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溶剂化物晶体

阅读：1082发布：2020-07-10

IPRDB可以提供溶剂化物晶体专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明提供了新型的含有三苯甲基奥美沙坦酯的晶体。提供了三苯甲基奥美沙坦酯的丙酮溶剂化物晶体。，下面是溶剂化物晶体专利的具体信息内容。

权利要求

1.三苯甲基奥美沙坦酯的丙酮溶剂化物晶体，其中，相对于每1摩尔三苯甲基奥美沙坦酯，含有丙酮1摩尔。

2.权利要求1所述的晶体，其在粉末X射线晶体衍射中表现与图1或图2相等的图案。

3.权利要求1所述的晶体，其在晶体的差示扫描量热分析中表现与图4或图5相等的图案。

4.权利要求1所述的晶体的制造方法，其含有使三苯甲基奥美沙坦酯的丙酮溶剂化物晶体从三苯甲基奥美沙坦酯的含丙酮的溶液中析出的步骤，其中，含丙酮的溶液的溶剂是含有5%（w/w）或更少的水的丙酮。

5.权利要求4所述的方法，其中，含丙酮的溶液的溶剂是含有2%（w/w）或更少的水的丙酮。

6.权利要求4所述的方法，其中，含丙酮的溶液的溶剂是丙酮。

7.权利要求4～6中任一项所述的方法，其中，向三苯甲基奥美沙坦酯的含丙酮的溶液中加入三苯甲基奥美沙坦酯的丙酮溶剂化物的晶种，以引发三苯甲基奥美沙坦酯的丙酮溶剂化物晶体的析出。

8.权利要求1所述的晶体的制造方法，其含有下述步骤：（第1步骤）在任选含有水的丙酮溶剂中进行奥美沙坦的三苯甲基化和DMDO酯化的步骤；

（第2步骤）使三苯甲基奥美沙坦酯的丙酮溶剂化物晶体从第1步骤得到的反应混合物中析出的步骤，其中，晶体析出时的丙酮溶剂中的水含量为5%（w/w）或更少。

9.权利要求8所述的方法，其中，晶体析出时的丙酮溶剂中的水含量为2%（w/w）或更少。

10.权利要求8或9所述的方法，其中，通过将第1步骤中得到的反应混合物在0～

25℃冷却，使三苯甲基奥美沙坦酯的丙酮溶剂化物晶体析出。

11.权利要求8或9所述的方法，其中，通过将第1步骤中得到的反应混合物在15～

25℃冷却，使三苯甲基奥美沙坦酯的丙酮溶剂化物晶体析出。

12.权利要求8或9所述的方法，其中，向上述第2步骤中的含有三苯甲基奥美沙坦酯的反应混合物中加入三苯甲基奥美沙坦酯的丙酮溶剂化物的晶种，以引发三苯甲基奥美沙坦酯的丙酮溶剂化物晶体的析出。

13.奥美沙坦酯的制造方法，其含有从权利要求1～3中任一项所述的晶体中除去三苯甲基的步骤。

14.权利要求13所述的方法，其中，含有权利要求4中所述的步骤。

15.权利要求13所述的方法，其中，含有权利要求8中所述的第1步骤和第2步骤。

说明书全文

溶剂化物晶体

技术领域

[0001] 本发明涉及溶剂化物晶体。

背景技术

[0002] 奥美沙坦酯作为血管紧缩素II受体拮抗剂，是用于治疗和预防高血压的药物中的有效成分（例如，专利文献1～5或非专利文献1～2）。

[0003] 奥美沙坦酯通过以下步骤由奥美沙坦来制备，为了改善操作性以及实现高纯度最终产物的有效制备，期待得到作为最终产物的前体的三苯甲基奥美沙坦酯的晶体。

[0004]

[0005] 专利文献

[0006] 专利文献1：日本特公平7-121918号公报（日本专利第2082519号）[0007] 专利文献2：美国专利NO.5616599

[0008] 专利文献3：国际专利公开文件NO. WO2006/029056

[0009] 专利文献4：国际专利公开文件NO. WO2006/029057

[0010] 专利文献5：国际专利公开文件NO. WO2006/073519

[0011] 非专利文献

[0012] 非专利文献1：J. Med. Chem., 39, 323-338 (1996)

