为治疗管堵塞或管状器官收缩或在外科手术后，将管状组织支撑物 (支架)置入管状器官内。所述支撑物用于使收缩部位保持开放或者取 代受伤管状器官的作用以恢复体液的正常通过或排出。支架也可置入 血管内以治疗血管堵塞或收缩，所述支架使收缩部位保持开放并恢复 血液的正常流动。
支架通常为由一种金属丝网制成的圆柱形结构(金属丝线圈设 计)，或者可为穿孔管或非穿孔管(开槽管设计)。常规支架的长度 为1cm和12cm，直径可以是1至12mm。
在支架的机械性能要求方面存在矛盾。一方面，支架必须对被支 撑的管状器官施加较大的径向力。另一方面又要求支架可径向压缩， 从而能够轻松地将其置入管状器官内，而不损伤管壁或者外围组织。
上述问题的解决是通过将支架以压缩形式置入，并仅在到达正确 位置后安装。压缩状态下的直径小于扩张状态的直径。该方法基本上 也可用于支架的微创移除。但可能存在的问题是，通常使用的金属材 料并不总是完全地规则扩张，而且无法再次折叠，这样有可能会损伤 边缘组织(bordering tissue)。
对于支架的微创置入而言，已经建立了两种不同的技术(市场报 告“US peripheral and vascular stent and AAA stent graft market” (Frost & Sullivan)，2001)：
-球囊扩张支架(体系由球囊、导管、支架组成)
-自扩张支架(体系由置入套管(防护套(sheeth))、导管、 支架组成)；
自扩张支架由形状记忆材料(SM材料)组成，其中最早出现的是 金属SM材料，例如镍钛金属互化物(nitinol)。形状记忆效应是一 种近年来广泛关注研究的效应，通过施加外界刺激该效应可使形状发 生想要的改变(这一方面的相关具体内容，可参考公开文献，例如 “Shape Memory Alloys”，Scientific American，第281卷(1979)， 第74至82页)。所述材料能够在温度升高的情况下特定地改变其形 状。形状记忆效应被激活以“自动”增大支架的直径，并将其固定在 使用位置处。
如上所述，扩张支架的移除是一个难题。如果必须将支架从管腔 内拔出，则有可能由于摩擦而损伤外围组织，因为支架太大并且具有 锋利的边缘。因此，如果必须将支架再次移除，也可将形状记忆效应 用于减小支架的直径。由形状记忆金属制成的可移除式植入体(支架) 的实例从现有技术中已知：US 6413273“Method and system for temporarily supporting a tubular organ”；US 6348067“Method and system with shape memory heating apparatus for temporarily supporting a tubular organ”，US 5037427“Method of implanting a stent within a tubular organ of a living body and removing same”；US 5197978“Removable heat-recoverable tissue supporting device”。
在对镍敏感的情况下不能使用镍钛金属互化物。这种材料亦非常 昂贵，而且只能通过繁复的方法进行编程。这种编程方法需要相对较 高的温度，因此在体内进行编程是不可能的。所以SM材料在体外进行 编程，也就是说使其成为临时的形状。植入后，形状记忆效应被激活 并且支架扩张，即恢复为永久的形状。这样就不可能再次利用形状记 忆效应将支架移除。金属支架中一个不仅仅发生在血管区的常见问题 首先是再狭窄(restenosis)的发生。
另一方面，虽然由其它SM材料制成的金属支架(例如US 5197978 中所述)能够利用形状记忆效应将支架移除。但是，这种金属材料的制 造非常繁复，组织的相容性也不是总能保证。由于支架的机械性能适应 性不够，炎症和疼痛经常会发生。
US 5716410“Temporary stent and method of use”中所述的临 时性支架是一种由形状记忆塑性材料制成的线圈。SMP材料中带有加热 金属丝。加热金属丝通过导管轴与电子控制器相连，其中，轴的末端为 一根空管，并套在线圈端的上面。如果将临时扩张形状的植入支架加热 至高于转换温度(switching temperature)Ttrans，线圈的直径将减小。 这样就能够很容易地移除支架。线圈结构的缺点在于径向力太小以至于 无法扩张管腔。线圈的径向力仅分布在与组织的小范围接触面上。甚至 存在有局部机械负荷过重的危险，这可能是由于切入组织所产生的压力 引起的。而且已经证实，将导管轴(加热元件)连接到植入线圈的加热 金属丝上是比较困难的，因为必须把导管轴套在线圈的一端上。
US 4950258描述了一种用于扩张收缩血管的装置。该装置由基于 左旋丙交酯和/或乙交酯的生物可降解聚合物制成，并以线圈或管的形 式存在。由于形状记忆效应，导致直径增大从而可以扩张血管。所使用 材料的缺点在于降解过程中的脆化以及颗粒物的产生，而产生的颗粒物 在从装置释放时可能引起血管闭塞。
EP 1033145也描述了一种由形状记忆聚合物制成的用于血管、淋 巴管、胆囊或输尿管中的生物可降解支架。该支架由基于左旋丙交酯、 乙交酯、ε-己内酯、对二氧环己酮或碳酸环丙酯的均聚物或共聚物或 其混合物的丝线构成。丝线交织为单丝或者多丝以形成网眼结构。利用 形状记忆效应以增大支架直径并将其固定于使用位置处。转换温度为不 高于70℃的玻璃化温度。可将活性物质或者诊断剂(diagnostics)加 入至SMP中或者可以涂布于表面。
US 5964744描述了一种由包括亲水性聚合物的聚合形状记忆材料 制成的用于泌尿生殖道或者胃肠道的植入体，如管及导管。在水性介质 中材料吸收水分，从而软化并发生形状改变。或者，材料通过加热软化。 在尿道支架中，上述形状记忆效应用于使支架的平直端在使用位置处 (例如肾脏或膀胱)弯曲。从而将尿道支架固定在使用位置处，以使支 架在组织蠕动的情况下不发生移位。
WO 02/41929描述了一种具有形状记忆的管状管植入体，该植入体 也适合用作例如胆囊支架。材料为具有生物稳定性的脂肪族聚碳酸酯基 热塑性聚亚胺酯。
现有技术中所使用材料的缺点在于所述材料不是生物可降解的。必 须在二次手术中将植入体从体内移除。
