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首页 / 专利库 / 油，脂肪和蜡 / 萘油 / 萘 / 1,5-萘啶衍生物和含1,5-萘啶衍生物的MELK抑制剂

1,5-萘啶衍生物和含1,5-萘啶衍生物的MELK抑制剂

阅读：1028发布：2021-01-13

IPRDB可以提供1,5-萘啶衍生物和含1,5-萘啶衍生物的MELK抑制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及式(I)所代表的化合物，其包含1,5-萘啶衍生物。在一个实施方案中，式(I)的1,5-萘啶衍生物具有对母体胚胎亮氨酸拉链激酶(MELK)的抑制活性。本发明还包括制备式(I)的1,5-萘啶衍生物的方法。本发明还包括含有式(I)的1,5-萘啶衍生物作为活性成分的药物组合物。，下面是1,5-萘啶衍生物和含1,5-萘啶衍生物的MELK抑制剂专利的具体信息内容。

1.式(I)所代表的化合物或其可药用盐：其中，

1 12

X选自直接键、-NR -、-O-和-S-；

12

R 选自氢原子、C1-C6烷基和C3-C10环烷基；

1

Q选自C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、3至10元非芳族杂环基、(C3-C10环烷基)-C1-C6烷基、(C6-C10芳基)-C1-C6烷基、(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基和(3至10

1 1

元非芳族杂环基)-C1-C6烷基；其中Q 任选地取代有一个或多个独立地选自A 的取代基；

2

X选自-CO-、-S-、-SO-和-SO2-；

11

R 选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂

11 2

环基；其中R 任选地取代有一个或多个独立地选自A 的取代基；

5

R选自卤素原子、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环3

基；其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A的取代基；

2 3 4

R、R和R 独立地选自氢原子、卤素原子和C1-C6烷基；

1 3 13 14 15

A和A 独立地选自卤素原子、氰基、-COOR 、-CONR R 、甲酰基、(C1-C6烷基)羰基、

16 17 18 19

C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硝基、-NR R 、-OR 、-S(O)nR 、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述烷基羰基、烷基、烯基、炔基、环烷4

基、芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A的取代基；

2

A独立地选自卤素原子、氰基、C3-C10环烷基、羧基、甲酰基氧基、(C1-C6烷基)羰基氧基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基和二(C1-C6烷基)氨基；

13 14 15

R 、R 和R 独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、

4 14 15

杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A的取代基；或者R 和R 与它们所连接的氮原子一起形成3至10元含氮杂环基，所述杂环基任选地取代有一个或多个独立地4

选自A的取代基；

16 18

R 和R 独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳

20

基、5至10元杂芳基、3至10元非芳族杂环基和-COR ；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、

4 17

芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A的取代基；R 选自氢原子和

4 16 17

C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地取代有一个或多个独立地选自A 的取代基；或者R 和R与它们所连接的氮原子一起形成3至10元含氮杂环基，所述含氮杂环基任选地取代有一个4

或多个独立地选自A的取代基；

19

R 选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基；其中所述烷基、环烷4

基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个独立地选自A的取代基；

20 14 15

R 选自氢原子、-NR R 、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、

5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳4

基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A的取代基；

n为独立地选自0至2的整数；

4 21 22 23

A独立地选自卤素原子、氰基、-COOR 、-CONR R 、甲酰基、(C1-C6烷基)羰基、C1-C6烷

24 25 26 27

基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硝基、-NR R 、-OR 、-S(O)nR 、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述烷基羰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂5

芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A的取代基；

21 22 23

R 、R 和R 独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、

5 22 23

杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A的取代基；或者R 和R 与它们所连接的氮原子一起形成3至10元含氮杂环基，所述杂环基任选地取代有一个或多个独立地5

选自A的取代基；

24 26

R 和R 独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳

28

基、5至10元杂芳基、3至10元非芳族杂环基和-COR ；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、

5 25

芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A的取代基；R 选自氢原子和

5 24 25

C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地取代有一个或多个独立地选自A 的取代基；或者R 和R与它们所连接的氮原子一起形成3至10元含氮杂环基，所述杂环基任选地取代有一个或多5

个独立地选自A的取代基；

27

R 选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基；其中所述烷基、环烷5

基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个独立地选自A的取代基；

28 22 23

R 独立地选自氢原子、-NR R 、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、5

杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A的取代基；

5 31 32 33

A独立地选自卤素原子、氰基、-COOR 、-CONR R 、甲酰基、(C1-C6烷基)羰基、C1-C6烷

34 35 36 37

基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硝基、-NR R 、-OR 、-S(O)nR 、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述烷基羰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂6

芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A的取代基；

31 32 33

R 、R 和R 独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、

6 32 33

杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A的取代基；或者R 和R 与它们所连接的氮原子一起形成3至10元含氮杂环基，所述杂环基任选地取代有一个或多个独立地6

选自A的取代基；

34 36

R 和R 独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳

38

基、5至10元杂芳基、3至10元非芳族杂环基和-COR ；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、

6 35

芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A的取代基；R 选自氢原子和

6 34 35

C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地取代有一个或多个独立地选自A 的取代基；或者R 和R与它们所连接的氮原子一起形成3至10元含氮杂环基，所述杂环基任选地取代有一个或多6

个独立地选自A的取代基；

37

R 选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基；其中所述烷基、环烷6

基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个独立地选自A的取代基；

38 32 33

R 独立地选自氢原子、-NR R 、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、6

杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A的取代基；

6 41 42 43

A独立地选自卤素原子、氰基、羧基、-COOR 、-CONR R 、甲酰基、(C1-C6烷基)羰基、

44 45 46 47

C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硝基、-NR R 、-OR ,S(O)nR 、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述烷基羰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的取代基：卤素原子、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基和二(C1-C6烷基)氨基；

41 42 43

R 、R 和R 独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的取代基：卤素原子、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基和二(C1-C6烷基)氨基；

44 46

R 和R 独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、

48

3至10元非芳族杂环基和-COR ；

45

R 选自氢原子和C1-C6烷基；

47

R 选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基；且

48

R 独立地选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基。

1

2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中Q 选自C5-C7环烷基、苯基、吡啶基、吡唑

1 1

基、嘧啶基和哌啶基；其中Q任选地取代有一个或多个独立地选自A 的取代基。

2 11

3.权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中X 选自-CO-和-SO2-；且R 选自C1-C6烷基和C3-C7环烷基，其任选地取代有一个或多个独立地选自以下的取代基：羟基和卤素原子。

5

4.权利要求1至3中任一项的化合物或其可药用盐，其中R 为取代有一至三个独立地选自以下的取代基的苯基：羟基、卤素原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基任选地取代有一个或多个卤素原子。

2

5.权利要求1至4中任一项的化合物或其可药用盐，其中R 为氢原子。

3

6.权利要求1至5中任一项的化合物或其可药用盐，其中R 为氢原子。

4

7.权利要求1至6中任一项的化合物或其可药用盐，其中R 为氢原子。

1

8.权利要求1至7中任一项的化合物或其可药用盐，其中X 为-NH-。

1

9.权利要求1至8中任一项的化合物或其可药用盐，其中Q 的任选取代基选自羟基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基-C1-C6烷基、(C1-C6烷基氨基)-C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷氧基、(C1-C6烷基氨基)-C1-C6烷氧基、二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)-C1-C6烷基、羧基-C1-C6烷基、[(C1-C6烷氧基)羰基]-C1-C6烷基、氨甲酰基-C1-C6烷基、[N-(C1-C6烷基)氨甲酰基]-C1-C6烷基、[N,N-二(C1-C6烷基)氨甲酰基]-C1-C6烷基、(C1-C6烷基)羰基氨基、N-(C1-C6烷基)羰基-N-(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基；

1

其中被定义为Q的任选取代基的吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基任选地取代有选自以下的取代基：C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、羟基、C1-C6烷氧基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基；且1

其中被定义为Q的任选取代基的基团的烷基部分任选地取代有选自以下的取代基：氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、羟基、C1-C6烷氧基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。

1

10.权利要求9的化合物或其可药用盐，其中Q 的任选取代基选自羟基、氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷氧基、二(C1-C6烷基)氨基、[(氨基-C1-C6烷基)羰基]氨基、N-(C1-C6烷基)哌啶基、二(C1-C6烷基)氨基-吡咯烷-1-基、氨基-吡咯烷-1-基、(吡咯烷-1-基)-C1-C6烷基、(C1-C6烷基)氨基-哌啶-1-基、氨基-哌啶-1-基、羟基-C1-C6烷基、[二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基]氨基、[4-(C1-C6烷基)-哌嗪-1-基]-C1-C6烷基、(哌嗪-1-基)-C1-C6烷基、吡咯烷基羰基-氨基、(羟基-吡咯烷-1-基)-C1-C6烷基、吗啉代-C1-C6烷基、[N-(羟基-C1-C6烷基)-N-(C1-C6烷基)氨基]-C1-C6烷基和(CD3)2N-C1-C6烷基。

11.权利要求1至10的化合物或其可药用盐，其选自下列化合物及其可药用盐：

1-(6-氯-4-(4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)-环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)甲酮；

(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)-环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)(环丙基)甲酮；

1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((4-((二甲基氨基)甲基)环己基)-氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((4-((二甲基氨基)甲基)环己基)-氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((4-((二甲基氨基)甲基)-环己基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((4-(2-(二甲基氨基)乙基)环己基)-氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)-环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)-6-(4-羟基-3-(三氟甲氧基)-苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

2,6-二氯-4-(8-((4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)苯酚；

2-氯-4-(8-((4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)-6-氟苯酚；

2-氯-4-(8-((4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)-6-甲氧基苯酚；

2,6-二氯-4-(8-((4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)苯酚；

2,6-二氯-4-(8-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)苯酚；

2-氯-4-(8-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)-6-氟苯酚；

2-氯-4-(8-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)-6-甲氧基苯酚；

1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)-氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

2,6-二氯-4-(8-((6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基-磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)苯酚；

2-氯-4-(8-((6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)-6-氟苯酚；

2-氯-4-(8-((6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)-6-甲氧基苯酚；

1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((4-((二甲基氨基-d6)甲基)环己基)-氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)-氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)-氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

2-氯-4-(8-((4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)-6-氟苯酚；

1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-苯基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-苯基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(3,5- 二 氯 -4- 羟 基 苯 基 )-4-(4-(2-( 吡 咯 烷 -1- 基 ) 乙 基 ) 哌啶-1-基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(3- 氯-5- 氟 -4- 羟 基 苯 基 )-4-(4-(2-( 吡 咯 烷 -1-基 ) 乙 基 ) 哌啶-1-基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)吡啶-3-基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)吡啶-3-基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

(S)-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)(环丙基)甲酮；

1-(4-((2-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)-6-(1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-(羟基甲基)环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{4-[(二甲基氨基)甲基]-环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基]-2-羟基乙酮；

1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-{6-[3,5-二氯-4-羟基苯基]-4-[4-(吗啉代甲基)环己基氨基]-1,5-萘啶-3-基}乙酮；

1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)-环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-甲基)环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(4-((4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)-6-(吡啶-4-基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

5-(7-乙酰基-8-(4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)-1,5-萘啶-2-基)-嘧啶-2-甲腈；

1-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)-6-(4-羟基-3,5-二甲基-苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基-氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环-己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基-苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(4-(4-氨基环己基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-[4-(4-氨基环己基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基]乙酮；

1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

N-(4-(3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基氨基)-环己基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺；

1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

(S)-1-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基-苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

(S)-1-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基-苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

N-(4-((3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基)氨基)环-己基)-2-氨基丙酰胺；

N-(4-(3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基氨基)-环己基)-2-氨基丙酰胺；

(S)-N-((1R,4S)-4-(3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基-氨基)环己基)吡咯烷-2-甲酰胺；

(S)-N-((1R,4S)-4-(3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基氨基)环己基)吡咯烷-2-甲酰胺；

1-(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-4-(4-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)环己基-氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(吡咯烷-1-基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

N-(4-(3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基氨基)-环己基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺；

[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-[4-(二甲基氨基)环己基氨基]-1,5-萘啶-3-基](环丙基)甲酮；

环丙基[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[4-(二甲基氨基)环己基-氨基]-1,5-萘啶-3-基]甲酮；

1-(4-{4-[(二甲 基氨 基)甲 基]环 己基 氨基}-6-(1H-吡 咯并[2,3-b] 吡啶-5-基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

(S)-{4-[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基]-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基}(环丙基)甲酮；

1-(4-{4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-6-(4-甲氧基苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-[6-(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)-4-{4-[(二甲基氨基)甲基]环己基-氨基}-1,5-萘啶-3-基]乙酮；

1-(4-{4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-6-(6-羟基吡啶-3-基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

5-(7-乙酰基-8-{4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-1,5-萘啶-2-基)-2-吡啶甲腈；

1-(4-{4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-6-(4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{[4-(二甲基氨基)环己基]甲基-氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-{[4-(二甲基氨基)环己基]-甲基氨基}-1,5-萘啶-3-基]乙酮；

1-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-羟基环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基]乙酮；

1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-羟基环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基]乙酮；

1-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-{顺式-4-[(二甲基氨基)甲基]环-己基氨基}-1,5-萘啶-3-基]乙酮；

1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{顺式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基-氨基}-1,5-萘啶-3-基]乙酮；

(R)-1-{4-[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基]-6-(3,5-二氯-4-羟基-苯基)-1,5-萘啶-3-基}乙酮；

(R)-1-{4-[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基]-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基}乙酮。

12.权利要求1的化合物或其可药用盐，其选自下列化合物及其可药用盐：

1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(反式-(4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(反式-4-((二甲基氨基)甲基)-环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)甲酮；

(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(反式-4-((二甲基氨基)甲基)-环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)(环丙基)甲酮；

1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)-氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((反式-4-((二甲基氨基)甲基)-环己基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((反式-4-(2-(二甲基氨基)乙基)环己基)-氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

(S)-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)(环丙基)甲酮；

1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环-己基氨基}-1,5-萘啶-3-基]-2-羟基乙酮；

1-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

1-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基-苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

(S)-1-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基-苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

(S)-1-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基-苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；

(S)-{4-[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基]-6-(3-氯-5-氟-4-羟基-苯基)-1,5-萘啶-3-基}(环丙基)甲酮；

(R)-1-{4-[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基]-6-(3,5-二氯-4-羟基-苯基)-1,5-萘啶-3-基}乙酮；

(R)-1-{4-[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基]-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基}乙酮；

(R)-(4-{[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基}-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)(环丙基)甲酮；

(R)-(4-{[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基}-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)(环丙基)甲酮；

1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基]氨基}-1,5-萘啶-3-基)-2-羟基乙酮二盐酸化物；

1-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-({反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}氨基)-1,5-萘啶-3-基)]-2-羟基乙酮二盐酸化物；

1-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-({反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}氨基)-1,5-萘啶-3-基)]丙-1-酮二盐酸化物；

1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-({反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}氨基)-1,5-萘啶-3-基)]丙-1-酮二盐酸化物；

(S)-1-(4-{[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基}-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)丙-1-酮三盐酸化物；

(S)-1-(4{[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基}-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)丙-1-酮三盐酸化物；

1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-({4-[((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基]环己基}氨基)-1,5-萘啶-3-基]乙酮二盐酸化物；

(S)-(4-((6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)(环丁基)甲酮二盐酸化物；

(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((4-[(二甲基氨基)甲基{环己基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)(环丁基)甲酮二盐酸化物；

(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)(环丁基)甲酮二盐酸化物；

(S)-(4-{[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基}-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)(环丁基)甲酮；

(R)-1-(4-((6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)丙-1-酮三盐酸化物；

(R)-1-(4-{[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基}-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)-2-甲基丙-1-酮三盐酸化物；

1-[6-(3,5-二氯-5-4-羟基苯基)-4-({反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}氨基)-1,5-萘啶-3-基]-2-甲基丙-1-酮二盐酸化物；

1-[6-氯-4-({反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}氨基)-1,5-萘啶-3-基]-2-甲基丙-1-酮二盐酸化物。

13.一种药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1至12中任一项的化合物或其可药用盐。

14.一种MELK抑制剂，其包含作为活性成分的权利要求1至12中任一项的化合物或其可药用盐。

15.一种MELK-表达调节剂，其包含作为活性成分的权利要求1至12中任一项的化合物或其可药用盐。

16.一种抗肿瘤剂，其包含作为活性成分的权利要求1至12中任一项的化合物或其可药用盐。

17.一种用于涉及MELK过表达的疾病的治疗剂和/或预防剂，其包含作为活性成分的权利要求1至12中任一项的化合物或其可药用盐。

18.权利要求17的治疗剂和/或预防剂，其中所述疾病为癌症。

19.权利要求17的治疗剂和/或预防剂，其中所述癌症选自乳腺癌、肺癌、膀胱癌、淋巴瘤和子宫癌。

20.一种治疗和/或预防涉及MELK过表达的疾病的方法，其包括向有此需要的患者给药有效量的权利要求1至12中任一项的化合物或其可药用盐。

21.权利要求1至11中任一项的化合物或其可药用盐，其用于治疗和/或预防涉及MELK过表达的疾病。

22.权利要求1至12中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于涉及MELK过表达的疾病的治疗剂和/或预防剂中的用途。

23.一种制备权利要求1至12中任一项所定义的式(I)的化合物或其可药用盐的方法：

5 3 1 1 2 11

其中R为任选地取代有一个或多个独立地选自A 的取代基的苯基；且Q 、X、X、R 、

2 3 4 3

R、R、R和A 为权利要求1至10中任一项所定义的基团；所述方法包括：使式(II)所代表的化合物与式(III)所代表的化合物反应，所述式(II)为：

1 1 2 11 2 3 4

其中Q、X、X、R 、R、R和R 为上述所定义的基团，前提是所述基团具有一个或多个

11

保护基，且X 为卤素原子；所述式(III)为：

5 5 51 52

其中R如上述所定义，前提是R 的基团可具有一个或多个保护基；且R 和R 独立地

51 52

选自C1-C6烷基，或者R 和R 与它们所连接的硼原子一起形成5至7元环状硼酸酯，所述环状硼酸酯任选地取代有一个或多个独立地选自C1-C6烷基的取代基。

24.式(II)所代表的化合物或其可药用盐：

1 1 2 11 2 3 4

其中Q、X、X、R 、R、R和R 为权利要求1至10中所定义的基团，前提是所述基团可

11

具有一个或多个保护基，且X 为卤素原子。

说明书全文

1,5-萘啶衍生物和含1,5-萘啶衍生物的MELK抑制剂

技术领域

[0001] 本发明涉及具有MELK抑制活性的1,5-萘啶衍生物、其制备方法和含有所述化合物作为活性成分的药物组合物。

背景技术

[0002] 母体胚胎亮氨酸拉链激酶MELK(maternal embryonic leucine zipper kinase)先前被鉴定为涉及哺乳动物胚胎发育的snf1/AMPK丝氨酸-苏氨酸激酶家族的新成员(Heyer BS et al.,Dev Dyn.1999Aug215(4):344-51)。所述基因在干细胞更新(renewal)(Nakano I et al.,J Cell Biol.2005Aug1,170(3):413-27)、细 胞周 期 进展 (progression)(Blot J et al.,Dev Biol.2002Jan15,241(2):327-38；Seong HA et al.,Biochem J.2002Feb1,361(Pt3):597-604)和前mRNA剪 接(Vulsteke V et al.,J Biol Chem.2004Mar5,279(10):8642-7.Epub2003Dec29)中发挥着重要作用。此外，通过使用含23,040个基因的全基因组cDNA微阵列的基因表达特征分析，最近在乳腺癌中表现出上调的MELK(Lin ML et al.,Breast Cancer Res.2007；9(1):R17,WO2006/016525,WO2008/023841)。实际上，MELK在若干种癌细胞中是上调的，例如肺癌细胞、膀胱癌细胞、淋巴瘤细胞和宫颈癌细胞(参见WO2004/031413、WO2007/013665和WO2006/085684，将其公开的内容引入本申请作为参考。在多种人类组织和癌细胞系上的Northern印记分析(Northern blot analysis)证明MELK在大多数乳腺癌和细胞系中明显高水平地过表达，但不在正常的重要器官(心脏、肝脏、肺脏和肾脏)中表达(WO2006/016525)。此外，通过siRNA抑制MELK表达表现出对人乳腺癌细胞生长的明显抑制。相应地，在多种癌症类型的治疗中，MELK被视为癌症疗法的合适靶标。

