] 将2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(1)(0.2g，0.67mmol)、(S)-4-(1-甲氧基丙-2-基氧基)哌啶(92)(0.151g，0.87mmol)和2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲四氟硼酸盐(0.280g，0.87mmol)溶于DMF(10ml)中，向该溶液中加入DIPEA(0.152ml，0.87mmol)，并将反应搅拌1小时。将溶剂蒸发至干燥，将胶状物溶于乙腈(4ml)，并用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到所需化合物，为白色泡沫；(0.215g，产率1
70.7％)H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.13(3H，t)，1.61-1.49(1H，m)，1.78-1.65(2H，m)，
1.91-1.87(1H，m)，3.17-3.01(1H，m)，3.31-3.27(1H，m)，3.39-3.35(4H，m)，3.57-3.45(2H，m)，3.72-3.67(2H，m)，4.06-3.97(1H，m)，4.27(2H，s)，7.01(1H，t)，7.31-7.26(2H，m)，
7.79-7.70(3H，m)，8.49-8.45(1H，m)，10.50(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT ＝ 1.81(M+H
454)。
[0705] 实施例40
[0706]
[0707] (a)3，5-二溴异苯并呋喃-1(3H)-酮(94)
[0708] 将5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮(E)-2，2’-(二氮烯-1，2-二基)双(2-甲基丙腈)(0.540g，3.29mmol)和1-溴吡咯烷-2，5-二酮(5.85g，32.86mmol)溶于CCl4，并加热回流2小时。将反应冷却并过滤，蒸发滤液，得到所需物质，为黄色固体(6.05g，产率63.1％)，其在下一阶段直接使用。
[0709] (b)(6-溴-3-氧-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)三苯基溴化膦(95)
[0710] 将3，5-二溴异苯并呋喃-1(3H)-酮(94)(6.2g，21.24mmol)和三苯基膦(5.57g，21.24mmol)在四氢呋喃(100ml)中加热回流过夜。将反应冷却并过滤，得到所需物质，为
1
白色固体(7.20g，产率71.5％)；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ7.23(1H，s)，7.59(1H，d)，
7.72-7.67(7H，m)，7.92-7.84(9H，m)，10.20(1H，s)；
[0711] (c)5-((7-溴-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-2-氟苄腈(96)
[0712] 将(6-溴-3-氧-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)三苯基溴化膦(95)(9.0g，16.24mmol)和2-氟-5-甲酰基苄腈(2.91g，19.49mmol)溶于DCM(60ml)，向该溶液中加入三乙胺(2.94ml，21.11mmol)并将反应搅拌过夜。反应混合物用水(50ml)结束反应，用DCM(2×75ml)萃取，通过MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发，得到橙色胶状物。使其通过二氧化硅塞，用乙酸乙酯洗脱，得到黄色胶状物。向其中加入水(40ml)、EtOH(40ml)和DMF(4ml)。加入水合肼(8.13g，162.39mmol)并将反应加热回流过夜。将反应冷却，通过过滤收集沉淀，用EtOH(25ml)清洗，并空气干燥，得到所需化合物，为白色固体(2.410g，产率
1
41.4％)，其在使用时无需进一步纯化；H NMR(400.132MHz，DMSO)δ4.38(2H，s)，7.48(1H，t)，7.75-7.71(1H，m)，7.89(1H，dd)，8.02(1H，d)，8.18(1H，d)，8.22(1H，s)，12.64(1H，s)；
m/z(LC-MS，ESI-)，RT＝2.18(M-H 358)。
[0713] (d)5-((7-溴-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-2-氟苯甲酸(97)
[0714] 向乙醇(20ml)和水(80ml)中加入5-((7-溴-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-2-氟苄腈(96)(2.4g，6.70mmol)和氢氧化钾(3.76g，67.01mmol)，并在100℃下加热5小时。蒸发掉乙醇，并用乙酸乙酯(1×75ml)萃取水溶液。然后用浓HCl将水溶液酸化至pH1，得到固体，将固体过滤，用水清洗并干燥，得到所需物质，为浅褐色固体。(2.000g，
1
产率79％)；H NMR(400.132MHz，DMSO)δ4.37(2H，s)，7.26(1H，t)，7.61-7.57(1H，m)，
7.83-7.82(1H，m)，8.01(1H，d)，8.18(1H，d)，8.22(1H，s)，12.67(1H，s)，13.19(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝0.88(M+H 376)。
[0715] (e)6-溴-4-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(98)
[0716] 将5-((7-溴-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-2-氟苯甲酸(97)(1.0g，2.65mmol)、4-甲氧基哌啶(0.336g，2.92mmol)和2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，
1，3，3-四甲基异脲四氟硼酸盐(0.936g，2.92mmol)溶于DMF(40ml)，向该溶液中加入DIPEA(0.509ml，2.92mmol)，并将反应搅拌1小时。蒸发DMF，并且粗制胶状物用2M NaOH(75ml)结束反应，用EtOAc(3×75ml)萃取，有机层通过MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到棕色胶状物。使该胶状物通过二氧化硅塞，用乙酸乙酯洗脱，得到白色固体，这些白色固体的大部分在使用时无需进一步纯化。将一个样品(100mg)用制备型HPLC(Waters XBridgePrep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干
1
燥，得到所需物质，为白色固体(66mg)；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.62-1.48(1H，m)，
1.85-1.68(2H，m)，1.94-1.89(1H，m)，3.18-3.07(1H，m)，3.35(3H，s)，3.47-3.40(2H，m)，3.67-3.53(1H，m)，4.06-3.89(1H，m)，4.23(2H，s)，7.04(1H，t)，7.31-7.26(2H，m)，
7.86-7.84(2H，m)，8.33-8.31(1H，m)，10.55(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT ＝ 1.94(M+H
476)。
[0717] (f)6-氨基-4-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(99)[0718] 向二噁烷(15ml)中加入6-溴-4-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(98)(0.2g，0.42mmol)、二苯基甲酮亚胺(0.076g，0.42mmol)和碳酸铯(0.275g，0.84mmol)，并用氮气使该体系脱气。向该体系中加入二乙酸钯(0.019g，
