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萘乙酸

阅读：391发布：2020-05-11

IPRDB可以提供萘乙酸专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及式I的化合物和其药用盐和酯，其中W、X、Y和R1-R7在详细的说明书和权利要求中定义。另外，本发明涉及制备和使用式I化合物的方法，以及包含这种化合物的药物组合物。式I的化合物是CRTH2受体的拮抗剂或不全激动剂，并且可以用于治疗与该受体有关的疾病和病症，例如哮喘。，下面是萘乙酸专利的具体信息内容。

权利要求

1.式I的化合物：

或其药用盐或酯，其中：W是C(H)2，C(H)2-C(H)2，C(H)(CH3)，CH2-C(H)(CH3)或C(H)(CH3)-CH2；

X选自：

(1)O，

(2)N(H)，

(3)N(CH3)，

(4)S，

(5)S(O)，和

(6)S(O)2；

Y是碳或氮；

R1选自：

(1)氢，

(2)卤素，

(3)任选被氟取代的甲基，(4)任选被氟取代的低级烷氧基，(5)氰基，和

(6)低级烷基磺酰基；

R2是氢，氟，氯，低级烷基或低级烷氧基；

R3是氢，氟，氯，溴或甲基；

R4选自：

(1)氢，

(2)卤素，

(3)任选被氟取代的低级烷基，(4)低级环烷基，和

(5)乙烯基；

R5和R6彼此独立地选自：(1)氢，

(2)卤素，

(3)低级烷基，

(4)氰基，和

(5)低级环烷基；

7 8 8

R 是氰基或S(O)2-R，其中R 选自：(1)低级烷基，

(2)低级环烷基，

(3)任选被下列基团取代的苯基：(a)卤素，(b)任选被氟取代的低级烷基，或(c)低级烷氧基，(4)低级烷基氨基，

(5)低级二烷基氨基，(6)任选被卤素、低级烷基或低级烷氧羰基取代的低级杂环烷基，和(7)2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基。

2.权利要求1的化合物，其中W是C(H)2。

3.按照权利要求1或2中任一项的化合物，其中X是O。

4.按照权利要求1或2中任一项的化合物，其中X是N(H)。

5.按照权利要求1或2中任一项的化合物，其中X是S、S(O)或S(O)2。

7 8

6.权利要求1的化合物，其中W是C(H)2，X是O，Y是碳，并且R 是S(O)2-R。

7 8

7.权利要求1的化合物，其中W是C(H)2，X是O，Y是氮，并且R 是S(O)2-R。

8.按照权利要求1至7中任一项的化合物，其中R 是氢。

9.按照权利要求1至8中任一项的化合物，其中R 是卤素。

1 2

10.按照权利要求1至7中任一项的化合物，其中R 是氟，并且R 是氢。

3 3

11.按照权利要求1至10中任一项的化合物，其中R 是氢、氟或甲基，优选R 是氢。

4 4

12.按照权利要求1至11中任一项的化合物，其中R 是氢、氟或甲基，优选R 是甲基。

5 6

13.按照权利要求1至12中任一项的化合物，其中R 和R 彼此独立地选自：(1)氢，(2)氟，(3)氯，(4)甲基，和(5)氰基。

5 6

14.按照权利要求1至13中任一项的化合物，其中R 或R 中的至少一个是氢。

5 6

15.按照权利要求1至14中任一项的化合物，其中R 和R 都是氢。

7 8 8

16.按照权利要求1至15中任一项的化合物，其中R 是S(O)2-R，并且R 选自：(1)甲基，

(2)乙基，

(3)丙基，

(4)异丙基，

(5)丁基，

(6)环丙基，

(7)环丁基，

(8)环戊基，

(9)二甲基氨基，

(10)二乙基氨基，

(11)吡咯烷-1-基，(12)吗啉-4-基，(13)4，4-二氟-哌啶-1-基，(14)4-甲基-哌嗪-1-基，和(15)2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基。

7 8 8

17.按照权利要求1至15中任一项的化合物，其中R 是S(O)2-R，并且R 选自：(1)甲基，(2)乙基，(3)异丙基，(4)丁基，(5)二甲基氨基，(6)二乙基氨基，(7)吡咯烷-1-基，(8)4-甲基-哌嗪-1-基，和(9)2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基。

7 8 8

18.按照权利要求1至15中任一项的化合物，其中R 是S(O)2-R，并且R 选自：(1)乙基，

(2)丙基，

(3)异丙基，

(4)环丙基，

(5)丁基，和

(6)环戊基。

7 8 8

19.按照权利要求1至15中任一项的化合物，其中R 是S(O)2-R，并且R 是乙基。

20.权利要求1的化合物，选自：[4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸[4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸[6-氯-4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸[6-氟-4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸[4-(4-乙磺酰基-3-甲基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸[4-(2-氰基-4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸{4-[4-(丁-1-磺酰基)-苯氧基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸[6-氟-4-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氧基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸[4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸[4-(3-溴-5-甲磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸[4-(4-二甲氨磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸{6-氟-3-甲基-4-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯氧基]-萘-2-基}-乙酸[4-(4-二乙氨磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸{6-氟-3-甲基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯氧基]-萘-2-基}-乙酸{6-氟-3-甲基-4-[4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-磺酰基)-苯氧基]-萘-2-基}-乙酸。

21.权利要求20的化合物的药用盐。

22.权利要求20的化合物的药用酯。

23.药物组合物，其包含治疗有效量的按照权利要求1至20中任一项的化合物和药用载体。

24.按照权利要求1至20中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，变应性鼻炎，变应性炎症和特应性皮炎。

25.如上定义的本发明，尤其是关于新化合物、中间体、药物、用途和方法的发明。

说明书全文

萘乙酸

[0001] 本发明涉及新的取代的萘-2-基乙酸类、它们的制备、包含它们的药物组合物和它们作为CRTH2拮抗剂或不全激动剂的用途。

[0002] 前列腺素D2(PGD2)是由激活的肥大细胞产生的主要前列腺素类激素并且已经牵连于变应性疾病如变应性哮喘和特应性皮炎的发病机理。在T-辅助(T-helper)型细胞上表达的化学引诱物受体-同源分子(CRTH2)是前列腺素D2受体中的一种并且在涉及变应性炎症的效应细胞如T辅助2型(Th2)细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞上表达(Nagata等，FEBS Lett 459：195-199，1999)。其已经显示介导Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞的PGD2-刺激的趋化性(Hirai等，J Exp Med 193：255-261，2001)。此外，CRTH2介导嗜酸性粒细胞的呼吸爆发和脱粒(Gervais等，J Allergy Clin Immunol 108：982-988，2001)，诱导Th2细胞中促炎细胞因子的生成(Xue等，J Immunol 175：6531-6536)，以及提高组胺由嗜碱细胞的释放(Yoshimura-Uchiyama等，Clin Exp Allergy 34：1283-1290)。编码CRTH2的基因的序列变体，这些变体不同地影响其mRNA稳定性，显示出与哮喘有关(Huang等，Hum Mol Genet 13，2691-2697，2004)。表达CRTH2的循环T细胞的数量增加也已经与特应性皮炎的严重性相关联(Cosmi等，Eur J Immunol 30，2972-2979，2000)。这些发现表明，CRTH2在变应性疾病中起促炎作用。因此，CRTH2的拮抗剂被认为可用于治疗病症如哮喘、变应性炎症、COPD、变应性鼻炎和特应性皮炎。

[0003] 本发明涉及式I的化合物：

[0004]1 2 3 4 5 6 7

[0005] 和其药用盐和酯，其中W、X、Y、R、R、R、R、R、R 和R 在详细说明书和权利要求中定义。另外，本发明涉及制备和使用式I化合物的方法，以及包含这种化合物的药物组合物。式I的化合物是CRTH2受体的拮抗剂或不全激动剂，并且可以用于治疗与该受体有关的疾病和病症，例如哮喘。

[0006] 除非另有陈述，否则，本说明书和权利要求中使用的下列专用术语和措词定义如下：

[0007] 术语“部分”是指通过一个或多个化学键与另一个原子或分子连接从而形成分子1 7
的一部分的原子或化学键合的原子的基团。例如，式I的变量R-R 指的是通过共价键与式I的核心结构连接的部分。

[0008] 关于具有一个或多个氢原子的具体部分，术语“取代的”是指该部分的至少一个氢原子被另一个取代基或部分代替的事实。例如，术语“被卤素取代的低级烷基”是指低级烷基(如下面所定义)的一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子代替的事实(例如，三氟甲基，二氟甲基，氟甲基，氯甲基，等等)。

[0009] 术语“任选取代的”是指一个部分(具有一个或多个氢原子)的一个或多个氢原子可以(但不是必须)被另一个取代基取代的事实。

[0010] 术语“烷基”是指具有1至20个碳原子的脂肪族直链或支链饱和烃部分。在具体实施方案中，烷基具有1至10个碳原子。

[0011] 术语“低级烷基”是指具有1至7个碳原子的烷基部分。在具体实施方案中，低级烷基具有1至4个碳原子，在其它具体实施方案中，低级烷基具有1至3个碳原子。低级烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。

[0012] 术语“低级环烷基”是指具有3至7个碳原子的饱和或部分不饱和非芳香烃环部分，其中碳原子键合在一起形成环状结构。环烷基的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。

[0013] 术语“低级烷氧基”是指-O-R部分，其中R是如上定义的低级烷基。低级烷氧基部分的例子包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。

[0014] 术语“低级烷氧羰基”是指-C(O)-O-R部分，其中R是如上定义的低级烷基。低级烷氧羰基部分的例子包括甲氧羰基和乙氧羰基。

[0015] 术语“杂原子”是指氮、氧或硫。

[0016] 术语“低级杂环烷基”是指具有3至7个环原子的饱和或部分不饱和的非芳香环部分，其中环原子键合在一起形成环结构，其中环原子中的一个、两个或三个原子是杂原子，而剩余的环原子是碳原子。低级杂环烷基的例子包括哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基和吗啉基。

[0017] 术语“低级烷基氨基”是指-N(R)部分，其中R是如上定义的低级烷基。低级烷基氨基的一个例子是甲基氨基。

[0018] 术语“低级二烷基氨基”是指-N(R)(R′)部分，其中R和R′是如上定义的低级烷基。低级二烷基氨基的一个例子是二甲基氨基。

[0019] 术语“低级烷基磺酰基”是指-S(O)2-R部分，其中R是如上定义的低级烷基。低级烷基磺酰基的例子包括甲磺酰基和乙磺酰基。

[0020] 术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘的部分。

[0021] 除非另有陈述，否则，术语“氢(hydrogen或hydro)”是指氢原子的部分(-H)，而不是H2。

[0022] 除非另外指出，否则，术语“所述式的化合物”或“式的化合物”或“所述式的化合物们”或“式的化合物们”是指选自由所述式定义的那类化合物中的任何化合物(如果不另外说明，包括任何这种化合物的任何药用盐或酯)。

[0023] 术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物学效力和性能的那些盐，从生物学或其它观点看来它们不是不合乎需要的。这些盐可以用无机酸形成，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，和用有机酸形成，所述有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，马来酸，丙二酸，水杨酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。来源于无机碱的盐包括但不限于钠，钾，锂，铵，钙，镁盐等。来源于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺树脂等。

[0024] 本发明的化合物可以以药用盐形式存在。本发明的化合物还可以以药用酯的形式存在(即，用作前药的式I的酸的甲酯和乙酯)。本发明的化合物还可以是溶剂化的，即水合的。溶剂化可以在生产过程期间进行，或可以由于初始无水的式I化合物的吸湿性能而出现(水合)。

[0025] 具有相同分子式但在性质或其原子的键合顺序或其原子的空间排列方面有差别的化合物称为“异构体”。在其原子的空间排列方面有差别的异构体称为“立体异构体”。非对映异构体是在一个或多个手性中心处具有相反构型的不是对映异构体的立体异构体。彼此为不可重叠的镜像的带有一个或多个不对称中心的立体异构体被称为″对映异构体″。当化合物具有不对称中心时，例如，如果碳原子结合4个不同的基团，则可能有成对的对映异构体。对映异构体可以用其一个或多个不对称中心的绝对构型来表征，并且用Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-顺序法则来描述，或者用分子旋转偏振光的平面的方式来描述，并且表示为右旋或左旋(即，分别作为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以以单独的对映异构体或它们的混合物形式存在。含有等比例的对映异构体的混合物称作″外消旋混合物″。

[0026] 术语化合物的“治疗有效量”表示有效预防、减缓或改善被治疗受治者的疾病症状或延长生存时间的化合物的量。治疗有效量的确定在本领域技术人员的技能范围内。根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽限度内变化并且可以以本领域已知的方式确定。这样的剂量将在每个具体病例中针对个体需要而调节，包括给药的一种或多种具体化合物，给药途径，被治疗的病症，以及被治疗的患者。通常，在体重约70Kg的成年人口服或肠胃外给药的情况下，约0.1mg至约5,000mg，1mg至约1,000mg或1mg至100mg的日用量可能是合适的，尽管在指示时可以超过下限和上限。日用量可以作为单剂量或作为分剂量给药，或者对于肠胃外给药，其可以以连续输注的形式给药。

[0027] 术语″药用载体″意在包括与药品给药相容的任何或所有物质，包括溶剂，分散介质，包衣，抗菌和杀真菌剂，等渗和吸收延迟剂，以及与药品给药相容的其它物质和化合物。除非到了与活性化合物不相容的程度，任何常规介质或试剂在本发明组合物中的使用都在考虑之列。辅助的活性化合物也可以结合到组合物中。

[0028] 用于制备其组合物的有用药物载体可以是固体、液体或气体；因此，组合物的形式可以为片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉末、肠溶衣包被的或其它保护的制剂(例如结合在离子交换树脂上或者包装在脂蛋白泡囊中)、缓释制剂、溶液、混悬液、酏剂、气雾剂等。载体可以选自各种油类，包括石油、动物油、植物油或者合成来源油，例如，花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、水性葡萄糖和二元醇是优选的液体载体，特别是(在与血液等渗时)用于注射液。例如，静脉内给药的制剂包含一种或多种活性成分的无菌水溶液，其是通过将一种或多种固体活性成分溶解在水中以制备水溶液，并且使该溶液无菌而制备的。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅石、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油一硬脂酸酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以加入常规的药物添加剂，如防腐剂，稳定剂、湿润或乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲剂等。合适的药物载体和它们的制剂描述于E.W.Martin的《雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)》。在任何情况下，这些组合物将含有有效量的活性化合物以及合适的载体，以制备合适的剂型用于向接受者进行合适的给药。

[0029] 在本发明的方法的实施中，将有效量的任何一种本发明化合物或者任何本发明化合物的组合或者其药用盐或酯，经由本领域已知的普通和可接受的方法中的任一种，单独或者组合地给药。因此，可以将化合物或组合物以以下方式给药：经口(例如，口腔)，舌下，肠胃外(例如，肌肉内、静脉内或者皮下)，直肠(例如，采用栓剂或洗剂)，透皮(例如，皮肤电穿孔)或者吸入(例如，采用气雾剂)，并且采用固体、液体或者气体剂型的形式，包括片剂和混悬剂。给药可以采用连续治疗以单个单位剂量形式进行，或者随意以单剂量治疗进行。治疗组合物也可以是与亲脂性盐如双羟萘酸结合的油状乳液或分散体形式，或者用于皮下或肌肉内给药的可生物降解的缓释组合物形式。

[0030] 具体地说，本发明涉及式I化合物：

[0031]

[0032] 和其药用盐和酯，其中：

[0033] W是CH2，CH2-CH2，C(H)(CH3)，CH2-C(H)(CH3)或C(H)(CH3)-CH2；

[0034] X选自：

[0035] (1)O，(2)N(H)，(3)N(CH3)，(4)S，(5)S(O)和(6)S(O)2；

[0036] Y是碳或氮；1

[0037] R 选自：

[0038] (1)氢，(2)卤素，(3)任选被氟取代的甲基，(4)任选被氟取代的低级烷氧基，(5)氰基，和(6)低级烷基磺酰基；2

[0039] R 是氢，氟，氯，低级烷基，或低级烷氧基；3

[0040] R 是氢，氟，氯，溴或甲基；4

[0041] R 选自：

[0042] (1)氢，(2)卤素，(3)任选被氟取代的低级烷基，(4)低级环烷基，和(5)乙烯基；5 6

[0043] R 和R 彼此独立地选自：7

[0044] (1)氢，(2)卤素，(3)低级烷基，(4)氰基，和(5)低级环烷基；R 是氰基或8 8
S(O)2-R，其中R 选自：

[0045] (1)低级烷基，(2)低级环烷基，(3)任选被下列基团取代的苯基：(a)卤素，(b)任选被氟取代的低级烷基，或(c)低级烷氧基，

[0046] (4)低级烷基氨基，(5)低级二烷基氨基，(6)任选被卤素、低级烷基或低级烷氧羰基取代的低级杂环烷基，和(7)2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基。

[0047] 除非另外表明，否则，式I中(或式I的任何亚式中)的R2部分代替氢原子在5、2
7或8位与萘核心结构上的碳原子键合，否则该氢原子将会与该碳原子键合(没有被R 取代)，其中这种位置如下所示：

[0048]

[0049] 在一个具体实施方案中，本发明涉及式I或式I的亚式的化合物(和其药用盐和酯)，其中R2在5或7位(其中这种位置如前所示)与萘核心结构键合。

[0050] 除非另外表明，否则，R5和R6部分(彼此独立地)在2、3、5或6位代替氢原子与式I中(或式I的任何亚式中)包含Y的环上的环碳原子键合，否则该氢原子将会与该碳原子键合(没有被R5或R6取代)，其中这种位置如下所示，条件是，R5和R6不同时与相同的碳原子键合，并且当Y是氮时，不与Y键合：

[0051]

[0052] 由此，除非另外表明，否则，关于式I或式I的亚种类，术语“Y是碳或氮”或“Y是5 6
碳”或“Y是氮”表示：当Y是碳时，它与氢原子、R 或R 键合；当Y是氮时，它不与氢原子、
5 6
R 或R 键合。

[0053] 在一个具体实施方案中，本发明涉及式I或式I的亚式的化合物(和其药用盐和5 6
酯)，其中R 或R 中的至少一个在2位与包含Y的环上的碳原子键合(其中2位如前所示)。

[0054] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I或式I的亚式的化合物(和其药用盐5 6
和酯)，其中，当Y是碳时，R 或R 中的至少一个在2或6位与包含Y的环上的碳原子键合(其中2和6位如前所示)。

[0055] 在另一个实施方案中，本发明涉及式I或式I的亚式的化合物(和其药用盐和5 6
酯)，其中，当Y是碳时，R 和R 在2和6位与包含Y的环上的碳原子键合(其中2和6位如前所示)。

[0056] 除非另外表明，否则，式I的种类和其任何亚种类包括所有可能的立体异构体(即，(R)-对映体，(S)-对映体，非对映体)以及其外消旋和不对等(scalemic)混合物。

[0057] 在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中W是C(H)2。

[0058] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中W是C(H)2-C(H)2。

[0059] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中X是O。

[0060] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中X是N(H)。

[0061] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中X是S、S(O)或S(O)2。

[0062] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中X是S。

[0063] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中X是S(O)。

[0064] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中X是S(O)2。

[0065] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中Y是碳，如下面在式IA(式I的亚种类)中所描述：

[0066]

[0067] 其中W、X和R1-R7如式I中所定义。

[0068] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中Y是氮，如下面在式IB(式I的亚种类)中所描述：

[0069]

[0070] 其中W、X和R1-R7如式I中所定义。

[0071] 在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是氢，氟，氯，溴，氰基，甲基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基或甲基磺酰基。

[0072] 在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是卤素，甲基或甲氧基。

[0073] 在一个更具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是卤素。

[0074] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是氯或氟。

[0075] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是氯。

[0076] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是氟。

[0077] 在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R2是氢。

[0078] 在一个更具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R2是氟。

[0079] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R2是氯。

[0080] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R2是甲基。

[0081] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R2是甲氧基。

[0082] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是2
氟并且R 是氢。

[0083] 在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3是氢、氟或甲基。

[0084] 在一个更具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3是氢。

[0085] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3是氟。

[0086] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3是甲基。

[0087] 在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是氢，氟，甲基，乙基，乙烯基或环丙基。

[0088] 在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是氢、氟或甲基。

[0089] 在一个更具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是氢。

[0090] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是氟。

[0091] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是甲基。

[0092] 在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R5和R6彼此独立地选自：(1)氢，(2)卤素，(3)低级烷基，和(4)氰基。

[0093] 在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R5和R6彼此独立地选自：(1)氢，(2)氟，(3)氯，(4)甲基，(5)乙基，(6)环丙基，和(7)氰基。

[0094] 在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R5和R6彼此独立地选自：(1)氢，(2)氟，(3)氯，(4)甲基，和(5)氰基。

[0095] 在一个更具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R5或6
R 中的至少一个是氢。

[0096] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R5和6
R 都是氢。

[0097] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R5或6
R 中的至少一个是氢并且另一个是氟、氯或溴。

[0098] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R5或6
R 中的至少一个是氢并且另一个是甲基。