发明内容

[0003] 发明人已尝试开发有效的MELK抑制剂并已发现一种化合物可选择性抑制MELK的活性。
[0004] 本发明涉及以下(1)-(24)。
[0005] (1)式(I)所代表的化合物或其可药用盐：
[0006]
[0007] 其中，1 12
[0008] X选自直接键、-NR -、-O-和-S-；
[0009] R12选自氢原子、C1-C6烷基和C3-C10环烷基；
[0010] Q1选自C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、3至10元非芳族杂环基、(C3-C10环烷基)-C1-C6烷基、(C6-C10芳基)-C1-C6烷基、(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基和(3至101 1
元非芳族杂环基)-C1-C6烷基；其中Q 任选地取代有一个或多个独立地选自A 的取代基；
[0011] X2选自-CO-、-S-、-SO-和-SO2-；
[0012] R11选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳11 2
族杂环基；其中R 任选地取代有一个或多个独立地选自A 的取代基；
[0013] R5选自卤素原子、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族3
杂环基；其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A的取代基；
[0014] R2、R3和R4独立地选自氢原子、卤素原子和C1-C6烷基；
[0015] A1和A3独立地选自卤素原子、氰基、-COOR13,-CONR14R15、甲酰基、(C1-C6烷基)羰16 17 18 19
基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硝基、-NR R 、-OR 、-S(O)nR 、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述烷基羰基、烷基、烯基、炔基、环
4
烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A的取代基；
[0016] A2独立地选自卤素原子、氰基、C3-C10环烷基、羧基、甲酰基氧基、(C1-C6烷基)羰基氧基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基和二(C1-C6烷基)氨基；
[0017] R13、R14和R15独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、4 14 15
芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A的取代基；或者R 和R 与它们所连接的氮原子一起形成3至10元含氮杂环基，所述杂环基任选地取代有一个或多个
4
独立地选自A的取代基；
[0018] R16和R18独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C6-C1020
芳基、5至10元杂芳基、3至10元非芳族杂环基和-COR ；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷
4 17
基、芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A的取代基；R 选自氢原
4 16
子和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地取代有一个或多个独立地选自A 的取代基；或者R
17
和R 与它们所连接的氮原子一起形成3至10元含氮杂环基，所述杂环基任选地取代有一
4
个或多个独立地选自A的取代基；
[0019] R19选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基；其中所述烷基、4
环烷基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个独立地选自A的取代基；
[0020] R20选自氢原子、-NR14R15,C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、4
杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A的取代基；
[0021] n为独立地选自0至2的整数；
[0022] A4独立地选自卤素原子、氰基、-COOR21、-CONR22R23、甲酰基、(C1-C6烷基)羰基、C1-C624 25 26 27
烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硝基、-NR R 、-OR 、-S(O)nR 、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述烷基羰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳
5
基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A的取代基；
[0023] R21、R22和R23独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、5 22 23
芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A的取代基；或者R 和R 与它们所连接的氮原子一起形成3至10元含氮杂环基，所述杂环基任选地取代有一个或多个
5
独立地选自A的取代基；
[0024] R24和R26独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C6-C1028
芳基、5至10元杂芳基、3至10元非芳族杂环基和-COR ；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷
5 25
基、芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A的取代基；R 选自氢原
5 24
子和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地取代有一个或多个独立地选自A 的取代基；或者R
25
和R 与它们所连接的氮原子一起形成3至10元含氮杂环基，所述杂环基任选地取代有一
5
个或多个独立地选自A的取代基；
[0025] R27选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基；其中所述烷基、5
环烷基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个独立地选自A的取代基；
[0026] R28独立地选自氢原子、-NR22R23、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、5
芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A的取代基；
[0027] A5独立地选自卤素原子、氰基、-COOR31、-CONR32R33、甲酰基、(C1-C6烷基)羰基、C1-C634 35 36 37
烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硝基、-NR R 、-OR 、-S(O)nR 、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述烷基羰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳
6
基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A的取代基；
[0028] R31、R32和R33独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、6 32 33
芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A的取代基；或者R 和R 与它们所连接的氮原子一起形成3至10元含氮杂环基，所述杂环基任选地取代有一个或多个
6
独立地选自A的取代基；
[0029] R34和R36独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C6-C1038
芳基、5至10元杂芳基、3至10元非芳族杂环基和-COR ；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷
6 35
基、芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A的取代基；R 选自氢原
6 34
子和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地取代有一个或多个独立地选自A 的取代基；或者R
35
和R 与它们所连接的氮原子一起形成3至10元含氮杂环基，所述杂环基任选地取代有一
6
个或多个独立地选自A的取代基；
[0030] R37选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基；其中所述烷基、6
环烷基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个独立地选自A的取代基；
[0031] R38独立地选自氢原子、-NR32R33、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、6
芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A的取代基；
[0032] A6独立地选自卤素原子、氰基、羧基、-COOR41、-CONR42R43、甲酰基、(C1-C6烷基)羰44 45 46 47
基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硝基、-NR R 、-OR ,S(O)nR 、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述烷基羰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的取代基：卤素原子、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基和二(C1-C6烷基)氨基；
[0033] R41、R42和R43独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的取代基：卤素原子、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基和二(C1-C6烷基)氨基；
[0034] R44和R46独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳48
基、3至10元非芳族杂环基和-COR ；
[0035] R45选自氢原子和C1-C6烷基；
[0036] R47选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基；且[0037] R48独立地选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基。
[0038] (2)上述项(1)的化合物或其可药用盐，其中Q1选自C5-C7环烷基、苯基、吡啶基、1 1
吡唑基、嘧啶基和哌啶基；其中Q任选地取代有一个或多个独立地选自A 的取代基。
[0039] (3)上述项(1)或(2)的化合物或其可药用盐，其中X2选自-CO-和-SO2-；且R11选自C1-C6烷基和C3-C7环烷基，其任选地取代有一个或多个独立地选自以下的取代基：羟基和卤素原子。
[0040] (4)上述项(1)至(3)中任一项的化合物或其可药用盐，其中R5为取代有一至三个独立地选自以下的取代基的苯基：羟基、卤素原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基任选地取代有一个或多个卤素原子。
[0041] (5)上述项(1)至(4)中任一项的化合物或其可药用盐，其中R2为氢原子。
[0042] (6)上述项(1)至(5)中任一项的化合物或其可药用盐，其中R3为氢原子。
[0043] (7)上述项(1)至(6)中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为氢原子。
[0044] (8)上述项(1)至(7)中任一项的化合物或其可药用盐，其中X1为-NH-。
[0045] (9)上述项(1)至(8)中任一项的化合物或其可药用盐，其中Q1的任选取代基选自羟基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基-C1-C6烷基、(C1-C6烷基氨基)-C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷氧基、(C1-C6烷基氨基)-C1-C6烷氧基、二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)-C1-C6烷基、羧基-C1-C6烷基、[(C1-C6烷氧基)羰基]-C1-C6烷基、氨甲酰基-C1-C6烷基、[N-(C1-C6烷基)氨甲酰基]-C1-C6烷基、[N,N-二(C1-C6烷基)氨甲酰基]-C1-C6烷基、(C1-C6烷基)羰基氨基、N-(C1-C6烷基)羰基-N-(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基；
[0046] 其中被定义为Q1的任选取代基的基团的烷基部分任选地取代有选自以下的取代基：氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、羟基、C1-C6烷氧基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基；且
[0047] 其中被定义为Q1的任选取代基的吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基任选地取代有选自以下的取代基：C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、羟基、C1-C6烷氧基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。
[0048] (10)上述项(9)的化合物或其可药用盐，其中Q1的任选取代基选自羟基、氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷氧基、二(C1-C6烷基)氨基、[(氨基-C1-C6烷基)羰基]氨基、N-(C1-C6烷基)哌啶基、二(C1-C6烷基)氨基-吡咯烷-1-基、氨基-吡咯烷-1-基、(吡咯烷-1-基)-C1-C6烷基、(C1-C6烷基)氨基-哌啶-1-基、氨基-哌啶-1-基、羟基-C1-C6烷基、[二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基]氨基、[4-(C1-C6烷基)-哌嗪-1-基]-C1-C6烷基、(哌嗪-1-基)-C1-C6烷基、吡咯烷基羰基-氨基、(羟基-吡咯烷-1-基)-C1-C6烷基、吗啉基-C1-C6烷基、[N-(羟基-C1-C6烷基)-N-(C1-C6烷基)氨基]-C1-C6烷基和(CD3)2N-C1-C6烷基。
[0049] (11)上述项(1)的化合物或其可药用盐，其选自下列化合物及其可药用盐：
[0050] 1-(6-氯-4-(4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0051] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0052] 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0053] 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)-环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)甲酮；
[0054] (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)-环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)(环丙基)甲酮；
[0055] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((4-((二甲基氨基)甲基)环己基)-氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0056] 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((4-((二甲基氨基)甲基)环己基)-氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0057] 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((4-((二甲基氨基)甲基)-环己基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0058] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((4-(2-(二甲基氨基)乙基)环己基)-氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0059] 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)-环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0060] 1-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)-6-(4-羟基-3-(三氟甲氧基)-苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0061] 2,6-二氯-4-(8-((4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)苯酚；
[0062] 2-氯-4-(8-((4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)-6-氟苯酚；
[0063] 2-氯-4-(8-((4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)-6-甲氧基苯酚；
[0064] 2,6-二氯-4-(8-((4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)苯酚；
[0065] 2,6-二氯-4-(8-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)苯酚；
[0066] 2-氯-4-(8-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)-6-氟苯酚；
[0067] 2-氯-4-(8-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)-6-甲氧基苯酚；
[0068] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0069] 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0070] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)-氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0071] 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0072] 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0073] 2,6-二氯-4-(8-((6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基-磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)苯酚；
[0074] 2-氯-4-(8-((6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)-6-氟苯酚；
[0075] 2-氯-4-(8-((6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)-6-甲氧基苯酚；
[0076] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0077] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((4-((二甲基氨基-d6)甲基)环己基)-氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0078] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0079] 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)-氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0080] 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)-氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0081] 2-氯-4-(8-((4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)-6-氟苯酚；
[0082] 1-(6-(3,5-二 氯-4- 羟 基 苯 基 )-4-((1-(1-甲 基 哌 啶-4- 基)-1H- 吡唑-4-基)-氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0083] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-苯基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0084] 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-苯基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0085] 1-(6-(3,5-二 氯-4-羟 基 苯 基)-4-(4-(2-( 吡 咯 烷-1- 基)乙 基) 哌啶-1-基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0086] 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟 基苯 基)-4-(4-(2-(吡 咯烷-1- 基)乙基) 哌啶-1-基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0087] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)吡啶-3-基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0088] 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)吡啶-3-基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0089] (S)-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)(环丙基)甲酮；
[0090] 1-(4-((2-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0091] 1-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)-6-(1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0092] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-(羟基甲基)环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0093] 1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{4-[(二甲基氨基)甲基]-环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基]-2-羟基乙酮；
[0094] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0095] 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0096] 1-{6-[3,5-二氯-4-羟基苯基]-4-[4-(吗啉代甲基)环己基氨基]-1,5-萘啶-3-基}乙酮；
[0097] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)-环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0098] 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-甲基)环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0099] 1-(6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0100] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0101] 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0102] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0103] 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0104] 1-(6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0105] 1-(4-((4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)-6-(吡啶-4-基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0106] 5-(7-乙酰基-8-(4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)-1,5-萘啶-2-基)-嘧啶-2-甲腈；
[0107] 1-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0108] 1-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)-6-(4-羟基-3,5-二甲基-苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0109] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0110] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0111] 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基-氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0112] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环-己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0113] 1-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0114] 1-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基-苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0115] 1-(4-(4-氨基环己基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0116] 1-[4-(4-氨基环己基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基]乙酮；
[0117] 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0118] N-(4-(3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基氨基)-环己基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺；
[0119] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0120] (S)-1-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基-苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0121] (S)-1-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基-苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0122] N-(4-((3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基)氨基)环-己基)-2-氨基丙酰胺；
[0123] N-(4-(3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基氨基)-环己基)-2-氨基丙酰胺；
[0124] (S)-N-((1R,4S)-4-(3-乙 酰 基 -6-(3,5- 二 氯 -4-羟 基 苯 基 )-1,5- 萘啶-4-基-氨基)环己基)吡咯烷-2-甲酰胺；
[0125] (S)-N-((1R,4S)-4-(3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基氨基)环己基)吡咯烷-2-甲酰胺；
[0126] 1-(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-4-(4-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)环己基-氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0127] 1-(6-(吡咯烷-1-基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0128] N-(4-(3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基氨基)-环己基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺；
[0129] [6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-[4-(二甲基氨基)环己基氨基]-1,5-萘啶-3-基](环丙基)甲酮；
[0130] 环丙基[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[4-(二甲基氨基)环己基-氨基]-1,5-萘啶-3-基]甲酮；
[0131] 1-(4-{4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0132] (S)-{4-[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基]-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基}(环丙基)甲酮；
[0133] 1-(4-{4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-6-(4-甲氧基苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0134] 1-[6-(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)-4-{4-[(二甲基氨基)甲基]环己基-氨基}-1,5-萘啶-3-基]乙酮；
[0135] 1-(4-{4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-6-(6-羟基吡啶-3-基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0136] 5-(7-乙酰基-8-{4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-1,5-萘啶-2-基)-2-吡啶甲腈；
[0137] 1-(4-{4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-6-(4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0138] 1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{[4-(二甲基氨基)环己基]甲基-氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0139] 1-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-{[4-(二甲基氨基)环己基]-甲基氨基}-1,5-萘啶-3-基]乙酮；
[0140] 1-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-羟基环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基]乙酮；
[0141] 1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-羟基环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基]乙酮；
[0142] 1-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-{顺式-4-[(二甲基氨基)甲基]环-己基氨基}-1,5-萘啶-3-基]乙酮；
[0143] 1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{顺式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基-氨基}-1,5-萘啶-3-基]乙酮；
[0144] (R)-1-{4-[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基]-6-(3,5-二氯-4-羟基-苯基)-1,5-萘啶-3-基}乙酮；
[0145] (R)-1-{4-[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基]-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基}乙酮；
[0146] (R)-(4-{[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基}-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)(环丙基)甲酮；
[0147] (R)-(4-{[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基}-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)(环丙基)甲酮；
[0148] 1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基]氨基}-1,5-萘啶-3-基)-2-羟基乙酮二盐酸化物；
[0149] 1-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-({反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}氨基)-1,5-萘啶-3-基)]-2-羟基乙酮二盐酸化物；
[0150] 1-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-({反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}氨基)-1,5-萘啶-3-基)]丙-1-酮二盐酸化物；
[0151] 1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-({反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}氨基)-1,5-萘啶-3-基)]丙-1-酮二盐酸化物；
[0152] (S)-1-(4-{[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基}-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)丙-1-酮三盐酸化物；
[0153] (S)-1-(4{[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基}-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)丙-1-酮三盐酸化物；
[0154] 1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-({4-[((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基]环己基}氨基)-1,5-萘啶-3-基]乙酮二盐酸化物；
[0155] (S)-(4-((6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)(环丁基)甲酮二盐酸化物；
[0156] (6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((4-[(二甲基氨基)甲基{环己基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)(环丁基)甲酮二盐酸化物；
[0157] (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)(环丁基)甲酮二盐酸化物；
[0158] (S)-(4-{[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基}-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)(环丁基)甲酮；
[0159] (R)-1-(4-((6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)丙-1-酮三盐酸化物；
[0160] (R)-1-(4-{[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基}-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)-2-甲基丙-1-酮三盐酸化物；
[0161] 1-[6-(3,5-二氯-5-4-羟基苯基)-4-({反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}氨基)-1,5-萘啶-3-基]-2-甲基丙-1-酮二盐酸化物；
[0162] 1-[6-氯-4-({反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}氨基)-1,5-萘啶-3-基]-2-甲基丙-1-酮二盐酸化物。
[0163] (12)上述项(1)的化合物或其可药用盐，其选自下列化合物及其可药用盐：
[0164] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(反式-(4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0165] 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(反式-4-((二甲基氨基)甲基)-环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)甲酮；
[0166] (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(反式-4-((二甲基氨基)甲基)-环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)(环丙基)甲酮；
[0167] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)-氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0168] 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((反式-4-((二甲基氨基)甲基)-环己基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0169] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((反式-4-(2-(二甲基氨基)乙基)环己基)-氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0170] (S)-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)(环丙基)甲酮；
[0171] 1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环-己基氨基}-1,5-萘啶-3-基]-2-羟基乙酮；
[0172] 1-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0173] 1-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基-苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0174] (S)-1-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基-苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0175] (S)-1-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基-苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0176] (S)-{4-[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基]-6-(3-氯-5-氟-4-羟基-苯基)-1,5-萘啶-3-基}(环丙基)甲酮；
[0177] (R)-1-{4-[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基]-6-(3,5-二氯-4-羟基-苯基)-1,5-萘啶-3-基}乙酮；
[0178] (R)-1-{4-[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基]-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基}乙酮。
[0179] (13)一种药物组合物，其包含作为活性成分的上述项(1)至(12)中任一项的化合物或其可药用盐。
[0180] (14)一种MELK抑制剂，其包含作为活性成分的上述项(1)至(12)中任一项的化合物或其可药用盐。
[0181] (15)一种MELK-表达调节剂，其包含作为活性成分的上述项(1)至(12)中任一项的化合物或其可药用盐。
[0182] (16)一种抗肿瘤剂，其包含作为活性成分的上述项(1)至(12)中任一项的化合物或其可药用盐。
[0183] (17)一种用于涉及MELK过表达的疾病的治疗剂和/或预防剂，其包含作为活性成分的上述项(1)至(12)中任一项的化合物或其可药用盐。
[0184] (18)上述项(17)的治疗剂和/或预防剂，其中所述疾病为癌症。
[0185] (19)上述项(18)的治疗剂和/或预防剂，其中所述癌症选自乳腺癌、肺癌、膀胱癌、淋巴瘤和子宫癌。
[0186] (20)一种治疗和/或预防涉及MELK过表达的疾病的方法，其包括向有此需要的患者给药有效量的上述项(1)至(12)中任一项的化合物或其可药用盐。
[0187] (21)上述项(1)至(12)中任一项的化合物或其可药用盐，其用于治疗和/或预防涉及MELK过表达的疾病。
[0188] (22)上述项(1)至(12)中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于涉及MELK过表达的疾病的治疗剂和/或预防剂中的用途。
[0189] (23)一种制备上述项(1)至(12)中任一项所定义的式(I)的化合物或其可药用盐的方法：
[0190]
[0191] 其中R5为任选地取代有一个或多个独立地选自A3的取代基的苯基；且Q1、X1、X2、11 2 3 4 3
R 、R、R、R和A 为上述项(1)至(10)中任一项所定义的基团；所述方法包括：
[0192] 使式(II)所代表的化合物与式(III)所代表的化合物反应，所述式(II)为：
[0193]
[0194] 其中Q1、X1、X2、R11、R2、R3和R4为上述所定义的基团，前提是所述基团具有一个或11
多个保护基，且X 为卤素原子如氯原子；所述式(III)为：
[0195]
[0196] 其中R5如上述所定义，前提是R5的基团可具有一个或多个保护基；且R51和R52独51 52
立地选自C1-C6烷基，或者R 和R 与它们所连接的硼原子一起形成5至7元环状硼酸酯，所述环状硼酸酯任选地取代有一个或多个独立地选自C1-C6烷基的取代基。
[0197] (24)式(II)所代表的化合物或其可药用盐：
[0198]
[0199] 其中Q1、X1、X2、R11、R2、R3和R4为上述项(1)至(10)中所定义的基团，前提是所述11
基团可具有一个或多个保护基，且X 为卤素原子。
[0200] 本发明的一个方面提供了式(I)所代表的化合物或其可药用盐：
[0201]
[0202] 其中，1
[0203] X为-NH-；1 1
[0204] Q选自C5-C7环烷基、苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基和哌啶基；其中Q 任选地取代1
有一个或多个独立地选自A的取代基；
2
[0205] X选自-CO-和-SO2-；11
[0206] R 选自C1-C6烷基和C3-C7环烷基，其任选地取代有一个或多个独立地选自以下的取代基：羟基和卤素原子；5
[0207] R为取代有一至三个独立选自以下的取代基的苯基：羟基、卤素原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基任选地取代有一个或多个卤素原子；2 3 4
[0208] R、R和R 为氢原子；1
[0209] A独立地选自羟基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基-C1-C6烷基、(C1-C6烷基氨基)-C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷氧基、(C1-C6烷基氨基)-C1-C6烷氧基、二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)-C1-C6烷基、羧基-C1-C6烷基、[(C1-C6烷氧基)羰基]-C1-C6烷基、氨甲酰基-C1-C6烷基、[N-(C1-C6烷基)氨甲酰基]-C1-C6烷基、[N,N-二(C1-C6烷基)氨甲酰基]-C1-C6烷基、(C1-C6烷基)羰基氨基、N-(C1-C6烷基)羰基-N-(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基；1
[0210] 其中被定义为A的吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基任选地取代有选自以下的取代基：C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、羟基、C1-C6烷氧基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基；且
1
[0211] 其中被定义为A的基团的烷基部分任选地取代有选自以下的取代基：氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、羟基、C1-C6烷氧基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。
[0212] 本发明的另一个方面提供了式(I)所代表的化合物或其可药用盐：
[0213]
[0214] 其中，
[0215] X1为-NH-；且Q1选自C5-C7环烷基，如环己基和吡啶基；其中Q1任选地取代有一个1
或多个独立地选自A的取代基；
[0216] A1独立地选自羟基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基-C1-C6烷基、(C1-C6烷基氨基)-C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷氧基、(C1-C6烷基氨基)-C1-C6烷氧基、二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)-C1-C6烷基、羧基-C1-C6烷基、[(C1-C6烷氧基)羰基]-C1-C6烷基、氨甲酰基-C1-C6烷基、[N-(C1-C6烷基)氨甲酰基]-C1-C6烷基、[N,N-二(C1-C6烷基)氨甲酰基]-C1-C6烷基、(C1-C6烷基)羰基氨基、N-(C1-C6烷基)羰基-N-(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基；
[0217] 其中被定义为A1的吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基任选地取代有选自以下的取代基：C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、羟基、C1-C6烷氧基、吡咯烷基、哌
1
啶基和哌嗪基；且其中被定义为A的基团的烷基部分任选地取代有选自以下的取代基：氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、羟基、C1-C6烷氧基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基；
[0218] X2选自-CO-；且R11选自C1-C6烷基和C3-C7环烷基，其任选地取代有一个或多个独立地选自以下的取代基：羟基和卤素原子；
[0219] R2、R3和R4为氢原子；且
[0220] R5为取代有一个羟基和两个卤素原子的苯基。
[0221] 在上文所示式(I)的定义的一个方面中，Q1的任选取代基选自羟基、氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷氧基、二(C1-C6烷基)氨基、[(氨基-C1-C6烷基)羰基]氨基、N-(C1-C6烷基)哌啶基、二(C1-C6烷基)氨基-吡咯烷-1-基、氨基-吡咯烷-1-基、(吡咯烷-1-基)-C1-C6烷基、(C1-C6烷基)氨基-哌啶-1-基、氨基-哌啶-1-基、羟基-C1-C6烷基、[二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基]氨基、[4-(C1-C6烷基)-哌嗪-1-基]-C1-C6烷基、(哌嗪-1-基)-C1-C6烷基、吡咯烷基羰基-氨基、(羟基-吡咯烷-1-基)-C1-C6烷基、吗啉基-C1-C6烷基、[N-(羟基-C1-C6烷基)-N-(C1-C6烷基)氨基]-C1-C6烷基和(CD3)2N-C1-C6烷基。
[0222] 在另一个方面中，X1为-NH-；且Q1选自C5-C7环烷基如环己基和吡啶基；其中Q1任1
选地取代有一个或多个独立地选自A的取代基；
[0223] A1独立地选自羟基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基-C1-C6烷基、(C1-C6烷基氨基)-C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷氧基、(C1-C6烷基氨基)-C1-C6烷氧基、二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)-C1-C6烷基、羧基-C1-C6烷基、[(C1-C6烷氧基)羰基]-C1-C6烷基、氨甲酰基-C1-C6烷基、[N-(C1-C6烷基)氨甲酰基]-C1-C6烷基、[N,N-二(C1-C6烷基)氨甲酰基]-C1-C6烷基、(C1-C6烷基)羰基氨基、N-(C1-C6烷基)羰基-N-(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基；
[0224] 其中被定义为A1的吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基任选地取代有选自以下的取代基：C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、羟基、C1-C6烷氧基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基；且
[0225] 其中被定义为A1的基团的烷基部分任选地取代有选自以下的取代基：氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、羟基、C1-C6烷氧基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。
[0226] 在另一个方面中，X1为-NH-；Q1选自下式所代表的环己基(cyclohaxyl)和吡啶基：
[0227] 和
[0228] 其中R61为氨基-哌啶-1-基、(C1-C6烷基)氨基-哌啶-1-基和二(C1-C6烷基)62
氨基-C1-C6烷基；且R 选自二(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基。在
61 62
一个实施方案中，R 为3-氨基-哌啶-1-基且R 为二甲基氨基或二甲基氨基-甲基。
[0229] 在一个方面中，X1为直接键；且Q1选自5元含氮芳族杂环基，如吡咯基、吡唑基和咪唑基，以及3至10元含氮非芳族杂环基，如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，其中所述1
杂芳基或杂环基的氮原子连接至所述萘啶环；其中Q任选地取代有一个或多个独立地选自
1
A的取代基。
[0230] 在再一个方面中，X1为直接键；且Q1选自5元含氮芳族杂环基，如吡咯基、吡唑基、咪唑基，以及3至10元含氮非芳族杂环基，如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，其中所述1
杂芳基或杂环基的氮原子连接至所述萘啶环；其中Q任选地取代有一个或多个独立地选自
1
A的取代基；
[0231] A1独立地选自羟基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基-C1-C6烷基、(C1-C6烷基氨基)-C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷氧基、(C1-C6烷基氨基)-C1-C6烷氧基、二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)-C1-C6烷基、羧基-C1-C6烷基、[(C1-C6烷氧基)羰基]-C1-C6烷基、氨甲酰基-C1-C6烷基、[N-(C1-C6烷基)氨甲酰基]-C1-C6烷基、[N,N-二(C1-C6烷基)氨甲酰基]-C1-C6烷基、(C1-C6烷基)羰基氨基、N-(C1-C6烷基)羰基-N-(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基；
[0232] 其中被定义为A1的吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基任选地取代有选自以下的取代基：C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、羟基、C1-C6烷氧基、吡咯烷基、哌
1
啶基和哌嗪基；且其中被定义为A的基团的烷基部分任选地取代有选自以下的取代基：氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、羟基、C1-C6烷氧基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。
[0233] 在一个方面中，X2选自-CO-；且R11选自C1-C6烷基和C3-C7环烷基，其任选地取代有一个选自羟基和卤素原子的取代基。
[0234] 在另一个方面中，X2为-CO-；且R11选自甲基、羟基甲基和环丙基。
[0235] 在一个方面中，R5为取代有一个羟基和两个卤素原子的苯基。
[0236] 在另一个方面中，R5选自3,5-二氯-4-羟基苯基、3,5-二氟-4-羟基苯基和3-氯-5-氟-4-羟基苯基。
[0237] 本发明的一个方面提供了化合物或其可药用盐，其选自下列化合物及其可药用盐：
[0238] 1-(6-氯-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0239] 1-{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基]-1,5-萘啶-3-基}乙酮；
[0240] 1-{6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-[反式-4-(二甲基氨基)环己基-氨基]-1,5-萘啶-3-基}乙酮；
[0241] 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]-环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)甲酮；
[0242] (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基)环-己基氨基]-1,5-萘啶-3-基}(环丙基)甲酮；
[0243] 1-{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-({反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环-己基}氨基)-1,5-萘啶-3-基}乙酮；
[0244] 1-{6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-({反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环-己基}氨基)-1,5-萘啶-3-基}乙酮；
[0245] 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]-环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0246] 1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-({反式-4-[2-(二甲基氨基)乙基]环己基}-氨基)-1,5-萘啶-3-基]乙酮；
[0247] 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-{反式-4-[2-(二甲基氨基)乙基]-环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0248] 1-(4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-6-[4-羟基-3-(三氟-甲氧基)苯基]-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0249] 2,6-二氯-4-(8-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-7-(甲基-磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)苯酚；
[0250] 6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-({反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环-己基}氨基)-3-甲基磺酰基-1,5-萘啶；
[0251] 6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环-己基氨基}-3-甲基磺酰基-1,5-萘啶；
[0252] 2,6-二氯-4-{8-[反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基]-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基}苯酚；
[0253] 2,6-二氯-4-(8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)苯酚；
[0254] 2-氯-4-(8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)-6-氟苯酚；
[0255] 2-氯-4-(8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)-6-甲氧基苯酚；
[0256] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0257] 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基-氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0258] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(2-(二甲基氨基)-乙氧基)吡啶-3-基-氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0259] 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0260] 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0261] 2,6-二氯-4-(8-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基氨基)-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)苯酚；
[0262] 2-氯-4-(8-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基氨基)-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)-6-氟苯酚；
[0263] 2-氯-4-(8-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基氨基)-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)-6-甲氧基苯酚；
[0264] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0265] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(反式-4-((二甲基氨基-d6)-甲基)环-己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0266] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-(2-(二甲基氨基)-乙基)苯基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0267] 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0268] 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基-氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0269] 2-氯-4-(8-(反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)-6-氟苯酚；
[0270] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基-氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0271] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基-氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0272] 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-苯基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0273] 1-(6-(3,5-二 氯-4-羟 基 苯 基)-4-(4-(2-( 吡 咯 烷-1- 基)乙 基) 哌啶-1-基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0274] 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟 基苯 基)-4-(4-(2-(吡 咯烷-1- 基)乙基) 哌啶-1-基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0275] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)吡啶-3-基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0276] 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)吡啶-3-基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0277] (S)-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基-苯基)-1,5-萘啶-3-基)(环丙基)甲酮；
[0278] 1-(4-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基-苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0279] 1-(4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-6-(1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0280] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{[反式-4-(羟基甲基)环己基]氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0281] 1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基-氨基}-1,5-萘啶-3-基]-2-羟基乙酮；
[0282] 1-{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1,5-萘啶-3-基}乙酮；
[0283] 1-{6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1,5-萘啶-3-基}乙酮；
[0284] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{[反式-4-(吗啉代甲基)环己基]-氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0285] 1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(反式-4-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-甲基}环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基]-乙酮；
[0286] 1-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(反式-4-{[(2-羟基乙基)(甲基)-氨基]甲基}环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基]-乙酮；
[0287] 1-(6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基-氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0288] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{6-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0289] 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-{6-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0290] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0291] 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-{6-[3-(甲基氨基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0292] 1-(6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基-氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0293] 1-{4-[4-(反式-4-二甲基氨基)甲基环己基氨基]-6-(吡啶-4-基)-1,5-萘啶-3-基}乙酮；
[0294] 5-(7-乙酰基-8-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-1,5-萘啶-2-基)嘧啶-2-甲腈；
[0295] 1-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-{反式-4-[(二甲基氨基)-甲基]-环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0296] 1-(4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-6-(4-羟基-3,5-二甲基-苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0297] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{6-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0298] 1-{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)-环己基-氨基]-1,5-萘啶-3-基}乙酮；
[0299] 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-{[反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环-己基]氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0300] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{反式-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)-甲基]-环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0301] 1-(4-{[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基}-6-(3,5-二氯-4-羟基-苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0302] 1-(4-{[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基}-6-(3-氯-5-氟-4-羟基-苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0303] 1-{4-[反式-(4-氨基环己基)氨基]-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基}乙酮；
[0304] 1-{4-[反式-(4-氨基环己基)氨基]-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基}乙酮；
[0305] 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-{反式-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)-甲基]环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0306] N-(反式-4-{[3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基]-氨基}环己基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺；
[0307] 1-{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[反式-4-(哌嗪-1-基甲基)-环己基-氨基]-1,5-萘啶-3-基}乙酮；
[0308] (S)-1-(4-{[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基}-6-(3,5-二氯-4-羟基-苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0309] (S)-1-(4-{[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基}-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0310] N-{反式-4-[3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基氨基]-环己基}-2-氨基丙酰胺；
[0311] N-{4-[3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-反式-4-基-氨基]环己基}-2-氨基丙酰胺；
[0312] (S)-N-{4-[3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-反式-4-基-氨基]环己基}吡咯烷-2-甲腈；
[0313] (S)-N-{4-[3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-反式-4-基氨基]环己基}吡咯烷-2-甲腈；
[0314] 1-(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-4-{反式-4-[(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]环-己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0315] 1-{6-(吡咯烷-1-基)-4-[反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)-环己基氨基]-1,5-萘啶-3-基}乙酮；
[0316] N-{反式-4-[3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基氨基]-环己基}-2-氨基-3-甲基丁酰胺；
[0317] 环丙基{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[反式-4-(二甲基氨基)环己基-氨基]-1,5-萘啶-3-基}甲酮；
[0318] 1-[6-(3-氯-5-氟-4-甲氧基苯基)-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]-环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基]乙酮；
[0319] 1-(4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-5-基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0320] (S)-{4-[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基]-6-(3-氯-5-氟-4-羟基-苯基)-1,5-萘啶-3-基}(环丙基)甲酮；
[0321] 1-(4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-6-(4-甲氧基苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0322] 1-[6-(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基-氨基}-1,5-萘啶-3-基]乙酮；
[0323] 1-(4-{反式 -4-[(二甲 基 氨基) 甲基] 环己 基氨 基}-6-(6-羟 基 吡啶-3-基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0324] 5-(7-乙酰基-8-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-1,5-萘啶-2-基)-2-吡啶甲腈；
[0325] 1-(4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-6-(4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮二盐酸化物；
[0326] 1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基]甲基-氨基}-1,5-萘啶-3-基]乙酮；
[0327] 1-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-甲基氨基}-1,5-萘啶-3-基]乙酮；
[0328] 1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(反式-4-羟基环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基]乙酮；
[0329] 1-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(反式-4-羟基环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基]乙酮；
[0330] 1-{6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-({顺式-4-[(二甲基氨基)甲基]-环己基}氨基)-1,5-萘啶-3-基}乙酮；
[0331] 1-{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-({顺式-4-[(二甲基氨基)甲基]-环己基}氨基)-1,5-萘啶-3-基}乙酮；
[0332] (R)-1-{4-[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基]-6-(3,5-二氯-4-羟基-苯基)-1,5-萘啶-3-基}乙酮；
[0333] (R)-1-{4-[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基]-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基}乙酮。
[0334] 本发明的另一个方面提供了式(I)所代表的化合物或其可药用盐，其选自下列化合物及其可药用盐：
[0335] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0336] 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)-环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)甲酮；
[0337] (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)环己基-氨基)-1,5-萘啶-3-基)(环丙基)甲酮；
[0338] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((4-((二甲基氨基)甲基)环己基)-氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0339] 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((4-((二甲基氨基)甲基)环己基)-氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0340] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((4-(2-(二甲基氨基)乙基)环己基)-氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0341] (4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)(环丙基)甲酮；
[0342] 1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环-己基氨基}-1,5-萘啶-3-基]-2-羟基乙酮；
[0343] 1-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0344] 1-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基-苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0345] 1-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基-苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮；
[0346] {4-[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基]-6-(3-氯-5-氟-4-羟基-苯基)-1,5-萘啶-3-基}(环丙基)甲酮；
[0347] 1-{4-[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基]-6-(3,5-二氯-4-羟基-苯基)-1,5-萘啶-3-基}乙酮；
[0348] 1-{4-[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基]-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基}乙酮。
[0349] 本发明的一个方面提供了制备上述项(1)至(12)中任一项的式(I)化合物或其可药用盐的方法，所述式(I)为：
[0350]
[0351] 其中X1为-NH-；且X2、R11、R2、R3和R4为上述项(1)至(10)中任一项或在上文其它描述中所定义的基团；所述方法包括：
[0352] 使式(IV)所代表的化合物与式(V)所代表的化合物反应得到式(II)所代表的化合物，所述式(IV)为：
[0353]
[0354] 其中X2、R11、R2、R3和R4为上述所定义的基团，前提是所述基团可具有一个或多个保护基，且X11和X12独立地选自卤素原子，如氯原子；所述式(V)为：
[0355] Q1-NH2 (V)
[0356] 其中Q1为上述所定义的基团，前提是所述基团可具有一个或多个保护基；所述式(II)为：
[0357]
[0358] 本发明的另一个方面提供了制备上述项(1)至(11)中任一项的式(I)化合物或其可药用盐的方法，所述式(I)为：
[0359]
[0360] 其中X1为-NH-；R5为任选地取代有一个或多个独立地选自A3的取代基的苯基；且1 1 2 11 2 3 4
Q、X、X、R 、R、R和R 为上述项(1)至(10)中的一项或在上文其它描述中所定义的基团；所述方法包括：
[0361] 使式(IV)所代表的化合物与式(V)所代表的化合物反应得到式(II)所代表的化合物，所述式(IV)为：
[0362]2 11 2 3 4
[0363] 其中X、R 、R、R和R 为上述所定义的基团，前提是所述基团可具有一个或多个11 12
保护基，且X 和X 独立地选自卤素原子，如氯原子；所述式(V)为：
1
[0364] Q-NH2 (V)1
[0365] 其中Q为上述所定义的基团，前提是所述基团可具有一个或多个保护基；所述式(II)为：
[0366] 且
[0367] 使式(II)所代表的化合物与式(III)所代表的化合物反应，所述式(II)为：
[0368]
[0369] 其中Q1、X1、X2、R11、R2、R3和R4为上述所定义的基团，前提是所述基团可具有一个11
或多个保护基，且X 为卤素原子；所述式(III)为：
[0370]5 5 51 52
[0371] 其中R如上文所定义，前提是R 的基团可具有一个或多个保护基；且R 和R 独51 52
立地选自C1-C6烷基，或R 和R 与它们所连接的硼原子一起形成5至7元环状硼酸酯，所述环状硼酸酯任选地取代有一个或多个独立地选自C1-C6烷基的取代基。
[0372] 在一个方面中，用于保护-NH-和/或-NH2的保护基选自C1-C6烷基羰基(例如乙酰基)、C1-C6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基)、苯基(C1-C6烷氧基)羰基(例如苄基氧基羰基)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基(例如甲氧基甲基)、苯基(C1-C6烷氧基)甲基(例如苄基氧基甲基)和(苯基)C1-C6烷基(例如苄基)，且用于保护羟基的保护基选自C1-C6烷基羰基(例如乙酰基)、C1-C6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基)、苯基(C1-C6烷氧基)羰基(例如苄基氧基羰基)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基(例如甲氧基甲基)、苯基(C1-C6烷氧基)甲基(例如苄基氧基甲基),(苯基)C1-C6烷基(例如苄基)、三(C1-C6烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)、二(C1-C6烷基)苯基甲硅烷基、(C1-C6烷基)二苯基甲硅烷基和三苯基甲硅烷基。此外，可用C1-C6烷基(例如甲基和乙基)、(苯基)C1-C6烷基(例如苄基)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基(例如甲氧基甲基)或苯基(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基(例如苄基氧基甲基)保护羧基基团以形成相应的酯。
[0373] 本发明的一个方面提供了式(II)所代表的化合物或其可药用盐：
[0374]1 1 2 11 2 3 4
[0375] 其中Q、X、X、R 、R、R和R 为上述项(1)至(10)中的一项中所定义的基团，前提是基团中含有的-NH-和/或-NH2可具有一个或多个选自以下的保护基：C1-C6烷基羰基(例如乙酰基)、C1-C6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基)、苯基(C1-C6烷氧基)羰基(例如苄基氧基羰基)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基(例如甲氧基甲基)、11
苯基(C1-C6烷氧基)甲基(例如苄基氧基甲基)和苄基；且X 为卤素原子。
[0376] 附图简述
[0377] 图1由一系列图(a)-(e)组成，其描述了实施例6化合物的体外抗增殖活性。所述图显示(indicate)实施例6化合物对于各种类型的人癌细胞系的生长抑制曲线；其中(a)A549(肺癌)、(b)T47D(乳腺癌)、(c)DU4475(乳腺癌)和(d)22Rv1(前列腺癌)细胞高表达MELK和(e)HT1197(膀胱癌)细胞系几乎检测不到MELK表达。
[0378] 图2由一系列图(a)-(h)组成，其描述了显示实施例6对各种人癌异种移植物生长作用的小鼠异种移植物模型。将带有(a,b)MDA-MB-231(三阴性乳腺癌)、(c,d)A549(肺癌)、(e)DU145(前列腺癌)或(f)MIAPaCa-2(胰腺癌)的裸鼠用给定浓度的媒介物(vehicle)对照或实施例6化合物治疗14天。给药剂量如下：对于MDA-MB-231为(a)20mg/kg，静脉内两天一次或(b)10mg/kg，口服一天一次；对于A549为(c)1、5或10mg/kg，静脉内一天一次或(d)5或10mg/kg，口服一天一次；对于DU145为(e)10mg/kg，口服一天一次；和对于MIAPaCa-2为(f)10mg/kg，口服一天一次。图中显示了平均肿瘤体积±SD(对于每个治疗组n＝6)。(g)用抗-MELK和抗-ACTB抗体对取自A549和PC-14异种移植物小鼠的肿瘤样品的裂解物(Lysates)进行免疫印迹。(h)将实施例6化合物以10mg/kg的剂量口服一天一次给药带有PC-14(MELK-阴性膀胱癌细胞)的裸鼠。图中显示了平均肿瘤体积±SD(每组n＝3)。i.v.q.2d：静脉内两天一次；i.v.q.d.：静脉内一天一次；p.o.q.d.：口服一天一次。
[0379] 图3由一系列图(a)-(f)组成，其描述了显示实施例6对小鼠异种移植物模型的体重的作用。对带有(a,b)MDA-MB-231(MELK-阳性、三阴性乳腺癌)、(c,d)A549(肺癌)、(e)DU145(前列腺癌)或(f)MIAPaCa-2(胰腺癌)细胞的裸鼠给药媒介物对照或实施例6化合物14天。图中显示了与给药前(第0天)的平均体重相比的平均相对体重±SD(每治疗组n＝6)。给药14天后的平均相对体重为：(a)对于MDA-MB-231中20mg/kg静脉内两天一次：0.93；(b)对于MDA-MB-231中10mg/kg静脉内一天一次：0.89；(c)对于A549中1mg/kg静脉内一天一次：1.06；对于5mg/kg静脉内一天一次：1.03：对于10mg/kg静脉内一天一次：1.00；(d)对于A549中5mg/kg口服一天一次：0.99；对于10mg/kg口服一天一次：
0.98；(e)对于DU145中10mg/kg口服一天一次：0.96；(f)对于MIAPaCa-2中10mg/kg口服一天一次：0.97。i.v.q.2d：静脉内两天一次；i.v.q.d.：静脉内一天一次；p.o.q.d.：口服一天一次。