0.08mmol)和(9，9-二甲基-9H-氧杂蒽-4，5-二基)双(二苯基膦)(0.073g，0.13mmol)，将反应在95℃下加热2小时。反应混合物用水(50ml)结束反应，用EtOAc(3×50ml)萃取，通过MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发，得到棕色胶状物。将其在2.0N HCl(5ml)中搅拌
1小时，反应混合物用2M NaOH(10ml)结束反应，用EtOAc(3×15ml)萃取，通过MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发，得到棕色胶状物。用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，
5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化粗制产物，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到所需物质，为白色
1
固体(0.024g，13.87％)；H NMR(500.133MHz，DMSO)δ1.47-1.38(2H，m)，1.82-1.73(2H，m)，2.89(3H，s)，3.23-3.16(2H，m)，3.27(2H，s)，3.46-3.41(1H，m)，4.13(2H，s)，5.78(2H，s)，6.87(1H，d)，7.00(1H，dd)，7.14(1H，t)，7.22(1H，dd)，7.38-7.34(1H，m)，7.93(1H，d)，
11.60(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.56(M+H 411)。
[0719] 实施例41
[0720]
[0721] (a)3-溴-4-氯异苯并呋喃-1(3H)-酮(100)
[0722] 将4-氯异苯并呋喃-1(3H)-酮(10g，59.32mmol)、(E)-2，2’-(二氮烯-1，2-二基)双(2-甲基丙腈)(0.974g，5.93mmol)和1-溴吡咯烷-2，5-二酮(11.61g，65.25mmol)溶于CCl4(100ml)，并加热回流2小时。将反应冷却并过滤，将滤液蒸发，得到所需化合物，1
为黄色胶状物(14.20g，产率97％)；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ7.32(1H，s)，7.61(1H，t)，7.73(1H，d)，7.88(1H，d)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝2.28(未检测到M+H)。
[0723] (b)(7-氯-3-氧-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)三苯基溴化膦(101)
[0724] 将3-溴-4-氯异苯并呋喃-1(3H)-酮(100)(14g，56.57mmol)和三苯基膦(14.84g，56.57mmol)溶于THF(200ml)，并加热回流2小时。将反应冷却并过滤，蒸发
1
滤液，得到所需化合物，为黄色胶状物(22.5g，产率78％)；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ7.54-7.51(2H，m)，7.65-7.59(7H，m)，7.79-7.74(3H，m)，8.07-8.02(6H，m)，10.41(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝2.09(未检测到M+H)。
[0725] (c)5-((8-氯-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)2-氟苄腈(102)
[0726] 将(7-氯-3-氧-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)三苯基溴化膦(101)(9.3g，21.64mmol)和2-氟-5-甲酰基苄腈(3.55g，23.80mmol)溶于DCM(60ml)，向该溶液中加入三乙胺(3.92ml，28.13mmol)，并将反应搅拌过夜。蒸发反应混合物，得到棕色固体。向该固体中加入水(40ml)、EtOH(40ml)和DMF(4ml)。加入水合肼(10.83g，216.35mmol)，并将反应加热回流过夜。将反应冷却并过滤收集沉淀物，用EtOH(25ml)清洗，并空气干燥，得到
1
所需化合物，为黄色固体(6.10g，90％)，其在使用时无需进一步纯化；H NMR(400.132MHz，DMSO)δ4.64(2H，s)，7.44(1H，t)，7.63-7.59(1H，m)，7.78(1H，dd)，7.81(1H，t)，7.98(1H，dd)，8.33(1H，dd)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝2.17(M-H 312)。
[0727] (d)5-((8-氯-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-2-氟苯甲酸(103)
[0728] 向乙醇(30ml)和水(70ml)中加入5-((8-氯-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-2-氟苄腈(102)(6.1g，19.44mmol)和氢氧化钾(10.91g，194.44mmol)，并在100℃下加热5小时。蒸发掉乙醇，用乙酸乙酯(1×75ml)萃取水溶液。然后用浓HCl将水溶液酸化至pH1，得到固体，将固体过滤，用水清洗并干燥，得到所需化合物，为浅褐色固体1
(5.73g，89 ％ )；H NMR(400.132MHz，DMSO)δ4.63(2H，s)，7.21(1H，dd)，7.44-7.40(1H，m)，7.64(1H，dd)，7.82(1H，t)，7.98(1H，dd)，8.34(1H，dd)，12.87(1H，s)，13.12(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝0.87(M+H 333)。
[0729] (e)5-氯-4-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(104a)[0730] 将5-((8-氯-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-2-氟苯甲酸(103)(0.2g，0.60mmol)，4-甲氧基哌啶(0.069g，0.60mmol)和2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，
1，3，3-四甲基异脲四氟硼酸盐(0.251g，0.78mmol)溶于DMF(10ml)，向该溶液中加入DIPEA(0.136ml，0.78mmol)，并将反应搅拌1小时。将溶剂蒸发至干燥，将胶状物溶于乙腈(4ml)，并用制备型HPLC(Waters XBridge PrepC18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到所需物质，为白色泡沫(0.100g，38.7％)；
1
H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.60-1.49(1H，m)，1.83-1.64(2H，m)，1.94-1.89(1H，m)，
3.17-3.05(1H，m)，3.35(3H，s)，3.48-3.44(2H，m)，3.61-3.48(1H，m)，4.03-3.93(1H，m)，
4.65(2H，s)，7.00(1H，t)，7.17-7.14(2H，m)，7.66(1H，t)，7.80(1H，dd)，8.49(1H，dd)NH消失；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.89(M+H 430)。
[0731] (f)5-氯-4-(3-(4-乙氧基哌啶-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(104b)[0732] 将5-((8-氯-4-氧 -3，4-二氢 酞 嗪-1-基)甲 基)-2-氟 苯 甲酸 (103)(0.2g，0.60mmol)，4-乙氧 基哌啶 (0.078g，0.60mmol)和2-(1H-苯并[d][1，2，3] 三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲四氟硼酸盐(0.251g，0.78mmol)溶于DMF(10ml)，向该溶液中加入DIPEA(0.136ml，0.78mmol)，并将反应搅拌1小时。将溶剂蒸发至干燥，将胶状物溶于乙腈(4ml)，并用制备型HPLC(Waters XBridge PrepC18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到所需物质，为白色泡沫(0.052g，1