[0013] 非专利文献2：Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (Sankyo Kenkyusho Nempo) 55,1-91 (2003)。

发明内容

[0014] 本发明的课题在于提供三苯甲基奥美沙坦酯的丙酮溶剂化物晶体。

[0015] 本发明人进行了努力研究，结果发现：通过在含水丙酮中进行三苯甲基化和DMDO酯化步骤后冷却反应产物，三苯甲基奥美沙坦酯的丙酮溶剂化物晶体析出，从而完成了本发明。

[0016] 本发明包含下述方式（1）～（23）。

[0017] （1）三苯甲基奥美沙坦酯的丙酮溶剂化物晶体。

[0018] （2）根据（1）所述的晶体，其在粉末X射线晶体衍射中表现与图1或图2相等的图案。

[0019] （3）根据（1）或（2）所述的晶体，其在晶体的差示扫描量热分析中表现与图4或图5相等的图案。

[0020] （4）根据（1）～（3）中任一项所述的晶体，其中，相对于每1摩尔三苯甲基奥美沙坦酯，含有丙酮1摩尔。

[0021] （5）根据（1）～（4）中任一项所述的晶体的制造方法，其含有使三苯甲基奥美沙坦酯的丙酮溶剂化物晶体从三苯甲基奥美沙坦酯的含丙酮的溶液中析出的步骤。

[0022] （6）根据（5）所述的方法，其中，含丙酮的溶液的溶剂是任选地含有水的丙酮。

[0023] （7）根据（5）所述的方法，其中，含丙酮的溶液的溶剂是含有20%（w/w）或更少的水的丙酮。

[0024] （8）根据（5）所述的方法，其中，含丙酮的溶液的溶剂是含有10%（w/w）或更少的水的丙酮。

[0025] （9）根据（5）所述的方法，其中，含丙酮的溶液的溶剂是含有5%（w/w）或更少的水的丙酮。

[0026] （10）根据（5）所述的方法，其中，含丙酮的溶液的溶剂是含有2%（w/w）或更少的水的丙酮。

[0027] （11）根据（5）所述的方法，其中，含丙酮的溶液的溶剂是丙酮。

[0028] （12）根据（5）～（11）中任一项所述的方法，其中，加入晶种。

[0029] （13）根据（1）～（4）中任一项所述的晶体的制造方法，其含有下述步骤：

[0030] （第1步骤）在任选地含有水的丙酮溶剂中进行奥美沙坦的三苯甲基化和DMDO酯化的步骤；

[0031] （第2步骤）使三苯甲基奥美沙坦酯的丙酮溶剂化物晶体从第1步骤得到的反应混合物中析出的步骤。

[0032] （14）根据（13）所述的方法，其中，晶体析出时的丙酮溶剂中的水含量为20%（w/w）或更少。

[0033] （15）根据（13）所述的方法，其中，晶体析出时的丙酮溶剂中的水含量为10%（w/w）或更少。

[0034] （16）根据（13）所述的方法，其中，晶体析出时的丙酮溶剂中的水含量为5%（w/w）或更少。

[0035] （17）根据（13）所述的方法，其中，晶体析出时的丙酮溶剂中的水含量为2%（w/w）或更少。

[0036] （18）根据（13）～（17）中任一项所述的方法，其中，通过将第1步骤中得到的反应混合物在0～25℃冷却，使三苯甲基奥美沙坦酯的丙酮溶剂化物晶体析出。

[0037] （19）根据（13）～（17）中任一项所述的方法，其中，通过将第1步骤中得到的反应混合物在15～25℃冷却，使三苯甲基奥美沙坦酯的丙酮溶剂化物晶体析出。

