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首页 / 专利库 / 环境工程 / 可生物降解 / 可生物降解的聚紫罗烯

可生物降解的聚紫罗烯

阅读：883发布：2020-05-12

IPRDB可以提供可生物降解的聚紫罗烯专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开了通过新型可降解A2型单体(d-A2)的加成聚合合成具有内置可降解连接基团的聚紫罗烯，以及它们作为抗微生物剂的用途。还公开了由d-A2单体制成的可生物降解的聚紫罗烯和Gemini表面活性剂的库。这些材料具有有效且广谱的抗微生物活性，对哺乳动物细胞具有高选择性。，下面是可生物降解的聚紫罗烯专利的具体信息内容。

1.一种具有下式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物：其中

A独立地选自由以下组成的组：任选取代的烷基、任选取代的烷基氨基、任选取代的烷氧基、任选取代的氨基烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环炔基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基、任选取代的杂环炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

R1独立地选自由以下组成的组：-R2-、-Ar-、-R2-Ar-R2-、–R2-(O-R2)m-R2-、-R2-N(R4)-R2-

2 4 2

和-R-C(R)2-R-；

Ar独立地是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

R2独立地是任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基；

X1独立地是卤素、硫酸根、甲苯磺酸根、甲磺酸根、X2独立地不存在或是阴离子平衡离子；

R3独立地选自由氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基和任选取代的炔基组成的组；

R4独立地选自由以下组成的组：氢、R3、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环炔基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基、任选取代的杂环炔基、任选取代的氨基、任选取代的硫醚、-R2-OC(O)-R3、-R2-C(O)O-R3、-R2-Ar和-R2-O-R2-CH2＝CH2；

R5独立地是-R2-或-R2-O-R2-；

Z独立地是O或S；

Q独立地是O或NH；

n、m和q独立地是1至10的整数；

p和p’独立地是0或是至少为1的整数，并且

r是0或1。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是O且Q是NH，或Z是O且Q是O。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A是Ar。

4.根据权利要求1至3所述的化合物，其中Ar是芳基。

5.根据权利要求4所述的化合物，其中Ar是苯。

6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n是1。

2

7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R 是C1-C15直链烷基或C1-C15直链或支链烯基。

8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中m是3。

9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1选自：-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)8-、-CH2-O-CH2CH2-O-CH2-、-(CH2)2-O-CH2CH2-O-(CH2)2-、-CH2-{O-CH2CH2}2-O-CH2-、-(CH2)2-{O-CH2CH2}2-O-(CH2)2-、-(CH2)3-{O-CH2CH2}2-O-(CH2)3-、-

CH2-C(NH2)-CH2-、-CH2-CH(CH3)(NH2)-CH2-、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、叔丁基氨基甲酸酯(Boc)、苄基氨基甲酸酯(Cbz)、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基、苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、亚苄基胺、对甲苯磺酰胺(Ts)和对甲氧基苯基(PMP)。

10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X1是卤素。

11.根据权利要求10所述的化合物，其中X1是氯。

12.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中X1是

13.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中X1是

14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是烷基。

15.根据权利要求14所述的化合物，其中R3是CH3。

4

16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R 选自由以下组成的组：H、-(CH2)2、-(CH2)3、-(CH2)4、-(CH2)5、-(CH2)6、-(CH2)7、-(CH2)8、-(CH2)9、-(CH2)10、-(CH2)11、-(CH2)12、-(CH2)13、-(CH2)14、-(CH2)15、-CH2CH＝CH、-(CH2)2-CH＝CH、-(CH2)3-CH＝CH、-(CH2)4-CH＝CH、-(CH2)5-CH＝CH、-(CH2)6-CH＝CH、-(CH2)7-CH＝CH、-(CH2)8-CH＝CH、-(CH2)9-CH＝CH、-(CH2)10-CH＝CH、-(CH2)11-CH＝CH、-(CH2)13-CH＝CH、-CH2-OC(O)-CH2、-CH2-OC(O)-(CH2)2、-CH2-OC(O)-(CH2)3、-CH2-OC(O)-(CH2)4、-(CH2)2-OC(O)-CH2、-(CH2)2-OC(O)-(CH2)2、-(CH2)2-OC(O)-(CH2)3、-(CH2)2-OC(O)-(CH2)4、-(CH2)2-OC(O)-C(＝CH2)CH3、-CH2-C(O)O-CH2、-CH2-C(O)O-(CH2)2、-CH2-C(O)O-(CH2)3、-CH2-C(O)O-(CH2)4、-(CH2)2-C(O)O-CH2、-(CH2)2-C(O)O-(CH2)2、-(CH2)2-C(O)O-(CH2)3、-(CH2)2-C(O)O-(CH2)4、-(CH2)2-C(O)O-C(＝CH2)CH3、-NH2、-SH、

17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5选自由以下组成的组：-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-(CH2)2-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-(CH2)2-CH＝CH-、-CH＝CH＝CH-、-CH＝CH-(CH2)3-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2-、-(CH2)2-CH＝CH-CH2-、-(CH2)3-CH＝CH-、-CH＝CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH＝CH-、-CH2-O-CH2-、-CH2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-CH2-、-(CH2)-O-(CH2)3-、-(CH2)2-O-(CH2)2-和-(CH2)3-O-CH2-。

18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X2选自由卤素、硫酸根、甲苯磺酸根和甲磺酸根组成的组。

19.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中p是0。

20.根据权利要求19所述的化合物，具有下式(III)、(IIIa)或(IIIb)：其中X3是卤素。

21.根据权利要求19所述的化合物，具有下式(IV)、(IVa)、(IVb)或(IVc)：

22.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中p是至少为1的整数。

23.根据权利要求22所述的化合物，具有下式(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)或(Ve)：其中X3是卤素。

24.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中p’:p比在约1:10至约10:1的范围。

25.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其分子量在约1kDa至约100kDa的范围。

26.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其摩尔质量分散度在约1.1至约4.0的范围。

27.一种制备根据前述权利要求中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使NH2-R1-NH2或HO-R1-OH与具有下式(VI)的化合物接触：其中R1选自由以下组成的组：-R2-、-Ar-、-R2-Ar-R2-、-R2-(O-R2)m-R2-、-R2-N(R4)-R2-和-R2-C(R4)2-R2-；

Ar独立地是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

R2独立地是任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基；

Z独立地是O或S；

A独立地选自由以下组成的组：任选取代的烷基、任选取代的烷基氨基、任选取代的烷氧基、任选取代的氨基烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环炔基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基、任选取代的杂环炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

n和m独立地是1至10的整数；并且

X3是卤素；

以形成具有下式(III)的卤素化合物：

28.一种制备根据权利要求1至26中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使 与具有下式(VIa)的化合物接触：

其中R1选自由-R2-、-Ar-、-R2-Ar-R2-、-R2-(O-R2)m-R2-、-R2-N(R4)-R2-和-R2-C(R4)2-R2-组成的组；

Ar独立地是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

R2独立地是任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基；

Z独立地是O或S；

A独立地选自由以下组成的组：任选取代的烷基、任选取代的烷基氨基、任选取代的烷氧基、任选取代的氨基烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环炔基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基、任选取代的杂环炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

n和m独立地是1至10的整数；并且

X3是卤素；

以形成具有下式(IIIa)或(IIIb)的卤素化合物：其中Q独立地是O或NH。

29.根据权利要求27或28所述的方法，所述方法包括使具有式(III)、(IIIa)或(IIIb)的卤素化合物或具有式X3-A-X3的化合物与叔胺N(R3)2R4接触的步骤：其中

R3独立地选自由氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基和任选取代的炔基组成的组；并且R4独立地选自由以下组成的组：氢、R3、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环炔基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基、任选取代的杂环炔基、任选取代的氨基、任选取代的硫醚-R2-OC(O)-R3、-R2-C(O)O-R3、-R2-Ar和-R2-O-R2-CH2＝CH2；

以形成具有下式(IV)、(IVa)、(IVb)或(IVc)的叔氨基化合物：其中

X2不存在或是阴离子平衡离子。

30.根据权利要求27或28所述的方法，所述方法包括使具有式(III)、(IIIa)或(IIIb)的卤素化合物或具有式X3-A-X3的化合物与二胺(R3)2N-R2-N(R3)2接触的步骤：其中R3独立地选自由氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基和任选取代的炔基组成的组；

以形成具有下式(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)或(Ve)的聚合物产物：其中

X2不存在或是阴离子平衡离子；

X3是卤素；

R5是-R2-或-R2-O-R2-；

q是1到10的整数；并且

p和p’独立地是0或至少为1的整数；并且

r是0或1。

31.根据权利要求27、28或30中任一项所述的方法，所述方法包括以下步骤：使具有式(III)、(IIIa)或(IIIb)的卤素化合物或具有式X3-A-X3的化合物与二胺(R3)

2N-R2-N(R3)2接触，其中R3如权利要求30中所定义，以及加入另一种具有式(III)、(IIIa)或(IIIb)的卤素化合物；

以形成具有下式(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)或(Ve)的聚合物产物：其中X2、X3、R5、q、p、p’和r如权利要求30中所定义。

32.一种包含具有下式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的组合物：其中

A独立地选自由以下组成的组：任选取代的烷基、任选取代的烷基氨基、任选取代的烷氧基、任选取代的氨基烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环炔基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基、任选取代的杂环炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

R1独立地选自由-R2-、-Ar-、-R2-Ar-R2-、-R2-(O-R2)m-R2-、-R2-N(R4)-R2-和-R2-C(R4)2-R2-组成的组；

Ar独立地是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

R2独立地是任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基；

X1独立地是卤素、硫酸根、甲苯磺酸根和甲磺酸根、X2独立地不存在或是阴离子平衡离子；

R3独立地选自由氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基和任选取代的炔基组成的组；

4 3

R独立地选自由以下组成的组：氢、R 、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环炔基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基、任选取代的杂环炔基、任选取代的氨基、任选取代的硫醚、-R2-OC(O)-R3、-R2-C(O)O-R3、-R2-Ar和-R2-O-R2-CH2＝CH2；

R5独立地是-R2-或-R2-O-R2-；

Z独立地是O或S；

Q独立地是O或NH；

n、m和q独立地是1至10的整数；

p和p’独立地是0或是至少为1的整数，并且

r是0或1。

33.根据权利要求32所述的组合物，其中所述化合物具有下式(IV)、(IVa)、(IVb)或(IVc)：

4 2

34.根据权利要求33所述的组合物，其中R是R。

35.根据权利要求34所述的组合物，其中R2是C5-C15直链烷基。

36.根据权利要求33所述的组合物，其中所述化合物具有下式(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)或(Ve)：其中X3是卤素。

37.根据权利要求32至36中任一项所述的组合物，还包含增稠剂和/或洗涤剂。

38.根据权利要求37所述的组合物，其中所述组合物包含约0.2重量％至约1重量％的所述化合物、约0.5重量％至约1.5重量％的增稠剂和约3重量％至约15重量％的洗涤剂，其余重量％为水，使得总量为100重量％。

39.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物作为个人护理产品中的添加剂、抗微生物剂或防腐剂的用途。

40.一种治疗细菌感染或真菌感染的方法，包括向受试者施用根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或根据权利要求32至38中任一项所述的组合物。

41.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或根据权利要求32至38中任一项所述的组合物，其用于治疗受试者的细菌感染或真菌感染。

42.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或根据权利要求32至38中任一项所述的组合物在制备用于治疗受试者的细菌感染或真菌感染的药物中的用途。

说明书全文

可生物降解的聚紫罗烯

技术领域

[0001] 本发明涉及含有可降解连接基团的新型A2型单体、可生物降解的阳离子型聚紫罗烯(polyionene)，以及含有可生物降解的连接基团的Gemini表面活性剂，其使用这些单体和市售叔胺基试剂通过加成化学合成，及其抗微生物性质。

背景技术

[0002] 三氯生是个人护理用品中最广泛使用的抗菌剂，诸如化妆品、除臭剂和肥皂。虽然它对革兰氏阳性细菌有效，但它对革兰氏阴性菌和霉菌具有低活性，这是由于此类革兰氏阴性菌对三氯生发展了抗性。此外，与个人护理产品中使用的许多抗微生物剂一样，三氯生在使用后在环境中具有持久的抗微生物功能，例如对水生生物造成伤害。由于存在这些问题，FDA于2016年9月禁止在肥皂产品中使用包括三氯生在内的19种抗菌剂。
[0003] 阳离子聚合物通过膜裂解机制杀灭微生物，因此阻止了耐药性的发展。聚紫罗烯(polyionene)是沿着聚合物主链存在带电荷物质的材料，通常，该术语用于描述阳离子聚合物。对于阳离子型聚紫罗烯的合成，可以选择多种阳离子残基，通常使用氮基铵残基。聚紫罗烯的主要优点是可以相对容易地配置沿主链的电荷分布，并且这些材料已被发现用于许多应用，诸如基因递送载体、抗微生物剂和固态离子。阳离子型聚紫罗烯中阳离子电荷和疏水性之间的平衡对于实现对哺乳动物细胞的微生物的效力和选择性是至关重要的。在先前的研究中，改变单体中烷基的长度以调节疏水性。已经发现，尽管在聚合物中使用长烷基链增强了抗微生物活性，但它也引起相应的高毒性。尽管如此，当芳基或环状基团并入分子中时，能够减轻毒性。含有芳基的单体已用于合成聚紫罗烯。具有优化组合物的聚合物已经能够实现高杀菌效果和体内皮肤生物相容性。然而，从毒性和对环境的影响的角度来看，非常期望聚合物具有内置的可降解性。
[0004] 抗微生物药物耐药性的出现，加上与用于消费者护理和生物医学应用的可用抗微生物剂相关的毒性问题，需要开发新的可降解抗微生物剂，其在使用后可在体内或环境中降解。因此，需要提供克服或至少改善上述一个或多个缺点的化合物。