US 6245103描述了一种可生物吸收的自扩张编织丝支架。施加外 部径向力使支架压缩。支架于压缩状态下安装在导管上，并用绷紧的外 部套管固定。如果使支架从这种布局中分离出来，则直径会由于弹性材 料的回复力而自动增大。这并不是由外界刺激(例如温度升高)所激活 的形状记忆效应。
US 6569191描述了一种可生物降解交织线的自扩张支架。将数条 可生物降解弹性聚合物簧片粘附在支架外。该支架具有形状记忆性能。 当加热至体温或者吸收水分时，支架发生收缩。因此支架也会收缩；同 时支架的直径增大。弹性簧片增大了支架的向外的径向力。这种簧片由 例如基于乳酸和/或乙醇酸的形状记忆聚合物制成。
现有技术所使用的可生物降解材料(即通常为可以水解的材料)部 分地表现出降解特性的问题。降解发生时产生具有潜在危害的小颗粒 物。这些颗粒物可能堵塞通道或者管(例如尿道)。而且，降解还可能 在某种程度上改变植入体的结构/性质，从而导致其与血液和/或组织不 相容。
另一个经常出现的问题是由于支架对外围组织的机械适应性不够 而引起的疼痛以及支架的移位。
发明目的
由于支架在医学上的使用越来越广泛，上述缺点必须努力加以克 服。因此，需要可实现微创植入并能平稳移除的用于无血管区或血管区 的支架。支架的材料首先应适用于相应的使用位置，例如考虑不定机械 载荷。所述材料应优选使支架能进一步官能化(functionalization)， 例如通过包埋其他可医用的物质。
为克服现有技术的缺点，需要有：
-一种可实现支架微创植入及移除的简易方法，
-一种降解时不影响外围组织的支架，同时在所需使用时间内能 够保证足够的机械强度，并且降解产物不产生任何负面影响，
-一种制造这种支架并对其进行编程的方法。

该目的可通过如权利要求中所定义的本发明主题来解决。这种支 架包括一种形状记忆材料(SMP材料)，优选一种可生物降解SMP材 料，优选表现出热诱导或者光诱导形状记忆效应的SMP材料。本发明 所使用的SMP材料可以记忆一种或两种记忆形状。优选实施方案在独 立权利要求中定义。
此类支架全部或至少部分地解决了上述问题。因此，本发明提供 了一种包括SMP材料的支架，所述支架可以利用形状记忆效应微创且 无损伤地置入，该支架在降解特性方面具有组织相容性及血液相容性， 并且具有足够的稳定性/强度，从而在发生降解时亦表现出足够的稳定 性。特别地，由本发明所使用的材料制备的此类支架表现出无颗粒物 降解特性。这一点非常重要，因为降解过程中产生的颗粒物可能引起 诸如输尿管堵塞或者损伤等问题。然而，本发明的支架并未出现这些 问题，因为所述支架以水凝胶颗粒物的形式存在，这种颗粒物既柔软 又有弹性，因此不会出现上述问题。
由于支架在放置于体内前必须以临时形状存在，因此必须在足够 低的温度下以充分避免照射的方式保存，在运输过程中也应如此，以 防止形状记忆效应非预期激活。

图1示意性示出本发明支架的永久形状及临时形状的尺寸区别。
图2示出引入支架的操作步骤示意图。浅灰色部分表示支架，深灰 色部分表示导管球囊，黑色部分表示导管。
图3示意性示出已知的对支架进行编程的方法(参考US 5591222)。

在一个优选实施方案中，所述目的通过SMP支架解决，其特征在于：
-临时形状的支架预先安装在温控球囊导管或者带有适合光源的 导管上，
-临时形状的直径小于永久形状的直径(参见图1)，
-临时形状用作组织支撑物，
-SMP的转换温度为40℃或更高，转换波长(switching wavelength)为260nm或更长，
-压缩的临时形状的支架可以通过微创外科手术方法植入，并且 仅在使用位置处通过SM效应以目标方式获得所希望的永久形 状。
-可以通过热源或IR或NIR光照射或者施加振荡电场的方法将支 架加热至其转换温度或者加热至高于转换温度。
-将可生物降解SMP材料用于支架中，从而不必随后将支架移除。 一种微创置入支架的可行方法，包括以下步骤(图2)：
1.将安装在温控球囊导管上的支架通过微创外科手术的方法置入 管状无血管器官内，
2.通过导管将放置的支架加热至高于其Ttrans(至少40℃)(球囊 充满温水(液体)或暖气)，或者用低于260nm的光源照射所述支架。 支架扩张。
3.支架现以永久形状存在(扩张)，可将球囊导管移除。
对本发明支架进行编程的方法(图3)
1.在编程过程中使本发明支架的直径小于原始直径。为达到此目 的，使用一种适合的工具，如图3所示。该编程工具由热稳定部件制 成，该部件由具有两个不同直径(ID1及ID2)的管组成：此时ID1＞ID2。
2.将未编程(永久形状)的支架置入工具左侧部分。待编程支架 的外径DS1应当仅略小于工具的内径ID1。
3.将图3的工具加热至高于Ttrans的温度。
4.利用导丝(guide wire)或导线(guide thread)将加热至高 于Ttrans温度的支架推至工具的右侧区域内。从而使支架的外径减小 为DS2，获得其临时形状。
5.将图3的工具冷却至低于Ttrans的温度。由此固定支架的临时 形状。
6.利用导丝或导线将冷却至低于Ttrans温度的支架从工具中取 出，并可将其安装在适合的导管上。
现对本发明作进一步叙述。
本发明的支架包括一种SMP材料。热塑性塑料、混合物及网络 (network)都是适用的。可生物降解的SMP与可降解无机纳米颗粒形 成的复合材料也是适合的。优选不将加热元件包埋至SMP材料中。形状 记忆效应可以通过如下方式进行热激活：可加热介质、进行IR或NIR 照射、施加振荡电场或进行UV照射。
关于“本发明的支架包括一种SMP材料”的定义应当解释为，一方 面支架基本由SMP材料组成，而另一方面支架也可以具有由可生物降解 塑性材料制成的，包埋或者涂布有SMP材料的基本框架。这两种主要的 构造(construction)具有以下优点：
主要由SMP材料组成的支架采用SMP材料确定支架的机械性能。由 于SMP材料(将马上进行描述)是出于上述目的而使用的，从而确保了 良好的组织相容性。而且，如上所述，这种支架可以通过微创外科手术 植入并移除。SMP材料的加工亦相对容易，有助于促进生产。最后，SMP 材料可以与其它物质复合或者层合，从而有可能进一步官能化。有关上 述方面可参考以下叙述。
原则上可行的第二个实施方案是一种包括有基本框架的支架，所 述基本框架有例如“金属丝网状结构”或可变形管。这种基本框架涂 布有SMP材料或包埋于其中。特别地，金属丝网状构造已经证实，如 果激活形状记忆效应，则SMP材料可以产生足够大的力，从而使基本 框架发生变形。因此，这一实施方案可以将常规支架的优势性能与SMP 材料的上述有益效应结合起来。从而特别地，借助于常规基本框架可 以获得机械阻力很大的支架。因此这一实施方案特别适用于机械载荷 高的支架。而且，使用基本框架能够减少SMP材料的用量，有利于节 约成本。