[0099] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R5和6
R 不都是氰基。

[0100] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R5或6
R 中的至少一个是氢并且另一个是氰基。

[0101] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R5和6
R 都是卤素。

[0102] 在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R7是8 8
S(O)2-R 并且R 选自：

[0103] (1)甲基，(2)乙基，(3)丙基，(4)异丙基，(5)丁基，(6)仲丁基，(7)叔丁基，(8)环丙基，(9)环丁基，(10)环戊基，(11)环己基，(12)任选被卤素、甲基或甲氧基取代的苯基，(13)二甲基氨基，(14)二乙基氨基，(15)吡咯烷-1-基，(16)吗啉-4-基，(17)任选被卤素取代的哌啶-1-基，(18)任选被甲基取代的哌嗪-1-基，和(19)2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基。

[0104] 在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R7是8 8
S(O)2-R 并且R 选自：

[0105] (1)甲基，(2)乙基，(3)丙基，(4)异丙基，(5)丁基，(6)环丙基，(7)环丁基，(8)环戊基，(9)二甲基氨基，(10)二乙基氨基，(11)吡咯烷-1-基，(12)吗啉-4-基，(13)4，4-二氟-哌啶-1-基，(14)4-甲基-哌嗪-1-基，和(15)2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基。

[0106] 在一个更具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R7是8 8
S(O)2-R 并且R 选自：

[0107] (1)甲基，(2)乙基，(3)丙基，(4)异丙基，(5)丁基，(6)环丙基，(7)环戊基，(8)二甲基氨基，(9)二乙基氨基，(10)吡咯烷-1-基，(11)吗啉-4-基，(12)4，4-二氟-哌啶-1-基，(13)4-甲基-哌嗪-1-基，和(14)2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基。

[0108] 在一个更具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R7是8 8
S(O)2-R 并且R 选自：

[0109] (1)甲基，(2)乙基，(3)异丙基，(4)丁基，(5)二甲基氨基，(6)二乙基氨基，(7)吡咯烷-1-基，(8)4-甲基-哌嗪-1-基，和(9)2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基。

[0110] 在一个更具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R7是8 8
S(O)2-R 并且R 选自：

[0111] (1)乙基，(2)丙基，(3)异丙基，(4)环丙基，(5)丁基，和(6)环戊基。

[0112] 在一个更具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R7是8 8
S(O)2-R 并且R 是乙基。

[0113] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中W是2 7 8
C(H)2，X是O，R 是氢并且R 是S(O)2-R，如下面式IC(式I的亚种类)中所描述：

[0114]1 3 6 8

[0115] 其中Y、R、R-R 和R 如式I中所定义。2

[0116] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R 是7 8 9 9
氢并且R 是S(O)2-R，W是C(H)2，并且X是N(R)，其中R 是氢或甲基，如下面式ID(式I的亚种类)中所描述：

[0117]

[0118] 其中Y、R1、R3-R6和R8如式I中所定义。

[0119] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中W是2 7 8
C(H)2，X是S，R 是氢并且R 是S(O)2-R，如下面式IE(式I的亚种类)中所描述：

[0120]

[0121] 其中Y、R1、R3-R6和R8如式I中所定义。

[0122] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中W是2 7 8
C(H)2，X是S(O)，R 是氢并且R 是S(O)2-R，如下面式IF(式I的亚种类)中所描述：

[0123]1 3 6 8

[0124] 其中Y、R、R-R 和R 如式I中所定义。

[0125] 在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中W是2 7 8
C(H)2，X是S(O)2，R 是氢并且R 是S(O)2-R，如下面式IG(式I的亚种类)中所描述：

[0126]1 3 6 8

[0127] 其中Y、R、R-R 和R 如式I中所定义。

[0128] 在一个更具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其选自：

[0129] [4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；

[0130] [6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-萘-2-基]-乙酸；

[0131] [6-氯-4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-萘-2-基]-乙酸；

[0132] {6-氟-4-[4-(丙-2-磺酰基)-苯氧基]-萘-2-基}-乙酸；

[0133] [4-(4-环丙磺酰基-苯氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；

[0134] [6-氟-4-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯氧基)-萘-2-基]-乙酸；

[0135] [6-氟-4-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯氧基)-萘-2-基]-乙酸；

[0136] [4-(4-乙磺酰基-2-甲基-苯氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；

[0137] [6-氟-4-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氧基)-萘-2-基]-乙酸；

[0138] [6-氟-4-(5-甲磺酰基-3-甲基-吡啶-2-基氧基)-萘-2-基]-乙酸；

[0139] [4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；

[0140] [4-(5-乙磺酰基-3-甲基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；

[0141] [4-(3-溴-5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；

[0142] [4-(3-溴-5-甲磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；

[0143] [4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-甲氧基-萘-2-基]-乙酸；

[0144] [4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-三氟甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0145] [4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-三氟甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0146] [4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-三氟甲氧基-萘-2-基]-乙酸；

[0147] [4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-三氟甲氧基-萘-2-基]-乙酸；

[0148] [4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-7-氟-萘-2-基]-乙酸；

[0149] [4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-甲氧基-萘-2-基]-乙酸；

[0150] [4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-5-氟-萘-2-基]-乙酸；

[0151] [4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6，7-二甲氧基-萘-2-基]-乙酸；

[0152] [4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0153] [6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0154] [6-氟-4-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯氧基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0155] {6-氟-3-甲基-4-[4-(丙-2-磺酰基)-苯氧基]-萘-2-基}-乙酸；

[0156] [4-(4-环丙磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0157] [6-氟-4-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯氧基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0158] [6-氯-4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0159] [6-氯-4-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯氧基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0160] [6-氯-4-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯氧基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0161] [4-(4-乙磺酰基-2-甲基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0162] [4-(3-氯-4-甲磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0163] [6-氟-4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0164] [4-(4-乙磺酰基-2-氟-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0165] [4-(4-乙磺酰基-3-甲基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0166] [4-(2，5-二氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0167] [6-氟-4-(3-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0168] [4-(4-乙磺酰基-3-氟-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0169] [4-(2-氰基-4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0170] [4-(3-氯-4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0171] [4-(2-氯-4-甲磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0172] [4-(2-氯-4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0173] {6-氟-3-甲基-4-[4-(丙-1-磺酰基)-苯氧基]-萘-2-基}-乙酸；

[0174] {4-[4-(丁-1-磺酰基)-苯氧基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；

[0175] [4-(5-氯-4-乙磺酰基-2-氟-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0176] [4-(2-氯-4-乙磺酰基-5-氟-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0177] [4-(4-环戊磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0178] {6-氟-4-[4-(4-氟-苯磺酰基)-苯氧基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；

[0179] [4-(4-苯磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0180] {6-氟-3-甲基-4-[4-(甲苯-4-磺酰基)-苯氧基]-萘-2-基}-乙酸；

[0181] {6-氟-4-[4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-苯氧基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；

[0182] {4-[4-(4-氯-苯磺酰基)-苯氧基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；

[0183] [6-氟-4-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氧基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0184] [4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0185] [6-氟-4-(5-甲磺酰基-3-甲基-吡啶-2-基氧基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0186] [4-(5-乙磺酰基-3-甲基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0187] [4-(3-溴-5-甲磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0188] [4-(4-二甲氨磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0189] {6-氟-3-甲基-4-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯氧基]-萘-2-基}-乙酸；

[0190] [4-(4-二乙氨磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0191] {6-氟-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯氧基]-萘-2-基}-乙酸；

[0192] {6-氟-3-甲基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯氧基]-萘-2-基}-乙酸；

[0193] {4-[4-(4，4-二氟-哌啶-1-磺酰基)-苯氧基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；

[0194] {6-氟-3-甲基-4-[4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-磺酰基)-苯氧基]-萘-2-基}-乙酸；

[0195] [4-(4-氰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0196] [6-氯-4-(4-氰基-苯氧基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0197] [4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-萘-2-基]-乙酸；

[0198] [4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0199] [1，6-二氟-4-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氧基)-萘-2-基]-乙酸；

[0200] [1，6-二氟-4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-萘-2-基]-乙酸；

[0201] [4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-3，6-二氟-萘-2-基]-乙酸；

[0202] [4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-1-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0203] 3-[4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-丙酸；

[0204] [6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-萘-2-基]-乙酸；

[0205] [6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0206] [6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯硫基)-萘-2-基]-乙酸；

[0207] [6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯亚磺酰基)-萘-2-基]-乙酸；

[0208] [6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯磺酰基)-萘-2-基]-乙酸；

[0209] [6-溴-4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-萘-2-基]-乙酸；

[0210] [4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0211] [6-氰基-4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-萘-2-基]-乙酸；

[0212] [6-溴-4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-萘-2-基]-乙酸；

[0213] [4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0214] [4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-乙烯基-萘-2-基]-乙酸；

[0215] [3-环丙基-4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；

[0216] [4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-3-乙基-6-氟-萘-2-基]-乙酸；

[0217] [4-(5-乙磺酰基-3-乙基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；

[0218] [4-(3-环丙基-5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸，和

[0219] 其任何药用盐或酯。

[0220] 在一个更具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其选自：

[0221] [4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸

[0222] [4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸

[0223] [6-氯-4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸

[0224] [6-氟4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸

[0225] [4-(4-乙磺酰基-3-甲基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸

[0226] [4-(2-氰基-4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸

[0227] {4-[4-(丁-1-磺酰基)-苯氧基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸

[0228] [6-氟-4-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氧基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸

[0229] [4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸

[0230] [4-(3-溴-5-甲磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸

[0231] [4-(4-二甲氨磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸

[0232] {6-氟-3-甲基-4-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯氧基]-萘-2-基}-乙酸

[0233] [4-(4-二乙氨磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸

[0234] {6-氟-3-甲基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯氧基]-萘-2-基}-乙酸

[0235] {6-氟-3-甲基-4-[4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-磺酰基)-苯氧基]-萘-2-基}-乙酸。

[0236] 按照本发明化合物的通用合成法

[0237] 本发明的化合物可以通过任何常规方法制备。适用于合成这些化合物的方法提供于实施例中。通常，式I的化合物可以按照下面举例说明的反应路线来制备。除非另有陈1 8
述，否则，变量W、X、Y和R 至R 以与先前定义式I的种类相同的方式来定义。

[0238] 反应路线1

[0239]

[0240] 式IIa的关键中间体可以按照反应路线1来制备。在该方法中，在苯甲醛III和琥珀酸二甲酯(IV)之间的Stobbe缩合反应，得到不饱和酸V，其随后在乙酸钠(VI)和乙酸酐(VII)的存在下进行环化，产生化合物VIII。然后，通过脱乙酰反应，萘衍生物VIII转变为相应的羟基类似物IX。用苄基溴(X)处理羟基衍生物IX，而后使用氢化锂铝(XI)进行还原，得到醇XIIa。然后，通过用三苯基膦(XIII)和四氯化碳(XIV)处理，将化合物XIIa转变为相应的氯中间体XV。氯化物XV至甲酯XVI的转化可以通过在甲醇中的钯催化的羰基化反应来实现。化合物XVI的氢解得到中间体IIa。

[0241] 在反应路线1中列出的第一步中，通过苯甲醛III和琥珀酸二甲酯(IV)之间的缩合反应，可以制备不饱和酸V。该反应可以在碱(例如甲醇钠，甲醇锂，叔丁醇钠，氢化钠或叔丁醇钾)的存在下、在有机溶剂(例如甲醇，叔丁醇，甲苯，或其混合物)中、在室温至90℃之间的温度进行几个小时(参考文献：Dian，Y.L.等，Tetrahedron Lett.，32(1991)5255)。

[0242] 不饱和酸V环化产生萘衍生物VIII可以如下完成：在室温至140℃之间的温度下，用乙酸钠(VI)和乙酸酐(VII)处理不饱和酸V历时0.5至12小时(参考文献：Boger，D.L.等，J.Org.Chem.61(1996)4894-4912；Kim，M.等，J.Org.Chem.69(2004)6945-6948)。

[0243] 乙酸酯衍生物VIII在碱(例如甲醇钠，叔丁醇钾，碳酸钾或碳酸氢钠)的存在下、在溶剂(例如甲醇，水，或其混合物)中、在室温至80℃之间的温度下历时
10分钟至几个小时，可以转变为相应的羟基化合物IX(参考文献：Kim，M.等，J.Org.Chem.69(2004)6945-6948)。

[0244] 用苄基溴(X)处理羟基化合物IX，得到相应的苄基醚。该反应可以在碱(例如碳酸钾或碳酸铯)的存在下、在惰性有机溶剂(例如丙酮，乙腈或N，N-二甲基甲酰胺)中、在室温至60℃之间的温度下进行几个小时。

[0245] 用氢化锂铝(XI)还原上述的苄基醚，得到醇XIIa。该反应可以在惰性有机溶剂(例如四氢呋喃，二乙醚，甲苯，或其混合物)中、在室温至80℃之间的温度下进行几个小时(参考文献：Chan W.K，等，J.Med.Chem.39(1996)3756-3768)。

[0246] 中间体XV可以如下制备：在惰性有机溶剂(例如甲苯，乙腈，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中，在0℃至120℃之间的温度下，用三苯基膦(XIII)和四氯化碳(XIV)处理醇XIIa几个小时(参考文献：Kozhinov，D.V.等，J.Org.Chem.69(2004)1378-1379)。

[0247] 中间体XV至甲酯XVI的转化可以在1个大气压的一氧化碳条件下、在甲醇中通过钯催化的羰基化反应来实现。该反应可以在钯催化剂(例如二(三苯基膦)二氯钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2)、乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)、四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3))的存在下、在存在或不存在膦配体(例如三环己基膦或三苯基膦)的条件下、在室温至90℃之间的温度下进行10分钟至几个小时(参考文献：Kozhinov，D.V.等，J.Org.Chem.69(2004)1378-1379)。

[0248] 苄基醚XVI的氢解，得到中间体IIa。该反应可以在10％钯/碳的存在下、在1大气压的氢气下、在有机溶剂(例如乙酸乙酯、甲醇或乙醇)中、在室温下进行几个小时。注意，当氢化在10％钯/碳的存在下、在1大气压的氢气下进行较长的反应时间时，苄基醚1 1
XVI(其中R 是Cl或Br)的氢解可以得到IIa，其中R 被还原成H。

[0249] 反应路线2

[0250]

[0251] 式IIb的关键中间体可以按照反应路线2来制备。在该方法中，苯甲醛III和2-甲基-琥珀酸二甲酯(XVII)之间的Stobbe缩合反应，得到不饱和酸XVIII。使用三氟乙酸酐(XIX)将不饱和酸XVIII环化，而后还原，得到化合物XXI。或者，可以用乙酸钠(VI)和乙酸酐(VII)处理不饱和酸XVIII，而后用碱处理，获得化合物XXI。用苄基溴(X)处理羟基衍生物XXI，而后还原，得到醇XIIb。然后，通过用三苯基膦(XIII)和四氯化碳(XIV)处理，将醇XIIb转变为相应的氯化物XXII。在甲醇中，通过钯催化的羰基化反应，氯化物XXII可以转变为酯XXIII。化合物XXIII的氢解，得到中间体IIb。

[0252] 在反应路线2中列出的第一步中，通过苯甲醛III与2-甲基-琥珀酸二甲酯(XVII)之间的缩合反应，可以制备不饱和酸XVIII。该反应可以在碱(例如甲醇钠，甲醇锂，叔丁醇钠，氢化钠或叔丁醇钾)的存在下、在有机溶剂(例如甲醇，叔丁醇，甲苯，或其混合物)中、在室温至90℃之间的温度下进行几个小时(参考文献：Liu，J.等，Org.Lett.4(2002)3521-3524；Bloomer，J.L.等，J.Org.Chem.58(1993)7906-7912)。

[0253] 萘衍生物XXI可以通过环化反应、而后还原来制备。不饱和酸XVIII的环化可以如下完成：在惰性有机溶剂(例如四氢呋喃或二氯甲烷)中，在室温下，用三氟乙酸酐(XIX)和三乙胺进行处理。随后的用硼氢化钠(XX)的还原可以在醇溶剂(例如甲醇)中、在0℃至室温之间的温度下进行(参考文献：Fuganti，C.等，J.Chem.Res.(S)1998，638-639)。

[0254] 或者，萘衍生物XXI可以用与对于反应路线1中的中间体IX所描述方式相似的方式来制备。不饱和酸XVIII的环化可以如下完成：在室温至140℃之间的温度下，用乙酸钠(VI)和乙酸酐(VII)处理0.5至12小时。通过在溶剂(例如甲醇，水，或其混合物)中、在室温至80℃之间的温度下、用碱(例如甲醇钠，叔丁醇钾，碳酸钾或碳酸氢钠)处理10分钟至几个小时，可以将产生的乙酸酯转变为相应的羟基化合物XXI(参考文献：Boger，D.L.等，J.Org.Chem.61(1996)4894-4912；Kim，M.等，J.Org.Chem.69(2004)6945-6948)。

[0255] 用苄基溴(X)处理羟基化合物XXI，得到相应的苄基醚。该反应可以在碱(例如碳酸钾或碳酸铯)的存在下、在惰性有机溶剂(例如丙酮，乙腈或N，N-二甲基甲酰胺)中、在室温至60℃之间的温度下进行几个小时。

[0256] 用氢化锂铝(XI)还原上述苄基醚的酯部分，得到醇XIIb。该反应可以在惰性有机溶剂(例如四氢呋喃，二乙醚，甲苯，或其混合物)中、在室温至80℃之间的温度下进行几个小时。

[0257] 醇XIIb与三苯基膦(XIII)和四氯化碳(XIV)的反应可以在惰性有机溶剂(例如四氢呋喃，乙腈，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中，在0℃至120℃之间的温度下进行几个小时(参考文献：Kozhinov，D.V.等，J.Org.Chem.69(2004)1378-1379)。

[0258] 氯化物XXII至甲酯XXIII的转化可以在1个大气压的一氧化碳下、在甲醇中通过钯催化的羰基化反应来实现。该反应可以在钯催化剂(例如二(三苯基膦)二氯钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2)、乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)、四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3))的存在下、在存在或不存在膦配体(例如三环己基膦或三苯基膦)的条件下、在室温至90℃之间的温度下进行10分钟至几个小时(参考文献：Kozhinov，D.V.等，J.Org.Chem.69(2004)1378-1379)。

[0259] 苄基醚XXIII的氢解，得到中间体IIb。该反应可以在10％钯/碳的存在下、在1大气压的氢气下、在有机溶剂(例如乙酸乙酯、甲醇或乙醇)中、在室温下进行几个小时。

[0260] 反应路线3

[0261]

[0262] 或者，羟基中间体IIb可以按照反应路线3来制备。

[0263] 在该方法中，苯甲醛III和2-甲基-琥珀酸二甲酯(XVII)之间的Stobbe缩合反应，而后水解，得到不饱和二酸XXIV。不饱和二酸XXIV进行环化，而后还原，得到化合物XXVII。用三苯基膦(XIII)和四氯化碳(XIV)处理化合物XXVII，得到相应的氯化物XXVIII。通过钯催化的羰基化反应，可以将氯化物XXVIII转变为甲酯IIb。

[0264] 在该方法中，Stobbe缩合可以在碱(例如氢化钠)的存在下、在有机溶剂(例如甲苯)中、在室温下进行几个小时。不饱和二酸XXIV可以如下形成：在有机溶剂(例如甲苯)中，在室温至100℃之间的温度下，用无机碱(例如氢氧化钠)水溶液处理缩合产物几个小时。

[0265] 二酸XXIV的环化可以通过在室温下用三氟甲磺酸(XXV)处理二酸几个小时来完成。

[0266] 用氢化锂铝(XI)还原中间体XXVI的羧基部分，得到醇XXVII。该反应可以在惰性有机溶剂(例如四氢呋喃，二乙醚，甲苯，或其混合物)中、在室温至80℃之间的温度下进行几个小时。

[0267] 醇XXVII与四氯化碳(XIV)在三苯基膦(XIII)存在下的反应可以在惰性有机溶剂(例如四氢呋喃，乙腈，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中、在0℃至120℃之间的温度下进行几个小时。

[0268] 氯化物XXVIII至中间体IIb的转化可以以与反应路线1中对于制备甲酯XVI所描述方式相似的方式、通过羰基化反应来实现。

[0269] 反应路线4

[0270]

[0271] 或者，中间体IIb可以按照反应路线4制备，从上面在反应路线3中描述的4-羟基-萘甲酸化合物XXVI起始。XXVI的酯化形成萘甲酸甲酯XXI。XXI至中间体IIb的转化可以使用反应路线2中所描述方法来进行。

[0272] 在催化量的浓硫酸和过量甲醇的存在下，在室温至80℃之间的温度下进行几个小时，中间体XXVI可以容易地转变为4-羟基-萘甲酸甲酯中间体XXI。或者，该酯化反应可以在亚硫酰氯和过量甲醇的存在下、在65℃至80℃之间的温度下进行几个小时。使用上面反应路线2中描述的方法，可以将获得的化合物XXI转变成中间体IIb。

[0273] 反应路线5

[0274]