发明内容

[0005] 一方面，提供了具有下式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物：
[0006]
[0007] 其中
[0008] A独立地选自由以下组成的组：任选取代的烷基、任选取代的烷基氨基、任选取代的烷氧基、任选取代的氨基烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环炔基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基、任选取代的杂环炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
[0009] R1独立地选自由以下组成的组：-R2-、-Ar-、-R2-Ar-R2-、–R2-(O-R2)m-R2-、-R2-N4 2 4 2
(R)-R-和-R2-C(R)2-R-；
[0010] Ar独立地是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
[0011] R2独立地是任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基；
[0012] X1独立地是卤素、硫酸根、甲苯磺酸根、甲磺酸根、
[0013] X2独立地不存在或是阴离子平衡离子；
[0014] R3独立地选自由氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基和任选取代的炔基组成的组；
[0015] R4独立地选自由以下组成的组：氢、R3、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环炔基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基、任选取代的杂环炔基、任选取代的氨基、任选取代的硫醚、-R2-OC(O)-R3、-R2-C(O)O-R3、-R2-Ar和-R2-O-R2-CH2＝CH2；
[0016] R5独立地是-R2-或–R2-O-R2-；
[0017] Z独立地是O或S；
[0018] Q独立地是O或NH；
[0019] n、m和q独立地是1至10的整数；
[0020] p和p’独立地是0或是至少为1的整数，并且
[0021] r是0或1。
[0022] 有利地，所公开的化合物可具有小于40μg/mL的极低的最小抑制浓度(MIC)值，具有针对临床相关病原体和微生物的广谱活性，同时对哺乳动物细胞具有最小毒性。例如，所公开的化合物对大鼠红细胞的溶血活性(HC50)可以大于1000μg/mL。所公开的化合物可有效治疗小鼠模型中的多药抗性肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)肺部感染以及从血液和器官中清除细菌。
[0023] 更有利地，可以容易地调节所公开化合物的功效和选择性。所公开的化合物可以使用阳离子聚合物，该阳离子聚合物具有沿主链的电荷分布，其可以相对容易地配置。不受理论束缚，阳离子聚合物的阳离子电荷和疏水性之间的平衡对于实现对哺乳动物细胞的微生物的效力和选择性可能是重要的。进一步有利地，所公开的化合物可以包含长烷基链以增强抗微生物功效，同时通过在聚合物主链中使用芳基来减轻对哺乳动物细胞的毒性。
[0024] 更有利地，所公开的化合物可包含可降解的连接基团，诸如酰胺和酯连接基团。更有利地，连接基团可以是生物可降解的。所公开的化合物可以对临床相关的病原体和微生物非常有效，而可降解的连接基团可以促进化合物的快速降解，从而避免化合物使用后在环境中持久存在的不利影响。也就是说，将可降解部分并入化合物中可以产生生物相容的且环境可降解的抗微生物剂。
[0025] 有利地，该化合物可以是含有可降解连接基团的A2型单体。该化合物可以是可生物降解的阳离子型聚紫罗烯，其由这些单体与市售叔胺基试剂通过加成化学制成。进一步有利地，该化合物可以是可降解的Gemini表面活性剂，其由含有可降解连接基团的A2型单体和市售叔胺基试剂通过加成化学制成。进一步有利地，可以将反应性不饱和官能团诸如(甲基)丙烯酸和烯丙基并入化合物中，以进一步扩展这些化合物的用途，以制备交联的涂料或凝胶。这些可生物降解的聚合物和表面活性剂可以对广谱微生物表现出极强的抗微生物活性。
[0026] 另一方面，提供了制备如上定义的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
[0027] 使NH2-R1-NH2或HO-R1-OH与具有下式(VI)的化合物接触：
[0028]
[0029] 其中R1选自由以下组成的组：-R2-、-Ar-、-R2-Ar-R2-、–R2-(O-R2)m-R2-、-R2-N(R4)-R2-和-R2-C(R4)2-R2-；
[0030] Ar独立地是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
[0031] R2独立地是任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基；
[0032] Z独立地是O或S；
[0033] A独立地选自任选取代的烷基、任选取代的烷基氨基、任选取代的烷氧基、任选取代的氨基烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环炔基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基、任选取代的杂环炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
[0034] n和m独立地是1至10的整数；并且
[0035] X3是卤素；
[0036] 以形成具有下式(III)的卤素化合物：
[0037]
[0038] 其中Q独立地是O或NH。
[0039] 另一方面，提供了制备如本文所定义的化合物的方法，其中该方法包括以下步骤：
[0040] 使 与具有下式(VIa)的化合物接触：
[0041]
[0042] 其中R1选自由-R2-、-Ar-、-R2-Ar-R2-、–R2-(O-R2)m-R2-、-R2-N(R4)-R2-和-R2-C(R4)2-R2-组成的组；
[0043] Ar独立地是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
[0044] R2独立地是任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基；
[0045] Z独立地是O或S；
[0046] A独立地选自由以下组成的组：任选取代的烷基、任选取代的烷基氨基、任选取代的烷氧基、任选取代的氨基烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环炔基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基、任选取代的杂环炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
[0047] n和m独立地是1至10的整数；并且
[0048] X3是卤素；
[0049] 以形成具有下式(IIIa)或(IIIb)的卤素化合物：
[0050]
[0051] 其中Q独立地是O或NH。
[0052] 化合物 可以用二异氰酸酯或二异硫氰酸酯代替。
[0053] 二异氰酸酯或二异硫氰酸酯可选自由以下组成的组：1,3-双(异氰酸甲酯基)环己烷、顺式-1,3-双(异氰酸甲酯基)环己烷、反式-1,3-双(异氰酸甲酯基)环己烷、1,3-双(1-异氰酸基-1-甲基乙基)苯、1-氯甲基-2,4-二异氰酸基苯、4-氯-6-甲基-1,3-亚苯基二异氰酸酯、反式-1,4-亚环己基二异氰酸酯、1,4-二异氰酸酯丁烷、1,12-二异氰酸根合十二烷、1,8-二异氰酸基辛烷、六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、
4,4’-亚甲基双(苯基异氰酸酯)、1,3-亚苯基二异氰酸酯、甲苯-2,4-二异氰酸酯和甲苯-2,
6-二异氰酸酯。
[0054] 有利地，所公开的化合物可以通过简单的加成反应合成，并且可以通过简单地使用不同的起始材料来调节所公开的化合物的性质。因此，所公开化合物的制备方法可以促进各种相关化合物的时间和成本有效合成，其中可以根据所期望的用途调节性质。
[0055] 在一个实施方案中，可以合成双卤化物(A2型)单体或双叔胺(B2)单体，并且可以随后用于与市售的双卤化物(A2)单体或双叔胺(B2)通过加成聚合途径聚合，以合成可降解的(聚)离子。有利地，已合成可促进化合物降解的、具有酰胺和/或酯连接基团的双卤化物(d-A2)单体。进一步有利地，合成方法可以容易地扩展到其他连接基团，诸如缩醛、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲和二硫化物连接基团，从而可以调节聚合物的降解性。此外，合成可以进一步扩展到可裂解的双叔胺(d-A2)单体的合成。
[0056] 进一步有利地，并且认识到小分子表面活性剂在许多消费者护理产品配方中的作用，该合成可以扩展到由双卤化物(d-A2)单体制备Gemini表面活性剂。与单体表面活性剂相比，二聚体Gemini表面活性剂可具有优异的性质，因此这些具有可降解连接基团的表面活性剂可用作抗微生物表面活性剂。
[0057] 进一步有利地，可以引入反应性不饱和官能团，诸如(甲基)丙烯酸和烯丙基，以进一步扩展这些材料的用途，以制备交联的涂料或凝胶。
[0058] 另一方面，提供了一种组合物，其包含具有下式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物：
[0059]
[0060] 其中
[0061] A独立地选自由以下组成的组：任选取代的烷基、任选取代的烷基氨基、任选取代的烷氧基、任选取代的氨基烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环炔基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基、任选取代的杂环炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
[0062] R1独立地选自由-R2-、-Ar-、-R2-Ar-R2-、–R2-(O-R2)m-R2-、-R2-N(R4)-R2-和-R2-C(R4)2-R2-组成的组；
[0063] Ar独立地是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
[0064] R2独立地是任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基；
[0065] X1独立地是卤素、硫酸根、甲苯磺酸根和甲磺酸根、
[0066] X2独立地不存在或是阴离子平衡离子；
[0067] R3独立地选自由氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基和任选取代的炔基组成的组；
[0068] R4独立地选自由以下组成的组：氢、R3、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环炔基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基、任选取代的杂环炔基、任选取代的氨基、任选取代的硫醚、-R2-OC(O)-R2、-R2-C(O)O-R2、-R2-Ar和R2-O-R2-CH2＝CH2；
[0069] R5独立地是-R2-或-R2-O-R2-；
[0070] Z独立地是O或S；
[0071] Q独立地是O或NH；
[0072] n、m和q独立地是1至10的整数；
[0073] p和p’独立地是0或是至少为1的整数；并且
[0074] r是0或1。
[0075] 另一方面，提供了如上定义的化合物作为个人护理产品中的添加剂、抗微生物剂或防腐剂的用途。
[0076] 另一方面，提供了治疗细菌感染或真菌感染的方法，该方法包括向受试者施用如上定义的化合物或如上定义的组合物。
[0077] 另一方面，提供如上定义的化合物或如上定义的组合物，用于治疗受试者的细菌感染或真菌感染。
[0078] 另一方面，提供了如上定义的化合物或如上定义的组合物在制备用于治疗受试者的细菌感染或真菌感染的药物中的用途。
[0079] 定义
[0080] 在本说明书中，使用了许多技术人员所熟知的术语。然而，为了清楚起见，将定义许多术语。本文使用的以下词语和术语应具有以下含义：
[0081] 在下面的许多取代基的定义中，陈述“该基团可以是末端基团或桥接基团”。这意味着该术语的使用旨在涵盖其中该基团是分子的两个其他部分之间的连接基团以及其是末端部分的情况。使用术语烷基作为实例，一些公开文献将使用术语“亚烷基”作为桥接基团，因此在这些其他公开文献中，术语“烷基”(末端基团)和“亚烷基”(桥接基团)之间存在区别。在本申请中，没有做出这样的区分，并且大多数基团可以是桥接基团或末端基团。
[0082] “酰基”是指R-C(＝O)-基团，其中R基团可以是如本文所定义的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。酰基的实例包括乙酰基和苯甲酰基。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过羰基碳与分子的其余部分键合。
[0083] “酰氨基”是指R-C(＝O)-NH-基团，其中R基团可以是如本文所定义的烷基、环烷基、杂环烷基；芳基或杂芳基。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过氮原子与分子的其余部分键合。
[0084] “烯基”作为基团或基团的一部分表示含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，其可以是直链或支链的，优选在正链中具有2-15个碳原子，更优选2-10个碳原子，最优选2-6个碳原子。该基团可以在正链中含有多个双键，并且各自的取向独立地是E或Z。示例性的烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基和壬烯基。该基团可以是末端基团或桥接基团。
[0085] “烯氧基”是指烯基-O-基团，其中烯基如本文所定义。优选的烯氧基是C1-C6烯氧基。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过氧原子与分子的其余部分键合。
[0086] 除非另有说明，“烷基”作为基团或基团的一部分是指直链或支链脂族烃基，优选C1–C15烷基，更优选C1-C10烷基，最优选C1-C6。合适的直链和支链C1-C6烷基取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、己基等。该基团可以是末端基团或桥接基团。
[0087] 除非另有说明，“烷基氨基”包括单烷基氨基和二烷基氨基。“单烷基氨基”是指烷基-NH-基团，其中烷基如本文所定义。“二烷基氨基”是指(烷基)2N-基团，其中每个烷基可以相同或不同，各自如本文对烷基所定义。烷基优选为C1-C6烷基。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过氮原子与分子的其余部分键合。
[0088] “烷基氨基羰基”是指式(烷基)x(H)yNC(＝O)-的基团，其中烷基如本文所定义，x是1或2，并且X+Y的总和＝2。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过羰基碳与分子的其余部分键合。
[0089] “烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如本文所定义。优选地，烷氧基是C1-C6烷氧基。实例包括但不限于甲氧基和乙氧基。该基团可以是末端基团或桥接基团。
[0090] “烷氧基烷基”是指烷氧基-烷基-基团，其中烷氧基和烷基部分如本文所定义。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过烷基与分子的其余部分键合。
[0091] “烷氧基芳基”是指烷氧基-芳基-基团，其中烷氧基和芳基部分如本文所定义。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过芳基与分子的其余部分键合。
[0092] “烷氧基羰基”是指烷基-O-C(＝O)-基团，其中烷基如本文所定义。烷基优选为C1-C6烷基。实例包括但不限于甲氧基羰基和乙氧基羰基。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过羰基碳与分子的其余部分键合。
[0093] “烷氧基环烷基”是指烷氧基-环烷基-基团，其中烷氧基和环烷基部分如本文所定义。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过环烷基与分子的其余部分键合。
[0094] “烷氧基杂芳基”是指烷氧基-杂芳基-基团，其中烷氧基和杂芳基部分如本文所定义。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过杂芳基与分子的其余部分键合。
[0095] “烷氧基杂环烷基”是指烷氧基-杂环烷基-基团，其中烷氧基和杂环烷基部分如本文所定义。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过杂环烷基与分子的其余部分键合。
[0096] “烷基亚磺酰基”是指烷基-S-(＝O)-基团，其中烷基如本文所定义。烷基优选为C1-C6烷基。示例性的烷基亚磺酰基包括但不限于甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过硫原子与分子的其余部分键合。
[0097] “烷基磺酰基”是指烷基-S(＝O)2-基团，其中烷基如上所定义。烷基优选为C1-C6烷基。实例包括但不限于甲磺酰基和乙磺酰基。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过硫原子与分子的其余部分键合。
[0098] “炔基”作为基团或基团的一部分是指含有碳-碳三键的脂族烃基，其可以是直链或支链的，优选正链中具有2-15个碳原子，更优选2-10个碳原子，更优选2-6个碳原子。示例性的结构包括但不限于乙炔基和丙炔基。该基团可以是末端基团或桥接基团。
[0099] “炔氧基”是指炔基-O-基团，其中炔基如本文所定义。优选的炔氧基是C1-C6炔氧基。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过氧原子与分子的其余部分键合。
[0100] “氨基烷基”是指NH2-烷基-基团，其中烷基如本文所定义。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过烷基与分子的其余部分键合。
[0101] “氨基磺酰基”是指NH2-S(＝O)2-基团。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过硫原子与分子的其余部分键合。
[0102] “芳基”作为基团或基团的一部分表示(i)任选取代的单环或稠合多环芳族碳环(环结构的环原子全部为碳)，优选每个环具有5至12个原子。芳基的实例包括苯基、萘基等；(ii)任选取代的部分饱和的双环芳族碳环部分，其中苯基和C5-7环烷基或C5-7环烯基稠合在一起形成环状结构，诸如四氢萘基、茚基或茚满基。该基团可以是末端基团或桥接基团。通常，芳基是C6-C18芳基。
[0103] “芳基烯基”是指芳基-烯基-基团，其中芳基和烯基如本文所定义。示例性的芳基烯基包括苯基烯丙基。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过烯基与分子的其余部分键合。
[0104] “芳基烷基”是指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基部分如本文所定义。优选的芳烷基含有C1-5烷基部分。示例性的芳烷基包括苄基、苯乙基、1-萘甲基和2-萘甲基。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过烷基与分子的其余部分键合。
[0105] “芳基烷氧基”是指芳基-烷基-O-基团，其中烷基和芳基如本文所定义。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过氧原子与分子的其余部分键合。
[0106] 除非另有说明，“芳基氨基”包括单芳基氨基和二芳基氨基。单芳基氨基是指式芳基NH-的基团，其中芳基如本文所定义。二芳基氨基是指式(芳基)2N-的基团，其中每个芳基可以相同或不同，各自如本文对芳基所定义。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过氮原子与分子的其余部分键合。
[0107] “芳基杂烷基”是指芳基-杂烷基-基团，其中芳基和杂烷基部分如本文所定义。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过杂烷基与分子的其余部分键合。
[0108] “芳氧基”是指芳基-O-基团，其中芳基如本文所定义。优选地，芳氧基是C6-C18芳氧基，更优选C6-C10芳氧基。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过氧原子与分子的其余部分键合。
[0109] “芳基磺酰基”是指芳基-S(＝O)2-基团，其中芳基如本文所定义。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过硫原子与分子的其余部分键合。
[0110] “键”是化合物或分子中原子之间的键。键可以是单键、双键或三键。
[0111] “环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且优选每个环具有5-10个碳原子的非芳族单环或多环环系。示例性的单环环烯基环包括环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。环烯基可以被一个或多个取代基取代。环烯基通常是C3-C12烯基。该基团可以是末端基团或桥接基团。
[0112] 除非另有说明，“环烷基”是指饱和的单环或稠合或螺多环碳环，优选每个环含有3至9个碳，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。它包括单环系统(诸如环丙基和环己基)、双环系统(诸如十氢化萘)以及多环系统(诸如金刚烷)。环烷基通常是C3-C12烷基。该基团可以是末端基团或桥接基团。