19.49％)；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.20(3H，t)，1.59-1.48(1H，m)，1.81-1.63(2H，m)，
1.94-1.89(1H，m)，3.16-3.07(1H，m)，3.57-3.45(4H，m)，4.09-4.00(1H，m)，4.65(2H，s)，
6.99(1H，t)，7.17-7.13(2H，m)，7.26(1H，s)，7.66(1H，t)，7.80(1H，dd)，8.49(1H，dd)；NH消失；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝2.08(M+H 444)。
[0733] 实施例42
[0734]
[0735] (a)4-(2-氧-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(105)
[0736] 向甲苯(50ml)中加入4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(4g，19.87mmol)，四丁基硫酸氢铵(0.337g，0.99mmol)和2-氯-1-吡咯烷-1-基-乙酮(3.87g，25.84mmol)，向该溶液中加入NaOH(19.87g，198.75mmol)的水(20ml)溶液，并将反应在25℃下搅拌过夜。反应混合物用水(100ml)结束反应，用Et2O(3×75ml)萃取，有机层通过MgSO4干燥，过滤并蒸发，得1
到所需物质，为橙色液体(7.20g，产率＞100％)；H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.40(9H，s)，1.86(8H，m)，3.02(4H，s)，3.38(2H，t)，3.54(1H，m)，3.60(2H，m)，4.07(2H，s)。
[0737] (b)2-(哌啶-4-基氧基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮(106)
[0738] 将4N HCl的二噁烷(3ml，12mmol)溶液加入到4-(2-氧-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(105)(3.5g，11.20mmol)的甲醇(3ml)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌6小时。除去溶剂，得到所需物质，为其盐酸盐形式。将该盐溶于甲醇(50ml)并加入MP-碳酸盐(14.88g，33.61mmol)。将得到的混合物过滤并除去溶剂，得到所需物质1
(1.700g，产率71.5％)；H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.34(2H，m)，1.73(2H，q)，1.86(4H，q)，2.43(2H，m)，2.94(2H，m)，3.39(4H，t)，4.04(2H，s)。
[0739] (c)4-(4-氟-3-(4-(2-氧-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(107)
[0740] 向DMA(4ml)中加入2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-苯甲酸(1)(0.20g，0.67mmol)和HBTU(0.381g，1.01mmol)，向该溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.179ml，1.01mmol)，然后加入2-(哌啶-4-基氧基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮(106)(0.142g，0.67mmol)。将反应搅拌2小时，然后蒸发至干燥，并用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径21mm，长100mm)纯化，用极性逐渐降低的水(含有1％NH+)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得
1
到所需化合物，为白色固体(0.168g，50.9％)；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.90-1.56(m，
6H)，2.01-1.93(m，2H)，3.16-3.07(m，1H)，3.57-3.42(m，6H)，3.72(七 重 峰，J＝ 3.6Hz，
1H)，4.06-4.00(m，1H)，4.12(q，J ＝ 11.9Hz，2H)，4.26(s，2H)，7.02(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，
7.32-7.25(m，2H)，7.79-7.70(m，3H)，8.47-8.44(m，1H)，10.01-9.97(m，1H)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.66(M+H493)。
[0741] (d)4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(108)
[0742] 将4-(2-氧-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(105)(3.5g，11.20mmol)溶于干燥的THF(50ml)，向该溶液中加入硼烷-甲基硫醚络合物(8.40ml，
16.81mmol)，将反应在40℃下搅拌3小时然后在室温下过夜。将胶状混合物蒸发，并用2.0N碳酸钠(50ml)结束反应，用EtOAc(3×75ml)萃取，有机层通过MgSO4干燥，过
1
滤并蒸发，得到所需物质，为无色液体，其在下一阶段直接使用；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.38-1.58(m，9H)，1.73-1.86(m，4H)，1.86-1.97(m，2H)，2.09-2.21(m，2H)，
2.79-2.91(m，2H)，2.96(t，2H)，3.06-3.17(m，2H)，3.18-3.27(m，2H)，3.49(septet，2H)，
3.65-3.76(m，2H)，3.92(t，1H)。
[0743] (e)1-(2-(哌啶-4-基氧基)乙基)哌啶(109)
[0744] 将4N HCl的二噁烷(6ml)溶液加入到4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(108)(6.5g，20.80mmol)的MeOH(16ml)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌6小时。除去溶剂，得到所需化合物，为其盐酸盐形式。将该盐溶于甲醇(50ml)并加入MP-碳酸盐(14.88g，33.61mmol)。将得到的混合物过滤并除去溶剂，得到所需物质，为澄
1
清的液体，其在使用时无需进一步纯化；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.33-1.47(2H，m)，
1.50-1.71(3H，m)，1.86-1.96(4H，m)，2.50-2.67(6H，m)，3.00-3.14(4H，m)，3.34(1H，七重峰)，3.55(2H，t)，3.60(2H，t)。
[0745] (f)4-(4-氟-3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪1(2H)-酮(110)
[0746] 向DMF(4ml)中加入2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-苯甲酸(1)(0.20g，0.67mmol)和HBTU(0.381g，1.01mmol)，向该溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.179ml，1.01mmol)，然后加入4-(2-(吡咯烷-1-基氧基)乙基)哌啶(109)(0.133g，0.67mmol)。将反应搅拌2小时，然后蒸发至干燥，并用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸
1
发至干燥，得到所需化合物，为白色固体(0.287g，产率89％)；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.65-1.81(6H，m)，1.87-1.96(3H，m)，2.53-2.61(3H，m)，2.65-2.72(2H，m)，
3.04-3.14(1H，m)，3.38-3.57(3H，m)，3.61(2H，t)，3.97-4.06(1H，m)，4.28(2H，s)，
7.01(1H，t)，7.21-7.33(2H，m)，7.68-7.80(3H，m)，8.43-8.48(1H，m)，9.85-9.95(1H，m)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.88(M+H 479.5)。
[0747] 实施例43
[0748]
[0749] (a)4-(2-氧-2-(哌啶-1-基)乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(111)
[0750] 向甲苯(75ml)中加入4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(10g，49.69mmol)、四丁基硫酸氢铵(0.844g，2.48mmol)和2-氯-1-(哌啶-1-基)乙酮(8.08g，49.69mmol)，向该溶液中加入氢氧化钠(49.7g，496.86mmol)的水(20ml)溶液，并将反应在25℃下搅拌过夜。反应混合物用水(100ml)结束反应，用Et2O(3×75ml)萃取，通过MgSO4干燥有机层，1
过滤并蒸发，得到粗制产物，为橙色液体(15.60g，产率96％)；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，1.51-1.60(2H，m)，1.61-1.68(2H，m)，1.81-1.90(3H，m)，3.05-3.13(2H，m)，
3.35-3.47(2H，m)，3.50-3.62(4H，m)，3.71-3.79(2H，m)，3.80-3.89(2H，m)，4.13-4.19(2H，m)。
[0751] (b)1-(哌啶-1-基)-2-(哌啶-4-基氧基)乙酮(112)
[0752] 将4N HCl的二噁烷(6ml)溶液加入到4-(2-氧-2-(哌啶-1-基)乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(111)(7.5g，22.98mmol)的MeOH(20ml)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌6小时。除去溶剂，得到1-(哌啶-1-基)-2-(哌啶-4-基氧基)乙酮的盐酸盐
(2.300g，44.2％)。然后将该盐溶于甲醇(50ml)并加入MP-碳酸盐(14.88g，33.61mmol)。
将得到的混合物过滤并除去溶剂，得到所需化合物(2.300g，44.2％)，其在使用时无需进一步纯化。
[0753] (c)4-(4-氟-3-(4-(2-氧-2-(哌啶-1-基)乙氧基)哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(113)
[0754] 向DMA(4ml)中加入2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-苯甲酸(1)(0.20g，0.67mmol)和HBTU(0.381g，1.01mmol)，向该溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.179ml，1.01mmol)，然后加入1-(哌啶-1-基)-2-(哌啶-4-基氧基)乙酮(112)(0.152g，0.67mmol)。将反应搅拌2小时，然后蒸发至干燥，并用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干
1
燥，得到所需物质(0.303g，产率89％)；H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.07-1.39(8H，m)，
1.46-1.56(1H，m)，1.61-1.71(1H，m)，2.76-2.85(1H，m)，3.02-3.09(2H，m)，3.10-3.20(4H，m)，3.34-3.41(1H，m)，3.66-3.75(1H，m)，3.90-3.93(2H，m)，4.08-4.12(2H，m)，6.99(1H，t)，7.09-7.21(2H，m)，7.57-7.69(1H，m)，7.72-7.76(1H，m)，8.02-8.06(2H，m)，12.34(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.76(M+H 507.5)。
[0755] (d)4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(114)
[0756] 将4-(2-氧-2-(哌啶-1-基)乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(111)(7.5g，22.98mmol)溶于干燥的THF(100ml)，向该溶液中加入硼烷-甲基硫醚络合物(17.23ml，
34.46mmol)，将反应在40℃下搅拌3小时然后在室温下过夜。将胶状混合物蒸发，并用2.0N碳酸钠(50ml)结束反应，用EtOAc(3×75ml)萃取，有机层通过MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.3g，产率95％)，为无色液体，其在使用时无需进一步纯化。
[0757] (e)1-(2-(哌啶-4-基氧基)乙基)哌啶(115)
[0758] 将4N HCl的二噁烷(6ml)溶液加入到4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(114)(6.5g，20.80mmol)的MeOH(16ml)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌6小时。除去溶剂，得到1-(2-(哌啶-4-基氧基)乙基)哌啶的盐酸盐(0.540gg，12.22％)。然后将该盐溶于甲醇(50ml)并加入MP-碳酸盐(14.88g，33.61mmol)。将得到的混合物过滤并1
除去溶剂，得到所需物质，为无色液体，其在使用时无需进一步纯化；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.33-1.47(2H，m)，1.50-1.71(3H，m)，1.86-1.96(4H，m)，2.50-2.67(6H，m)，
3.00-3.14(4H，m)，3.34(1H，七重峰)，3.55(2H，t)，3.60(2H，t)。
[0759] (f)4-(4-氟-3-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(116)
[0760] 向DMA(4ml)中加入2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-苯甲酸(1)(0.20g，0.67mmol)和HBTU(0.381g，1.01mmol)，向该溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.179ml，1.01mmol)，然后加入1-(2-(哌啶-4-基氧基)乙基)哌啶(115)
(0.214g，1.01mmol)。将反应搅拌2小时，然后蒸发至干燥，并用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，
1
得到所需化合物(0.069g，产率20.74％)；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.36-1.45(2H，m)，1.64-1.94(8H，m)，2.37-2.50(4H，m)，2.55(2H，t)，3.03-3.15(1H，m)，3.37-3.49(1H，m)，3.50-3.65(4H，m)，3.92-4.04(1H，m)，4.30(2H，s)，7.00(1H，t)，7.21-7.32(2H，m)，