[0038] （20）根据（13）～（19）中任一项所述的方法，其中，加入晶种。

[0039] （21）奥美沙坦酯的制造方法，其含有从（1）～（4）中任一项所述的晶体中除去三苯甲基的步骤。

[0040] （22）根据（21）所述的方法，其中，含有（5）中所述的步骤。

[0041] （23）根据（21）所述的方法，其中，含有（13）中所述的第1步骤和第2步骤。

[0042] 本发明中，奥美沙坦、三苯甲基奥美沙坦酯、奥美沙坦酯、奥美沙坦酯脱水化合物、三苯甲基卤化物和DMDO卤化物分别是如上图中结构式所示的化合物。三苯甲基卤化物和DMDO卤化物的结构式中，每个X独立地表示卤素原子，例如氯，溴或碘。Tr表示三苯甲基。DMDO表示DMDO卤化物的结构式中去除了X的部分。三苯甲基奥美沙坦表示如下图中结构式所示的化合物。

[0043]

[0044] 奥美沙坦、三苯甲基奥美沙坦酯、奥美沙坦酯和DMDO氯化物（DMDO-Cl）的化合物名称示于下述实施例中，如以下所示。

[0045] 奥美沙坦：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2’-[1H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸；

[0046] 三苯甲基奥美沙坦酯：(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基)甲基 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2’-[2-(三苯基甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸酯；

[0047] 奥美沙坦酯：(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基)甲基 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸酯；

[0048] DMDO氯化物（DMDO-Cl）：4-氯甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮。

[0049] 本发明的晶体是指内部结构为在三维空间由规则的重复组成原子（或原子团）构成的固体，其与不具有这种规则的内部结构的无定形固体相区别。

[0050] 在相同化合物的晶体中，根据结晶化的条件，可以形成具有不同内部结构和物理化学性质的多种晶体（多形晶体），本发明的晶体可以是这些多形晶体的任一者，也可以是2种或更多的多形晶体的混合物。

[0051] 本发明的晶形可以是例如在X射线晶体衍射中表现为图1或图2的图案的晶形，或者是在差示扫描量热分析中表现为图4或图5的图案的晶形，只要是三苯甲基奥美沙坦酯的丙酮溶剂化物晶体，就没有特别的限定。

[0052] 本发明提供的溶剂化物晶体易于操作，可用作奥美沙坦酯的合成中间体。

[0053] 附图的说明

[0054] 图1表示实施例1中得到的晶体的X射线晶体衍射图案。

[0055] 图2表示实施例2中得到的晶体的X射线晶体衍射图案。

[0056] 图3表示参考例中得到的晶体的X射线晶体衍射图案。

[0057] 图4表示实施例1中得到的晶体的差示扫描量热分析（DSC）图案。

[0058] 图5表示实施例2中得到的晶体的差示扫描量热分析（DSC）图案。

[0059] 图6表示参考例中得到的晶体的差示扫描量热分析（DSC）图案。

[0060] 图7表示实施例1和2以及参考例中得到的晶体的丙酮含量。

具体实施方式

[0061] 本发明的制造方法中使用的作为起始原料的奥美沙坦可以根据日本特公平7-121918号公报（日本专利第2082519号；美国专利第5616599号）等中记载的方法容易地制造。

[0062] 本发明的三苯甲基奥美沙坦酯的丙酮溶剂化物晶体可以例如通过下述步骤来得到。

[0063] （三苯甲基化步骤）

[0064] 本步骤是在丙酮溶剂中、碱的存在下使奥美沙坦与三苯甲基卤化物反应来制备三苯甲基奥美沙坦的步骤。

[0065] 三苯甲基卤化物通常可使用三苯甲基氯、三苯甲基溴，优选是三苯甲基氯。

[0066] 反应溶剂的用量通常相对于奥美沙坦为5～20（v/w）倍量，但没有特别的限定。

[0067] 使用的碱没有特别的限定，优选使用三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或1,8-二氮杂双环[5,4,0] -7-十一烯（DBU）等的胺类，最优选DBU。

[0068] 反应温度没有特别的限定，通常在0℃至溶剂沸点的范围进行反应，优选在20～60℃反应。

[0069] 反应结束后，可以通过有机合成化学领域中的常规方法分离三苯甲基奥美沙坦，但在本发明中，优选不分离三苯甲基奥美沙坦而将反应混合物直接用于随后的DMDO酯化步骤中。