[0113] “环烷基烷基”是指环烷基-烷基-基团，其中环烷基和烷基部分如本文所定义。示例性的单环烷基烷基包括环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过烷基与分子的其余部分键合。
[0114] “环烷基烯基”是指环烷基-烯基-基团，其中环烷基和烯基部分如本文所定义。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过烯基与分子的其余部分键合。
[0115] “环烷基杂烷基”是指环烷基-杂烷基-基团，其中环烷基和杂烷基部分如本文所定义。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过杂烷基与分子的其余部分键合。
[0116] “环烷氧基”是指环烷基-O-基团，其中环烷基如本文所定义。优选地，环烷氧基是C1-C6环烷氧基。实例包括但不限于环丙氧基和环丁氧基。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过氧原子与分子的其余部分键合。
[0117] “环烯氧基”是指环烯基-O-基团，其中环烯基如本文所定义。优选地，环烯氧基是C1-C6环烯氧基。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过氧原子与分子的其余部分键合。
[0118] “环炔基”是指含有至少一个碳-碳三键并且优选每个环具有5-10个碳原子的非芳族单环或多环环系。示例性的单环环炔基环包括环戊炔基、环己炔基或环庚炔基。环炔基可以被一个或多个取代基取代。环炔基通常是C3-C12炔基。该基团可以是末端基团或桥接基团。
[0119] “环氨基”是指在至少一个环中含有至少一个氮的饱和单环、双环或多环。每个环优选为3至10元，更优选为4至7元。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过氮原子与分子的其余部分键合。
[0120] “卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其中一个或多个氢原子已经被选自由氟、氯、溴和碘组成的组的卤素原子取代。卤代烷基通常具有式CnH(2n+1-m)Xm，其中每个X独立地选自由F、Cl、Br和I组成的组。在这种类型的基团中，n通常是1至10，更优选1至6，最优选1至3。m通常是1至6，更优选1至3。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
[0121] “卤代烯基”是指如本文所定义的烯基，其中一个或多个氢原子已经被独立地选自由F、Cl、Br和I组成的组的卤素原子取代。
[0122] “卤代炔基”是指如本文所定义的炔基，其中一个或多个氢原子已经被独立地选自由F、Cl、Br和I组成的组的卤素原子取代。
[0123] “卤素”代表氯、氟、溴或碘。
[0124] “杂烷基”是指直链或支链烷基，优选链中具有2至12个碳，更优选2至6个碳，其中一个或多个被选自S、O、P和N的杂原子取代。示例性的杂烷基包括烷基醚、仲烷基胺和叔烷基胺、酰胺、硫醚等。杂烷基的实例还包括羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基和二(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基。该基团可以是末端基团或桥接基团。
[0125] “杂烷氧基”是指杂烷基-O-基团，其中杂烷基如本文所定义。优选地，杂烷氧基是C1-C6杂烷氧基。该基团可以是末端基团或桥接基团。
[0126] 单独的“杂芳基”或作为基团的一部分是指含有芳环(优选5或6元芳环)的基团，其在芳环中具有一个或多个杂原子作为环原子，其余环原子是碳原子。合适的杂原子包括氮、氧和硫。杂芳基的实例包括噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并 唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、萘并[2,3-b]噻吩、呋喃、异吲哚嗪、黄原胶、吩 嗪、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、四唑、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、噌啉、咔唑、菲啶、吖啶、吩嗪、噻唑、异噻唑、吩噻嗪、 唑、异 唑、呋喃烷、吩 嗪、2-、3-或4-吡啶基、2-、3-、4-、5-或8-喹啉基、1-、3-、4-或5-异喹啉基-1-、2-或3-吲哚基以及2-或3-噻吩基。杂芳基通常是C1-C18杂芳基。该基团可以是末端基团或桥接基团。
[0127] “杂芳基烷基”是指杂芳基-烷基，其中杂芳基和烷基部分如本文所定义。优选的杂芳基烷基含有低级烷基部分。示例性的杂芳基烷基包括吡啶基甲基。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过烷基与分子的其余部分键合。
[0128] “杂芳基烯基”是指杂芳基-烯基-基团，其中杂芳基和烯基部分如本文所定义。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过烯基与分子的其余部分键合。
[0129] “杂芳基杂烷基”是指杂芳基-杂烷基-基团，其中杂芳基和杂烷基部分如本文所定义。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过杂烷基与分子的其余部分键合。
[0130] “杂芳基氨基”是指含有芳环(优选5或6元芳环)的基团，其在芳环中具有至少一个氮和至少另一个杂原子作为环原子，优选在至少一个环中具有1至3个杂原子。合适的杂原子包括氮、氧和硫。芳氨基和芳基如本文所定义。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过氮原子与分子的其余部分键合。
[0131] “杂芳氧基”是指杂芳基-O-基团，其中杂芳基如本文所定义。优选地，杂芳氧基是C1-C18杂芳氧基。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过氧原子与分子的其余部分键合。
[0132] “杂环”是指饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环、双环或多环体系，其含有至少一个选自由氮、硫和氧组成的组的杂原子作为环原子。杂环部分的实例包括杂环烷基、杂环烯基和杂芳基。
[0133] “杂环烯基”是指如本文所定义但含有至少一个双键的杂环烷基。杂环烯基通常是C2-C12杂环烯基。该基团可以是末端基团或桥接基团。
[0134] “杂环烷基”是指饱和的单环、双环或多环，其在至少一个环中含有至少一个选自氮、硫、氧的杂原子，优选1至3个杂原子。每个环优选为3至10元，更优选为4至7元。合适的杂环烷基取代基的实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、1,3-二氮杂环庚烷、1,4-二氮杂环庚烷、1,4-氧杂氮杂环庚烷和1,4-氧杂硫杂环庚烷。杂环烷基通常是C2-C12杂环烷基。该基团可以是末端基团或桥接基团。
[0135] “杂环烷基烷基”是指杂环烷基-烷基-基团，其中杂环烷基和烷基部分如本文所定义。示例性的杂环烷基烷基包括(2-四氢呋喃基)甲基、(2-四氢噻吩基)甲基。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过烷基与分子的其余部分键合。
[0136] “杂环烷基烯基”是指杂环烷基-烯基-基团，其中杂环烷基和烯基部分如本文所定义。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过烯基与分子的其余部分键合。
[0137] “杂环烷基杂烷基”是指杂环烷基-杂烷基-基团，其中杂环烷基和杂烷基部分如本文所定义。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过杂烷基与分子的其余部分键合。
[0138] “杂环烷氧基”是指杂环烷基-O-基团，其中杂环烷基如本文所定义。优选地，杂环烷氧基是C1-C6杂环烷氧基。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过氧原子与分子的其余部分键合。
[0139] “杂环烯基氧基”是指杂环烯基-O-基团，其中杂环烯基如本文所定义。优选地，杂环烯氧基是C1-C6杂环烯氧基。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过氧原子与分子的其余部分键合。
[0140] “杂环炔基”是指如本文所定义但含有至少一个三键的杂环烷基。杂环炔基通常是C2-C12杂环炔基。该基团可以是末端基团或桥接基团。
[0141] “杂环氨基”是指饱和的单环、双环或多环，其在至少一个环中含有至少一个氮和至少另一个选自氮、硫、氧的杂原子，优选1至3个杂原子。每个环优选为3至10元，更优选为4至7元。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过氮原子与分子的其余部分键合。
[0142] “羟烷基”是指如本文所定义的烷基，其中一个或多个氢原子已被OH基团取代。羟烷基通常具有式CnH(2n+1-x)(OH)x。在这种类型的基团中，n通常是1至10，更优选1至6，最优选1至3。x通常是1至6，更优选1至3。
[0143] 除非另有说明，“低级烷基”作为基团是指链中可具有1至6个碳原子(更优选1至4个碳)的直链或支链的脂族烃基，诸如甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)或丁基(正丁基、异丁基或叔丁基)。该基团可以是末端基团或桥接基团。
[0144] 本文所用的术语“任选取代的”是指该术语所指的基团可以是未取代的，或可以被一个或多个独立地选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、硫代烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烷基烯基、杂环烷基、环烷基杂烷基、环烷氧基、环烯氧基、环氨基、卤代、羧基、羧酸、卤代烷基、卤代炔基、炔氧基、杂烷基、杂烷氧基、羟基、羟烷基、烷氧基、硫代烷氧基、烯氧基、卤代烷氧基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烯氧基、硝基、氨基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基杂环基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、氨基烷基、炔基氨基、酰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基羰基、烷氧基环烷基、烷氧基杂芳基、烷氧基杂环烷基、烯酰基、炔酰基、酰氨基、二酰氨基、酰氧基、烷基磺酰氧基、杂环基、杂环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基烯基、杂环烷基杂烷基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、杂环氧基、杂环氨基、卤代杂环烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氧基、烷硫基、酰硫基、氨基磺酰基、含磷基团诸如膦酰基和氧膦基、亚磺酰基、亚磺酰基氨基、磺酰基、磺酰基氨基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基杂烷基、杂芳基氨基、杂芳氧基、芳基烯基、芳基烷基、烷基芳基、烷基杂芳基、芳氧基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、烷氧基芳基、芳基磺酰基、氰基、氰酸根、异氰酸酯、-C(O)NH(烷基)和-C(O)N(烷基)2。
[0145] 优选地，烷基是任选取代的C1-C6烷基，烯基是任选取代的C1-C6烯基，炔基是C1-C12炔基，硫代烷基是包含1或2个硫原子的任选取代的C1-C6硫代烷基，烷氧基是任选取代的C1-C6烷基-O-基团，环烷基是任选取代的C3-C9环烷基，环烷基烷基是任选取代的C3-C9环烷基烷基，环烯基是任选取代的C3-C9环烯基，杂环烷基是环原子数为3至8且具有1至3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的杂环烷基，环烷氧基是环原子数为3至8且具有1或2个氧原子的任选取代的环烷氧基，环氨基是环原子数为3至8且具有1或2个氮原子的任选取代的环氨基，卤代选自由氟代、氯代、溴代和碘代组成的组，卤代烷基是具有至少一个选自由氟代、氯代、溴代和碘代组成的组的卤代基团的任选取代的C1-C6卤代烷基，卤代烯基是具有至少一个选自由氟代、氯代、溴代和碘代组成的组的卤代基团的任选取代的C1-C6卤代烯基，卤代炔基是具有至少一个选自由氟代、氯代、溴代和碘代组成的组的卤代基团的任选取代的C1-C6卤代炔基，卤代烷氧基是具有至少一个选自由氟代、氯代、溴代和碘代组成的组的卤代基团的任选取代的C1-C6卤代烷氧基，卤代烯氧基是具有至少一个选自由氟代、氯代、溴代和碘代组成的组的卤代基团的任选取代的C1-C6卤代烯氧基，烯氧基是具有至少一个氧原子的任选取代的C1-C6烯氧基，杂烷基是具有至少一个选自由N、O、P和S组成的组的杂原子的任选取代的C2-C6烷基，杂烷氧基是具有至少一个氧原子和至少一个选自由N、O、P和S组成的组的其他杂原子的任选取代的C2-C6烷基，羟烷基是具有式CnH(2n+1-x)(OH)x的取代烷基，其中n是1至10，卤代烯氧基是具有至少一个氧原子和至少一个选自由氟代、氯代、溴代和碘代组成的组的其他取代基的任选取代的C1-C6烯氧基，硝基烷基是具有至少一个硝基的任选取代的C1-C6烷基，硝基烯基是具有至少一个硝基的任选取代的C1-C6烯基，硝基炔基是具有至少一个硝基的任选取代的C1-C6炔基，硝基杂环基是环原子数为3至8且具有1至3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子并具有至少一个硝基的任选取代的杂环烷基，任选取代的芳基是任选取代的C6-C18芳基，环烷基杂芳基是环原子数为3至8且具有1至3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子并具有C1-C6环烷基的任选取代的杂芳基，杂芳基是任选取代的杂芳基，其环原子数为3至8个且具有1至3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子，烷基氨基是任选取代的具有C1-C6烷基的烷基-NH-基团，二烷基氨基是具有C1-C6烷基的任选取代的(烷基)2N-基团，烷基氨基烷基是具有C1-C6烷基的任选取代的烷基-NH-烷基，烯基胺是具有C1-C6烯基的任选取代的烯基-NH-基团，炔基氨基是具有C1-C6炔基的任选取代的炔基-NH-基团，烷氧基羰基是具有羰基的任性取代的C1-C16烷氧基，烷酰基是具有羰基的任选取代的C1-C6烷基，烯酰基是具有羰基的任选取代的C1-C6烯基，炔酰基是具有羰基的任选取代的C1-C6炔基，酰基是任选取代的R-C(＝O)-基团，其中R基团可以是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、具有1-3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的C3-C6杂环烷基，酰氨基是任选取代的R-C(＝O)-NH-基团，其中R基团可以是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、具有1至3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的C3-C6杂环烷基、环原子数为3至8的芳基或环原子数为3至8且具有1至3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的杂芳基，酰氧基是C1-C6酰氧基，烷基磺酰氧基是具有至少一个磺酰基的任选取代的C1-C6烷基-O-基团，杂环烷基烷基芳基是环原子数为3至8且具有1至3个独立选自由N、O和S组成的组的杂原子以及C1-C6烷基和C1-C6芳基的杂环烷基烷基芳基，杂环烯基是环原子数为3至8且具有1至3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的杂环烯基，杂环烷基是环原子数为3至8且具有1至3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的杂环烷基，杂环烷基烷基是具有1至3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的C3-C9环烷基烷基，杂环烷基烯基是具有1至3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的C3-C9环烷基烯基，杂环烷氧基是具有1至3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子以及任选取代的C1-C6烷基-O-基团的任选取代的C3-C9环烷基，杂环氨基是环原子数为3至8且具有1至3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子和氨基的任选取代的杂环烷基，卤代杂环烷基是环原子数为3至8且具有1至3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子以及选自由氟代、氯代、碘代和溴代的卤代基团的任选取代的杂环烷基，烷基磺酰基是具有至少一个磺酰基的任选取代的C1-C6烷基，烷基羰氧基是具有至少一个羰基和至少一个羟基的任选取代的C1-C6烷基，烷硫基是具有至少一个硫醇基的任选取代的C1-C6烷基，烷硫基烷基是具有至少一个硫醇基和另一个C1-C6烷基的任选取代的C1-C6烷基，酰基硫基是R-C(＝O)-S，其中R基团可以是C1-C6烷基、C3-C12环烷基、具有1至3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的C3-C12杂环烷基、环原子数为3至8的芳基或环原子数为3至8且具有1至3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的杂芳基，杂芳基烷基或烷基杂芳基是环原子数为3至8且具有1至3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子以及C1-C12烷基的任选取代的杂芳基，杂芳基烯基是环原子数为3至8且具有1至3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子以及C1-C12烯基的任选取代的杂芳基，杂芳基氨基是环原子数为3至8且具有1至3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子以及氨基的任选取代的的杂芳基，杂芳氧基是环原子数为3至8且具有至少一个氧基的任选取代的杂芳基，芳基烷基或烷基芳基是环原子数为3至8且具有1至3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子以及C1-C6烷基的任选取代的杂芳基，或芳氧基是环原子数为3至8个且具有至少一个氧原子的任选取代的杂芳基。
[0146] “亚磺酰基”是指R-S(＝O)-基团，其中R基团可以是如本文所定义的OH、烷基、环烷基、杂环烷基；芳基或杂芳基。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过硫原子与分子的其余部分键合。
[0147] “亚磺酰基氨基”是指R-S(＝O)-NH-基团，其中R基团可以是如本文所定义的OH、烷基、环烷基、杂环烷基；芳基或杂芳基。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过氮原子与分子的其余部分键合。
[0148] “磺酰基”是指R-S(＝O)2-基团，其中R基团可以是如本文所定义的OH、烷基、环烷基、杂环烷基；芳基或杂芳基。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过硫原子与分子的其余部分键合。
[0149] “磺酰氨基”表示R-S(＝O)2-NH-基团。该基团可以是末端基团或桥接基团。如果该基团是末端基团，则它通过氮原子与分子的其余部分键合。
[0150] 应理解，包括在公开化合物家族中的是异构形式，包括“E”或“Z”构型异构体中的非对映异构体、对映异构体、互变异构体和几何异构体或E和Z异构体的混合物。还应理解，一些异构形式诸如非对映异构体、对映异构体和几何异构体可通过物理和/或化学方法由本领域技术人员分离。
[0151] 所公开实施方案的一些化合物可以作为单一立体异构体、外消旋物和/或对映异构体和/或非对映异构体的混合物存在。所有这些单一立体异构体、外消旋体及其混合物都在本文所述和要求保护的主题的范围内。
[0152] 另外，所公开的化合物旨在涵盖(如果适用)溶剂化以及非溶剂化形式的化合物。因此，每种配方包括具有所示结构的化合物，包括水合形式和非水合形式。
[0153] “基本上”一词并不排除“完全”，例如“基本上不含”Y的组合物可以完全不含Y。必要时，可以从本发明的定义中省略“基本上”一词。
[0154] 除非另有说明，否则术语“包括”和“包含”及其语法变体旨在表示“开放式的”或“包含性的”语言，使得它们包括所列举的元素，但也允许包括额外的、未列举的元素。
[0155] 如本文所用，在制剂组分浓度的上下文中，术语“约”通常表示所述值的+/-5％，更通常为所述值的+/-4％，更通常为所述值的+/-3％，更通常为所述值的+/-2％，甚至更通常为所述值的+/-1％，甚至更通常为所述值的+/-0.5％。
[0156] 贯穿本公开，某些实施方案可以以范围格式公开。应当理解，范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁，并且不应该被解释为对所公开范围的范围的僵化限制。因此，应当认为范围的描述具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的各个数值。例如，应当认为对诸如1至6的范围的描述已经特别公开了子范围，诸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及该范围内的单个数字，例如1、2、3、4、5和6。无论范围的广度如何，这都适用。
[0157] 在此可以宽泛地并一般性地描述某些实施方案。落入一般性公开中的每个较窄类别和亚类分组也构成本公开的一部分。这包括从所述类别中去除任何主题的附带条件或负面限制来一般性地说明实施方案，无论本文是否具体列举了移除的内容。