7.68-7.79(3H，m)，8.43-8.49(1H，m)，10.49(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT ＝ 2.01(M+H
493.5)。
[0761] 实施例44
[0762]
[0763]
[0764] (a)3-((8-氯-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苄腈(117)
[0765] 将(7-氯-3-氧-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)三苯基溴化膦(101)(10g，23.26mmol)和3-甲酰基苄腈(3.20g，24.43mmol)溶于DCM(60ml)，向该溶液中加入三乙胺(4.22ml，30.24mmol)并将反应搅拌过夜。将反应混合物过滤，得到白色固体。向该固体中加入水(40ml)、EtOH(40ml)和DMF(4ml)。加入水合肼(11.65g，232.64mmol)并将反应加热回流过夜。将反应冷却，通过过滤收集沉淀物，用EtOH(25ml)清洗，并空气干燥，得到所需
1
物质，为白色固体(3.75g，产率54.5％)，其在使用时无需进一步纯化；H NMR(400.132MHz，DMSO)δ4.66(2H，s)，7.53-7.47(2H，m)，7.68-7.66(2H，m)，7.81(1H，t)，7.97(1H，d)，
8.33(1H，d)，12.55(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI-)，RT＝2.04(M-H 294)。
[0766] (b)3-((8-氯-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(118)
[0767] 向乙醇(30ml)和水(70ml)中加入3-((8-氯-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苄腈(117)(3.75g，12.68mmol)和氢氧化钾(7.11g，126.81mmol)，并在100℃下加热5小时。蒸发掉乙醇，用乙酸乙酯(1×75ml)萃取水溶液。然后用浓HCl将水溶液酸化至pH1，得1
到固体，将固体过滤，用水清洗并干燥，得到所需物质，为浅褐色固体(3.81g，产率95％)；H NMR(400.132MHz，DMSO)δ4.67(2H，s)，7.42-7.41(2H，m)，7.72(1H，s)，7.79-7.76(1H，m)，
7.81(1H，t)，7.97(1H，dd)，8.34(1H，dd)，12.88(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝0.92(M+H
315)。
[0768] (c)5-氯-4-(3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(119a)
[0769] 向DMF(5ml)中加入3-((8-氯-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(118)(200mg，0.64mmol)和4-甲氧基哌啶(73.2mg，0.64mmol)，向该溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.170ml，0.95mmol)，然后加入HBTU(362mg，0.95mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌4小时。用制备型LCMS(WatersXBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，直径30mm，长100mm)纯化粗制混合物，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到所需物质，为白色结晶固体(62.2mg，产1
率23.76％)；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.62-2.00(3H，m)，3.02-3.29(2H，m)，3.35(3H，s)，3.37-3.65(3H，m)，3.87-4.08(1H，m)，4.69(2H，s)，7.15-7.24(3H，m)，7.29-7.34(1H，m)，7.65(1H，t)，7.77-7.81(1H，m)，8.48(1H，m)，9.85-10.01(1H，m)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.80(M+H 412.1)。
[0770] (d)5-氯-4-(3-(4-乙氧基哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(119bd)
[0771] 向DMF(5ml)中加入3-((8-氯-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(118)(200mg，0.64mmol)和4-乙氧基哌啶，向该溶液中加入N-乙基-N-异丙基
丙-2-胺(0.170ml，0.95mmol)，然后加入HBTU(362mg，0.95mmol)。除去溶剂，并将粗制产物溶于乙腈，并用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到所需物质，为白色固体(111mg，产率
1
41.0％)；H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.11(3H，t)，1.17-1.46(2H，m)，1.58-1.92(2H，m)，
2.97-3.42(4H，m)，3.42-3.55(3H，m)，4.68(2H，s)，7.13(1H，s)，7.21(2H，t)，7.35(1H，t)，
7.81(1H，t)，7.94-7.99(1H，m)，8.32-8.36(1H，m)，12.91(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝
1.96(M+H 426.7)
[0772] 实施例45
[0773]
[0774] (a)4-甲氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮(121)
[0775] 在21℃、空气氛下，将碘甲烷(1.313ml，20.78mmol)加入到4-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮(3.12g，20.78mmol)和碳酸钾(5.74g，41.56mmol)的DMF(50ml)溶液中。将得到的溶液搅拌过夜。除去溶剂，得到黄色固体，然后将其用碳酸钾(70ml)结束反应。用乙酸乙酯(3×75ml)萃取混合物。蒸发合并的萃取液，得到所需物质，为黄色固体(3.18g，产率1
93％)，其在使用时无需进一步纯化；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ3.30(2H，s)，5.37(2H，s)，7.31-7.42(2H，m)，7.51-7.61(1H，m)。
[0776] (b)3-溴-4-甲氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮(122)
[0777] 将4-甲氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮(121)(3.18g，19.37mmol)和1-溴吡咯烷-2，5-二酮(3.62g，20.34mmol)溶于四氯化碳(40ml)，并加热回流。加入(E)-2，2’-(二氮烯-1，2-二基)双(2-甲基丙腈)(0.318g，1.94mmol)，并将反应在80℃下搅拌过夜。将反应冷却并过滤。除去溶剂，得到所需物质，为橙色固体(3.15g，66.9％)，其在使用时无
1
需进一步纯化；H NMR(400.132MHz，DMSO)δ3.91(3H，s)，6.66(1H，s)，7.35-7.40(2H，m)，
7.57-7.65(1H，m)。
[0778] (c)(7-甲氧基-3-氧-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)三苯基溴化膦(123)