[0070] （DMDO酯化步骤）

[0071] 该步骤是使三苯甲基奥美沙坦与DMDO卤化物在溶剂中、碱的存在下反应来制备三苯甲基奥美沙坦酯的步骤。

[0072] 作为DMDO卤化物，通常使用DMDO氯化物或DMDO溴化物，优选DMDO氯化物。

[0073] 所用碱与上述三苯甲基化步骤中的碱相同，优选DBU。

[0074] 反应温度没有特别的限定，通常在0℃至溶剂沸点的范围进行反应，优选在20～60℃反应。

[0075] 对于本发明，优选在上述三苯甲基化和DMDO酯化步骤中，反应混合物中存在水。

[0076] 反应混合物中存在的水量通常可以通过向反应混合物中加入水来进行调整。水可以一次性加入到三苯甲基化步骤中，也可以分别在三苯甲基化步骤和DMDO酯化步骤中加入。

[0077] 反应混合物中加入的水量优选根据起始原料、反应试剂和溶剂中的水含量进行调整，以使反应混合物整体中存在的水的量（反应混合物中的水含量）合适。

[0078] 反应混合物中水的含量定义为通过将起始原料、反应试剂和反应溶剂中的水含量合计，而算出的水的总含量（重量）相对于反应混合物整体的总重量的比例（w/w）%［或者%（w/w）］。

[0079] 起始原料、反应试剂和反应溶剂中的水含量可以用Karl Fisher水分测定装置测定。对于市售的试剂或溶剂，可通过生产商提供的说明书中记载的测量值和标准值计算得到。

[0080] 反应混合物中的水含量的下限通常为0.3（w/w）%或更多，优选0.4（w/w）%或更多，更优选为0.5（w/w）%或更多。

[0081] 其上限通常为3（w/w）%或更少，优选2（w/w）%或更少，更优选为1.5（w/w）%或更少。

[0082] 当反应混合物中的水含量增加时，三苯甲基化或DMDO酯化反应的效率降低，潜在地会延长反应时间或降低反应收率。因此，考虑到杂质含量降低和反应效率这两者，反应混合物中的水含量优选为1.3 (w/w)%或更少。

[0083] 考虑到杂质含量降低和反应效率这两者时，反应混合物中的水含量通常为0.3～3.0（w/w）%，优选0.3～1.5（w/w）%，进一步优选0.4～1.5（w/w）%，最优选为0.4～1.3（w/w）%。

[0084] 加入到反应混合物中的水的量可以更为简便地根据相对于作为起始原料的奥美沙坦（重量）的比例（w/w）%来调整。

[0085] 通常使用水含量为0.3～0.5（w/w）%的作为起始原料的奥美沙坦。通常使用水含量约为0.5%的DBU。三苯甲基氯（TPC）和DMDO氯化物通常实质上不含水。当采用丙酮作为溶剂时，其水含量通常约为0.2%。丙酮的用量通常是相对于奥美沙坦为5～20 (v/w)倍的量。

[0086] 当反应在上述条件下进行时，所加水的量的下限相对于奥美沙坦通常为1.0 （w/w）%或更多，优选2.0 (w/w)%或更多，最优选4.0(w/w)%或更多。当起始原料、试剂和溶剂中的水含量比上述条件多时，向反应混合物加入的水量可以更少。

[0087] 其上限通常为28(w/w)%或更少，优选为18(w/w)%或更少，最优选13(w/w)%或更少。考虑杂质含量减少和反应效率这两者，优选10(w/w)%或更少。

[0088] 向反应混合物加入的水的量相对于奥美沙坦通常为1.0～28(w/w)%，优选1.0～13(w/w)%，更优选2.0～13(w/w)%，最优选2.0～10(w/w)%。