具体实施方式

[0158] 本公开涉及含有可降解连接基团的新型A2型单体、可生物降解的阳离子型聚紫罗烯以及含有可生物降解的胺连接基团的Gemini表面活性剂，使用这些单体和市售叔胺基试剂通过加成化学合成，及其抗微生物性质。这些材料可具有极低的最小抑制浓度(MIC)值，具有针对临床相关病原体的广谱活性，同时具有可调节的选择性。
[0159] 这些材料可能具有极低的MIC值，具有对临床相关病原体的广谱作用和可调节的选择性(HC50)。该化合物、组合物和合成方法可通过步骤有效的合成途径提供廉价的可生物降解的抗微生物材料，用于个人护理和生物医学应用。
[0160] 提供了具有下式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物：
[0161]
[0162] 其中，
[0163] A可以独立地选自由以下组成的组：任选取代的烷基、任选取代的烷基氨基、任选取代的烷氧基、任选取代的氨基烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环炔基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基、任选取代的杂环炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。A可以是Ar。
[0164] 烷基可选自由以下组成的组：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、1-戊基、叔戊基、新戊基、异戊基、仲戊基、3-戊基、1-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-dimetlybutyl、2,3-二甲基丁基、1-庚基、2-甲基庚基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、3-乙基戊基、2,2,3-三甲基丁基、1-辛基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、2,2-二甲基己基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、3,3-二甲基己基、3,4-二甲基己基、3-乙基己基、2,2,3-三甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基、2,3,3-三甲基戊基、2,3,4-三甲基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、3-甲基-3-乙基戊基、四甲基丁基和2-乙基-1-己基。如本文所用的烷基氨基可以是具有胺基作为末端基团的上述烷基。
[0165] 烯基可选自由以下组成的组：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、反式-2-丁烯基、顺式-2-丁烯基、2-甲基丙烯基、1-戊烯基、反式-2-戊烯基、顺式-2-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、顺式-2-己烯基、反式-2-己烯基、顺式-3-己烯基、反式-3-己烯基、2-甲基-1-戊烯基、2-乙基-1-丁烯基、顺式-3-甲基-2-戊烯基、反式-3-甲基-2-戊烯基和2,3-二甲基-2-丁烯基。
[0166] 炔基可选自由以下组成的组：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊炔基、2-戊炔基、2-甲基-1-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基和4-甲基-1-戊炔基。
[0167] 环烷基可选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
[0168] 环烯基可选自由以下组成的组：环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
[0169] 环炔基可选自由以下组成的组：环丙炔基、环丁炔基、环己炔基、环庚炔基和环辛炔基。
[0170] 杂环烷基可选自吖丙啶基、氧杂环丙基、硫杂环丙基、二吖丙啶基、杂吖丙啶基、二氧杂环丙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、二氮杂环丁基、二氧杂环丁基、二硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、 唑烷基、异 唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊基、二硫杂环戊基、哌啶基、四氢吡喃基、噻嗪基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二 烷基、二噻烷基、六氢-1,3,5-三腈、三氧杂环己基、三硫杂环己基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、二氧杂环庚基、氮杂环辛基、氧杂环辛基、硫杂环辛基、氮杂环壬基(azonanyl)、氧杂环壬基(oxonanly)和硫杂环壬基(thionanyl)。
[0171] 所述杂环烯基可选自由以下组成的组：吖丙因基(azirinyl)、环氧乙烯基(oxirenyl)、硫杂环丙烯基(thiirenyl)、氮杂环丁烯基、氧杂环丁烯基、硫杂环丁烯基、二氮杂环丁烯基、二氧杂环丁烯基、二硫杂环丁烯基、二噻唑基、四唑基、氧杂四唑基、硫杂四唑基(thiatetrazolyl)、五唑基、吡喃基、噻喃基、 嗪基、噻嗪基、二氧杂环己烯基、二硫杂环己烯基、氮杂环庚烯基、氧杂环庚烯基、硫杂环庚烯基、二氮杂环庚烯基、硫氮杂环庚烯基、氮杂环辛烯基、氧杂环辛烯基、硫杂环辛烯基、氮杂环壬烯基、氧杂环壬烯基和硫杂环壬烯基。
[0172] 芳基可选自由以下组成的组：苯基、萘基、蒽基(thracenyl)、菲基(phenanthrecenyl)、芘基、四氢萘基、茚基和茚满基。
[0173] 杂芳基可选自由以下组成的组：吡咯基、呋喃基、苯硫酚基(thieophenyl)、咪唑基、吡唑基、 唑基、异 唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、呋咱基、 二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、五吖嗪、喹啉基、异喹啉基和吲哚基。
[0174] R1可以独立地选自由以下组成的组：-R2-、-Ar-、-R2-Ar-R2-、–R2-(O-R2)m-R2-、-R2-N(R6)-R2-和-R2-C(R6)2-R2。
[0175] Ar可以独立地是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。Ar可以是任选取代的芳基。Ar可以是芳基。Ar可选自由以下组成的组：苯、甲苯、二甲苯、萘、联苯及其任何混合物。Ar可以是苯。Ar可以是邻位、对位或间位取代的。
[0176] R2可以独立地是任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基。R2可以是C1-C15直链或支链烷基。R2可以是C1-C15直链或支链烯基。R2可以是C1-C15直链或支链炔基。R2可以是C1-C15直链烷基或C1-C15直链或支链烯基。
[0177] R2可以是任选取代的烷基。任选取代的烷基可以是任选取代的直链烷基或任选取代的支链烷基。任选取代的直链烷基可以是任选取代的C1-C15直链烷基。任选取代的支链烷基可以是任选取代的C1-C15支链烷基。任选取代的支链烷基可具有下式(VII)。
[0178]
[0179] j和k可以是选自0至13的整数。h和i可以独立地是选自1至13的整数。
[0180] j和k可以是0，i可以是1，并且h可以是10。
[0181] j和k可以是0，i可以是1，并且h可以是4。
[0182] 任选取代的支链烷基可以是2-乙基庚基、2-庚基十六烷基、2-庚基十五烷基、2-庚基十四烷基、2-庚基十三烷基、2-庚基十二烷基、2-庚基十一烷基、2-庚基癸基、2-庚基壬基、2-庚基辛基、2-庚基庚基、2-辛基十六烷基、2-辛基十五烷基、2-辛基十四烷基、2-辛基十三烷基、2-辛基十二烷基、2-辛基十一烷基、2-辛基癸基、2-辛基壬基、2-辛基辛基、2-壬基十四烷基、2-壬基十三烷基、2-壬基十二烷基、2-壬基十一烷基、2-壬基癸基、2-壬基壬基或2-乙基癸基。
[0183] R6可以独立地选自由以下组成的组：-R3-、-C(O)O-R3和-R2-O-R2-CH2＝CH2。
[0184] X1可以独立地是卤素、硫酸根、甲苯磺酸根、甲磺酸根、
[0185] X1可以是卤素。X1可选自氟、氯、碘或溴。X1可以是氯。
[0186] X1可以是 X1可以是
[0187] X2可以独立地不存在或是阴离子平衡离子。X2可选自由卤素、硫酸根、甲苯磺酸根和甲磺酸根组成的组。
[0188] R3可以独立地选自由氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基和任选取代的炔基组成的组。R3可以是直链或支链烷基。R3可以选自由以下组成的组：直链或支链的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基。R3可以是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、1-戊基、叔戊基、新戊基、异戊基、仲戊基、3-戊基、1-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基(dimetlybutyl)、2,3-二甲基丁基、1-庚基、2-甲基庚基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、3-乙基戊基、2,2,3-三甲基丁基、1-辛基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、2,2-二甲基己基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、3,3-二甲基己基、3,4-二甲基己基、3-乙基己基、2,2,3-三甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基、2,3,3-三甲基戊基、2,3,4-三甲基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、3-甲基-3-乙基戊基、四甲基丁基和2-乙基-1-己基。R3可以是CH3。R3可以是乙基。R3可以是叔丁基。
[0189] R4可以独立地选自由以下组成的组：氢、R3、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环炔基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基、任选取代的杂环炔基、任选取代的氨基、任选取代的硫醚、-R2-OC(O)-R3、-R2-C(O)O-R3、-R2-Ar和2 2
R-O-R-CH2＝CH2。
[0190] 当R4是任选取代的烷基时，烷基可以被至少一个羟基取代。被至少一个羟基取代的烷基可以另外被羧酸部分取代。
[0191] R5可以独立地是-R2-或-R2-O-R2-。
[0192] Z可以独立地是O或S。
[0193] Q可以独立地是O或NH。
[0194] n、m和q可以独立地是1至10的整数。n、m和q可以独立地是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数。n可以是1。m可以是3。q可以是1。
[0195] p和p’可以独立地是0或可以是至少为1的整数。p和p’可以独立地是0。p和p’可以独立地是至少为1的整数。
[0196] r可以是0或1。
[0197] 提供了具有下式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物：
[0198]
[0199] Z可以是O，Q可以是NH。Z可以是O，Q可以是O。Z可以是O，Q可以独立地是O和NH的混合物。
[0200] R1可以选自由以下组成的组：-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)8-、–CH2-O-CH2CH2-O-CH2-、–(CH2)2-O-CH2CH2-O-(CH2)2-、–CH2-{O-CH2CH2}2-O-CH2-、–(CH2)2-{O-CH2CH2}2-O-(CH2)2-、–(CH2)3-{O-CH2CH2}2-O-(CH2)3-、-
CH2-CH(NH2)-CH2-、-CH2-CH(CH3)(NH2)-CH2-以及合适的胺保护基团，诸如9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、叔丁基氨基甲酸酯(Boc)、苄基氨基甲酸酯(Cbz)、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基、苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、亚苄基胺、对甲苯磺酰胺(Ts)和对甲氧基苯基(PMP)。
[0201] R4可以选自由以下组成的组：H、-(CH2)2、-(CH2)3、-(CH2)4、-(CH2)5、-(CH2)6、-(CH2)7、-(CH2)8、-(CH2)9、-(CH2)10、-(CH2)11、-(CH2)12、-(CH2)13、-(CH2)14、-(CH2)15、-CH2CH＝CH、-(CH2)2-CH＝CH、-(CH2)3-CH＝CH、-(CH2)4-CH＝CH、-(CH2)5-CH＝CH、-(CH2)6-CH＝CH、-(CH2)7-CH＝CH、-(CH2)8-CH＝CH、-(CH2)9-CH＝CH、-(CH2)10-CH＝CH、-(CH2)11-CH＝CH、-(CH2)13-CH＝CH、-CH2-OC(O)-CH2、-CH2-OC(O)-(CH2)2、-CH2-OC(O)-(CH2)3、-CH2-OC(O)-(CH2)4、-(CH2)2-OC(O)-CH2、-(CH2)2-OC(O)-(CH2)2、-(CH2)2-OC(O)-(CH2)3、-(CH2)2-OC(O)-(CH2)4、-(CH2)2-OC(O)-C(＝CH2)CH3、-CH2-C(O)O-CH2、-CH2-C(O)O-(CH2)2、-CH2-C(O)O-(CH2)3、-CH2-C(O)O-(CH2)4、-(CH2)2-C(O)O-CH2、-(CH2)2-C(O)O-(CH2)2、-(CH2)2-C(O)O-(CH2)3、-(CH2)2-C(O)O-(CH2)4、-(CH2)2-C(O)O-C(＝CH2)CH3、-NH2、-SH、
[0202] R5可以选自由以下组成的组：-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-(CH2)2-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-(CH2)2-CH＝CH-、-CH＝CH＝CH-、-CH＝CH-(CH2)3-、-CH2-CH＝CH-(CH2)2-、-(CH2)2-CH＝CH-CH2-、-(CH2)3-CH＝CH-、-CH＝CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH＝CH-、-CH2-O-CH2-、-CH2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-CH2-、-(CH2)-O-(CH2)3-、-(CH2)2-O-(CH2)2-和-(CH2)3-O-CH2-。
[0203] 当p是0时，该化合物可具有下式(III)、(IIIa)或(IIIb)：
[0204]
[0205] 其中X3可以是卤素。
[0206] 式(III)、(IIIa)或(IIIb)的化合物可以选自：
[0207]
[0208]
[0209]
[0210] 当p和p’是0时，该化合物可具有下式(IV)、(IVb)或(IVc)：
[0211]
[0212] 当p、p’和r是0时，该化合物可具有下式(IVa)：
[0213]
[0214] 当p’是0、r是1且p是至少为1的整数时，该化合物可具有下式(V)：
[0215]
[0216] 其中X3可以是卤素。
[0217] 当p和p’是至少为1的整数且r是1时，该化合物可具有下式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)或(Ve)：
[0218]
[0219] 其中X3可以是卤素。
[0220] 化合物中的p’:p比可以是约1:10至约10:1、约1:10至约1:9、约1:10至约1:7、约1:10至约1:5、约1:10至约1:3、约1:10至约1:1、约1:10至约3:1、约1:10至约5:1、约1:10至约
7:1、约1:10至约9:1、约1:9至约1:7、约1:9至约1:5、约1:9至约1:3、约1:9至约1:1、约1:9至约3:1、约1:9至约5:1、约1:9至约7:1、约1:9至约9:1、约1:9至约10:1、约1:7至约1:5、约1:7至约1:3、约1:7至约1:1、约1:7至约3:1、约1:7至约5:1、约1:7至约7:1、约1:7至约9:1、约1:
7至约10:1、约1:5至约1:3、约1:5至约1:1、约1:5至约3:1、约1:5至约5:1、约1:5至约7:1、约
1:5至约9:1、约1:5至约10:1、约1:3至约1:1、约1:3至约3:1、约1:3至约5:1、约1:3至约7:1、约1:3至约9:1、约1:3至约10:1、约1:1至约3:1、约1:1至约5:1、约1:1至约7:1、约1:1至约9:
1、约1:1至约10:1、约3:1至约5:1、约3:1至约7:1、约3:1至约9:1、约3:1至约10:1、约5:1至约7:1、约5:1至约9:1、约5:1至约10:1、约7:1至约9:1、约7:1至约10:1或约9:1至约10:1。
[0221] 化合物中的p’:p比可以是约1:1、约3:7、约7:3、约1:9或约9:1。
[0222] 化合物的分子量可以是约1kDa至约100kDa、约1kDa至约2kDa、约1kDa至约5kDa、约1kDa至约10kDa、约1kDa至约20kDa。、约1kDa至约50kDa、约2kDa至约5kDa、约2kDa至约
10kDa、约2kDa至约20kDa、约2kDa至约50kDa、约2kDa至约100kDa、约5kDa至约10kDa、约5kDa至约20kDa、约5kDa至约50kDa、约5kDa至约100kDa、约10kDa至约20kDa、约10kDa至约50kDa、约10kDa至约100kDa、约20kDa至约50kDa、约20kDa至约100kDa或约50kDa至约100kDa。
[0223] 化合物的摩尔质量分散度可以是约1.1至约4.0、1.1至约1.2、1.1至约2.0、1.1至约2.5、1.1至约3.0、1.1至约3.5、约1.2至约2.9、约1.2至约1.5、约1.2至约2.0、约1.2至约2.5、约1.2至约3.5、约1.2至约4.0、约1.5至约2.0、约1.5至约2.5、约1.5至约2.9、约1.5至约3.5、约1.5至约4.0、约2.0至约2.5、约2.0至约2.9、约2.0至约3.5、约2.0至约4.0、约2.5至约2.9、约2.5至约3.5、约2.5至约4.0、约3.0至约3.5、约3.0至约4.0或约3.5至约4.0。
[0224] 还提供了制备如上定义的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
[0225] 将NH2-R1-NH2或HO-R1-OH与具有下式(VI)的化合物接触：
[0226]
[0227] 其中R1可以选自由以下组成的组：-R2-、-Ar-、-R2-Ar-R2-、–R2-(O-R2)m-R2-、-R2-N(R4)-R2-和-R2-C(R4)2-R2-；
[0228] Ar可以独立地是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
[0229] R2可以独立地是任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基；
[0230] Z可以独立地是O或S；
[0231] A可以独立地选自由以下组成的组：任选取代的烷基、任选取代的烷基氨基、任选取代的烷氧基、任选取代的氨基烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环炔基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基、任选取代的杂环炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
[0232] n和m可以独立地是1至10的整数；和
[0233] X3可以是卤素；
[0234] 以形成具有下式(III)的卤素化合物：
[0235]
[0236] 其中Q可以独立地是O或NH。
[0237] 此外，还提供了制备如上定义的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
[0238] 使 与具有下式(VIa)的化合物接触：
[0239]
[0240] 其中R1选自由以下组成的组：-R2-、-Ar-、-R2-Ar-R2-、–R2-(O-R2)m-R2-、-R2-N(R4)-R2-和-R2-C(R4)2-R2-；