如果基本框架由金属材料组成，则应优选可生物降解金属，例如 镁或者镁合金。
本发明的此类支架可以实现支架的安全放置，并具有相容的降解 特性。或者，本发明支架放置后表现出的特性通常与三相模型(3-phase model)一致。
支架的预期应用决定了其设计，例如表面组成(微结构处理 (micro-structuring))或者存在涂层等等。
以下实施方案原则上可行。
通过适当涂层(例如水凝胶涂层)或者表面微结构处理，支架表面 与使用位置处的生理环境相容。在支架设计上，必须依据使用位置考虑 基本条件，例如pH值或微生物数量。
然后通过内皮细胞(endothel cell)发生表面沉降(settlement)， 相应的表面改性(例如涂层)可能会有助于所述表面沉降的发生。通过 这种方式，支架被内皮细胞缓慢地覆盖。
就血管支架而言，通过适当涂层(例如水凝胶涂层)或者表面微结 构处理形成血液相容的支架表面，从而使支架在放置后的较短时间内即 与血液充分接触而不影响机体。随后，如上所述发生表面沉降，由此支 架被管壁缓慢地吸收。
最后通常发生水解降解，支架与软组织接触时发生降解，但由于上 述降解特性(无颗粒物降解，机械稳定性在较长时间内不会受到降解的 影响)，所述支架仍然具有所需的支撑作用。
或者，支架在放置之后仍然保留在内皮层外，这可以通过适当的方 法实现，例如表面的选择、SMP材料片段的选择等等。
现对适合于本发明支架的材料进行叙述。
本发明意义中的SMP材料是一种由于其化学-物理结构而能够发生 所需形变的材料。除了实际的永久形状之外，这种材料还具有另一种可 临时外加于其上的形状。这种材料的特征在于如下两个结构特征特点： 网络结点(network point)(物理或共价)以及转换段。
具有热诱导形状记忆效应的SMP具有至少一个转换段，其形变温度 即为转换温度。转换段形成暂时的交联部分，该部分在加热至高于形变 温度时发生解析，而冷却时又会再次形成。形变温度可以是无定形状态 时的玻璃化温度Tg或者结晶状态时的熔融温度Tm。这里通常表示为 Ttrans。
高于Ttrans时，材料处于无定形状态并具有弹性。如果将样品加热 至高于形变温度Ttrans，并使其在柔软的状态下发生变形，然后冷却至 低于形变温度，则根据凝固自由度，链段将固定为变形状态(编程)。 形成的暂时交联部分(非共价)使样品在没有外加载荷的情况下也不能 恢复其原始形状。当再次加热至高于形变温度时，这些暂时的交联部分 解析，样品恢复为其原始形状。通过再编程，可以再次产生临时的形状。 再次得到的原始形状的精度表示为回复率(resetting ratio)。
在光转换的SMP中，光反应活性基团取代了转换段的作用，所述光 反应活性基团可通过光照射相互可逆连接。这时，通过照射实现临时形 状的编程以及永久形状的再次形成，而不一定改变温度。
所有用于制造支架的SMP材料基本上均可使用。作为实例，可参考 以下申请中所述的材料及制造方法，以下申请通过援引的方式直接归于 本申请的内容中：
德国专利申请：10208211.1、10215858.4、10217351.4、 102173050.8、10228120.3、10253391.1、10300271.5、10316573.8。
欧洲专利申请：99934294.2、99908402.3。
具有两种记忆形状的SMP材料在美国专利US 6,388,043中有述， 所述专利通过援引的方式包括在本申请中。
为制造本发明的支架，可使用热塑性高弹体。适合的热塑性高弹体 的特征在于具有至少两个形变温度。较高的形变温度可以规定为决定支 架永久形状的物理网络结点。而可以激活形状记忆效应的较低的形变温 度则可与转换段相关(转换温度，Ttrans)。就适合的热塑性高弹体而言， 转换温度一般高于体温约3至20℃。
热塑性高弹体的实例有多嵌段共聚物。优选地，组成多嵌段共聚物 的嵌段(大分子二醇(macrodiole))由下列α、ω二醇聚合物组成， 或者由所述二醇聚合物单体的α、ω二醇共聚物组成，所述α、ω二醇 聚合物包括：聚(ε-己内酯)(PCL)、聚乙二醇(PEG)、聚十五内 酯、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚丙二醇、聚四氢呋喃、聚对二氧环己 酮、聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-乙交酯) (poly(lactide-ranglycolid))、聚碳酸酯以及聚醚，所述多嵌段共 聚物的分子量Mn为250至500,000g/mol。借助于适合的双官能偶合试 剂(特别是脂肪族二异氰酸酯或芳族二异氰酸酯或二酸式氯化物 (di-acid chloride)或光气)，将两种不同的大分子二醇相连，从而 形成分子量500至50,000,000g/mol的热塑性高弹体。在相分离聚合 物(phase-segregated polymer)中，上述聚合物各嵌段中的一个相伴 随有至少一种热转变(玻璃化转变或熔融转变)，而与另外的嵌段无关。
特别优选基于十五内酯(PDL)和-己内酯(PCL)的大分子二醇与 二异氰酸酯形成的多嵌段共聚物。转变温度——此时为熔融温度——可 以通过改变PCL的嵌段长度设定在约30至55℃的范围内。固定支架永 久形状的物理网络结点通过熔点87至95℃的第二结晶相形成。多嵌段 共聚物的混合物也是适合的。形变温度可以通过混合比以目标方式设 定。
为制造本发明的支架，也可以使用聚合物网络。适合的聚合物网络 的特征在于共价网络结点以及具有至少一个形变温度的至少一种转换 元件。共价网络结点决定了支架的永久形状。就适合的聚合物网络而言， 转换温度通常高于体温约3至20℃，在该温度下形状记忆效应可以被 激活。
为形成共价聚合物网络，上述一种大分子二醇通过多官能偶合试剂 交联。这种偶合试剂可以是至少三官能的低分子量化合物或者多官能聚 合物。就聚合物而言，可以是至少三个臂的星形聚合物、至少两个侧链 的接枝聚合物、超支化聚合物或者树枝状结构。就低分子量化合物及聚 合化合物而言，端基必须能够与二醇反应。为达到此目的，可特别使用 异氰酸酯基团(聚亚胺酯网络)。