[0275] 式IIc的中间体可以按照反应路线5来制备。在该方法中，将中间体XVI溴化，而后进行Suzuki偶联反应，得到中间体XXXII。中间体XXXII的氢解，得到羟基中间体IIc。

[0276] 在该方法中，溴化可以如下完成：在有机溶剂(例如乙腈、二氯甲烷、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、氯仿或四氯化碳)中，在室温下，用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS，XXIX)处理中间体XVI历时30分钟至几个小时(参考文献：Hidemitsu U.，等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2001，229)。

[0277] 中间体XXX与甲基硼酸(XXXI)的Suzuki偶联反应，得到化合物XXXII。该反应可以如下进行：在钯催化剂例如[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(PdCl2(dppf))、乙酸钯(Pd(OAc)2)或四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)的存在下，在存在或不存在配体例如三环己基膦、三苯基膦或三-2-甲苯基膦和碱例如叔丁醇钾、氢氧化钠、磷酸钾、碳酸钾或碳酸钠的条件下，在合适溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，甲苯，四氢呋喃，1，4-二噁烷，水或其混合物)中，在130℃至180℃之间的温度下，在微波照射下，进行15至30分钟。或者，该反应可以在高温(例如130℃)下不用微波照射而进行更长反应时间(参考文献：Wallace，D.J.等，Tetrahedron Lett.43(2002)6987-6990)。

[0278] 苄基醚XXXII的氢解，得到中间体IIc。该反应可以在10％钯/碳的存在下、在1大气压的氢气下、在有机溶剂(例如乙酸乙酯、甲醇或乙醇)中、在室温下进行几个小时。

[0279] 反应路线6

[0280]

[0281] 式IId的中间体可以按照反应路线6来制备。在该方法中，在化合物IIa(如上述反应路线1中所述制备)和Selectfluor 氟化试剂(Air Products and Chemicals，Inc.)(一般表示为XXXIII)之间的反应可以在合适溶剂(例如乙腈，甲醇，N，N-二甲基甲酰胺，三氟乙酸，水或其混合物)中、在0℃至80℃之间的温度下进行几个小时(参考文献：Zupan M.等，Bull.Chem.Soc.Jpn.，68(1995)1655-1660)。

[0282] 反应路线7

[0283]

[0284] 中间体IIe可以按照反应路线7来制备。化合物XXX进行脱苄基、而后进行氟化反应，得到中间体XXXV。化合物XXXV的氢解，得到中间体IIe。

[0285] 化合物XXX(如上述反应路线5中所述制备)的脱苄基，得到羟基中间体XXXIV。该反应可以如下完成：在10％钯/碳的存在下，在1大气压的氢气下，在有机溶剂(例如乙酸乙酯、甲醇或乙醇)中，在室温下，用溴化锌处理苄基醚XXX几个小时(参考文献：Wu G.等，Synthesis 11(2003)1657-1660)。

[0286] 化合物XXXIV至氟化衍生物XXXV的转化可以如下完成：在合适溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，甲醇，三氟乙酸，水或其混合物)中，在0℃至80℃之间的温度下，使用Selectfluor 氟化试剂(XXXIII)，历时几个小时(参考文献：Zupan M.等，Bull.Chem.Soc.Jpn.，68(1995)1655-1660)。

[0287] 溴-取代的衍生物XXXV的氢解，得到中间体IIe。该反应可以在10％钯/碳的存在下、在1大气压的氢气下、在有机溶剂(例如乙酸乙酯、甲醇或乙醇)中、在室温下进行几个小时。

[0288] 反应路线8

[0289]

[0290] 感兴趣的式Ih和Ii的化合物可以按照反应路线8来制备。在羟基中间体II和1
芳基衍生物XXXVI之间进行反应、而后酯水解，得到感兴趣的式Ih的化合物。当R 是Cl或Br时，中间体XXXVII进行氢解，而后酯水解，得到感兴趣的式Ii的化合物。

[0291] 羟基中间体II(其包括反应路线1-7的IIa、IIb、IIc、IId和IIe)至醚XXXVII的转化可以如下完成：在合适有机溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜)中，用碱(例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)处理化合物II和芳基衍生物XXXVI。该反应可以在微波照射下、在100℃至150℃之间的温度下进行30至60分钟。或者，该反应可以在高温下不用微波照射而进行更长时间。

[0292] 甲酯XXXVII的水解，得到感兴趣的式Ih的化合物。该反应可以在无机碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)水溶液的存在下、在惰性溶剂(例如1，4-二噁烷或四氢呋喃)中、在室温下进行几个小时。

[0293] 中间体XXXVII的氢解可以在10％钯/碳的存在下、在1大气压的氢气下、在有机溶剂(例如乙酸乙酯、甲醇或乙醇)中、在室温下进行几个小时。

[0294] 氢解反应产物的水解，得到感兴趣的式Ii的化合物。该反应可以在无机碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)水溶液的存在下、在惰性溶剂(例如1，4-二噁烷或四氢呋喃)中、在室温下进行几个小时。

[0295] 反应路线9

[0296]

[0297] 感兴趣的式Ij的化合物可以按照反应路线9制备。醇XII(其包括反应路线1和2的XIIa和XIIb)的氧化，得到醛XL。苄基醚XL进行氢解，而后用芳基衍生物XLII处理所得到的萘酚XLI，得到醚中间体XLIII。通过Horner-Wadsworth-Emmons反应，醛XLIII转变为烯烃XLV。烯烃XLV进行氢化，而后酯水解，得到感兴趣的式Ij的化合物。

[0298] 使用氯铬酸吡啶鎓(PCC)(XXXIX)，可以将中间体XII氧化为醛XL。该反应可以在合适溶剂(例如二氯甲烷)中、在0℃至室温之间的温度下进行几个小时(参考文献：Thibault，M.E.等，J.Org.Chem.68(2003)，8373-8378)。或者，还可以使用氧化锰、吡啶鎓重铬酸盐、Dess-Martin高碘烷(periodinane)、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)或硝酸铁(III)一水合物作为氧化剂，完成该转化。

[0299] 化合物XL的脱苄基，得到羟基中间体XLI。该反应可以在10％钯/碳的存在下、在1大气压的氢气下、在有机溶剂(例如乙酸乙酯、甲醇或乙醇)中、在室温下进行几个小时来完成。

[0300] 羟基中间体XLI至醚化合物XLIII的转化可以如下完成：在合适有机溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜)中，在100℃至150℃之间的温度下，在微波照射下，用碱(例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)处理化合物XLI和化合物XLII历时30至60分钟。或者，该反应可以在高温下不用微波照射而进行更长时间。

[0301] 通过在醛XLIII和膦酰乙酸三乙酯(XLIV)之间的Horner-Wadsworth-Emmons反应，可以制备烯烃XLV。该反应可以在碱(例如氢化钠，碳酸钾，碳酸铯，乙醇钠，叔丁醇钾，正丁基锂，三乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂)的存在下、在合适溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，苯，二氯甲烷，四氢呋喃，1，4-二噁烷，二乙醚，乙醇，水或其混合物)中、在0℃至60℃之间的温度下进行几个小时(参考文献：Chan W.K.等，J.Med.Chem.39(1996)3756-3768)。

[0302] 烯烃XLV的氢化，得到中间体XLVI。该反应可以在10％钯/碳的存在下、在1大气压的氢气下、在有机溶剂(例如乙酸乙酯、甲醇或乙醇)中、在室温下进行几个小时。

[0303] 甲酯XLVI的水解，得到感兴趣的式Ij的化合物。该反应可以在无机碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)水溶液的存在下、在有机溶剂(例如1，4-二噁烷或四氢呋喃)中、在室温下进行几个小时。

[0304] 反应路线10

[0305]

[0306] 感兴趣的式Ik的化合物可以按照反应路线10制备。在该方法中，用三氟甲磺酸酐(XLVII)处理羟基化合物II(其包括反应路线1-7的IIa、IIb、IIc、IId和IIe)，得到三氟甲磺酸酯XLVIII。在三氟甲磺酸酯XLVIII和取代的芳基胺化合物XLIX之间进行反应，而后进行水解反应，得到感兴趣的式Ik的化合物。

[0307] 通过用三氟甲磺酸酐(XLVII)处理，羟基化合物II可以转变为三氟甲磺酸酯XLVIII。该反应可以在碱(例如吡啶，三乙胺，二异丙基乙胺，N，N-二甲基-4-吡啶胺，2，6-二甲基吡啶，2，4，6-三甲基吡啶，氢化钠，或碳酸钾)的存在下、在合适溶剂(例如二氯甲烷，氯仿或乙腈)中、在-78℃至室温之间的温度下进行30分钟至几个小时(参考文献：
Chan W.K.等，J.Med.Chem.39(1996)3756-3768).。

[0308] 三氟甲磺酸酯XLVIII与芳基胺化合物XLIX的反应可以在与膦配体(例如三环己基膦，1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁，2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联二萘或二(叔丁基)(1，1′-联苯-2-基)膦)组合的钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)，乙酸钯(Pd(OAc)2)，或(三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3))的存在下、在碱(例如碳酸铯，碳酸钾，叔丁醇钠，或磷酸钾)的存在下、在合适溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，甲苯，或四氢呋喃)中、在130℃至180℃之间的温度下、在微波照射下进行15至30分钟。或者，该反应可以在高温(例如130℃)下不用微波照射而进行更长反应时间(参考文献：Uwe S.等，Tetrahedron Lett.46(2005)7111-7115)。

[0309] 甲酯L的水解，得到感兴趣的式Ik的化合物。该反应可以在无机碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)水溶液的存在下、在有机溶剂(例如1，4-二噁烷或四氢呋喃)中、在室温下进行几个小时。

[0310] 反应路线11

[0311]

[0312] 感兴趣的式Im和In的化合物可以按照反应路线11制备。用二甲基氨基硫代甲酰氯(LI)处理中间体II(其包括反应路线1-7的IIa、IIb、IIc、IId和IIe)，得到二甲基氨基硫代甲酰基氧基化合物LII。二甲基氨基硫代甲酰基氧基化合物LII的Newman-Kwart重排，得到中间体LIII。化合物LIII的水解，而后用芳基衍生物XLII处理，得到硫基化合物Im。Im的氧化，得到亚磺酰基或磺酰基化合物In。

[0313] 中间体II至二甲基氨基硫代甲酰基氧基化合物LII的转化可以如下完成：在碱(例如碳酸钾，氢氧化钾，三乙胺，或氢化钠)的存在下，在合适溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，丙酮，水或其混合物)中，在室温至100℃之间的温度下，用二甲基氨基硫代甲酰氯(LI)处理中间体II几个小时。

[0314] 二甲基氨基硫代甲酰基氧基化合物LII的Newman-Kwart重排可以如下完成：在存在或不存在有机溶剂(例如N-甲基吡咯烷酮，十四烷，二苯醚，或1，1-二氧代四氢硫杂茂(dioxothiolan))的条件下，在150℃至300℃之间的温度下，加热10分钟至几个小时(参考文献：Moseley，J.D.等，Tetrahedron 62(2006)4685-4689)。

[0315] 化合物LIII的水解，可以得到化合物LIV。该反应可以在碱(例如氢氧化钾，氢氧化钠或甲醇钠)的存在下、在合适溶剂(例如甲醇，乙醇，水，或其混合物)中、在60℃至100℃之间的温度下进行30分钟至几个小时。

[0316] 磺酰基化合物Im可以通过化合物LIV与芳基衍生物XLII的反应来制备。该反应可以在碱(例如碳酸钠，碳酸钾或碳酸铯)的存在下、在合适溶剂(例如二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺)中、在100℃至150℃之间的温度下、在微波照射下进行大约30至60分钟。或者，该反应还可以在高温下不用微波照射而进行更长时间。

[0317] 硫基化合物Im氧化为亚磺酰基或磺酰基类似物In可以如下完成：在惰性溶剂(例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷(或如果使用过氧化氢，则使用水溶液))中，在0℃至室温之间的温度下，使用氧化剂(例如间氯过苯甲酸(m-CPBA)或过氧化氢)进行几个小时。

[0318] 反应路线12

[0319]

[0320] 感兴趣的式Ih的化合物可以备选地按照反应路线12制备。在羟基化合物IX或XXI(按照反应路线1或反应路线2中所述制备)和芳基衍生物XLII之间进行取代反应，而后还原，得到醇LVI。然后，通过用四氯化碳(XIV)和三苯基膦(XIII)处理，将醇LVI转化为相应的氯化物LVII。氯化物LVII至甲酯XXXVII的转化可以通过在甲醇中的钯催化羰基化反应来实现。甲酯XXXVII的酯水解，得到感兴趣的式Ih的化合物。

[0321] 羟基中间体IX或XXI至醚衍生物LV的转化可以如下完成：在合适有机溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜)中，在100℃至150℃之间的温度下，在微波照射下，用碱(例如碳酸钠，碳酸钾或碳酸铯)处理化合物IX或XXI和化合物XLII历时30至60分钟。或者，该反应可以在高温下不用微波照射而进行更长时间。

[0322] 醇LVI可以如下形成：在有机溶剂(例如甲苯)中，在-78℃至室温之间的温度下，用二异丁基氢化铝处理甲酯LV几个小时。

[0323] 氯化物LVII可以如下制备：在惰性有机溶剂(例如甲苯，乙腈，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中，在0℃至120℃之间的温度下，用四氯化碳(XIV)和三苯基膦(XIII)处理醇LVI几个小时。

[0324] 氯化物LVII至甲酯XXXVII的转化可以如下完成：使用与反应路线1中对于制备甲酯XVI所描述方法相似的方法，在一氧化碳气氛下，在甲醇中，利用钯催化的羰基化反应。

[0325] 如上面反应路线8中所述，甲酯XXXVII的水解，得到感兴趣的式Ih的化合物。该反应可以在无机碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)水溶液的存在下、在惰性溶剂(例如1，4-二噁烷或四氢呋喃)中、在室温下进行几个小时。

[0326] 反应路线13

[0327]

[0328] 感兴趣的化合物Io、Ip和Iq可以按照反应路线13、从溴-取代的萘乙酸甲酯LVIII起始来制备。在溴衍生物LVIII和甲基硼酸(XXXI)之间进行Suzuki偶联反应、而后进行酯水解，得到感兴趣的式Io的化合物。溴衍生物LVIII与甲亚磺酸钠盐(LX)进行碘化铜(I)催化的反应，而后酯水解，得到感兴趣的式Ip的化合物。

[0329] 溴衍生物LVIII转化为氰基衍生物LXIII，而后酯水解，得到感兴趣的式Iq的化合物。

[0330] 溴衍生物LVIII与甲基硼酸(XXXI)进行Suzuki偶联反应，得到甲基衍生物LIX。该反应可以在钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)，或[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(PdCl2(dppf)))和碱(例如叔丁醇钾，磷酸钾，或碳酸钠)的存在下、在惰性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，甲苯，四氢呋喃，水或其混合物)中、在130℃至180℃之间的温度下、在微波照射下进行15至30分钟。或者，该反应可以在加热温度(例如130℃)下不用微波照射而进行更长的反应时间。

[0331] 磺酰基化合物LXI可以通过溴衍生物LVIII与甲亚磺酸钠盐(LX)的碘化铜(I)催化的反应而形成。该反应可以在催化剂碘化铜(I)和1-脯氨酸的存在下、在极性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，或1，4-二噁烷)中、在150℃、在微波照射下进行30分钟。或者，该反应可以在加热温度(例如110℃)下不用微波照射而进行更长的反应时间。

[0332] 溴衍生物LVIII至氰基衍生物LXIII的转化可以如下完成：在催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4))的存在下、在惰性有机溶剂(例如N，N-二甲基乙酰胺)中、在加热的温度(例如150℃)下用氰化锌(LXII)处理溴衍生物几个小时。

[0333] 甲酯LIX、LXI或LXIII按照与上面对于制备Ih所描述的方式相似的方式进行水解，分别得到感兴趣的式Io、Ip和Iq的化合物。

[0334] 反应路线14

[0335]

[0336] 感兴趣的式Ir、Is和It的化合物可按照反应路线14制备。在该方法中，将中间体IIa进行碘化、而后酰化，得到碘代衍生物LXVI。乙炔衍生物LXIX可以如下形成：在碘代衍生物LXVI和三甲代甲硅烷基乙炔(LXVII)之间进行Sonogashira偶联反应，而后进行氟化钾介导的三甲基硅烷基的除去。将乙炔衍生物LXIX还原为烯烃LXXII，而后用碱处理烯烃LXXII，得到相应的羟基化合物LXXIII。通过用芳基衍生物XLII处理羟基中间体LXXIII，可以获得醚中间体LXXIV。醚中间体LXXIV的水解，得到最终化合物Ir。环丙基衍生物Is可以如下形成：用重氮甲烷(LXXV)处理中间体LXXIV，而后进行水解反应。将乙炔衍生物LXIX氢化，而后用碱处理，得到羟基中间体LXXVIII。乙基衍生物It可以如下获得：在羟基中间体LXXVIII和芳基衍生物XLII之间进行反应，而后进行水解反应。

[0337] 在第一步中，碘化可以如下完成：在有机溶剂(例如氯仿、乙腈、二氯甲烷、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或四氯化碳)中，在0℃至室温之间的温度下，用N-碘代琥珀酰亚胺(NIS，LXIV)处理中间体IIa历时30分钟至几个小时。

[0338] 乙酸酯LXVI可以通过中间体LXV与乙酸酐(VII)的反应而形成。该反应可以在碱(例如4-二甲基氨基吡啶)的存在下、在有机溶剂(例如吡啶)中、在室温下进行几个小时。

[0339] 中间体LXVIII可以如下产生：在钯催化剂(例如二(三苯基膦)二氯钯(II)或四(三苯基膦)钯(0))和铜(I)催化剂(例如碘化铜(I))的存在下，在碘代衍生物LXVI和三甲代甲硅烷基乙炔(LXVII)之间进行偶联反应。该反应可以在碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下、在惰性溶剂(例如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或甲苯)中、在150℃、在微波照射下进行大约6分钟(Baldwin，K.P.等，Synlett 11(1993)853)。

[0340] 除去化合物LXVIII的三甲基硅烷基而得到乙炔LXIX可以如下完成：在合适溶剂(例如水、四氢呋喃、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇或其混合物)中，在室温下，用氟化钾或四丁基氟化铵处理几个小时。或者，可以使用碱(例如碳酸钾或氢氧化钾)来除去三甲基硅烷基。该反应可以在合适溶剂(例如甲醇，四氢呋喃，水或其混合物)中、在室温下进行几个小时。

[0341] 乙炔衍生物LXIX的还原，得到烯烃LXXII。该还原可以如下完成：在三乙基硼烷的存在下，在惰性有机溶剂(例如乙腈，四氢呋喃，己烷或其混合物)中，在-15℃至室温之间的温度下，用三氯化铟(LXX)和三乙硅烷(LXXI)处理乙炔衍生物LXIX几个小时(Hayashi，N.；等，Org.Lett.6(2004)4981-4983)。或者，可以使用二苯基硅烷作为氢化物源(Hayashi，N.；等，Org.Lett.7(2005)3093-3096)。

[0342] 化合物LXXII可以如下转变为相应的羟基化合物LXXIII：在溶剂例如甲醇、水或其混合物中，在室温至80℃之间的温度下，用碱(例如甲醇钠，叔丁醇钾，碳酸钾或碳酸氢钠)处理10分钟至几个小时(参考文献：Boger，D.L.等，J.Org.Chem.61(1996)4894-4912；Kim，M.等，J.Org.Chem.69(2004)6945-6948)。

[0343] 羟基中间体LXXIII至醚LXXIV的转化可以如下完成：在碘化钾的存在下，在合适有机溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、二甲亚砜或其混合物)中，用碱(例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)处理羟基中间体LXXIII和芳基衍生物XLII。该反应可以在微波照射下、在100℃至150℃之间的温度下进行30至60分钟。或者，该反应可以在高温下不用微波照射而进行更长时间。

[0344] 烯烃LXXIV的甲酯部分的水解，得到最终化合物Ir。

[0345] 该反应可以在无机碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)水溶液的存在下、在惰性溶剂(例如1，4-二噁烷或四氢呋喃)中、在室温下进行几个小时。

[0346] 烯烃LXXIV至相应的环丙基衍生物LXXVI的转化可以如下进行：在钯催化剂例如乙酰丙酮钯(II)、乙酸钯或双(苄腈)二氯钯的存在下，在溶剂例如二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃或其混合物中，在0℃至室温之间的温度下，用重氮甲烷(LXXV)处理化合物LXXIV几个小时(参考文献：Staas，D.D.等Bioorg.Med.Chem.14(2006)6900)。

[0347] 按照与对于醚衍生物LXXIV所描述方式相似的方式，所产生的醚衍生物LXXVI进一步水解，得到最终化合物Is。

[0348] 乙炔衍生物LXIX的氢化可以在10％钯/碳的存在下、在40psi的氢气下、在有机溶剂(例如乙酸乙酯、甲醇或乙醇)中、在室温下进行几个小时。

[0349] 按照与上面对于乙酸酯LXXII转化为醚衍生物LXXIV描述的方式相似的方式，可以将化合物LXXVII转变为相应的醚LXXIX。按照与对于醚衍生物LXXIV所描述的方式相似的方式，所产生的醚衍生物LXXIX进行水解，得到最终化合物It。