[0779] 将3-溴-4-甲氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮(122)(3.15g，12.96mmol)和三苯基膦(3.4g，12.96mmol)溶于THF(50ml)，并加热回流整个周末。将反应冷却并过滤，得到所需物1
质，为白色固体(3.50g，53.4％)；H NMR (400.132MHz，CDCl3)δ3.42(3H，s)，7.10(1H，d)，
7.22-7.28(1H，m)，7.47-7.53(1H，m)，7.59-7.65(6H，m)，7.74-7.80(3H，m)，7.91-8.00(6H，m)，9.80(1H，s)。
[0780] (d)2-氟-5-((8-甲氧基-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苄腈(124)
[0781] 将(7-甲氧基-3-氧-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)三苯基溴化膦(123)(3.5g，6.93mmol)和2-氟-5-甲酰基苄腈(1.033g，6.93mmol)溶于DCM(30ml)，向该溶液中加入三乙胺(1.255ml，9.00mmol)，并将反应搅拌过夜。除去溶剂，得到白色固体。向该固体中加入水(20ml)、EtOH(20ml)和DMF(2ml)。加入水合肼(3.36ml，69.26mmol)，并将反应加热回流过夜。将反应冷却并通过过滤收集沉淀物，用EtOH(25ml)清洗，并空气干燥，得到所
1
需物质，为白色固体(2.70g，＞100％)，其在使用时无需进一步纯化；H NMR(400.132MHz，DMSO)δ3.79(3H，s)，4.40(2H，s)，7.31-7.39(1H，m)，7.47-7.59(2H，m)，7.66-7.73(2H，m)，
7.78-7.82(1H，m)，12.40-12.62(1H，m)。
[0782] (e)2-氟-5-((8-甲氧基-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(125)
[0783] 向乙醇(20ml)和水(50ml)中加入2-氟-5-((8-甲氧基-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苄腈(124)(2.7g，8.73mmol)和氢氧化钾(4.90g，87.30mmol)，并在
100℃加热5小时。蒸发掉乙醇，并用乙酸乙酯(1×75ml)萃取水溶液。然后用浓HCl将水溶液酸化至pH1，得到固体，将其过滤，用水清洗并干燥，得到所需物质，为白色固体
1
(2.370g，83％)；H NMR(400.132MHz，DMSO)δ3.82(3H，s)，4.40(2H，s)，7.16-7.23(1H，m)，
7.40-7.46(2H，m)，7.64-7.68(1H，m)，7.76(1H，t)，7.84-7.88(1H，m)，12.96-13.28(1H，m)，
12.59-12.63(1H，m)。
[0784] (f)4-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苄基)-5-甲氧基酞嗪-1(2H)-酮(126a)
[0785] 向DMF(5ml)中加入2-氟-5-((8-甲氧基-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(125)和4-甲氧基哌啶，向该溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.163ml，0.91mmol)，然后加入HBTU(347mg，0.91mmol)。除去溶剂，将残余物溶于乙腈。沉淀出白色固体，将其过滤并干燥，得到所需物质，为白色结晶固体(140mg，产率54.0％)；
1
H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.49-1.60(1H，m)，1.62-1.83(2H，m)，1.86-1.96(1H，m)，
3.07-3.19(1H，m)，3.32-3.36(3H，m)，3.41-3.62(3H，m)，3.78-3.82(3H，m)，3.94-4.04(1H，m)，4.36-4.46(2H，m)，6.93-7.00(1H，m)，7.10-7.30(3H，m)，7.64-7.72(1H，m)，
8.00-8.12(1H，m)，9.98-10.07(1H，m)；m/z(ES+)(M+H)+＝426.4；HPLC RT＝1.71分钟。
[0786] (g)4-(3-(4-乙氧基哌啶-1-羰基)-4-氟苄基)-5-甲氧基酞嗪-1(2H)-酮(126b)
[0787] 向DMF(5ml)中加入2-氟-5-((8-甲氧基-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(125)(200mg，0.61mmol)和4-乙氧基哌啶(79mg，0.61mmol)，向该溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.163ml，0.91mmol)，然后加入HBTU(347mg，0.91mmol)。
然后除去溶剂，得到棕色固体，将其溶于乙腈，沉淀出白色固体，将其过滤并干燥，得到所需
1
物质，为白色结晶固体(200mg，产率74.7％)；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.20(3H，t)，
1.46-1.62(1H，m)，1.63-1.82(2H，m)，1.87-1.96(1H，m)，3.07-3.18(1H，m)，3.43-3.59(5H，m)，3.77-3.82(3H，m)，3.99-4.11(1H，m)，4.45(2H，s)，6.91-7.02(1H，m)，7.11-7.28(3H，m)，7.62-7.71(1H，m)，8.03-8.08(1H，m)，10.29(1H，s)；m/z(ES+)(M+H)+ ＝440.41；HPLC RT＝1.87分钟。
[0788] 实施例46
[0789]
[0790] (a)3-((8-氯-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-5-氟苄腈(127)
[0791] 将(7-氯-3-氧-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)三苯基溴化膦(101)(2.88g，6.71mmol)和3-氟-5-甲酰基苄腈(1.0g，6.71mmol)溶于DCM(60ml)，向该溶液中加入三乙胺(1.215ml，8.72mmol)，并将反应搅拌过夜。蒸发反应混合物，得到棕色固体。向该固体中加入水(40ml)、EtOH(40ml)和DMF(4ml)。加入水合肼(3.36g，67.06mmol)，并将反应加热回流过夜。将反应冷却并过滤收集沉淀物，用EtOH(25ml)清洗，并空气干燥，得到所需化合
1
物，为黄色固体(1.260g，59.9％)，其在使用时无需进一步纯化；H NMR(400.132MHz，DMSO)δ4.68(2H，s)，7.49(1H，d)，7.58(1H，s)，7.68(1H，d)，7.82(1H，t)，7.99(1H，dd)，8.34(1H，dd)，12.82(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI-)，RT＝2.21(M-H 312)。
[0792] (b)3-((8-氯-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-5-氟苯甲酸(128)
[0793] 向乙醇(30ml)和水(70ml)中加入3-((8-氯-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-5-氟苄腈(127)(1.26g，4.02mmol)和氢氧化钾(2.253g，40.16mmol)，并在100℃下加热5小时。蒸发掉乙醇，并用乙酸乙酯(1×75ml)萃取水溶液。然后用浓HCl将水溶液酸化至pH1，得到固体，将固体过滤，用水清洗并干燥，得到所需化合物，为浅褐色固体(1.280g，1
产率96％)；H NMR(400.132MHz，DMSO)δ4.69(2H，s)，7.35(1H，d)，7.50(1H，d)，7.58(1H，s)，7.82(1H，t)，7.99(1H，d)，8.34(1H，d)，12.87(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝0.99(M+H
333)。