具体实施方式

[0380] 本发明的一个目的是提供具有MELK抑制活性的化合物及包含该化合物的药物组合物，所述化合物用于治疗增殖性疾病如癌症。本发明的另一个目的是提供用于治疗和/或预防增殖性疾病的方法。再一个目的是提供制备该化合物的方法。
[0381] 在下文中，式(I)所代表的化合物会被称为化合物(I)。这同样适用于其它式编号所代表的化合物。必须提请注意的是，除非上下文以其它方式明确规定，否则本申请和所附权利要求书中所用的单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“那个(the)”包括复数。因此，例如，除非另有说明，提及“基团”是提及一个或多个基团。
[0382] 在上述式的各基团的定义中，“C1-C6烷基”，和“C1-C6烷氧基”、“C1-C6烷基氨基”、“二(C1-C6烷基)氨基”、(C1-C6烷基)羰基等的C1-C6烷基部分意指具有一至六个碳原子的直链的或支链的烷基基团。具体地，所述“C1-C6烷基”和所述“C1-C6烷基部分”的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、异戊基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、新戊基、己基、1-甲基戊基、
1-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、异己基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、1-异丙基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-乙基丁基和3-乙基丁基。
[0383] “C2-C6烯基”，和“C2-C6烯基氧基”等的C2-C6烯基部分意指具有二至六个碳原子和一至三个双键的直链的或支链的烯基基团。具体地，“C1-C6烯基”和“C1-C6烯基部分”的实例包括，但不限于，乙烯基(ethenyl)(乙烯基(vinyl))、1-丙烯-1-基、2-丙烯-1-基(烯丙基)、丙烯-2-基、1-丁烯-1-基、2-丁烯-1-基和1,3-丁-二烯-1-基。
[0384] “C2-C6炔基”，和“C2-C6炔基氧基”等的C2-C6炔基部分意指具有二至六个碳原子和一至三个三键的直链的或支链的炔基基团。具体地，“C1-C6炔基”和“C1-C6炔基部分”的实例包括，但不限于，乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基(炔丙基)、丙炔-2-基、1-丁炔-1-基、2-丁炔-1-基和1,3-丁-二炔-1-基。
[0385] 在本说明书中，除非另有说明，各基团中的C1-C6烷基部分具有与上述“C1-C6烷基部分”相同的定义。在一个基团含有两个以上C1-C6烷基部分的情况下，所述C1-C6烷基可相同或不同。
[0386] “C1-C6烷氧基”的具体实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、丁氧基、戊基氧基和己基氧基。
[0387] “C1-C6烷氧基羰基”是指-C(＝O)O-(C1-C6烷基)所代表的一价基团。“C1-C6烷氧基羰基”的具体实例包括，但不限于，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁基氧基羰基、叔丁氧基羰基、丁氧基羰基、戊基氧基羰基和己基氧基羰基。
[0388] “(C1-C6烷基)羰基”是指-C(＝O)-(C1-C6烷基)所代表的一价基团。“C1-C6烷基羰基”的具体实施包括，但不限于，甲基羰基(即乙酰基)、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、丁基羰基、戊基羰基和己基羰基。
[0389] “C1-C6烷基氨基”的具体实例包括，但不限于，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基和叔丁基氨基、戊基氨基。
[0390] “二(C1-C6烷基)氨基”的烷基部分可相同或不同。“二(C1-C6烷基)氨基”的具体实例包括，但不限于，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、二(仲丁基)氨基、二(叔丁基)氨基、二戊基氨基、乙基(甲基)氨基、丙基(甲基)氨基、异丙基(甲基)氨基、丁基(甲基)氨基、异丁基(甲基)氨基、仲丁基(甲基)氨基、叔丁基(甲基)氨基和戊基(甲基)氨基。
[0391] 式-S(O)nR19代表-SR19(n＝0)、-SOR19(n＝1)和-SO2R19(n＝2)，且实例包括，但不限于，“C1-C6烷基硫基”，如甲基硫基、乙基硫基和异丙基硫基；“C1-C6烷基磺酰基”，如甲基磺酰基、乙基磺酰基和异丙基磺酰基；以及“C1-C6烷基亚磺酰基”，如甲基亚磺酰基、乙基27 37
亚磺酰基和异丙基亚磺酰基。这些适用于式-S(O)nR 和-S(O)nR 的定义。
[0392] “卤素原子”的具体实例包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
[0393] 术语“C3-C10环烷基”是指具有三至十个碳原子的饱和单环烃基以及当两个或多个饱和单环烃共享两个或多个碳原子时形成的具有四至十个碳原子的桥连环烃基。术语“C3-C10环烷基”还包括(encompasses)与芳族或非芳族碳环的环缩合形成双环基的环烷基。具体地，“C3-C10环烷基”的实例包括，但不限于，饱和的单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，以及桥连的环状烃基，如金刚烷基(adamantly)。
[0394] 术语“C6-C10芳基”是指具有六至十个碳原子的芳族碳环基并包括与芳族或非芳族碳环的环缩合形成双环基的芳族碳环基。具体实例包括，但不限于，苯基、1-萘基、2-萘基和2,3-二氢-1H-茚基。
[0395] 术语“5至10元杂芳基”是指具有一个或多个杂原子，优选一至三个杂原子的芳族杂环基，所述杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子。术语“5至10元杂芳基”包括与芳族或非芳族碳环的环或者芳族或非芳族杂环的环缩合形成双环基的芳族杂环基，且还包括与芳族或非芳族杂环的环缩合形成双环基的芳族碳环基。具体实例包括，但不限于，呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、异吲哚基、吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基(purinyl)、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、吡啶并嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基和吡咯并[2,3-b]吡啶基。具体地，优选噻吩基、吡咯基、咪唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基或吡咯并[2,3-b]吡啶基。
[0396] 术语“3至10元非芳族杂环基”是指具有一个或多个杂原子，优选一至三个杂原子的非芳族杂环基，所述杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子。术语“3至10元非芳族杂环基”包括与芳族或非芳族碳环的环或者芳族或非芳族杂环的环缩合形成双环基的非芳族杂环基，且还包括与芳族或非芳族杂环的环缩合形成双环基的非芳族碳环基。具体实例包括，但不限于，氮杂环丙基(aziridinyl)、氮杂环丁基(azetidinyl)、吡咯烷基、哌啶基(其包括哌啶代(piperidino))、氮杂环庚基(azepanyl)、1,2,5,6-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、吡唑啉基(pyrazolinyl)、氧杂环丙烷基(oxiranyl)、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-2H-吡喃基、噁唑烷基、吗啉基(其包括吗啉代(morpholino))、四氢噻吩基、四氢-2H-噻喃基、噻噁唑烷基(thioxazolidinyl)、硫代吗啉基、2H-噁唑基、2H-噻噁唑基(2H-thioxazolyl)、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑烷基、2,3-二氢苯并咪唑基、2,3-二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻噁唑基(dihydrobenzothioxazolyl)、benzodioxolinyl、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢-2H-色满基、二氢-1H-色满基、二氢-2H-硫代色满基、二氢-1H-硫代色满基、四氢喹喔啉基、四氢喹唑啉基、二氢苯并二噁烷基(dihydrobenzodioxanyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、1,2-二氢吡啶基、1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基、2,5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、哌啶-4-螺-3’-吡咯烷-1-基和异吲哚基。具体地，优选氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶代、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、吗啉基、1,2-二氢吡啶基、1,2,5,6-四氢吡啶基、1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基、2,5-氮杂双环[2.2.1]庚基、
8-氮杂双环[3.2.1]辛基、2,3-二氢苯并咪唑基或哌啶-4-螺-3’-吡咯烷-1-基。
[0397] 术语“3至10元含氮杂环基”是指具有一个氮原子和一个或多个另外的杂原子，优选一至三个杂原子的芳族或非芳族杂环基，所述杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子。术语“3至10元含氮杂环基”包括与芳族或非芳族碳环的环或者芳族或非芳族杂环的环缩合形成双环基的杂环基。具体实例包括氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基(其包括哌啶代)、氮杂环庚基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、哌嗪基和吗啉基。
[0398] “(C3-C10环烷基)-C1-C6烷基”的具体实例包括(C3-C10环烷基)-C1-C2烷基即(C3-C10环烷基)-甲基，如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基和环辛基甲基；1-(C3-C10环烷基)-乙基，如1-环丙基乙基、1-环丁基乙基、1-环戊基乙基、1-环己基乙基、1-环庚基乙基和1-环辛基乙基；以及2-(C3-C10环烷基)-乙基，如2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、2-环庚基乙基和2-环辛基乙基。“(C6-C10芳基)-C1-C6烷基”的具体实例包括(C6-C10芳基)-C1-C2烷基，即(C6-C10芳基)-甲基，如苄基、2-苯基乙基和1-苯基乙基。(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基的具体实例包括(5至10元杂芳基)-C1-C2烷基，即(5至10元杂芳基)-甲基，如吡啶甲基，即吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基和吡啶-4-基甲基。“(3至10元非芳族杂环基)-C1-C6烷基”的具体实例包括，即(3至10元非芳族杂环基)-C1-C2烷基、(3至10元非芳族杂环基)-甲基，如哌啶基甲基，即哌啶-1-基甲基(即哌啶代甲基)、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基和哌啶-4-基甲基；哌嗪基甲基，即哌嗪-1-基甲基和哌嗪-2-基甲基；以及吗啉基甲基，即吗啉-2-基甲基、吗啉-3-基甲基和吗啉-4-基甲基(即吗啉代甲基)。
[0399] 氨基-C1-C6烷基的具体实例包括氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基。(C1-C6烷基氨基)-C1-C6烷基的具体实例包括，但不限于，(甲基氨基)-C1-C6烷基，如(甲基氨基)甲基、1-(甲基氨基)乙基、2-(甲基氨基)乙基、1-(甲基氨基)丙基、2-(甲基氨基)丙基、3-(甲基氨基)丙基；以及(C1-C6烷基氨基)-甲基，如(甲基氨基)甲基、(乙基氨基)甲基、(丙基氨基)甲基、(异丙基氨基)甲基、(丁基氨基)甲基、(异丁基氨基)甲基、(仲丁基氨基)甲基、(叔丁基氨基)甲基和(戊基氨基)甲基。二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基的具体实例包括，但不限于，(二甲基氨基)-C1-C6烷基，如(二甲基氨基)甲基、1-(二甲基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、1-(二甲基氨基)丙基、2-(二甲基氨基)丙基、3-(二甲基氨基)丙基；以及二(C1-C6烷基)氨基-甲基，如(二甲基氨基)甲基、(二乙基氨基)甲基、(二丙基氨基)甲基、(二异丙基氨基)甲基、(二丁基氨基)甲基、(二异丁基氨基)甲基、[二(仲丁基)氨基]-甲基、[(叔丁基)氨基]甲基、(二戊基氨基)甲基、[乙基(甲基)氨基]甲基、[丙基(甲基)氨基]甲基、[异丙基(甲基)氨基]甲基、[丁基(甲基)氨基]甲基、[异丁基(甲基)氨基]甲基、[仲丁基(甲基)氨基]甲基、[叔丁基(甲基)氨基]甲基和[戊基(甲基)氨基]甲基。
[0400] 氨基-C1-C6烷氧基的具体实例包括，氨基甲氧基、1-氨基乙氧基、2-氨基乙氧基、1-氨基丙氧基、2-氨基丙氧基、3-氨基丙氧基。(C1-C6烷基氨基)-C1-C6烷氧基的具体实例包括，但不限于，(甲基氨基)-C1-C6烷氧基，如(甲基氨基)甲氧基、1-(甲基氨基)乙氧基、2-(甲基氨基)乙氧基、1-(甲基氨基)丙氧基、2-(甲基氨基)丙氧基、3-(甲基氨基)丙氧基；以及(C1-C6烷基氨基)-甲氧基，如(甲基氨基)甲氧基、(乙基氨基)甲氧基、(丙基氨基)甲氧基、(异丙基氨基)甲氧基、(丁基氨基)甲氧基、(异丁基氨基)甲氧基、(仲丁基氨基)甲氧基、(叔丁基氨基)甲氧基和(戊基氨基)甲氧基。二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷氧基的具体实例包括，但不限于，(二甲基氨基)-C1-C6烷氧基，如(二甲基氨基)甲氧基、1-(二甲基氨基)乙氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、1-(二甲基氨基)丙氧基、2-(二甲基氨基)丙氧基、3-(二甲基氨基)丙氧基；以及二(C1-C6烷基)氨基-甲氧基，如(二甲基氨基)甲氧基、(二乙基氨基)甲氧基、(二丙基氨基)甲氧基、(二异丙基氨基)甲氧基、(二丁基氨基)甲氧基、(二异丁基氨基)甲氧基、[二(仲丁基)氨基]-甲氧基、[二(叔丁基)氨基]甲氧基、(二戊基氨基)甲氧基、[乙基(甲基)氨基]甲氧基、[丙基(甲基)氨基]甲氧基、[异丙基(甲基)氨基]甲氧基、[丁基(甲基)氨基]甲
氧基、[异丁基(甲基)氨基]甲氧基、[仲丁基(甲基)氨基]甲氧基、[叔丁基(甲基)氨基]甲氧基和[戊基(甲基)氨基]甲氧基。
[0401] 羟基-C1-C6烷基的具体实例包括，羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基。(C1-C6烷氧基)-C1-C6烷基的具体实例包括，但不限于，甲氧基-C1-C6烷基，如甲氧基甲基、1-(甲氧基)乙基、2-(甲氧基)乙基、1-(甲氧基)丙基、2-(甲氧基)丙基、3-(甲氧基)丙基；以及(C1-C6烷氧基)-甲基，如(甲氧基)甲基、(乙氧基)甲基、(丙氧基)甲基、(异丙氧基)甲基、(丁氧基)甲基、(异丁氧基)甲基、(仲丁氧基)甲基、(叔丁氧基)甲基和(戊氧基)甲基。
[0402] 羧基-C1-C6烷基的具体实例包括，但不限于，羧基甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基、1-羧基丙基、2-羧基丙基和3-羧基丙基。[(C1-C6烷氧基)羰基]-C1-C6烷基的具体实例包括，但不限于，甲氧基羰基-C1-C6烷基如甲氧基羰基-甲基、1-(甲氧基羰基)乙基、2-(甲氧基羰基)乙基、1-(甲氧基羰基)丙基、2-(甲氧基羰基)丙基和3-(甲氧基羰基)丙基；
以及[(C1-C6烷氧基)羰基]-甲基，如(甲氧基羰基)甲基、1-(甲氧基羰基)乙基、2-(甲氧基羰基)乙基、1-(甲氧基羰基)丙基、2-(甲氧基羰基)丙基和3-(甲氧基羰基)丙基。
[0403] 氨甲酰基-C1-C6烷基的具体实例包括，但不限于，氨甲酰基甲基、1-氨甲酰基乙基、2-氨甲酰基乙基、1-氨甲酰基丙基、2-氨甲酰基丙基和3-氨甲酰基丙基。[N-(C1-C6烷基)氨甲酰基]-C1-C6烷基的具体实例包括，但不限于，N-甲基氨甲酰基-C1-C6烷基，如N-甲基氨甲酰基-甲基、1-(N-甲基氨甲酰基)乙基、2-(N-甲基氨甲酰基)乙基、1-(甲基氨甲酰基)丙基、2-(N-甲基氨甲酰基)丙基和3-(N-甲基氨甲酰基)丙基；以及[N-(C1-C6烷基)氨甲酰基]-甲基，如(N-甲基氨甲酰基)甲基、(N-乙基氨甲酰基)甲基、(N-丙基氨甲酰基)甲基、(N-异丙基氨甲酰基)甲基、(N-丁基氨甲酰基)甲基、[N-(叔丁基)氨甲酰基]甲基和[N-(仲丁基)氨甲酰基]甲基。[N,N-二(C1-C6烷基)氨甲酰基]-C1-C6烷基的具体实例包括，但不限于，(N,N-二甲基氨甲酰基)-C1-C6烷基，如(N,N-二甲基氨甲酰基)甲基、1-(N,N-二甲基氨甲酰基)乙基、2-(N,N-二甲基氨甲酰基)乙基、1-(N,N-二甲基氨甲酰基)丙基、2-(N,N-二甲基氨甲酰基)丙基和3-(N,N-二甲基氨甲酰基)丙基；以及[N,N-二(C1-C6烷基)氨甲酰基]-甲基，如(N,N-二甲基氨甲酰基)甲基、(N,N-二乙基氨甲酰基)甲基、(N,N-二丙基氨甲酰基)甲基、(N,N-二异丙基氨甲酰基)甲基、(N,N-二丁基氨甲酰基)甲基、(N,N-二异丁基氨甲酰基)甲基、[N,N-二(仲丁基)氨甲酰基]甲基、[N,N-二(叔丁基)氨甲酰基]甲基、(N,N-二戊基氨甲酰基)甲基、[N-乙基-N-(甲基)氨甲酰基]甲基、[N-丙基-N-(甲基)氨甲酰基]甲基、[N-异丙基-N-(甲基)氨甲酰基]甲基、[N-丁基-N-(甲基)氨甲酰基]甲基、[N-异丁基-N-(甲基)氨甲酰基]甲基、[N-仲丁基-N-(甲基)氨甲酰基]甲基、[N-叔丁基-N-(甲基)氨甲酰基]甲基和[N-戊基-N-(甲基)氨甲酰基]甲基。
[0404] (C1-C6烷基)羰基氨基的具体实例包括，但不限于，甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、丁基羰基氨基、异丁基羰基氨基、仲丁基羰基氨基、叔丁基羰基氨基和戊基羰基氨基。N-(C1-C6烷基)羰基-N-(C1-C6烷基)氨基的具体实例包括，但不限于，N-乙酰基-N-(C1-C6烷基)氨基，如N-乙酰基-N-甲基氨基、N-乙酰基-N-乙基氨基、N-乙酰基-N-丙基氨基、N-乙酰基-N-异丙基氨基、N-乙酰基-N-丁基氨基、N-乙酰基-N-异丁基氨基、N-乙酰基-N-仲丁基氨基、N-乙酰基-N-叔丁基氨基和N-乙酰基-N-戊基氨基；以及N-(C1-C6烷基)羰基-N-(甲基)氨基，如N-乙酰基-N-(甲基)氨基、N-乙基羰基-N-(甲基)氨基、N-丙基羰基-N-(甲基)氨基、N-异丙基羰基-N-(甲基)氨基、N-异丁基羰基-N-(甲基)氨基、N-叔丁基羰基-N-(甲基)氨基、N-丁基羰基-N-(甲基)氨基、N-戊基羰基-N-(甲基)氨基和N-己基羰基-N-(甲基)氨基。
[0405] 5至7元环状硼酸酯的具体实例由下式所示：
[0406]
[0407] 化合物(I)的可药用盐是指例如可药用酸加成盐、氨基酸加成盐等(or such)。化合物(I)的可药用酸加成盐的具体实例包括无机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐，如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐(citrate)等；且可药用氨基酸加成盐的实例包括如赖氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸(asparagine acid)或谷氨酸的加成盐。具体地，化合物(I)的可药用盐包括盐酸盐、二盐酸盐和三盐酸盐。
[0408] 可被包含本发明的化合物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物治疗和/或预防的涉及MELK过表达的疾病的实例包括，但不限于，癌症、乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌(cervical cancer)、胆管细胞癌(cholangiocellular carcinoma)、慢性髓细胞样白血病(chronic myeloid leukemia,CML)、结肠直肠癌、子宫内膜异位症(endometriosis)、食道癌(esophagus cancer)、胃癌、肝癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、淋巴瘤、骨肉瘤(osteosarcoma)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌(renal carcinoma)和小细胞肺癌(SCC)。可被治疗和/或预防的癌症的实例包括，但不限于，乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌、胆管细胞癌、CML、结肠直肠癌、子宫内膜异位症、食道癌、胃癌、肝癌、NSCLC、淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌和SCC。
[0409] 化合物(I)包括可具有立体异构体，如区域异构体、几何异构体、光学异构体(optical isomers)和互变异构体的化合物，且包含它们的所有可能的异构体或其混合物包括在本发明中。
[0410] 化合物(I)还包括具有一种或多种少量稳定同位素或放射同位素如2H、3H、13C、14 15 18
C、N、O等的化合物，其可按照用于制备具有一种或多种上述同位素的化合物的常规(comventional)步骤来制备。
[0411] 此外，化合物(I)及其可药用盐可以与水(水合物)或各种其它溶剂的溶剂化物的形式存在，且这些溶剂化物也包括在本发明中。
[0412] 本发明的化合物(I)的具体实例示于表1。然而，本发明的化合物并不限于此。
[0413] 表1
[0414]
[0415]
[0416]
[0417]
[0418]
[0419]
[0420]
[0421]
[0422]
[0423]
[0424]
[0425]
[0426]
[0427]
[0428]
[0429]
[0430]
[0431]
[0432]
[0433]
[0434]
[0435]
[0436] 化合物(I)及其可药用盐可以其本身单独(singly)给药；然而，通常期望将它们作为各种类型的药物制剂来提供。所述药物制剂可用于动物或人。
[0437] 本发明的药物制剂可只包含化合物(I)或其可药用盐作为活性成分，或包含与用于治疗的任何其它活性成分的混合物。此外，通过药物制剂领域中公知的任何方法，将所述活性成分与一种或多种类型的可药用载体(例如，稀释剂、溶剂和赋形剂)混合来制备这些药物制剂。
[0438] 期望使用对于治疗最有效的给药途径，且实例包括口服途径或胃肠外途径如静脉内途径。
[0439] 给药的形式为例如片剂和注射剂。
[0440] 片剂适用于口服给药且可使用赋形剂如乳糖、崩解剂如淀粉、润滑剂如硬脂酸镁和粘合剂如羟基丙基纤维素来制备。
[0441] 注射剂适用于胃肠外给药且可使用例如溶剂或稀释剂如盐溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物来制备。
[0442] 化合物(I)或其可药用盐的剂量和给药的次数取决于给药的形式、患者的年龄和体重、所要治疗的症状的性质(nature)或严重度等而不同，但对于口服给药，其通常为0.01mg至1000mg，对于成人优选范围为0.05mg至100mg，且其每天一次至若干次给药。在胃肠外给药如静脉内给药的情况下，每天一次至若干次以0.001mg至1000mg或优选0.01mg至100mg对成人给药。然而，这些剂量和给药的次数取决于上述各种条件而变化。
[0443] 下文将会说明制备上述化合物的通用方法。
[0444] 方案1
[0445]
[0446] 所述式-X2-R11在上文中定义，如(C1-C6烷基)羰基、(C3-C10环烷基)羰基、(C1-C6烷基)磺酰基和(C3-C10环烷基)磺酰基，其中所述烷基羰基、环烷基)羰基、烷基磺酰基和2 11
环烷基磺酰基任选地取代有一个或多个卤素原子(harogen atoms)。-X-R 的具体实例包括乙酰基、乙基羰基、环丙基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、环丙基磺酰基、氯乙酰基、1-氯乙基羰基、2-氯乙基羰基、氯环丙基羰基、氯甲基磺酰基、1-氯乙基磺酰基、2-氯乙基磺酰基和氯环丙基磺酰基。
[0447] 在酯B和原甲酸三乙酯存在下通过加热将2-氯-5-氨基吡啶A转化为缩合产物C，其为烯烃异构体的混合物(方案1)。可商购的、文献中已知的或使用已知文献步骤制备的TM各种酯可适用于该反应。将中间体C加入到热的Dowtherm A中以促进关环并得到1,5-萘啶D。用磷酰氯(phosphorus oxychloride)处理D得到关键中间体E(方案1)。
[0448] 方案2
[0449]
[0450] 在方案2中描述了一种得到关键中间体E的可替换合成顺序(synthetic sequence)。在酯B和原甲酸三乙酯存在下通过加热将可商购的2-甲氧基-5-氨基吡啶FTM转化为缩合产物G，其为烯烃异构体的混合物(方案2)。将中间体G加入到热的Dowtherm A中以促进关环并得到1,5-萘啶H。在回流的乙腈中通过用三甲基甲硅烷基氯和碘化钠处理进行6-位H的去甲基化，得到中间体I，其可不经纯化用于与磷酰氯反应得到关键中间体E(方案2)。
[0451] 方案3
[0452]
[0453] 式-X1-Q1在上文中被定义，如C5-C7环烷基氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、吡唑基氨基、嘧啶基氨基、哌啶基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基和吗啉-1-基，其任选1
地取代有一个或多个独立地选自如上文所定义的A的取代基。
[0454] 除了卤素原子，式-R5如上文所定义，如C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一3 5
个或多个独立地选自如上文所定义的A的取代基。R 的具体实例包括取代有一个或三
3
个独立地选自A的取代基的苯基，如3,5-二氯-4-羟基苯基、3,5-二氟-4-羟基苯基和
3-氯-5-氟-4-羟基苯基。
[0455] 在方案3中描述了目标化合物的制备。使中间体E在4-位与定义为H-X1-Q1的化1 1
合物反应，引入如X-Q所示的取代基。使属于根据式(II)分类的化合物的所得中间体K
5 51 52 5
在6-位与根据式(III)分类的化合物R-B(OR )OR 反应，引入如R 所示的取代基。
[0456] 方案4
[0457]
[0458] 为了在1,5-萘啶环的4-位引入氨基基团，在碱存在下将E与适当的胺加热得到属于式(II)的中间体L(方案4)。可商购的、文献中已知的或使用已知文献步骤制备的各种胺可适用于该反应。中间体L与硼酸酯N经历标准Suzuki交叉偶联反应得到属于式(I)的化合物。可商购的、文献中已知的或使用已知文献步骤制备的各种硼酸酯可适用于该反应。在方案4中，在有机钯存在下，通过使芳基溴M与双(频哪醇合)二硼制备硼酸酯N，得到属于式(I)的化合物。必要时，在Suzuki反应后将保护基脱除，得到目标化合物。
[0459] 在方案4中，A3代表如上文所定义的苯环上的任选取代基，且m代表选自0至5的整数，优选选自1至3的整数。
[0460] 除非另有说明，通过使其经历合成有机化学中常用的分离和纯化方法可分离和纯化下列实施例中感兴趣的中间体和化合物，且实例包括过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶和各种类型的色谱法。可选择地，可使中间体不经纯化经历下一步反应。
[0461] 在下文中，将会参考实施例具体描述本发明，但是并不能解释为将本发明的范围限制于此。
[0462] 此外，在下文所示实施例中，除非另有说明，如果定义的基团在制备方法的条件下改变或不适用于实施该方法，通过使用用于引入和脱除合成有机化学中常用保护基的方法(例如，“Protective Groups in Organic Synthesis”,T.W.Greene,John Wiley & Sons Inc.,1999)可制备感兴趣的化合物。此外，必要时可改变反应工艺(processes)的次序如取代基引入。
[0463] 实施例
[0464] 通用步骤I(在4-位的取代)
[0465] 向中间体E(1.0当量)在二噁烷或二噁烷和DMF的混合物(2:1)中的混悬液加入必需的胺(1.0-2.0当量)、N,N-二异丙基乙基胺(2.0-5.0当量)和磨细的K2CO3(2.0-3.0当量)并将反应混合物在60-100℃加热搅拌16h或直至将E耗尽(通过LCMS分析来监测)。将反应混合物冷却，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。以无水硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并将滤液浓缩。通过柱色谱(硅胶，甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，得到期望的产物L。
[0466] 通用步骤II(在6-位的取代)
[0467] 向中间体L(1.0当量)、必需的硼酸酯(1.5-2.0当量)和Pd(dppf)Cl2(0.1-0.2当量)在二噁烷(0.1-0.2M)中的混悬液中加入Cs2CO3(1.0M的H2O溶液,3.0-4.0当量)。将反应混合物用氮气脱气并在80℃加热搅拌2-24h。将反应混合物冷却，倾入到饱和的碳酸氢钠水溶液中并用3:1氯仿/异丙醇萃取。以无水硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并将滤液浓缩。通过色谱法(使用甲醇/二氯甲烷的正相硅胶或使用含0.025％TFA的水/乙腈的反相硅胶)纯化残余物，得到目标产物。在某些实例中，将产物在甲醇中稀释，然后加入过量HCl(2.0-5.0当量，为在乙醚、甲醇、二噁烷或水中的溶液)。5分钟后，将混合物浓缩至干，得到目标化合物的HCl盐。
[0468] 通用步骤III(硼酸酯的合成)
[0469] 向适当的芳基溴(1.0当量)、双(频哪醇合)二硼(1.5-2.0当量)和KOAc(2.0-3.0当量)在二噁烷(0.1-0.2M)中的混悬液中加入Pd(dppf)Cl2(0.05-0.1当量)。将反应混合物用氮气脱气，然后在80℃加热搅拌2-16h。将反应混合物冷却、干燥并将滤液浓缩。通过色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到期望的产物M。
[0470] 通用步骤IV-1(Boc-脱保护实验方案(protocol))
[0471] 向Boc-保护的化合物的THF、甲醇或甲醇/二氯甲烷(0.1M)溶液中加入过量的HCl(2.0-5.0当量，为在乙醚、甲醇、二噁烷或水中的溶液)。将反应混合物在室温或加热(50-70℃)搅拌，且一旦完成(通过LCMS分析监测)将反应混合物浓缩，得到目标化合物的HCl盐。
[0472] 通用步骤IV-2(Boc-脱保护实验方案)
[0473] 向Boc-保护的化合物在THF中的溶液中加入过量的TFA(2.0-10当量)并将反应混合物在室温或加热(50-70℃)搅拌直至反应完全(通过LCMS分析监测)。将反应混合物浓缩并将残余物在甲醇中稀释，然后加入过量的HCl(2.0-5.0当量，为在乙醚、甲醇、二噁烷或水中的溶液)。5分钟后，将混合物浓缩至干，得到目标化合物的HCl盐。
[0474] 通用步骤V
[0475] 向{4-[(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-4-基)氨基]环己基}甲基甲磺酸酯(1.0mmol)在1,4-二噁烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合物(2:1)中的溶液中加入必需的胺(2.0-4.0当量)、三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺(2.0-3.0当量)和碘化钾(起催化作用的)，并将反应混合物在85℃加热搅拌18h。将反应混合物冷却并用水和乙酸乙酯稀释。将各层分离并以硫酸钠干燥乙酸乙酯层，过滤并将滤液浓缩。通过色谱法(硅胶，己烷或二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到期望的产物。
[0476] 通用步骤VI
[0477] 向1-(4-((4-氨基环己基)氨基)-6-氯-1,5-萘啶-3-基)乙酮盐酸化物(1.0mmol)在DMF(0.1M)中的溶液中加入必需的氨基酸(1.2mmol)、二异丙基乙基胺(5.0当量)和HATU(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(1.2当量)，并将反应混合物在室温搅拌18h。用水和乙酸乙酯稀释反应混合物。将各层分离并以硫酸钠干燥乙酸乙酯层，过滤并将滤液浓缩。通过色谱法(硅胶，己烷或二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到期望的产物。
[0478] 关于tR所示的保留时间，在下列条件下进行HPLC分析：
[0479] 柱:Gemini-NXTM C18柱150x4.6mm,5micro100A(Phenomenex)；
[0480] 流动相：[洗脱液A]水w/0.05％CF3COOH；
[0481] [洗脱液B]乙腈w/0.05％CF3COOH；
[0482] 流速：1mL/分钟
[0483] 温度：环境温度(ambient)
[0484] 检测波长：223nm或254nm
[0485] 梯度操作：
[0486]
[0487]
[0488] 实施例1
[0489] 1-(6-氯-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)-乙酮
[0490]
[0491] 遵循通用步骤I，使1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)乙酮(360mg,1.5mmol)与反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己胺二乙酸盐(500mg,1.8mmol)反应得到期望的产物1
(340mg,63％)，为黄色固体:H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.89(s,1H),8.93(s,1H),8.07(d,J＝8.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),5.16-4.96(m,1H),2.67(s,3H),2.34-2.24(m,2H),2.22(s,6H),2.14(d,J＝ 7.1Hz,2H),1.98-1.89(m,2H),1.56-1.47(m,1H),1.41-1.32(m,2H+
),1.28-1.10(m,2H)；ESIMS m/z361[M+H]；HPLC98.8％(AUC),tR＝8.42分钟。
[0492] 实施例2
[0493] 1-{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基]-1,5-萘啶-3-基}乙酮二盐酸化物
[0494]
[0495] 遵循通用步骤II，使1-{6-氯-4-[反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮(61mg,0.16mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(65mg,0.23mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到期望的产物(76mg,90％)，1
为灰白色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.17(s,1H),8.47(d,J＝9.0Hz,1H),8.36(d,J＝
8.9Hz,1H),8.10(s,2H),5.65-5.55(m,1H),3.52-3.43(m,1H),2.91(s,6H),2.76(s,3H),2+
.66-2.56(m,xH),2.33-2.26(m,2H),1.88-1.71(m,4H).ESI MS m/z473[M+H]；HPLC>99 ％(AUC),tR＝9.51分钟。
[0496] 实施例3
[0497] 1-{6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-[反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基]-1,5-萘啶-3-基}乙酮二盐酸化物
[0498]
[0499] 遵循通用步骤II，使1-{6-氯-4-[反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮(45mg,0.12mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(47mg,0.17mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到期望的产物(6.9mg,11％)，为灰白色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.17(s,1H),8.47(d,J＝
9.0Hz,1H),8.34(d,J＝9.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.91(dd,J＝11.4,2.2Hz,1H),5.69-5.59(m,1H),3.52-3.45(m,1H),2.92(s,6H),2.76(s,3H),2.63-2.56(m,2H),2.33-2.26(m,2H),
1.89-1.71(m,4H).ESI MS m/z457[M+H]+；HPLC>99％(AUC),tR＝9.32分钟。
[0500] 实施例4
[0501] 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]-环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)甲酮二盐酸化物
[0502]
[0503] 遵循通用步骤II，使(6-氯-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]-环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)(环丙基)甲酮(60mg,0.16mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(65mg,0.23mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到期望的产物(66mg,73％)，为浅黄色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.41(s,1H),8.46(d,J＝8.9Hz,1H),8.34(d,J＝8.9Hz,1H),8.12(s,2H),5.74-5.64(m,1H),3.09(d,J＝6.6Hz,2H),2.93(s,6H),2.92-2.85(s,1H),2.47-2.40(m,2H),2.08-1.96(m,3H),1.72-1.60(m,2H+
),1.47-1.34(m,2H),1.32-1.18(m,4H).ESI MS m/z513[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝9.67分钟。
[0504] 实施例5
[0505] (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基-氨基}-1,5-萘啶-3-基)(环丙基)甲酮二盐酸化物
[0506]
[0507] 遵循通用步骤II，使(6-氯-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]-环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)(环丙基)甲酮(60mg,0.16mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(61mg,0.23mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到1
期望的产物(54mg,61％)，为浅黄色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.41(s,1H),8.45(d,J＝8.9Hz,1H),8.34(d,J＝8.9Hz,1H),8.02(t,J＝1.9Hz,1H),7.88(dd,J＝11.6,2.2Hz,
1H),5.73-5.64(m,1H),3.09(d,J＝ 6.6Hz,2H),2.94(s,6H),2.93-2.83(m,1H),2.48-2.40(m,2H),2.10-1.96(m,3H),1.73-1.61(m,2H),1.46-1.34(m,2H),1.34-1.18(m,4H).ESI MS +
m/z497[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝10.26分钟。
[0508] 实施例6
[0509] 1-{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-({反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}氨基)-1,5-萘啶-3-基}乙酮二盐酸化物
[0510]
[0511] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮(20mg,0.055mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四 甲
基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(29mg,0.10mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到
1
期望的产物(18mg,58％)，为灰白色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),8.46(d,J＝9.1Hz,1H),8.33(d,J＝9.1Hz,1H),8.12(s,2H),5.75-5.67(m,1H),3.09(d,J＝6.6Hz,
2H),2.94(s,6H),2.76(s,3H),2.48-2.41(m,2H),2.09-1.98(m,1H),1.75-1.63(m,1H),1.4+
8-1.36(m,2H).ESI MS m/z487[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝9.67分钟。
[0512] 实施例7
[0513] 1-{6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-({反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}-氨基)-1,5-萘啶-3-基}乙酮二盐酸化物
[0514]
[0515] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮(20mg,0.055mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(27mg,0.10mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到
1
期望的产物(16mg,52％)，为浅黄色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.15(s,1H),8.45(d,J＝9.1Hz,1H),8.33(d,J＝9.0Hz,1H),8.02(t,J＝1.9Hz,1H),7.88(dd,J＝11.5,2.2Hz,1H),5.75-5.65(m,1H),3.09(d,J ＝ 6.6Hz,2H),2.94(s,6H),2.76(s,3H),2.45(d,J ＝ 12.5Hz,2H),2.11-2.01(m,3H),1.75-1.63(m,2H),1.47-1.36(m,2H).ESI MS m/+
z471[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝9.66分钟。
[0516] 实施例8
[0517] 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基-氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮二盐酸化物
[0518]
[0519] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮(20mg,0.055mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(28mg,1.0mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得1
到期望的产物(18mg,59％)，为黄色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.13(s,1H),8.49(d,J＝8.9Hz,1H),8.32(d,J＝9.1Hz,1H),7.81(d,J＝2.1Hz,1H),7.58(d,J＝2.1Hz,1H),5.80-5.70(m,1H),4.03(s,3H),3.08(d,J ＝ 6.6Hz,2H),2.93(s,6H),2.76(s,3H),2.49-2.+
39(m,2H),2.08-1.96(m,3H),1.72-1.62(m,2H),1.47-1.35(m,2H).ESI MS m/z483[M+H]；
HPLC>99％(AUC),tR＝9.62分钟。
[0520] 实施例9
[0521] 1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-({反式-4-[2-(二甲基氨基)乙基]环己基}氨基)-1,5-萘啶-3-基]乙酮二盐酸化物
[0522]
[0523] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨 基}-1,5-萘 啶-3-基) 乙 酮(50mg,0.13mmol)与2,6-二 氯 -4-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(58mg,0.2mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到
1
期望的产物(64mg,83％)，为灰白色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.13(s,1H),8.46(d,J＝9.1Hz,1H),8.33(d,J＝9.0Hz,1H),8.13(s,1H),5.74-5.64(m,1H),3.27-3.18(m,2H),2.91(s,6H),2.75(s,3H),2.45-2.35(m,2H),2.05-1.98(m,2H),1.78-1.70(m,2H),1.66-1.5+
2(m,3H),1.45-1.35(m,2H).ESI MS m/z501[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝10.22分钟。
[0524] 实施例10
[0525] 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-{反式-4-[2-(二甲基氨基)乙基]-环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮二盐酸化物
[0526]
[0527] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-(反式-4-((二甲基氨基)甲基)-环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮(50mg,0.13mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(55mg,0.2mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到期
1
望的产物(58mg,78％)，为灰白色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.13(s,1H),8.45(d,J＝
8.9Hz,1H),8.32(d,J＝8.9Hz,1H),8.04(t,J＝1.8Hz,1H),7.89(dd,J＝11.6,2.2Hz,1H),5.73-5.63(m,1H),3.27-3.18(m,2H),2.91(s,6H),2.75(s,3H),2.44-2.37(m,2H),2.05-1+
.98(m,2H),1.78-1.69(m,2H),1.67-1.51(m,3H),1.44-1.34(m,2H).ESI MS m/z485[M+H]；
HPLC>99％(AUC),tR＝9.91分钟。
[0528] 实施例11
[0529] 1-(4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-6-[4-羟基-3-(三氟甲氧基)-苯基]-1,5-萘啶-3-基)乙酮二盐酸化物
[0530]
[0531] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮(55mg,0.15mmol)与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯酚(68mg,0.23mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到期望的产物(71mg,79％)，为灰白色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),8.45(d,J＝8.9Hz,1H),8.32(d,J＝9.0Hz,1H),8.04-7.97(m,2H),7.21(d,J＝8.6Hz,1H),5.70-5.60(m,1H),3.07(d,J＝ 6.6Hz,2H),2.94(s,6H),2.76(s,3H),2.50-2.40(m,2H),2.08-1.97(m,3H),1.74-1.62(m,2H),1.39-1.27(m,2H).ESI MS m/z503[M+H]+；HPLC>99％(AUC),tR＝
9.80分钟。
[0532] 实施例12
[0533] 2,6-二氯-4-(8-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)苯酚二盐酸化物
[0534]
[0535] 遵循通用步骤II，使6-氯-N-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]-环己基}-3-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-4-胺(56mg,0.14mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(61mg,0.21mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到期望的1
产物(43mg,51％)，为浅黄色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.90(s,1H),8.51(d,J＝
9.0Hz,1H),8.35(d,J＝ 9.0Hz,1H),8.14(s,2H),5.76-5.66(m,1H),3.38(s,3H),3.09(d,J＝6.7Hz,2H),2.94(s,6H),2.50-2.43(m,2H),2.08-1.96(m,3H),1.74-1.64(m,2H),1.47-1+
.35(m,2H).ESI MS m/z523[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝10.04分钟。
[0536] 实施例13
[0537] 6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-({反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}-氨基)-3-甲基磺酰基-1,5-萘啶二盐酸化物
[0538]
[0539] 遵循通用步骤II，使6-氯-N-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]-环己基}-3-(甲基 磺酰 基)-1,5- 萘 啶-4-胺(61mg,0.15mmol)与 2-氯-6-氟 -4-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(63mg,0.23mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到期望的产物(52mg,59％)，为浅黄色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.90(s,1H),8.50(d,J＝8.9Hz,1H),8.35(d,J＝9.0Hz,1H),8.04(t,J＝1.8Hz,1H),7.90(dd,J＝11.5,2.2Hz,1H),5.77-5.67(m,1H),3.38(s,3H),3.09(d,J ＝ 6.6Hz,2H),2.94(s,6H),2.51-2.44(m,2H),2.08-1.97(m,3H),1.76-1.64(m,2H),1.46-1.34(m,2H).ESI MS m/z507[M+H]+；HPLC99.0％(AUC),tR＝9.81分钟。
[0540] 实施例14
[0541] 6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]-环己基氨基}-3-甲基磺酰基-1,5-萘啶-二盐酸化物
[0542]
[0543] 遵循通用步骤II，使6-氯-N-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]-环己基}-3-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-4-胺(24mg,0.061mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(28mg,0.10mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得1
到期望的产物(23mg,64％)，为黄色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.89(s,1H),8.54(d,J＝9.1Hz,1H),8.34(d,J＝9.0Hz,1H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(d,J＝2.0Hz,1H),5.83-5.73(m,1H),4.04(s,3H),3.38(s,3H),3.08(d,J ＝ 6.6Hz,2H),2.93(s,6H),2.50-2.+
43(m,2H),2.07-1.95(m,3H),1.73-1.63(m,2H),1.46-1.35(m,2H).ESI MS m/z519[M+H]；
HPLC>99％(AUC),tR＝9.77分钟。
[0544] 实施例15
[0545] 2,6-二氯-4-{8-[反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基]-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基}苯酚二盐酸化物
[0546]1
[0547] 遵 循通 用 步骤 II，使 反式-N-[6-氯 -3-(甲 基 磺 酰 基 )-1,5- 萘4 4
啶-4-基]-N,N-二甲基环己烷-1,4-二胺(40mg,0.10mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂 硼杂环戊-2-基)苯 酚(43mg,0.15mmol)反应，然后形 成
1
二盐酸盐，得到期望的产物(45mg,75％)，为浅黄色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.93(s,1H),8.51(d,J＝8.9Hz,1H),8.37(d,J＝8.9Hz,1H),8.12(s,2H),5.65-5.55(m,
1H),3.50-3.41(m,1H),3.39(s,3H),2.91(s,6H),2.67-2.57(m,2H),2.33-2.27(m,2H),1.8+
7-1.73(m,4H).ESI MS m/z509[M+H]；HPLC98.0％(AUC),tR＝9.95分钟。
[0548] 实施例16
[0549] 2,6-二氯-4-(8-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基氨基}-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)苯酚二盐酸化物
[0550]