[0350] 反应路线15

[0351]

[0352] 感兴趣的式Iu和Iv的化合物可以按照反应路线15制备。在该方法中，溴衍生物LXXXI可以通过羟基中间体II(其包括反应路线1-7的IIa、IIb、IIc、IId和IIe)和芳基衍生物LXXX之间的反应而产生。在溴衍生物和环丙基硼酸(LXXXII)之间进行Suzuki偶联反应，而后进行水解反应，得到最终化合物Iu。在溴衍生物和乙基硼酸(LXXXIV)之间进行Suzuki偶联反应，而后进行水解反应，得到最终化合物Iv。

[0353] 按照与反应路线8中对于制备中间体XXXVII所描述方式相似的方式，通过羟基中间体II和芳基衍生物LXXX之间的反应，可以产生醚LXXXI。

[0354] 按照与反应路线13中对于制备甲基中间体LIX所描述方式相似的方式，通过化合物LXXXI和乙基硼酸(LXXXIV)之间的Suzuki偶联反应，可以将所产生的醚LXXXI的溴基团转变为乙基或环丙基。按照与反应路线8中所描述的水解步骤相似的方法，化合物LXXXIII和化合物LXXXIV进行水解，分别得到感兴趣的最终化合物Iu和Iv。

[0355] 反应路线16

[0356]

[0357] 感兴趣的式Iw化合物可以按照反应路线16制备。在该方法中，用碘甲烷(LXXXVI)处理化合物Ih，而后水解，得到最终化合物Iw。

[0358] 在该方法的第一步中，中间体LXXXVII可以如下形成：在碱(例如氢化钠)的存在下，在惰性有机溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中，在-30℃至-15℃之间的温度下，用碘甲烷(LXXXVI)处理化合物Ih几个小时。

[0359] 按照与反应路线8中所描述的水解步骤相似的方式，中间体LXXXVII水解，得到最终化合物Iw。

[0360] 反应路线17

[0361]

[0362] 感兴趣的式Ix和Iy的化合物可以按照反应路线17制备。在该方法中，在间位取代的苯甲醛LXXXVIII和琥珀酸二甲酯(IV)之间的Stobbe缩合反应，得到不饱和酸LXXXIX，其随后在乙酸钠(VI)和乙酸酐(VII)的存在下进行环化，产生化合物XCa和XCb的混合物。然后使用反应路线1中所描述的方法，将萘衍生物XCa和XCb的混合物转变为相应的中间体IIf和IIg的混合物，用柱色谱将它们分离，得到中间体IIf和IIg。在羟基中间体IIf和芳基衍生物XXXVI之间进行反应、而后酯水解，得到感兴趣的式Ix的化合物。在羟基中间体IIg和芳基衍生物XXXVI之间进行反应、而后酯水解，得到感兴趣的式Iy的化合物。

[0363] 在反应路线17中列出的第一步中，通过间位取代的苯甲醛LXXXVIII和琥珀酸二甲酯(IV)之间的缩合反应，可以制备不饱和酸LXXXIX。该反应可以在碱(例如甲醇钠，甲醇锂，叔丁醇钠，氢化钠或叔丁醇钾)的存在下、在有机溶剂(例如甲醇，叔丁醇，甲苯，或其混合物)中、在室温至90℃之间的温度下进行几个小时(参考文献：Dian，Y.L.等，Tetrahedron Lett.，32(1991)5255)。

[0364] 不饱和酸LXXXIX环化产生萘衍生物XCa和XCb的混合物可以如下完成：在室温至140℃之间的温度下，用乙酸钠(VI)和乙酸酐(VII)处理不饱和酸LXXXIX 0.5至12小时(参考文献：Boger，D.L.等，J.Org.Chem.61(1996)4894-4912；Kim，M.等，J.Org.Chem.69(2004)6945-6948)。使用上述反应路线1中的方法，可以将萘衍生物XCa和XCb的混合物转变为羟基中间体IIf和IIg的混合物，用柱色谱将它们分离，得到中间体IIf和IIg。

[0365] 羟基中间体IIf至醚XCIa的转化可以如下完成：在合适有机溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，用碱(例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)处理化合物IIf和芳基衍生物XXXVI。该反应可以在微波照射下、在100℃至150℃之间的温度下进行30至60分钟。

[0366] 或者，该反应可以在高温下不用微波照射而进行更长时间。

[0367] 甲酯XCIa的水解，得到感兴趣的式Ix的化合物。该反应可以在无机碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)水溶液的存在下、在惰性溶剂(例如1，4-二噁烷或四氢呋喃)中、在室温下进行几个小时。

[0368] 羟基中间体IIg至感兴趣的式Iy的化合物的转化，可以按照与上述对于制备感兴趣的式Ix的化合物所述的方式相似的方式来完成。

[0369] 反应路线18

[0370]

[0371] 当R4表示三氟甲基时，本发明的化合物可以使用中间体XCIII(其可以按照反应路线18中所述制备)来制备。在碘化铜(I)催化剂的存在下，用2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯处理式LXVI的中间体碘化物(如在上述反应路线14中所述制备)，得到式4
XCII的中间体。然后，可以除去XCII中的乙酰基保护基，得到式XCIII的酚，当R 表示三氟甲基时，其与反应路线8、10、11中的起始原料对应，并且可以用于使用这些反应路线中
4
所描述的反应制备感兴趣的式Ii、Ik、Im和In的化合物(当R 表示三氟甲基时)。

[0372] 式LXVI的中间体至式XCII的中间体的转化可以使用任何常规方法来进行。例如，可以在碘化铜(I)的存在下，并在六甲基磷酰胺的额外存在下，在惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，在大约70℃的温度下，用商购试剂2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯处理式LXVI的中间体几个小时，得到相应的式XCII的三氟甲基衍生物(参考文献：Briner，K.等WO 2007028132)。

[0373] 乙酸酯衍生物XCII在碱(例如甲醇钠，叔丁醇钾，碳酸钾或碳酸氢钠)的存在下、在溶剂(例如甲醇，水，或其混合物)中、在室温至80℃之间的温度下历时10分钟至几个小时，可以转变为相应的羟基化合物XCIII(参考文献：Kim，M.等，J.Org.Chem.69(2004)6945-6948)。

[0374] 反应路线19

[0375]

[0376] 关键中间体IIb-1(其可以在反应路线8中用作中间体II的替代物，制备式Ih和Ii的化合物)可以按照反应路线19中所述制备。用草酰氯处理(4-氟-苯基)-乙酸(XCIV)，原位产生相应的酰基氯，不将其分离，而在碱的存在下用Wittig型试剂XCV处理，产生丙二烯衍生物XCVI。丙二烯与丙二酸叔丁酯乙酯的共轭加成反应，产生三酯衍生物XCVII，其通过水解和随后的脱羧基，产生酸衍生物XCVIII。乙酸酐促进的XCVIII的环化，提供萘衍生物XCIX，其通过乙酰基的水解，产生关键中间体IIb-1。

[0377] (4-氟苯基)-乙酸转化为它的相应酰基氯衍生物可以利用本领域已知的方法进行。例如，该反应可以用草酰氯和催化量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、在醚溶剂中、在室温下进行。随后用碱(例如N，N-二异丙基乙胺)处理原位产生的酰基氯，形成相应的烯酮，通过在醚溶剂中、在0-10℃之间的温度下用Wittig类型试剂(例如XCV)对其进行处理，产生丙二烯衍生物XCVI。

[0378] 产生三酯衍生物XCVII的丙二烯衍生物XCVI和丙二酸叔丁酯乙酯之间的共轭加成反应在碱(例如叔丁醇钾)的存在下、在溶剂(例如N，N-二甲基乙酰胺)中、在室温下进行。

[0379] XCVII中的两个乙酯的酯水解可以使用本领域已知的方法实现。例如，该反应可以如下进行：使用碱(例如氢氧化锂)水溶液，在溶剂(例如乙醇)的存在下，在室温下过夜。然后可以通过将得到的二酸的溶液回流加热几个小时，进行随后的脱羧基反应，产生XCVIII。

[0380] 不饱和酸衍生物XCVIII环化为萘XCIX如下实现：按照先前所述(与反应路线2相似)，在乙酸酐和乙酸钾或乙酸钠的存在下，在大约85℃的温度下进行几个小时。

[0381] 然后，通过在室温下，在溶剂(例如甲醇)中用碱(例如甲醇钠)处理，乙酸酯衍生物XCIX进行水解，产生所需要的关键中间体IIb-1。实施例

[0382] 尽管本发明中叙述并且描述一些示例性的实施方案，但是本发明的化合物可以使用适宜的原料，根据本文中一般性描述的方法和/或通过本领域普通技术人员可以获得的方法制备。

[0383] 中间体和最终化合物由急骤色谱和/或制备型HPLC(高效液相色谱)纯化。除TM非另外指出，急骤色谱使用以下进行：(1)Biotage SP1 系统和Quad 12/25 Cartridge模块(来自Biotage AB)或(2)ISCO CombiFlash 色谱仪器(来自Teledyne Isco，Inc.)。
利用的硅胶牌号和孔径是：(1)KP-SILTM 粒径：40-60微米(来自Biotage AB)；(2)Silica Gel CAS登记号：63231-67-4，粒径：47-60微米；或(3)来自Qingdao Haiyang Chemical Co.，Ltd的ZCX，孔径：200-300目或300-400目。制备型HPLC在反相柱上，使用TM TM TM
Xbridge Prep C18(5μm，OBD 30×100mm)柱(来自Waters Corporation)，或SunFire TM
Prep C18(5μm，OBD 30×100mm)柱(来自Waters Corporation)进行。

[0384] 质谱(MS)使用Waters Alliance 2795-ZQTM2000(来自Waters Corporation)进行。除非另外指出，质谱数据通常仅表明母离子。MS数据是为所指示的特定中间体或化合物提供的。TM

[0385] 核磁共振谱 (NMR) 是使用 Bruker Avance 400MHZ Digital NMR1
Spectrometer(对于在400MHz获得的 H NMR谱)(来自Bruker BioSpin AG Ltd.)进行的。
NMR数据是为所指示的特定中间体或化合物提供的。
TM

[0386] 微波辅助的反应在Biotage Initiator Sixty(来自Biotage AB)中进行。

[0387] 涉及空气敏感试剂的所有反应都在惰性气氛下进行。除非另外指出，试剂如从商业供应商接受到的那样使用。

[0388] I部分：优选中间体的制备

[0389] 2，5-二甲磺酰基-3-甲基-吡啶的制备

[0390]

[0391] 3-甲基-2，5-二甲硫基-吡啶

[0392]

[0393] 在氮气氛围下，向冷却(冰-水浴)的5-溴-2-氟-3-甲基-吡啶(1.0g，5.3mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中分份加入甲硫醇钠(775mg，11.1mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌15分钟，而后在100℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，倒入水中，并用二乙醚(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到3-甲基-2，5-二甲硫基-吡啶，其不经纯化就用于下一步(参考文献：Testaferri，L.等，Tetrahedron 41(1985)1373-1384)。

[0394] 2，5-二甲磺酰基-3-甲基-吡啶

[0395]

[0396] 向冷却(冰-水浴)的3-甲基-2，5-二甲硫基-吡啶在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入间氯过苯甲酸(5.3g，80％纯度，24.6mmol)。在室温下搅拌2小时之后，用饱和亚硫酸钠水溶液(20mL)处理混合物，并搅拌15分钟。分离有机层，用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，真空浓缩。用乙酸乙酯将残余物结晶，得到2，5-二甲磺酰基-3-甲基-吡啶(1.2g，91％产率，两步)，为白色固体(参考文献：Testaferri，L.第，1
Tetrahedron 41(1985)1373-1384)。H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.00(d，J＝1.6Hz，1H)，
8.52(d，J＝1.6Hz，1H)，3.48(s，3H)，3.41(s，3H)，2.72(s，3H)。

[0397] 2-溴-5-甲磺酰基-吡啶的制备

[0398]

[0399] 从2-溴-5-氟-吡啶、甲硫醇钠和间氯过苯甲酸起始，使用与对于2，5-二甲磺酰基-3-甲基-吡啶所描述的方法相似的方法，获得2-溴-5-甲磺酰基-吡啶，白色固体。

[0400] 2-溴-5-乙磺酰基-吡啶的制备

[0401]

[0402] 在氮气氛围下，在-78℃，向2，5-二溴代吡啶(2g，8.4mmol)在二乙醚(50mL)中的溶液中逐滴加入正丁基锂(1.6M，在己烷中，9.24mmol)。在此温度下搅拌该混合物1小时之后，在-78℃慢慢地加入二乙基二硫醚(1.15mL，9.24mmol)，并在此温度下搅拌混合物1小时，在0℃额外搅拌1小时。然后用1N盐酸(20mL)猝灭反应混合物。分离水层，并用二乙醚(20mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(50mL)中。在0℃，向该溶液中分份加入间氯过苯甲酸(4.3g，80％纯度，16.8mmol)。在室温下搅拌2小时之后，用饱和亚硫酸钠水溶液(20mL)处理混合物，并搅拌15分钟。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，真空浓缩。用急骤柱色谱纯化残余物(用30％乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到2-溴-5-乙磺酰基-吡啶(400mg，19％)，白色固体(参考文献：Li J.等，Bioorg.Med.Chem.13(2005)1805-1809)。

[0403] 3-溴-2-氯-5-甲磺酰基-吡啶的制备

[0404]

[0405] 将亚硫酸钠(4.80g，38.1mmol)和碳酸氢钠(6.10g，72.6mmol)在水(100mL)中的搅拌溶液冷却至15℃，并加入5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯(10.00g，34.4mmol)。在氮气氛围下，在15℃搅拌3小时，而后在室温下搅拌过夜之后，将混合物加热至40℃，并加入2-氯乙酸(3.80g，40.2mmol)和氢氧化钠(1.90g，47.5mmol)在水(20mL)中的溶液。将得到的混合物回流搅拌48小时，而后冷却至室温。过滤收集沉淀的产物，用水(50mL)洗涤，用柱色谱纯化(用15-20％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)，得到3-溴-2-氯-5-甲磺酰基-吡啶(1.80g，6.65mmol)白色固体。

[0406] 将2-氯乙酸(1.90g，20.1mmol)和氢氧化钠(0.80g，20.0mmol)在水(10mL)中的溶液加入到滤液中。将混合物回流加热过夜，而后蒸发，除去大部分水(大约100mL)。将残余物冷却至室温，而后用二氯甲烷(80mL×3)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩。用急骤柱色谱纯化残余物(用15-20％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)，得到另一批3-溴-2-氯-5-甲磺酰基-吡啶(1.30g，4.8mmol，两批产率35.5％)白色固体(参考文献：US 5424481)。

[0407] 2，5-二乙磺酰基-吡啶的制备

[0408]

[0409] 2，5-二乙硫基-吡啶

[0410]

[0411] 在氮气氛围下，在-5℃至0℃之间，向氢氧化钠(16.0g，400mmol)的二甲亚砜(200mL)溶液中加入乙硫醇(49.6g，798mmol)，而后加入2，5-二溴代吡啶(23.7g，100mmol)。在180℃加热5小时之后，将反应混合物冷却至室温，倒入水(340mL)中，并用二乙醚(400mL×2)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩。残余物(21.0g)不进一步纯化就直接用于下一步(参考文献：Testaferri，L.等，Tetrahedron 41(1985)1373-1384)。

[0412] 2，5-二乙磺酰基-吡啶

[0413]

[0414] 在0℃，向粗品2，5-二乙硫基-吡啶(上面制备)的6N盐酸(100mL)溶液中加入次氯酸钠水溶液(8.0％，500mL)。过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，真空干燥，而后用二乙醚重结晶，得到2，5-二乙磺酰基-吡啶(18.0g，70％)白色固体(参考文献：US 4371537)。

[0415] 3-溴-2-氯-5-乙磺酰基-吡啶的制备

[0416]

[0417] 5-乙磺酰基-吡啶-2-醇

[0418]

[0419] 将氢氧化钾(11.0g，196mmol，50％)水溶液加入到2，5-二乙磺酰基-吡啶(12.0g，45.6mmol，使用上述方法制备)在水和四氢呋喃(100mL，1∶1，v/v)中的悬浮液中。回流加热1小时之后，用0.5N盐酸将混合物酸化至pH 3，真空浓缩，除去溶剂。与沸腾乙醇(150mL)一起研磨残余物，过滤。真空浓缩滤液，得到粗品，其不进一步纯化就用于下一步。

[0420] 3-溴-5-乙磺酰基-吡啶-2-醇

[0421]

[0422] 在1小时期间内，向上面制备的粗品5-乙磺酰基-吡啶-2-醇和乙酸钠(3.74g，45.6mmol)在乙酸(50mL)中的溶液中逐滴加入溴(7.3g，46.0mmol)在乙酸(10mL)中的溶液。在室温下搅拌过夜之后，在1小时期间内将额外的在乙酸(10mL)中的溴(7.3g，
46.0mmol)逐滴加入到反应混合物中。搅拌过夜之后，将反应混合物温热至30℃，并搅拌2小时。真空浓缩混合物，除去溶剂。用水(100mL)研磨残余物。过滤收集固体，用硫代硫酸钠的稀溶液洗涤，真空干燥，得到3-溴-5-乙磺酰基-吡啶-2-醇(9.1g，75％，两步)，白色固体(参考文献：Bargar，T.M.等，J.Heterocyclic Chem.22(1985)1583-1592)。

[0423] 3-溴-2-氯-5-乙磺酰基-吡啶

[0424]

[0425] 在氮气氛围下，将3-溴-5-乙磺酰基-吡啶-2-醇(6.0g，22.5mmol)在三氯氧磷(30mL)中的悬浮液回流加热4小时。真空除去过量的三氯氧磷之后，用冷却的水(200mL)研磨白色固体残余物。将混合物搅拌1小时。

[0426] 过滤收集固体，真空干燥，得到3-溴-2-氯-5-乙磺酰基-吡啶(5.5g，85.7％)，白色固体(参考文献：Bargar，T.M.等，J.Heterocyclic Chem.22(1985)1583-1592)。

[0427] 2-(4-氟-苯磺酰基)-2-氮杂-螺[3.3]庚烷的制备

[0428]

[0429] 向冷却(冰-水浴)的4-氟-苯磺酰胺(320mg，1.83mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中分份加入氢化钠(150mg，60％分散体，3.75mmol)。在0℃搅拌混合物10分钟之后，加入3，3-二溴甲基-氧杂环丁烷(440mg，1.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。在室温下将得到的混合物搅拌过夜，然后用1N盐酸中和，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。用盐水(20mL×3)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用急骤柱色谱纯化残余物(用20％乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到2-(4-氟-苯磺酰基)-2-氮杂-螺[3.3]庚烷(120mg，26％)，白色固体(参考文献：Blizzard T.A.等，Bioorg.Med.Chem.+ +
Lett.14(2004)3861-3864)，MS C12H14FNO2S的计算值：255，实测值：(ESI)[(M+H)]256。

[0430] 4-氟-N，N-二甲基-苯磺酰胺的制备

[0431]

[0432] 在室温下，将4-氟苯磺酰氯(1.95g，10mmol)和二甲胺盐酸盐(978mg，12mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液逐滴加入到4-二甲基氨基吡啶(3.05g，25mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，并真空浓缩。用急骤柱纯化残余物(用20％乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到4-氟-N，N-二甲基-苯磺酰胺(1.02g，50％)白色固体。

[0433] 按照与对于4-氟-N，N-二甲基-苯磺酰胺所描述的方式类似的方式，通过4-氟苯磺酰氯与商购胺的反应，制备下列磺酰胺。

[0434]起始苯磺酰氯起始胺磺酰胺
4-氟-苯磺酰氯吡咯烷 1-(4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷
4-氟-苯磺酰氯二乙胺 N，N-二乙基-4-氟-苯磺酰胺
4-氟-苯磺酰氯吗啉 4-(4-氟-苯磺酰基)-吗啉
4-氟-苯磺酰氯 1-甲基-哌嗪 1-(4-氟-苯磺酰基)-4-甲基-哌嗪
4-氟-苯磺酰氯 4，4-二氟-哌啶 4，4-二氟-1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶

[0435] 1-乙磺酰基-4-氟-苯的制备

[0436]

[0437] 向磷酸氢二钠(14.2g，0.1mol)和亚硫酸钠(25.2g，0.2mol)在水(200mL)中的溶液中加入4-氟-苯磺酰氯(19.5g，0.1mol)。在60℃搅拌混合物过夜之后，逐滴加入溴乙烷(32.7g，0.3mol)在丙酮(20mL)中的溶液，而后以一份加入碘化四丁铵(3.7g，0.01mol)。在室温下将得到的反应混合物搅拌5天，然后用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用急骤柱色谱纯化残余物(用20％乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到1-乙磺酰基-4-氟-苯(11.9g，63％)黄色油(参考文献：Arnold，Leggy A.A.，等，Org.Lett，6(2004)，3005-3007)。