[0794] (c)5-氯-4-(3-(4-乙氧基哌啶-1-羰基)-5-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(129a)[0795] 将3-((8-氯-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-5-氟苯甲酸(128)、4-乙氧基哌啶和2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲四氟硼酸盐溶于DMF(10ml)，向该溶液中加入DIPEA，并将反应搅拌1小时。将溶剂蒸发至干燥，将胶状物溶于乙腈(4ml)，并用制备型HPLC(Waters XBridge PrepC18OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到所需化合物，为白色泡沫
1
(130mg)；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.20(3H，t)，2.00-1.38(4H，m)，3.29-3.05(1H，m)，3.57-3.34(5H，m)，4.08-3.91(1H，m)，4.68(2H，s)，6.90(1H，d)，6.97-6.94(2H，m)，
7.67(1H，t)，7.80(1H，d)，8.50(1H，dd)；NH消失；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝2.06(M+H 444)。
[0796] (d)5-氯-4-(3-氟-5-(4-甲基哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(129b)
[0797] 将3-((8-氯-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-5-氟苯甲酸(128)、4-甲氧基哌啶和2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲四氟硼酸盐溶于DMF(10ml)，向该溶液中加入DIPEA，并将反应搅拌1小时。将溶剂蒸发至干燥，将胶状物溶于乙腈(4ml)，并用制备型HPLC(Waters XBridge PrepC18OBD柱，5μ二氧化硅，直径19mm，长100mm)纯化，用极性逐渐降低的水(含有1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的级分蒸发至干燥，得到所需化合物，为白色泡沫
1
(67.0mg)；H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.89-1.40(4H，m)，3.17-3.06(1H，m)，3.34(3H，s)，3.58-3.42(3H，m)，4.00-3.84(1H，m)，4.67(2H，s)，6.97-6.89(3H，m)，7.67(1H，t)，
7.81(1H，d)，8.49(1H，d)，10.29(1H，s)；m/z(LC-MS，ESI+)，RT＝1.93(M+H 430)。
[0798] 实施例47
[0799] a)2b的再合成
[0800] 在20℃、氮气氛下，将O-苯并三唑-1-基-四甲基脲六氟磷酸盐(45.5g，119.86mmol)分批加入到2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(1)
(27.5g，92.20mmol)、4-甲氧基哌啶(11.68g，101.42mmol)和三乙胺(30.8ml，221.28mmol)的DMA(450ml)溶液中。将得到的溶液在20℃下搅拌21小时。将溶液倒入水(2.5升)中，并用EtOAc(×3)萃取，用盐水(×3)清洗合并的萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到胶状物。用快速二氧化硅色谱纯化粗制产物，洗脱梯度为0-100％EtOAc的异己烷溶液。将纯级分蒸发至干燥，并用EtOAc浆化，经过滤和真空干燥后得到4-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(2b)(22.45g，61.6％)，为白色固体。
[0801] b)浆化2b以制备水合物
[0802] 以～25mg/ml的浓度在水中制备步骤a)中制备的2b的悬浮液，并在20至50℃之间的恒定温度下搅拌48小时。然后通过过滤从水中分离出所需的水合物。
[0803] c)2f的再合成
[0804] 用三乙胺(31.6ml，226.89mmol)处理2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-苯甲酸(1)(27.07g，90.76mmol)和4-乙氧基哌啶(12.11g，93.73mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(422ml)溶液，并搅拌5分钟，然后在10分钟的时间里分批加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(48.6g，128.15mmol)。将得到的溶液在室温、氮气氛下搅拌过夜，然后将其倒入水(2.5L)中。将混合物分为两批，每批用乙酸乙酯(2×～750ml)萃取。用盐水(～500ml/批)清洗合并的萃取物，并通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到琥珀色的胶状物(54g)，将其用快速二氧化硅色谱纯化，用纯EtOAc等度洗脱。将纯级分蒸发至干燥，得到粘性泡沫，通过在少量EtOAc(～50ml)中温和加热，使其溶解。
然后通过旋蒸略微浓缩该溶液，并静置。将所得的固体在乙酸乙酯中浆化～7小时，然后静置过夜。然后抽滤收集固体并在55℃下真空干燥数小时，得到产物，为白色固体(20.1g)。
该物质需要进一步纯化，因此将该物质置于二乙醚(～75-100ml)中，并搅拌2小时。然后再次抽滤收集固体并干燥，然后与单独放置的物质合并，并在乙酸乙酯(～60ml)中浆化数小时。将混合物静置一个周末，然后抽滤收集固体，用多一点乙酸乙酯清洗，并在55℃真空干燥至重量恒定，得到4-(3-(4-乙氧基哌啶-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(2f)(21.70g，58.4％)，为白色固体。
[0805] 实施例48
[0806] 抑制作用
[0807] 为了评价化合物的抑制作用，使用以下测定法确定IC50值。
[0808] 将从Hela细胞核提取物中分离的哺乳动物PARP用Z缓冲液(25mMHepes(Sigma)；12.5mM MgCl2(Sigma)；50mM KCl(Sigma)；1mM DTT(Sigma)；10％甘油(Sigma)0.001％NP-40(Sigma)；pH7.4)在96孔FlashPlates(商标)(NEN，UK)中培养，并加入不同浓度的所述抑制剂。将所有化合物在DMSO中稀释，使最终分析浓度在10至0.01μM之间，DMSO的最终浓度为每孔1％。每个孔的总测定体积为40μl。
[0809] 在30℃下培养10分钟后，加入10μl含有NAD(5μM)、3H-NAD和30mer双链DNA-低聚体的反应混合物引发反应。指定的阳性和阴性反应孔与化合物孔(未知)组合进行处理以计算酶活性％。然后将板振摇2分钟，在30℃下培养45分钟。
[0810] 培养后，向每个孔中加入50μl 30％的乙酸终止反应。然后将板在室温下振摇1小时。
[0811] 将板转移至TopCount NXT(商标)(Packard，UK)上进行闪烁计数。记录值为对每个孔计数30秒后的每分钟的计数(cpm)。
[0812] 然后使用下式计算每种化合物的酶活性％：
[0813]
[0814] 计算IC50值(抑制50％酶活性时的浓度)，其是在不同浓度范围内测定的，通常从10μM降低至0.001μM。将这种IC50值作为比较值以鉴别增加的化合物功效。
[0815]IC50(nM)
2a 7
2b 5
2c 4
2d 4
2e 4
2f 3
2g 4
2h 4
2i 4
2j 5
4a 13
4b 5
4c 16
6a 4
6b 7
6c 16
6d 7
6e 10
6f 8
7 8
8a 3
8b 2
8c 5
8d 4
8e 5
8f 2
9 7
10 3
11 4
12 7
15 10
16 6
19 5
20 5
24 6
25 7
26a 4
26b 10
26c 3
26d 6
26e 6
26f 5
26g 7
26h 3
26i 2
26j 5
26k 1
26l 5