[0241] Ar独立地是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
[0242] R2独立地是任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基；
[0243] Z独立地是O或S；
[0244] A独立地选自由以下组成的组：任选取代的烷基、任选取代的烷基氨基、任选取代的烷氧基、任选取代的氨基烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环炔基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基、任选取代的杂环炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
[0245] n和m独立地是1至10的整数；和
[0246] X3是卤素；
[0247] 以形成具有下式(IIIa)或(IIIb)的卤素化合物：
[0248]
[0249] 其中Q独立地是O或NH。
[0250] 该方法可包括使具有式(III)、(IIIa)或(IIIb)的卤素化合物或具有式X3-A-X3的化合物与叔胺N(R3)2R4接触的步骤：
[0251] 其中，
[0252] R3可以独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；和
[0253] R4可以独立地选自由以下组成的组：氢、R3、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环炔基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基、任选取代的杂环炔基、任选取代的氨基、任选取代的硫醚、-R2-OC(O)-R2、-R2-C(O)O-R2、-R2-Ar和-R2-O-R2-CH2＝CH2；
[0254] 以形成具有下式(IV)、(IVa)、(IVb)或(IVc)的叔氨基化合物：
[0255]
[0256] 其中，
[0257] X2可以不存在或是阴离子平衡离子。
[0258] 该方法可包括使具有式(III)、(IIIa)或(IIIb)的卤素化合物或具有式X3-A-X3的化合物与二胺(R3)2N-R2-N(R3)2接触的步骤：
[0259] 其中R3可以独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
[0260] 以形成具有下式(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)或(Ve)的聚合物产物：
[0261]
[0262] 其中，
[0263] X2可以不存在或是阴离子平衡离子；
[0264] X3可以是卤素；
[0265] R5是-R2-或-R2-O-R2-；
[0266] q是1到10的整数；和
[0267] p和p’独立地是至少为1的整数；和
[0268] r是0或1。
[0269] 该方法可包括使具有式(III)、(IIIa)或(IIIb)的卤素化合物或具有式X3-A-X3的化合物与二胺(R3)2N-R2-N(R3)2接触的步骤：
[0270] 其中R3独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
[0271] 其中该方法还包括加入具有式(III)、(IIIa)或(IIIb)的第二卤素化合物的步骤；
[0272] 以形成具有下式(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)或(Ve)的聚合物产物
[0273]
[0274]
[0275] 其中，
[0276] X2不存在或是阴离子平衡离子；
[0277] X3是卤素；
[0278] R5是-R2-或-R2-O-R2-；
[0279] q是1至10的整数；和
[0280] p和p’独立地是0或至少为1的整数；和
[0281] r是0或1。
[0282] 上述方法可以以反转顺序进行。即，具有式(III)、(IIIa)或(IIIb)的第二卤素化合物可首先与二胺(R3)2N-R2-N(R3)2接触，然后向混合物中加入具有式(III)、(IIIa)或(IIIb)的卤素化合物。
[0283] 因此，还提供了制备如上定义的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
[0284] 使具有式(III)、(IIIa)或(IIIb)的卤素化合物或具有式X3-A-X3的化合物与二胺(R3)2N-R2-N(R3)2接触，其中R3为本文定义的(即，R3独立地选自由氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基和任选取代的炔基组成的组)；和
[0285] 加入另一种具有式(III)、(IIIa)或(IIIb)的卤素化合物；
[0286] 以形成具有下式(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)或(Ve)的聚合物产物
[0287]
[0288] 其中，
[0289] X2不存在或是阴离子平衡离子；
[0290] X3是卤素；
[0291] R5是-R2-或-R2-O-R2-；
[0292] q是1至10的整数；和
[0293] p和p’独立地是0或至少为1的整数；和
[0294] r是0或1。
[0295] 取决于在哪一个步骤使用式(III)、(IIIa)或(IIIb)的卤素化合物，可将式(III)、(IIIa)或(IIIb)的卤素化合物称为“第一卤素化合物”或“第二卤素化合物”。例如，当该方法包括两个步骤时，每个步骤需要式(III)、(IIIa)或(IIIb)的卤素化合物，因此在第一步骤中使用的卤素化合物被称为“第一卤素化合物”，并且因此，在第二步骤中使用的卤素化合物称为“第二卤素化合物”。为避免疑问，可以颠倒该方法的步骤，由此首先进行第二步骤并因此第二步骤作为第一步骤处理，在此“第一步骤”中使用的式(III)、(IIIa)或(IIIb)的卤素化合物将被视为“第一卤素化合物”。使用相同的命名法将在“第二步骤”中使用的式(III)、(IIIa)或(IIIb)的卤素化合物称为“第二卤素化合物”。
[0296] 还应注意，可以聚合一种或多种式(III)、(IIIa)或(IIIb)化合物或具有式X3-A-X3的化合物以形成均聚物或共聚物。共聚物可包含以各种顺序的式(III)、(IIIa)或(IIIb)化合物或具有式X3-A-X3的化合物的不同组合。例如，共聚物可包含式(III)化合物与式(III)化合物、式(III)化合物与式(IIIa)化合物、式(III)化合物与式(IIIb)化合物、式(III)化合物与具有式X3-A-X3的化合物、式(IIIa)化合物与式(III)化合物、式(IIIa)化合物与式(IIIa)化合物、式(IIIa)化合物与式(IIIb)化合物、式(IIIa)化合物与具有式X3-A-X3的化合物、式(IIIb)化合物式(III)化合物、式(IIIb)化合物与式(IIIa)化合物、式(IIIb)化合3 3 3 3
物与式(IIIIb)化合物、式(IIIb)化合物与具有式X -A-X的化合物、具有式X-A-X的化合物与式(III)化合物、具有式X3-A-X3的化合物与式(IIIa)化合物或具有式X3-A-X3的化合物与式(IIIb)化合物。
[0297] 式(III)、(IIIa)或(IIIb)化合物或本领域已知的具有式X3-A-X3的化合物的任何组合和置换都是可能的。具有式X3-A-X3的化合物可以是
[0298] 上述方法中的反应持续时间可以为约1小时至约24小时、诸如约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时或约24小时。
[0299] 当进行两步反应或方法时，上述持续时间可适用于每个步骤或单个步骤的持续时间，因此，如果该方法具有“第一步骤”和“第二步骤”，则“第一步骤”和“第二步骤”的每个步骤的持续时间独立地选自前一段中的持续时间。作为示例，第一步骤的持续时间可以是18小时，第二步骤的持续时间可以是18小时。在另一个实例中，第一步骤的持续时间可以是18小时，第二步骤的持续时间可以是2小时。
[0300] 还提供了包含具有下式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的组合物：
[0301]
[0302] 如上所定义，
[0303] 其中，
[0304] A可以独立地选自由以下组成的组：任选取代的烷基、任选取代的烷基氨基、任选取代的烷氧基、任选取代的氨基烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环炔基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基、任选取代的杂环炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
[0305] R1可以独立地选自由以下组成的组：-R2-、-Ar-、-R2-Ar-R2-、–R2-(O-R2)m-R2-、-R2-4 2 4 2
N(R)-R-和-R2-C(R)2-R-；
[0306] Ar可以独立地是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
[0307] R2可以独立地是任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基。
[0308] X1可以独立地是卤素、硫酸根、甲苯磺酸根和甲磺酸根、
[0309] X2可以独立地不存在或是阴离子平衡离子。
[0310] R3可以独立地选自由氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基和任选取代的炔基组成的组。
[0311] R4可以独立地选自由以下组成的组：氢、R3、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环炔基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基、任选取代的杂环炔基、任选取代的氨基、任选取代的硫醚、-R2-OC(O)-R2、-R2-C(O)O-R2、R2-Ar和R2-O-R2-CH2＝CH2。
[0312] R5可以独立地是-R2-或–R2-O-R2-。
[0313] Z可以独立地是O或S。
[0314] Q可以独立地是O或NH。
[0315] n、m和q可以独立地是1至10的整数。
[0316] p和p’可以独立地是0或可以是至少为1的整数。
[0317] r可以独立地是0或1。
[0318] 该组合物可包含具有下式(IV)、(IVa)、(IVb)或(IVc)的化合物：
[0319]
[0320] R4可以是R2。R2可以是C5-C15直链烷基。
[0321] 该组合物可包含具有下式(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)或(Ve)的化合物：
[0322]
[0323]
[0324] 其中X3可以是卤素。
[0325] 该组合物可以是药物组合物或抗微生物组合物。
[0326] 该组合物可包含如上定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂。
[0327] 药学上可接受的赋形剂可以是无毒的载体、佐剂或溶媒，其不破坏与其配制的化合物的药理学活性。可用于本公开的组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或溶媒可包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(诸如人血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质、诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇或羊毛脂。
[0328] 这些组合物还可含有佐剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。还可能需要包括等渗剂，诸如糖、氯化钠等。通过包括延迟吸收的试剂(诸如单硬脂酸铝和明胶)，可以实现可注射药物形式的延长吸收。
[0329] 该组合物可进一步包含增稠剂。增稠剂可以是甲基纤维素或羟甲基纤维素。增稠剂可以是羟甲基纤维素。
[0330] 该组合物可进一步包含洗涤剂。洗涤剂可以是支化辛基苯氧基聚(乙烯氧基)乙醇、 N,N-双(2-羟乙基)十二酰胺(HDA)、N-癸基-b-D-吡喃葡萄糖苷(DGP)及其任何组合。
[0331] 组合物中化合物的量可以使得它可有效地可测量地治疗与甘氨酸代谢相关的疾病、病症或症状。组合物中化合物的量可以使得有效地可测量地治疗与甘氨酸和丝氨酸代谢相关的疾病、病症或症状。组合物中化合物的量可以使得它可有效地可测量地治疗与丝氨酸代谢相关的疾病、病症或症状。可以配制组合物用于向需要此类组合物的患者施用。
[0332] 该组合物可包含约0.2重量％至约1重量％的如上定义的化合物、约0.5重量％至约1.5重量％的增稠剂、约3重量％至约15重量％的洗涤剂，其余重量％为水，使得总量为100重量％。
[0333] 该组合物可包含如上定义的化合物，其范围为约0.2重量％至约1重量％、0.2重量％至约0.4重量％、约0.2重量％至约0.6重量％、约0.2重量％至约0.8重量％、约0.4重量％至约0.6重量％、约0.4重量％至约0.8重量％、约0.4重量％至约1重量％、约0.6重量％至约0.8重量％、约0.6重量％至约1.0重量％或约0.8重量％至约1.0重量％。
[0334] 该组合物可包含约0.5重量％至约1.5重量％、约0.5重量％至约0.75重量％、约0.5重量％至约1.0重量％、约0.5重量％至约1.25重量％、约0.75重量％至约1.0重量％、约
0.75重量％至约1.25重量％、约0.75重量％至约1.5重量％、约1.0重量％至约1.25重量％、约1.0重量％至约1.5重量％或约1.25重量％至约1.5重量％的增稠剂。
[0335] 该组合物可包含约3重量％至约15重量％、约3重量％至约5重量％、约3重量％至约7重量％、约3重量％至约10重量％、约3重量％至约13重量％、约5重量％至约7重量％、约5重量％至约10重量％、约5重量％至约13重量％、约5重量％至约15重量％、约7重量％至约
10重量％、约7重量％至约13重量％、约7重量％至约15重量％、约10重量％至约13重量％、约10重量％至约15重量％或约13重量％至约15重量％的洗涤剂。
[0336] 该组合物可包含多种洗涤剂，其以组合方式可以以下范围存在：约3重量％至约15重量％、约3重量％至约5重量％、约3重量％至约7重量％、约3重量％至约10重量％、约3重量％至约13重量％、约5重量％至约7重量％、约5重量％至约10重量％、约5重量％至约13重量％、约5重量％至约15重量％、约7重量％至约10重量％、约7重量％至约13重量％、约7重量％至约15重量％、约10重量％至约13重量％、约10重量％至约15重量％或约13重量％至约15重量％。
[0337] 该组合物可包含约0.5重量％的如上定义的化合物、约1重量％的羟甲基纤维素、约5重量％的支化辛基苯氧基聚(乙烯氧基)乙醇和约5重量％的N,N-双(2-羟乙基)十二酰胺(HDA)。
[0338] 该组合物可包含约0.5重量％的如上定义的化合物、约1重量％的氢甲氧基纤维素、约5重量％的支化辛基苯氧基聚(乙烯氧基)乙醇和约5重量％的N-癸基-b-D-吡喃葡萄糖苷(DGP)。
[0339] 如果需要，为了更有效地分布，可将化合物掺入缓释或靶向递送系统，诸如聚合物基质、脂质体和微球。
[0340] 还提供了如上定义的化合物作为个人护理产品中的添加剂、抗微生物剂或防腐剂的用途。
[0341] 化合物的最小抑制浓度(MIC)可以在约1ppm至约500ppm的范围。化合物的MIC可以为约1ppm至约2ppm、约1ppm至约5ppm、约1ppm至约10ppm、约1ppm至约20ppm、约1ppm至约50ppm、约1ppm至约100ppm、约1ppm至约200ppm、约2ppm至约5ppm、约2ppm至约10ppm、约2ppm至约20ppm、约2ppm至约50ppm、约2ppm至约100ppm、约2ppm至约200ppm、约2ppm至约500ppm、约5ppm至约10ppm、约5ppm至约20ppm、约5ppm至约50ppm、约5ppm至约100ppm、约5ppm至约
200ppm、约5ppm至约500ppm、约10ppm至约20ppm、约10ppm至约50ppm、约10ppm至约100ppm、约10ppm至约200ppm、约10ppm至约500ppm、约20ppm至约50ppm、约20ppm至约100ppm、约
20ppm至约200ppm、约20ppm至约500ppm、约50ppm至约100ppm、约50ppm至约200ppm、约50ppm至约500ppm、约100ppm至约200ppm、约100ppm至约500ppm或约200ppm至约500ppm。
[0342] 还提供了治疗细菌感染或真菌感染的方法，包括给受试者施用如上定义的化合物或如上定义的组合物。
[0343] 还提供了用于治疗受试者的细菌感染或真菌感染的如上定义的化合物或如上定义的组合物。
[0344] 还提供了如上定义的化合物或如上定义的组合物在制备用于治疗受试者的细菌感染或真菌感染的药物中的用途。
[0345] 受试者可以是动物。动物可以是小鼠。动物可以是人类。
[0346] 该化合物可以口服施用、静脉内施用、局部施用或腹膜内施用。该化合物可以局部或腹膜内施用。
[0347] 如上定义的药学上可接受的组合物也可以局部给药，特别是当治疗目标包括局部应用易于接近的区域或器官时，包括眼、皮肤或下肠道疾病。对于这些区域或器官中的每一个，可以容易地制备合适的局部制剂。
[0348] 用于下肠道的局部施用可以以直肠栓剂制剂(参见上文)或以合适的灌肠剂制剂实现。也可以使用局部透皮贴剂。
[0349] 对于局部应用，可以将药学上可接受的组合物配制成合适的软膏，其含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分。用于局部施用如上定义的化合物或组合物的载体可包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可以将药学上可接受的组合物配制成合适的洗剂或乳膏，其中含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。合适的载体可包括但不限于矿物油、山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
[0350] 该化合物可以以约0.01mg/kg至约35mg/kg、约0.01mg/kg至约0.1mg/kg、约0.1mg/kg至约0.2mg/kg、约0.2mg/kg至约0.5mg/kg、约0.2mg/kg至约0.7mg/kg、约0.2mg/kg至约1mg/kg、约0.2mg/kg至约1.2mg/kg、约0.2mg/kg至约1.5mg/kg、约0.2mg/kg至约1.7mg/kg、约0.5mg/kg至约0.7mg/kg、约0.5mg/kg至约1mg/kg、约0.5mg/kg至约1.2mg/kg、约0.5mg/kg至约1.5mg/kg、约0.5mg/kg至约1.7mg/kg、约0.5mg/kg至约2mg/kg、约0.7mg/kg至约1mg/kg、约0.7mg/kg至约1.2mg/kg、约0.7mg/kg至约1.5mg/kg、约0.7mg/kg至约1.7mg/kg、约
0.7mg/kg至约2mg/kg、约1mg/kg至约1.2mg/kg、约1mg/kg至约1.5mg/kg、约1mg/kg至约
1.7mg/kg、约1mg/kg至约2mg/kg、约1.2mg/kg至约1.5mg/kg、约1.2mg/kg至约1.7mg/kg、约
1.2mg/kg至约2mg/kg、约1.5mg/kg至约1.7mg/kg、约1.5mg/kg至约2mg/kg、约1.7mg/kg至约
2mg/kg、约2mg/kg至约5mg/kg、约5mg/kg至约10mg/kg、约10mg/kg至约15mg/kg、约15mg/kg至约20mg/kg、约20mg/kg至约25mg/kg、25mg/kg至30mg/kg或约30mg/kg至约35mg/kg的剂量施用。
[0351] 该化合物的半数致死量(LD50)可以是约60mg/kg至约75mg/kg、约60mg/kg至约62.5mg/kg、约60mg/kg至约65mg/kg、约60mg/kg至约67.5mg/kg、约60mg/kg至约70mg/kg、约
60mg/kg至约72.5mg/kg、约62.5mg/kg至约65mg/kg、约62.5mg/kg至约67.5mg/kg、约
62.5mg/kg至约70mg/kg、约62.5mg/kg至约72.5mg/kg、约62.5mg/kg至约75mg/kg、约65mg/kg至约67.5mg/kg、约65mg/kg至约70mg/kg、约65mg/kg至约72.5mg/kg、约65mg/kg至约
75mg/kg、约67.5mg/kg至约70mg/kg、约67.5mg/kg至约72.5mg/kg、约67.5mg/kg至约75mg/kg、约70mg/kg至约72.5mg/kg、约70mg/kg至约75mg/kg或约72.5mg/kg至约75mg/kg。LD50可以是约67.5mg/kg。
[0352] 还应理解，任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物组合、治疗医师的判断和所治疗的特定疾病的严重程度。组合物中本发明化合物的量还取决于组合物中的特定化合物。