[0438] 按照与对于1-乙磺酰基-4-氟-苯所描述方式类似的方式，从商购的烷基卤和取代的苯磺酰氯起始，制备下列砜取代的氟-苯。

[0439]起始苯磺酰氯起始烷基卤砜取代的氟-苯
4-氟-苯磺酰氯溴乙烷 1-乙磺酰基-4-氟-苯
4-氟-苯磺酰氯正丙基碘 1-氟-4-(丙-1-磺酰基)-苯
4-氟-苯磺酰氯 2-溴-丙烷 1-氟-4-(丙-2-磺酰基)-苯
4-氟-苯磺酰氯环丙基溴 1-环丙磺酰基-4-氟-苯
4-氟-苯磺酰氯 1-溴-丁烷 1-(丁-1-磺酰基)-4-氟-苯
4-氟-苯磺酰氯溴-环戊烷 1-环戊磺酰基-4-氟-苯
4-氟-3-甲基-苯磺酰氯甲基碘 1-氟-4-甲磺酰基-2-甲基-苯
4-氟-3-甲基-苯磺酰氯溴乙烷 4-乙磺酰基-1-氟-2-甲基-苯
4-氟-2-甲基-苯磺酰氯甲基碘 4-氟-1-甲磺酰基-2-甲基-苯
4-氟-2-甲基-苯磺酰氯溴乙烷 1-乙磺酰基-4-氟-2-甲基-苯
3-氯-4-氟-苯磺酰氯甲基碘 2-氯-1-氟-4-甲磺酰基-苯
3-氯-4-氟-苯磺酰氯溴乙烷 2-氯-4-乙磺酰基-1-氟-苯

[0440]

[0441] (6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸叔丁酯的制备

[0442]

[0443] 4-(4-氟-苯基)-2-甲基-丁-2，3-二烯酸乙酯

[0444]

[0445] 在室温下，用30分钟向(4-氟-苯基)-乙酸(22.33g，144.9mmol)在100mL甲基叔丁基醚和250μL DMF中的溶液中逐滴加入13.02mL(146.3mmol)草酰氯。将得到的混合物在室温下额外搅拌20分钟(HPLC显示完成反应)，而后用1小时将全部溶液逐滴加入到N，N-二异丙基乙胺(50.48mL，289.8mmol)和2-(三苯基亚正膦基)丙酸乙酯(50.0g，138.0mmol)在100mL甲基叔丁基醚中的溶液中，同时保持内部温度在0-15℃之间。加入完成之后，当HPLC显示反应完成时，在0-10℃，搅拌反应混合物另外10分钟。然后用100mL庚烷稀释反应混合物，并在0-10℃搅拌30分钟。将得到的固体过滤，并用2x100mL的1∶1甲基叔丁基醚：庚烷洗涤。将滤液和洗液合并，并用100mL水、100mL 1M柠檬酸、2x100mL水洗涤，然后在25℃/60mmHg条件下共沸浓缩至～40mL的总体积。用60mL甲基叔丁基醚稀释残余物。然后该溶液直接用于下一步。

[0446] 2-乙氧羰基-3-[1-(4-氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-4-甲基-戊二酸1-叔丁酯5-乙酯

[0447]

[0448] 将丙二酸叔丁酯乙酯(30.08g，151.8mmol)加入到叔丁醇钾(16.30g，138.0mmol)在200mL N，N-二甲基乙酰胺中的溶液中，同时将反应温度保持在～25℃。然后向得到的混合物中加入上面制备的4-(4-氟-苯基)-2-甲基-丁-2，3-二烯酸乙酯溶液，加入速度使反应温度保持在20-28℃之间。加入完成之后，当HPLC显示反应完成时，在室温下搅拌反应混合物20分钟。然后用100mL 1M柠檬酸和150mL冰-水处理混合物，而后用400mL甲基叔丁基醚萃取。分离有机萃取物，并用2x200mL水洗涤，而后浓缩，产生56.36g的黄色油，其不进一步纯化就用于下一步。

[0449] 3-[1-(4-氟-苯基)-甲-(Z)-亚基]-2-甲基-戊二酸5-叔丁基酯

[0450]

[0451] 将上面制备的丙二酸酯衍生物(56.36g，138mmol)溶解在280mL无水乙醇中。用15分钟慢慢地加入氢氧化锂(1M溶液，414.0mL，414.0mmol)，并将得到的反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将该溶液回流加热3小时(HPLC分析显示完成脱羧基)。此时，在30℃/30mmHg条件下浓缩溶液，除去～350mL溶剂。将残余物冷却至10℃，用浓盐酸(32.0mL，389.7mmol)逐滴处理，以便将pH调节至2.75。然后用甲基叔丁基醚(400mL)萃取反应混合物。分离有机相，用200mL水洗涤，然后用17.00mL 1M碳酸钠(在150mL水中)处理，用另外的200mL水洗涤，而后在30℃/80mmHg条件下共沸浓缩，产生油。加入甲基叔丁基醚(200mL)，在30℃/80mmHg条件下共沸浓缩残余物，产生38.3g的黄色油，其不进一步纯化就用于下一步。

[0452] (4-乙酰氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-基)-乙酸叔丁酯

[0453]

[0454] 将上述制备的3-[1-(4-氟-苯基)-甲-(Z)-亚基]-2-甲基-戊二酸5-叔丁酯(38.3g，124.2mmol)溶解在乙酸酐(96.00mL，995.3mmol)中。向该溶液中加入乙酸钾(18.66g，186.3mmol)，当HPLC分析显示反应完成时，在85±2℃下搅拌反应混合物10小时。
然后将反应混合物冷却至室温，并用96mL庚烷稀释。用1小时向该溶液中加入270mL水，同时保持内部温度在～23℃。然后将混合物冷却至0-5℃，并搅拌2小时。过滤形成的固体，而后用水(2x40mL)、庚烷(2x40mL)洗涤，而后真空干燥，提供28.5g黄色固体，其不进一步纯化就用于下一步。

[0455] (6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸叔丁酯(IIb-1)

[0456]

[0457] 向上述制备的(4-乙酰氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-基)-乙酸叔丁酯(28.4g，85.44mmol)在140mL甲醇中的混合物中快速地逐滴加入甲醇钠(25％溶液，在甲醇中，
23.44mL，102.5mmol)。当HPLC分析显示反应完成时，在室温下将得到的反应混合物搅拌
20分钟。将混合物冷却至0℃，而后用1N盐酸溶液(111.1mL，111.1mmol)酸化至pH 2。
然后在0-5℃搅拌混合物另外30分钟。将得到的固体过滤，用水(2x40mL)洗涤，然后真空
1
干燥过夜(40℃)，产生23.7g的浅黄色固体。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm9.09(s，1H)，
7.76-7.86(m，2H)，7.26-7.35(m，2H)，3.71(s，2H)，2.23(s，3H)，1.41(s，9H)。

[0458] II部分：具体化合物的制备

[0459] 实施例1-1

[0460] [4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸

[0461]

[0462] 2-(4-氟-亚苄基)-琥珀酸1-甲酯

[0463]

[0464] 向叔丁醇钾(27g，242mmol)和叔丁醇(150mL)的回流混合物中逐滴加入4-氟-苯甲醛(20g，161mmol)和琥珀酸二甲酯(28g，193.2mmol)在叔丁醇(100mL)中的溶液。回流加热3小时之后，真空浓缩混合物，除去叔丁醇。将残余物溶于1N盐酸(180mL)中。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取得到的水溶液。用硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(用30％乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到2-(4-氟-亚苄基)-琥珀酸1-甲酯1
(25.5g，66％)浅黄色固体。H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.84(s，1H)，7.41-7.46(m，2H)，
7.13-7.20(m，2H)，3.81(s，3H)，3.49(s，2H)。

[0465] 4-乙酰氧基-6-氟-萘-2-羧酸甲酯

[0466]

[0467] 向2-(4-氟-亚苄基)-琥珀酸1-甲酯(2g，8.4mmol)在乙酸酐(10mL)中的溶液中加入乙酸钠(0.83g，10.1mmol)。在回流下加热6小时之后，真空浓缩混合物。将残余物溶于1N盐酸(20mL)中。用乙酸乙酯(15mL×3)萃取水溶液。用硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(10-20％乙酸乙酯/石油醚)，得到4-乙酰氧基-6-氟-萘-2-羧酸甲酯(1.1g，50％)白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.52(s，1H)，8.00(dd，J＝ 9.09，5.56Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.50(dd，J ＝ 9.85，2.53Hz，1H)，7.37(td，J ＝ 8.59，
2.53Hz，1H)，3.99(s，3H)，2.49(s，3H)。

[0468] 6-氟-4-羟基-萘-2-羧酸甲酯

[0469]

[0470] 向4-乙酰氧基-6-氟-萘-2-羧酸甲酯(1g，3.8mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入甲醇钠(309mg，5.7mmol)。在室温下搅拌1小时之后，用1N盐酸将反应混合物酸化至pH 3。通过过滤收集得到的沉淀，并溶解在乙酸乙酯中。用硫酸钠干燥有机溶液，真空浓缩，得到900mg粗品6-氟-4-羟基-萘-2-羧酸甲酯浅黄色固体，其不进一步纯化就用于下一步。

[0471] 4-苄氧基-6-氟-萘-2-羧酸甲酯

[0472]

[0473] 向6-氟-4-羟基-萘-2-羧酸甲酯(4.6g，21mmol)、碳酸钾(5.8g，42mmol)和丙酮(100mL)的混合物中加入苄基溴(5.47g，32mmol)。在氮气氛围下、在回流下大力搅拌4小时之后，将得到的混合物冷却至室温，过滤。真空浓缩有机溶液，得到4-苄氧基-6-氟-萘-2-羧酸甲酯(5.85g，90％)白色固体。

[0474] (4-苄氧基-6-氟-萘-2-基)-甲醇

[0475]

[0476] 在0℃，在氮气氛围下，向氢化锂铝(1.4g，36.9mmol)在四氢呋喃(30mL)中的浆液中加入4-苄氧基-6-氟-萘-2-羧酸甲酯(5.8g，18.7mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液。在60℃、在氮气氛围下加热1小时之后，将得到的混合物冷却至0℃，并加入1N盐酸，以便猝灭反应。用二乙醚(50mLx 4)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩，得到(4-苄氧基-6-氟-萘-2-基)-甲醇(4.9g，93％)白色固体。

[0477] 1-苄氧基-3-氯甲基-7-氟-萘

[0478]

[0479] 向三苯基膦(2.8g，10.6mmol)在无水四氢呋喃(16mL)中的溶液中加入四氯化碳(5mL)。在室温下搅拌混合物10分钟之后，在氮气氛围下，加入固体(4-苄氧基-6-氟-萘-2-基)-甲醇(1.5g，5.3mmol)。回流搅拌2小时之后，将得到的混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯(100mL)萃取。用水(50mL×2)洗涤有机层。用乙酸乙酯(100mL)萃取合并的水层。用硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(用5％乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到1-苄氧基-3-氯甲基-7-氟-萘(1.4g，87.5％)白色固体。

[0480] (4-苄氧基-6-氟-萘-2-基)-乙酸甲酯

[0481]

[0482] 利用注射器，向经排气，而后充满一氧化碳(气球)的包含1-苄氧基-3-氯甲基-7-氟-萘(5.4g，18mmol)、二(三苯基膦)二氯钯(II)(630mg，0.9mmol)和碳酸钾(2.6g，18.9mmol)的烧瓶中加入甲醇(25mL)和四氢呋喃(50mL)。在室温下、在一氧化碳氛围中搅拌过夜之后，将得到的混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL)萃取。用水(50mL×2)洗涤有机层。用乙酸乙酯(150mL)萃取合并的水层，用硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(用20％乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到(4-苄氧基-6-氟-萘-2-基)-乙酸甲酯(5.3g，91％)白色固体。

[0483] (6-氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯

[0484]

[0485] 向(4-苄氧基-6-氟-萘-2-基)-乙酸甲酯(876mg，2.7mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入10％钯/碳(132mg)。在氢气氛围下(气球)，将得到的混合物大力搅拌过夜，而后过滤。真空浓缩滤液，得到(6-氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯(601mg，95％)1
白色固体。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.69-7.76(m，2H)，7.30(s，1H)，7.22-7.26(m，1H)，
6.82(s，1H)，3.74(s，3H)，3.72(s，2H)。

[0486] [4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸甲酯

[0487]

[0488] 将包含(6-氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯(49mg，0.21mmol)、1-乙磺酰基-4-氟-苯(87mg，0.427mmol)和碳酸钾(73mg，0.53mmol)的密封管排气，并充满氮气。
加入无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)。在100℃搅拌过夜之后，将混合物冷却至室温，然后用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。用盐水(10mLx3)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(用30％乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到[4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸甲酯(67.6mg，80％)白色固体。

[0489] [4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸

[0490]

[0491] 将5N氢氧化锂(6mL)加入到[4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸甲酯(64mg，0.16mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液中。在室温下搅拌过夜之后，将得到的混合物用5N盐酸酸化至pH 3，而后用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用硫酸钠干燥有机层，真空浓缩。从乙酯/石油醚(1∶10)中沉淀出残余物，得到[4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸(25mg)白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm
7.84-7.90(m，3H)，7.65(s，1H)，7.57(dd，J ＝ 9.85，2.53Hz，1H)，7.33(td，J ＝ 8.65，
2.65Hz，1H)，7.09-7.14(m，3H)，3.80(s，2H)，3.13(q，J＝7.33Hz，2H)，1.30(t，J＝7.45Hz，
3H)；MSC20H17FO5S的计算值：388，实测值：(ESI+)[(M+H)+]389。

[0492] 实施例1-2至1-23

[0493] 利用与实施例1-1类似的方式制备下列实施例1-2至1-23，从4-氟-苯甲醛、4-氯-苯甲醛、4-甲氧基-苯甲醛、4-三氟甲基-苯甲醛、4-三氟甲氧基-苯甲醛、3，4-二甲氧基-苯甲醛和3-氟-苯甲醛起始，分别获得(6-氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯，(6-氯-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯，(4-羟基-6-甲氧基-萘-2-基)-乙酸甲酯，(4-羟基-6-三氟甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯，(4-羟基-6-三氟甲氧基-萘-2-基)-乙酸甲酯，(4-羟基-6，7-二甲氧基-萘-2-基)-乙酸甲酯和获得(5-氟-4-羟基-萘-2-基)-乙
酸甲酯和(7-氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯(注意：从3-氟-苯甲醛起始，可以获得(5-氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯和(7-氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯两者，参
见反应路线17)，然后按照实施例1-1所描述的方法，用合适商购的或制备的磺酰基芳基衍生物进一步处理。

[0494]

[0495]

[0496]

[0497]

[0498]

[0499]

[0500]

[0501] *CD3OD用作溶剂；**DMSO-d6用作溶剂。

[0502] EXAMPLE 2-1

[0503] [4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸

[0504]

[0505] 2-(4-氟-亚苄基)-3-甲基-琥珀酸1-甲酯

[0506]

[0507] 将无水甲醇(0.1mL)小心加入到氢化钠(60％，在矿物油中，20g，0.5mol)在无水甲苯(200mL)中的悬浮液中之后，在室温下、在氮气流下，加入4-氟-苯甲醛(31g，0.25mol)和2-甲基-琥珀酸二甲酯(60g，0.38mol)在无水甲苯(100mL)中的溶液。将得到的混合物在室温下搅拌30分钟，而后通过缓慢加入水(20mL)而猝灭。通过加入浓盐酸将混合物酸化，并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(用30％乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到2-(4-氟-亚苄基)-3-甲基-琥珀酸1-甲酯(20g，33％)白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δppm7.77(s，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，3.82(q，7.2Hz，1H)，1.40(d，J＝6.8Hz，3H)。

[0508] 6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-羧酸甲酯

[0509]

[0510] 向2-(4-氟-亚苄基)-3-甲基-琥珀酸1-甲酯(1g，4mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中以一份加入三氟乙酸酐(3.3g，15.7mmol)，而后逐滴加入三乙胺(3.3mL，24mmol)。在室温下搅拌4小时之后，将混合物用5％盐酸水溶液酸化至pH 3，并用乙酸乙酯(30mL)萃取。真空浓缩有机层。将残余物溶于甲醇(15mL)中。将得到的溶液冷却至0℃，然后用硼氢化钠(380mg，10mmol)处理，并搅拌1小时。用乙酸乙酯(20mL)和
5％盐酸水溶液(20mL)稀释反应混合物。分离水相，并用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。用盐水(40mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-羧酸甲酯(740mg，80％)淡色的固体。

[0511] 或者，利用与上述制备6-氟-4-羟基-萘-2-羧酸甲酯所述相似的方式，通过用乙酸酐和乙酸钠、而后用甲醇钠处理2-(4-氟-亚苄基)-3-甲基-琥珀酸1-甲酯，获得6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-羧酸甲酯。

[0512] 4-苄氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-羧酸甲酯

[0513]

[0514] 向6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-羧酸甲酯(8.0g，34.2mmol)和碳酸钾(9.45g，68.4mmol)的混合物中加入苄基溴(4.5mL，37.6mmol)在丙酮(100mL)中的溶液。在氮气氛围下，将得到的混合物在回流下大力搅拌10小时。将混合物冷却，过滤。真空浓缩合并的有机溶液，得到4-苄氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-羧酸甲酯(10.4g，94％)白色固体。

[0515] (4-苄氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-基)-甲醇

[0516]

[0517] 在0℃，在氮气氛围下，向氢化锂铝(1.8g，47.5mmol)在四氢呋喃(50mL)中的浆液中加入4-苄氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-羧酸甲酯(10g，30.8mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液。在60℃加热2小时之后，将得到的混合物冷却至0℃，并用1N盐酸处理，以便猝灭反应。用二乙醚(100mL x 5)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩，得到1
(4-苄氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-基)-甲醇(8.4g，92％)白色固体。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.84(dd，J＝5.6，9.2Hz，1H)，7.70(dd，J＝2.4，10.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，
7.40-7.50(m，5H)，7.24(td，J＝2.4，8.4Hz，1H)，4.99(s，2H)，4.87(s，2H)，2.47(s，3H)。

[0518] 1-苄氧基-3-氯甲基-7-氟-2-甲基-萘

[0519]

[0520] 向三苯基膦(7.1g，27.2mmol)在无水四氢呋喃(32mL)中的溶液中加入四氯化碳(10mL)。在氮气氛围下将混合物搅拌10分钟，并加入4-苄氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-基)-甲醇(4g，13.6mmol)固体。回流搅拌2小时之后，将得到的混合物用水稀释，用乙酸乙酯(150mL)萃取，用水(50mL×2)洗涤。然后用乙酸乙酯(150mL)萃取合并的水层，用硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(5％乙酸乙酯
1
/石油醚)，得到1-苄氧基-3-氯甲基-7-氟-2-甲基-萘(3.5g，83％)白色固体。H
NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.83(dd，J＝5.6，9.3Hz，1H)，7.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68(s，
1H)，7.40-7.58(m，5H)，7.25(td，J ＝ 2.4，8.8Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.79(s，2H)，2.54(s，+ +
3H)；MS C19H16ClFO的计算值：314，实测值：(ESI)[(M+H)]315。

[0521] (4-苄氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯

[0522]

[0523] 将包含1-苄氧基-3-氯甲基-7-氟-2-甲基-萘(3.3g，10.4mmol)、二(三苯基膦)二氯钯(II)(360mg，0.5mmol)和碳酸钾(1.52g，11.0mmol)的烧瓶排气，而后充满一氧化碳(气球)。利用注射器加入甲醇(18mL)和四氢呋喃(35mL)。在室温下、在一氧化碳氛围中搅拌过夜之后，将得到的混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL)萃取。用水(50mL×2)洗涤有机层。用乙酸乙酯(150mL)萃取合并的水层，用硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(20％乙酸乙酯/石油醚)，得到(4-苄氧1
基-6-氟-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯(3.4g，96％)白色固体。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.80(dd，J＝5.2，8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝10.4Hz，1H)，7.40-7.59(m，6H)，7.25(td，J＝2.0，8.8Hz，1H)，5.00(s，2H)，3.84(s，2H)，3.75(s，3H)，2.42(s，3H)；MS C21H19FO3的计+ +
算值：338，实测值：(ESI)[(M+H)]339。

[0524] (6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯

[0525]

[0526] 向(4-苄氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯(3.4g，10.0mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中加入10％钯/碳(0.5g)。在氢气(气球)氛围下，将得到的混合物大力搅拌过夜。真空浓缩滤液，得到(6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯(2.44g，98％)白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.69-7.74(m，2H)，7.34(s，1H)，7.21(td，J＝2.4，8.4Hz，1H)，5.16(s，1H)，3.82(s，2H)，3.74(s，3H)，2.35(s，3H)；MS C14H13FO3的计算值：248，实测值：(ESI+)[(M+H)+]249。

[0527] [4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯

[0528]

[0529] 将包含6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯(100mg，0.4mmol)、1-乙磺酰基-4-氟-苯(152mg，0.8mmol)和碳酸钾(111mg，0.8mmol)的密封管排气，并充满氮气。加入无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)。在100℃搅拌过夜之后，将混合物冷却至室温，然后用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。用盐水(10mLx3)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(30％乙酸乙酯/石油醚)，得到[4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯(160mg，96％)。MS C22H21FO5S的+ +计算值：416，实测值：(ESI)[(M+H)]417。