[0551] 遵循通用步骤II，使6-氯-N-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-3-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-4-胺(50mg,0.14mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(61mg,0.21mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到期望的1
产物(35mg,42 ％)，为 橙色 固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.12(s,1H),8.47(d,J ＝
9.1Hz,1H),8.38(d,J ＝ 9.2Hz,1H),7.63(d,J ＝ 9.0Hz,2H),7.59-7.52(m,2H),7.34(s,2+
H),4.43(s,2H),3.48(s,3H),2.86(s,6H).；ESI MS m/z517[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝
11.03分钟。
[0552] 实施例17
[0553] 2-氯-4-(8-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基氨基}-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)-6-氟苯酚二盐酸化物
[0554]
[0555] 遵循通用步骤II，使6-氯-N-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-3-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-4-胺(50mg,0.14mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(58mg,0.21mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到期望的产物(51mg,63％)，为黄 色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.12(s,1H),8.46(d,J＝9.0Hz,1H),8.37(d,J ＝ 9.1Hz,1H),7.68-7.61(m,2H),7.60-7.53(m,2H),7.22(t,J ＝
1.8Hz,1H),7.06(dd,J＝11.9,2.2Hz,1H),4.43(s,2H),3.48(s,3H),2.88(s,6H).；ESI MS m/z501[M+H]+；HPLC>99％(AUC),tR＝10.68分钟。
[0556] 实施例18
[0557] 2-氯-4-(8-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基氨基}-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)-6-甲氧基苯酚二盐酸化物
[0558]
[0559] 遵循通用步骤II，使6-氯-N-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-3-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-4-胺(50mg,0.14mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(60mg,0.21mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到期望的产物(44mg,54％)，为橙色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.11(s,1H),8.50(d,J＝
9.0Hz,1H),8.36(d,J ＝ 9.0Hz,1H),7.62-7.50(m,4H),7.34(d,J ＝ 2.1Hz,1H),6.68(d,J+
＝ 2.0Hz,1H),4.40(s,2H),3.92(s,3H),3.47(s,3H),2.83(s,6H)；ESI MS m/z513[M+H]；
HPLC>99％(AUC),tR＝10.56分钟。
[0560] 实施例19
[0561] 1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯基氨基}-1,5-萘啶-3-基]乙酮二盐酸化物
[0562]
[0563] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯基氨基 }-1,5-萘 啶-3- 基 ) 乙 酮 (59mg,0.15mmol) 与 2,6-二 氯-4-(4,4,5,5- 四 甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(65mg,0.23mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到期望的产物(67mg,75％)，为黄色固体:1H NMR(500MHz,D2O)δ9.13(s,1H),8.13(d,J＝ 9.0Hz,1H),8.01(d,J ＝ 9.1Hz,1H),7.64(t,J ＝ 7.8Hz,1H),7.41(d,J ＝
7.4Hz,1H),7.32(d,J ＝ 7.9Hz,1H),6.79(s,1H),6.66(br s,2H),3.36-3.27(m,2H),2.78+
(s,3H),2.74-2.64(m,2H),2.62-2.42(m,4H),1.87-1.72(m,4H).；ESI MS m/z521[M+H]；
HPLC98.9％(AUC),tR＝10.34分钟。
[0564] 实施例20
[0565] 1-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-{3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯基氨基}-1,5-萘啶-3-基]乙酮二盐酸化物
[0566]
[0567] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯基氨基}-1,5- 萘 啶-3- 基) 乙 酮(59mg,0.15mmol) 与2- 氯-6- 氟-4-(4,4,5,5- 四 甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(61mg,0.23mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到
1
期望的产物(63mg,72％)，为黄色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.30(s,1H),8.43(d,J＝
9.0Hz,1H),8.34(d,J＝8.9Hz,1H),7.54-7.30(m,4H),7.23(br s,1H),7.13(br s,1H),3.6
8-3.60(m,2H),3.35-3.23(m,2H),3.11-2.99(m,4H),2.80(br s,3H),2.19-2.07(m,2H),2.+
05-1.96(m,2H).；ESI MS m/z505[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝10.17分钟。
[0568] 实施例21
[0569] 1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-3-基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮二盐酸化物
[0570]
[0571] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-3-基氨 基}-1,5-萘 啶-3-基) 乙 酮(50mg,0.13mmol)与2,6-二 氯 -4-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(56mg,0.20mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到1
期望的产物(63mg,83％)，为黄-橙色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.35(s,1H),8.46(d,J＝ 9.0Hz,1H),8.37(d,J ＝ 9.0Hz,1H),8.24(d,J ＝ 2.7Hz,1H),7.78(dd,J ＝
8.8,2.7Hz,1H),7.44(br s,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),4.72-4.66(m,2H),3.64-3.58(m,2+
H),3.00(s,6H),2.84(s,3H).；ESI MSm/z512[M+H]；HPLC99％(AUC),tR＝9.73分钟。
[0572] 实施例22
[0573] 1-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-{6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-3-基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮二盐酸化物
[0574]
[0575] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-3-基氨 基}-1,5- 萘 啶-3- 基) 乙 酮(50mg,0.13mmol) 与2- 氯-6- 氟-4-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(53mg,0.20mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到期望的产物(40mg,54％)，为橙色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.35(br s,1H),8.45(d,J＝9.0Hz,1H),8.37(d,J＝8.9Hz,1H),8.28(d,J＝2.6Hz,1H),7.76(dd,J＝ 8.8,2.7Hz,1H),7.35(br s,1H),7.10(br s,1H),7.01(d,J ＝ 8.8Hz,1H),4.74-4.68(m,2H),3.66-3.60(m,2H),3.02(s,6H),2.84(s,3H).；ESI MS m/z496[M+H]+；HPLC98.3 ％(AUC),tR＝9.47分钟。
[0576] 实施例23
[0577] 1-[6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-{6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-3-基氨基}-1,5-萘啶-3-基]乙酮二盐酸化物
[0578]
[0579] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-3-基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮(20mg,0.052mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(28mg,0.10mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得1
到期望的产物(22mg,74％)，为橙色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.33(s,1H),8.47(d,J＝ 9.0Hz,1H),8.35(d,J ＝ 9.0Hz,1H),8.26(d,J ＝ 2.7Hz,1H),7.74(dd,J ＝
8.8,2.7Hz,1H),7.29(br s,1H),6.96(d,J ＝ 8.8Hz,1H),6.85(br s,1H),4.70-4.64(m+
,2H),3.95(s,3H),3.62-3.56(m,2H),2.99(s,6H),2.83(s,3H).；ESI MS m/z508[M+H] ；
HPLC>99％(AUC),tR＝9.36分钟。
[0580] 实施例24
[0581] 2,6-二氯-4-(8-{6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-3-基氨基}-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)苯酚盐酸化物
[0582]
[0583] 遵循通用步骤II，使1-[6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-{6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-3-基氨基}-1,5-萘啶-3-基]乙酮(60mg,0.14mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(65mg,0.23mmol)反应，
1
然后形成二盐酸盐，得到期望的产物(70mg,79％)，为黄色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.11(s,1H),8.49(d,J ＝ 9.1Hz,1H),8.39(d,J ＝ 9.0Hz,1H),8.28(d,J ＝
2.7Hz,1H),7.83(dd,J ＝ 8.8,2.8Hz,1H),7.46(s,2H),7.03(d,J ＝ 8.8Hz,1H),4.71-4.+
65(m,2H),3.63-3.57(m,2H),3.49(s,3H),3.00(s,6H)；ESI MS m/z548[M+H]；HPLC>99 ％(AUC),tR＝10.87分钟。
[0584] 实施例25
[0585] 2-氯-4-(8-{6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-3-基氨基}-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)-6-氟苯酚二盐酸化物
[0586]
[0587] 遵循通用步骤II，使1-[6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-{6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-3-基氨基}-1,5-萘啶-3-基]乙酮(50mg,0.16mmol)与2- 氯-6-氟 -4-(4,4,5,5-四 甲 基-1,3,2- 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 -2-基) 苯 酚(61mg,0.23mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到期望的产物(58mg,80％)，为黄
1
色固体 :H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.11(s,1H),8.48(d,J ＝ 9.1Hz,1H),8.38(d,J＝ 9.0Hz,1H),8.32(d,J ＝ 2.7Hz,1H),7.81(dd,J ＝ 8.8,2.7Hz,1H),7.38(t,J ＝
1.8Hz,1H),7.11(dd,J ＝ 11.8,2.2Hz,1H),7.02(d,J ＝ 8.7Hz,1H),4.74-4.68(m,2H),3.+
66-3.60(m,2H),3.49(s,3H),3.02(s,6H).；ESI MS m/z532[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝
10.51分钟。
[0588] 实施例26
[0589] 2-氯-4-(8-{6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-3-基氨基}-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基)-6-甲氧基苯酚
[0590]
[0591] 遵循通用步骤II，使1-[6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-{6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-3-基氨基}-1,5-萘啶-3-基]乙酮(49mg,0.12mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(50mg,0.18mmol)反1
应，然后形成二盐酸盐，得到期望的产物(56mg,78％)，为橙色固体:HNMR(500MHz,CD3OD)δ9.09(s,1H),8.49(d,J ＝ 9.0Hz,1H),8.37(d,J ＝ 9.0Hz,1H),8.30(d,J ＝
2.6Hz,1H),7.78(dd,J ＝ 8.8,2.8Hz,1H),7.28(d,J ＝ 2.1Hz,1H),6.96(d,J ＝
8.8Hz,1H),6.88(d,J＝ 2.0Hz,1H),4.68-4.62(m,2H),3.96(s,3H),3.62-3.54(m,2H),3.4+
9(s,3H),2.98(s,6H).；ESI MS m/z544[M+H]；HPLC99％(AUC),tR＝10.23分钟。
[0592] 实施例27
[0593] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮二盐酸化物
[0594]
[0595] 遵循通用步骤II，使1-{6-氯-4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基]-1,5-萘啶-3-基}乙酮(60mg,0.18mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(78mg,0.27mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到期望的产物(7.3mg,7.6％)，为灰白色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.18(s,1H),8.48(d,J＝
9.0Hz,1H),8.35(d,J ＝ 8.9Hz,1H),8.11(s,2H),4.60(d,J ＝ 7.1Hz,2H),3.65-3.59(m,2H),3.09(td,J＝13.0,2.8Hz,2H),2.88(s,3H),2.77(s,3H),2.34(br s,1H),2.27(d,J ＝
14.7Hz,2H),1.80-1.67(m,2H)；ESI MS m/z459[M+H]+；HPLC>99％(AUC),tR＝9.39分钟。
[0596] 实施例28
[0597] 1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基]乙酮二盐酸化物
[0598]
[0599] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮(153mg,0.42mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四 甲
基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(180mg,0.63mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到期望的产物(164mg,69％)，为灰白色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.15(s,1H),8.46(d,J＝9.0Hz,1H),8.33(d,J＝9.0Hz,1H),8.12(s,2H),5.76-5.71(m,1H),3.09(d,J＝ 6.6Hz,2H),2.76(s,3H),2.50-2.40(m,2H),2.08-1.98(m,3H),1.74-1.64(m,2H),1.47-1.37(m,
2H).；ESI MS m/z493[M+H]+；HPLC>99％(AUC),tR＝9.83分钟。
[0600] 实施例29
[0601] 1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮二盐酸化物
[0602]
[0603] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮(40mg,0.11mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(43mg,0.15mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到期望的产物(17mg,28％)，1
为橙色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.30(s,1H),8.43(d,J＝9.0Hz,1H),8.33(d,J＝
9.0Hz,1H),7.52(br s,2H),7.42(d,J ＝ 8.5Hz,2H),7.37(d,J ＝ 8.5Hz,2H),3.40-3.32+
(m,2H),3.22-3.13(m,2H),2.96(s,6H),2.79(s,3H).；ESI MS m/z495[M+H]；HPLC>99 ％(AUC),tR＝9.91分钟。
[0604] 实施例30
[0605] 1-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮二盐酸化物
[0606]
[0607] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基氨基}-1,5-萘啶-3-基) 乙 酮(40mg,0.11mmol)与 2-氯-6-氟 -4-(4,4,5,5-四 甲 基-1,3,2- 二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(41mg,0.15mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到期望的产物(13mg,22 ％)，为 橙色 固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.29(s,1H),8.42(d,J ＝9.1Hz,1H),8.32(d,J ＝ 9.0Hz,1H),7.44(d,J ＝ 8.5Hz,2H),7.41-7.35(m,3H),7.11(br s,1H),3.43-3.36(m,2H),3.23-3.13(m,2H),2.98(s,6H),2.80(s,3H).；ESI MS m/z479[M+H]+；HPLC>99％(AUC),tR＝9.67分钟。
[0608] 实施例31
[0609] 1-[6-(3-氯-4-苯酚-5-甲氧基苯基)-4-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮二盐酸化物
[0610]
[0611] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮(40mg,0.11mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(57mg,0.20mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到期望的产物(40mg,66％)，为橙色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.30(s,1H),8.47(d,J＝ 9.1Hz,1H),8.35(d,J ＝ 9.1Hz,1H),7.41(d,J ＝ 8.6Hz,2H),7.38(d,J ＝
8.6Hz,2H),7.33(br s,1H),6.88(br s,1H),3.95(s,3H),3.35-3.30(m,2H),3.20-3.12(m,
2H),2.98(s,6H),2.81(s,3H).；ESI MS m/z491[M+H]+；HPLC>99％(AUC),tR＝9.62分钟。
[0612] 实施例32
[0613] 2-氯-4-{8-[反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基]-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-2-基}-6-氟苯酚
[0614]
[0615] 遵 循通 用 步骤 II，使 反式-N1-(6-氯 -3-(甲 基 磺 酰 基 )-1,5- 萘4 4
啶 -4- 基 )-N ,N - 二 甲 基 环 己 烷 -1,4- 二 胺 (28mg,0.073mmol) 与
2-氯 -6- 氟 -4-(4,4,5,5- 四 甲 基 -1,3,2-二 氧 杂 硼 杂 环 戊 -2- 基 )苯 酚(41mg,0.15mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到期望的产物(30mg,72％)，为灰白
1
色固体 :H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.92(s,1H),8.51(d,J ＝ 9.0Hz,1H),8.37(d,J ＝
8.9Hz,1H),8.02(t,J＝1.7Hz,1H),7.92(dd,J＝11.5,2.2Hz,1H),5.64(br s,1H),3.52-
3.42(m,1H),3.39(s,3H),2.91(s,6H),2.65-2.55(m,2H),2.33-2.26(m,2H),1.88-1.72(m,+
4H).；ESI MS m/z493[M+H]；HPLC98.3％(AUC),tR＝9.62分钟。
[0616] 实施例33
[0617] 1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基氨基]-1,5-萘啶-3-基]乙酮二盐酸化物
[0618]
[0619] 遵循通用步骤II，使1-{6-氯-4-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基氨基)-1,5-萘啶-3-基)]乙酮(77mg,0.21mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(87mg,0.30mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得
1
到期望的产物(67mg,57％)，为黄色固体:H NMR(500MHz,D2O)δ9.14(s,1H),8.15(d,J＝ 9.0Hz,1H),7.99(d,J ＝ 8.9Hz,1H),7.73(d,J ＝ 2.8Hz,1H),7.51(br s,1H),6.97(br s,2H),4.44-4.32(m,1H),3.50(d,J＝12.5Hz,2H),3.07(t,J＝13.0Hz,2H),2.80(s,3H),2+
.78(s,3H),2.15-1.92(m,4H).；ESI MSm/z511[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝9.37分钟。
[0620] 实施例34
[0621] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-苯基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮三盐酸化物
[0622]
[0623] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-苯基氨 基)-1,5-萘 啶-3-基) 乙 酮(74mg,0.18mmol)与2,6-二 氯 -4-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(78mg,0.27mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得
1
到期望的产物(84mg,77％)，为黄色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.33(s,1H),8.45(d,J＝ 9.1Hz,1H),8.36(d,J ＝ 9.0Hz,1H),7.70(d,J ＝ 8.1Hz,2H),7.49(d,J ＝
8.1Hz,2H),7.38(br s,2H),4.45(s,2H),3.55(br s,8H),2.99(s,3H),2.81(s,3H).；ESI MS +
m/z536[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝9.57分钟。
[0624] 实施例35
[0625] 1-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基氨基}-1,5-萘啶-3-基]乙酮三盐酸化物
[0626]
[0627] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基氨基}-1,5- 萘 啶-3- 基) 乙 酮(74mg,0.18mmol) 与2- 氯-6- 氟-4-(4,4,5,5- 四 甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(74mg,0.27mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得
1
到期望的产物(96mg,93％)，为黄色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.32(s,1H),8.44(d,J＝ 9.1Hz,1H),8.34(d,J ＝ 9.1Hz,1H),7.65(d,J ＝ 7.6Hz,2H),7.48(d,J
＝ 8.0Hz,2H),7.31(br s,1H),7.12(br s,1H),4.26(br s,2H),3.45(br
+
s,8H),2.97(s,3H),2.80(s,3H)；ESI MS m/z520[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝9.37分钟。
[0628] 实施例36
[0629] 1-[6-(3,5-二 氯-4-羟 基 苯 基)-4-{4-[2-( 吡 咯 烷-1- 基)乙 基] 哌啶-1-基}-1,5-萘啶-3-基]乙酮二盐酸化物
[0630]
[0631] 遵 循 通 用 步 骤II，使1-(6- 氯-4-{4-[2-(吡 咯 烷-1-基 )乙 基] 哌啶-1-基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮(60mg,0.16mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(65mg,0.23mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到
1
期望的产物(54mg,60％)，为黄色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.91(s,1H),8.46(d,J＝
9.1Hz,1H),8.35(d,J＝8.9Hz,1H),8.16(s,2H),4.63(br s,2H),3.70-3.54(m,4H),3.32-
3.24(m,2H),3.13-3.03(m,2H),2.67(s,3H),2.22-1.96(m,7H),1.82-1.69(m,4H).；ESI MS +
m/z[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝9.75分钟。
[0632] 实施例37
[0633] 1-[6-(3-氯-5-氟-4-羟 基苯 基)-4-{4-[2-(吡 咯烷-1- 基)乙基] 哌啶-1-基}-1,5-萘啶-3-基]乙酮二盐酸化物
[0634]
[0635] 遵 循 通 用 步 骤II，使1-(6- 氯-4-{4-[2-(吡 咯 烷-1-基 )乙 基] 哌啶-1-基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮(60mg,0.16mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(61mg,0.23mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得1
到期望的产物(73mg,83％)，为黄色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.91(s,1H),8.45(d,J＝ 9.0Hz,1H),8.35(d,J ＝ 8.9Hz,1H),8.04(t,J ＝ 1.8Hz,1H),7.89(dd,J ＝
11.7,2.2Hz,1H),4.66(br s,2H),3.69-3.54(m,4H),3.33-3.23(m,2H),3.13-3.03(m,2H+
),2.67(s,3H),2.22-1.96(m,7H),1.81-1.68(m,4H).；ESI MS m/z497[M+H]；HPLC>99 ％(AUC),tR＝9.65分钟。
[0636] 实施例38
[0637] 1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{6-[2-(二甲基氨基)乙基氨基]吡啶-3-基氨基}-1,5-萘啶-3-基]乙酮三盐酸化物
[0638]
[0639] 遵循通用步骤II，使1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{6-[2-(二甲基氨基)乙基氨基]吡啶-3-基氨基}-1,5-萘啶-3-基]乙酮(69mg,0.18mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(78mg,0.27mmol)反应，
1
然后形成三盐酸盐，得到期望的产物(87mg,78％)，其为黄-橙色固体:HNMR(500MHz,D2O)δ9.22(s,1H),8.22(d,J＝8.9Hz,1H),8.02(d,J＝9.1Hz,1H),7.92(d,J＝2.5Hz,1H),7.
59-7.53(m,1H),6.98(s,2H),6.79(d,J＝9.4Hz,1H),3.67(t,J＝6.4Hz,2H),3.23(t,J＝+
6.4Hz,2H),2.82(s,6H),2.80(s,3H).；ESI MS m/z511[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝9.13分钟。
[0640] 实施例39
[0641] 1-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-{6-[2-(二甲基氨基)乙基氨基]吡啶-3-基氨基}-1,5-萘啶-3-基]乙酮三盐酸化物
[0642]
[0643] 遵循通用步骤II，使1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{6-[2-(二甲基氨基)乙 基氨基 ]吡啶-3-基 氨基}-1,5-萘 啶-3-基]乙酮 (69mg,0.18mmol)
与2- 氯-6-氟 -4-(4,4,5,5-四 甲 基-1,3,2- 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 -2-基) 苯 酚(74mg,0.27mmol)反应，然后形成三盐酸盐，得到期望的产物(71mg,66％)，其为
1
黄-橙 色 固 体:HNMR(500MHz,CD3OD)δ9.40(s,1H),8.49(d,J＝ 9.0Hz,1H),8.41(d,J＝ 9.1Hz,1H),8.23(d,J ＝ 2.5Hz,1H),7.87(dd,J ＝ 9.4,2.5Hz,1H),7.42(br s,2H),7.06(d,J＝9.4Hz,1H),3.91(t,J＝6.4Hz,2H),3.47(t,J＝6.4Hz,2H),2.99(s,6H+
),2.85(s,3H).；ESI MS m/z495[M+H]；HPLC98.9％(AUC),tR＝8.97分钟。
[0644] 实施例40
[0645] (S)-{4-[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基]-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基}(环丙基)甲酮三盐酸化物
[0646]
[0647] 遵循通用步骤IV-2，使(S)-1-{5-[3-(环丙烷羰基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基氨基]吡啶-2-基}哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(73mg,0.11mmol)与TFA(3mL)反应，然后形成三盐酸盐，得到期望的产物(31mg,42％)，为橙色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.52(br s,1H),8.51(d,J ＝ 9.0Hz,1H),8.42(d,J＝ 9.0Hz,1H),8.23(d,J ＝ 2.6Hz,1H),7.88(dd,J ＝ 9.4,2.7Hz,1H),7.69(br s,2H),7.24(d,J＝9.5Hz,1H),4.37(d,J＝10.9Hz,1H),4.05-3.95(m,1H),3.50-3.33(m,3H),2.90(br s,1H),2.27-2.17(m,1H),2.06-1.96(m,1H),1.86-1.74(m,2H),1.37-1.18(m,4H).；ESI MS m/z549[M+H]+；HPLC95.4％(AUC),tR＝10.09分钟。
[0648] 实施例41
[0649] 1-{4-[2-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基氨基]-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基}乙酮三盐酸化物
[0650]
[0651] 遵循通用步骤IV-1，使1-{5-[3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基氨基]嘧啶-2-基}吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(123mg,0.20mmol)与6N1
HCl(2mL)反应，然后形成三盐酸盐，得到期望的产物(62mg,50％)，其为浅橙色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.36(br s,1H),8.51-8.35(m,3H),7.51(br s,2H),4.12-3.97(m,2H),3.89-3.84(m,1H),3.80-3.69(m,2H),2.84(br s,3H),2.58-2.48(m,1H),2.28-2.17(m,+
1H).；ESI MS m/z510[M+H]；HPLC95.6％(AUC),tR＝9.18分钟。
[0652] 实施例42
[0653] 1-(4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-6-(1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮三盐酸化物
[0654]
[0655] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{4-[(二甲基氨基)甲基]-环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮(55mg,0.15mmol)与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(66mg,0.225mmol)反应，然后形成三盐酸盐，得
1
到期望的产物(32mg,42％)，为黄色固体:H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.10(s,1H),8.34(s,
2H)8.30-8.23(m,2H),5.64(m,1H),3.14(d,J ＝ 6.7Hz,2H),2.94(s,6H),2.75(s,3H),2.4
7(d,J＝ 13.0Hz,2H),2.09-1.97(m,3H),1.73-1.61(m,2H),1.45-1.33(m,2H)；ESI MS m/+
z393[M+H]；HPLC98.3％(AUC),tR＝8.60分钟。
[0656] 实施例43
[0657] 1-(6-{3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[反式-4-(羟基甲基)环己基]氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮盐酸化物
[0658]
[0659] 遵循通用步骤II，使1-{6-氯-4-[4-(羟基甲基)环己基氨基]-1,5-萘啶-3-基}乙酮(34mg,0.10mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(44mg,0.15mmol)反应，然后形成盐酸盐，得到期望的产物(40mg,80％)，为橙色固1
体:H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.83(d,J ＝ 8.0Hz,1H),10.91(s,1H),9.22(s,1H),8.61(d,J ＝ 8.9Hz,1H),8.50(d,J ＝ 9.0Hz,1H),8.16(s,2H),5.55-5.45(m,1H),3.28(d,J ＝
6.5Hz,2H),2.76(s,3H),2.25-2.23(m,2H),1.96-1.88(m,2H),1.50-1.42(m,3H),1.17-1.1+
2(m,2H)；ESI MS m/z460[M+H]；HPLC96.8％(AUC),tR＝11.64分钟。
[0660] 实施例44
[0661] 1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基-氨基}-1,5-萘啶-3-基]-2-羟基乙酮二盐酸化物
[0662]
[0663] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]-环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)-2-羟基乙酮(18mg,0.048mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(18mg,0.062mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到期望的产物(9.1mg,33％)，为灰白色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.13(s,1H),8.47(d,J＝8.9Hz,1H),8.33(d,J＝8.9Hz,1H),8.13(s,2H),5.78-5.68(m,1H),4.91(s,2H),3.10(d,J＝ 6.7Hz,2H),2.94(s,6H),2.49-2.42(m,2H),2.10-2.00(m,3H),1.76-1.66(m,2H),1.48-1.36(m,2H).；ESIMS m/z503[M+H]+；HPLC>99％(AUC),tR＝9.40分钟。
[0664] 实施例45
[0665] 1-{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1,5-萘啶-3-基}乙酮
[0666]
[0667] 遵循通用步骤II，使1-{6-氯-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1,5-萘啶-3-基}乙酮(70mg,0.22mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂
1
环戊-2-基)苯酚(95mg,0.33mmol)反应，得到期望的产物(52mg,53％)，为黄色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.85(s,1H),8.09-8.01(m,2H),7.94(s,2H),5.74-5.70(m,1H),2.95-2.92(m,2H),2.68(s,3H),2.51(t,J＝ 11.7Hz,2H),2.37(s,3H),2.33-2.25(m,2H),1.73-+
1.71(m,2H)；ESI MS m/z445[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝9.03分钟。
[0668] 实施例46
[0669] 1-{6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1,5-萘啶-3-基}乙酮
[0670]
[0671] 遵循通用步骤II，使1-{6-氯-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1,5-萘啶-3-基}乙酮(69mg,0.22mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环1
戊-2-基)苯酚(88mg,0.32mmol)反应，得到期望的产物(44mg,47％)，为黄色固体:H NMR(500MHz,CD3OD+D2O)δ8.94(s,1H),8.15(s,2H),7.92(s,1H),7.74(dd,J＝12.0,2.2Hz,1H),5.70-5.62(m,1H),3.17-3.12(m,2H),2.71(s,3H),2.69-2.64(m,2H),2.53(s,3H),2.+
37-2.35(m,2H),1.85-1.82(m,2H)；ESIMS m/z429[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝8.80分钟。
[0672] 实施例47
[0673] 1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{[反式-4-(吗啉代甲基)环己基]氨基}-1,5-萘啶-3-基]乙酮
[0674]
[0675] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{[4-(吗啉代甲基)环己基]-氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮(85mg,0.21mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(91mg,0.31mmol)反应，得到期望的产物(59mg,53％)，为
1
橙色固体 :H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.18-11.16(m,1H),8.95(s,1H),8.21(d,J ＝
8.8Hz,1H),7.99(s,2H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),5.51-5.42(m,1H),3.71(t,J＝4.7Hz,4H),2.70(s,3H),2.41-2.43(m,4H),2.34-2.32(m,2H),2.23-2.22(m,2H),2.02-1.95(m,2H),+
1.62-1.58(m,1H),1.46-1.39(m,2H),1.28-1.15(m,2H)；ESI MS m/z529[M+H]；HPLC98.2％(AUC),tR＝9.93分钟。
[0676] 实施例48
[0677] 1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(反式-4-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}-环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基]乙酮二盐酸化物
[0678]
[0679] 遵循通用步骤II，使1-[6-氯-4-(4-{[(2-羟基乙基)(甲基)-氨基]甲基}环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基]乙酮(70mg,0.18mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(76mg,0.27mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到期望的产物(68mg,64％)，为浅黄色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.15(s,1H),8.46(d,J＝9.0Hz,1H),8.34(d,J＝9.0Hz,1H),8.12(s,2H),5.74-5.71(m,1H),3.90(t,J＝ 5.0Hz,2H),3.39-3.37(m,1H),3.28-3.26(m,2H),3.06-3.02(m,1H),2.97(s,3H),2.76(m,3H),2.46-2.43(m,2H),2.13-2.03(m,3H),1.69-1.66(m,2H),1.44-1.42(m,2H)；ESI MS m/z517[M+H]+；HPLC>99％(AUC),tR＝9.74分钟。
[0680] 实施例49
[0681] 1-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(反式-4-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-甲基}环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基]乙酮二盐酸化物
[0682]
[0683] 遵循通用步骤II，使1-[6-氯-4-(4-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-甲基}环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基]乙酮(30mg,0.076mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(31mg,0.11mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到1
期望的产物(32mg,73％)，为浅黄色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),8.45(d,J＝9.0Hz,1H),8.33(d,J＝9.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.89(d,J＝11.5Hz,1H),5.74-5.71(m,
1H),3.90(t,J＝ 5.1Hz,2H),3.45-3.32(m,1H),3.30-3.26(m,2H),3.07-3.04(m,1H),2.97(s,3H),2.76(s,3H),2.45(s,2H),2.17-2.02(m,3H),1.70-1.62(m,2H),1.48-1.36(m,2H)；
+
ESI MS m/z501[M+H]；HPLC98.2％(AUC),tR＝9.54分钟。
[0684] 实施例50
[0685] 1-[6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基]乙酮二盐酸化物
[0686]
[0687] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{4-[(二甲基氨基)甲基]环己基-氨基 }-1,5-萘 啶-3- 基 ) 乙 酮 (65mg,0.18mmol) 与 2,6-二 氟-4-(4,4,5,5- 四 甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(69mg,0.27mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到
1
期望的产物(87mg,90％)，为灰白色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.13(s,1H),8.44(d,J＝9.0Hz,1H),8.35(d,J＝9.0Hz,1H),7.78(dd,J＝7.8,1.7Hz,2H),5.66-5.62(m,1H),3.
09(d,J＝ 6.6Hz,2H),2.94(s,6H),2.76(s,3H),2.47-2.44(m,2H),2.08-2.04(m,3H),1.72+
-1.68(m,2H),1.37-1.28(m,2H)；ESI MS m/z455[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝9.49分钟。
[0688] 实施例51
[0689] 1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{6-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-基氨基}-1,5-萘啶-3-基]乙酮三盐酸化物
[0690]
[0691] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{6-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮(55mg,0.134mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(58mg,0.20mmol)反应，然后形成三盐酸盐，得到期望的产物(75mg,86％)，为橙色固体:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.41(s,1H),8.55-8.38(m,2H),8.30(d,J ＝ 2.4Hz,1H),7.97(dd,J ＝ 9.5,2.4Hz,1H),7.54(s,2H),7.05(d,J＝ 9.5Hz,1H),4.20-4.16(m,2H),4.02-3.86(m,2H),3.80-3.70(m,1H),3.03(s,6H),2.85(s,3H),2.82-2.68(m,1H),2.39-2.52(m,1H)；ESI MS m/z537[M+H]+；HPLC>99％(AUC),tR＝9.08分钟。
[0692] 实施例52
[0693] 1-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-{6-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-基氨基}-1,5-萘啶-3-基]乙酮三盐酸化物
[0694]
[0695] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{6-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮(55mg,0.134mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(55mg,0.20mmol)反应，然后形成三盐酸盐，得到期望的产物(85mg,99％)，为黄色固体:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.41(s,1H),8.54-8.37(m,2H),8.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.99(dd,J＝9.5,2.3Hz,1H),7.39-7.35(m,2H),7.10(d,J＝9.5Hz,1H),4.29-4.11(m,2H),4.03-3.85(m,2H),3.75-3.71(m,1H),3.03(s,6H),2.85(s,3H),2.71-2.82(s,1H)；ESI MS m/z521[M+H]+；HPLC>99％(AUC),tR＝8.90分钟。
[0696] 实施例53
[0697] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮三盐酸化物
[0698]
[0699] 遵循通用步骤D-1，使1-{5-[3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基-苯基)-1,5-萘啶-4-基氨基]吡啶-2-基}吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.183mmol)与TFA(2mL)反应，然后形成三盐酸盐，得到期望的产物(57mg,经两步49％)，为橙-黄
1
色固体 :H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.37(s,1H),8.49(d,J ＝ 8.9Hz,1H),8.40(d,J ＝
8.9Hz,1H),8.24(d,J＝2.5Hz,1H),7.88(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H),7.57(s,2H),6.96(d,J＝
9.4Hz,1H),4.13-4.00(m,2H),3.92-3.79(m,2H),3.66-3.73(m,1H),2.83(s,6H),2.72-2.6+
0(m,1H),2.45-2.34(m,1H)；ESI MSm/z523[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝8.97分钟。
[0700] 实施例54
[0701] 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-{6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮三盐酸化物
[0702]
[0703] 遵循通用步骤D-1，使1-{5-[3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基]-1,5-萘啶-4-基氨基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.189mmol)与TFA(2mL)反应，然后形成三盐酸盐，得到期望的产物(73mg,经两步63％)，为橙
1
色固体 :H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.34(s,1H),8.46(d,J ＝ 9.0Hz,1H),8.38(d,J ＝