特别优选三醇和/或四醇与二异氰酸酯形成的无定形聚亚胺酯网 络。在单体熔融且有羟基官能引发剂存在的情况下，通过加入氧化二丁 基锡(IV)(DBTO)催化剂，使外消旋二丙交酯与二乙交酯发生开环共聚 得到代表性的星形预聚物，例如低聚[(外消旋乳酸)-共聚-甘醇酸酯] 三醇或四醇。开环聚合反应的引发剂使用乙二醇、1，1，1-三(羟甲基) 乙烷或季戊四醇。类似地，制备出低聚(乳酸-共聚-羟基己酸酯)四醇及 低聚(乳酸-羟基乙氧基乙酸酯)以及[低聚(丙二醇)-嵌段-低聚(外消旋 乳酸)-共聚-甘醇酸酯]]三醇。本发明网络可易于通过如下方法获得： 在诸如二氯甲烷的溶剂中用二异氰酸酯，例如2，2，4-与2，4，4-三甲基 己烷-1，6-二异氰酸酯(TMDI)的同分异构混合物转化预聚物，并随后 干燥。
而且，上述大分子二醇还可以官能化为相应的可进行热交联或者光 化学交联的α、ω-二乙烯基化合物。优选地，官能化能够通过不产生 副产物的反应实现大分子单体的共价连接。这种官能化优选由烯键式不 饱和单元提供，特别优选由丙烯酸酯基团以及甲基丙烯酸酯基团提供， 其中特别优选后者。这时，特别地，可以在适合碱的存在下，通过与相 应的酰基氯反应，转化为α、ω-大分子二甲基丙烯酸酯或大分子二丙 烯酸酯。端基官能化的大分子单体发生交联，从而获得网络。这种交联 可以通过照射熔融物实现，所述熔融物包括有端基官能化的大分子单 体，还可能包括有低分子量共聚单体，有关内容将在下文中进一步予以 解释。其适合的方法条件为，优选40至100℃温度下、优选308nm波 长的光照射熔融混合物。或者，如果使用相应的引发剂体系，也可以进 行热交联。
上述大分子单体发生交联时，如果使用一种类型的大分子单体，则 形成结构均匀的网络。如果使用两种类型的单体，则获得AB型网络。 如果官能化大分子单体与适合的低分子量化合物或低聚化合物共聚，则 可以获得这种AB型网络。用丙烯酸酯基团或甲基丙烯酸酯基团官能化 大分子单体时，适合的可共聚的化合物为低分子量丙烯酸酯、甲基丙烯 酸酯、二丙烯酸酯或二甲基丙烯酸酯。这类化合物优选丙烯酸酯(例如 丙烯酸丁酯或丙烯酸己酯)及甲基丙烯酸酯(例如甲基丙烯酸甲酯及甲 基丙烯酸羟乙酯)
这种可与大分子单体共聚的化合物的量可以是大分子单体与低分 子量化合物网络的5至70重量％，优选15至60重量％。通过将相应量 的化合物加入至待交联的混合物中进行低分子量化合物的变量接入 (installation)。接入网络中的低分子量化合物的量与交联混合物的 量对应。
现对本发明使用的大分子单体进行详细阐述。
通过改变大分子二醇的摩尔量，可以获得具有不同交联密度(或片 段长度)及机械性能的网络。通过GPC分析确定的共价交联大分子单体 的数均摩尔量优选为2000至30000g/mol，优选500至20000g/mol， 特别优选7500至15000g/mol。共价交联的大分子单体优选在其链的 两端均存在甲基丙烯酸酯基团。这种官能化使大分子单体能够通过简单 的光引发(照射)即发生交联。
大分子单体优选为聚酯大分子单体，特别优选基于ε-己内酯的聚 酯大分子单体。其它可能的聚酯大分子单体基于丙交酯单元、乙交酯单 元、对二氧环己酮单元及其混合物，以及带有ε-己内酯单元的混合物， 其中特别优选带有己内酯单元的聚酯大分子单元。优选的聚酯大分子单 体还有聚(己内酯-共聚-乙交酯)以及聚(己内酯-共聚-丙交酯)。形变温 度以及降解速度可以通过共聚单体的用量比来设定。
本发明特别优选使用的大分子单体是包括有可连接端基的聚酯。本 发明使用的特别优选的聚酯为基于ε-己内酯或十五内酯的聚酯，其摩 尔量如上文所述。这种两端被官能化、优选用甲基丙烯酸酯基团官能化 的聚酯大分子单体产品，可以通过本领域技术人员已知的简单合成方法 来制造。在不考虑本发明的其它主要聚合物组分的情况下，这种网络表 现出半结晶性能，并且其熔点为聚酯组分的熔点(可由DSC测量方法确 定)，即该熔点取决于所用聚酯组分的种类，并且可以由其控制。已知 对于基于己内酯单元的片段而言，这一温度(Tm1)在30至60℃之间， 取决于大分子单体的摩尔量。
以熔融温度作为转变温度的优选网络基于大分子单体聚(己内酯- 共聚-乙交酯)二甲基丙烯酸酯。大分子单体可以转化为这种形式，或 者与丙烯酸正丁酯共聚形成AB网络。支架的永久形状由共价网络结点 决定。这种网络的特征在于结晶相的熔点可以通过，例如己内酯与乙交 酯的共聚单体比例以目标方式设定在20至57℃范围内。可以将例如， 丙烯酸正丁酯用作共聚单体，使支架的机械性能最优化。
以玻璃化温度作为转变温度的另一个优选网络是以ABA三嵌段二 甲基丙烯酸酯作为大分子单体获得的，这种网络的特征在于中心嵌段B 为聚环氧丙烷，而末端嵌段A为聚(外消旋丙交酯)。无定形网络的转 换温度的范围非常宽。
为制备具有两种记忆形状的支架，具有两个形变温度的网络是适合 的，例如互穿网络(IPN)。共价网络基于作为大分子单体的聚(己内酯)- 二甲基丙烯酸酯；互穿组分为基于十五内酯(PDL)及ε-己内酯(PCL) 的大分子二醇与二异氰酸酯的多嵌段共聚物。材料的永久形状由共价网 络结点决定。两个形变温度——结晶相的熔融温度——可以作为临时形 状的转换温度。较低的转换温度Ttrans可通过PCL的嵌段长度设定在约 30至5℃之间。较高的转换温度Ttrans2在87至95℃之间。
为制备本发明的支架，还可以使用光敏性网络。适合的光敏性网络 是无定形的，并且其特征在于决定支架永久形状的共价网络结点。另一 个特征是可以利用光发生可逆转换的光反应活性组分或单元，该组分或 者单元决定支架的临时形状。
就感光聚合物而言，所使用的适合的网络在无定形链段上带有光敏 性取代基。当有UV光照射时，这些基团能够相互形成共价键。如果材 料发生变形，并被适当波长λ1的光照射，则原网络也会发生交联。由 于交联的发生，材料将在变形状态下暂时固定(编程)。由于光连接可 逆，因此可以用不同波长λ2的光再进行照射，从而再次解除交联，这 样就可以再现出材料的原始形状(再现)。这种光-机械循环通常可以 随意地反复。光敏性材料的基础是大网眼聚合物网络，如上所述，这种 网络对于旨在激活形变的照射而言是透明的，也就是说优选形成UV透 明基体。依据本发明，优选的本发明网络以低分子量的丙烯酸酯及甲基 丙烯酸酯为基础，并且可以激发聚合，特别是甲基丙烯酸的C1-C6酯以 及羟基衍生物，其中优选丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、聚甲基丙 烯酸乙二醇酯及丙烯酸正丁酯；优选使用丙烯酸正丁酯以及甲基丙烯酸 羟乙酯。