附图说明

[0353] 附图示出了所公开的实施方案，并用于解释所公开实施方案的原理。然而，应该理解，附图仅是为了说明的目的而设计的，而不是作为本发明的限制的定义。
[0354] 图1
[0355] [图1]是显示通过新型A2型双卤化物单体d-A2分别与其它易于商购的试剂诸如二叔胺B2和叔胺B合成可降解聚紫罗烯P和合成Gemini表面活性剂S的示意图。
[0356] 图2
[0357] [图2]是用于合成聚紫罗烯(P)和表面活性剂(S)的所合成的不同类型的d-A2单体的化学结构、其他双官能单体和单官能试剂的化学结构的示意性指导。
[0358] 图3
[0359] [图3]是单体d-A2-1的1H NMR光谱。
[0360] 图4
[0361] [图4]是单体d-A2-2的1H NMR光谱。
[0362] 图5
[0363] [图5]是单体d-A2-3的1H NMR光谱。
[0364] 图6
[0365] [图6]是单体d-A2-4的1H NMR光谱。
[0366] 图7
[0367] [图7]是单体d-A2-5的1H NMR光谱。
[0368] 图8
[0369] [图8]是单体d-A2-6的1H NMR光谱。
[0370] 图9
[0371] [图9]是单体d-A2-7的1H NMR光谱。
[0372] 图10
[0373] [图10]是单体d-A2-8的1H NMR光谱。
[0374] 图11
[0375] [图11]是单体d-A2-9的1H NMR光谱。
[0376] 图12
[0377] [图12]是单体d-A2-10的1H NMR光谱。
[0378] 图13
[0379] [图13]是单体d-A2-11的1H NMR光谱。
[0380] 图14
[0381] [图14]是单体d-A2-12的1H NMR光谱。
[0382] 图15
[0383] [图15]是单体d-A2-13的1H NMR光谱。
[0384] 图16
[0385] [图16]是单体d-A2-14的1H NMR光谱。
[0386] 图17
[0387] [图17]是单体d-A2-15的1H NMR光谱。
[0388] 图18
[0389] [图18]是单体d-A2-16的1H NMR光谱。
[0390] 图19
[0391] [图19]是单体d-A2-17的1H NMR光谱。
[0392] 图20
[0393] [图20]是单体d-A2-18的1H NMR光谱。
[0394] 图21
[0395] [图21]是单体d-A2-19的1H NMR光谱。
[0396] 图22
[0397] [图22]是单体d-A2-20的1H NMR光谱。
[0398] 图23
[0399] [图23]是P-1a-1的1H NMR光谱。
[0400] 图24
[0401] [图24]是P-1c-1的1H NMR光谱。
[0402] 图25
[0403] [图25]是P-3a的1H NMR光谱。
[0404] 图26
[0405] [图26]是P-3c的1H NMR光谱。
[0406] 图27
[0407] [图27]是P-5c-1的1H NMR光谱。
[0408] 图28
[0409] [图28]是P-6a的1H NMR光谱。
[0410] 图29
[0411] [图29]是P-6b的1H NMR光谱。
[0412] 图30
[0413] [图30]是P-6c的1H NMR光谱。
[0414] 图31
[0415] [图31]是P-4a的1H NMR光谱。
[0416] 图32
[0417] [图32]是P-4b的1H NMR光谱。
[0418] 图33
[0419] [图33]是P-4c的1H NMR光谱。
[0420] 图34
[0421] [图34]是P-1b的1H NMR光谱。
[0422] 图35
[0423] [图35]是P-5a的1H NMR光谱。
[0424] 图36
[0425] [图36]是P-5b的1H NMR光谱。
[0426] 图37
[0427] [图37]是P-21a的1H NMR光谱。
[0428] 图38
[0429] [图38]是P-7a的1H NMR光谱。
[0430] 图39
[0431] [图39]是P-(7:1/1:1)a的1H NMR光谱。
[0432] 图40
[0433] [图40]是P-(7:1/3:7)a的1H NMR光谱。
[0434] 图41
[0435] [图41]是P-(7:1/1:9)a的1H NMR光谱。
[0436] 图42
[0437] [图42]是P-8a的1H NMR光谱。
[0438] 图43
[0439] [图43]是P-8b的1H NMR光谱。
[0440] 图44
[0441] [图44]是P-8c的1H NMR光谱。
[0442] 图45
[0443] [图45]是P-(8:21/1:1)a的1H NMR光谱。
[0444] 图46
[0445] [图46]是P-(8:21/1:9)a的1H NMR光谱。
[0446] 图47
[0447] [图47]是P-9a的1H NMR光谱。
[0448] 图48
[0449] [图48]是P-10a的1H NMR光谱。
[0450] 图49
[0451] [图49]是P-12a的1H NMR光谱。
[0452] 图50
[0453] [图50]是P-13a的1H NMR光谱。
[0454] 图51
[0455] [图51]是P-14a的1H NMR光谱。
[0456] 图52
[0457] [图52]是P-(14:1/1:1)a的1H NMR光谱。
[0458] 图53
[0459] [图53]是P-(14:1/1:3)a的1H NMR光谱。
[0460] 图54
[0461] [图54]是P-(14:21/1:1)a的1H NMR光谱。
[0462] 图55
[0463] [图55]是P-(14:7/1:1)a的1H NMR光谱。
[0464] 图56
[0465] [图56]是P-(14:7/1:3)a的1H NMR光谱。
[0466] 图57
[0467] [图57]是P-17a的1H NMR光谱。
[0468] 图58
[0469] [图58]是P-18a的1H NMR光谱。
[0470] 图59
[0471] [图59]是P-(18:1/1:1)a的1H NMR光谱。
[0472] 图60
[0473] [图60]是P-19a的1H NMR光谱。
[0474] 图61
[0475] [图61]是S-5a的1H NMR光谱。
[0476] 图62
[0477] [图62]是S-5b的1H NMR光谱。
[0478] 图63
[0479] [图63]是S-5c的1H NMR光谱。
[0480] 图64
[0481] [图64]是S-5d的1H NMR光谱。
[0482] 图65
[0483] [图65]是S-5e的1H NMR光谱。
[0484] 图66
[0485] [图66]是S-5f的1H NMR光谱。
[0486] 图67
[0487] [图67]是S-5g的1H NMR光谱。
[0488] 图68
[0489] [图68]是S-5h的1H NMR光谱。
[0490] 图69
[0491] [图69]是S-1f的1H NMR光谱。
[0492] 图70
[0493] [图70]是S-1g的1H NMR光谱。
[0494] 图71
[0495] [图71]是S-1h的1H NMR光谱。
[0496] 图72
[0497] [图72]是S-3f的1H NMR光谱。
[0498] 图73
[0499] [图73]是S-3g的1H NMR光谱。
[0500] 图74
[0501] [图74]是S-3h的1H NMR光谱。
[0502] 图75
[0503] [图75]是S-4f的1H NMR光谱。
[0504] 图76
[0505] [图76]是S-4g的1H NMR光谱。
[0506] 图77
[0507] [图77]是S-4h的1H NMR光谱。
[0508] 图78
[0509] [图78]是S-6f的1H NMR光谱。
[0510] 图79
[0511] [图79]是S-6g的1H NMR光谱。
[0512] 图80
[0513] [图80]是S-6h的1H NMR光谱。
[0514] 图81
[0515] [图81]是S-9g的1H NMR光谱。
[0516] 图82
[0517] [图82]是S-13g的1H NMR光谱。
[0518] 图83
[0519] [图83]是S-7g的1H NMR光谱。
[0520] 图84
[0521] [图84]是S-10g的1H NMR光谱。
[0522] 图85
[0523] [图85]是S-12g的1H NMR光谱。
[0524] 图86
[0525] [图86]是指在P-1a-1(6037B)和P-5c-1(6050D)的各种聚合物浓度(0、1/2MIC、MIC和2×MIC)下18小时(细菌)或42小时(真菌)处理后存活的微生物CFU的图。(a)金黄色葡萄球菌(S.aureus)、(b)大肠杆菌(E.coli)、(c)铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)和(d)白色念珠菌(C.albicans)。
[0526] 图87
[0527] [图87]是显示在不同浓度(0、1/2×MIC、1×MIC和2×MIC)下与P-9a孵育18小时(细菌)或42小时(真菌)后存活的微生物CFU的图。(a)金黄色葡萄球菌、(b)大肠杆菌、(c)铜绿假单胞菌和(d)白色念珠菌。
[0528] 图88
[0529] [图88]显示在不同浓度(0、1×MIC、2×MIC、4×MIC、8×MIC和16×MIC)下与P-7a孵育30秒后存活的微生物CFU的图。(a)S金黄色葡萄球菌，(b)大肠杆菌，(c)铜绿假单胞菌和(d)白色念珠菌。
[0530] 图89
[0531] [图89]是显示在不同浓度(0、1×MIC、2×MIC、4×MIC、8×MIC和16×MIC)下与P-(1:7/1:1)a孵育30秒后存活的微生物CFU的图。(a)金黄色葡萄球菌，(b)大肠杆菌，(c)铜绿假单胞菌和(d)白色念珠菌。
[0532] 图90
[0533] [图90]是显示在不同浓度(0、1×MIC、2×MIC、4×MIC、8×MIC和16×MIC)下与P-1a-1孵育30秒后存活的微生物CFU的图。(a)金黄色葡萄球菌，(b)大肠杆菌，(c)铜绿假单胞菌和(d)白色念珠菌。
[0534] 图91
[0535] [图91]是显示与表面活性剂S-3g孵育18小时(细菌)或42小时(真菌)后各微生物菌株(A：金黄色葡萄球菌，B：大肠杆菌，C：铜绿假单胞菌和白色念珠菌)的杀灭百分比(％)的图。
[0536] 图92
[0537] [图92]是显示与S-3g以4×、8×、16×、32×和64×MIC浓度混合30秒(固体)和2分钟(条带)后各种微生物菌株(A：金黄色葡萄球菌，B：大肠杆菌，C：铜绿假单胞菌，D：白色念珠菌)的杀灭百分比(％)。
[0538] 图93
[0539] [图93]是显示用表面活性剂S-3g处理18个小时后A：金黄色葡萄球菌的生物膜细胞存活力(A)和生物量(B)以及大肠杆菌的生物膜细胞存活力(C)和生物量(D)的百分比的图。
[0540] 图94
[0541] [图95]是显示未经处理(对照)或用聚合物P-1a-1(6037B)和亚胺培南处理的感染肺炎克雷伯菌8637的小鼠的存活率的图。n＝10。
[0542] 图95
[0543] [图95]是显示未经处理(对照)或用聚合物P-1a-1(6037B)和亚胺培南处理的感染肺炎克雷伯菌8637的小鼠的血液和主要器官中的细菌计数的图。n＝3时。(*，p<0.05；**，p<0.01；***，p<0.001)。
[0544] 实施例
[0545] 将通过参考具体实施例进一步更详细地描述本发明的非限制性实施例，这些实施例不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。
[0546] 实施例1：材料和方法
[0547] 材料
[0548] 所有化学试剂均购自西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)(美国)或东京化学工业(日本)，除非另有说明，否则按原样使用。Mueller Hinton Broth(MHB)粉末购自BD诊断公司(法国)，并根据制造商的说明用于制备微生物培养液。羟丙基甲基纤维素(HPMC)H3785和H7509、Igepal CO-520和十二硫醚酸钠(SDS)购自Sigma-Aldrich。Igepal CA-630购自MP生物化学公司(美国)。从Flurochem(英国)获得N,N-双(2-羟乙基)十二酰胺(HDA)和N-癸基-b-D-吡喃葡萄糖苷(DGP)。金黄色葡萄球菌(ATCC编号6538)、大肠杆菌(ATCC编号25922)、铜绿假单胞菌(ATCC编号9027)和白色念珠菌(ATCC编号10231)的细胞系获自美国模式培养物集存库(ATCC)，并根据建议的方案恢复。大鼠红细胞(rRBC)获自新加坡生物医学研究中心的动物处理机构。
[0549] 方法
[0550] 1H NMR光谱
[0551] 使用Bruker Avance 400光谱仪的1H-NMR光谱：在400MHz操作，溶剂质子信号作为内部参考标准。
[0552] 尺寸排阻色谱(SEC)
[0553] 在下列溶剂混合物中进行水性尺寸排阻色谱(SEC)：HPLC H2O:甲醇:乙酸＝54:23:23，用0.5M乙酸钠(相对于整个溶剂混合物的盐浓度)作为洗脱液，流速为0.5mL/分钟。
在配备有Waters 2414差示折射计和Waters Ultrahydrogel 120和500柱(7.8×300mm)的Waters 2695分离模块上记录SEC。制备约5mg/mL的聚合物溶液，注入体积为100μL。使用Empower 3软件(美国Waters公司)进行数据收集和分析。用聚(乙二醇)和聚(环氧乙烷)标准物(PSS Polymer Standard Service,GmbH，德国)的组合校准柱。
[0554] MIC测量
[0555] 根据ATCC的要求接种细菌和真菌样品。简而言之，细菌和真菌分别在37℃和室温在Mueller Hinton Broth(MHB)中生长过夜，以使微生物以恒定的100rpm振荡进入对数生长期。使用肉汤微量稀释法测定聚合物的最小抑制浓度(MIC)。首先将100μL含有各种聚合物或Gemini表面活性剂浓度的20％v/v含水培养液加入96孔组织培养板的每个孔中。首先将接种的过夜微生物溶液稀释至使用酶标仪(瑞士TECAN)测量的光密度(O.D.)读数0.07。这将对应基于McFarland 1标准溶液3×108CFU/mL(CFU＝菌落形成单位)。将微生物溶液进一步稀释1000倍以达到最终的3×105CFU/mL。向每个孔中加入等体积的稀释的微生物溶液，并在37℃孵育细菌样品18小时，在室温孵育真菌样品42小时。每种测试浓度有6个重复，阴性对照是添加到含有20％v/v去离子水的培养液中的微生物。当通过酶标仪测量时，MIC被认为是没有可观察到的微生物生长的最低浓度。
[0556] 杀灭效率测试
[0557] 在MIC测试后，收集来自对照、1/2MIC、MIC和2MIC孔的所有溶液并进行一系列10倍稀释。将20μL稀释的微生物溶液划线到预浇铸的琼脂平板上，该琼脂平板使用来自第一基底的LB+1.5％琼脂。将具有细菌样品的琼脂平板在37℃孵育18小时，而将具有真菌样品的琼脂平板在室温下孵育42小时，然后计数CFU。
[0558] 杀灭动力学
[0559] 用Mueller Hinton Broth(MHB)和蒸馏水将每种聚合物稀释至2、4、8和16×MIC。向每种浓度的聚合物中加入600μL的3×105CFU/mL微生物悬浮液。30秒后，将聚合物和微生物的溶液连续稀释10倍。然后将20μL稀释的微生物悬浮液涂布在琼脂平板上，分别在37℃和室温培养24小时和42小时，分别培养细菌和真菌，然后手动计数CFU。
[0560] 生物膜培养
[0561] 将细菌原液在Mueller Hinton Broth(MHB)中稀释，以在600nm获得0.07的光密度(OD)读数。将96个平孔板的48个孔分别铺板100μL细菌悬浮液。然后将板在37℃孵育。在接下来的7天中，每天都要小心地从培养皿中移除MHB，以免干扰孔底部的生物膜，并用100μL新鲜的MHB替换至每个孔。
[0562] XTT测定生物膜的细胞存活力
[0563] 培养生物膜后，在7天结束时，从孔中除去MHB。用PBS小心洗涤生物膜3次以除去浮游细胞。将表面活性剂在微量离心管中称重，并使用蒸馏水将称重的样品稀释至10,000mg L-1。进行连续稀释以获得浓度为100mg L-1、70mg L-1、50mg L-1、35mg L-1、25mg L-1、20mg L-1和10mg L-1的表面活性剂溶液。每种溶液的溶剂为20％蒸馏水和80％MHB。对照是20％蒸馏水和80％MHB，不含表面活性剂。将不同浓度的表面活性剂溶液加入到孔中，每个100μL，每种浓度重复6次。然后将板在37℃孵育18小时。向每个孔中加入稀释的200μL PBS、20μL XTT溶液(1mg L-1)和4μL甲萘醌溶液(1mM)的XTT溶液。在孵育期结束时，除去表面活性剂溶液并向每个孔中加入100μL XTT溶液。将板在37℃在黑暗中孵育3小时。在孵育期结束时，在490nm处获取板的光密度(OD)读数。
[0564] 生物量测定
[0565] 培养生物膜后，在7天结束时，从孔中除去MHB。用PBS小心洗涤生物膜3次以除去浮游细胞。将表面活性剂在微量离心管中称重，并使用蒸馏水将称重的样品稀释至10000mg L-1。进行连续稀释以获得浓度为100mg L-1、70mg L-1、50mg L-1、35mg L-1、25mg L-1、20mg L-1和10mg L-1、的表面活性剂溶液。每种溶液的溶剂为20％蒸馏水和80％MHB。对照是20％蒸馏水和80％MHB，不含表面活性剂。将不同浓度的表面活性剂溶液加入到孔中，每个100μL，每种浓度重复6次。将板在37℃孵育18小时。在孵育期结束时，除去表面活性剂溶液并向每个孔中加入100μL的0.1％番红O溶液。将板在37℃在黑暗中孵育15分钟。在孵育期结束时，通过用PBS洗涤至少三次除去过量的染色剂。然后向每个孔中加入乙醇(200μL的70％溶液)。将板在37℃在黑暗中孵育15分钟。在孵育期结束时，在550nm处获取板的光密度(OD)读数。