9.0Hz,1H),8.22(d,J ＝ 2.5Hz,1H),7.82(dd,J ＝ 9.4,2.5Hz,1H),7.40(s,1H),7.32(d,J＝11.8Hz,1H),6.92(d,J＝9.4Hz,1H),4.16-3.97(m,2H),3.90-3.78(m,2H),3.75-3.65(m+
,1H),2.83(s,6H),2.72-2.60(m,1H),2.42-3.34(m,1H)；ESI MS m/z507[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝8.72分钟。
[0704] 实施例55
[0705] 1-(6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮三盐酸化物
[0706]
[0707] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环-己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮(68mg,0.188mmol)与5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(69mg,0.282mmol)反应，然后形成三
1
盐酸盐，得到期望的产物(76mg,73％)，为黄-棕色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)
δ9.49(s,1H),9.19(s,1H),8.63(d,J ＝ 8.9Hz,1H),8.56(s,1H),8.46(d,J ＝
8.9Hz,1H),8.37(d,J＝8.5Hz,1H),8.19(d,J＝8.5Hz,1H),5.65-5.55(m,1H),3.15(d,J＝
6.9Hz,2H),2.93(s,6H),2.78(s,3H),2.52-2.48(m,2H),2.07-1.95(m,3H),1.76-1.64(m,2+
H),1.43-1.31(m,2H)；ESI MS m/z443[M+H]；HPLC97.7％(AUC),tR＝8.20分钟。
[0708] 实施例56
[0709] 1-{4-[4-(反式-4-二甲基氨基)甲基环己基氨基]-6-(吡啶-4-基)-1,5-萘啶-3-基}乙酮三盐酸化物
[0710]
[0711] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-(反式-4-((二甲基氨基)甲基)环-己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮(89mg,0.247mmol)与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(45mg,0.370mmol)反应，然后形成三盐酸盐，得到期望的产物1
(108mg,85％)，为黄色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.28-9.20(m,3H),8.81(d,J＝8.9Hz,1H),8.74-8.69(m,2H),8.57(d,J＝8.9Hz,1H),5.51-5.43(m,1H),3.17(d,J＝6.7Hz,2H),2.94(s,6H),2.78(s,3H),2.52-2.44(m,2H),2.08-1.97(m,3H),1.77-1.65(m,2H),1.42-1+
.33(m,2H)；ESI MS m/z404[M+H]；HPLC95.6％(AUC),tR＝7.62分钟。
[0712] 实施例57
[0713] 5-(7-乙酰基-8-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-1,5-萘啶-2-基)嘧啶-2-甲腈
[0714]
[0715] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环-己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮(87mg,0.24mmol)与5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)嘧啶-2-甲腈(83mg,0.36mmol)反应，得到期望的产物(24mg,23％)，1
为黄色固体 :H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.62(s,2H),9.23(s,1H),8.68(d,J ＝
8.9Hz,1H),8.51(d,J＝8.9Hz,1H),5.52-5.41(m,1H),3.12(d,J＝6.8Hz,2H),2.94(s,6H),2.77(s,3H),2.51-2.42(m,2H),2.08-1.94(m,3H),1.88-1.65(m,2H),1.37-1.25(m,2H)；
+
ESI MS m/z430[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝8.73分钟。
[0716] 实施例58
[0717] 1-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮三盐酸化物
[0718]
[0719] 遵循通用步骤D-1，使4-(7-乙酰基-8-{反式-4-[(二甲基氨基)-甲基]环己基}氨基)-1,5-萘啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.25mmol)与TFA(2mL)反应，然后形成三盐酸盐，得到期望的产物(96mg,经两步72％)，为黄色泡沫状物:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.17(s,1H),8.36(d,J＝8.8Hz,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),5.64-5.52(m,1H),3.05(d,J＝ 6.7Hz,2H),2.90(s,6H),2.76(s,3H),2.47(s,6H),2.38-2.29(m,2H),1.99-1.87(m,3H),1.68-1.52(m,2H),1.21-1.07(m,2H)；ESI MS m/z421[M+H]+；HPLC>99％(AUC),tR＝8.45分钟。
[0720] 实施例59
[0721] 1-(4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-6-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮二氯化物
[0722]
[0723] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环-己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮(60mg,0.166mmol)与2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(62mg,0.25mmol)反应，然后形成三盐酸盐，得到
1
期望的产物(41mg,48％)，为黄色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.10(s,1H),8.39(d,J＝
9.0Hz,1H),8.26(d,J＝9.0Hz,1H),7.72(s,2H),5.82-5.73(m,1H),3.06(d,J＝6.6Hz,2H),2.93(s,6H),2.75(s,3H),2.49-2.42(m,2H),2.35(s,6H),2.09-1.98(m,3H),1.73-1.60(m+
,2H),1.40-1.27(m,2H)；ESI MS m/z447[M+H]；HPLC98.4％(AUC),tR＝9.81分钟。
[0724] 实施例60
[0725] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{6-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮二盐酸化物
[0726]
[0727] 遵循通用步骤II，使1-{6-氯-4-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基氨基]-1,5-萘啶-3-基}乙酮(72mg,0.189mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(82mg,0.284mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到期望的
1
产物(50mg,45 ％)，为 黄色 固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.34(s,1H),8.44(d,J ＝
8.9Hz,1H),8.36(d,J＝8.9Hz,1H),7.68-7.62(m,2H),7.54-7.47(m,2H),7.40(br s,2H),4.49(s,2H),3.53-3.44(m,2H),3.25-3.17(m,2H),2.81(s,3H),2.24-2.14(m,2H),1.92-2.0+
5(m,2H)；ESI MS m/z507[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝10.07分钟。
[0728] 实施例61
[0729] 1-{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基氨基]-1,5-萘啶-3-基}乙酮二盐酸化物
[0730]
[0731] 遵循通用步骤II，使1-{6-氯-4-[反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)-环己基氨 基]-1,5-萘 啶-3-基} 乙 酮(67mg,0.17mmol)与2,6-二 氯 -4-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(58mg,0.21mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到
1
期望的产物(36mg,36％)，为灰白色固体:H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.15(s,1H),8.47(d,J＝9.0Hz,1H),8.34(d,J＝9.0Hz,1H),8.12(s,2H),5.75-5.67(m,1H),3.72-3.65(m,2H),3.17-3.06(m,4H),2.76(s,3H),2.48-2.40(m,2H),2.20-1.99(m,6H),1.73-1.61,(m,2H),1.+
47-1.36(m,2H)；ESIMS m/z513[M+H]；HPLC95.7％(AUC),tR＝10.21分钟。
[0732] 实施例62
[0733] 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-{[反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基]氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮二盐酸化物
[0734]
[0735] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{[反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)-环己基]氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮(86mg,0.22mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(90mg,0.33mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到
1
期望的产物(75mg,69％)，为浅棕色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),8.45(d,J＝9.0Hz,1H),8.34(d,J＝9.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.88(dd,J＝11.5,2.0Hz,1H),5.74-5.64(m,1H),3.74-3.68(m,2H),3.18-3.10(m,4H),2.76(s,3H),2.47-2.41(m,2H),2.22-1.9+
8(m,7H),1.74-1.62(m,2H),1.47-1.34(m,2H)；ESI MS m/z497[M+H]；HPLC96.6％(AUC),tR＝9.90分钟。
[0736] 实施例63
[0737] 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{反式-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]环己基-氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮三盐酸化物
[0738]
[0739] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮(32mg,0.076mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(26mg,0.092mmol)反应，然后形成三盐酸盐，得
1
到期望的产物(31mg,67％)，为黄色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),8.46(d,J＝ 8.9Hz,1H),8.33(d,J ＝ 8.9Hz,1H),8.10(s,2H),5.73-5.68(m,1H),3.75(br s,8H),3.16(br s,2H),3.02(s,3H),2.76(s,3H),2.46-2.42(m,2H),2.22-2.14(m,2H),2.+
10-2.00(m,1H),1.72-1.63(m,2H),1.46-1.37(m,2H)；ESI MS m/z542[M+H]；HPLC96.7 ％(AUC),tR＝9.37分钟。
[0740] 实施例64
[0741] 1-(4-{[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基}-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮三盐酸化物
[0742]
[0743] 遵循 通 用步 骤IV-2，使[1-(5-{[3-乙 酰 基-6-(3,5-二 氯-4-羟 基 苯基)-1,5-萘啶-4-基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.20mmol)与TFA(2mL)反应，然后形成三盐酸盐，得到期望的产物(31mg,经两步30％)，为橙
1
色固体 :H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.38(s,1H),8.49(d,J ＝ 9.0Hz,1H),8.41(d,J ＝
9.0Hz,1H),8.25(d,J＝2.6Hz,1H),7.92-7.86(m,1H),7.58(s,2H),7.24(d,J＝9.5Hz,1H),4.41-4.34(m,1H),4.03-3.96(m,1H),3.53-3.32(m,4H),2.84(s,3H),2.24-2.21(m,1H),+
2.05-1.97(m,1H),1.84-1.76(m,2H)；ESI MS m/z523[M+H]；HPLC98.0％(AUC),tR＝9.48分钟。
[0744] 实施例65
[0745] 1-(4-{[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基}-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮三盐酸化物
[0746]
[0747] 遵循通用步骤IV-2，使[1-(5-{[3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.20mmol)
与TFA(2mL)反应，然后形成三盐酸盐，得到期望的产物(33mg,经两步33％)，为橙
1
色固体 :H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.38(s,1H),8.48(d,J ＝ 9.5Hz,1H),8.41(d,J ＝
9.5Hz),8.25(d,J＝2.5Hz,1H),7.91(dd,J＝9.5,2.5Hz,1H),7.41-7.37(m,2H),7.28(d,J＝9.5Hz,1H),4.37(d,J＝10.7Hz,1H),4.03-3.99(m,1H),3.52-3.32(m,3H),2.84(s,3H),+
2.28-2.20(m,1H),2.08-1.98(m,1H),1.84-1.78(m,2H)；ESI MS m/z507[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝9.38分钟。
[0748] 实施例66
[0749] 1-{4-[反式-(4-氨基环己基)氨基]-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基}-乙酮二盐酸化物
[0750]
[0751] 遵循通用步骤IV-2，使(4-{[3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基]氨基}环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.23mmol)与TFA(2mL)反应，然后形成二盐1
酸盐，得到期望的产物(32mg,经两步27％)，为灰色固体:H NMR(300MHz,D2O)δ8.96(s,
1H),8.18-8.00(m,2H),7.53(s,2H),3.28-3.23(m,1H),2.68(s,3H),2.28-2.24(m,2H),2.+
16-2.13(m,2H),1.76-1.64(m,2H),1.57-1.45(m,2H)；ESI MS m/z445[M+H]；HPLC98.4 ％(AUC),tR＝9.34分钟。
[0752] 实施例67
[0753] 1-{4-[反式-(4-氨基环己基)氨基]-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基}乙酮二盐酸化物
[0754]
[0755] 遵循通用步骤IV-2，使(4-{[3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基]氨基}环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.20mmol)与TFA(2mL)反应，然后形成1
二盐酸盐，得到期望的产物(45mg,经两步45％)，为白色固体:H NMR(500MHz,D2O)δ8.99(s,1H),8.13(d,J＝9.0Hz,1H),8.03(d,J＝9.0Hz,1H),7.40-7.34(m,2H),4.91-4.
94(m,1H),3.35-3.28(m,1H),2.72(s,3H),2.30-2.22(m,2H),2.21-2.14(m,2H),1.75-1.68+
(m,2H),1.56-1.48(m,2H)；ESI MS m/z429[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝9.10分钟。
[0756] 实施例68
[0757] 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-{反式-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮三盐酸化物
[0758]
[0759] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮(53mg,0.13mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(41mg,0.152mmol)反应，然后形成三盐酸盐，得
1
到期望的产物(11mg,14％)，为黄色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),8.45(d,J＝ 9.0Hz,1H),8.32(d,J ＝ 9.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.88(dd,J ＝ 11.4,2.2Hz,1H),5.75-5.65(m,1H),3.70(br s,8H),3.10(br s,2H),3.01(s,3H),2.75(s,3H),2.46-2.42(m,2H),2.16-2.13(m,2H),2.05-2.02(m,1H),1.73-1.61(m,2H),1.46-1.35(m,2H)；ESI MS m/+
z526[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝9.14分钟。
[0760] 实施例69
[0761] N-(反式-4-{[3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基]氨基}-环己基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺二盐酸化物
[0762]
[0763] 遵循通用步骤IV-2，使[1-(反式-4-{[3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基]氨基}环己基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(0.19mmol)与TFA(2mL)反应，然后形成二盐酸盐，得到期望的产物(35mg,经两步30％)，为灰白色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),8.44(d,J＝9.0Hz,1H),8.33(d,J＝9.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.87(dd,J＝ 11.4,2.2Hz,1H),5.63-5.57(m,1H),3.88-3.83(m,1H),3.62(d,J＝ 6.0Hz,1H),2.76(s,3H),2.51-2.40(m,2H),2.10-2.12(m,3H),1.81-1.53(m,4H),1.08(t,J＝7.4Hz,6H)；ESI MS m/z528[M+H]+；HPLC98.9％(AUC),tR＝9.99分钟。
[0764] 实施例70
[0765] 1-{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[反式-4-(哌嗪-1-基甲基)环己基氨基]-1,5-萘啶-3-基}乙酮三盐酸化物
[0766]
[0767] 遵循通用步骤IV-2，使4-((4-((3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基-苯基)-1,5-萘啶-4-基)氨基)环己基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.298mmol)与
1
TFA(2mL)反应，然后形成三盐酸盐，得到期望的产物(84mg,经两步47％)，为黄色固体:H NMR(500MHz,D2O)δ9.00(s,1H),8.22-8.11(m,2H),7.59(s,2H),5.06(m,1H),4.76-4.71(m,1H),4.66(s,1H),3.60(s,8H),3.15(d,J＝ 6.7Hz,2H),2.74(s,3H),2.25-2.23(m,2H),2.+
02-1.97(m,2H),1.60–1.58(m,2H),1.24-1.20(m,2H)；ESI MS m/z528[M+H]；HPLC98.0％(AUC),tR＝9.29分钟。
[0768] 实施例71
[0769] (S)-1-(4-{[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基}-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮三盐酸化物
[0770]
[0771] 遵循通用步骤IV-2，使(S)-[1-(5-{[3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基-苯基)-1,5-萘啶-4-基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.197mmol)与TFA(2mL)反应，然后形成三盐酸盐，得到期望的产物(42mg,经两步33％)，为黄色固体 :1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.39(s,1H),8.49(d,J ＝ 9.0Hz,1H),8.41(d,J ＝
9.0Hz,1H),8.25(d,J ＝ 2.6Hz,1H),7.92(dd,J ＝ 9.5,2.6Hz,1H),7.57(s,2H),7.27(d,J＝9.5Hz,1H),4.37(d,J＝10.9Hz,1H),4.02-3.99(m,1H),3.52-3.32(m,3H),2.84(s,3H),
2.24-2.22(m,1H),2.07-1.95(m,1H),1.82-1.77(m,2H)；ESI MS m/z523[M+H]+；HPLC97.5％(AUC),tR＝9.56分钟。
[0772] 实施例72
[0773] (S)-1-(4-{[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基}-6-(3-氯-5-氟-4-羟基-苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮三盐酸化物
[0774]
[0775] 遵循通用步骤IV-2，使(S)-[1-(5-{[3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.20mmol)与TFA(2mL)反应，然后形成三盐酸盐，得到期望的产物(42mg,经两步34％)，为橙-黄
1
色固体 :H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.30(s,1H),8.45(d,J ＝ 9.0Hz,1H),8.35(d,J ＝
9.0Hz,1H),8.19(d,J＝2.6Hz,1H),7.68(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),7.45(br s,1H),7.27(br s,1H),7.05(d,J＝ 9.2Hz,1H),4.43-4.36(m,1H),3.94-3.92(m,1H),3.44-3.32(m,3H),2.+
81(s,3H),2.23-2.15(m,1H),2.05-1.91(m,1H),1.77-1.73(m,2H)；ESI MS m/z507[M+H]；
HPLC>99％(AUC),tR＝9.57分钟。
[0776] 实施例73
[0777] N-{反式-4-[3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基氨基]-环己基}-2-氨基丙酰胺二盐酸化物
[0778]
[0779] 遵循通用步骤IV-1，使粗制的1-{反式-4-[3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基氨基]环己基氨基}-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.13mmol)1
与HCl(5mL,2M乙醚溶液)反应，得到期望的产物(32mg,经两步41％)，为棕色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),8.45(d,J＝8.5Hz,1H),8.34(d,J＝8.5Hz,1H),8.10(s,2H),5.65-5.55(m,1H),3.90(q,J＝ 6.9Hz,1H),3.85-3.76(m,1H),2.76(s,3H),2.50-2.3
9(m,2H),2.21-2.10(m,2H),1.78-1.69(m,2H),1.65-1.52(m,2H),1.51(d,J＝ 6.9Hz,3H)；
+
ESI MS m/z516[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝9.65分钟。
[0780] 实施例74
[0781] N-{4-[3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-反式-4-基氨基]-环己基}-2-氨基丙酰胺二盐酸化物
[0782]
[0783] 遵 循通 用 步 骤IV-1，使1-{4-[3- 乙 酰基 -6-(3-氯-5-氟 -4-羟 基 苯基)-1,5-萘啶-反式-4-基氨基]环己基氨基}-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.13mmol)与HCl(5mL,2M乙醚溶液)反应，得到期望的产物(6.0mg,经两步8％)，为
1
白色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),8.44(d,J ＝8.9Hz,1H),8.33(d,J ＝
8.9Hz,1H),8.00(t,J＝1.8Hz,1H),7.87(dd,J＝11.6,1.8Hz,1H),5.65-5.57(m,2H),3.94-3.77(m,2H),2.76(s,3H),2.50-2.40(s,2H),2.20-2.12(m,2H),1.78-1.58(m,2H),1.61-1+
.52(m,2H),1.51(d,J＝7.1Hz,3H)；ESI MSm/z500[M+H]；HPLC99.0％(AUC),tR＝9.59分钟。
[0784] 实施例75
[0785] (S)-N-{4-[3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-反式-4-基氨基]-环己基}吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸化物
[0786]
[0787] 遵循通用步骤IV-1，使(S)-2-{4-[3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-反式-4-基氨基]环己基氨甲酰基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.19mmol)
1
与HCl(5mL,2M乙醚溶液)反应，得到期望的产物(70mg,经两步58％)，为灰白色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),8.45(d,J ＝ 9.0Hz,1H),8.34(d,J ＝ 9.0Hz,1H),8.0
9(s,2H),5.66-5.53(m,1H),4.24(dd,J ＝ 8.5,6.9Hz,1H),3.90-3.77(m,1H),3.46-3.30(m,2H),2.76(s,3H),2.51-2.40(m,3H),2.22-1.94(m,5H),1.80-1.53(m,4H)；ESI MS m/+
z542[M+H]；HPLC98.9％(AUC),tR＝9.88分钟。
[0788] 实施例76
[0789] (S)-N-{4-[3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-反式-4-基氨基]-环己基}吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸化物
[0790]
[0791] 遵循通用步骤IV-1，使1-{4-[3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟 基-苯基)-1,5-萘啶-4-基氨基]环己基氨基}-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.19mmol)与HCl(5mL,2M乙醚溶液)反应，得到期望的产物(46mg,经两步45％)，为灰白色
1
固 体 : H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),8.44(d,J ＝ 8.9Hz,1H),8.33(d,J ＝
8.9Hz,1H),8.00(t,J＝1.8Hz,1H),7.87(dd,J＝11.4,1.8Hz,1H),5.69-5.52(m,1H),4.23(dd,J＝ 8.5,6.9Hz,1H),3.80-3.88(m,1H),3.47-3.32(m,2H),2.75(s,3H),2.51-2.39(m,
3H),2.20-2.13(m,2H),2.12-1.95(m,3H),1.81-1.68(m,2H),1.67-1.52(m,2H)；ESI MS m/+
z527[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝9.69分钟。
[0792] 实施例77
[0793] 1-(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-4-{反式-4-[(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]-环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮
[0794]
[0795] 遵循通用步骤V，使{4-[(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-反式-4-基)-氨基]环己基甲基甲磺酸酯(170mg,0.41mmol)与吡咯烷-3-醇(680mg,7.8mmol)反应得到产1
物(33mg,17％)，为橙-棕色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.64(s,1H),7.85(d,J＝
9.2Hz,1H),7.04(d,J＝ 9.2Hz,1H),5.63-5.55(m,1H),4.61-4.54(m,1H),4.40-4.30(m,1H),3.79-3.65(m,3H),3.60-3.52(m,1H),2.88-2.80(m,1H),2.79-2.70(m,1H),2.63(s,2H),
2.63-2.53(m,1H),2.53-2.48(m,1H),2.47-2.35(m,2H),2.30-2.05(m,6H),2.00-1.89(m,2H),1.75-1.70(m,1H),1.62-1.52(m,1H),1.40-1.31(m,2H),1.21-1.10(m,2H)；ESI MS m/+
z454[M+H]；HPLC98.1％(AUC),tR＝8.66分钟。
[0796] 实施例78
[0797] 1-{6-(吡咯烷-1-基)-4-[反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基氨基]-1,5-萘啶-3-基}乙酮
[0798]
[0799] 遵循通用步骤V，使{4-[(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-4-基)氨基]-环己基}甲基甲磺酸酯(180mg,0.437mmol)与吡咯烷(34mg,0.48mmol)反应，得到期望
1
的产物(34mg,18％)，为棕色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.63(s,1H),7.83(d,J＝
9.2Hz,1H),7.02(d,J ＝ 9.2Hz,1H),5.57(br s,1H),3.61-3.53(m,4H),2.63(s,6H),2.4
5(d,J ＝ 7.0Hz,2H),2.30-2.18(m,2H),2.14-2.04(m,4H),1.98-1.91(m,2H),1.89-1.80+
(m,4H),1.68-1.55(m,1H),1.40-1.28(m,2H),1.18-1.08(m,2H)；ESI MS m/z422[M+H] ；
HPLC97.5％(AUC),tR＝9.68分钟。
[0800] 实施例79
[0801] N-{反式-4-[3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基氨基]-环己基}-2-氨基-3-甲基丁酰胺二盐酸化物
[0802]
[0803] 遵循通用步骤IV-2，使1-(4-(3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基-苯基)-1,5-萘啶-4-基氨基)环己基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.19mmol)与1
HCl(5mL,2M乙醚溶液)反应，得到期望的产物(55mg,经两步47％)，为灰白色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),8.45(d,J ＝9.0Hz,1H),8.33(d,J＝ 9.0Hz,1H),8.10(s,2H),5.67-5.53(m,1H),3.91-3.80(m,1H),3.62(d,J＝ 6.0Hz,1H),2.76(s,3H),2.49-2.
40(m,2H),2.25-2.10(m,3H),1.81-1.54(m,4H),1.07(dd,J＝ 9.0,6.9Hz,6H)；ESI MS m/+
z544[M+H]；HPLC99.0％(AUC),tR＝10.15分钟。
[0804] 实施例80
[0805] 环丙基{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[反式-4-(二甲基氨基)-环己基氨基]-1,5-萘啶-3-基}甲酮二盐酸化物
[0806]
[0807] 遵循通用步骤II，使{6-氯-4-[反式-4-(二甲基氨基)环己基-氨基]-1,5-萘啶-3-基}(环丙基)甲酮(50mg,0.13mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(65g,0.23mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到期望的产物(65g,84％)，为灰白色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.43(s,1H),8.46(d,J＝9.0Hz,1H),8.36(d,J＝ 9.0Hz,1H),8.11(s,2H),5.64-5.54(m,1H),3.51-3.44(m,1H),2.9
1(s,6H),2.93-2.89(m,1H),2.63-2.56(m,2H),2.32-2.24(m,2H),1.87-1.68(m,4H),1.33-
1.18(m,4H).；ESI MS m/z499[M+H]+；HPLC>99％(AUC),tR＝10.12分钟。
[0808] 实施例81
[0809] 1-[6-(3-氯-5-氟-4-甲氧基苯基)-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]-环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基]乙酮二盐酸化物
[0810]
[0811] 遵循通用步骤II，使{6-氯-4-[反式-4-(二甲基氨基)环己基-氨基]-1,5-萘啶-3-基}(环丙基)甲酮(50mg,0.13mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(61mg,0.23mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到期望的1
产物(58g,78％)，为灰白色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.43(s,1H),8.46(d,J＝
8.9Hz,1H),8.36(d,J＝9.0Hz,1H),8.00(t,J＝1.9Hz,1H),7.91(dd,J＝11.6,2.2Hz,1H),5.66-5.56(m,1H),3.53-3.43(m,1H),2.91(s,6H),2.93-2.86(m,1H),2.62-2.54(m,2H),+
2.33-2.23(m,2H),1.88-1.69(m,4H),1.33-1.18(m,4H).ESI MS m/z483[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝9.84分钟。
[0812] 实施例82
[0813] 1-(4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮三盐酸化物
[0814]
[0815] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]-环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮(60mg,0.17mmol)与5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(60mg,0.25mmol)反应，然后形
1
成三盐酸盐，得到期望的产物(7.5mg,9％)，为灰白色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.19(s,1H),9.08(s,2H),8.65(d,J＝8.9Hz,1H),8.44(d,J＝8.9Hz,1H),7.72(d,J ＝
3.7Hz,1H),6.91(d,J＝3.6Hz,1H),5.69-5.59(m,1H),3.18(d,J＝6.8Hz,2H),2.94(s,6H),2.77(s,3H),2.55-2.45(m,2H),2.08-1.98(m,3H),1.76-1.64(m,2H),1.48-1.36(m,2H).+
ESI MS m/z443[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝9.25分钟。
[0816] 实施例83
[0817] (S)-{4-[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基]-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基}(环丙基)甲酮
[0818]
[0819] 遵循通用步骤IV-2，使(S)-1-{5-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基-苯基)-3-(环丙烷羰基)-1,5-萘啶-4-基氨基)吡啶-2-基]哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.16mmol)与TFA(3mL)反应，得到期望的产物(33mg,40％)，为橙-红色
1
固 体:HNMR(500MHz,CD3OD)δ9.15(s,1H),8.06(d,J ＝ 9.0Hz,1H),8.01(d,J ＝
9.0Hz,1H),7.94(d,J＝2.7Hz,1H),7.40(s,1H),7.33(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),6.94(dd,J＝12.6,2.3Hz,1H),6.69(d,J＝8.9Hz,1H),4.20-4.10(m,1H),3.87-3.77(m,1H),3.30-3.
21(m,1H),3.13-3.03(m,2H),2.91-2.83(m,1H),2.17-2.06(m,1H),1.90-1.82(m,1H),1.77+
-1.51(m,2H),1.43-1.04(m,4H)；ESI MS m/z533[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝9.97分钟。
[0820] 实施例84
[0821] 1-(4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-6-(4-甲氧基苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮二盐酸化物
[0822]
[0823] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]-环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮(72g,0.20mmol)与(4-甲氧基苯基)硼酸(45g,0.30mmol)反1
应，然后形成二盐酸盐，得到期望的产物(80mg,79％)，为橙色固体:H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.13(s,1H),8.45(d,J＝9.0Hz,1H),8.31(d,J＝9.0Hz,1H),8.15-8.03(m,2H),7.24-7.12(m,2H),5.73-5.59(m,1H),3.91(s,3H),3.13(d,J＝ 6.7Hz,2H),2.94(s,6H),2.75(s,3H),2.50-2.42(m,2H),2.09-1.96(m,3H),1.77-1.60(m,2H),1.45-1.25(m,2H)；ESI MS m/+
z433[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝9.83分钟。
[0824] 实施例85
[0825] 1-[6-(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]-环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基]乙酮二盐酸化物
[0826]
[0827] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]-环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮(77g,0.21mmol)与(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)硼酸1
(70g,0.32mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到期望的产物(80g,66％)，为棕色固体:H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.18(s,1H),8.52(d,J ＝ 9.0Hz,1H),8.39(d,J ＝ 9.0Hz,1H),8.20(s,2H),5.74-5.59(m,1H),3.99(s,3H),3.09(d,J ＝ 6.6Hz,2H),2.94(s,6H),2.76(s,3H),2.48-2.40(m,2H),2.10-2.00(m,3H),1.79-1.61(m,2H),1.50-1.31(m,2H)；ESI MS m/+
z501[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝10.49分钟。
[0828] 实施例86
[0829] 1-(4-{反式 -4-[(二甲 基 氨基) 甲基] 环己 基氨 基}-6-(6-羟 基 吡啶-3-基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮二盐酸化物
[0830]
[0831] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮(74g,0.21mmol)与(6-羟基吡啶-3-基)硼酸(43g,0.31mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到期望的产物(49g,48％)，为黄色固体:1HNMR(500MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),8.41-8.29(m,4H),6.76(d,J ＝ 9.5Hz,1H),5.58-5.50(m,1H),3.13(d,J ＝6.7Hz,2H),2.94(s,6H),2.75(s,3H),2.49-2.40(m,2H),2.08-2.00(m,3H),1.73-1.61(m,2H),1.39-1.27(m,2H)；ESIMS m/z420[M+H]+；HPLC>99％(AUC),tR＝8.43分钟。
[0832] 实施例87
[0833] 5-(7-乙酰基-8-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-1,5-萘啶-2-基)-2-吡啶甲腈二盐酸化物
[0834]
[0835] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环-己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮(77g,0.21mmol)与5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
氧杂硼杂环戊-2-基)-2-吡啶甲腈(72g,0.32mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得
1
到期望的产物(100g,95％)，为浅棕色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.46(d,J＝
2.2Hz,1H),9.21(s,1H),8.70(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),8.63(d,J＝8.9Hz,1H),8.47(d,J＝
8.9Hz,1H),8.17(d,J＝8.2Hz,1H),5.58-5.50(m,1H),3.14(d,J＝6.8Hz,2H),2.94(s,6H),2.77(s,3H),2.49-2.42(m,2H),2.05-1.97(m,3H),1.75-1.65(m,2H),1.39-1.27(m,2H)；
+
ESI MS m/z429[M+H]；HPLC96.2％(AUC),tR＝8.88分钟。
[0836] 实施例88
[0837] 1-(4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-6-(4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮二盐酸化物
[0838]
[0839] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]-环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮(76g,0.21mmol)与(4-羟基苯基)硼酸(43g,0.32mmol)反1
应，然后形成二盐酸盐，得到期望的产物(35g,34％)，为黄色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.11(s,1H),8.41(d,J＝8.9Hz,1H),8.28(d,J＝8.9Hz,1H),8.03-7.97(m,2H),7.04-6.98(m,2H),5.73-5.62(m,1H),3.11(d,J ＝ 6.8Hz,2H),2.94(s,6H),2.75(s,3H),2.50-2.+
42(m,2H),2.06-1.99(m,3H),1.73-1.61(m,2H),1.40-1.27(m,2H)；ESI MS m/z419[M+H]；
HPLC>99％(AUC),tR＝9.24分钟。
[0840] 实施例89
[0841] 1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-甲基氨基}-1,5-萘啶-3-基]乙酮二盐酸化物
[0842]
[0843] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基]甲基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮(100mg,0.27mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四 甲
基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(86g,0.30mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到
1
期望的产物(50mg,38％)，为淡黄色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),8.45(dd,J＝ 9.0,1.5Hz,1H),8.37(d,J ＝ 9.1Hz,1H),8.08(d,J ＝ 2.1Hz,2H),4.51(dd,J ＝
7.2,1.9Hz,2H),3.33-3.24(m,1H),2.87(s,6H),2.78(s,3H),2.30-2.20(m,4H),2.03(dtd,J ＝ 18.7,7.3,6.9,3.4Hz,1H),1.65(qd,J ＝ 13.2,12.3,3.8Hz,2H),1.42(qd,J ＝+
14.6,13.8,3.6Hz,2H),0.14-0.06(m,2H)；ESI MS m/z487[M+H]；HPLC95.0％(AUC),tR＝
9.74分钟。
[0844] 实施例90
[0845] 1-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-{[反式-4-(二甲基氨基)-环己基]甲基氨基}-1,5-萘啶-3-基]乙酮二盐酸化物
[0846]
[0847] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-甲基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮(100g,0.27mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(85g,0.30mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到期望的产物(50g,38％)，为白色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.12(s,1H),8.43(d,J＝ 9.0Hz,1H),8.36(d,J ＝ 8.9Hz,1H),8.01-7.95(m,1H),7.87(dd,J ＝
11.5,2.2Hz,1H),4.51(d,J＝7.0Hz,2H),4.25(d,J＝6.7Hz,1H),3.27(dt,J＝12.2,3.3Hz,1H),2.87(s,3H),2.77(d,J＝ 16.7Hz,6H),2.28-2.19(m,1H),2.09-1.95(m,1H),1.84(s,
1H),1.64(qd,J＝12.8,12.1,3.7Hz,1H),1.41(qd,J＝14.0,13.3,3.4Hz,1H),1.27(dd,J＝23.6,12.3Hz,1H)；ESI MS m/z471[M+H]+；HPLC98.9％(AUC),tR＝8.55分钟。
[0848] 实施例91
[0849] 1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(反式-4-羟基环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基]-乙酮盐酸化物
[0850]
[0851] 遵循通用步骤II，使1-[6-氯-4-(反式-4-羟基环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基]乙酮(160mg,0.50mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(165mg,0.60mmol)反应，然后形成盐酸盐，得到期望的产物(120mg,56％)，
1
为淡黄色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.11(s,1H),8.44(d,J＝9.0Hz,1H),8.30(d,J＝ 9.0Hz,1H),8.00(t,J ＝ 1.9Hz,1H),7.87(dd,J ＝ 11.5,2.3Hz,1H),5.60(tt,J ＝
10.5,4.2Hz,1H),3.75(tt,J＝ 9.6,4.2Hz,1H),2.75(s,3H),2.42-2.35(m,2H),2.14-2.06+
(m,2H),1.74-1.54(m,4H)；ESI MSm/z430[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝10.9分钟。
[0852] 实施例92
[0853] 1-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(反式-4-羟基环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基]乙酮盐酸化物
[0854]
[0855] 遵循通用步骤II，使1-[6-氯-4-(反式-4-羟基环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基]乙酮(160mg,0.50mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(160g,0.60mmol)反应，然后形成盐酸盐，得到期望的产物(120mg,57％)，
1
为灰白色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.11(s,1H),8.45(d,J＝9.1Hz,1H),8.30(d,J＝
9.0Hz,1H),8.11(s,2H),5.60(dq,J ＝ 10.1,4.5Hz,1H),4.94-4.83(m,1H),3.75(tt,J ＝
7.6,3.9Hz,1H),3.66(s,2H),3.41-3.31(m,1H),2.75(s,3H),2.38(dd,J ＝ 9.0,5.3Hz,2+
H),2.14-2.07(m,2H),2.03(s,1H),1.74-1.57(m,4H)；ESI MS m/z446[M+H]；HPLC96.7 ％(AUC),tR＝11.1分钟。
[0856] 实施例93
[0857] 1-{6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-({顺式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}-氨基)-1,5-萘啶-3-基}乙酮二盐酸化物
[0858]