[0089] （晶体析出的步骤）

[0090] 通过冷却上述步骤中得到的反应产物（反应混合物），可以使三苯甲基奥美沙坦酯的丙酮溶剂化物晶体析出。

[0091] 丙酮溶剂化物晶体可通过浓缩或冷却反应混合物而析出。其也可以通过向反应混合物加入适量的水而析出。

[0092] 晶体析出时的丙酮溶剂中的水含量通常为20%（w/w）或更少，优选10%（w/w）或更少，进而优选5%（w/w）或更少，最优选2%(w/w)或更少。

[0093] 冷却温度优选是0～25℃，更优选15～25℃。

[0094] 冷却时间通常为10分钟或更长，优选为30分钟或更长。也可以冷却6小时或更长。

[0095] 为了有效地使所需的晶体析出，优选冷却时进行搅拌。

[0096] 晶体的析出可以在反应容器中自然地开始，其也可以通过加入晶种、施加超声波刺激、反应器表面的摩擦等机械刺激而开始或促进。优选在丙酮溶剂中的水含量超过5%（w/w）时，加入晶种。

[0097] 本发明的三苯甲基奥美沙坦酯的丙酮溶剂化物晶体也可以通过与包含上述步骤的制造方法独立的、下述方法来制造。

[0098] 三苯甲基奥美沙坦酯的丙酮溶剂化物晶体可以如下述那样制造，即，将利用已知方法制造的三苯甲基奥美沙坦酯或其盐溶解于含丙酮的溶剂中，进行pH的调节、溶液的浓缩、不良溶剂的混合、晶种的添加等，以使三苯甲基奥美沙坦酯的丙酮溶剂化物达到过饱和状态而在得到的溶液中析出。

[0099] 含丙酮的溶剂优选是任选地含有水的丙酮。也可以将三苯甲基奥美沙坦酯溶解于丙酮后，再加入水。

[0100] 丙酮中含有的水的量只要不妨碍丙酮溶剂化物晶体的析出即可，没有特别地限定，通常为20%（w/w）或更少，优选10%（w/w）或更少，更优选5%（w/w）或更少，进而优选2%(w/w)或更少。

[0101] 晶体的析出可以在反应容器中自然地开始，其也可以通过加入晶种、施加超声波刺激、反应器表面的摩擦等机械刺激而开始或促进。优选在丙酮溶剂中的水含量超过5%（w/w）时，加入晶种。

[0102] 根据需要也可以进行pH的调节、浓缩、冷却等的步骤。

[0103] 例如可以将三苯甲基奥美沙坦酯溶解于丙酮中，加入适量的水来调节水含量，并将溶液浓缩或冷却，由此使丙酮溶剂化物晶体析出。

[0104] 例如可以将三苯甲基奥美沙坦酯溶解于丙酮中，将溶液浓缩或将溶液冷却，由此使丙酮溶剂化物晶体析出。

[0105] 例如可以将三苯甲基奥美沙坦酯溶解于含有20%（w/w）或更少的水的丙酮中，将溶液浓缩或将溶液冷却，由此使丙酮溶剂化物晶体析出。

[0106] 析出的晶体可以通过例如过滤、离心分离或倾斜法来分离。分离的晶体可以根据需要用合适的溶剂进行洗涤。

[0107] 当洗涤丙酮溶剂化物晶体时，可以使用例如水、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、乙酸甲酯或醚等的溶剂，优选水或含水丙酮。

[0108] 分离的晶体可以在通常10～100℃的温度、优选30～50℃的温度进行干燥，直至使重量为基本恒定。晶体的干燥根据需要可以在硅胶或氯化钙等干燥剂的存在下、或在减压下进行。

[0109] 干燥的晶体可以在通常10～30℃的温度、20%～90%的相对湿度下，优选20～30℃的温度、50%～80%的相对湿度下进行吸湿，直至使重量为基本恒定。

[0110] 对于本发明的三苯甲基奥美沙坦酯的丙酮溶剂化物晶体，在X射线衍射中表现与图1或图2相等的图案，在差示扫描量热分析（DSC）中表现与图4或图5相等的图案。