[0530] [4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸

[0531]

[0532] 从[4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯(150mg，0.36mmol)起始，使用与实施例1-1的最后一步所描述方法相似的方法，获得[4-(4-乙磺酰
1
基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸(116mg，80％)白色固体。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.82(d，J＝8.84Hz，2H)，7.80-7.86(m，1H)，7.70(s，1H)，7.34(dd，J＝9.98，
2.40Hz，1H)，6.92(d，J＝8.84Hz，2H)，3.90(s，2H)，3.11(q，J＝7.33Hz，2H)，2.25(s，3H)，+ +
1.30(t，J＝7.45Hz，3H)；MS C21H19FO5S的计算值：402，实测值：(ESI)[(M+H)]403。

[0533] 实施例2-2至2-45

[0534] 利用与实施例2-1类似的方式，从4-氟-苯甲醛或4-氯-苯甲醛起始，分别获得(6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯或(6-氯-4-羟基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯，然后按照实施例2-1所描述方法，用合适的商购或制备的芳基衍生物进一步处理，制备下列实施例2-2至2-45。

[0535]

[0536]

[0537]

[0538]

[0539]

[0540]

[0541]

[0542]

[0543]

[0544]

[0545]

[0546]

[0547]

[0548]

[0549] *CD3OD用作1H NMR的溶剂；**DMSO-d6用作1H NMR的溶剂。

[0550] 实施例3-1

[0551] [4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-萘-2-基]-乙酸

[0552]

[0553] (4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯

[0554]

[0555] 向(4-苄氧基-6-氯-萘-2-基)-乙酸甲酯(340mg，1.0mmol，使用与上述对于实施例1-1的第1-7步骤制备4-苄氧基-6-氟-萘-2-羧酸甲酯所述方法相似的方法制备)在甲醇中的溶液中加入10％钯/碳(10mg)。氢气氛围下(气球)，在室温下将得到的混合物大力搅拌过夜，而后过滤。真空浓缩滤液，得到(4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯(200mg，92.6％)白色固体。

[0556] [4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-萘-2-基]-乙酸

[0557]

[0558] 从(4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯(108mg，0.5mmol)和1-氟-4-甲磺酰基-苯(174mg，1.0mmol)起始，使用与对于实施例1-1的最后两步所描述的方法相似的方法，获得1
4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-萘-2-基]-乙酸(65.8mg，37％)白色固体。H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.89-7.94(m，4H)，7.71(s，1H)，7.54(dt，J＝8.08，4.04Hz，1H)，7.48(s，2H)，+
7.14-7.19(m，3H)，3.80(s，2H)，3.11(s，3H)；MS C19H16O5S的计算值：356，实测值：(ESI)+
[(M+H)]357。

[0559] 实施例3-2

[0560] [4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸

[0561]

[0562] 2-(4-氯-亚苄基)-3-甲基-琥珀酸

[0563]

[0564] 将无水甲醇(0.1mL)小心加入到氢化钠(60％，在矿物油中，16g，0.40mol)在无水甲苯(200mL)中的悬浮液中之后，在室温下、在氮气流下，逐滴加入4-氯-苯甲醛(28g，0.20mol)和2-甲基-琥珀酸二甲酯(48g，0.30mol)在无水甲苯(100mL)中的溶液。在室温下搅拌2小时之后，通过逐滴加入2N氢氧化钠(200mL)来稀释所得到的混合物，然后加热到80℃，并在相同的温度下搅拌2小时。自然地冷却至室温之后，分离水层，用乙酸乙酯(100mL×3)洗涤，然后用2N盐酸酸化至pH 2，并用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩。从乙酸乙酯/石油醚(10∶1)中沉淀出残余物，得到
2-(4-氯-亚苄基)-3-甲基琥珀酸(13.4g，26％)黄色固体。

[0565] 6-氯-4-羟基-3-甲基-萘-2-羧酸

[0566]

[0567] 向包含三氟甲磺酸(40mL)的烧瓶中分份地加入2-(4-氯-亚苄基)-3-甲基-琥珀酸(14.0g)。在室温下搅拌18小时之后，将得到的混合物倒在冰-水上，并搅拌15分钟。通过过滤收集形成的沉淀，并溶解在乙酸乙酯(150mL)中。用硫酸钠干燥溶液，真空浓缩。
从乙酸乙酯/石油醚(1∶10)沉淀出残余物，得到6-氯-4-羟基-3-甲基-萘-2-羧酸
(12.7g，97.6％)粉红色固体。

[0568] 7-氯-3-羟甲基-2-甲基-萘-1-醇

[0569]

[0570] 在0℃，在氮气氛围下，向氢化锂铝(4.1g)在四氢呋喃(80mL)中的浆液中加入6-氯-4-羟基-3-甲基-萘-2-羧酸(12.7g，54mmol)在四氢呋喃(80mL)中的溶液。在
60℃加热5小时之后，将得到的混合物冷却至0℃，并用1N盐酸处理，以便猝灭反应。用乙酸乙酯(100mL x 4)萃取水层。用盐水(200mL x 2)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到7-氯-3-羟甲基-2-甲基-萘-1-醇(8.5g，71％)白色固体。

[0571] 7-氯-3-氯甲基-2-甲基-萘-1-醇

[0572]

[0573] 向三苯基膦(20g，75.6mmol)在无水四氢呋喃(165mL)中的溶液中加入四氯化碳(50mL)。在室温下搅拌混合物20分钟之后，在氮气氛围下，加入7-氯-3-羟甲基-2-甲基-萘-1-醇(8.4g，37.8mmol)固体。回流搅拌2小时之后，将得到的混合物冷却至室温，并真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(用5％乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到7-氯-3-氯甲基-2-甲基-萘-1-醇(8.7g，96％)白色固体。

[0574] (6-氯-4-羟基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯

[0575]

[0576] 利用注射器，向经排气，而后充满一氧化碳(气球)的包含7-氯-3-氯甲基-2-甲基-萘-1-醇(8.64g，36mmol)、二(三苯基膦)二氯钯(II)(1.26g，1.8mmol)和碳酸钾(5.2g，37.8mmol)的烧瓶中加入甲醇(30mL)和四氢呋喃(60mL)。在室温下、在一氧化碳氛围中搅拌过夜之后，将得到的混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL)萃取。用水(50mL×2)洗涤有机层。用乙酸乙酯(150mL)萃取合并的水层，用硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(用20％乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到(6-氯-4-羟基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯(7.0g，74％)橙色固体。

[0577] [6-氯-4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯

[0578]

[0579] 从(6-氯-4-羟基-3-甲基-萘-2-基)- 乙酸甲酯(132mg，0.5mmol) 和1-氟-4-甲磺酰基-苯(174mg，1.0mmol)起始，使用与对于实施例1-1的甲酯所描述的方法相似的方法，获得[6-氯-4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯
(70mg，33％)黄色油。

[0580] [4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯

[0581]

[0582] 向[6-氯-4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯(110mg，0.26mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中加入10％钯/碳(10mg)。在氢气氛围下(气球)，在室温下将得到的混合物大力搅拌过夜，而后过滤。真空浓缩滤液，得到[4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯(68mg，67％)无色油，其不进一步纯化就直接用于下一步。

[0583] [4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸

[0584]

[0585] 从[6-氯-4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯(68mg)起始，使用与对于实施例1-1的最后一步所描述的方法相似的方法，获得[4-(4-甲磺酰
1
基-苯氧基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸(24mg，37％)白色固体。HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.84(d，J＝ 8.84Hz，3H)，7.70-7.75(m，2H)，7.45(ddd，J ＝ 23.43，7.26，6.69Hz，
2H)，6.94(d，J＝8.84Hz，2H)，3.92(s，2H)，3.04(s，3H)，2.26(s，3H)；MS C20H18O5S的计算+ +
值：370，实测值：(ESI)[(M+H)]371。

[0586] 实施例4-1

[0587] [1，6-二氟-4-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氧基)-萘-2-基]-乙酸

[0588]

[0589] (1，6-二氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯

[0590]

[0591] 在0℃，向(6-氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯(100mg，0.277mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中加入1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂(diazonia)双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)(255mg，0.72mmol)。在室温下将得到的混合物搅拌过夜，用水稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。用盐水(20mL×3)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用急骤柱色谱(30％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，得到(1，6-二氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯(60mg，86％)黄色固体。MS C13H10F2O3的计算值：252，实测值：(ESI+)[(M+H)+]253。

[0592] [1，6-二氟-4-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氧基)-萘-2-基]-乙酸甲酯

[0593]

[0594] 将(1，6-二氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯(50mg，0.198mmol)、2-溴-5-甲磺酰基-吡啶(52mg，0.22mmol)、碳酸钾(60mg，0.434mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)的混合物在70℃加热3小时。将得到的混合物冷却至室温，用1N盐酸酸化至pH 3，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。用盐水(20mL×3)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到[1，6-二氟-4-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氧基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(70mg，87％)白色固体，其不进一步纯化就用于下一步。

[0595] [1，6-二氟-4-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氧基)-萘-2-基]-乙酸

[0596]

[0597] 从[1，6-二氟-4-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氧基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(70mg，0.172mmol)起始，使用与对于实施例1-1的最后一步所描述的方法相似的方法，获得[1，
6-二氟-4-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氧基)-萘-2-基]-乙酸(10mg，15％)白色固
体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.56(d，J＝2.53Hz，1H)，8.39(dd，J＝8.84，2.53Hz，
1H)，8.19(dd，J＝9.35，5.31Hz，1H)，7.60(td，J＝8.97，2.53Hz，1H)，7.49-7.54(m，1H)，+
7.43-7.48(m，2H)，3.82(s，2H)，3.28(s，3H)；MS C18H13F2NO5S的计算值：393，实测值：(ESI)+
[(M+H)]394。

[0598] 实施例4-2

[0599] [1，6-二氟-4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-萘-2-基]-乙酸

[0600]

[0601] 从(1，6-二氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯(50mg，0.198mmol)和2-溴-5-乙磺酰基-吡啶(52mg，0.208mmol)起始，使用与对于实施例4-1所描述的方法相似的方法，获得[1，6-二氟-4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-萘-2-基]-乙酸(10mg，12％)白色固1
体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.52(d，1H)，8.34(dd，1H)，8.19(dd，1H)，7.42-7.76(m，
4H)，3.78-3.86(m，2H)，3.37-3.40(m，2H)，1.12(t，3H)；MS C19H15F2NO5S的计算值：407，实测+ +
值：(ESI)[(M+H)]408。

[0602] 实施例5-1

[0603] [4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-3，6-二氟-萘-2-基]-乙酸

[0604]

[0605] (4-苄氧基-1-溴-6-氟-萘-2-基)-乙酸甲酯

[0606]

[0607] 向(4-苄氧基-6-氟-萘-2-基)-乙酸甲酯(350mg，1.08mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(385mg，2.16mmol)。在室温下搅拌1小时之后，将得到的混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。用水(15mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(用0-20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到(4-苄氧基-1-溴-6-氟-萘-2-基)-乙酸甲酯(400mg，92％)白色固体。

[0608] (1-溴-6-氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯

[0609]

[0610] 在氢气氛围下(气球)，向(4-苄氧基-1-溴-6-氟-萘-2-基)-乙酸甲酯(400mg，0.992mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中加入溴化锌(670mg，2.978mmol)和10％钯/碳(40mg)。在室温下搅拌1小时之后，将得到的混合物过滤。将滤液真空浓缩。用制备型HPLC纯化残余物(用50-80％的0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈梯度洗脱，8分钟)，得到(1-溴-6-氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯(200mg，64.4％)白色固体。

[0611] (1-溴-3，6-二氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯

[0612]

[0613] 在0℃，向(1-溴-6-氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯(135mg，0.433mmol)在乙腈(4mL)中的溶液中加入1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)(230mg，0.650mmol)。在室温下将得到的混合物搅拌过夜，然后用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。用盐水(20mL×3)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用急骤柱色谱纯化残余物(30％乙酸乙酯/石油醚)，得到(1-溴-3，6-二氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯(60mg，42％)黄色固体。MS C13H9BrF2O3的计算值：330，实测值：+ +
(ESI)[(M+H)]331。

[0614] (3，6-二氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯

[0615]

[0616] 向(1-溴-3，6-二氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯(50mg，0.152mmol)在甲醇中的溶液中加入10％钯/碳(10mg)。在室温下、在氢气氛围下搅拌过夜之后，将得到的混合物过滤。真空浓缩滤液，得到(3，6-二氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯(25mg，65％)白色固体。

[0617] [4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-3，6-二氟-萘-2-基]-乙酸甲酯

[0618]

[0619] 从(3，6-二氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯(25mg，0.099mmol)和2-溴-5-乙磺酰基-吡啶(28mg，0.112mmol)起始，使用与对于实施例1-1的甲酯所描述的方法相似的方法，获得[4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-3，6-二氟-萘-2-基]-乙酸甲酯(20mg，48％)白色固体，其不进一步纯化就用于下一步。

[0620] [4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-3，6-二氟-萘-2-基]-乙酸

[0621]

[0622] 从[4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-3，6-二氟-萘-2-基]-乙酸甲酯(20mg，0.475mmol)起始，使用与对于实施例1-1的最后一步所描述的方法相似的方法，获得[4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-3，6-二氟-萘-2-基]-乙酸(1.9mg)白色固
1
体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.51(d，J＝2.02Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.72，2.65Hz，
1H)，8.09(dd，J＝9.09，5.56Hz，1H)，7.92(d，J＝6.82Hz，1H)，7.55(d，J＝8.59Hz，1H)，
7.51(dd，J＝10.23，2.65Hz，1H)，7.42-7.48(m，1H)，3.74(s，2H)，3.37(t，2H)，1.14(t，J＝+ +
7.33Hz，3H)；MSC19H15F2NO5S的计算值：407，实测值：(ESI)[(M+H)]408。

[0623] 实施例6-1

[0624] [4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-1-甲基-萘-2-基]-乙酸

[0625]

[0626] (4-苄氧基-6-氟-1-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯

[0627]

[0628] 在氮气氛围下，向(4-苄氧基-1-溴-6-氟-萘-2-基)-乙酸甲酯(100mg，0.248mmol，使用与实施例5-1的第一步类似的方法制备)、甲基硼酸(19.3mg，0.322mmol)、磷酸钾(184mg，0.868mmol)和三环己基膦(69.4mg，0.248mmol)在甲苯(4.0mL)和水(2滴)中的溶液中加入乙酸钯(3mg，0.0124mmol)。在微波条件下加热(150℃，30分钟)之后，将混合物冷却至室温，然后用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(10％乙酸乙酯/己烷)，得到(4-苄氧基-6-氟-1-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯(50mg，59.5％)浅黄色固体。

[0629] (6-氟-4-羟基-1-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯

[0630]

[0631] 向(4-苄氧基-6-氟-1-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯(50mg)的甲醇溶液中加入10％钯/碳(10mg)。在室温下、在氢气氛围下搅拌过夜之后，将得到的混合物过滤。真空浓缩滤液，得到(6-氟-4-羟基-1-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯(30mg)白色固体。

[0632] [4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-1-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯

[0633]

[0634] 从(6-氟-4-羟基-1-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯(18mg，0.073mmol)和2-溴-5-乙磺酰基-吡啶(27mg，0.109mmol)起始，使用与对于实施例1-1的甲酯所描述的方法相似的方法，获得[4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-1-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯(22.7mg，75％)浅黄色固体。

[0635] [4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-1-甲基-萘-2-基]-乙酸

[0636]

[0637] 从[4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-1-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯(22.7mg，0.054mmol)起始，使用与对于实施例1-1的最后一步所描述的方法相似的方法，获得[4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-1-甲基-萘-2-基]-乙酸(10mg)白色固
1
体。H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.54(d，J＝2.53Hz，1H)，8.20-8.30(m，2H)，7.35-7.45(m，
2H)，7.28(t，J＝4.42Hz，2H)，3.88(s，2H)，3.26(q，J＝7.33Hz，2H)，2.67(s，3H)，1.25(t，+ +
J＝7.45Hz，3H)；MSC20H18FNO5S的计算值：403，实测值：(ESI)[(M+H)]404。

[0638] 实施例7-1

[0639] 3-[4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-丙酸

[0640]

[0641] 4-苄氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-甲醛

[0642]

[0643] 向(4-苄氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-基)-甲醇(180mg，0.6mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中分份地加入氯铬酸吡啶(260mg，1.2mmol)。在室温下搅拌3小时之后，将得到的深色混合物用二乙醚稀释，并在室温下搅拌10分钟。通过短硅胶柱过滤混合物。真空浓缩滤液，得到4-苄氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-甲醛(165mg，93％)白色固体，其不进一步纯化就用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.31(s，1H)，8.16(s，1H)，
8.00(dd，J＝8.84，5.56Hz，1H)，7.73(dd，J＝10.48，2.40Hz，1H)，7.55(d，J＝6.82Hz，
2H)，7.39-7.49(m，2H)，7.32(td，J＝8.65，2.65Hz，1H)，4.99(s，2H)，2.75(s，3H)。

[0644] 6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-甲醛

[0645]

[0646] 向4-苄氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-甲醛(165mg，0.56mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液中加入10％钯/碳(7mg)。在氢气氛围下(气球)将得到的混合物大力搅拌4小时，而后过滤。真空浓缩滤液，得到6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-甲醛(115mg，99％)黄色固体，其不进一步纯化就直接用于下一步。

[0647] 4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-甲醛

[0648]

[0649] 从6-氟 -4-羟基 -3-甲基- 萘-2-甲醛(115mg，0.6mmol)和 1-乙磺酰基-4-氟-苯(226mg，1.2mmol)起始，使用与对于实施例1-1的甲酯所描述的方法相似的方法，获得4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-甲醛(120mg，57％)黄色固体，1
其不进一步纯化就用于下一步。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.35(s，1H)，8.32(s，1H)，
8.07(dd，J＝8.97，5.68Hz，1H)，7.84(d，J＝9.09Hz，2H)，7.33-7.45(m，2H)，6.94(d，J＝
8.84Hz，2H)，3.12(q，J＝7.41Hz，2H)，2.59(s，3H)，1.31(t，J＝7.45Hz，3H)。

[0650] 3-[4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-丙烯酸乙酯

[0651]

[0652] 在0℃，向氢化钠(15mg，0.37mmol，60％，在矿物油中)在无水四氢呋喃(1mL)中的悬浮液中逐滴加入膦酰基乙酸三乙酯(83mg，0.37mmol)在无水四氢呋喃(2mL)中的溶液。将混合物自然地温热至室温并在室温下搅拌30分钟之后，逐滴加入4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-甲醛(120mg，0.33mmol)在无水四氢呋喃(2mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物5小时。将得到的混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用柱色谱(20％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，得到3-[4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-丙烯酸乙酯(80mg，56％)白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm
8.02-8.08(m，2H)，7.90(dd，J＝9.22，5.43Hz，1H)，7.83(d，J＝8.84Hz，2H)，7.34(dd，J＝
10.23，2.15Hz，1H)，7.28-7.31(m，1H)，6.94(d，J＝8.59Hz，2H)，6.53(d，J＝15.66Hz，1H)，
4.32(q，J＝7.07Hz，2H)，3.11(q，J＝7.58Hz，2H)，1.38(t，J＝7.20Hz，3H)，1.30(t，J＝
7.45Hz，3H)。

[0653] 3-[4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-丙酸乙酯

[0654]

[0655] 向3-[4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-丙烯酸乙酯(40mg，0.09mmol)在乙酸乙酯(3mL)中的溶液中加入10％钯/碳(4mg)。在氢气(气球)氛围下，将得到的混合物大力搅拌过夜，而后过滤。真空浓缩滤液，得到3-[4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-丙酸乙酯(30mg，75％)黄色固体，其不经任何进一步纯化就用于下一步。

[0656] 3-[4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-丙酸

[0657]

[0658] 从3-[4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-丙酸乙酯(30mg，0.068mmol)起始，使用与对于实施例1-1的最后一步所描述的方法相似的方法，获得
3-[4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-丙酸(19mg，68％)黄色固体。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.78-7.85(m，3H)，7.63(s，1H)，7.32(dd，J＝10.11，2.27Hz，
1H)，7.24(dd，1H)，6.91(d，J ＝ 8.84Hz，2H)，3.08-3.19(m，4H)，2.80(t，J ＝ 7.83Hz，+
2H)，2.27(s，3H)，1.30(t，J＝7.45Hz，3H)；MS C22H21FO5S的计算值：416，实测值：(ESI)+
[(M+H)]417。

[0659] 实施例8-1

[0660] [6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-萘-2-基]-乙酸

[0661]

[0662] (6-氟-4-三氟甲磺酰基氧基-萘-2-基)-乙酸甲酯

[0663]

[0664] 向(6-氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯(350mg，1.5mmol)和三氟甲磺酸酐(506mg，1.8mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物(在冰浴中冷却至0℃)中逐滴加入吡啶(0.6mL)。在0℃搅拌反应混合物2小时，而后真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)中。将得到的溶液用水、1N盐酸水溶液、水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(0-30％乙酸乙酯/己烷)，得到(6-氟-4-三氟甲磺酰基氧基-萘-2-基)-乙酸甲酯(450mg，82％)浅黄色固体。