一种组分被用作制备本发明聚合物网络的共聚单体，该组分的作用 在于使片段发生交联。这一组分的化学性质当然取决于单体的性质。
对于上述基于丙烯酸酯单体的优选网络而言，适合的交联剂为双官 能丙烯酸酯化合物，这种化合物可与链段的原料适当反应，从而可以与 其一同转化。此类交联剂包括双官能短链交联剂(short cross linking agent)(例如二丙烯酸乙烯酯)、低分子量双官能或多官能交联剂、 低聚物、直链二丙烯酸酯交联剂(例如聚(氧乙烯)二丙烯酸酯或聚(氧 丙烯)二丙烯酸酯)以及带有丙烯酸酯端基的支链低聚物或聚合物。
本发明的网络包括光反应活性组分(基团)作为另一种组分，其作 用亦在于以目标方式控制形变的激活。光反应活性基团是一个能够在适 合的光照射刺激下，优选UV照射(带有第二光反应活性基团)下，进 行可逆反应的单元，从而引起共价键的生成或者解析。优选的光反应活 性基团是能够发生可逆光二聚反应的基团。作为本发明光敏性网络中的 光反应活性组分，可以优选使用不同的肉桂酯(CA)以及丙烯酸肉桂酯 (CAA)。
已知肉桂酸及其衍生物在约300nm的UV光下通过形成环丁烷发生 二聚反应。如果用约240nm的较短波长照射，则二聚物还可以再分离。 苯环上的取代基可以改变最大吸收，但通常还是处于UV范围内。其它 可以光二聚的衍生物为1，3-二苯基-2-丙烯-1-酮(查耳酮)、肉桂基 丙烯酸、4-甲基香豆素、不同邻位取代的肉桂酸、肉桂酰氧基硅烷(肉 桂醇的甲硅烷基醚)。
肉桂酸与类似衍生物的光二聚反应为双键的[2+2]环加成，得到环 丁烷衍生物。E-异构体和Z-异构体均能够发生该反应。在光照射下， E/Z异构化与环加成竞争进行。但结晶状态时E/Z异构化会被抑制。由 于异构体相互之间有不同的排列，理论上可以产生11种不同的立体异 构产物(古柯间二酸、古柯邻二酸)。该反应所需的两个肉桂酸基团之 间双键的键长为约4_。
网络的特征如下所述：
总体而言，网络为回复值较高的有益的SMP材料，也就是说在多次 进行循环形变之后仍然以较高的百分比恢复原始形状，通常高于90％。 未发生不利的机械性能损失。
由于上述材料基于脂肪族聚酯，因此所使用的SMP材料可水解并可 生物降解。出人意料的是，已经证实这种材料一方面以生物相容的方式 降解(即降解产物无毒)，同时支架的机械牢固性在降解过程中仍得以 保持，从而确保支架的官能化足够。
为提高血液相容性，可以改造本发明使用的SMP材料的化学结构， 例如通过接入上述聚醚或低聚醚单元。
将聚合物加工为支架
为将热塑性高弹体加工为，例如中空管等形式(图1)的支架，可 以使用本领域技术人员已知的所有常规的聚合物工艺方法，例如注塑 法、挤出法、快速成形法等等。除此之外，还可以使用诸如激光切割的 制造方法。就热塑性高弹体而言，可以通过下述方法实现不同设计：纺 为单丝及多丝后交织为网眼结构的圆柱形网络。
在制造聚合物网络的过程中需要注意的是，大分子单体交联反应的 发生形式对应于支架的永久形状(注塑法、然后固化)。特别地，本发 明的网络材料需要针对进一步的加工采取特殊的铣切方法。建议利用适 合波长的激光对管状制品进行穿孔或切割。借助这种技术——特别是将 CAD与脉冲CO2激光或脉冲YAG激光相结合——可以在不使材料受到较 高热负载(以及由此在表面上产生的不需要的副反应)的情况下，制造 出最高达20μm大小的形状。或者，建议通过去毛刺(chip removing) 加工获得成品支架。
通过适当的方法将常规材料(见上)涂布或包埋至SMP材料，以实 现第二个实施方案。
支架所需的机械性能取决于使用位置，并要求进行相应的设计。如 果植入的支架受到强烈的机械变形，则需要非常高的柔韧性以使支架在 运动过程中不致崩塌。基本上讲“金属丝线圈设计”更为合适。在器官 位置较深的其它区域，支架的机械负载较小，这一机械负载不是由于变 形产生的，而是因为外压较高。出于这一原因，适合的支架必须具有能 对周围组织施加高径向力的特征。这种情况下“开槽管设计”似乎更为 合适。带穿孔的管可以使液体从周围组织流入支架内(引流)。
由于就用于无血管区的支架而言引流效应是首要的，因此，特别地， 包埋有常规基本框架的设计或者基本由SMP材料组成的设计(穿孔管或 网状体)对于这种支架都是非常有益，因为在上述设计中引流所必需的 流体渗透非常简单，而同时又表现出足够的机械强度。
特别地，现有技术经常会在直径较小的血管内出现问题，因为已知 支架对于这种血管的柔韧性及适应性均不足。然而，本发明的支架在这 种血管中也能够安全使用，因为SMP材料的弹性优良，即在低挠度下具 有高弹性并且在扩张较大时具有高强度，因此能够在诸如动脉的脉冲式 运动的情况下保护血管。
支架官能化
为了更方便地置入支架，可以给支架涂布一层提高其滑动性的涂层 (例如硅氧烷或水凝胶)。
其它改善血液相容性的可行作法包括，提供涂层(就此目的而言所 必需的材料为本领域技术人员已知)、或者可以进行表面微结构处理。 适合的表面改性方法有，例如等离子体聚合以及接枝聚合。
为了通过可视诊断方法更简单地将支架定位，可以通过适合的X射 线造影剂(例如BaSO4)遮蔽形状记忆塑性材料。另一种可行的作法是 将金属丝线(例如不锈钢)装入支架内。这种金属丝线的作用不在于稳 定(而在于定位)；其目的仅在于增强X射线造影。第三种可行的作法 是利用金属屏蔽，这种金属除了具有较强的X射线造影之外，还具有抑 制病毒、杀真菌或杀细菌性能(例如纳米银)。这方面的另一种替代方 法是将诸如三碘苯衍生物的X射线不透明发色团引入SMP材料本身。
在另一个实施方案中，SMP可以与可生物降解的无机纳米颗粒复合。 实例为由镁或镁合金或者磁铁制成的颗粒。由碳制成的颗粒也是适合 的。以这种方式官能化的SMP可以在振荡电场中加热以激活形状记忆效 应。
本发明的支架中也可加入多种有疗效的物质，这些物质可以有助于 治疗、可以抑制支架的再狭窄、或者还可预防后续疾病的发生。可以特 别采用以下物质：
-抗炎活性物质(例如依沙吖啶)
-止痛物质(例如阿司匹林)
-抗生活性物质(例如依诺沙星、呋喃妥因)
-抗病毒、抗真菌活性物质(例如元素银)
-抗凝血活性物质(例如AAS、氯吡格雷、水蛭素、来匹卢定、 地西卢定)
-抑制细胞活性物质(例如西罗莫司、瑞帕霉素或西罗莫司)
-免疫抑制活性物质(例如ABT-578)
-降低再狭窄的活性物质(例如紫杉酚、紫杉醇、西罗莫司、放 线菌素D)。
本发明的支架中可以以不同的方式加入活性物质。
所述活性物质可以用塑料直接遮蔽，或者将其作为涂层粘着至支 架上。