[0111] 在本发明中，“相等的图案”是指对于主峰的行为，没有明显差异的图案。

[0112] 本发明的三苯甲基奥美沙坦酯的丙酮溶剂化物晶体在其干燥形式中，相对于每1摩尔三苯甲基奥美沙坦酯，含有丙酮1摩尔。

[0113] 本发明的三苯甲基奥美沙坦酯的丙酮溶剂化物晶体可以通过去三苯甲基化步骤（除去三苯甲基的步骤）而转化为奥美沙坦酯。本发明的奥美沙坦酯的制造方法含有通过将上述步骤中得到的三苯甲基奥美沙坦酯的丙酮溶剂化物晶体供于去三苯甲基化步骤，而得到奥美沙坦酯的步骤。本发明的特征在于使用三苯甲基奥美沙坦酯的丙酮溶剂化物晶体作为去三苯甲基化步骤的起始原料。去三苯甲基化步骤可以列举例如在专利文献1、专利文献2、非专利文献1或非专利文献2中记载的方法，但不限于此。

[0114] 通过使用本发明的三苯甲基奥美沙坦酯的丙酮溶剂化物晶体作为合成中间体，可以制造杂质或类似物的含量减少了的高纯度奥美沙坦酯。含量减少的杂质或类似物包括例如奥美沙坦和奥美沙坦酯脱水化合物。

[0115] 当使用本发明中得到的高纯度奥美沙坦酯作为药物时，其剂量基于包括患者症状、年龄、体重等的各种条件而改变。该剂量根据症状、年龄等而不同，口服给药时，下限可以为0.001mg/kg（优选0.01 mg/kg）/天，上限可以为10 mg/kg（优选1 mg/kg）/天，根据症状每天可服用1～6次。

[0116] 当对于成人使用时，通常一天一次口服5～40 mg，最优选一天一次口服含有选自5 mg、10 mg、20 mg和40 mg的剂量的片剂。

[0117] 含有根据本发明得到的高纯度奥美沙坦酯的药物可有效预防或治疗高血压或由高血压引起的疾病（更具体地，高血压，心脏病[心绞痛，心肌梗塞，心律不齐，心力衰竭或心脏肥大]，肾脏疾病[糖尿病肾病，肾小球肾炎或肾硬化]，脑血管疾病[脑梗塞或脑出血]）等。实施例

[0118] 本发明通过以下实施例等进行更详细的说明，但本发明并不限于此。

[0119] （实施例1）

[0120] （1）三苯甲基化和DMDO酯化反应

[0121] 将4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-[1H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸（30 g）、丙酮（210 ml）、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯[DBU]（25.5 g）和三苯甲基氯[TPC]（23.79g）混合后，加入水（0.6 ml），并向该混合物中注入丙酮(30mL)，将反应混合物在48～52℃搅拌2小时。然后，加入水(0.9mL)，注入4-氯甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮[DMDO-Cl](18.5g)，将反应混合物在48～52℃搅拌5小时。

[0122] （2）获得三苯甲基奥美沙坦酯的粗晶体(丙酮溶剂化物晶体)

[0123] 在将反应混合物冷却至20℃以析出晶体后，在15～25℃搅拌40分钟，用25分钟滴加水(96mL)，然后将反应混合物冷却至0～5℃，并搅拌30分钟。滤取析出的晶体，用丙酮-水(150mL)洗涤，得到湿的（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基）甲基4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-[2-（三苯基甲基）-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸酯的粗晶体(57.83g)。然后，在真空下60℃干燥约15小时，得到干燥的丙酮溶剂化物晶体(57.50g)。

[0124] （实施例2）

[0125] （1）三苯甲基化和DMDO酯化反应

[0126] 将4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-[1H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸（700 kg）、丙酮（4630L）、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯[DBU]（610L）和三苯甲基氯[TPC]（570kg）混合后，加入水（14L），并向该混合物中注入丙酮(800L)，将反应混合物在48～52℃搅拌2小时。然后，加入水(20L)，注入4-氯甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮[DMDO-Cl](315L)，将反应混合物在48～52℃搅拌5小时。

[0127] （2）获得三苯甲基奥美沙坦酯的粗晶体(丙酮溶剂化物晶体)

[0128] 将反应混合物在15～25℃搅拌一夜以析出晶体后，在30℃加入水(2170L)，将该反应混合物冷却至0～5℃，并搅拌30分钟。滤取析出的晶体，用丙酮-水(3360L)洗涤，得到（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基）甲基4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-[2-（三苯基甲基）-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸酯的湿的丙酮溶剂化物粗晶体(1360kg)。