[0859] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{顺式-4-[(二甲基氨基)甲基]-环己基氨 基}-1,5-萘 啶 -3-基)乙 酮 (120mg,0.30mmol)与2- 氯-6-氟-4-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(100mg,0.30mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到期望的产物(150mg,81％)，为灰白色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.17(s,1H),8.46(d,J ＝ 9.0Hz,1H),8.45-8.30(m,1H),7.99(q,J ＝ 2.7,1.7Hz,1H),7.90-7.82(m,1H),5.93(p,J ＝ 4.2Hz,1H),3.20(d,J ＝ 7.1Hz,2H),2.95(s,6H),2.78(s,3H),2.15(dddt,J ＝ 44.4,14.7,11.4,4.1Hz,3H),2.01-1.86(m,2H),1.61(dtd,J ＝+
14.3,10.8,3.6Hz,3H),1.20(s,1H)；ESI MSm/z471[M+H]；HPLC95.7％(AUC),tR＝9.9分钟。
[0860] 实施例94
[0861] 1-{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-({顺式-4-[(二甲基氨基)甲基]-环己基}氨基)-1,5-萘啶-3-基}乙酮二盐酸化物
[0862]
[0863] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{顺式-4-[(二甲基氨基)甲基]-环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮(120mg,0.30mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(100mg,0.30mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到
1
期望的产物(150mg,81％)，为灰白色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.17(s,1H),8.47(d,J＝9.0Hz,1H),8.34(d,J ＝8.9Hz,1H),8.11(s,2H),5.92(p,J ＝4.4Hz,1H),3.21(d,J ＝
7.2Hz,2H),2.96(s,6H),2.78(s,3H),2.25-2.05(m,3H),1.99-1.88(m,2H),1.62(dtd,J ＝+
14.1,11.2,10.8,3.7Hz,3H),1.20(s,1H)；ESI MS m/z487[M+H]；HPLC96.5％(AUC),tR＝
9.9分钟。
[0864] 实施例95
[0865] (R)-1-{4-[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基]-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基}乙酮三盐酸化物
[0866]
[0867] 遵循通用步骤IV-2，使(R)-1-(5-(3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.10mmol)与
1
TFA(1.5mL)反应，得到期望的产物(37mg,74％)，为黄-棕色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.28(s,1H),8.49-8.31(m,2H),8.16(d,J＝2.7Hz,1H),7.63(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),7.
51(s,2H),6.98(d,J＝9.1Hz,1H),4.40(dd,J＝12.7,3.6Hz,1H),3.93(d,J＝13.4Hz,1H),3.41-3.19(m,3H),2.80(s,3H),2.16(m,1H),1.97-1.89(m,1H),1.78-1.65(m,2H)；ESI MS +
m/z523[M+H]；HPLC98.1％(AUC),tR＝9.87分钟。
[0868] 实施例96
[0869] (R)-1-{4-[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基]-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基}乙酮
[0870]
[0871] 遵循通用步骤IV-2，使(R)-1-(5-(3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.16mmol)与TFA(2.0mL)反应，得到期望的产物(56mg,67％)，为黄-棕色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.27(s,1H),8.40(d,J ＝ 9.0Hz,1H),8.33(d,J ＝ 9.0Hz,1H),8.16(d,J ＝
2.7Hz,1H),7.59(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.20(d,J＝11.7Hz,1H),6.97(d,J＝ 9.1Hz,1H),4.39(dd,J ＝ 12.6,3.4Hz,1H),3.38-3.94(m,2H),3.43-3.21(m,5H),2.79(s,3H),2.17(m,,2H),1.93(m,1H),1.80-1.66(m,2H).；ESI MS m/z507[M+H]+；HPLC98.8 ％(AUC),tR＝9.34分钟。
[0872] 实施例97
[0873] 2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯
[0874]
[0875] 在圆底烧瓶中，将乙酰乙酸乙酯(100g,0.77mol)、原甲酸三乙酯(130g,0.92mol)和乙酸酐(150g,1.5mol)的混合物在135℃加热6-18h，所述圆底烧瓶装配有用于收集反应过程中所产生的乙醇的蒸馏装置。冷却、浓缩该反应并在高真空下蒸馏残余物，得到期望的+产物(100g,70％)，为淡黄色油状物:ESI MS m/z187[M+H]。
[0876] 实施例98
[0877] 2-[(6-氯吡啶-3-基氨基)亚甲基)]-3-氧代丁酸乙酯
[0878]
[0879] 在圆底烧瓶中，将2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(48g,0.26mol)和2-氯-5-氨基吡啶(33g,0.26mol)在氯苯(150mL)中的混合物在135℃加热4h，所述圆底烧瓶装配有用于收集反应过程中所产生的乙醇的蒸馏装置。冷却并浓缩反应混合
1
物，然后将残余物在乙醚中研磨并过滤，得到期望的产物(55g,79％)，为灰白色固体:H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.76(d,12.3Hz,1H),8.42(s,1H),8.38(s,1H),8.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.52-7.48(m,1H),7.37-7.34(m,1H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),2.56(s,1H),1.35(t,J＝+
7.1Hz,3H)；ESI MS m/z269[M+H]。
[0880] 实施例99
[0881] 2-[(6-甲氧基吡啶-3-基氨基)亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯
[0882]
[0883] 在圆底烧瓶中，将2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(100g,0.54mol)和2-甲氧基-5-氨基吡啶(67g,0.54mol)在氯苯(500mL)中的混合物在135℃加热4h，所述圆底烧瓶装配有用于收集反应过程中所产生的乙醇的蒸馏装置。冷却并浓缩反应混合物，然后将残余物在乙醚中研磨并过滤，得到期望的产物(120g,84％)，为灰白色固
1
体:H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.74(d,12.3Hz,1H),8.35(d,J ＝ 13.0Hz,1H),8.07(d,J＝ 2.8Hz,1H),7.55(d,J ＝ 8.8,2.9Hz,,1H),6.79(d,J ＝ 8.8Hz,1H),4.30(q,J ＝+
7.1Hz,2H),2.55(s,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,1H)；ESI MS m/z265[M+H]。
[0884] 实施例100
[0885] 1-(4-羟基-6-甲氧基-1,5-萘啶-3-基)乙酮
[0886]
[0887] 在250℃，历时3至5分钟，向含DowthermTM A的烧瓶(500mL)中逐份加入2-[(6-甲氧基吡啶-3-基氨基)亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯(75g,0.28mol)，然后将反应混合物再搅拌30至60分钟。将反应混合物从热源移开，冷却至室温并用己烷稀释以促进沉淀。过滤固体，用己烷和乙腈洗涤并在真空下干燥，得到期望的产物(60g,46％)，为灰白色
1
固体:H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.48(bs,1H),8.45(d,J＝5.2Hz,1H),8.00(d,J＝8.9Hz,1H),7.40-7.37(m,1H),7.21(d,J ＝ 8.9Hz,1H),7.01-6.99(m,1H),3.96(s,3H),2.61(s,+
3H)；ESI MS m/z219[M+H]。
[0888] 实施例101
[0889] 1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)乙酮
[0890]
[0891] 遵循方案1中所概述的合成路线的制备：
[0892] 在250℃，历时3至5分钟，向含DowthermTM A的烧瓶(500mL)中逐份加入2-[(6-氯吡啶-3-基氨基)亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯(10g,27mmol)，然后将反应混合物再搅拌30至45分钟。将反应混合物从热源移开，冷却至室温并用己烷稀释以促进沉淀。过滤固体，用己烷洗涤并在真空下干燥，得到中间体1-(6-氯-4-羟基-1,5-萘啶-3-基)乙酮，将其在纯磷酰氯中与起催化作用的N,N-二甲基甲酰胺在70℃加热4h。将反应混合物冷却并慢慢倾入冰-冷的饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯的剧烈搅拌的混合物中。将各层分离并以硫酸钠干燥有机层，过滤并将滤液浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯+
化残余物，得到期望的产物(3g,经两步46％)，为棕色固体:ESI MS m/z241[M+H]。
[0893] 遵循方案2中所概述的合成路线的制备：
[0894] 向2-[(6-甲氧基吡啶-3-基氨基)亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯(70g,0.32mol)在乙腈(800ml)中的混悬液中加入三甲基甲硅烷基氯(trimethylsilylchloride)(173g,1.6mol)和碘化钠(140g,0.96mol)并将反应混合物回流加热2h。将反应混合物冷却至室温并加入饱和的硫代硫酸钠水溶液。浓缩混合物除去乙腈，用盐水稀释，将固体过滤并干燥，得到中间体1-(4,6-二羟基-1,5-萘啶-3-基)乙酮。将该中间体混悬在二氯乙烷(350mL)中，然后加入磷酰氯(200mL)和起催化作用的N,N-二甲基甲酰胺，并将反应混合物在80℃加热搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并通过慢慢倾入冰-冷的饱和碳酸氢钠水溶液或3N氢氧化钠中来淬灭。浓缩淬灭的反应混合物除去二氯乙烷，经由过滤收集所得固体并通过色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯)将其纯化，得到期望的产物(50g,经2步74％)，1
为棕色固体:H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),8.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(d,J＝
8.8Hz,1H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.28-3.18(m,1H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),ESI MS m/+
z241[M+H]。
[0895] 实施例102
[0896] 3-(6-氯吡啶-3-基氨基)-2-(环丙烷羰基)丙烯酸甲酯
[0897]
[0898] 在圆底烧瓶中，将3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(7.2g,50mmol)、原甲酸三乙酯(13mL,75mmol)和2-氯-5-氨基吡啶(6.4g,50mmol)的混合物在145℃加热3h，所述圆底烧瓶装配有用于收集反应过程中所产生的乙醇的短程(short path)蒸馏装置。冷却并浓缩反应，然后通过色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到期望的产物(4.2g,28％)，1
为淡黄色油状物:H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.78(d,12.5Hz,1H),8.40-8.34(m,1H),8.28(d,J＝ 2.9Hz,1H),7.51-7.44(m,1H),7.35(d,J＝ 8.6Hz,1H),4.30(q,J＝ 7.1Hz,2H),3.
28-3.18(m,1H),1.36(t,J ＝ 7.1Hz,3H),1.17-1.09(m,2H),1.02-0.86(m,2H).ESI MS m/+
z281[M+H]。
[0899] 实施例103
[0900] 环丙基(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)甲酮
[0901]
[0902] 在250℃，历时3至5分钟，向含DowthermTM A的烧瓶(500mL)中逐份加入3-(6-氯吡啶-3-基氨基)-2-(环丙烷羰基)丙烯酸甲酯(4.2g,15mmol)，然后将反应混合物再搅拌30至45分钟。将反应混合物从热源移开，冷却至室温并用己烷稀释以促进沉淀。过滤固体，用己烷洗涤并在真空下干燥，得到中间体(6-氯-4-羟基-1,5-萘啶-3-基)(环丙基)甲酮，将其在纯磷酰氯(10mL)中与起催化作用的N,N-二甲基甲酰胺在70℃加热4h。将反应混合物冷却并慢慢倾入冰-冷的饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯的剧烈搅拌的混合物中。
将各层分离并以硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。通过色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯)
1
纯化残余物，得到期望的产物(0.78g,经两步20％)，为棕色固体:H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),8.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),2.65(t,J＝7.7,4.5Hz,1H+
),1.52-1.42(m,2H),1.32-1.22(m,2H)；ESI MS m/z268[M+H]。
[0903] 实施例104
[0904] 3-(6-氯吡啶-3-基氨基)-2-(甲基磺酰基)丙烯酸乙酯
[0905]
[0906] 在圆底烧瓶中，将3-乙氧基-2-(甲基磺酰基)丙烯酸乙酯(7.0g,32mmol)和2-氯-5-氨基吡啶(4.1g,32mmol)在氯苯(16mL)中的混合物在135℃加热搅拌3h，所述圆底烧瓶装配有用于收集反应过程中所产生的乙醇的短程蒸馏装置。将反应冷却，浓缩，并通过色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到期望的产物(8.2g,84％)，为淡黄色油状物:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.61(d,13.4Hz,1H),8.34(d,J＝ 13.4Hz,1H),8.27(d,J ＝ 2.9Hz,1H),7.50(dd,J ＝ 8.6,3.0Hz,1H),7.37(d,J ＝
8.6Hz,1H),4.41(q,J ＝ 7.2Hz,2H),3.18(s,3H),1.42(t,J ＝ 7.2Hz,3H)；ESI MS m/z305[M+H]+.
[0907] 实施例105
[0908] 2,8-二氯-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶
[0909]TM
[0910] 在250℃，历时3至5分钟，向含Dowtherm A的烧瓶(500mL)中逐份加入3-(6-氯吡啶-3-基氨基)-2-(甲基磺酰基)丙烯酸乙酯(8.2g,30mmol)，然后将反应混合物再搅拌30至45分钟。将反应混合物从热源移开，冷却至室温并用己烷稀释以促进沉淀。经由过滤收集固体，过滤，用己烷洗涤并在真空下干燥，得到中间体6-氯-3-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-4-醇，将其在纯磷酰氯(31mL)中与起催化作用的N,N-二甲基甲酰胺在70℃加热搅拌4h。将反应混合物冷却并慢慢倾入冰-冷的饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯的剧烈搅拌的混合物中。将各层分离并以硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。通过色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到期望的产物(2.7g,经两步33％)，
1
为棕色固体:H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.50(s,1H),8.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(d,J＝+
8.8Hz,1H),3.41(s,3H)；ESI MS m/z278[M+H]。
[0911] 实施例106
[0912] 2-氯-1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)乙酮
[0913]
[0914] 向1-(4,6-二氯 -1,5-萘啶-3-基) 乙酮(3.0g,12mmol)在THF(120mL) 中的溶液中加入苄基三甲基二氯碘酸铵(benzyltrimethylammonium dichloroiodate)(4.3g,12mmol)并将反应混合物在70℃搅拌5h。冷却反应混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释并用二氯甲烷萃取。以无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并将滤液浓缩。通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到期望的产物(1.1g,32％)，为灰白色固体。ESI MS m/z275[M+H]+。
[0915] 实施例107
[0916] 2-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)-2-氧代乙基乙酸酯
[0917]
[0918] 向乙酸(0.32mL,5.5mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.87mL,5.0mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中加入2-氯-1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)乙酮(0.26g,0.96mmol)并将反应混合物在室温搅拌4h。用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用二氯甲烷萃取。以无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并将滤液浓缩。通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷/乙+酸乙酯)纯化残余物，得到期望的产物(0.12g,42％)，为白色固体。ESI MS m/z299[M+H].[0919] 实施例108
[0920] 4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基甲酸苄酯
[0921]
[0922] 向可商购的4-(氨基甲基)环己基-氨基甲酸苄酯(15g,57mmol)在水(150mL)中的混悬液中加入甲醛(14mL,0.17mol,37％溶液)和甲酸(6.5mL,0.17mol)。将混合物加热至回流2h，冷却至室温(rt)，用2N NaOH中和并用CH2Cl2萃取。以无水硫酸钠干燥有机萃取物，过滤并浓缩，得到期望的产物(16g,96％)，为褐色(tan)蜡状固体:APCI MS m/+z291[C17H26N2O2+H]。
[0923] 实施例109
[0924] 反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己胺二乙酸盐
[0925]
[0926] 向含在甲醇/乙酸(100mL,3:1)中的Pd/C(1.5g,Degussa型E101)的烧瓶中加入在甲醇/乙酸(300mL,3:1)中的4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基甲酸苄
酯(16g,54mmol)并将反应混合物在H2气氛(1atm)下室温搅拌6h。经由硅藻土过
滤反应混合物，浓缩滤液并用甲苯共沸。将稠密的油状物在真空下干燥，得到期望的
1
产物(18g,粗制的)，为蜡状固体，其不经任何纯化即可使用:H NMR(300MHz,CD3OD)δ3.11-2.98(m,1H),2.78(d,J＝7.0Hz,2H),2.69(s,6H),2.07(br d,J＝13.9Hz,4H),2.0
2-1.86(m,2H),1.92(s,6H),1.79-1.67(m,1H),1.53-1.35(m,2H),1.20-1.05(m,2H)。
[0927] 实施例110
[0928] [反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
[0929]
[0930] 向反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲基甲磺酸酯(1.8g,6.0mmol)、K2CO3(1.7g,12mmol)和KI(600mg,3.6mmol)在乙腈(30mL)中的混悬液中逐滴加入吡咯烷(5.0mL,60mmol)并将反应混合物在85℃加热16h。将溶液冷却至室温，用饱和的NaHCO3溶液稀释并用CHCl3/异丙醇(3:1)的混合物萃取。以硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并将滤液浓缩。通过色谱法(硅胶，甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，得到期望的产物(1.3g,76％)，+为白色固体。ESIMS m/z283[C16H30N2O2+H]。
[0931] 实施例111
[0932] 反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己胺二盐酸化物
[0933]
[0934] 向(反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g,4.5mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入6N HCl水溶液(6mL)和水(6mL)并将反应混合物在65℃加热搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并浓缩，得到期望的产物(1.2g,>99％)，为灰白色固体。+
ESI MS m/z183[C11H22FN2+H]。
[0935] 实施例112
[0936] (反式-4-[2-(二甲基氨基)乙基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
[0937]
[0938] 向[反式-4-(2-氨基乙基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(970mg,4.0mmol)和多聚甲醛(360mg,12mmol)在甲醇(40mL)中的混悬液中加入氰基硼氢化钠(750mg,12mmol)和乙酸(1滴)。将所得混悬液在室温搅拌16h，用饱和的NaHCO3溶液稀释并用CHCl3/异丙醇(3:1)的混合物萃取。以无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并将滤液浓缩。通过色谱法(硅胶，甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，得到期望的产物(340mg,31％)，为白色固体。ESI +MS m/z271[C15H30N2O2+H]。
[0939] 实施例113
[0940] 反式-4-[2-(二甲基氨基)乙基]环己胺二盐酸化物
[0941]
[0942] 遵循通用步骤IV-1，使反式-4-[2-(二甲基氨基)乙基]-环己基}氨基甲酸叔丁酯(330mg,1.2mmol)与6N HCl(2mL)反应，得到期望的产物，为粘稠的无色油状物，其可不经纯化即可使用。
[0943] 实施例114
[0944] N2-[2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2,5-二胺
[0945]
[0946] 向2-氯-5-硝基吡啶(500mg,3.1mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(310mg,3.5mmol)和三乙胺(0.64mL,4.6mmol)并将反应混合物在室温搅拌16h。浓缩反应混合物，将残余物溶于二氯甲烷并用1N HCl水溶液和水洗涤。以无水硫酸钠干燥有机层，过滤并将滤液浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(30mL)，用氮气脱气，装以起催化作用的10重量％Pd/C(0.3g)，然后将反应混合物置于氢气气氛(40Psi)下直至如LCMS分析所示还原完全。将反应混合物经硅藻土过滤并将滤液浓缩，得到期望的产物+(280mg,50％)，为紫色固体:ESI MS m/z181[C9H16N4+H].
[0947] 实施例115
[0948] 6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-3-胺
[0949]
[0950] 在室温，向2-氯-5-硝基吡啶(500mg,3.1mmol)在二噁烷(30mL)中的溶液中加入2-(二甲基氨基)乙醇(309mg,3.5mmol)和60重量％NaH(0.15g,3.7mmol)并将反应混合物在室温搅拌直至通过LCMS分析反应完全。将反应混合物倾入到冰-冷的水上并用二氯甲烷萃取产物。以硫酸钠干燥有机层，过滤并将滤液浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(30mL)，用氮气脱气，装以起催化作用的10重量％Pd/C(0.3g)，然后将反应混合物置于氢气气氛(40Psi)下直至通过LCMS分析还原完全。将反应混合物经硅藻土过滤并将滤液浓缩，得到+
期望的产物(340mg,61％)，为紫色固体:ESI MS m/z182[C9H15N3O+H]。
[0951] 实施例116
[0952] [1-(5-氨基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基](甲基)氨基甲酸叔丁酯
[0953]
[0954] 向可商购的甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,5.0mmol)在THF(25mL)中的溶液中加入三乙胺(0.70mL,5.0mmol)和2-氯-5-硝基吡啶(500mg,3.1mmol)并将反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。以硫酸钠干燥有机层，过滤并将滤液浓缩。通过色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到期望的产物(1.0g,定量)，为黄色固体。将固体溶于四氢呋喃(50mL)，用氮气脱气，装以起催化作用的10重量％Pd/C(0.5g)，然后将反应混合物置于氢气气氛(40Psi)下直至通过LCMS分析还原完全。将反应混合物经硅藻土过滤并将滤液浓缩，得到期望的产物+
(940mg,100％)，为红色油状物。ESI MS m/z293[C15H24N4O2+H]。
[0955] 实施例117
[0956] {反式-4-[(二甲基-d6-氨基)甲基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
[0957]
[0958] 向反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基)环己基]甲基甲磺酸酯(310mg,1.0mmol)、KI(330mg,2.0mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.8mL,10mmol)在乙腈(4mL)中的混悬液中加入二甲基-d6-胺盐酸化物(350mg,4.0mmol)，然后将反应管在 微波仪(microwave)中在100℃加热1h。冷却反应混合物，用饱和的NaHCO3水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。以硫酸钠干燥有机层，过滤并将滤液浓缩，得到产物(240mg,90％)，为浅棕色固+
体。ESI MS m/z263[C14H22D6N2O2+H]
[0959] 实施例118
[0960] 反式-4-[(二甲基氨基-d6)甲基]环己胺二盐酸化物
[0961]
[0962] 向{反 式 -4-[(二 甲 基 -d6-氨基)甲基 ]环己基 }氨基甲酸叔丁酯(750mg,2.9mmol) 在THF(10mL) 的 溶 液 中 加 入 水(5mL) 和HCl(6.0M 的 H2O溶液,5.0mL,30mmol)。将所得溶液在65℃加热搅拌2h，浓缩并干燥，得到白色半固体，其可不经进一步纯化或表征来使用。
[0963] 实施例119
[0964] 反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
[0965]
[0966] 向反式-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(750mg,3.5mmol)、多聚甲醛(320mg,10mmol)和氰基硼氢化钠(660mg,13mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中加入乙酸(起催化作用的)并将反应在室温搅拌18h。用水和二氯甲烷稀释反应混合物并将各层分离。用
1M氢氧化钠将水层调节至pH10，然后用二氯甲烷萃取。以硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并将滤液浓缩，得到期望的产物(800mg,95％)，为白色固体:ESI MS m/z243[C13H26N2O2+H]+。
[0967] 实施例120
[0968] 反式-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺
[0969]
[0970] 向反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(800mg,3.3mmol)的溶液中加入TFA(5mL)并将反应混合物在75℃加热搅拌18h。浓缩反应混合物，将残余物装载到离子交换柱上，先后用甲醇和7N氨水的甲醇溶液冲洗，得到期望的产物。将含产物的级分(fractions)浓缩至干，得到期望的产物，为游离碱(400mg,85％)，为橙色油状+物:ESI MS m/z143[C8H18N2+H]。
[0971] 实施例121
[0972] 6-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-胺
[0973]
[0974] 向2-氯-5-硝基吡啶(500mg,3.1mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(400mg,3.5mmol)和三乙胺(0.64mL,4.6mmol)并将反应混合物在室温搅拌16h。浓缩反应混合物至干，将残余物溶于二氯甲烷并用1N HCl水溶液和水洗涤。以无水硫酸钠干燥有机层，过滤并将滤液浓缩至干。将残余物溶于四氢呋喃(30mL)，用氮气脱气，装以起催化作用的10重量％Pd/C(0.3g)，然后将反应混合物置于氢气气氛(40Psi)下直至如LCMS分析所示还原完全。将反应混合物经硅藻土过滤并将滤液浓缩，得到期望的产+物(360mg,56％)，为紫色固体:ESI MS m/z207[C11H18N4+H]。
[0975] 实施例122
[0976] 1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
[0977]
[0978] 向2-氯-5-硝基吡啶(500mg,3.1mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(700mg,3.5mmol)和三乙胺(0.64mL,4.6mmol)并将反应混合物在室温搅拌16h。浓缩反应混合物至干，将残余物溶于二氯甲烷并用1N HCl水溶液和水洗涤。以无水硫酸钠干燥有机层，过滤并将滤液浓缩至干。将残余物溶于四氢呋喃(30mL)，用氮气脱气，装以起催化作用的10重量％Pd/C(0.3g)，然后将反应混合物置于氢气气氛(40Psi)下直至如LCMS分析所示还原完全。将反应混合物经硅藻土过滤并将滤液浓缩，得到期望的产+物(850mg,93％)，为紫色固体:ESI MS m/z293[C15H24N4O2+H]。
[0979] 实施例123
[0980] (S)-1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
[0981]
[0982] 向2-氯-5-硝基吡啶(500mg,3.1mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入(S)-哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(700mg,3.5mmol)和三乙胺(0.64mL,4.6mmol)并将反应混合物在室温搅拌16h。浓缩反应混合物至干，将残余物溶于二氯甲烷并用1N HCl水溶液和水洗涤。以无水硫酸钠干燥有机层，过滤并将滤液浓缩至干。将残余物溶于四氢呋喃(30mL)，用氮气脱气，装以起催化作用的10重量％Pd/C(0.3g)，然后将反应混合物置于氢气气氛(40Psi)下直至如LCMS分析所示还原完全。将反应混合物经硅藻土过滤并将滤液浓缩，得+到期望的产物(945mg,定量)，为紫色固体:ESI MS m/z293[C15H24N4O2+H]。
[0983] 实施例124
[0984] 4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0985]
[0986] 在室温，向硝基吡唑(3.0g,25mmol)、4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.0g,30mmol)和三苯基膦(7.9g,30mmol)在THF(200mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(diisopropyl azodicarboxylate)(6.0g,30mmol)并将反应混合物搅拌16h。浓缩反应混合物并通过色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到期望的产物(4.2g,57％)，为白色固体。
[0987] 实施例125
[0988] 1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺
[0989]
[0990] 向氢化铝锂(lithium aluminum hydride)(0.32g,8.4mmol)in THF(15mL)中的混悬液中加入4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg,1.7mmol)在THF(10mL)中的溶液并将反应混合物在60℃加热搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃并通过先后慢慢加入乙醇(0.3mL)、水(0.3mL)和3NNaOH水溶液(0.3mL)来淬灭。将所得混合物搅拌30分钟，过滤，将滤液浓缩并干燥，得到期望的产物(280mg)，其不经任何纯化即可使用:ESI MS m/z181[M+H]+。
[0991] 实施例126
[0992] 2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚
[0993]
[0994] 将4-溴-2,6-二氯苯 酚(45g,0.20mol)、KOAc(39g,0.40mol)、双(频哪 醇合)二硼(61g,0.22mol)和Pd(dppf)Cl2(8.1g,0.010mol)装入烧瓶，然后加入1,4-二噁烷(1200mL)。将反应混合物用氮气脱气并在90℃加热搅拌16h。冷却反应混合物，用二氯甲烷稀释，过滤并将滤液浓缩至干。通过色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到黄色油状物，将其用己烷处理，然后过滤所得固体，得到期望的产物(24g,44％)，为白色固体:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.57(t,J＝1.3Hz,1H),7.42(dd,J＝10.2,1.3Hz,1H),1.33(s,12H)。
[0995] 实施例127
[0996] 2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚
[0997]
[0998] 遵循实施例106中所概述的步骤，使4-溴-2-氯-6-氟苯酚(270mg,1.2mmol)与双(频哪醇合)二硼(305mg,1.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(98mg,0.12mmol)反应，得到期1
望的产物(340mg,定量(quant.))，为无色油状物:H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.57(t,J＝
1.3Hz,1H),7.42(dd,J＝10.2,1.3Hz,1H),1.33(s,12H)。
[0999] 实施例128
[1000] 1-{6-氯-4-[反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基]-1,5-萘啶-3-基}乙酮
[1001]
[1002] 遵循通用步骤I，使1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)乙酮(250mg,1.0mmol)1 1
与反式-N,N-二甲基环己烷-1,4-二胺二盐酸化物(336mg,1.6mmol)反应，得
1
到期望的产物(156mg,38％)，为浅棕色固体:H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.88(br s,1H),8.94(s,1H),8.08(d,J＝8.7Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),5.07-4.92(m,1H),2.6
7(s,3H),2.34(s,6H),2.39-2.32(m,2H),2.31-2.22(m,1H),2.07-1.99(m,2H),1.56-1.35(+
m,4H)；ESI MS m/z347[M+H]。
[1003] 实施例129
[1004] (6-氯-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)(环丙基)甲酮
[1005]
[1006] 遵循通用步骤I，使环丙基(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)-甲酮(267mg,1.0mmol)与反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己胺二乙酸盐(270mg,1.0mmol)反应，得到期望的产物(150mg,39％)，为灰白色固体:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.85(br s,1H),9.19(s,1H),8.08(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),4.97(br s,1H),2.72-
2.62(m,1H),2.31-2.24(m,2H),2.22(s,6H),2.13(d,J＝ 7.2Hz,2H),1.96-1.89(m,2H),1.
55-1.46(m,1H),1.36(qd,J＝ 12.4,3.3Hz,2H),1.28-1.22(m,2H),1.21-1.09(m,2H),1.08-1.02(m,2H)；ESI MS m/z387[M+H]+。
[1007] 实施例130
[1008] 1-(6-氯-4-{反式-4-[2-(二甲基氨基)乙基]环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮
[1009]
[1010] 遵循通用步骤I，使1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)乙酮(250mg,1.0mmol)与反式-4-[2-(二甲基氨基)乙基]环己胺二盐酸化物(300mg,1.2mmol)反应，1
得到期望的产物(140mg,36％)，为灰白色固体:H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.88(br s,1H),8.93(s,1H),8.07(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),5.04-4.96(m,1H),2.6
7(s,3H),2.36-2.22(m,4H),2.24(s,6H),1.93-1.83(dd,J＝ 13.9,3.5Hz,2H),1.49-1.31(+
m,5H),1.27-1.15(m,2H)；ESI MS m/z375[M+H]。
[1011] 实施例131
[1012] 1-(6-氯-4-{顺式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮
[1013]
[1014] 遵循通用步骤I，使1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)乙酮(500mg,2.1mmol)与顺式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己胺(300mg,2.0mmol)反应，得到期望的产物+
(400mg,55％)，为黄色固体:ESI MS m/z361[M+H]。
[1015] 实施例132
[1016] 6-氯-N-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}-3-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-4-胺
[1017]
[1018] 遵循通用步骤I，使2,8-二氯-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶(150mg,0.54mmol)与反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己胺二乙酸盐(190mg,0.68mmol)反应，得到期望的产物1
(150mg,68％)，为浅黄色固体:H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.70-7.60(m,1H),7.57(d,J＝ 8.8Hz,1H),5.05-4.95(m,1H),3.09(s,3H),2.34-2.24(m,8H),2.18(d,J＝ 7.0Hz,2H),2.00-1.92(m,2H),1.57-1.50(m,1H),1.42-1.30(m,2H),1.+
24-1.12(m,2H)；ESI MS m/z397[M+H]。
[1019] 实施例133
[1020] 反式-N1-[6-氯-3-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-4-基]-N4,N4-二甲基环己烷-1,4-二胺
[1021]
[1022] 遵循通用步骤I，使2,8-二氯-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶(140mg,0.52mmol)1 1
与反式-N,N-二甲基环己烷-1,4-二胺二盐酸化物(140mg,0.65mmol)反应，得到期望
1
的产物(68mg,34％)，为灰白色固体:H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),8.15(d,J＝
8.8Hz,1H),7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),5.06-4.96(m,1H),3.09(s,3H),2.33(s,6H),2.33-2.28(m,2H),2.27-2.17(m,1H),2.06-1.99(m,2H),1.56-1.32(m,4H)；
+
ESI MS m/z383[M+H]。
[1023] 实施例134
[1024] 6-氯-N-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-3-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-4-胺[1025]
[1026] 遵循通用步骤I，使2,8-二氯-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶(150mg,0.53mmol)与4-[(二甲基氨基)甲基]苯胺(120mg,0.80mmol)反应，得到期望的产物(150mg,80％)，为黄 色固体 :1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.95(s,1H),8.18(d,J ＝
8.8Hz,1H),7.52(d,J＝ 8.7Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),7.12-7.04(m,2H),3.49(s,2H),3.1
7(s,3H),2.30(s,6H)；ESI MS m/z391[M+H]+。
[1027] 实施例135
[1028] 1-(6-氯-4-{3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮[1029]
[1030] 遵循通用步骤I，使1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)乙酮(250mg,1.0mmol)与3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯胺(240mg,1.3mmol)反应，得到期望的产物(230mg,57％)，
1
为 黄 色 固 体 :H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.79(br s,1H),8.99(s,1H),8.16(d,J ＝
8.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.29-7.20(m,1H),7.07(d,J＝7.7Hz,1H),7.03-6.96(m,2H),2.85-2.77(m,2H),2.72-2.66(m,2H),2.59-2.49(m,4H),2.53(s,3H),1.84-1.74(m,+
4H)；ESI MS m/z395[M+H]。
[1031] 实施例136
[1032] 1-(6-氯-4-{6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-3-基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮
[1033]
[1034] 遵循通用步骤I，使1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)乙酮(170mg,0.71mmol)与6-[2-( 二 甲 基 氨 基) 乙 氧 基] 吡 啶-3- 胺(160mg,0.90mmol) 反 应，得 到1
期望的产物(120mg,44％)，为浅棕色固体 :H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.63(br
s,1H),9.08(s,1H),8.11(d,J ＝ 8.8Hz,1H),7.99(d,J ＝ 2.7Hz,1H),7.47(d,J ＝
8.7Hz,1H),7.41(dd,J ＝ 8.8,2.8Hz,1H),6.80(d,J ＝ 8.7Hz,1H),4.46(t,J ＝+
5.6Hz,2H),2.76(t,J＝5.6Hz,2H),2.74(s,3H),2.36(s,6H)；ESI MS m/z386[M+H]。
[1035] 实施例137
[1036] 6-氯-N-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)-3-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-4-胺
[1037]
[1038] 遵循通用步骤I，使2,8-二氯-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶(150mg,0.54mmol)与6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-3-胺(120mg,0.65mmol)反应，得到期望的产物(160mg,70％)，为浅黄色固体:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H),8.98(s,1H),8.17(d,J＝ 8.8Hz,1H),7.98(d,J ＝ 2.8Hz,1H),7.52(d,J ＝ 8.8Hz,1H),7.42(dd,J ＝8.8,2.8Hz,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),4.46(t,J＝5.5Hz,2H),3.20(s,3H),2.76(t,J＝
5.6Hz,2H),2.37(s,6H)；ESI MS m/z422[M+H]+。
[1039] 实施例138
[1040] 1-[6-氯-4-(反式-4-羟基环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基]乙酮
[1041]
[1042] 遵循通用步骤I，使1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)乙酮(480mg,2.0mmol)与反式-4-氨基环己醇(287mg,2.5mmol)反应，得到期望的产物(500mg,78％)，为橙-红色固体:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.90(s,1H),8.95(s,1H),8.09(d,J＝8.7Hz,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),5.10(tdt,J＝11.2,8.0,3.9Hz,1H),3.76(tt,J＝10.0,4.3Hz,1H),2.68(s,3H),2.33-2.24(m,2H),2.13-2.04(m,2H),1.63-1.41(m,8H)；ESI MS m/z320[M+H]+。
[1043] 实施例139
[1044] 1-(6-氯-4-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基]甲基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮
[1045]
[1046] 遵循通用步骤I，使1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)乙酮(300mg,1.2mmol)与反式-4-(氨基甲基)-N,N-二甲基环己胺(350mg,1.5mmol)反应，得到期望的产1
物(400mg,86％)，为橙-红色固体:H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.95(s,1H),8.11(d,J＝
8.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),4.07(d,J＝6.5Hz,2H),2.69(s,3H),2.32(s,6H),2.13+
-1.95(m,4H),1.43-1.08(m,4H)；ESI MS m/z361[M+H]。
[1047] 实施例140
[1048] 1-{6-氯-4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基]-1,5-萘啶-3-基}乙酮
[1049]
[1050] 遵循通用步骤I，使1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)乙酮(250mg,1.0mmol)与(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(160mg,1.3mmol)反应，得到期望的产物(170mg,49％)，1
为浅黄-棕色固体:H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.06(br s,1H),8.95(s,1H),8.10(d,J＝
8.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H),2.99-2.92(m,2H),2.69(s,3H),2.32(s,3H),2.07-1.98(m,2H),1.97-1.89(m,2H),1.85-1.75(m,1H),1.57-1.47(m,2H)；
+
ESI MS m/z333[M+H]
[1051] 实施例141
[1052] (S)-1-{5-[3-(环丙烷羰基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基氨基]吡啶-2-基}哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
[1053]
[1054] 遵循通用步骤II，使(S)-1-{5-[6-氯-3-(环丙烷羰基)-1,5-萘啶-4-基氨 基]吡 啶-2-基} 哌啶 -3-基 氨 基甲 酸 叔 丁 酯(98mg,0.19mmol)与2,6- 二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(87mg,0.30mmol)反1
应，得到期望的产物(73mg,60％)，为红-棕色固体:H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.55(br s,1H),9.29(s,1H),8.25(d,J ＝ 8.8Hz,1H),8.03(d,J ＝ 2.7Hz,1H),7.92(d,J ＝
8.8Hz,1H),7.46(s,2H),7.32(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),6.67(d,J＝9.0Hz,1H),4.78-4.72(m,1H),3.87-3.69(m,3H),3.29-3.07(m,2H),2.79-2.71(m,1H),1.98-1.69(m,2H),1.45(s,+
9H),1.31-1.22(m,2H),1.16-1.06(m,2H)；ESI MS m/z649[M+H]。
[1055] 实施例142
[1056] (S)-1-{5-[6-氯-3-(环丙烷羰基)-1,5-萘啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
[1057]
[1058] 遵循通用步骤I，使环丙基(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)-甲酮(267mg,1.0mmol)与(S)-1-(5-氨基吡啶-2-基)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(340mg,1.2mmol)反1
应，得到期望的产物(329mg,63％)，为棕色固体:H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.19(br s,1H),9.03(s,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),8.04(d,J＝2.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),6.70(d,J＝9.1Hz,1H),4.78(br s,1H),3.83-3.62(m,3H),3.47-3.25(m,2H),2.55-2.47(m,1H),1.97-1.83(m,2H),1.73-1.58(m,1H),1.45(s,9H),1.12-1.04(m+