[0566] 溶血测定
[0567] 来自生物医学研究中心(新加坡)动物处理机构的新鲜获得的大鼠红细胞(rRBC)用于测试聚合物和Gemini表面活性剂的溶血活性。用磷酸盐缓冲盐水(PBS)将rRBC稀释至4％v/v，并加入等体积的0.2％v/v Triton-X溶液中。使用酶标仪测量光密度(O.D.)读数以确保该值在0.5和0.6之间。向稀释的血液中加入等体积的不同聚合物或Gemini表面活性剂浓度，并在37℃孵育1小时。将样品在1000g、4℃离心5分钟，收集100μL上清液并转移到96孔组织培养板中。每种浓度有4个重复。使用酶标仪在576nm处测量血红蛋白释放。用PBS处理的rRBC用作阳性对照，而用0.2％v/v Triton-X处理的rRBC用作阴性对照。
[0568] 溶血百分比计算如下：
[0569] 溶血(％)＝[(处理样品的O.D.576nm-阴性对照的O.D.576nm)/(阳性对照的O.D.576nm-阴性对照的O.D.576nm)]×100％
[0570] 将HC50作为聚合物浓度，在该浓度下聚合物引起50％溶血。
[0571] 用于体内测定的细菌菌株和培养条件
[0572] 临床分离的多药耐药肺炎克雷伯菌菌株是从患者的痰中提取的，由浙江大学医学院第一附属医院(中国杭州)提供。通过常规实验室方法鉴定分离物，并于-80℃储存在20％(v/v)甘油中。在使用前，细菌在37℃的Mueller-Hinton(MH)琼脂平板上生长。
[0573] 动物
[0574] ICR小鼠(雌性，7周龄，24-26mg)用于体内研究。在感染前4天通过腹膜内注射200mg/Kg环磷酰胺(中国江苏省Hengrui公司)诱导免疫抑制。通过腹膜内注射1％戊巴比妥(40mg/kg，Sigma)麻醉小鼠。
[0575] 体内毒性研究
[0576] 为了评估P-1a-1(6037B)对小鼠的急性全身毒性，测定了半数致死剂量(LD50)。具体地，将小鼠随机分成6个治疗组(每组6只小鼠)。在磷酸盐缓冲血清(PBS)中溶解后，以指定剂量(即20.0、30.0、45.0、67.5、101.3和151.9mg/kg，0.2mL/20g)腹膜内施用P-1a-1(6037B)。在治疗后监测每组中存活小鼠的数目持续5天，并且通过诸如BLISS方法的回归技术计算LD50的值。这种方法可能涉及使用软件BLISS LD50，它允许人们在向软件输入相关数据时获得LD50。也可以适当地使用其他合适的回归技术。
[0577] 肺部感染
[0578] 为了研究P-1a-1(6037B)的体内抗菌功效，建立了肺炎小鼠模型。如上所述诱导小鼠的免疫抑制。收获肺炎克雷伯菌8637的过夜培养物并悬浮于PBS中。在用肺炎克雷伯菌8637滴注之前，使用腹膜内注射1％戊巴比妥(40mg/kg)麻醉小鼠。用指定剂量的0.03mL细菌悬液(即1×109、1.5×109、2.3×109、3.5×109、5.3×109、8.0×109CFU/ml，每组4只小鼠)鼻内感染每只免疫抑制的小鼠。最小致死剂量定义为足以导致100％死亡率的最低剂量。通过BLISS方法从感染后5天的小鼠存活率确定最小致死剂量。
[0579] P-1a-1(6037B)治疗肺炎克雷伯菌8637诱导的肺炎的疗效
[0580] 将具有最小致死剂量的细菌悬浮液(0.03mL/小鼠)鼻内引入小鼠，之后腹膜内施用P-1a-1(6037B)和亚胺培南(用于治疗革兰氏阴性细菌感染的临床使用的抗生素)，所述施用是在指定剂量(即针对P-1a-1(6037B)为0.1mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg、8.0mg/kg，针对亚胺培南为0.1mg/kg、1.0mg/kg、5.0mg/kg、10.0mg/kg、20.0mg/kg、40.0mg/kg，0.2mL/20g，每组4只小鼠)的感染后4小时开始每天一次持续3天。记录每组中存活小鼠的数目5天，以通过BLISS方法评估ED50。
[0581] 为了进一步确定P-1a-1(6037B)的体内治疗功效，在治疗和不治疗的情况下监测感染肺炎克雷伯菌8637的小鼠的存活率。简而言之，将小鼠随机分成对照组、P-1a-1(6037B)处理组和亚胺培南处理组(每组10只小鼠)。麻醉后，将每只免疫抑制的小鼠鼻内以上述测定的最小致死剂量接种0.03mL细菌悬浮液。然后，在感染后4小时开始，每天一次腹膜内施用P-1a-1(6037B)和亚胺培南(即亚胺培南2.0mg/kg，P-1a-1(6037B)1.0mg/kg)，连续3天。监测小鼠5天的时间，记录每组中存活小鼠的数量。使用Kaplan-Meier曲线表达存活率。
[0582] 获得肺、血液、肝脏、脾脏和肾脏样品以评估细菌计数。简而言之，在用40mg/kg戊巴比妥麻醉后，免疫抑制的小鼠在鼻内滴注2×107(3只小鼠/组)菌落形成单位(CFU)的肺炎克雷伯菌8637。聚合物样品P-1a-1(6037B)和亚胺培南在感染后4小时开始每天一次以ED95剂量(0.2mL/20g)腹膜内给药，连续3天。在感染后5天，通过Mueller-Hinton(MH)琼脂铺板测定肺、血液、肝脏、脾脏和肾脏中的细菌计数。结果显示为平均值±SD。
[0583] 实施例2：合成
[0584] 可降解d-A2单体的一般程序
[0585] 方法A：含有芳族酯和酰胺的单体
[0586] 代表性实例——N,N’-(乙烷-1,2-二基双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(4-(氯甲基)苯甲酰胺)(d-A2-4)的合成
[0587] 在配有磁力搅拌棒和氮气入口适配器的圆形双颈底烧瓶(500mL)中，允许4-(氯甲基)苯甲酰氯(10.55g，55.81mmol，2.0当量)和四氢呋喃(THF，20mL)在冰冷条件下平衡约30分钟。通过滴液漏斗在约30分钟内向该溶液中滴加溶解在THF(40mL)中的2,2’-(乙烷-1,2-二基双(氧))双(乙-1-胺)(4.14g，27.94mmol，1.0当量)和三乙胺(12.0mL，8.7g，86.1mmol，3.1当量)的混合物。立即形成白色沉淀。使反应在室温下再进行90分钟。将去离子水(约
200mL)加入到反应混合物中以溶解三乙胺盐并沉淀产物。将该悬浮液在冰浴中进一步冷却约1小时，然后通过真空过滤分离为固体的产物。将产物用去离子水洗涤并在高真空下干燥，得到白色粉末状固体(11.3g，89.3％)。
[0588] 通过该方法制备单体d-A2-1至5和12。典型产率约为70-94％。
[0589] N,N’-(乙烷-1,2-二基)双(4-(氯甲基)苯甲酰胺)(d-A2-1)
[0590] N,N’-(1,4-亚苯基)双(4-(氯甲基)苯甲酰胺)(d-A2-2)
[0591] N,N’-(己烷-1,6-二基)双(4-(氯甲基)苯甲酰胺)(d-A2-3)
[0592] N,N’-(1,3-亚苯基双(亚甲基))双(4-(氯甲基)苯甲酰胺)(d-A2-4)
[0593] N,N’-((乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(4-(氯甲基)苯甲酰胺)(d-A2-5)
[0594] 方法B
[0595] 代表性实例——N,N’-(((氧代双(乙烷-2,1-二基))双(氧))双(丙烷-3,1-二基))双(4-(氯甲基)苯甲酰胺)的合成(d-A2-6)
[0596] 使用类似于方法A的方案。但是，加入水(约100mL)后d-A2-6不会沉淀。相反，油层分离。首先用乙酸乙酯(3×200mL)从反应混合物中萃取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，除去挥发物，得到浅黄色粗产物，将其通过从最少量的乙酸乙酯中重结晶进一步纯化。分离产量：10.16g(65.2％产物1——从乙酸乙酯中重结晶)。
[0597] 通过方法B制备单体d-A2-6至11、13、19和20。典型的产率为约55-85％。如果通过薄层色谱法得到的粗产物不是单一斑点，则通过重结晶或使用己烷/乙酸乙酯或氯仿/乙酸乙酯组合的快速柱色谱法进一步纯化单体。通常，对于二酯系列，遵循类似于d-A2-6合成的方案(方法B)。通常反应进行过夜。
[0598] 方法C：含有脂族酯和酰胺的单体
[0599] 代表性实例——N,N’-(乙烷-1,2-二基)双(4-氯丁酰胺)(d-A2-14)的合成
[0600] 在配有磁力搅拌棒和氮气入口适配器的双颈圆底烧瓶(250mL)中，允许使用4-氯丁酰氯(11.4mL，14.2g，100.7mmol，2.02当量)和四氢呋喃(THF，25mL)在冰冷的条件下平衡约30分钟。通过滴液漏斗经过约30分钟向该溶液中逐滴加入溶解在THF(75mL)中的乙二胺(3.00g，49.8mmol，1.0当量)和三乙胺(15.0mL，10.9g，107.7mmol，2.16当量)的混合物。立即形成白色沉淀物。使反应混合物在室温再进行90分钟。将DI水(约100mL)加入到反应混合物中以溶解三乙胺盐，并将产物萃取到乙酸乙酯(150mL)中。用2×1N HCl(100mL)、2倍饱和NaHCO3水溶液和1倍饱和NaCl水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到浅黄色固体，为粗产物。粗产物用热乙腈重结晶，结晶固体用乙酸乙酯:己烷(1:1v/v)混合物洗涤。将产物在高真空下干燥，得到白色结晶固体(4.42g，约33％)。
[0601] 通过该方法制备单体d-A2-15和16。然而，使用己烷/乙酸乙酯溶剂混合物，通过快速柱色谱法纯化粗产物。通过该方法也制备单体d-A2-18。然而，使用琥珀酰氯和碘乙醇代替。典型产量约为50-70％。
[0602] 方法D：通过标准Finkelstein反应获得的含有脂族酯与烷基碘的单体。
[0603] 代表性实例——乙烷-1,2-二基双(4-碘代丁酸酯)(d-A2-17)的合成
[0604] 在配有磁力搅拌棒、冷凝器(带循环冷却水)和氮气入口适配器的圆底烧瓶(50mL)中，加入乙烷-1,2-二基双(4-氯丁酸)(d-A2-16 2.71g，10mmol，1.0当量)、碘化钠(5.12g，34.2mmol，3.4当量)和丙酮(30mL)，通过将油浴保持在60℃，使反应混合物在回流条件下进行48小时。然后，通过过滤除去不溶物，并在真空下除去溶剂，得到粗产物，将其通过快速柱色谱法进一步纯化，得到目标化合物，为油状物(3.46g，76.2％)。
[0605] 通过加成途径合成可降解聚紫罗烯的一般程序
[0606] 方法A
[0607] 除非另有说明，否则方法A是用于由含有苄基氯衍生物的单体合成聚紫罗烯的标准方法
[0608] 代表性实例——聚(d-A2-1-共-四甲基-1,3-二氨基丙烷)，P-1a的合成
[0609] 在配有磁力搅拌棒的闪烁瓶(20mL)中，将单体d-A2-1(A2型，360.0mg，985.6μmol)和四甲基-1,3-二氨基丙烷(B2型，131.0mg，1006μmol)悬浮在二甲基甲酰胺(DMF)(3.0mL)中。用热风枪轻轻加热反应混合物，得到澄清溶液。将澄清溶液在室温搅拌。反应混合物变为混浊，并在约1.5小时时，发现聚合物沉积在小瓶的壁上。将反应混合物再搅拌过夜，并沉淀到乙醚(50mL)中，得到固体白色粉末。将白色粉末溶解/悬浮在约5mL甲醇中，然后缓慢加入约45mL二乙醚以沉淀聚合物，并再次重复该过程。分离固体并真空干燥，得到接近定量产率的白色固体。通过首先溶解在去离子水中，然后使用透析膜(MWCO＝1kDa)对去离子水进行大量透析来进一步纯化聚合物，并冻干以得到目标聚合物。
[0610] 对于共聚物的合成，不同d-A2和/或A2与B2单体的组合摩尔比保持在1:1。
[0611] 方法B：含有脂族氯化物的单体的共聚合
[0612] 代表性实例——聚(d-A2-14-共-四甲基-1,3-二氨基丙烷)，P-14a的合成
[0613] 在配有磁力搅拌棒的闪烁瓶(20mL)中，将单体d-A2-14(A2型，539.2mg，2003μmol)和四甲基-1,3-二氨基丙烷(B2型，260.8mg，2003μmol)悬浮于DMF(3.0mL)中。将反应混合物在60℃下搅拌过夜(约18h)，然后沉淀到乙醚(50mL)中，得到粘稠的半固体。将固体溶解/悬浮在约5mL甲醇中，缓慢加入约45mL二乙醚以沉淀聚合物，再重复该过程。分离固体并真空干燥，得到白色固体。通过首先溶解在去离子水中，然后使用透析膜(MWCO＝1kDa)对DI水进行大量透析来进一步纯化聚合物，并冻干以得到目标聚合物。
[0614] 方法C：含有苄基氯衍生物和脂族氯化物的单体的共聚合
[0615] 代表性实例——聚(d-A2-14-共-四甲基-1,3-二氨基丙烷/d-A2-1-共-四甲基-1,3-二氨基丙烷)，P-(14:1/1:1)a的合成
[0616] 在配有磁力搅拌棒的闪烁瓶(20mL)中，将单体d-A2-14(A2型，270.2mg，1004μmol)和四甲基-1,3-二氨基丙烷(B2型，260.9mg，2003μmol)悬浮于DMF(3.0mL)中。将反应混合物在60℃搅拌过夜(约18h)。向该反应混合物中加入共聚单体d-A2-1(A2型，365.2mg，1000μmol)和另外的DMF(3.0mL)。使反应在60℃再进行2小时，然后沉淀到乙醚(2×50mL)中。将沉淀物溶解/悬浮在约5mL甲醇中，并缓慢加入约45mL二乙醚以沉淀聚合物，并再次重复该过程。分离固体并真空干燥，得到固体。通过首先溶解在去离子水中，然后使用透析膜(MWCO＝1kDa)对DI水进行大量透析来进一步纯化聚合物，并冻干以得到目标聚合物。
[0617] 方法D：含有脂族碘化物的单体的共聚合
[0618] 代表性实例——聚(d-A2-18-共-四甲基-1,3-二氨基丙烷)，P-18a的合成
[0619] 在配有磁力搅拌棒的闪烁瓶(20mL)中，单体d-A2-18(A2型，428.5mg，1006μmol)和四甲基-1,3-二氨基丙烷(B2型，130.6mg，1003μmol)悬浮于DMF(1.5mL)中。将反应混合物在室温搅拌过夜(约18h)，然后沉淀到乙醚(50mL)中，得到粘稠的半固体。将固体溶解/悬浮于约2-3mL甲醇中，缓慢加入约45mL二乙醚以沉淀聚合物，并再次重复该过程。分离固体并真空干燥，得到白色固体。通过首先溶解在去离子水中，然后使用透析膜(MWCO＝1kDa)对DI水进行大量透析来进一步纯化聚合物，并冻干以得到目标聚合物。
[0620] 方法E：含有苄基氯衍生物和脂族碘化物的单体的共聚合
[0621] 代表性实例：聚(d-A2-18-共-四甲基-1,3-二氨基丙烷/d-A2-1-共-四甲基-1,3-二氨基丙烷)，P-(18:1/1:1)a的合成
[0622] 在配有磁力搅拌棒的闪烁瓶(20mL)中，将单体d-A2-18(A2型，211.4mg，496μmol)和四甲基-1,3-二氨基丙烷(B2型，130.6mg，1003μmol)悬浮于DMF(1.5mL)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜(约18h)。向该反应混合物中加入共聚单体d-A2-1(A2型，185.4mg，508μmol)以及另外的DMF(1.5mL)，并将反应混合物在室温下再搅拌18小时，然后沉淀到乙醚(50mL)中，得到粘稠的半固体。将固体溶解/悬浮于约2-3mL甲醇中，缓慢加入约45mL二乙醚以沉淀聚合物，并再次重复该过程。分离固体并真空干燥，得到白色固体。通过首先溶解在去离子水中，然后使用透析膜(MWCO＝1kDa)对DI水进行大量透析来进一步纯化聚合物，并冻干以产生目标聚合物。
[0623] 合成可降解Gemini表面活性剂的一般程序
[0624] 代表性实例——S-1g的合成
[0625] 在配有磁力搅拌棒的闪烁瓶(20mL)中，将单体d-A2-1(A2型，369.3mg，1010.9μmol)和N,N-二甲基十二烷基胺(g，B型，1200μL，944mg，4424μmol)悬浮于二甲基甲酰胺(DMF)(2.0mL)中。用热风枪轻轻加热反应混合物，得到澄清溶液。将澄清溶液在室温搅拌过夜。然后将反应混合物沉淀到乙醚(50mL)中，得到固体。将固体溶解/悬浮在约5mL甲醇中，然后缓慢加入约45mL二乙醚以沉淀表面活性剂。这个过程再一次重复。分离固体并真空干燥，得到白色固体。
[0626] 手术擦洗液配方的制备
[0627] 用去离子(DI)水稀释聚合物P-1a-1(6037B)，得到5重量％的原料。以5:1:5重量％的比例制备Igepal 630、羟丙基甲基纤维素(HPMC)3785和N,N-双(2-羟乙基)十二酰胺(HDA)或N-癸基-b-D-吡喃葡萄糖苷(DGP)。向剩余的混合物中加入100μL P-1a-1(6037B)和900μL去离子水。将混合物在室温下超声处理5分钟，然后通过涡旋混合。再重复2次。将管置于4℃过夜以确保所有HPMC完全溶解。将0.1mL每种制剂(3个重复)加入96孔板的每个孔中，然后加入100μL细菌悬浮液。从ATCC获得的金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌根据制造商的方案从其冻干形式重建。将微生物样品在MHB中于37℃在300rpm的恒定振荡下培养。在混合之前，首先将微生物样品接种过夜以进入其对数生长期。调节微生物溶液的浓度以在酶标仪(瑞士TECAN)上在600nm波长下给出约0.07的初始光密度(OD)读数，其对应于McFarland一号标准的浓度(3×108CFU ml-1)，将微生物溶液进一步稀释1000，以达到3×