[0129] （参考例）

[0130] （1）三苯甲基化和DMDO酯化反应

[0131] 将4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-[1H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸（700 kg）、丙酮（5300L）、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯[DBU]（614L）和三苯甲基氯[TPC]（570kg）混合后，向该混合物中注入丙酮(140L)，并加入水(14L)，将反应混合物在30～45℃搅拌1小时，然后在48～54℃搅拌2小时。然后，在10～20℃加入水(20L)，注入4-氯甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮[DMDO-Cl](316L)，将反应混合物在28～32℃搅拌3小时，然后在48～52℃搅拌3.5小时。

[0132] （2）获得三苯甲基奥美沙坦酯的粗晶体

[0133] 将反应混合物在28～32℃搅拌一夜后，在25℃加入水(2240L)，并将该反应混合物在15～25℃搅拌，以析出晶体，然后冷却至0～5℃，并搅拌30分钟。滤取析出的晶体，用丙酮-水(3420L)洗涤，得到（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基）甲基4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-[2-（三苯基甲基）-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸酯的湿的粗晶体(1460kg)。

[0134] （实施例3）丙酮溶剂化物晶体的X射线晶体衍射

[0135] 对于实施例1中得到的干燥晶体、以及将实施例2和参考例中得到的湿晶体在真空下、60℃干燥约15小时而得到的干燥晶体，通过粉末X射线晶体衍射进行测定。

[0136] 图1表示实施例1中得到的晶体的X射线晶体衍射图案。

[0137] 图2表示实施例2中得到的晶体的X射线晶体衍射图案。

[0138] 图3表示参考例中得到的晶体的X射线晶体衍射图案。

[0139] （实施例4）丙酮溶剂化物晶的差示扫描量热分析（DSC）

[0140] 对于实施例1中得到的干燥晶体、以及将实施例2和参考例中得到的湿晶体在真空下、60℃干燥约15小时而得到的干燥晶体，将其供于差示扫描量热分析（DSC）。

[0141] 图4表示实施例1中得到的晶体的差示扫描量热分析（DSC）图案。

[0142] 图5表示实施例2中得到的晶体的差示扫描量热分析（DSC）图案。

[0143] 图6表示参考例中得到的晶体的差示扫描量热分析（DSC）图案。

[0144] （实施例5）丙酮溶剂化物晶体的丙酮含量

[0145] 对于实施例1中得到的干燥晶体、以及将实施例2和参考例中得到的湿晶体在真空下、60℃干燥约15小时而得到的干燥晶体，在下述条件下测定丙酮含量。

[0146] 试验条件

[0147] 检测器：氢离子化检测器

[0148] 柱子：在内径0.53mm、长度30m的熔融石英管的内壁上以1μm的厚度涂敷气相色谱用聚乙二醇。

[0149] 柱温：在50℃保持5分钟，然后以10℃/分钟的速度升温至180℃，在180℃保持5分钟。

[0150] 注入口温度：200℃附近的恒温。

[0151] 检测器温度：200℃附近的恒温。

[0152] 载气：氦。

[0153] 流速：调整至丙酮的保留时间约为2.5分钟。

[0154] 分流比：1:5

[0155] 顶空进样器的操作条件

[0156] 瓶内平衡温度：80℃附近的恒温

[0157] 瓶内平衡时间：30分钟

[0158] 注射温度：90℃附近的恒温

[0159] 载体：氦

[0160] 样品注入量：1mL

[0161] 如图7所示，实施例1和实施例2中得到的晶体的丙酮含量为6.8%。三苯甲基奥美沙坦酯的分子量为800.91，丙酮的分子量为58.08，1摩尔后者相当于6.76%，这暗示了在实施例1和实施例2中得到的晶体中，相对于每1摩尔三苯甲基奥美沙坦酯，存在1摩尔丙酮。

[0162] 相对于此，参考例中得到的晶体的丙酮含量为0.4%。

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溶剂去除处理-专利编号CN103435129B	2020-05-11	991
溶剂去除处理-专利编号CN1856447B	2020-05-11	357
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