,2H),1.00-0.90(m,2H)；ESI MS m/z523[M+H]。
[1059] 实施例143
[1060] 1-(6-氯-4-(反式-4-((二甲基氨基-d6)甲基)环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮
[1061]
[1062] 遵循通用步骤I，使1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)乙酮(100mg,0.42mmol)与反式-4-[(二甲基氨基-d6)甲基]环己胺(87mg,0.37mmol)反应，得到期望的产物(85mg,63％)，为浅 棕色 固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.96(s,1H),8.11(d,J ＝8.8Hz,1H),7.70(d,J ＝ 8.7Hz,1H),5.08-4.98(m,1H),2.68(s,3H),2.34-2.24(m,4H),2.00-1.91(m,2H),1.68-1.53(m,1H),1.46-1.36(m,2H),1.25-1.15(m,2H)；ESI MS m/z367[M+H]+。
[1063] 实施例144
[1064] 1-(6-氯-4-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮[1065]
[1066] 遵循通用步骤I，使1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)乙酮(150mg,0.64mmol)与4-[2-(二甲基氨基)乙基)苯胺(110mg,0.64mmol)反应，得到期望的产物(143mg,60％)，
1
为 黄 色 固 体 :H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.86(br s,1H),8.99(s,1H),8.14(d,J ＝
8.8Hz,1H),7.50(d,J ＝ 8.8Hz,1H),7.22-7.15(m,2H),7.11-7.04(m,2H),2.87(t,J ＝+
8.1Hz,2H),2.70-2.60(m,2H),2.55(s,3H),2.39(s,6H)；ESI MS m/z369[M+H]。
[1067] 实施例145
[1068] 反式-N1-[6-氯-3-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶-4-基]-N4,N4-二甲基环己烷-1,4-二胺
[1069]
[1070] 遵循通用步骤I，使2,8-二氯-7-(甲基磺酰基)-1,5-萘啶(140mg,0.52mmol)与1 1
反式-N,N-二甲基环己烷-1,4-二胺二盐酸化物(140mg,0.65mmol)反应，得到期望的产+
物(68mg,34％)，为灰白色固体:ESI MS m/z383[M+H]
[1071] 实施例146
[1072] 1-{6-氯-4-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基氨基]-1,5-萘啶-3-基}乙酮
[1073]
[1074] 遵循通用步骤I，使1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)乙酮(250mg,1.0mmol)与1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(216mg,1.2mmol)反应，得到期望的产物1
(304mg,76％}，其为浅橙色固体:H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),8.12(d,J＝8.7Hz,1H),7.56-7.48(m,2H),7.42(d,J＝0.6Hz,1H),4.18-4.11(m,1H),3.00(d,J＝11.4Hz,2H+
),2.67(s,3H),2.34(s,3H),2.26-2.02(m,6H)；ESI MS m/z385[M+H]。
[1075] 实施例147
[1076] 1-{5-[3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基氨基]嘧啶-2-基}吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
[1077]
[1078] 遵循通用步骤II，使1-[5-(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-4-基氨基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.25mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(110mg,0.38mmol)反应，得到产物
1
(120mg,80％)，为橙色固体:H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.02(s,1H),9.12(s,1H),8.28-8.
20(m,3H),7.93(d,J ＝ 8.8Hz,1H),7.39(s,2H),4.72(br s,1H),4.36(br s,1H),3.86(br s,1H),3.65(br s,2H),3.40(br s,1H),2.80(s,3H),2.28(br s,1H),2.03-1.93(m,1H),1.4+
8(s,9H)；ESI MS m/z610[M+H]。
[1079] 实施例148
[1080] 1-[5-(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-4-基氨基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
[1081]
[1082] 遵循通用步骤I，使1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)乙酮(300mg,1.2mmol)与1-(5-氨基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(380mg,1.4mmol)反应，得到期望的
1
产物(468mg,78％)，其为黄-橙色固体:H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.72(s,2H),9.09(s,2H),8.21(s,3H),8.11(d,J＝8.7Hz,2H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.26(s,2H),4.70(s,2H),4.38(s,2H),3.90(dd,J＝11.6,6.1Hz,2H),3.78-3.66(m,4H),3.52(dd,J＝11.6,4.3Hz,2H),2.77(s,5H),2.31(dq,J＝13.4,7.2Hz,2H),1.57(s,2H),1.47(s,17H),1.19(s,1H)；ESI +
MS m/z484[M+H]。
[1083] 实施例149
[1084] 1-(6-氯-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮
[1085]
[1086] 遵 循 通 用 步 骤 I，使 1-(4,6- 二 氯 -1,5- 萘 啶 -3- 基 ) 乙 酮(250mg,1.0mmol)与4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺(260mg,1.3mmol)反 应，1
得到期望的产物(250mg,58％)，为黄色固体:H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.04(br s,1H),9.01(s,1H),8.14(d,J ＝ 8.7Hz,1H),7.49(d,J ＝ 8.7Hz,1H),7.30(d,J ＝
8.0Hz,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,2H),3.52(s,2H),2.58(s,3H),2.48(br s,8H),2.30(s,3H)；
+
ESI MS m/z410[M+H]。
[1087] 实施例150
[1088] 1-(6-氯-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]哌啶-1-基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮
[1089]
[1090] 遵循通用步骤I，使1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)乙酮(250mg,1.0mmol)与4-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]哌啶(230mg,1.3mmol)反应，得到期望的产物(190mg,47％)，
1
为黄色固体:H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝
8.7Hz,1H),3.98-3.90(m,2H),3.32-3.23(m,2H),2.58-2.50(m,6H),2.55(s,3H),1.86-1.5+
3(m,11H)；ESI MS m/z387[M+H]。
[1091] 实施例151
[1092] 1-(6-氯-4-{6-[2-(二甲基氨基)乙基氨基]吡啶-3-基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮
[1093]
[1094] 遵循通用步骤I，使1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)乙酮(300mg,1.2mmol)与N2-[2-(二甲基氨基)乙基]吡啶-2,5-二胺(320mg,1.5mmol)反应，得到期望的产物(210mg,37％)，为橙色固体:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.41(br s,1H),9.02(s,1H),8.13-8.07(m,1H),7.95(d,J＝2.5Hz,1H),7.47(dd,J＝8.7,1.1Hz,1H),7.29-7.23(m,1H),6.44(d,J＝8.8Hz,1H),5.12(t,J＝5.1Hz,1H),3.41(q,J＝5.7Hz,2H),2.69(s,3H),2.60(t,J＝6.0Hz,2H),2.30(s,6H)；ESI MS m/z385[M+H]+。
[1095] 实施例152
[1096] 1-[6-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-1,5-萘啶-3-基]乙酮
[1097]
[1098] 遵循通用步骤I，使1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)乙酮(220mg,0.91mmol)与1-甲基哌啶-4-胺(160mg,1.4mmol)反应，得到期望的产物(200mg,69％)，为浅棕色固
1
体:H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.98(s,1H),8.96(s,1H),8.10(d,J＝8.7Hz,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),5.11(br s,1H),2.98-2.870(m,2H),2.69(s,3H),2.41-2.28(m,5H),2.28-2.+ +
20(m,2H),1.85-1.73(m,2H)；ESI MS m/z319[M+H]；ESI MS m/z319[M+H] 。
[1099] 实施例153
[1100] (S)-1-[5-(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-4-基氨基)吡啶-2-基]哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
[1101]
[1102] 遵循通用步骤I，使1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)乙酮(260mg,1.1mmol)与(S)-1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(470mg,1.6mmol)反应，得到期望的产物(350mg,65％)，为橙 -红色固体 :1H NMR(300MHz,CDCl3)
δ11.48(s,1H),9.04(s,1H),8.10(d,J＝8.7Hz,1H),8.01(d,J＝2.8Hz,1H),7.46(d,J＝
8.7Hz,1H),7.31(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),6.73(d,J＝9.0Hz,1H),4.80(br s,1H),3.85-3.
62(m,3H),3.55-3.25(m,3H),2.71(s,3H),1.96-1.84(m,1H),1.82-1.70(m,1H),1.72-1.55(m,1H),1.45(s,9H)；ESI MS m/z497[M+H]+。
[1103] 实施例154
[1104] 1-{6-氯-4-[反式-4-(羟基甲基)环己基氨基]-1,5-萘啶-3-基}乙酮
[1105]
[1106] 遵循通用步骤I，使1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)乙酮(200mg,0.83mmol)与(反式-4-氨基环己基)甲醇(130mg,1.0mmol)反应，得到期望的产物(180mg,65％)，1
为橙 - 黄色固体 :H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.90(s,1H),8.94(s,1H),8.08(d,J ＝
8.7Hz,1H),7.52(d,J＝ 8.7Hz,1H),5.10-4.92(m,1H),3.58-3.47(m,2H),2.68(s,3H),2.3
7-2.23(m,2H),2.01-1.89(m,2H),1.65-1.51(m,1H),1.42-1.30(m,2H),1.29-1.18(m,2H)；
+
ESI MS m/z334[M+H]。
[1107] 实施例155
[1108] {6-氯-4-[反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基]-1,5-萘啶-3-基}(环丙基)甲酮
[1109]
[1110] 遵 循 通 用 步 骤 I，使 环 丙 基 (4,6-二 氯-1,5- 萘 啶 -3-基 )甲 酮1 1
(243mg,0.91mmol)与反式-N,N-二甲基环己烷-1,4-二胺(168mg,1.2mmol)反应，得到期望的产物(150mg,44％)，为浅黄色固体。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ10.83(br s,1H),9.20(s,1H),8.09(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),4.98(brs,1H),2.71-2.63(m,1H),2.33(s,6H),2.34-2.29(m,2H),2.28-2.19(m,1H),2.06-1.97(m,2H),1.54-1.3+
3(m,4H),1.31-1.22(m,2H),1.11-1.01(m,2H).ESI MS m/z373[M+H]。
[1111] 实施例156
[1112] {反式-4-[(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-4-基)氨基]环己基}甲基甲磺酸酯[1113]
[1114] 向1-{6-氯-4-[反式-4-(羟基甲基)环己基氨基]-1,5-萘啶-3-基}乙酮(140mg,0.42mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三乙胺(0.12mL,0.84mmol)和甲磺酰氯(65μL,0.84mmol)并将反应混合物在室温搅拌4h。用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物，将各层分离并浓缩有机层，得到粗产物(180mg)，为黄色固体，其不经进
1
一步纯化即可使用:H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.90(br s,1H),8.95(s,1H),8.09(d,J＝
8.7Hz,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),5.10-4.95(m,1H),4.11(d,J＝6.5Hz,2H),3.03(s,3H),2.68(s,3H),2.39-2.26(m,2H),2.01-1.92(m,2H),1.90-1.78(m,1H),1.47-1.24(m,4H)；
+
ESI MS m/z412[M+H]。
[1115] 实施例157
[1116] 4-{[反式-4-(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-4-基氨基)环己基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[1117]
[1118] 遵循通用步骤V，使{4-[(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-4-基)氨基]-环己基}甲基甲磺酸酯(170mg,0.42mmol)与4-[(反式-4-氨基环己基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(93mg,0.50mmol)反应，得到期望的产物(150mg,73％)，为黄色固体。ESI MS m/+z502[M+H]。
[1119] 实施例158
[1120] 1-{6-氯-4-[反式-4-(吗啉代甲基)环己基氨基]-1,5-萘啶-3-基}乙酮
[1121]
[1122] 遵循通用步骤V，使{反式-4-[(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-4-基)-氨基]环 己 基}甲 基甲 磺 酸 酯(230mg,0.56mmol)与 吗啉 (72mg,0.84mmol)反 应，
1
得到期望的产物 (85mg,38％)，为黄色固体 :H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.90(br s,1H),8.94(s,1H),8.08(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),5.11-4.88(m,1H),3.7
7-3.65(m,4H),2.68(s,3H),2.46-2.38(m,4H),2.36-2.21(m,2H),2.21-2.15(m,2H),2.01-+
1.89(m,2H),1.64-1.50(m,1H),1.46-1.07(m,4H)；ESI MS m/z403[M+H]。
[1123] 实施例159
[1124] 1-[6-氯-4-(反式-4-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基]环己基氨基)-1,5-萘啶-3-基]乙酮
[1125]
[1126] 遵循通用步骤V，使{反式-4-[(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-4-基)-氨基]环己基}甲基甲磺酸酯(240mg,0.58mmol)与2-甲基氨基乙醇(88mg,1.2mmol)
反应，得到期望的产物(110mg,47％ )，为黄色固体 :1H NMR(300MHz,CDCl3)
δ10.89(s,1H),8.94(s,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),5.09-4.88(m,1H),3.63(t,J＝5.3Hz,2H),2.68(s,3H),2.59(br s,2H),2.31(br s,7H),2.04-1.91(m,2+
H),1.68-1.50(m,1H),1.48-1.07(m,4H；ESI MS m/z391[M+H]。
[1127] 实施例160
[1128] 1-{6-氯-4-[反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基氨基]-1,5-萘啶-3-基}乙酮
[1129]
[1130] 遵循通用步骤I，使1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)乙酮(220mg,0.92mmol)与4-(吡咯烷-1-基甲基)环己胺(200mg,1.1mmol)反应，得到期望的产物(67mg,19％)，
1
为 棕 色 固 体 :H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.88(br s,1H),8.93(s,1H),8.07(d,J ＝
8.7Hz,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),5.09-4.88(m,1H),2.66(br s,7H),2.46(d,J＝7.1Hz,
2H),2.37-2.25(m,2H),2.08-1.76(m,6H),1.72-1.55(m,1H),1.51-1.12(m,4H)；ESI MS m/+
z387[M+H]。
[1131] 实施例161
[1132] 1-[5-(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-4-基氨基)吡啶-2-基]-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
[1133]
[1134] 遵循通用步骤I，使1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)乙酮(610mg,2.5mmol)与1-(5-氨 基 吡 啶-2-基) 哌 啶-3-基 氨 基 甲 酸 叔 丁 酯(590mg,3.0mmol) 反应，得到期望的产物(420mg,35％)，为橙 -红色固体 :1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.47(s,1H),9.01(s,1H),8.09(d,J＝8.7Hz,1H),8.01(d,J＝2.6Hz,1H),7.45(d,J＝
8.7Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),6.72(d,J＝ 9.1Hz,1H),4.95-4.90(m,1H),3.85-3.67(m,3H),3.47-3.27(m,2H),2.69(s,3H),1.97-1.88(m,1H),1.86-1.75(m,1H),1.73-1.59(m,2H),
1.45(s,9H)；ESI MS m/z497[M+H]+。
[1135] 实施例162
[1136] 1-(6-氯-4-{反式-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮
[1137]
[1138] 遵循通用步骤I，使1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)乙酮(250mg,1.0mmol)与反式-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]环己胺(330mg,1.6mmol)反应，得到期望的产物1
(32mg,7％)，为黄色固体:H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.93-10.89(m,1H),8.95(s,1H),8.11(d,J＝8.7Hz,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),5.09-4.90(m,1H),3.31(br s,4H),2.90(br s,
4H),2.75(s,3H),2.68(s,3H),2.43-2.24(m,4H),1.99-1.87(m,2H),1.62-1.46(m,1H),1.4+
7-1.07(m,4H)；ESI MS m/z416[M+H]。
[1139] 实施例163
[1140] {反式-4-[(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-4-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
[1141]
[1142] 遵循通用步骤I，使1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)乙酮(480mg,2.0mmol)与(反式-4- 氨基环 己基)氨 基甲 酸叔丁 酯(430mg,2.0mmol)反应，得到 期1
望的产物(600mg,71％ }，其为浅橙色固体 :H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.91(br s,1H),8.96(s,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),5.10-4.99(m,1H),4.4
8(br s,1H),3.55(br s,1H),2.69(s,3H),2.34-2.25(m,2H),2.19-2.10(m,2H),1.56-1.45+
(m,2H),1.47(s,9H),1.44-1.33(m,2H)；ESI MS m/z419[M+H]。
[1143] 实施例164
[1144] 2-(6-氯-4-{反 式-4-[(二 甲 基氨 基)甲 基]环 己 基 氨基}-1,5- 萘啶-3-基)-2-氧代乙基乙酸酯
[1145]
[1146] 遵循通用步骤I，使2-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)-2-氧代乙基乙酸酯(101mg,0.33mmol)与反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己胺(67mg,0.43mmol)反应，得到期望的产物(90mg,65％)，为灰白色固体。ESI MS m/z419[M+H]+。
[1147] 实施例165
[1148] 1-(6-氯-4-{反 式-4-[(二 甲 基氨 基)甲 基]环 己 基 氨基}-1,5- 萘啶-3-基)-2-羟基乙酮
[1149]
[1150] 向2-(6-氯-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)-2-氧代乙基乙酸酯(90mg,0.22mmol)在甲醇中的溶液中加入新磨碎的碳酸钾(90mg,0.65mmol)并将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。以无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并将滤液浓缩。通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到期望的产物(18mg,22％)，为黄色固体。
+
ESI MS m/z377[M+H]。
[1151] 实施例166
[1152] 1-{4-[(4-氨基环己基)氨基]-6-氯-1,5-萘啶-3-基}乙酮二盐酸化物
[1153]
[1154] 遵循通用步骤IV-1，使{反式-4-[(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-4-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(360mg,0.86mmol)与HCl(5mL,2M乙醚溶液)反应，得到期望的产物(190mg,56％)，为白色固体。ESI MS m/z318[M+H]+。
[1155] 实施例167
[1156] 1-{6-氯-4-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基氨基]-1,5-萘啶-3-基}乙酮
[1157]
[1158] 遵循通用步骤I，使1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)乙酮(200mg,0.83mmol)与4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺(310mg,1.24mmol)反应，得到期望的产物(78mg,25％)，为棕 - 橙色固体 :1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.06(s,1H),9.03(s,1H),8.15(d,J＝ 8.7Hz,1H),7.50(d,J ＝ 8.7Hz,1H),7.41(d,J ＝ 8.3Hz,2H),7.13(d,J ＝8.3Hz,2H),3.85(br s,2H),2.80(br s,4H),2.60(s,3H),1.92(br s,4H)；ESI MS m/z381[M+H]+。
[1159] 实施例168
[1160] 1-[5-(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-4-基氨基)吡啶-2-基]-吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
[1161]
[1162] 遵循通用步骤I，使1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)乙酮(200mg,0.83mmol)与1-(5-氨基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(360mg,1.2mmol)反应，得到期望的产物(360mg,85％)，为暗红色固体::1H NMR(500MHz,CDCl3)
δ11.39(s,1H),9.02(s,1H),8.10(d,J＝8.7Hz,1H),8.02(d,J＝2.6Hz,1H),7.47(d,J＝
8.7Hz,1H),7.32(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.37(d,J＝8.8Hz,1H),4.91(br s,1H),3.73-3.
62(m,2H),3.51-3.38(m,2H),2.83(s,3H),2.68(s,3H),2.28-2.06(m,2H),1.49(s,9H)；ESI MS m/z497[M+H]+。
[1163] 实施例169
[1164] 1-(6-氯-4-{6-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮
[1165]
[1166] 遵循通用步骤I，使1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)乙酮(250mg,1.0mmol)与N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(260mg,1.2mmol)反应，得到期望的产物(380mg,89％)，1
为橙色固体 :H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.35(s,1H),9.00(s,1H),8.10(d,J ＝
8.7Hz,1H),8.02(dd,J ＝ 2.7,0.7Hz,1H),7.47(d,J ＝ 8.7Hz,1H),7.30(dd,J ＝
8.9,2.7Hz,1H),6.35(d,J＝ 8.9Hz,1H),3.88-3.77(m,1H),3.62-3.72(m,1H),3.49-3.37(m,1H),3.33-3.22(m,1H),2.94-2.76(m,1H),2.68(s,3H),2.34(s,6H),2.34-2.18(m,1H),2+
.06-1.89(m,1H)；ESI MS m/z411[M+H]。
[1167] 实施例170
[1168] 4-[7-乙酰基-8-({反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}氨基)-1,5-萘啶-2-基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
[1169]
[1170] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]-环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)乙酮(92mg,0.25mmol)与3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(120mg,0.37mmol)反应，得+
到粗产物(100mg)，为棕色固体，其不经任何纯化即可向前进行:ESI MS m/z521[M+H]。
[1171] 实施例171
[1172] 1-(5-(3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基氨基)-吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
[1173]
[1174] 遵循通用步骤II，使1-(5-(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-4-基氨基)-吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(91mg,0.183mmol)与2,6-二
氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(79mg,0.273mmol)反应，+
得到粗产物(72mg)，为橙色固体，其不经任何纯化即可向前进行:ESI MS m/z623[M+H]。
[1175] 实施例172
[1176] 1-(5-(3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
[1177]
[1178] 遵循通用步骤II，使1-[5-(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(94mg,0.19mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(77mg,0.28mmol)反应，得到粗产物(79mg)，为+橙色固体，其不经任何纯化即可向前进行:ESI MS m/z607[M+H]。
[1179] 实施例173
[1180] (1-{反式-4-[(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-4-基)氨基]环己基-氨基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[1181]
[1182] 遵循通用步骤VI，使1-{4-[(4-氨基环己基)氨基]-6-氯-1,5-萘啶-3-基}乙酮二盐酸化物(300mg,0.94mmol)与2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酸(310mg,1.4mmol)反应，得到期望的产物(320mg,65％)，为白色固体。ESI MS m/+
z518[M+H]。
[1183] 实施例174
[1184] 1-{反式-4-[3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基氨基]环己基氨基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
[1185]
[1186] 遵循通用步骤II，使(1-{反式-4-[(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-4-基)氨基]环己基氨基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.19mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(50mg,0.23mmol)+
反应，得到粗产物(115mg)，为灰白色固体:ESI MS m/z628[M+H]。
[1187] 实施例175
[1188] 反式-4-{[3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基]氨基环己基}氨基甲酸叔丁酯
[1189]
[1190] 遵循通用步骤II，使反式-4-[(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-4-基)-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.23mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(81mg,0.28mmol)反应，得到粗产物，其不经任何纯化即可向前进+行:ESI MS m/z545[M+H]。
[1191] 实施例176
[1192] (R)-1-(5-(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
[1193]
[1194] 遵循通用步骤I，使1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)乙酮(340mg,1.4mmol)与(R)-1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(500mg,1.7mmol)反应，得到期望+的产物(410mg,58％)，为棕-橙色固体。ESI MS m/z497[M+H]。
[1195] 实施例177
[1196] (R)-1-(5-(3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
[1197]
[1198] 遵循通用步骤II，使(R)-1-(5-(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.40mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(170mg,0.60mmol)反应，得到期望的产物+(210mg,85％)，为橙色固体。ESI MS m/z623[M+H]。
[1199] 实施例178
[1200] (R)-1-(5-(3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
[1201]
[1202] 遵循通用步骤II，使(R)-1-(5-(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.40mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(165mg,0.60mmol)反应，得到期望的产物+(125g,51％)，为黄-橙色固体。ESI MS m/z607[M+H]。
[1203] 实施例179
[1204] [1-(5-{[3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
[1205]
[1206] 遵循通用步骤II，使(1-{5-[(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-4-基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.20mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(65mg,0.24mmol)反应，得到粗产物，其不经任+何纯化即可向前进行:ESI MS m/z607[M+H]。
[1207] 实施例180
[1208] [1-(5-{[3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
[1209]
[1210] 遵循通用步骤II，使(1-{5-[(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-4-基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.20mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(68mg,0.24mmol)反应，得到粗产物(45mg)，其+不经任何纯化即可向前进行:ESI MS m/z623[M+H]。
[1211] 实施例181
[1212] 1-{4-[3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-反式-4-基氨基]环己基氨基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
[1213]
[1214] 遵循通用步骤II，使[1-({4-[(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-反式-4-基)氨基]环己基}氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.19mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(65mg,0.23mmol)反应，得+到粗产物(80mg)，为棕色固体，其不经任何纯化即可向前进行:ESI MS m/z644[M+H]。
[1215] 实施例182
[1216] 1-{反式-4-[3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基氨基]环己基氨基}-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
[1217]
[1218] 遵循通用步骤II，使1-[反式-4-(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-反式-4-基氨基)环己基氨基]-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(65mg,0.13mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(45mg,0.16mmol)反应，得到粗产物，其不经任何纯化即可向前进行。
[1219] 实施例183
[1220] 1-{4-[3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-反式-4-基氨基]环己基氨基}-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
[1221]
[1222] 遵循通用步骤II，使1-[4-(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-反式-4-基氨基)环己基氨基]-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(68mg,0.13mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(43mg,0.16mmol)反应，得到粗产物，其不经任何纯化即可向前进行。
[1223] 实施例184
[1224] (S)-2-{4-[3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-反式-4-基氨基]环己基氨甲酰基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1225]
[1226] 遵循通用步骤II，使(S)-2-[4-(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-反式-4-基氨基)环己基氨甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.19mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(63mg,0.23mmol)反应，得到粗产物(75mg)，为+棕色固体，其不经任何纯化即可向前进行:ESI MS m/z626[M+H]。
[1227] 实施例185
[1228] (S)-2-{4-[3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-反式-4-基氨基]-环己基氨甲酰基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1229]
[1230] 遵循通用步骤II，使(S)-2-[4-(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-反式-4-基氨基)环己基氨甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.195mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(66mg,0.234mmol)反应，得到粗产物(113mg)，为黄色固体，其不经任何纯化即可向前进行。
[1231] 实施例186
[1232] (S)-2-[4-(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-反式-4-基氨基)-环己基氨甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1233]
[1234] 遵循通用步骤V，使1-[4-(反式-4-氨基环己基)氨基)-6-氯-1,5-萘啶-3-基]乙酮二盐酸化物(220mg,0.564mmol)与(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(145mg,0.676mmol)反应，得到期望的产物(290mg,99％)，为灰白色固体.ESI MS m/z518[M+H]+。
[1235] 实施例187
[1236] 1-[4-(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-4-基氨基)环己基氨基]-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
[1237]
[1238] 遵循通用步骤V，使{1-[4-(反式-4-氨基环己基)氨基]-6-氯-1,5-萘啶-3-基}乙酮二盐酸化物(130mg,0.35mmol)与2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(78mg,0.42mmol)反+应，得到期望的产物(130mg,79％)，为黄色固体。ESI MS m/z490[M+H]。
[1239] 实施例188
[1240] (S)-[1-(5-{[3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
[1241]
[1242] 遵循通用步骤II，使(S)-(1-{5-[(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-4-基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.20mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(82mg,0.30mmol)反应，得到粗产物(72mg)，其+不经任何纯化即可向前进行:ESI MS m/z607[M+H]。
[1243] 实施例189
[1244] (S)-[1-(5-{[3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
[1245]
[1246] 遵循通用步骤II，使(S)-(1-{5-[(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-4-基)-氨基]吡啶-2-基}哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(98mg,0.20mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(85mg,0.30mmol)反应，得粗产物(56mg)，其不经任何纯化即可向前进行:ESI MS m/z625[M+H]+。
[1247] 实施例190
[1248] (S)-[1-(5-{[3-(环丙基羰基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
[1249]
[1250] 遵循通用步骤II，使(S)-1-{5-[6-氯-3-(环丙烷羰基)-1,5-萘啶-4-基氨基]吡啶-2-基}哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(131mg,0.25mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(102mg,0.38mmol)反应，得到期望的产物+(100mg,63％)，为橙红色固体。ESI MS m/z633[M+H]。
[1251] 实施例191
[1252] 4-({反式-4-[3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基氨基]环己基}甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[1253]
[1254] 遵循通用步骤II，使4-{[反式-4-(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-4-基氨基)环己基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.30mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(130mg,0.45mmol)反应，得到产物(170mg)，其不+经任何纯化即可向前进行:ESI MS m/z628[M+H]。
[1255] 实施例192
[1256] 1-{4-[3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-反式-4-基氨基]环己基氨基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
[1257]
[1258] 遵循通用步骤B，使(1-{4-[(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-反式-4-基)氨基环己基]氨基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.19mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(65mg,0.23mmol)反应，得+到粗产物(80mg)，为棕色固体。ESI MS m/z644[M+H]。
[1259] 实施例193
[1260] 1-{反式-4-[3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基氨基]环己基氨基}-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
[1261]
[1262] 遵循通用步骤B，使1-[反式-4-(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-反式-4-基氨基)环己基氨基]-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(65mg,0.13mmol)与2,6-二
氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(45mg,0.16mmol)反应，得到粗产物。
[1263] 实施例194
[1264] 1-{4-[3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-反式-4-基氨基]环己基氨基}-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
[1265]
[1266] 遵循通用步骤B，使1-[4-(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-反式-4-基氨基)环己基氨基]-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(68mg,0.13mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(43mg,0.16mmol)反应，得到粗产物，其不经进一步纯化或表征即可向前进行。
[1267] 实施例195
[1268] (S)-2-[4-(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-反式-4-基氨基)-环己基氨甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1269]
[1270] 遵循通用步骤D，使1-[4-(反式-4-氨基环己基)氨基]-6-氯-1,5-萘啶-3-基)乙酮二盐酸化物(220mg,0.564mmol)与(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(145mg,0.676mmol)反应，得到期望的产物(290mg,99％)，为灰白色固体.ESI MS m/+
z518[M+H]。
[1271] 实施例196
[1272] (S)-2-{4-[3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-反式-4-基氨基]环己基氨甲酰基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1273]
[1274] 遵循通用步骤B，使(S)-2-[4-(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-反式-4-基氨基)环己基氨甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.19mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(63mg,0.23mmol)反应，得到粗产物(75mg)，为+棕色固体，其不经进一步纯化或表征即可向前进行:ESI MS m/z626[M+H]。
[1275] 实施例197
[1276] 1-[4-(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-4-基氨基)环己基氨基]-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
[1277]
[1278] 遵循通用步骤C，使1-[4-(反式-4-氨基环己基)氨基]-6-氯-1,5-萘啶-3-基)乙酮二盐酸化物(130mg,0.35mmol)与2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(78mg,0.42mmol)反应，得到期望的产物(130mg,79％)，为黄色固体。ESI MS m/z490[M+H]+。
[1279] 实施例198
[1280] (S)-2-(4-(3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-反式-4-基氨基)环己基氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1281]
[1282] 遵循通用步骤B，使(S)-2-[4-(3-乙酰基-6-氯-1,5-萘啶-反式-4-基氨基)环己基氨甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.19mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(66mg,0.23mmol)反应，得到粗产物(113mg)，为黄色固体，其不经进一步纯化或表征即可向前进行。
[1283] 实施例199
[1284] [反式-4-(二甲基氨基)环己基]甲基氨基甲酸叔丁酯
[1285]
[1286] 向[反式-4-氨基环己基]甲基氨基甲酸叔丁酯(1.15g,5.00mmol)、多聚甲醛(454mg,15.0mmol)和氰基硼氢化钠(940mg,15.0mmol)在甲醇(40mL)中的溶液中加入乙酸(起催化作用的)并将反应混合物在室温搅拌18h。将反应混合物用水淬灭并浓缩除去甲醇。用1M氢氧化钠水溶液将水层的pH调节至10，然后用二氯甲烷萃取。以无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，得到期望的产物(1.2g,96％)，为稠密的油状物:ESI MS m/+z257[C14H28N2O2+H]。
[1287] 实施例200
[1288] 反式-4-(氨基甲基)-N,N-二甲基环己胺
[1289]
[1290] 遵循通用步骤IV-1，使[反式-4-(二甲基氨基)环己基]甲基氨基甲酸叔丁酯(1.2g,4.8mmol)与3M盐酸(10mL)反应，得到期望的产物二盐酸盐(1.2g,>99％)，为白色固体:ESI MS m/z230[C9H20N2+H]+。
[1291] 实施例201
[1292] (R)-(4-{[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基}-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)(环丙基)甲酮
[1293]
[1294] 遵循通用步骤IV-2，使(R)-[1-(5-{[3-(环丙烷羰基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基}氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.12g,0.18mmol,)与TFA(2mL)反应。将所得的产物的三氟乙酸盐转化为游离碱，得到
1