此类支架也可用于基因治疗领域。
如果将活性物质引入亲水性涂层中，则只要支架进行的是扩散控制 释放，则所述活性物质就会被释放。需要注意的是，活性物质从亲水性 涂层中扩散出来的速度必须高于支架材料的降解速度。
如果将活性物质引入本发明支架的材料中，则活性物质的释放在降 解过程中发生，可能在支架被内皮细胞覆盖并且与软组织接触之后发 生。活性物质的释放包含支架的降解；因此需要注意的是，活性物质从 支架中扩散出来的速度必须低于支架材料的降解速度。
对于血管支架而言，以下内容适用：
如果将活性物质引入亲水性涂层中，则只要支架与流动的血液接触 所述活性物质就会被释放。需要注意的是，活性物质从亲水性涂层中扩 散出来的速度必须高于支架材料的降解速度。
特别地，可进行以下应用：
髂骨支架
这种支架的长度为10至120mm，通常为40至60mm。所述支架用于 腹部区域。由于长形支架在使用时比较困难，故通常情况下使用两个支 架。然而，由于本发明的支架具有柔韧性良好的特点，并且能够进行微 创植入和移除，因此本发明的支架可以以现有技术认为根本不可行的长 度来使用。
肾脏支架
这时由于肾脏动脉的高弹性负载，要求较高的径向力，而较高的径 向力又可能要求改善支架的机械加强。这种情况下“开槽管设计”是适 合的。该实施方案中能够使用对射线不透明的标记物(marker)。这时， 确保导管球囊上支架的安全安装以及置入过程中的精确性十分重要。由 于生物的构造不同，需要有与之相适应的可变的长度及直径。而且，建 议将远端防护装置与斑块过滤器(plaque filter)结合使用。
颈动脉支架
-这种情况下可使用长形支架以避免前述将两个支架结合使用的 技术。
-也可用在血管杈处
-可以优化调节为不同直径
-带有紧密网眼的网络是所希望的，亦是可行的(见上)，因为
为避免血液凝块进入大脑，可能需要过滤功能(斑块过滤功能)
-支架必须为压力稳定的，压力可能来自于外部，支架不应发生 崩塌。
股动脉支架(髋-膝)
由于血管内的高弹性负载，要求较高的径向力，而较高的径向力又 可能需要改善机械加强。这种情况下“开槽管设计”是适合的，特别地 可设想使用两个长形支架。
冠状动脉支架
-金属丝线圈设计
-不产生摩擦地无损伤引入是必不可少的条件，通过使用本发明 的支架可以实现。
非血管支架设计
主要应用领域为整个胃肠道、气管及食管、胆管、输尿管、尿道 以及输卵管。因此使用不同尺寸的支架。在设计支架时必须单独考虑 体液的不同pH值以及微生物的存在
不论其使用位置如何，非血管支架主要用于体液，如胆汁、胰液 或尿液的引流。因此建议采用穿孔软管设计，一方面可以安全地将待 排出的流体排出腔体，而另一方面可以通过整个管道吸收流体。而且， 所使用的聚合物材料必须具有较高的柔韧性以保证佩戴舒适。为了在 X射线检测中更易于辨认，可以利用诸如硫酸钡的X射线造影物质遮 蔽原料，或者将X射线不透明发色团通过，例如适当的单体聚合引入 SMP材料。如果在存在微生物的区域内使用支架，则将抗生活性物质 引入材料中可能是明智的。
尤其在尿道区频繁发生的支架结壳(encrustation)可以通过适 当的涂层或表面改性减少。
支架的固定基本上取决于使用位置。就尿道支架而言，较近端位 于肾盂内，较远端位于膀胱内或者体外。扩张完成后，较近端在肾盂 内形成环状，从而确保安全支撑。
另一种固定支架的可行作法是通过向外的径向力将支架向外围组 织紧压，或者支架包含用于固定的锚定元件(anchoring element)。
就胆囊或肾脏支架而言，无损伤放置及移除是必不可少的条件。 特别地，必须确保在放置过程中组织不会由于摩擦而被损伤从而引发 炎症。这一区域内所使用的支架没有任何可损伤组织的固定元件 (retaining element)。
实施例
现将例如适用于本发明的适合的材料作为实施例进行阐述：
多嵌段共聚物实施例
多嵌段共聚物由基于十五内酯(PDL)及ε-己内酯(PCL)的大分 子二醇以及二异氰酸制备。PDL定义嵌段共聚物中的十五内酯部分(不 考虑二异氰酸酯桥链)及聚十五内酯片段的分子量。PCL定义单独的 己内酯单元数据。   实施例   PDL   PCL   聚亚胺酯   分子量Mn   E-模量(70   ℃/MPa)   拉伸强度   (MPa)   1   100重量％/   10000g/mol   192000   17   18   2   22重量％/   78重量％/   120000   1,4   5
  10000g/mol   10000g/mol   3   41重量％/   10000g/mol   59重量％/   10000g/mol   196000   3   10   4   60重量％/   10000g/mol   40重量％/   10000g/mol   176000   7   8   5   80重量％/   10000g/mol   20重量％/   10000g/mol   185000   8,5   7   6   40重量％/   2000g/mol   60重量％/   4000g/mol   86000   3,5   35(RT)   4,5   23(RT)   7   50重量％/   3000g/mol   50重量％/   10000g/mol   75000   1,5   70(RT)   1,6   24(RT)   8   40重量％/   3000g/mol   60重量％/   10000g/mol   62000   3   45(RT)   9   30(RT)
实施例8随温度变化的机械性能如下：   T(℃)   断裂应变(％)   E-模量(MPa)  拉伸强度(MPa)   22   900   45   30   37   1000   25   30   50   1000   12   20   55   1050   7   15   60   1050   3   10   65   1000   3   10   70   1000   3   9   75   1000   3   7   80   1000   1,5   3
聚合物网络实施例
基于乙交酯单元及ε-己内酯单元的大分子二甲基丙烯酸酯与丙烯 酸正丁酯发生共聚反应，获得适合的聚合物网络。乙交酯在大分子二甲 基丙烯酸酯中的重量比为9重量％(或在实施例13中为11重量％)。大 分子二甲基丙烯酸酯的分子量为约10000至11000g/mol。