105CFU ml-1的初始加载量。对每种制剂测试三种不同的孵育时间(10秒、30秒和10分钟)。从每个孔中取出微生物样品进行一系列10倍稀释。将20μL稀释的微生物溶液划线到琼脂平板(来自第一基底的LB琼脂)上。将板在37℃孵育24小时，并计数菌落形成单位(CFU)。
[0628] 实施例3：合成化合物的1H NMR表征
[0629] 合成的化合物通过1H NMR光谱表征。各化合物的1H NMR光谱如下表1中列出的附图所示：
[0630] 表1.合成的化合物的1H NMR光谱
[0631]
[0632]
[0633] 实施例3：(聚)紫罗烯的合成的讨论
[0634] d-A2单体的合成
[0635] 发现可以由具有内置可裂解键的官能单体开发具有可调降解性的(聚)紫罗烯。为了实现这一点，首先开发了一种稳健且容易的方法来生产包含可裂解键的功能性双(卤化物)。掺入酰胺键作为可裂解的连接基团将导致化合物必需的稳定性，这将转化为有意义的保质期，同时将潜在的生物降解性引入所得的(聚)紫罗烯。
[0636] 通过使两当量的氯甲基苯甲酰氯与二胺在碱存在下反应合成可降解的双(卤化物)A2型单体库，得到d-A2单体1至6，产率高(图1和图2)。二胺的选择将使得能够调整疏水性/亲水性和/或柔韧性/刚性，这也由苄基氯官能团之间的间隔基决定。该可降解的双(卤化物)d-A2单体可以与市售的B2型双(二甲基氨基)-单体聚合，在室温使用二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂得到聚二甲苯P。
[0637] 通过用二醇或氨基醇代替二胺，可以合成d-A2单体7至13。易于获得的前体使得能够系统地改变这些单体中的间隔基长度。例如，通过将间隔基长度从丙基增加到十二烷基来合成含有二酯的单体(d-A2单体7至11)。类似地，对于固定的己基间隔基，特定的连接基团化学性质已从二酰胺、到二酯到酰胺-酯组合(分别为d-A2单体3、9和13)变化。通过用4-氯丁酰氯取代氯甲基苯甲酰氯，合成具有脂族二酰胺、二酯和酰胺-酯组合的单体(d-A2单体14至16)。
[0638] 为了调节脂族卤化物的反应性，可以进行芬克尔斯坦(Finkelstein)反应以将氯化物替换为溴化物或碘化物。为此，在碘化钠存在下使d-A2单体16进行卤素交换反应，得到d-A2单体17。对于脂族碘化物，该单体可以实现更高的反应性，从而可以在比脂族氯化物低得多的温度进行随后的聚合和反应。可替代地，类似的具有脂族酯的反应性单体也可以由相应的碘代醇(诸如碘代乙醇)与双-酸性氯化物(诸如琥珀酰氯)直接合成，得到目标d-A2单体18。官能团也可以与连接基团一起引入。作为概念验证，通过市售的基于二乙醇胺的前体引入受保护的仲胺，或通过市售前体引入烯丙基侧链官能团，分别得到d-A2单体19和20。可以选择双官能间隔基(二胺或二醇或氨基醇)用于调整聚合物的疏水/亲水性、柔韧性/刚性和降解性。
[0639] 聚紫罗烯的合成
[0640] 该可降解的双(卤化物)d-A2单体可以与市售的B2型双(二甲基氨基)-单体聚合，使用DMF作为溶剂，以得到聚紫罗烯P。对于含有苄基氯衍生物和烷基碘化物的单体，该反应可在室温良好地进行。对于具有烷基氯化物的单体，聚合在60℃进行。所得聚紫罗烯沿主链具有可降解的酰胺、酯或酰胺与酯键的组合。聚合后，将反应混合物三次沉淀到二乙醚中，通过对去离子(DI)水进行大量透析进一步纯化所得固体，然后冷冻干燥，得到固体。
[0641] 这些聚合物通常由三个字符编码。例如，P-1a表示使用d-A2单体1和B2单体a合成的聚合物(图1、图2和表2)。另外，诸如P-1a-n的单体表明该条目来自第n个独立重复的合成。如果将两种不同单体的组合用于聚合，则这些聚合物编码如下：P-(1:21/1:1)a；该聚合物是通过使用两种不同的A2单体1和21(分别具有1:1的初始进料比)和B2单体a(图1、图2和表
2)的组合制备的。重要的是要注意A2和B2的总摩尔比保持1:1。
[0642] 除了能够通过选择单一d-A2单体定制聚合物组合物外，这些单体还可以成功地与不同比例的不同类别的单体(如二酰胺和二酯)结合，以调节聚合物性质。此外，商业上容易获得的A2单体21也可以很好地整合到这些平台上。d-A2单体的加成聚合，不论它们的连接基团(二酰胺或二酯或酯与酰胺的组合)的性质，苄基氯衍生物和烷基碘化物在室温都与B2单体进行得很好。
[0643] 为了使较少活化的烷基氯官能化单体与活化的苄基氯单体共聚，已经使用了两步法。例如，在表2的条目41中，0.5当量的d-A2单体14首先与1.0当量B2单体反应，在60℃保持18小时。向该反应混合物中加入剩余当量的d-A2单体(对于该实例，另外0.5当量的d-A2单体
7)并使反应在60℃再进行2小时以得到聚合物，该聚合物不仅具有酰胺和酯连接基团的组合，而且还成功整合具有不同反应性的单体。
[0644] 通常，获得的聚紫罗烯的分子量为约2至20kDa，摩尔质量分散度为约1.2至2.9。重要的是要注意，这里描述的方法也可以容易地扩展到可降解的含B2型双(二甲基氨基)的单体。此外，通过将二氨基连接基团改变为二醇连接基团，可以潜在地将可降解键的性质从酰胺改变为酯，从而影响降解速率。将可降解部分安装到聚紫罗烯中可以得到生物相容性和环境可降解的抗微生物剂。
[0645] 得到的聚紫罗烯沿骨架具有可降解的酰胺键。聚合后，将反应混合物三次沉淀到二乙醚中，通过对去离子(DI)水进行大量透析进一步纯化所得固体，然后冷冻干燥，得到蓬松的固体。
[0646] 出于本公开的目的，这些聚合物由三个字符编码。例如，P-1a表示使用d-A2单体1和B2单体a合成的聚合物(图2)。同样，通过使用过量的官能叔胺，在类似于聚合的条件下，容易获得Gemini表面活性剂S的库。
[0647] 反应后，通过三次沉淀到二乙醚中来纯化表面活性剂，以除去DMF和过量的叔胺，得到固体产物。出于本公开的目的，这些表面活性剂由三个字符编码。对于实例S-5a，表示使用d-A2单体5和B叔胺a合成的表面活性剂(图2)。重要的是要注意，这里描述的方法也可以容易地扩展到可降解的含B2型双(二甲基氨基)单体。此外，通过从二氨基连接基团变为二醇连接基团，可以将可降解键的性质从酰胺改变为酯，从而改变降解速率。
[0648] 实施例4：聚紫罗烯(P)的抗微生物和溶血活性
[0649] 通过肉汤微量稀释法针对临床相关微生物诸如金黄色葡萄球菌(革兰氏阳性菌)、大肠杆菌和铜绿假单胞菌(革兰氏阴性菌)和白色念珠菌(真菌)评价(聚)紫罗烯的最小抑制浓度(MIC)。同样作为这些(聚)紫罗烯的毒性的指示，进行溶血测定以评估它们对大鼠红细胞(rRBC)的溶血活性(HC50值)。
[0650] 值得注意的是，大多数测试的聚合物在不同的微生物中具有相对较低的MIC值2至31ppm，并且相对较高的HC50值≥1000ppm(表2)。发现聚合物P-1a(表2，条目1)的性能是最佳的，具有2至8ppm的极低MIC，并且同时表现出非常高的HC50值>2000ppm。这些结果在多个批次中是一致的，突出了这些材料的可重复性(表2，条目1、12、18和22)。
[0651] 通过比较不同类型的市售B2单体(a、b和c，图2)，用作d-A2单体加成聚合的共聚单体(图2、1-6和8)，总体没有出现可能由于B2单体的变化而导致的MIC值大的变化(表2，条目1-17和22-29)。
[0652] 在来自二酯系列的d-A2单体中(图2、7至12)，很明显，通常，间隔物越短，效力和选择性越好(表2，条目23、27、32-34)。在该二酯系列中，发现聚合物P-8a具有最高的效力和选择性。对于固定间隔长度的己基，通过探讨连接基团化学的作用，就二酰胺与二酯与酰胺-酯组合而言，发现虽然效力不受影响，但选择性受影响(表2，条目3、32和35)。HC50值高度依赖于连接基团化学的性质，并遵循以下趋势：P-3a>P-13a>>P-9a。该发现强调了酰胺和酯键组合在定制选择性中的重要性。
[0653] 酰胺-酯组合不仅可以从明确定义的单体(d-A2单体13和15)引入，而且可以通过共聚不同类别的单体引入。不同于酰胺与酯的比例固定为1:1的单体，二酯和二酰胺单体的共聚提供了更好地调整酯与酰胺的比例的能力。除了对选择性有影响外，这种方法还可以提高效力(表2，条目23-26)。通过在d-A2单体7的聚合中增加d-A2单体1的含量，发现这些聚合物的效力在多种菌株中得到提高。杀灭动力学和MBC数据也支持这些发现(下面进一步讨论)。
[0654] 由于裂解这些键的酶的高选择性，将脂族酰胺和酯与芳族酰胺和/或酯结合的能力可以提供前所未有的调整生物降解的机会。为此，合成d-A2单体14至18，并且选择的实例与其他类别的单体聚合，并评价它们的生物学性质(表2，条目36-44)。总之，这些结果表明这些含有脂族酰胺或酯的单体可以很好地整合到含有芳族苄基氯型衍生物的其它类型的单体中。更重要的是，这些聚合物具有广谱作用和高选择性。
[0655] 发现来自d-A2单体14和17的聚合物对细菌具有活性，但对真菌不具有很强的效力(表2，条目36和42)。这对于选择性根除细菌并选择性地生长商业上相关的真菌是有利的，因此可能对生物技术、食物和许多其他学科有影响，其中这种选择性杀灭微生物是必要的。
[0656] 能够将不同亚类的d-A2单体与其他商业上容易获得的廉价A2单体(例如图2的化合物21)共聚合以产生有效和选择性的聚合物，说明该方法的多功能性和实际相关性。这种方法还提供了前所未有的机会来调整材料的物理、化学和生物特性(表2，条目19、20、24-26、30、31、37-41和44)。此外，还可以控制这些聚合物在生物和环境背景下降解的程度和速度。
[0657] 如单体19和20所示，可以通过连接基团在该d-A2单体中引入另外的官能团。来自这些聚合物中的一些聚合物的所得聚合物也被发现是有效的并且通过另外的化学操作调节它们的选择性(表2，条目45和46)。与原始聚合物P-19a相比，通过酸解由P-19a获得部分水解的聚合物P-19a-DP(通过使聚合物P-19a以每叔丁羰基(tBoc-)20×TFA进行；在二氯甲烷中使TFA为33％v/v，在室温持续1小时)，导致选择性的提高。此外，在酸解后暴露的仲胺可用于另外的反应，包括但不限于染料标记、交联和表面涂覆。类似地，烯丙基官能团也可用于后聚合转化，其可提供将自由基和光介导的反应结合用于涂层、交联和水凝胶形成的机会。
[0658] 总之，这些发现表明这些聚紫罗烯对哺乳动物细胞的几种微生物具有高选择性和广谱抗微生物活性。
[0659] 表2.聚合物系列P的最小抑制浓度(MIC)和溶血活性(HC50)
[0660]
[0661]
[0662]
[0663]
[0664]
[0665] 实施例5：细菌机制
[0666] 基于MIC和溶血数据，再次测试具有最佳活性和选择性的聚合物对所有微生物的杀菌活性。在MIC和2×MIC，所有微生物的菌落形成单位(CFU)至少降低了99.99％(图86)。在MIC和2×MIC测试的所有微生物孵育18小时后，CFU计数减少8-14个对数。这表明浓度高于MIC的杀菌机制。
[0667] 选择具有良好抗微生物性质的聚合物(P-7a和P-9a)以使用琼脂凝胶测定法处理微生物。在MIC和2×MIC浓度，两种聚合物对所有测试的微生物显示超过99.99％的杀灭效率，表明具有杀菌机制。从孵育18小时后的菌落形成单位(CFU)计数看(图87)，在MIC和2×MIC，所有4种微生物的菌落计数减少8至16个对数。
[0668] 实施例6：杀灭动力学
[0669] 将P-7a、P-(1:7/1:1)a和P-1a-1与不同浓度的微生物菌株以各种浓度孵育30秒，然后使用琼脂凝胶测定法检查微生物的存活力。对于P-7a(图88)，在8×MIC对PA的杀灭效率>90％，对于16×MIC，实现100％杀灭效率。孵育30秒后，在16×MIC观察到SA菌落减少大于3个对数。对于EC，在8×MIC时杀灭效率达到100％。对于CA，仅需要4×MIC即可实现减少超过3个对数。加入少量酰胺(P-(1:7/1:1)a)，在较低浓度可达到30秒杀灭(图89)(所有细菌均为8×MIC，真菌为4×MIC)。对于P-1a-1，对于所有4种微生物，在2×MIC观察到100％杀灭(图90)，表明存在更多的酰胺基团导致更好的杀灭效力。
[0670] 实施例7：Gemini表面活性剂(S)的合成
[0671] 通过使用过量的官能叔胺，在类似于聚合的条件下，容易获得Gemini表面活性剂S的库。反应后，通过三次沉淀到二乙醚中来纯化表面活性剂，以除去DMF和过量的叔胺，得到固体。这些表面活性剂由三个字符编码。对于实例S-5a，表示使用d-A2单体5和B叔胺a合成的表面活性剂(图1和图2)。
[0672] 实施例8：Gemini表面活性剂(S)的抗微生物和溶血活性
[0673] 与聚合物类似，评价表面活性剂的MIC和HC50值。
[0674] MIC值高度依赖于用于合成目标表面活性剂的d-A2前体和官能叔胺。通过改变胺(B；a至h)与固定的d-A2前体(d-A2-5)来比较不同的组成，发现只有具有较长直烷基链的衍生物(S-5f、S-5g和S-5h分别具辛基、癸基和十二烷基)对所测试的病原体有效(表3，条目1至8)。同样地，对于其他d-A2前体(d-A2-1、d-A2-3、d-A2-4和d-A2-6)，通常发现具有癸基和十二烷基衍生物的衍生物对测试的病原体有效(表3，条目9至20，S-Xg和S-Xh，其中X是1至12的整数)。
[0675] 通过考虑溶血，发现癸基链是最佳的，提供高效力和相对好的选择性。另外，评价具有癸基链的表面活性剂以进一步探测d-A2前体的作用(表3，条目7、10、13、16、19和21至25)，并且发现得到S-3g和S-13g的具有己基间隔基的d-A2前体d-A2-3和d-A2-13是最佳的。
[0676] 总之，这些发现表明这些表面活性剂可以被调整为具有针对几种微生物的广谱抗微生物活性和对哺乳动物细胞的可调选择性。
[0677] 基于MIC和溶血数据，针对所有微生物测试最佳候选物(S-3g)的杀菌活性。在MIC和2×MIC，所有微生物的菌落形成单位(CFU)至少减少99.9％，表明MIC或更高浓度的杀菌机制(图91)。快速杀灭病原体对于包括消毒剂在内的各种应用非常重要。为此目的，在多种微生物菌株中评估杀灭动力学数据。发现在16和32×MIC，测试的所有四种微生物菌株2分钟被完全杀灭(图92)。需要更高浓度的64×MIC才能在30秒内完全根除微生物。
[0678] 抗微生物剂以生物膜形式根除微生物的能力在感染控制中是重要的。针对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌生物膜评估S-3g。发现两种细菌的细胞存活力和生物膜的生物量以剂量依赖性方式降低(图93)。这些发现表明，这些小分子Gemini表面活性剂有望作为有效的消毒剂和/或防腐剂用于消费者护理应用中。
[0679] 表3.Gemini表面活性剂系列S的最小抑制浓度(MIC)和溶血活性(HC50)
[0680]
[0681]
[0682] 实施例9：外科擦洗液配方
[0683] 制备几种制剂并测试其抗微生物功效以用作手术擦洗液。使用两种不同的羟丙基甲基纤维素(HPMC)(H3785和H7509)和Igepal(520和630)，并将不同组合的结果列于表4中。用去离子水将组合物制成100％。在优选的组合物中选择1重量％的HPMC，因为混合物是均匀的。最优选的配方显示在表5中，该配方由于表4中所有不同组合的均匀性、透明度和流动性而选择。
[0684] 表4.HPMC和Igepal的不同组合物的结果。
[0685]
[0686] 表5.优化组合物。
[0687]
[0688] 在不同时间点(10秒、30秒和2分钟)将细菌与制剂一起孵育后，将混合物涂板在琼脂平板上。发现无论使用的细菌的初始菌落形成单位(CFU)(3×105或3×108CFU/mL)如何，在琼脂平板上均未发现CFU(表6)。该发现证明该制剂可用作洗手液或手术擦洗液。
[0689] 表6.具有不同初始细菌负载和不同孵育时间段的不同制剂的杀灭效力。
[0690]
[0691] 实施例10：体内毒性
[0692] 通过腹膜内注射测定P-1a-1(6037B)的LD50和LD5值分别为67.5和37.3mg/kg(小鼠重量)。测定P-1a-1(6037B)和亚胺培南的ED50/ED95值分别为0.62/3.08mg/kg和2.75/20.0mg/kg，表明该聚合物比抗生素亚胺培南更有效。当P-1a-1(6037B)和亚胺培南的剂量分别为1.0mg/kg和2.0mg/kg时，P-1a-1(6037B)比亚胺培南救活更多感染小鼠(存活率：
6037B和亚胺培南分别为80％和60％)(图94)。此外，用P-1a-1(6037B)和亚胺培南治疗可清除血液和主要器官中的细菌，P-1a-1(6037B)显著更有效，如图95所示，特别是在P-1a-1(6037B)处理后除去99.9％以上的细菌。
[0693] 工业适用性
[0694] 如上定义的化合物和组合物可以作为抗微生物剂用于个人护理产品(诸如化妆品、除臭剂和肥皂)以及医疗领域(诸如洗手液和手术擦洗液)。如上定义的化合物还可以在治疗抗微生物感染中具有有用的应用。如上定义的化合物和组合物可以理想地用于个人护理和生物医学应用。
[0695] 如上定义的化合物和组合物还可以用作食品添加剂或防腐剂、涂料、交联树脂的前体、制造添加剂的成分、表面活性剂以及通过杀灭其它介质选择性地促进某种微生物菌株的试剂，例如通过促进真菌，同时杀灭细菌菌株。
[0696] 显而易见的是，在阅读前述公开内容之后，本发明的各种其他修改和改变对于本领域技术人员而言将是显而易见的，而不脱离本发明的精神和范围，并且意图所有这些修改和改变都在所附权利要求的范围内。
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可生物降解的三层薄膜-专利编号CN110753720A 2020-05-11 1023
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