期望的产物(67mg,67％)，为橙色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.17(s,1H),8.09(d,J＝9.0Hz,1H),8.03(d,J＝9.0Hz,1H),7.92(d,J＝2.5Hz,1H),7.44(s,2H),7.37(dd,J＝
9.0,2.5Hz,1H),6.70(d,J＝ 9.0Hz,1H),4.16-4.13(m,1H),3.87-3.84(m,1H),3.27-3.21(m,1H),3.09-3.05(m,2H),2.89-2.86(m,1H),2.18-2.08(m,1H),1.90-1.81(m,1H),1.73-1.+
58(m,2H),1.21-1.08(m,4H)；ESI MS m/z549[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝10.15分钟。
[1295] 实施例202
[1296] (R)-(4-{[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基}-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)(环丙基)甲酮
[1297]
[1298] 遵循通用步骤IV-2，使(R)-[1-(5-{[3-(环丙基羰基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.98g,0.16mmol)与TFA(2mL)。将所得的产物的三氟乙酸盐转化为游离碱，得到期望的产物(58mg,71％)，1
为橙色固体 :H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.18(s,1H),8.09(d,J＝ 9.0Hz,1H),8.04(d,J＝ 9.0Hz,1H),7.97(d,J ＝ 2.0Hz,1H),7.37(dd,J ＝ 9.0,2.0Hz,1H),6.97(d,J ＝
13.0Hz,1H),6.75(d,J＝ 9.0Hz,1H),4.18-4.15(m,1H),3.83-3.81(m,1H),3.31-3.22(m,1H),3.15-3.05(m,2H),2.91-2.85(m,1H),2.12-2.08(m,1H),1.91-1.83(m,1H),1.71-1.58(+
m,2H),1.25-1.08(m,4H)；ESI MS m/z533[M+H]；HPLC99.0％(AUC),tR＝9.18分钟。
[1299] 实施例203
[1300] 1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基]氨基}-1,5-萘啶-3-基)-2-羟基乙酮二盐酸化物
[1301]
[1302] 遵循通用步骤II，使2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)]-1-{6-氯-4-[(反式-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮(44mg,0.093mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(43mg,0.15mmol)反应，然后形成二盐酸盐，得到产物(10mg,20％)，为黄色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.15(s,1H),8.47(d,J＝9.0Hz,1H),8.35(d,J＝9.0Hz,1H),8.11(s,2H),5.68-5.60(m,
1H),4.92(s,2H),3.51-3.42(m,1H),2.92(s,6H),2.63-2.59(m,2H),2.33-2.28(m,2H),1.8
8-1.73(m,4H)；ESI MS m/z489[M+H]+；HPLC>99％(AUC),tR＝9.16分钟。
[1303] 实施例204
[1304] 1-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-({反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}氨基)-1,5-萘啶-3-基)]-2-羟基乙酮二盐酸化物
[1305]
[1306] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)-2-羟基乙酮(49mg,0.13mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(53mg,0.12mmol)反应，然后形成二盐酸盐，1
得到产物(31mg,42％)，为灰白色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.12(s,1H),8.45(d,J＝
9.0Hz,1H),8.32(d,J＝9.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.89(d,J＝11.0Hz,1H),5.80-5.65(m,1H),4.91(s,2H),3.13-3.05(m,2H),2.94(s,6H),2.50-2.43(m,2H),2.12-1.98(m,2H),1.78-+
1.65(m,2H),1.48-1.35(m,2H)；ESI MS m/z487[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝9.26分钟。
[1307] 实施例205
[1308] 1-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-({反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}氨基)-1,5-萘啶-3-基)]丙-1-酮二盐酸化物
[1309]
[1310] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)-2-羟基乙酮(170mg,0.50mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(170mg,0.60mmol)反应。后处理和纯化后，得到二盐酸盐(31mg,42％)，为灰白色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.17(s,1H),8.44(d,J＝9.0Hz,1H),8.33(d,J＝9.0Hz,1H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(dd,J＝11.5,2.0Hz,1H),5.72-5.53(m,1H),3.20(q,J＝ 7.0Hz,2H),3.13-3.08(m,2H),2.94(s,6H),2.50-2.43(m,2H),2.12-2.00(m,3H),1.78-1.65(m,2H),1.48-1.35(m,2H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI MS m/z485[M+H]+；HPLC>99％(AUC),tR＝9.96分钟。
[1311] 实施例206
[1312] 1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-({反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}氨基)-1,5-萘啶-3-基)]丙-1-酮二盐酸化物
[1313]
[1314] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}-1,5-萘啶-3-基)-2-羟基乙酮(170mg,0.50mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(170mg,0.60mmol)反应。后处理和纯化后，得1
到二盐酸盐(45mg,14％)，为白色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.17(s,1H),8.45(d,J＝
9.0Hz,1H),8.34(d,J＝9.0Hz,1H),8.11(s,2H),5.75-5.66(m,1H),3.20(q,J＝7.0Hz,2H),3.13-3.08(m,2H),2.94(s,6H),2.50-2.41(m,2H),2.10-2.00(m,3H),1.74-1.62(m,2H),+
1.48-1.36(m,2H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI MS m/z501[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝
10.17分钟。
[1315] 实施例207
[1316] (S)-1-(4-{[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基}-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)丙-1-酮三盐酸化物
[1317]
[1318] 遵循通用步骤IV-2，使(S)-(1-(5-((6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-3-丙酰基-1,5-萘啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.195mmol)与TFA(2mL)反应，然后形成三盐酸盐，得到期望的产物(78mg,经两步62％)，为橙-棕
1
色固体 :H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.32(s,1H),8.47(d,J ＝ 9.0Hz,1H),8.37(d,J ＝
9.0Hz,1H),8.20(d,J ＝ 2.5Hz,1H),7.76(dd,J ＝ 9.0,2.5Hz,1H),7.61(s,2H),7.11(d,J＝ 9.0Hz,1H),4.41-4.38(m,1H),3.97-3.95(m,1H),3.48-3.16(m,5H),2.24-2.15(m,1H),+
2.03-1.91(m,1H),1.82-1.74(m,2H),1.32-1.19(m,3H)；ESI MS m/z537[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝9.92分钟。
[1319] 实施例208
[1320] (S)-1-(4{[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基}-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)丙-1-酮三盐酸化物
[1321]
[1322] 遵循通用步骤IV-2，使(S)-[1-(5-{[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-3-丙酰基-1,5-萘啶-4-基]氨基]吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.21mmol)与TFA(2mL)反应，然后形成三盐酸盐，得到期望的产物(67mg,52％)，为绿-棕色
1
固 体 : H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.32(s,1H),8.46(d,J ＝ 9.0Hz,1H),8.37(d,J ＝
9.0Hz,1H),8.21(d,J＝2.5Hz,1H),7.75(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),7.63-7.26(m,2H),7.12(d,J＝9.3Hz,1H),4.39(d,J＝10.5Hz,1H),4.01-3.96(m,1H),3.48-3.16(m,5H),2.25-2+
.15(m,1H),2.04-1.93(m,1H),1.82-1.71(m,2H),1.32-1.19(m,3H)；ESI MS m/z521[M+H]；
HPLC>99％(AUC),tR＝9.75分钟。
[1323] 实施例209
[1324] 1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-({4-[((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基]环己基}氨基)-1,5-萘啶-3-基]乙酮
[1325]
[1326] 遵循通用步骤II，使1-(6-氯-4-((4-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)环己基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮(58mg,0.143mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(62mg,0.21mmol)反应，得到期望的产
1
物(52mg,60 ％ )，为 橙 色 固 体 :H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.15(s,1H),8.46(d,J ＝
9.0Hz,1H),8.33(d,J＝ 9.0Hz,1H),8.12(s,2H),5.74-5.69(m,1H),5.53-5.43(m,1H),4.1
2-3.84(m,2H),3.31-3.17(m,2H),2.76(s,3H),2.50-2.43(m,2H),2.18-1.96(m,3H),1.74-
1.62(m,2H),1.50-1.38(m,2H)；ESI MS m/z531[M+H]+；HPLC96.7％(AUC),tR＝10.05分钟。
[1327] 实施例210
[1328] (S)-(4-{[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基}-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)(环丁基)甲酮三盐酸化物
[1329]
[1330] 遵循通用步骤IV-2，使(S)-[1-(5-{[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-3-(环丁烷羰基)-1,5-萘啶-4-基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.20mmol)与TFA(2mL)反应，然后形成三盐酸盐，得到期望的产物(94mg,经两步72％)，为橙-棕色固体 :1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.10(s,1H),8.45(d,J ＝ 9.0Hz,1H),8.36(d,J ＝9.0Hz,1H),8.22(d,J＝3.0Hz,1H),7.74(dd,J＝9.3,3.0Hz,1H),7.63-7.23(m,2H),7.10(d,J＝9.3Hz,1H),4.40(d,J＝10.5Hz,1H),4.38-4.23(m,1H),4.03-3.92(m,1H),3.45-3.36(m,2H),2.60-2.36(m,4H),2.26-2.13(m,2H),2.03-1.90(m,2H),1.81-1.70(m,2H)；ESI MS m/z547[M+H]+；HPLC98.2％(AUC),tR＝10.33分钟。
[1331] 实施例211
[1332] (6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((4-[(二甲基氨基)甲基{环己基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)(环丁基)甲酮
[1333]
[1334] 遵循通用步骤II，使(6-氯-4-((4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)(环丁基)甲酮(40mg,0.10mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(43mg,0.15mmol)反应，得到期望的产物(53mg,68％)，为浅黄色固体:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.93(s,1H),8.45(d,J＝9.0Hz,1H),8.33(d,J＝9.0Hz,1H),8.12(s,2H),5.76-5.65(m,1H),4.30-4.20(m,1H),3.12-3.07(m,2H),2.95(s,6H),2.5
2-2.41(m,4H),2.39-2.34(m,2H),2.22-2.12(m,1H),2.09-2.00(m,2H),1.98-1.90(m,1H),
1.76-1.64(m,2H),1.49-1.36(m,2H)；ESI MS m/z527[M+H]+；HPLC>99％(AUC),tR＝10.72分钟。
[1335] 实施例212
[1336] (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)(环丁基)甲酮
[1337]
[1338] 遵循通用步骤II，使(6-氯-4-((4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)(环丁基)甲酮(65mg,0.16mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(65mg,0.24mmol)反应，得到期望的产物(72mg,77％)，为1
浅黄色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.93(s,1H),8.44(d,J＝9.0Hz,1H),8.33(d,J＝
9.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.88(dd,J ＝ 11.5,2.0Hz,1H),5.74-5.64(m,1H),4.29-4.19(m,
1H),3.12-3.07(m,2H),2.95(s,6H),2.52-2.41(m,4H),2.39-2.34(m,2H),2.24-2.12(m,1H),2.09-1.98(m,2H),1.98-1.89(m,1H),1.78-1.66(m,2H),1.49-1.35(m,2H)；ESI MS m/z511[M+H]+；HPLC>99％(AUC),tR＝10.52分钟。
[1339] 实施例213
[1340] (R)-1-(4-((6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)丙-1-酮三氯化物
[1341]
[1342] 遵循通用步骤IV-2，使(R)-(1-(5-((6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-3-丙酰基-1,5-萘啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.19mmol)与TFA(2mL)反应，然后形成三盐酸盐，得到期望的产物(78mg,65％)，为橙-棕色1
固 体 : H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.38(s,1H),8.48(d,J ＝ 9.0Hz,1H),8.41(d,J ＝
9.0Hz,1H),8.25(d,J＝2.5Hz,1H),7.90(dd,J＝9.5,2.5Hz,1H),7.56-7.30(m,2H),7.27(d,J＝ 9.5Hz,1H),4.43-4.32(m,1H),4.08-3.96(m,1H),3.53-3.38(m,3H),3.29-3.20(m,
2H),2.29-2.20(m,1H),2.09-1.98(m,1H),1.88-1.74(m,2H),1.38-1.21(m,3H)；ESI MS m/+
z521[M+H]；HPLC97.6％(AUC),tR＝9.86分钟。
[1343] 实施例214
[1344] (R)-1-(4-((6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)丙-1-酮三盐酸化物
[1345]
[1346] 遵循通用步骤IV-2，使(R)-[1-(5-{[3-(环丙烷羰基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.12mmol)与TFA(2mL)反应，然后形成三盐酸盐，得到期望的产物(48mg,62％)，
1
为橙色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.39(s,1H),8.49(d,J＝9.5Hz,1H),8.42(d,J＝
9.0Hz,1H),8.26(d,J ＝ 2.0Hz,1H),7.92(dd,J ＝ 9.5,2.0Hz,1H),7.58(s,2H),7.28(d,J＝9.5Hz,1H),4.42-4.32(m,1H),4.16-3.96(m,1H),3.52-3.22(m,5H),2.29-2.18(m,1H),2+
.08-1.98(m,1H),1.88-1.75(m,2H),1.37-1.20(m,3H)；ESI MS m/z537[M+H]；HPLC98.0％(AUC),tR＝9.92min
[1347] 实施例215
[1348] (R)-1-(4-((6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-3-基)-2-甲基丙-1-酮三盐酸化物
[1349]
[1350] 遵循通用步骤IV-2，使(R)-(1-(5-((6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-3-异丁酰基-1,5-萘啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(168mg,0.26mmol)1
与TFA(2mL)反应，然后形成三盐酸盐，得到期望的产物(110mg,78％)，为橙色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.31(s,1H),8.35(s,2H),8.18(d,J ＝ 2.5Hz,1H),7.64(d,J ＝
9.0,2.5Hz,1H),7.38(bs,1H),7.22-7.12(m,1H),7.02(d,J ＝ 9.0Hz,1H),4.44–4.32(m,
1H),3.98-3.90(m,1H),3.82-3.70(m,1H),3.46–3.22(m,3H),2.22-2.12(m,1H),2.01-1.8+
8(m,1H),1.80-1.68(m,2H),1.36-1.20(m,6H)；ESI MS m/z535[M+H]；HPLC>99％(AUC),tR＝10.07分钟。
[1351] 实施例216
[1352] 1-[6-(3,5-二氯-5-4-羟基苯基)-4-({反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}氨基)-1,5-萘啶-3-基]-2-甲基丙-1-酮二盐酸化物
[1353]
[1354] 遵循通用步骤II，使1-[6-氯-4-({反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}氨基)-1,5-萘啶-3-基)-2-甲基丙-1-酮(0.25g,0.64mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(0.28g,0.96mmol)反应。后处理和纯化1
后，形成二盐酸盐，得到期望的产物(150mg,41％)，为黄色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.23(s,1H),8.45(d,J ＝ 9.0Hz,1H),8.35(d,J ＝ 9.0Hz,1H),8.10(s,2H),5.77-5.63(m,1H),3.83-3.71(m,1H),3.11-3.04(m,2H),2.94(s,6H),2.47-2.42(m,1H),2.08-2.00+
(m,3H),1.73-1.65(m,2H),1.50-1.37(m,2H),1.36-1.24(m,6H)；ESI MS m/z515[M+H] ；
HPLC98.7％(AUC),tR＝10.57分钟。
[1355] 实施例217
[1356] 1-[6-氯-4-({反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}氨基)-1,5-萘啶-3-基]-2-甲基丙-1-酮
[1357]
[1358] 遵循通用步骤II，使1-[6-氯-4-({反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}氨基)-1,5-萘啶-3-基]-2-甲基丙-1-酮(0.25g,0.64mmol)与3,5-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(0.26g,0.96mmol)反应。后处理和纯化后，1
形成二盐酸盐，得到期望的产物(175mg,46％)，为浅棕色固体:H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.22(s,1H),8.45(d,J ＝ 9.0Hz,1H),8.34(d,J ＝ 9.0Hz,1H),8.03(d,J ＝
2.0,2H),7.88(dd,J＝ 11.5,2.0Hz,1H),5.75-5.68(m,1H),3.83-3.74(m,1H),3.13-3.08(m,2H),2.94(s,6H),2.50-2.38(m,2H),2.12-1.99(m,3H),1.78-1.65(m,2H),1.49-1.37(m,+
2H),1.33-1.25(m,6H)；ESI MS m/z499[M+H]；HPLC97.5％(AUC),tR＝10.24分钟。
[1359] 实施例218
[1360] (R)-[1-(5-{[3-(环丙烷羰基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
[1361]
[1362] 遵循通用步骤II，使(R)-[1-(5-{[6-氯-3-(环丙烷羰基)-1,5-萘啶-4-基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.29mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(120mg,0.43mmol)反应，+
得到产物(119mg,64％)，为橙色固体:ESI MS m/z649[M+H]。
[1363] 实施例219
[1364] (R)-[1-(5-{[6-氯-3-(环丙烷羰基)-1,5-萘啶-4-基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
[1365]
[1366] 遵循通用步骤I，使4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基(环丙基)甲酮(400mg,1.5mmol)与(R)-[1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(550mg,1.9mmol)反应，得+到产物(600mg,76％)，为橙色泡沫状物:ESI MS m/z523[M+H]。
[1367] 实施例220
[1368] (R)-[1-(5-{[3-(环丙烷羰基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-1,5-萘啶-4-基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
[1369]
[1370] 遵 循 通 用 步 骤II，使(R)-[1-(5-{[6- 氯-3-(环 丙 基 羰 基)-1,5- 萘啶-4-基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.29mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(120mg,0.43mmol)+
反应，得到产物(100mg,54％)，为橙-红色固体:ESI MS m/z633[M+H]。
[1371] 实施例221
[1372] 2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(6-氯-4-((反式-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮
[1373]
[1374] 遵循通用步骤I，使2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)乙酮(87mg,0.23mmol)与反式-二甲基环己烷-1,4-二胺(50mg,0.35mmol)反+应，得到产物(44mg,40％)，为浅黄色油状物:ESI MS m/z477[M+H]。
[1375] 实施例222
[1376] 2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(46-二氯-15-萘啶-3-基)乙酮
[1377]
[1378] 在0℃，向1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)-2-羟基乙酮(128mg,0.5mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入咪唑(68mg,1.0mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(tert-butyldimethylsilyl chloride)(90mg,0.6mmol)。将混合物搅拌3h，倾入NaHCO3(饱和的)中，然后用乙酸乙酯萃取。以Na2SO4干燥有机层，浓缩并通过色谱法纯化，得到产物(87mg,47％)，为浅黄色油状物:ESI MS m/z371[M+H]+。
[1379] 实施例223
[1380] 1-(6-氯-4-((4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)丙-1-酮
[1381]
[1382] 遵循通用步骤I，使1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)丙-1-酮(255mg,1.0mmol)与反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己胺(310mg,2.0mmol)反应，得到产物(350mg,93％)，+为白色固体:ESI MS m/z375[M+H]。
[1383] 实施例224
[1384] 1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)丙-1-酮
[1385]
[1386] 向1-(4-羟基-6-甲氧基-1,5-萘啶-3-基)丙-1-酮(5.2g,22.4mmol)在乙腈(100ml)中的混悬液中加入三甲基甲硅烷基氯(12g,112mmol)和碘化钠(10g,67mmol)并将反应混合物回流加热16h。将反应混合物冷却至室温并加入饱和的硫代硫酸钠水溶液。浓缩混合物除去乙腈，用盐水稀释，然后过滤固体并干燥，得到中间体1-(4,6-二羟基-1,5-萘啶-3-基)丙-1-酮。将该中间体混悬于二氯乙烷(10mL)并加入磷酰氯(10mL)和起催化作用的N,N-二甲基甲酰胺，然后将反应混合物在80℃加热搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并通过慢慢倾入冰-冷的饱和碳酸氢钠水溶液或3N氢氧化钠中来淬灭。浓缩淬灭的反应混合物除去二氯乙烷，经由过滤收集所得固体并通过色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯)+纯化，得到期望的产物(3.2g,经2步56％)，为棕色固体:ESI MS m/z255[M+H]。
[1387] 实施例225
[1388] 1-(4-羟基-6-甲氧基-1,5-萘啶-3-基)丙-1-酮
[1389]
[1390] 在250℃，历时3至5分钟，向含DowthermTM A的烧瓶(200mL)中逐份加入2-[(6-氯吡啶-3-基氨基)亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯(10g,36mmol)，然后将反应混合物再搅拌30至45分钟。将反应混合物从热源移开，冷却至室温并用己烷稀释以促进沉淀。
过滤固体，用己烷洗涤并在真空下干燥，得到期望的产物(5.0g,粗制的)，为棕色固体:ESI MS m/z241[M+H]+。
[1391] 实施例226
[1392] 2-(((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)亚甲基)-3-氧代戊酸乙酯
[1393]
[1394] 使用2-甲氧基-5-氨基吡啶和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代戊酸乙酯，以实施例99中所述的条件制备2-(((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)亚甲基)-3-氧代戊酸乙酯。
[1395] 实施例227
[1396] (S)-(1-(5-((6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-3-丙酰基-1,5-萘啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
[1397]
[1398] 遵循通用步骤II，使(S)-(1-(5-((6-氯-3-丙酰基-1,5-萘啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.20mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(85mg,0.30mmol)反应，得到产物(100mg)，其+不经任何纯化即可向前进行:ESI MS m/z637[M+H]。
[1399] 实施例228
[1400] (S)-(1-(5-((6-氯-3-丙酰基-1,5-萘啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
[1401]
[1402] 遵循通用步骤I，使1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)丙-1-酮(250mg,0.98mmol)与(S)-1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(430mg,1.5mmol)反1
应，得到期望的产物(550mg,粗制的)，为暗棕色固体:H NMR(500MHz,CDCl3)
δ11.29(s,1H),9.03(s,1H),8.11(d,J＝9.0Hz,1H),8.01(d,J＝3.0Hz,1H),7.47(d,J＝
9.0Hz,1H),7.31–7.29(m,1H),6.72(d,J＝9.0Hz,1H),4.79(br s,1H),3.90-3.61(m,4H),
3.51-3.25(m,2H),3.07(q,J＝ 7.0Hz,2H),1.96-1.84(m,1H),1.82-1.70(m,1H),1.72-1.5+
5(m,1H),1.45(s,9H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI MS m/z511[M+H]。
[1403] 实施例229
[1404] (S)-(1-(5-((6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-3-丙酰基-1,5-萘啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
[1405]
[1406] 遵循通用步骤II，使(S)-(1-(5-((6-氯-3-丙酰基-1,5-萘啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.20mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(83mg,0.31mmol)反应，得到产物(102mg)，其+不经任何纯化即可向前进行:ESI MS m/z621[M+H]。
[1407] 实施例230
[1408] 1-(6-氯-4-((4-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)环己基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)乙酮
[1409]
[1410] 遵循通用步骤I，使1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)乙酮(240mg,1.0mmol)与4-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)环己胺(100mg,0.5mmol)反应，得到产物+
(61mg,15％)，为棕色固体:ESI MS m/z405[M+H]。
[1411] 实施例231
[1412] 4-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)环己胺
[1413]
[1414] 使用反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基)环己基]甲基甲磺酸酯和(R)-3-氟吡咯烷，以实施例117和118中所述的条件制备4-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)环己胺。
[1415] 实施例232
[1416] (S)-(1-(5-((6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-3-(环丁烷羰基)-1,5-萘啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
[1417]
[1418] 遵 循 通 用 步 骤II，使(S)-(1-(5-((6- 氯-3-(环 丁 烷 羰 基)-1,5- 萘啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(110mg,0.20mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(82mg,0.30mmol)+
反应，得到产物(134mg)，其不经任何纯化即可向前进行:ESI MS m/z647[M+H].[1419] 实施例233
[1420] (S)-(1-(5-((6-氯-3-(环丁烷羰基)-1,5-萘啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
[1421]
[1422] 遵循通用步骤I，环丁基(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)甲酮(200mg,0.71mmol)与(S)-1-(5-氨基 吡 啶-2-基)哌 啶-3-基氨 基甲 酸叔 丁酯 (311mg,1.1mmol)1
反应，得到期望的产物(350mg,78％ )，为橙色固体 :H NMR(300MHz,CDCl3)
δ11.52(s,1H),8.88(s,1H),8.08(d,J＝8.7Hz,1H),8.02(d,J＝2.7Hz,1H),7.45(d,J＝
8.7Hz,1H),7.31(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),6.72(d,J＝9.0Hz,1H),4.81(br s,1H),4.15-3.
97(m,1H),3.91-3.60(m,3H),3.58-3.31(m,2H),2.54-2.21(m,4H),2.20-2.00(m,1H),2.00+
-1.85(m,2H),1.82-1.63(m,2H),1.51(s,9H)；ESI MS m/z537[M+H]。
[1423] 实施例234
[1424] 环丁基(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)甲酮
[1425]
[1426] 使用环丁基(4-羟基-6-甲氧基-1,5-萘啶-3-基)甲酮，以实施例101(方案2)中所述的条件制备环丁基(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)甲酮。
[1427] 实施例235
[1428] 环丁基(4-羟基-6-甲氧基-1,5-萘啶-3-基)甲酮
[1429]
[1430] 使用2-(环丁烷羰基)-3-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)丙烯酸乙酯，以实施例100中所述的条件制备环丁基(4-羟基-6-甲氧基-1,5-萘啶-3-基)甲酮。
[1431] 实施例236
[1432] 2-(环丁烷羰基)-3-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)丙烯酸乙酯
[1433]
[1434] 使用2-甲氧基-5-氨基吡啶和2-(环丁烷羰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯，以实施例99中所述的条件制备2-(环丁烷羰基)-3-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)丙烯酸乙酯。
[1435] 实施例237
[1436] (6-氯-4-((4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)(环丁基)甲酮
[1437]
[1438] 使用环丁基(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)甲酮和反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己胺，以实施例131中所述的条件制备(6-氯-4-((4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)(环丁基)甲酮。
[1439] 实施例238
[1440] (R)-(1-(5-((6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-3-丙酰基-1,5-萘啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
[1441]
[1442] 遵循通用步骤II，使(R)-(1-(5-((6-氯-3-丙酰基-1,5-萘啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(175mg,0.34mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(140mg,0.51mmol)反应，得到期望的产物+(120mg,57％)，为固体:ESI MS m/z621[M+H].
[1443] 实施例239
[1444] (R)-(1-(5-((6-氯-3-丙酰基-1,5-萘啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
[1445]
[1446] 遵循通用步骤I，使1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)丙-1-酮(500mg,1.96mmol)与(R)-(1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(860mg,2.94mmol)反应，+得到期望的产物(850mg,84％)，为浅棕色固体:ESI MS m/z511[M+H]。
[1447] 实施例240
[1448] (R)-(1-(5-((6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-3-丙酰基-1,5-萘啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
[1449]
[1450] 遵循通用步骤II，使(R)-(1-(5-((6-氯-3-丙酰基-1,5-萘啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(175mg,0.34mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(149mg,0.51mmol)反应，得到期望的产物+(100mg,46％)，为固体:ESI MS m/z637[M+H]。
[1451] 实施例241
[1452] (R)-(1-(5-((6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-3-异丁酰基-1,5-萘啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
[1453]
[1454] 遵循通用步骤II，使(R)-(1-(5-((6-氯-3-异丁酰基-1,5-萘啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(225mg,0.63mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(175mg,0.66mmol)反应，得到期望的产物+(168mg,62％)，为固体:ESI MS m/z635[M+H]。
[1455] 实施例242
[1456] (R)-(1-(5-((6-氯-3-异丁酰基-1,5-萘啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
[1457]
[1458] 遵循通用步骤I，使1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)-2-甲基丙-1-酮(500mg,1.85mmol)与(R)-(1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸 叔丁
酯(815mg,2.78mmol)反应，得到期望的产物(880mg,88％)，为红色固体:ESI MS m/+
z525[M+H]。
[1459] 实施例243
[1460] 1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)-2-甲基丙-1-酮
[1461]
[1462] 向1-(4,6-二羟基-1,5-萘啶-3-基)-2-甲基丙-1-酮(15.5g,63.0mmol)在乙腈(250ml)中的混悬液中加入三甲基甲硅烷基氯(20.5g,189mmol)和碘化钠
(28.3g,189mmol)并将反应混合物回流加热3h。将反应混合后冷却至室温并加入饱和的硫代硫酸钠水溶液。浓缩混合物除去乙腈，用盐水稀释，然后过滤固体并干燥，得到中间体
1-(4-羟基-6-甲氧基-1,5-萘啶-3-基)-2-甲基丙-1-酮。将该中间体混悬于磷酰氯(60mL)和起催化作用的N,N-二甲基甲酰胺中，然后将反应混合物在70℃加热搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温并通过慢慢倾入冰-冷的饱和碳酸氢钠水溶液或3N氢氧化钠中来淬灭。浓缩淬灭的反应混合物除去二氯甲烷，然后经由过滤收集所得固体并通过色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化，得到期望的产物(12.0g,经2步75％)，为黄色固体:ESI +
MS m/z255[M+H]。
[1463] 实施例244
[1464] 1-(4-羟基-6-甲氧基-1,5-萘啶-3-基)-2-甲基丙-1-酮
[1465]
[1466] 在250℃，历时3至5分钟，向含DowthermTM A的烧瓶(400mL)中逐份加入2-(((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)亚甲基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(11.5g,39.3mmol)，然后将反应混合物再搅拌30至45分钟。将反应混合物从热源移开，冷却至室温并用己烷稀释以促进沉淀。过滤固体，用己烷洗涤并在真空下干燥，得到期望的产物(13.7g,粗制的)，+
为黄-棕色固体:ESI MS m/z247[M+H]。
[1467] 实施例245
[1468] 2-(((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)亚甲基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯
[1469]
[1470] 使用2-甲氧基-5-氨基吡啶和2-(乙氧基亚甲基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯以实施例99中所述条件制备2-(((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)亚甲基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯。
[1471] 实施例246
[1472] 1-(6-氯-4-((4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)-1,5-萘啶-3-基)-2-甲基丙-1-酮
[1473]
[1474] 遵循通用步骤I，使1-(4,6-二氯-1,5-萘啶-3-基)-2-甲基丙-1-酮(500mg,1.85mmol)与反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己胺(436mg,2.78mmol)反应，得到+
产物(640mg,89％)，为白色固体:ESI MS m/z389[M+H]。
[1475] 通过参考上述实施例等，还通过相似(similar)或类似(analogous)的方法合成了未在上述实施例中具体描述的本申请发明的化合物。
[1476] 接下来，将在下列测试实施例中描述化合物(I)的药理学活性。
[1477] [测试实施例]
[1478] 激酶测定(assay)
[1479] 在化合物存在或不存在条件下，使用异硫氰酸荧光素(fluoresceinisothiocyanate)标记的(FITC-标记的)组蛋白H3肽作为底物测定MELK活性。使用IMAP FP进行性结合系统(Progressive Binding System)(Molecular Devices Corporation)，通过基于固定化金属离子亲和力的荧光偏振(immobilized metal ion affinity-based fluorescence polarization,IMAP) 技 术 (Sportsman JR,et al.,Assay Drug Dev.Technol.2:205-14,2004)测量FITC-标记的组蛋白H3肽磷酸化的程度。将测试化合物以
12.5mM溶于DMSO，然后连续稀释使其为测试中DMSO浓度的1％。使连续稀释的化合物、
0.8ng/micro-L PBK(Carna Biosciences)和100nM FITC-标记的组蛋白H3肽在反应缓冲液(20mM HEPES,0.01％Tween-20,0.3mM MgCl2,2mM二硫苏糖醇,50micro-M ATP,pH7.4)中室温反应1小时。通过加入三倍测试体积的进行性结合溶液使反应停止。室温孵育0.5小时后，通过Wallac EnVision2103multilabel reader(PerkinElmer)测量荧光偏振。使用SigmaPlot,version10.0(Systat Software,Inc.)，通过非线性四参数拟合(nonlinear four parameter fit)计算IC50值。
[1480] 本发明的典型化合物的IC50值示于下列表2中：
[1481] 表2
[1482]
[1483]
[1484]
[1485]
[1486]
[1487]
[1488]
[1489]
[1490]
[1491]
[1492]
[1493] Western印迹分析
[1494] 为了评价MELK在若干种细胞系中的表达状态，使用从所述细胞收集的粗制细胞裂解物进行western印迹分析。抗-MELK抗体(clone31,BD Biosciences)被用于使表达可视化(visualize the expression)。尽管膀胱癌细胞系和HT1197未显示MELK的表达，但是乳腺癌细胞系、22Rv1、T47D、A549和DU4475显著表达MELK。
[1495] 基于细胞的测定
[1496] 使用22Rv1、T47D、A549、DU4475评价针对MELK的活性候选抑制剂的靶标特异性细胞毒性并使用HT-1197细胞作为阴性对照。将100μL细胞混悬液接种到96孔微量滴定板(ViewPlate-96FTC,PerkinElmer)上。22Rv1、T47D、A549、DU4475和HT1197的初始细胞浓度分别为3,000个细胞/孔、2,000个细胞/孔和2,500个细胞/孔。在暴露于候选抑制剂72小时后使用细胞计数试剂盒-8(Cell Counting Kit-8)(DOJINDO)测定细胞的生长。IC50被用作所述抑制剂抗增殖活性的指标(indicator)并通过连续稀释法(0、1.5625、3.125、6.25、12.5、25、50和100μM)来计算。如上所述计算精确的IC50值。
[1497] 本发明典型化合物的IC50值示于下列表3中：
[1498] 表3；
[1499]
[1500]
[1501]
[1502]
[1503]
[1504]
[1505]
[1506]
[1507]
[1508]
[1509]
[1510]
[1511]
[1512]
[1513]
[1514]
[1515]
[1516] NT:未测试
[1517] 进一步考查了实施例6化合物对各种癌细胞系生长的生长抑制作用。使用其中高表达MELK的A549(肺癌)、T47D(乳腺癌)、DU4475(乳腺癌)和22Rv1(前列腺)细胞的体外抗增殖测试分别显示(revealed)6.7、4.3、2.3和6.0nM的IC50值(图1a-d)。另一方面，其中几乎测不到MELK表达的HT1197(膀胱癌)细胞显示97nM的IC50值(图1e)，其清楚地暗示(implying)该化合物的MELK-依赖性生长抑制作用。
[1518] 异种移植物模型抗肿瘤测定
[1519] 将 MDA-MB-231 细 胞 注 射 到 NOD.CB17-Prkdcscid/J 小 鼠 (Charles River7
Laboratory)的乳房脂肪垫中。将A549、MIAPaCa-2和PC-14细胞(1x10个细胞)皮下注射到雌性BALB/cSLC-nu/nu小鼠(Japan SLC,Inc.)的左胁腹(flank)中。将DU145细胞皮下注射到雄性BALB/cSLC-nu/nu小鼠(Japan SLC,Inc.)的左胁腹中。当MDA-MB-231、
3
A549、DU145、MIAPaCa-2和PC-14异种移植物已分别达到100、210、110、250和250mm的平均体积时，将动物随机分成6只小鼠的组(PC-14除外，其使用3只小鼠的组)。对于口服给药，在0.5％甲基纤维素的媒介物中配制化合物并以所指示的剂量和时间表(schedule)通过口服废料(garbage)给予。对于静脉内给药，在5％葡萄糖中配制化合物并注射到尾静脉中。两种给药途径均使用10mL/kg体重的给药体积(volume)。浓度在正文和附图中标
2
明。每隔一天使用测径器(caliper)测定肿瘤体积。通过公式长度x宽度 x1/2将结果转
3
换为肿瘤体积(mm)。测定小鼠的重量，作为在同一天耐受性的指标。通过与KAC Co.,Ltd.(Shiga,Japan)的合同，按照他们的实验动物护理和使用机构指南(Institutional Guidelines for the Care and Use of Laboratory Animals)进行使用A549异种移植物的动物实验。其它动物实验在OncoTherapy Science,Inc.，按照他们的实验动物护理和使用机构指南进行。根据公式{1-(T-T0)/(C-C0)}×100计算肿瘤生长抑制(TGI)，其中T和T0分别为实验组第14天和第0天的平均肿瘤体积，且C-C0分别为媒介物对照组第14天和第0天的平均肿瘤体积。所有值均以平均值±SD呈现。使用斯氏t检验(student’s t-test)计算统计学显著性(Statistical significance)，并将显著性水平设定在p<0.05。
[1520] 发明人随后通过使用MDA-MB-231细胞(MELK阳性、三阴性乳腺癌细胞)的异种移3
植物模型考查了实施例6化合物的体内抗肿瘤作用。在肿瘤大小到达约100mm后，对带有异种移植物的小鼠给药化合物14天。测量肿瘤大小，作为药物响应(response)的替代标志物(surrogate marker)(肿瘤生长抑制(TGI))(参见方法)。每两天一次以20mg/kg静脉内给药实施例6得到73％的TGI(图2a)。因为预期该化合物的生物利用度非常高(数据未显示)，所以尝试该化合物的口服给药。每天一次以10mg/kg口服给药显示72％的TGI(图
2b)。由于对各种癌细胞系的高生长抑制作用(high growth-suppressive effect)，进一步研究了使用其它类型的癌细胞系的体内生长抑制作用，并发现实施例6以剂量依赖性方式对多种癌症类型具有显著的肿瘤生长抑制二没有或少有体重降低(图2和图3)。例如，通过静脉内给药、用每天一次1、5和10mg/kg的实施例6处理的携带A549(肺癌)异种移植物的小鼠分别显示51、91和108的TGI(图2c)，而每天一次口服给药5和10mg/kg的小鼠则分别显示95％和124％的TGI(图2d)。此外，发明人考查了每天一次口服给药10mg/kg的DU145(前列腺癌)和MIAPaCa-2(胰腺癌)异种移植物模型，并分别观察到为106％和
87％的TGI(图2e和f)。为了进一步验证(validate)MELK特异性体内肿瘤抑制作用，发明人考查了其中几乎测不到MELK表达的PC-14肺癌细胞(图2g)。每天一次口服给药10mg/kg实施例6，持续14天，表现出对PC-14异种移植物无肿瘤生长抑制作用(图2h)，其进一步支持实施例6的MELK依赖性抗肿瘤活性。
[1521] 工业适用性(INDUSTRIAL APPLICABILITY)
[1522] 本发明提供了具有MELK抑制作用的新型喹啉衍生物。本发明的化合物可用于抑制MELK的药物组合物。所述药物组合物适用于治疗或预防癌症。
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萘衍生物-专利编号CN1048239C 2020-05-12 659
萘乙酸-专利编号CN102216249A 2020-05-11 786
萘衍生物-专利编号CN1476424A 2020-05-13 116
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