  实施例   由13C-NMR测定的丙烯酸丁   酯在网络中的重量百分比   E-模量(MPa)   断裂应变(％)   9   17   11   271   10   28   8.1   422   11   41   6.4   400   12   56   6.5   399   13   18   8.8   372
无定形聚合物网络实施例
无定形网络由ABA三嵌段二甲基丙烯酸酯制备，其中A代表聚(外 消旋丙交酯)片段，B代表无规聚(环氧丙烷)片段(Mn＝4000g/mol)。   实施例   ABA三嵌段二   甲基丙烯酸   酯Mn[H-NMR]   (g/mol)   重量百   分比A   Tg1   (DSC)   (℃)   Tg2   (DSC)   (℃)   甲基丙烯   酸酯化度   (％)**   PD[GPC]   ABA三嵌   段-二醇   14   6400   38   *   *   77   1.4   15   6900   42   10   36   100   1.1   16   8000   50   -41   -   64   1.3   17   8500   53   -50   19   56   1.7   18   8900   55   -59   16   99   1.4   19   10300   61   -60   1   115   2.3
PD＝多分散性
*DSC检测中发生聚合的样品
**数值高于100是由于杂质的存在
检测聚合物无定形网络的其它热性能及机械性能。检测结果合并于 下表中。   实施例   Tg1(℃)  Tg2(℃)   22℃E-模量   (MPa)   22℃断裂应   变(％)   22℃断裂应   变(Mpa)
  14   -51   7   1.24   128   1.43   15   -60   (-43*)   4   (11*)   2.02   71   0.94   16   -46   n.d.   1.38   218   2.18   17   -50   15   4.17   334   5.44   18   -59   (-45*)   7   (33*)   4.54   110   1.89   19   -62   (-49*)   29   (43*)   6.37   210   3.92
*DMTA确定；n.d.——无法检测   实施例   形状固定   (％)   循环5次后   的回复率(％)   转变温度间   隔(℃)   转变起始   温度(℃)   转变最终   温度(℃)   14   92.9   87.5   27   -2   25   15   96.0   94.1   37   2   39   16   92.0   102.2   29   16   45
*Tg2下的热转变
光敏性网络实施例
将10mmol丙烯酸正丁酯(BA)、肉桂酸酯(0.1-3mmol)及约2 mmol甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)在烧瓶中混合。混合物中加入1mol％ AiBN及0.3mol％聚(丙二醇)二甲基丙烯酸酯(Mn＝560)。用注射器将 混合物填满一个带有两个甲基硅烷化载物架(object carrier)的模具， 在所述两个目标载体之间放入一个厚度为0.5mm的聚四氟乙烯树脂 (Teflon)密封环。混合物在80℃下聚合18小时。
其内发生交联的模具相当于永久模具。混合物也可以其它任何形状 进行交联。
聚合后将网络从模具中取出，并用150mL己烷馏分覆盖。随后逐 渐加入氯仿。24小时内多次交换溶剂混合物以使低分子量的未交联组 分溶出。随后用己烷馏分清洗网络，并在30℃下真空干燥过夜。提取 出的样品重量与先前重量的比即相当于凝胶的含量。以下两个表格表示 出单体的用量及其在氯仿中的水份膨胀(moisture expansion)以及凝 胶含量G。   编   号   混合物的单体含量(mmol)   Q   (％)   G   (％)   BA   HEMA   -CA   HEA-CA   HPMA-   CA   HPA-   CA   PEGMA   CA   1A   10   0.25   -   -   -   -   720   97.2   1B   10   0.5   -   -   -   -   550   94.9   1C   10   1   -   -   -   -   400   91.6   2A   10   -   0.1   -   -   -   620   89.0   2B   10   -   0.25   -   -   -   900   96.2   2C   10   -   0.5   -   -   -   680   95.7   2D   10   -   1   -   -   -   1320   96.5   2E   10   -   2   -   -   -   1320   96.5   3A   10   -   -   0.25   -   -   950   98.7   3B   10   -   -   0.5   -   -   650   93.4   3C   10   -   -   1   -   -   450   98.4   4A   10   -   -   -   0.25   -   830   95.9   4B   10   -   -   -   0.5   -   700   98.1   4C   10   -   -   -   1   -   550   94.3   5A   10   -   -   -   -   0.25   600   98.2   5B   10   -   -   -   -   0.5   550   97.3   5C   10   -   -   -   -   1   530   92.4
BA＝丙烯酸丁酯；肉桂酸酯：CA＝肉桂酸；HEMA＝甲基丙烯酸羟乙酯； HEA＝丙烯酸羟乙酯；HPMA＝甲基丙烯酸羟丙酯；HPA＝丙烯酸羟丙酯； PEGMA＝聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯
在另外一系列实施例中，二元聚合物体系中再加入一部分2mmol 甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)，这是因为通过该共聚单体可以控制聚合物 网络的机械性能。
  编   号   混合物的单体含量(mmol)   Q   (％)   G   (％)   BA   HEMA   HEMA-CA   HEA-CA   HPMA-CA   HPA-CA   PEGMA   -CA   6A   10   2   1   -   -   -   -   370   95.5   6B   10   2   2   -   -   -   -   350   99.2   6C   10   2   3   -   -   -   -   420   96.8   7A   10   2   -   1   -   -   -   390   98.5   7B   10   2   -   2   -   -   -   300   92.8   7C   10   2   -   3   -   -   -   250   96.4   8A   10   2   -   -   1   -   -   240   94.4   8B   10   2   -   -   2   -   -   310   92.3   8C   10   2   -   -   3   -   -   310   92.9   9A   10   2   -   -   -   1   -   450   94.7   9B   10   2   -   -   -   2   -   360   82.7   9C   10   2   -   -   -   3   -   380   80.2   10A   10   2   -   -   -   -   1   1300   83.4   10B   10   2   -   -   -   -   2   1450   83.8   10C   10   2   -   -   -   -   3   2150   84.8
互穿网络IPN的制备
如上所述，在0.1重量％的AiBN存在下，丙烯酸正丁酯与3重量％ (0.6mol％)的聚(丙二醇)二甲基丙烯酸酯(分子量560g/mol)发 生交联。随后将膜泡(well)在THF中以溶出未用的单体，然后再干燥。 然后将膜泡在星形光反应活性大分子单体的THF溶液(10重量％)中， 随后再干燥。网络中加入的光反应活性组分为约30重量％。
星形光敏性大分子单体的制备
将四臂的星形聚(乙二醇)(分子量2000g/mol)溶于干燥的THF 及三乙胺中。为达到此目的，滴入缓慢溶于干燥THF的亚肉桂基乙酰氯。 室温下搅拌反应混合物12小时，然后在50℃下搅拌3天。滤去沉淀出 的盐，滤液浓缩并用乙醚清洗产物。H-NMR测得转化率为85％。UV分光 光度仪显示，光反应前大分子单体的最大吸收在310nm处，光反应后 最大吸收在254nm处。
检测聚合物无定形网络的其它热性能及机械性能。检测结果合并于 下表中。   编号   Tg(℃)   室温下E-模   量(MPa)   室温下拉伸   强度σr(MPa)  室温下断裂  应变εr (％)   1A   -40.8   0.54   0.24  45   1B   -34.5   1.10   0.21  15   1C   -21.2   1.77   0.24  10   2A   -46.1   0.29   1.00  20   2B   -40.3   0.22   0.15  20   2C   -35.6   0.94   0.18  20   2D   -19.9   1.69   0.42  20   2E   -10.9   4.22   0.12  35   3A   -30.6   0.56   0.15  30   3B   -22.8   0.90   0.31  35   3C   -18.6   2.39   0.44  25   4A   -40.5   0.54   0.18  35   4B   -34.9   1.04   0.24  25   4C   -24.9   1.88   0.35  25   5A   -38.8   0.36   0.08  20   5B   -36.5   1.44   0.10  15   5C   -29.6   1.41   0.22  6   6A   -10.0   1.80   0.34  25   6B   2.2   11.52   2.48  35   6C   16.1   120.69   9.66  15   7A   -11.4   2.67   0.51  25   7B   7.3   9.71   2.26  30
  7C   12.6   39.78   5.28   25   8A   -11.9   2.35   0.83   45   8B   6.6   25.02   5.17   50   8C   10.4   139.9   13.06   15   9A   3.5   1.53   0.53   50   9B   8.5   14.04   4.55   60   9C   13.9   32.42   6.42   50   10A   -27.4   25.7   1.40   0.29   30   10B   -23.6   52.8   2.41   0.67   25   10C   -20.0   56.6   4.74   0.96   25   11A*   -46.5   0.15   ＞1.60   ＞2000   12A**照   射前   -45.0   0.17   1.0-1.5   300-500   12A**照   射后   -40.0   0.20   0.5-0.9   30-100
*丙烯酸正丁酯网络；0.3mol％交联剂；无光反应活性组分
**IPN；0.6mol％交联剂，物理方法加入光反应活性组分
在循环光-机械实验中确定形状记忆性能。为达到此目的，使用厚 度为0.5mm、长度为10mm、宽度为3mm的杠铃形冲压(punched-out) 片。
US 6388043中叙述了具有两种记忆形状的形状记忆聚合物的实例， 所述专利通过援引的方式包括在本申请中。