[0665] [6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-萘-2-基]-乙酸甲酯

[0666]

[0667] 向(6-氟-4-三氟甲磺酰基氧基-萘-2-基)-乙酸甲酯(115mg，0.31mmol)和4-甲磺酰基-苯胺(59mg，0.35mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入(R)-(+)-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(39mg，0.063mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(14mg，0.016mmol)和碳酸铯(102mg，0.31mmol)。在微波条件下加热(160℃，15分钟)之后，将得到的混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将有机层用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(用0-50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(84.0mg，
69％产率)黄色固体。

[0668] [6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-萘-2-基]-乙酸

[0669]

[0670] 从[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(30mg)起始，使用与对于实施例1-1的最后一步所述的方法相似的方法，获得[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯1
基氨基)-萘-2-基]-乙酸(17mg)白色固体。H NMR(400MHz，CD3OD)δppm(dd，J＝
9.09，5.56Hz，1H)，7.67-7.72(m，2H)，7.66(br.s.，1H)，7.61(dd，J ＝ 10.99，2.65Hz，1H)，
7.49(s，1H)，7.30-7.36(m，1H)，6.95-7.00(m，2H)，3.77(s，2H)，3.06(s，3H)；MS C19H16FNO4S+ +
的计算值：373，实测值：(ESI)[(M+H)]374。

[0671] 实施例8-2

[0672] [6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸

[0673]

[0674] 从6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-羧酸甲酯(36mg)起始，使用与对于实施例8-1所描述的方法相似的方法，获得[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-3-甲
1
基-萘-2-基]-乙酸(20mg)白色固体。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.85(dd，J＝8.97，
5.68Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.70(d，J ＝ 8.84Hz，2H)，7.47(dd，J ＝ 10.36，2.27Hz，1H)，
6.56(s，2H)，5.97(s，1H)，3.92(s，2H)，3.02(s，3H)，2.36(s，3H)；MS C20H18FNO4S的计算值：
+ +
387，实测值：(ESI)[(M+H)]388。

[0675] 实施例9-1

[0676] [6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯硫基)-萘-2-基]-乙酸

[0677]

[0678] (4-二甲基氨基硫代甲酰基氧基-6-氟-萘-2-基)-乙酸甲酯

[0679]

[0680] 将(6-氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯(500mg，2.14mmol)、细磨的碳酸钾(591mg，4.28mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温下搅拌20分钟。以一份加入二甲基氨基硫代甲酰氯(290mg，2.35mmol)。搅拌2小时之后，将得到的混合物用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。用水(15mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机层，然后用硫酸钠干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(用0-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到(4-二甲基氨基硫代甲酰基氧基-6-氟-萘-2-基)-乙酸甲酯(491mg，71.5％)黄色油。

[0681] (4-二甲基氨基甲酰基硫基-6-氟-萘-2-基)-乙酸甲酯

[0682]

[0683] 在严格排除空气的条件下，将纯净的(4-二甲基氨基硫代甲酰基氧基-6-氟-萘-2-基)-乙酸甲酯(100mg，0.31mmol)在240℃加热1小时。然后用急骤柱色谱纯化所得到的棕色油(用20-30％乙酯/己烷梯度洗脱)，得到(4-二甲基氨基甲酰基硫基-6-氟-萘-2-基)-乙酸甲酯(40mg，40％)黄色油。

[0684] (6-氟-4-巯基-萘-2-基)-乙酸

[0685]

[0686] 将(4-二甲基氨基甲酰基硫基-6-氟-萘-2-基)-乙酸甲酯(40mg，0.13mmol)和氢氧化钾(72mg，1.3mmol)在甲醇(10mL)中的溶液回流加热3小时。将得到的混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释，用2N盐酸酸化，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，然后用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗品(6-氟-4-巯基-萘-2-基)-乙酸(30mg)黄色固体。

[0687] [6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯硫基)-萘-2-基]-乙酸

[0688]

[0689] 在氮气氛围下，向(6-氟-4-巯基-萘-2-基)-乙酸(30mg，0.127mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入1-氟-4-甲磺酰基-苯(43.4mg，0.25mmol)和碳酸钾(35mg，0.25mmol)。在微波条件下加热(100℃，30分钟)之后，将得到的混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(0-20％甲醇/二氯甲烷)，得到[6-氟-4-(4-甲磺酰1
基-苯硫基)-萘-2-基]-乙酸(37.0mg，74.6％)灰白色粉末。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.86-7.93(m，4H)，7.69-7.74(m，2H)，7.34(td，J＝8.53，2.65Hz，1H)，7.08-7.15(m，+ +
2H)，3.85(s，2H)，3.01(s，3H)；MS C19H15FO4S2的计算值：390，实测值：(ESI)[(M+H)]391。

[0690] 实施例10-1

[0691] [6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯亚磺酰基)-萘-2-基]-乙酸

[0692]

[0693] 在0℃，向6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯硫基)-萘-2-基]-乙酸(25mg，0.064mmol)的二氯甲烷溶液中加入间氯过苯甲酸(12.1mg，0.07mmol，80％纯度)。在室温下搅拌2小时之后，将得到的混合物真空浓缩。用制备型HPLC纯化残余物(用30-50％的0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈梯度洗脱，8分钟)，得到[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯亚磺酰1
基)-萘-2-基]-乙酸(12.0mg，46％)白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.59(br.s，1H)，8.21(d，J＝1.26Hz，1H)，8.09-8.15(m，2H)，8.07(s，1H)，8.03(s，4H)，7.55(td，J＝+
8.84，2.53Hz，1H)，3.89(s，2H)，3.21(s，3H)；MS C19H15FO5S2的计算值：406，实测值：(ESI)+
[(M+H)]407。

[0694] 实施例11-1

[0695] [6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯磺酰基)-萘-2-基]-乙酸

[0696]

[0697] 在0℃，向6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯硫基)-萘-2-基]-乙酸(25mg，0.064mmol)的二氯甲烷溶液中加入间氯过苯甲酸(41.4mg，0.192mmol，80％水溶液)。在回流下搅拌3小时之后，将得到的混合物真空浓缩。用制备型HPLC纯化残余物(用30-50％的0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈梯度洗脱，8分钟)，得到[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯1
磺酰基)-萘-2-基]-乙酸(18mg，66.7％)白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm
12.65(s，1H)，8.58(d，J＝1.52Hz，1H)，8.24-8.31(m，3H)，8.11-8.23(m，4H)，7.61(dd，J＝+
10.23，7.45Hz，1H)，3.97(s，2H)，3.26(s，3H)；MS C19H15FO6S2的计算值：422，实测值：(ESI)+
[(M+H)]423。

[0698] 实施例12-1

[0699] [6-溴-4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-萘-2-基]-乙酸

[0700]

[0701] 6-溴-4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-萘-2-羧酸甲酯

[0702]

[0703] 在氩气氛中，将6-溴-4-羟基-萘-2-羧酸甲酯(423mg，1.5mmol)、碳酸钾(414mg，3mmol)、2，5-二乙磺酰基-吡啶(420mg，1.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)的混合物大力搅拌，并在100℃加热过夜，然后冷却至室温，用乙酸乙酯(10mL)稀释。将得到的混合物用水(10mL x 3)洗涤。用乙酸乙酯(10mL)萃取合并的水层。合并有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(硅胶，100-200目，30％乙酸乙酯/石油醚)，得到6-溴-4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-萘-2-羧酸甲酯(280mg，41％，粗品产率)黄色固体。

[0704] [6-溴-4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-萘-2-基]-甲醇

[0705]

[0706] 在-78℃，在氮气氛围下，向6-溴-4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-萘-2-羧酸甲酯(280mg，0.63mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中逐滴加入二异丁基氢化铝溶液(1M，在甲苯中，1.3mL，1.3mmol)。将得到的混合物温热至室温，并在室温下搅拌(在-78℃至室温之间的全部搅拌时间是3小时)。在0℃，用酒石酸钾钠四水合物的水溶液处理反应混合物，温热至室温，并在室温下搅拌30分钟。将得到的混合物用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用硅胶色谱(硅胶，100-200目，30％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，得到[6-溴-4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-萘-2-基]-甲醇(263mg，99％)无色油。

[0707] 2-(7-溴-3-氯甲基-萘-1-基氧基)-5-乙磺酰基-吡啶

[0708]

[0709] 在氮气氛围下，将三苯基膦(330mg，1.26mmol)和四氯化碳(2mL)在无水四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下搅拌10分钟之后，加入[6-溴-4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-萘-2-基]-甲醇(265mg，0.63mmol)固体。将得到的混合物回流加热4小时，冷却至室温，然后用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩。用硅胶色谱(硅胶，100-200目，5％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，得到2-(7-溴-3-氯甲基-萘-1-基氧基)-5-乙磺酰基-吡啶(210mg，76％)黄色油。

[0710] [6-溴-4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-萘-2-基]-乙酸甲酯

[0711]

[0712] 利用注射器，向经排气，而后充满一氧化碳(气球)包含2-(7-溴-3-氯甲基-萘-1-基氧基)-5-乙磺酰基-吡啶(210mg，0.46mmol)、二(三苯基膦)二氯钯(II)(16mg，0.023mmol)和碳酸钾(67mg，0.48mmol)的烧瓶中加入甲醇(2mL)和四氢呋喃(4mL)。在室温下、在一氧化碳氛围中搅拌3小时之后，将反应混合物用水(5mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL)萃取。用水(10mL×2)洗涤有机层。用乙酸乙酯(20mL)萃取合并的水层，用硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩。用柱色谱(硅胶，100-200目，20％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，得到[6-溴-4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(245mg，99％)黄色固体。

[0713] [6-溴-4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-萘-2-基]-乙酸

[0714]

[0715] 从[6-溴-4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(23mg，0.05mmol)起始，使用与对于实施例1-1的最后一步所描述的方法相似的方法，获得[6-溴-4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-萘-2-基]-乙酸(10.2mg，45％)白色固
1
体。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.63(d，J＝2.53Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.84，2.53Hz，
1H)，8.03(d，J＝1.26Hz，1H)，7.77(d，J＝8.84Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.62(dd，J＝8.72，
1.89Hz，1H)，7.31(d，J ＝ 1.01Hz，1H)，7.23(d，J ＝ 8.84Hz，1H)，3.85(s，2H)，3.17(q，J+
＝7.33Hz，2H)，1.35(t，J＝7.45Hz，3H)；MS C19H16BrNO5S的计算值：449，实测值：(ESI)+
[(M+H)]450。

[0716] 实施例13-1

[0717] [4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-甲基-萘-2-基]-乙酸

[0718]

[0719] [4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯

[0720]

[0721] 在氩气氛中，将[6-溴-4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(30mg，0.07mmol，实施例12-1的甲酯)、甲基硼酸(7mg，0.11mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(8mg，0.007mmol)、磷酸钾(45mg，0.21mmol)和甲苯(0.5mL)的混合物在115℃搅拌过夜。将得到的混合物用水(5mL)稀释，而后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用制备型TLC(20％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，得到[4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯(20mg)无色油。

[0722] [4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-甲基-萘-2-基]-乙酸

[0723]

[0724] 从[4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯(20mg，0.05mmol)起始，使用与对于实施例1-1的最后一步所描述的方法相似的方法，获得[4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-甲基-萘-2-基]-乙酸(4.5mg，17％，两步)白色
1
粉末。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.66(d，J＝2.53Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.72，2.40Hz，
1H)，7.79(d，J＝8.34Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.59(s，1H)，7.38(d，J＝8.34Hz，1H)，7.24(s，
1H)，7.15(d，J＝8.59Hz，1H)，3.84(s，2H)，3.16(q，J＝7.16Hz，2H)，2.47(s，3H)，1.34(t，+ +
J＝7.45Hz，3H)；MS C20H19NO5S的计算值：385，实测值：(ESI)[(M+H)]386。

[0725] 实施例14-1

[0726] [6-氰基-4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-萘-2-基]-乙酸

[0727]

[0728] [6-氰基-4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-萘-2-基]-乙酸甲酯

[0729]

[0730] 在氩气氛中，将[6-溴-4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(29mg，0.07mmol，实施例12-1的甲酯)、氰化锌(10mg，0.084mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(18mg，0.014mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(0.2mL)的混合物在150℃搅拌24小时。将反应混合物用水(5mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用制备型TLC(30％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，得到[6-氰基-4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(17mg)白色固体。

[0731] [6-氰基-4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-萘-2-基]-乙酸

[0732]

[0733] 从[6-氰基-4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(17mg，0.04mmol)起始，使用与对于实施例1-1的最后一步所描述的方法相似的方法，获得[6-氰基-4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-萘-2-基]-乙酸(1.1mg)白色固
1
体。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.61(d，J＝2.27Hz，1H)，8.25-8.30(m，2H)，7.99(d，J＝ 8.59Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.68(dd，J ＝ 8.59，1.26Hz，1H)，7.42(d，J ＝ 1.01Hz，5H)，
7.31(d，J＝8.84Hz，5H)，3.90(s，2H)，3.19(q，J＝7.24Hz，2H)，1.37(t，J＝7.45Hz，3H)；
+ +
MS C20H16N2O5S的计算值：396，实测值：(ESI)[(M+H)]397。

[0734] 实施例15-1

[0735] [6-溴-4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-萘-2-基]-乙酸

[0736]

[0737] 从6-溴-4-羟基-萘-2-羧酸甲酯和1-乙磺酰基-4-氟-苯起始，使用与对于实施例14-1所描述的方法相似的方法，获得[6-溴-4-(4-乙磺酰基-苯氧
1
基)-萘-2-基]-乙酸(10.4mg，63％)黄色固体。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.18(s，
1H)，7.89(d，J＝8.84Hz，2H)，7.76(d，J＝8.59Hz，1H)，7.57-7.68(m，2H)，7.10-7.17(m，
3H)，3.80(s，2H)，3.15(q，J＝7.58Hz，2H)，1.33(t，J＝7.45Hz，3H)；MS C20H17BrO5S的计算+ +
值：448，实测值：(ESI)[(M+H)]449。

[0738] 实施例16-1

[0739] [4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-甲磺酰基-萘-2-基]-乙酸

[0740]

[0741] [4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-甲磺酰基-萘-2-基]-乙酸甲酯

[0742]

[0743] 将[6-溴-4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(32mg，0.07mmol，实施例15-1的甲酯)、甲亚磺酸钠(10mg，0.09mmol)、L-脯氨酸(4mg，0.028mmol)、碘化铜(I)(3mg，0.014mmol)和二甲亚砜(0.3mL)的混合物在氩气氛中、在115℃搅拌过夜。将得到的混合物用水(5mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用制备型TLC(30％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，得到[4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-甲磺酰基-萘-2-基]-乙酸甲酯(11mg)黄色固体。

[0744] [4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-甲磺酰基-萘-2-基]-乙酸

[0745]

[0746] 从[4-(4-乙磺酰基-苯氧基)-6-甲磺酰基-萘-2-基]-乙酸甲酯(11mg，0.024mmol)起始，使用与对于实施例1-1的最后一步所描述的方法相似的方法，获得[4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-甲基-萘-2-基]-乙酸(8mg，26％，两步)黄
1
色固体。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.80(s，1H)，8.05-8.09(m，1H)，7.99-8.04(m，1H)，
7.94(d，J＝8.59Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.23(d，J＝8.59Hz，2H)，7.14(s，1H)，3.85(s，2H)，
3.17(q，J＝7.58Hz，2H)，3.13(s，3H)，1.34(t，J＝7.45Hz，3H)；MS C21H20O7S2的计算值：
+ +
448，实测值：(ESI)[(M+H)]449。

[0747] 实施例17-1

[0748] [4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-乙烯基-萘-2-基]-乙酸

[0749]

[0750] (6-氟-4-羟基-3-碘代-萘-2-基)-乙酸甲酯

[0751]

[0752] 在0℃，向(6-氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯(600mg，2.56mmol，实施例1-1的第8步的产物)在氯仿(260mL)中的溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(577mg，2.56mmol)。将混合物温热至室温，并在室温下搅拌2小时。将得到的混合物用10％硫酸氢钠水溶液(100mL)稀释。分离有机层，用盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用急骤柱纯化残余物(用15％乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到(6-氟-4-羟基-3-碘代-萘-2-基)-乙
酸甲酯(500mg，54％)白色固体。

[0753] (4-乙酰氧基-6-氟-3-碘代-萘-2-基)-乙酸甲酯

[0754]

[0755] 向(6-氟-4-羟基-3-碘代-萘-2-基)-乙酸甲酯(500mg，1.4mmol)和4-二甲基氨基吡啶(34mg，0.28mmol)在吡啶(3mL)中的搅拌溶液中加入乙酸酐(160μL，
1.7mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将得到的混合物用10％盐酸(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。用盐水(30mL×2)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用急骤柱纯化残余物(用20％乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到(4-乙酰氧基-6-氟-3-碘
代-萘-2-基)-乙酸甲酯(300mg，53％)白色固体。

[0756] (4-乙酰氧基-6-氟-3-三甲基硅烷基乙炔基-萘-2-基)-乙酸甲酯

[0757]

[0758] 在氩气氛中，向(4-乙酰氧基-6-氟-3-碘代-萘-2-基)-乙酸甲酯(300mg，0.75mmol)和三乙胺(3mL)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入二(三苯基膦)二氯钯(II)(53mg，0.075mmol)、碘化亚铜(42mg，0.229mmol)和三甲基硅烷基乙炔(108mg，
1.12mmol)。在微波照射下，在150℃加热6分钟之后，将得到的混合物冷却，用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用盐水(15mL×2)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，真空浓缩。用急骤柱纯化残余物(用10％乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到(4-乙酰氧基-6-氟-3-三甲基硅烷基乙炔基-萘-2-基)-乙酸甲酯(208mg，75％)浅黄色固体。

[0759] (4-乙酰氧基-3-乙炔基-6-氟-萘-2-基)-乙酸甲酯

[0760]

[0761] 向(4-乙酰氧基-6-氟-3-三甲基硅烷基乙炔基-萘-2-基)-乙酸甲酯(200mg，0.538mmol)在N，N-二甲基甲酰胺和水(6mL，v/v＝150∶1)中的溶液中加入氟化钾(156mg，2.7mmol)。在室温下将得到的混合物搅拌4小时，然后倒入水(10mL)中，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。
用急骤柱纯化残余物(用10％乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到(4-乙酰氧基-3-乙炔
基-6-氟-萘-2-基)-乙酸甲酯(153mg，95％)浅黄色固体。

[0762] (4-乙酰氧基-6-氟-3-乙烯基-萘-2-基)-乙酸甲酯

[0763]

[0764] 将装入三氯化铟(88mg，0.40mmol)的圆底烧瓶(5mL)在100℃减压加热1小时，并充满氮气。利用注射器加入冷却至0℃的三乙硅烷(46mg，0.4mmol)在乙腈(4mL)中的溶液。在0℃搅拌混合物5分钟之后，加入(4-乙酰氧基-3-乙炔基-6-氟-萘-2-基)-乙酸甲酯(60mg，0.20mmol)和三乙基硼烷溶液(1M溶液，在四氢呋喃中，20μL，0.02mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌3小时，然后倒入水(10mL)中，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。
合并有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用急骤柱纯化残余物(用10％乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到(4-乙酰氧基-6-氟-3-乙烯基-萘-2-基)-乙酸甲酯(38mg，62.9％)淡色的固体。

[0765] (6-氟-4-羟基-3-乙烯基-萘-2-基)-乙酸甲酯

[0766]

[0767] 将(4-乙酰氧基-6-氟-3-乙烯基-萘-2-基)-乙酸甲酯(38mg，0.126mmol)、甲醇钠(10.1mg，0.189mmol)和甲醇(4mL)的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用浓盐酸酸化至pH 5之后，形成沉淀，通过过滤收集，并溶解在乙酸乙酯(20mL)中。将有机溶液用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗品(6-氟-4-羟基-3-乙烯基-萘-2-基)-乙酸甲酯(32mg，97.7％)浅黄色固体。

[0768] [4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-乙烯基-萘-2-基]-乙酸甲酯

[0769]

[0770] 在微波照射下，将(6-氟-4-羟基-3-乙烯基-萘-2-基)-乙酸甲酯(22mg，0.084mmol)、2，5-二乙磺酰基-吡啶(33mg，0.126mmol)、碘化钾(5mg)和碳酸铯(68mg，
0.21mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和丙酮(1.5mL)的混合物在100℃加热30分钟。
然后将混合物真空浓缩。用急骤柱纯化残余物(用0-50％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)，得到[4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-乙烯基-萘-2-基]-乙酸甲酯(13mg，
36.1％)黄色固体。

[0771] [4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-乙烯基-萘-2-基]-乙酸

[0772]