26m 7
29 3
35a 479
36 4
37 5
39 5
40 6
46 11
47a 10
47b 30
52a 152
52b 55
54 18
56 14
58 19
60 26
63 69
65 40
68 24
69 8
70 6
71 9
72a 664
72b 677
72c 1739
72d 1028
73 5
74 8
77 8
80 11
83 14
86 18
89 7
90 9
93 8
98 135
99 11
104a 9
104b 7
107 9
110 22
113 8
116 46
119a 21
119b 13
126a 6
126b 6
129a 4
129b 23
[0816]
[0817]
[0818]
[0819] 增效因子
[0820] 化合物的增效因子(PF50)计算为对照细胞生长的IC50除以加入PARP抑制剂后细胞生长的IC50的比值。对照组细胞和化合物处理的细胞的生长抑制曲线都是有烷化剂甲磺酸甲酯(MMS)存在下的。使用固定浓度为0.2微摩尔的受试化合物。MMS的浓度范围为0-10μg/ml。
[0821] 使 用 磺 酰 罗 丹 明 B(SRB) 测 定 法 (Skehan，P.， 等，(1990)New colorimetriccytotoxicity assay for anticancer-drug screening.J.Natl.Cancer Inst.82，1107-1112.)评价细胞生长。将2,000个HeLa细胞以100μl的体积接种于平底96孔微量滴定板的每个孔中，在37℃下培养6小时。使用单独的培养液或含有最终浓度为
30nM或200nM的PARP抑制剂的培养液更换细胞。使细胞再生长1小时，然后向未处理的细胞或用PARP抑制剂处理过的细胞中加入一系列浓度的MMS(通常为0、1、2、3、5、7和10μg/ml)。单独使用PARP抑制剂处理的细胞用于评价PARP抑制剂的生长抑制作用。
[0822] 将细胞再放置16小时，然后更换培养液，并使细胞在37℃再生长72小时。然后移走培养液，用100μl冰冷的10％(w/v)三氯乙酸固定细胞。将所述板在4℃下培养20分钟，然后用水洗涤四次。然后用100μl 0.4％(w/v)SRB的1％乙酸溶液将每个孔中的细胞染色20分钟，然后用1％乙酸洗涤四次。然后使所述板在室温下干燥2小时。向每个孔中加入100μl的10mM Tris碱溶解被染色细胞中的染料。轻轻振摇所述板，在室温下放置30分钟，然后在564nM下在Microquant微量滴定板读数器上测量光密度。
[0823]专利 PF50(30nM)
2b 3.0
2c 1.9
2d 2.1
2e 1.6
2f 14.1
2g 4.3
2h 2.9
2i 16.7
2j 3.0
4a 1.2
4b 2.2
4c 1.2
6a 1.7
6b 1.5
6c 1.2
6d 1.4
6e 1.5
6f 1.8
7 4.0
8a 1.6
8b 23.6
8c 12.2
8d 1.2
8e 1.4
8f 4.1
9 1.3
10 3.1
11 33.6
12 2.1
15 4.4
16 3.4
19 2.5
20 2.0
24 1.5
25 2.1
26a 3.7
26b 1.5
26c 32.4
26d 4.0
26e 2.7
26f 4.4
26g 1.6
26h 12.7
26i 8.0
26j 1.2
26k 26.8
26l 1.2
26m 2.4
29 25.9
36 14.5
37 1.7
39 1.4
40 2.2
46 20.1
47a 1.8
54 1.3
58 1.0
60 1.0
63 1.0
69 1.7
70 32.1
71 4.0
73 6.2
74 1.5
77 3.1
80 1.5
83 1.7
89 1.9
90 1.1
93 2.8
99 1.0
104a 1.3
104b 2.2
107 1.7
113 5.8
119a 1.0
119b 1.2
126a 11.0
126b 7.4
129a 1.0
[0824]
[0825]
[0826]PF50(200nM)
2a 3
2b 15
2c 7
2d 11
2e 8
2f 25
6a 4.2
6b 3.5
6c 1.5
6d 3.5
6e 1.9
6f 5.0
36 24.3
37 10.6
40 19.8
46 3.24
70 19.5
71 8.9
73 27.8
113 23.1
[0827]
[0828] 实施例49
[0829] 将源自称作KBA1的Hela细胞系的细胞，其表达高P-糖蛋白(ABC1a和ABC1b转运糖蛋白还被称为MDR1a和MDR1b)和称作KB31的匹配的非-P-糖蛋白表达细胞系，以每4
孔80μl的1.00×10 个细胞/ml，即800个细胞/孔[DMEM，10％FBS，PSG]接种于96孔组织培养板上，并使其附着4小时。在培养期之后向细胞板的不同孔中加入每孔10μl的
200μM的一种已知的P-gp抑制剂维拉帕米(Verapamil)(使最终浓度为20μM)或载体培养基。将该96孔板置于培养器中1小时，然后向含有维拉帕米的孔和培养基对比孔中加入
10μl受试化合物(或已知的依托泊苷底物作为对比)或10μl的PBS/1％DMSO载体(对比孔)。在不同的浓度范围，通常100μM-0.3μM，检测受试化合物。
[0830] 然后使细胞培养板培养5天，之后使用前述的磺酰罗丹明B(SRB)测定法测定细胞的生长。使用在存在或不存在(对比孔)维拉帕米的条件下受试化合物对KBA1细胞的细胞生长活性计算每种化合物的P-gp底物活性。由KBA1计算剂量修正比(DMR)，对于每种受试化合物其为未加入维拉帕米的IC50除以加入维拉帕米的细胞生长IC50的比值。不是P-gp底物的化合物具有＜1.5的DMR，而被P-gp积极外排的化合物通常显示＞1.5的DMR，更典型地大于2。
[0831] 化合物2b具有1.3的DMR，化合物2f具有1.0的DMR。
[0832] 实施例50
[0833] 通过“Leach，A.，等，J Med Chem(2006)，49(23)，6672-6682”中描述的方法测定受试化合物的溶解性：
[0834] 通过在25℃将化合物在0.1M的pH7.4的磷酸缓冲液中搅拌24小时，来测定溶解度值。通过两次离心，将上层溶液与未溶解的物质分离，然后参照在DMSO中的已知浓度的标准用普通型HPLC-UV方法结合质谱峰识别进行分析并量化。
[0835] 化合物2b具有1070μMol的溶解度，化合物2f具有211μMol的溶解度。
相关专利内容
标题 发布/更新时间 阅读量
一种生酮营养粉-专利编号CN102648749B 2020-05-11 402
一种生酮营养粉-专利编号CN102648749A 2020-05-11 878
黄酮提取罐-专利编号CN205252589U 2020-05-12 1070
丙酮回收釜-专利编号CN202199138U 2020-05-13 874
硅酮分散釜-专利编号CN202506334U 2020-05-13 399
丙酮蒸发器-专利编号CN202128920U 2020-05-13 217
硅酮支架-专利编号CN208031341U 2020-05-11 642
硅酮支架-专利编号CN208081344U 2020-05-11 887
聚醚酮酮的生产装置-专利编号CN202744482U 2020-05-12 83
生产聚醚酮酮的聚合釜-专利编号CN202744481U 2020-05-12 455
高效检索全球专利

IPRDB是专利检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。

我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，专利查询、专利分析。

电话：13651749426

侵权分析

IPRDB的侵权分析产品是IPRDB结合多位一线专利维权律师和专利侵权分析师的智慧，开发出来的一款特色产品，也是市面上唯一一款帮助企业研发人员、科研工作者、专利律师、专利分析师快速定位侵权分析的产品，极大的减少了用户重复工作量，提升工作效率，降低无效或侵权分析的准入门槛。

立即试用

酮热门专利
热门文章

IPRDB

最新中国发明专利 最新美国发明专利 技术领域 专利库 专利分类库 国际专利分类库

热门服务

会员版试用 API 数据接口 找代理 知嘟嘟专利交易 排行榜 大学排行榜 专利百科

关于我们

平台介绍 战略合作 网站地图

友情链接

知嘟嘟专利交易 国家知识产权局 中国商标网

联系方式


©2019-2023 上海吉码数字技术有限公司 版权所有，并保留所有权利 沪ICP备20016256号-6 沪公网安备31011702005475号