[0773] 从[4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-乙烯基-萘-2-基]-乙酸甲酯(8.6mg，0.02mmol)起始，使用与对于实施例1-1的最后一步所描述的方法相似的方法，获得[4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-乙烯基-萘-2-基]-乙酸(1.4mg)灰
白色粘性油。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.51(d，J＝2.53Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.84，
2.53Hz，1H)，7.95-8.01(m，1H)，7.83(s，1H)，7.31-7.39(m，2H)，7.25(d，J ＝ 8.84Hz，1H)，
6.68(dd，J ＝ 17.94，11.62Hz，1H)，5.47-5.58(m，2H)，3.91(s，2H)，3.27(q，J ＝ 7.33Hz，
2H)，1.26(t，J＝7.45Hz，3H)；MS C21H18FNO5S的计算值：415，实测值：(ESI+)[(M+H)+]416。

[0774] 实施例18-1

[0775] [3-环丙基-4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸

[0776]

[0777] [3-环丙基-4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸甲酯

[0778]

[0779] 在0℃，在氩气氛中，向冷却的[4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-乙烯基-萘-2-基]-乙酸甲酯(6.0mg，0.014mmol，实施例17-1的甲酯)的四氢呋喃溶液中加入重氮甲烷(0.1M，5mL)的二乙醚溶液，而后分两份加入乙酸钯(1mg)。在0℃搅拌2小时之后，用乙酸(0.2mL)处理反应混合物，以便猝灭反应，而后过滤。真空浓缩滤液，得到粗品[3-环丙基-4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸甲酯黄色油。

[0780] [3-环丙基-4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸

[0781]

[0782] 从[3-环丙基-4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸甲酯起始，使用与对于实施例1-1的最后一步所描述的方法相似的方法，获得[3-环丙基-4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸(3.3mg，66％，两步)
1
白色粉末。H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.31(d，J＝2.53Hz，1H)，9.15(dd，J＝8.84，
2.53Hz，1H)，8.85(dd，J＝9.60，5.56Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.19-8.29(m，3H)，4.80(s，2H)，
4.17(q，J＝7.33Hz，2H)，2.25-2.34(m，1H)，1.94(t，J＝7.33Hz，3H)，1.55-1.64(m，2H)，+ +
1.37-1.52(m，2H)；MSC22H20FNO5S的计算值：429，实测值：(ESI)[(M+H)]430。

[0783] 实施例19-1

[0784] 4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-3-乙基-6-氟-萘-2-基]-乙酸

[0785]

[0786] (4-乙酰氧基-3-乙基-6-氟-萘-2-基)-乙酸甲酯

[0787]

[0788] 向(4-乙酰氧基-3-乙炔基-6-氟-萘-2-基)-乙酸甲酯(50mg)的甲醇溶液中加入10％钯/碳(10mg)。将得到的混合物在40psi氢气条件下氢化2小时，过滤。真空浓缩滤液，得到(4-乙酰氧基-3-乙基-6-氟-萘-2-基)-乙酸甲酯(50mg)无色油。

[0789] (3-乙基-6-氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯

[0790]

[0791] 将(4-乙酰氧基-3-乙基-6-氟-萘-2-基)-乙酸甲酯(50mg，0.164mmol)、甲醇钠(13mg，0.247mmol)和甲醇(4mL)的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用浓盐酸酸化至pH 5之后，形成沉淀，然后过滤收集，并溶解在乙酸乙酯(20mL)中。用硫酸钠干燥有机溶液，真空浓缩，得到粗品(3-乙基-6-氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯(42mg，97.7％)浅黄色固体。

[0792] [4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-3-乙基-6-氟-萘-2-基]-乙酸甲酯

[0793]

[0794] 从(3-乙基-6-氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯(15mg，0.057mmol)和2，5-二乙磺酰基-吡啶(30mg，0.115mmol)起始，使用与对于实施例17-1)的甲酯所述相似的方法，获得[4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-3-乙基-6-氟-萘-2-基]-乙酸甲酯(15mg，61.1％)浅黄色固体。

[0795] [4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-3-乙基-6-氟-萘-2-基]-乙酸

[0796]

[0797] 从[4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-3-乙基-6-氟-萘-2-基]-乙酸甲酯(15mg)起始，使用与对于实施例1-1的最后一步所描述的方法相似的方法，获得[4-(5-乙
1
磺酰基-吡啶-2-基氧基)-3-乙基-6-氟-萘-2-基]-乙酸(6.0mg)白色半固体。H
NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.51(d，J ＝ 2.53Hz，1H)，8.31(dd，J ＝ 8.84，2.53Hz，1H)，
7.93(dd，J ＝ 9.09，5.56Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.24-7.32(m，2H)，7.19(dd，J ＝ 10.23，
2.40Hz，1H)，3.89(s，2H)，3.26(q，J ＝ 7.49Hz，2H)，2.71(q，J ＝ 7.58Hz，2H)，1.25(t，J+
＝7.45Hz，3H)，1.11(t，J＝7.45Hz，3H)；MS C21H20FNO5S的计算值：417，实测值：(ESI)+
[(M+H)]418。

[0798] 实施例20-1

[0799] [4-(5-乙磺酰基-3-乙基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸

[0800]

[0801] [4-(3-溴-5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯

[0802]

[0803] 从6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-基)- 乙酸甲酯(124mg，0.50mmol) 和3-溴-2-氯-5-乙磺酰基-吡啶(157mg，0.55mmol)起始，使用与对于实施例2-1的甲酯所描述的方法相似的方法，获得[4-(3-溴-5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯(183mg，73.9％)白色固体。

[0804] [4-(5-乙磺酰基-3-乙基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯

[0805]

[0806] 在氩气氛中，将[4-(3-溴-5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯(42mg，0.085mmol)、乙基硼酸(15mg，0.20mmol)、二(三苯基膦)二氯钯(II)(7.0mg，0.01mmol)、磷酸钾(64mg，0.30mmol)、三苯基膦(15.2mg，0.05mmol)和甲苯(1mL)的混合物在100℃搅拌过夜。将得到的混合物过滤。将滤液真空浓缩。用制备型TLC(20％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，得到[4-(5-乙磺酰基-3-乙基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯(18mg，47.6％)白色固体。

[0807] [4-(5-乙磺酰基-3-乙基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸

[0808]

[0809] 从[4-(5-乙磺酰基-3-乙基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯(18mg)起始，使用与对于实施例1-1的最后一步所描述的方法相似的方法，获得[4-(5-乙磺酰基-3-乙基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸(2.9mg)
1
白色粉末。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.34(d，J＝2.53Hz，1H)，8.08(d，J＝2.53Hz，1H)，
7.85(dd，J＝8.97，5.43Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.17-7.28(m，2H)，3.92(s，2H)，3.15(q，J＝
7.41Hz，2H)，3.04(q，J＝7.58Hz，2H)，2.20-2.24(m，3H)，1.50(t，J＝7.45Hz，3H)，1.34(t，+ +
J＝7.45Hz，3H)；MS C22H22FNO5S的计算值：431，实测值：(ESI)[(M+H)]432。

[0810] 实施例21-1

[0811] [4-(3-环丙基-5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸

[0812]

[0813] [4-(3-环丙基-5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯

[0814]

[0815] 从4-(3-溴-5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯(49mg，0.10mmol)和环丙基硼酸(17mg，0.20mmol)起始，使用与对于实施例20-1的甲酯所描述的方法相似的方法，获得[4-(3-环丙基-5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧
基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯(25mg，54.7％)白色固体。

[0816] [4-(3-环丙基-5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸

[0817]

[0818] 从[4-(3-环丙基-5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯(25mg)起始，使用与对于实施例1-1的最后一步所描述的方法相似的方法，获得[4-(3-环丙基-5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸(2.4mg)白色粉末。

[0819] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.28(d，J ＝ 2.53Hz，1H)，7.85(dd，J ＝ 8.97，5.43Hz，1H)，7.77(d，J ＝ 2.02Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.21-7.28(m，2H)，3.92(s，2H)，
3.13(q，J ＝ 7.33Hz，2H)，2.42-2.52(m，1H)，2.25(s，3H)，1.32(t，J ＝ 7.33Hz，3H)，+
1.22-1.26(m，2H)，0.91-1.04(m，2H)；MS C23H22FNO5S的计算值：443，实测值：(ESI)+
[(M+H)]444。

[0820] 实施例22-1

[0821] 2-[4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-丙酸

[0822]

[0823] 2-[4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-丙酸甲酯

[0824]

[0825] 向冷却至-30℃ 的[4-(5-乙磺酰基-吡啶-2- 基氧基)-6-氟 -3-甲基-萘-2-基]-乙酸(226.5mg，0.56mmol，实施例2-33)在无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入氢化钠(50mg，1.12mol，60％，在矿物油中)。在-30℃搅拌混合物30分钟，然后在相同的温度下用碘甲烷(76μL)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液逐滴处理。
将混合物升温至0℃，并在相同的温度下搅拌2小时。将得到的混合物用乙酸乙酯(230mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液(10mL×2)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用急骤柱纯化残余物，得到2-[4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-丙酸甲酯
(220mg，85.1％)白色固体。

[0826] 2-[4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-丙酸

[0827]

[0828] 从2-[4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-丙酸甲酯(220mg，0.510mmol)起始，使用与对于实施例1-1的最后一步所描述的方法相似的方法，获得2-[4-(5-乙磺酰基-吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-丙酸(205mg，
1
96.4％)白色固体。H NMR(400MHz，CD3OD)δppm8.51(d，J＝2.27Hz，1H)，8.31(dd，J＝
6.06，2.78Hz，1H)，7.92-7.97(m，J ＝ 5.31，3.54Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.23-7.32(m，3H)，
4.14(d，J＝7.33Hz，1H)，3.26(q，J＝7.33Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.61(d，J＝7.07Hz，3H)，+ +
1.26(t，J＝7.45Hz，3H)；MS C21H20FNO5S的计算值：417，实测值：(ESI)[(M+H)]418。

[0829] 化合物的活性和用途

[0830] 式I的化合物具有有价值的药理学性质。已经发现，所述的化合物是CRTH2受体的拮抗剂或不全激动剂，并且可以用于治疗与该受体相关的疾病和病症，例如哮喘。本发明化合物作为CRTH2受体拮抗剂或不全激动剂的活性是通过以下生物测定证明的。

[0831] 人CRTH2受体结合试验3

[0832] 采用全细胞受体结合测定，使用[H]雷马曲班(ramatroban)作为竞争放射性配3
体，评价化合物与人CRTH2的结合活性。放射性配体[H]雷马曲班是按照Sugimoto等(Eur.J.Pharmacol.524，30-37，2005)合成的，比活性为42Ci/mmol。

[0833] 通过使用FuGene 6转染试剂(获自Roche)，用两种哺乳动物表达载体(分别包埋(harbored)人CRTH2和G-α16cDNA)转染CHO-K1细胞，建立稳定表达人CRTH2的细胞系。通过用作为对人CRTH2的大鼠单克隆抗体的BM16(BD PharmingenTM，获自BD Biosciences，Becton分公司，Dickinson and Company)染色每个克隆，选择表达CRTH2的稳定克隆。将细胞以单层培养物形式保持在Ham’s F-12培养基中，所述培养基含有10％胎牛血清，100单位/mL青霉素，100μg/mL链霉素，2mM谷氨酰胺，0.5mg/mL用于CRTH2的G418(遗传霉素(geneticin))和0.2mg/mL潮霉素-B(用于G-α16)。为了全细胞受体结合测定，将单层细胞用PBS(磷酸盐缓冲盐水)漂洗一次，使用乙二胺四乙酸(VerseneTM EDTA，获自Lonza Inc.)解离，并且以1.5x106细胞/mL悬浮在含10mM MgCl2和0.06％BSA(牛血清清蛋白)的PBS中。

[0834] 结合反应(0.2mL)在96孔板上于室温在含1.5x 105细胞，10mM MgCl2，0.06％BSA，20nM[3H]雷马曲班和各种浓度的测试化合物的PBS中进行。结合反应1小时后，在GFTM/B过滤微板(包埋玻璃纤维的微量滴定板，获自PerkinElmer，Inc.)上收获细胞，并且使用FiltermateTM Harvester(一种从微板收获和洗涤细胞的细胞收集器，获自PerkinElmer，Inc.)用PBS洗涤5次。结合到细胞上的放射性是在向过滤板的每个孔加入50μL的TM
Microscint 20闪烁流体(获自PerkinElmer，Inc.)后使用微板闪烁计数器(TopCountNXT，获自PerkinElmer，Inc.)确定的。非特异性结合的放射性是通过在反应混合物中用
10μM的15(R)-15-甲基PGD2(获自Cayman Chemical Company)代替化合物而确定的。在没有化合物时结合到细胞上的放射性(总结合)是通过在反应混合物中用0.25％的DMSO(二甲亚砜)代替化合物而确定的。特异性结合数据是通过从每个结合数据中减去非特异性结合的放射性而获得的。

[0835] IC50值被定义为总特异性结合的50％抑制率所需的测试化合物的浓度。为了计算IC50值，对于每个化合物的7个浓度确定百分比抑制率数据。每个浓度的化合物的百分比抑制率是按照下式计算的：[1-(在化合物存在下的特异性结合)/(总特异性结合)]x100。然后通过在XLfit 软件Excel内插程序[获自ID Business Solutions Ltd.，模型205，其中F(x)＝(A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))]中将百分比抑制率数据拟合到S形剂量-响应(4参数对数)模型，获得IC50值。

[0836] 上述实施例的化合物是使用上述人CRTH2受体结合测定而测试的。测定结果表明，所有测试的化合物都具有显示IC50值在小于0.0010μM至0.3785μM范围内的结合活性，如下面所示：

[0837]

[0838]

[0839]

[0840]

[0841]

[0842] 使用荧光成像读板器的钙通量测定

[0843] 细胞培养条件：

[0844] 将先前用G-α16转染的CHO-K1细胞随后用人CRTH2受体和新霉素抗性基因转染。在800μg/mL G418(遗传霉素)中选择后，基于用抗人CRTH2 IgG染色测定单独的克隆2+
的受体表达，随后在Ca 通量测定中测定它们对13，14-二氢-15-酮前列腺素D2(DK-PDG2)(配体)的响应。然后将阳性克隆通过有限稀释克隆而克隆。将转染的细胞培养在补充有
10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺，100U/mL青霉素/100μg/mL链霉素，200μg/mL潮霉素B和
800μg/mL G418(遗传霉素)的Ham’s F-12培养基中。使用胰蛋白酶-EDTA(胰蛋白酶-乙二胺四乙酸)收获细胞并且使用ViaCount 试剂(获自Guava Technologies，Inc，其含有两种DNA-结合染料，能够使试剂使用者区分存活细胞和非存活细胞)计数。用完全培养基将细胞悬液体积调节至2.5x105细胞/mL。将50μL等分试样分散到BD FalconTM 384孔黑/透明微板(获自BD Biosciences，Becton分公司，Dickinson and Company)中，并且将微板放置在37℃ CO2培育箱中过夜。在第二天，将微板用于所述测定。

[0845] 染料荷载和测定：

[0846] 含有染料的荷载缓冲剂(来自FLIPR 钙3测定试剂盒，其获自MolecularDevices，MDS Analytical Technologies and MDS Inc.的分公司)是通过将一瓶内容物溶解在含20mM HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)和2.5mM丙磺舒的200mL Hank’s Balanced Salt Solution中而制备的。从细胞板上除去生长培养基并且使用Multidrop分配器向每个孔中加入含20mM HEPES，0.05％BSA和2.5mM丙磺舒的25μL的Hank’s Balanced Salt Solution(HBSS)，接着加入25μL的稀释染料。然后将板在37℃温育1小时。

[0847] 在温育过程中，通过向2μL的系列稀释的化合物中加入90μL的HBSS/20mM HEPES/0.005％BSA缓冲液制备测试化合物板。为了制备系列稀释的化合物，将20mM的化合物原液溶解在100％DMSO中。如下建立化合物稀释板：孔#1接受5μL的化合物+10μL的DMSO。孔2-10接受10μL的DMSO。混合并且转移5μL从孔#1到孔#2中。1∶3系列稀释连续进行10步。将2μL的稀释的化合物转移到384孔“测定板”的一式两份孔中，然后加入90μL缓冲液。

[0848] 在温育后，将细胞和“测定板”的板都置于荧光成像读板器(FLIPR )，并且通过FLIPR 将20μL稀释的化合物转移到细胞板。然后将板在室温温育1小时。在1小时温育后，将板放回FLIPR 并且向细胞板中加入20μL的4.5X浓度配体。在测定过程中，每隔1.5秒从细胞板的全部384孔同时读取荧光读数。取5个读数以建立稳定的基线，然后将
20μL的样品快速(30μL/sec)和同时地加入到细胞板的每个孔中。在加入样品之前、过程中和之后连续监测荧光，总历时100秒。确定在激动剂加入后的每个孔中的响应(峰值荧光的增加)。将配体刺激之前的每个孔的初始荧光读数用作获自该孔的数据的零基线值。
响应用缓冲液对照的％抑制率表示。IC50值，其定义为对缓冲液对照的50％抑制率所需的化合物的浓度，是通过使用Genedata Screener Condoseo软件程序[获自Genedata AG，模型205，其中F(x)＝(A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))]，将10个浓度的百分比抑制率数据拟合到S形剂量-响应(4参数对数)模型而计算的。

[0849] 使用上述FLIPR 测定，测试了在结合测定中测试的特定代表性的化合物(实施例1-1至2-5，2-7至2-18，2-20，2-23至2-26，2-28至2-35，2-37至11-1，15-1和16-1)。FLIPR 测定的结果表明，除了实施例1-1和7-1(它们分别显示5和4.198μM的IC50值)之外，这些化合物显示出小于0.0001μM至1.4078μM范围内的IC50值。

[0850] 在Th2细胞中的DK-PGD2-诱导的IL-13生成测定

[0851] 采用在T辅助2型(Th2)细胞中对13，14-二氢-15-酮前列腺素D2(DK-PGD2)-诱导的IL-13生成的抑制来评价化合物的细胞效力。

[0852] 按照以下程序，由健康人自愿者的血液建立Th2细胞培养物。首先通过Ficoll-Hypaque密度梯度离心从50mL新鲜血液分离外周血液单核细胞(PBMC)，接着使用+ +
CD4T细胞分离试剂盒II(获自Miltenyi Biotec Inc.)进行CD4 细胞纯化。然后通过将这些细胞在含10％人AB血清(获自Invitrogen Corporation的AB型血液的血清)，50U/mL重组人白介素-2(rhIL-2)(获自PeproTech Inc.)和100ng/mL重组人白介素-4(rhIL-4)(获自PeproTech Inc.)的X-VIVO 15 培养基(获自Cambrex BioScience Walkersville +
Inc.)中培养7天，使CD4T细胞分化成Th2细胞。使用CD294(CRTH2)MicroBead试剂盒(获自Miltenyi Biotec Inc.)将Th2细胞分离，并且在含10％人AB血清和50U/mL rhIL-2的X-VIVO 15 培养基中放大2至5周。通常，当使用结合于藻红蛋白(PE)的BM16抗体(如前所述)通过荧光-激活细胞拣选进行分析时，在该测定中使用的70％至80％的Th2细胞是CRTH2-阳性的。
4

[0853] 为了确定细胞抑制效力，将各种浓度的化合物与2.5x 10Th2细胞以及500nM DK-PGD2在200μL的含10％人AB血清的X-VIVO 15 培养基中于37℃温育4小时。产生TM至培养基中的IL-13是通过ELISA(酶联免疫吸附测定)，使用“Instant ELISA ”试剂盒(获自Bender MedSystems Inc.)按照供应商建议的程序检测的。Th2细胞的IL-13自发生成是在没有DK-PGD2刺激的情况下测定的，并且将该值从每个化合物存在时的测定值中减去，用于百分比抑制率和IC50计算。

[0854] 各种浓度的化合物对白介素13(IL-13)生成的百分比抑制率是按照下式计算的：[1-(化合物存在时的IL-13生成)/(0.15％DMSO存在时的IL-13生成)]x100。IC50值，其定义为IL-13生成的50％抑制率所需的化合物的浓度，是在XLfit 软件Excel内插程序[ID Business Solutions Ltd.，模型205，其中F(x)＝(A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))]中，通过将7个浓度的百分比抑制率数据拟合到S形剂量-响应(4参数对数)模型而计算的。

[0855] 使用上述DK-PGD2-诱导的IL-13生成测定，测试在结合测定中所测试的代表性化合物(实施例1-2至1-13，2-1至2-8，2-10至2-30，2-32至5-1，8-1，和9-1至11-1)。DK-PGD2-诱导的IL-13生成测定的结果表明，这些化合物在抑制IL-13生成方面显示出活性，具有0.0007μM至1.7419μM范围内的IC50值。

标题	发布/更新时间	阅读量
萘衍生物-专利编号CN1048239C	2020-05-12	659
萘乙酸-专利编号CN102216249A	2020-05-11	786
萘衍生物-专利编号CN1476424A	2020-05-13	116
稠合萘-专利编号CN101600780B	2020-05-12	787
萘衍生物-专利编号CN1224598C	2020-05-12	219
萘硼酸-专利编号CN1147831A	2020-05-11	227
萘衍生物-专利编号CN1043696A	2020-05-13	543
萘乙酸-专利编号CN102216265B	2020-05-11	207
萘乙酸-专利编号CN102216265A	2020-05-11	391
稠合萘-专利编号CN101600780A	2020-05-13	70

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