用于玻璃体内注射的低粘度、高度絮凝的曲安奈德混悬液专利检索-絮凝体活性污泥污泥水处理专利检索查询-专利查询网

积极推动地理标志专门立法

2022-03-10 地理标志，立法，知识产权
保护知识产权是对创新最大的激励

2022-03-10 保护知识产权，创新，激励
谢商华：加快制定知识产权基本法

2022-03-10 知识产权基本法
擦亮“双奥之城”品牌

2022-03-10 双奥，知识产权
让冰雪运动“热”力全开

2022-03-10 冰雪运动，知识产权
携手共奋进　走好强国路

2022-03-10 强国，知识产权
坚持创新引领　方能稳中求进

2022-03-10 创新，稳中求进，知识产权
答好“两张卷” 奋进新征程

2022-03-10 知识产权
专家解读政府工作报告中的创新和知识产权相关部署

2022-03-10 政府工作报告，创新，知识产权
今年政府工作报告指出：加强知识产权保护和运用

2022-03-10 政府工作报告，知识产权保护

用于玻璃体内注射的低粘度、高度絮凝的曲安奈德混悬液

阅读：1013发布：2020-08-19

IPRDB可以提供用于玻璃体内注射的低粘度、高度絮凝的曲安奈德混悬液专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开了曲安奈德混悬液组合物。该混悬液组合物具有相对低的粘度并易于通过27-或30-号注射针头压出，但它是高度絮凝的并容易再分散。该组合物特别适合于玻璃体内注射。，下面是用于玻璃体内注射的低粘度、高度絮凝的曲安奈德混悬液专利的具体信息内容。

权利要求

1.特别适合注射至眼睛的水混悬液组合物，其中该混悬液组合物不含有防腐剂，具有

6-7.5的pH、2-12cps的粘度和大于5的絮凝度，并且其中该混悬液组合物主要由下列组分组成：a)3.5-4.5％(w/v)的具有3-10μm的平均体积直径的曲安奈德；

b)0.45-0.55％(w/v)的羧甲基纤维素钠；

c)0.002-0.02％(w/v)的聚山梨酯80；

d)一种或多种药学上可接受的作为张力调节剂的氯化物盐，其总量足以使混悬液组合物具有250-350mOsm的重量克分子渗透压浓度；

e)缓冲剂；

f)注射用水；和

g)任选的用于调节pH至6-7.5的pH-调节剂。

2.权利要求1所述的混悬液组合物，其中混悬液组合物具有大于6的絮凝度。

3.权利要求2所述的混悬液组合物，其中混悬液组合物具有大于7的絮凝度。

4.权利要求1所述的混悬液组合物，其中曲安奈德的浓度是4％(w/v)。

5.权利要求1所述的混悬液组合物，其中羧甲基纤维素钠具有使2％(w/v)羧甲基纤维素钠水溶液在25℃具有25-50cps粘度的分子量。

6.权利要求1所述的混悬液组合物，其中羧甲基纤维素钠的浓度是0.5％(w/v)。

7.权利要求1所述的混悬液组合物，其中聚山梨酯80的浓度是0.01-0.02％(w/v)。

8.权利要求7所述的混悬液组合物，其中聚山梨酯80的浓度是0.015％(w/v)。

9.权利要求1所述的混悬液组合物，其中所述混悬液组合物包含氯化钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁。

10.权利要求9所述的混悬液组合物，其中所述混悬液组合物包含0.4-0.6％(w/v)氯化钠、0.05-0.1％(w/v)氯化钾、0.04-0.06％(w/v)氯化钙和0.01-0.04％(w/v)氯化镁。

11.权利要求1所述的混悬液组合物，其中缓冲剂选自醋酸钠、柠檬酸钠和其组合。

12.权利要求1所述的混悬液组合物，其中所述混悬液组合物具有2-9cps的粘度。

13.权利要求12所述的混悬液组合物，其中所述混悬液组合物具有2-8cps的粘度。

14.根据权利要求1的混悬液组合物在制备用于在玻璃体切割术期间增强玻璃体的可视化的药物中的用途。

说明书全文

用于玻璃体内注射的低粘度、高度絮凝的曲安奈德混悬液

技术领域

[0001] 本发明涉及用于治疗眼睛疾病或病症的注射用制剂。更具体地讲，本发明涉及具有低粘度且高度(即松散地)絮凝的混悬制剂。该混悬制剂包含甾族化合物曲安西龙或其它难溶的药物化合物。

[0002] 发明背景

[0003] 含有曲安奈德的注射用组合物已经被使用了很多年。商业产品包括注射液(曲安奈德注射用混悬液，USP)和注射液(曲安奈德注射用混悬液，USP)，它们是由百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Co)上市的。
所述产品分别含有10mg/ml或40mg/ml曲安奈德。根据其药品说明书，Kenalog-40注射液被批准用于某些肌内和关节内使用。当根据医师的判断，口服治疗是不可行的或者暂时是不希望的时，在某些情况中Kenalog-40注射液被推荐肌内使用，用于内分泌紊乱、风湿病、胶原疾病、皮肤病、过敏状态、眼科(ophthalmic)疾病、胃肠疾病、呼吸系统疾病、血液病、肿瘤疾病和水肿状态。具体批准的眼科适应症是“与眼相关的严重慢性过敏性和炎性过程，例如：眼部带状疱疹、虹膜炎、虹膜睫状体炎、脉络膜视网膜炎、扩散性后葡萄膜炎及脉络膜炎、视神经炎、交感性眼炎和前段(anterior segment)炎症”。Kenalog-40注射液适合于关节内或囊内给药，并适合于注射进腱鞘，作为在下列病症的短期给药的辅助治疗(以助患者克服急性发作或恶化)：骨关节炎的滑膜炎、类风湿性(rheumatoid)关节炎、急性及亚急性滑囊炎、急性痛风性关节炎、上髁炎、急性非特异性腱鞘炎和创伤后骨关节炎。

[0004] 最近，应用注射液治疗糖尿病性黄斑水肿正越来越常见。在该应用中，将产品注射进患有糖尿病性黄斑水肿患者的玻璃体中。在一些情况下，由医师或药剂师来处理产品以期除去百时美施贵宝公司提供的Kenalog-40注射液制剂中存在的防腐剂(即苄醇)，因为防腐剂可刺激玻璃体和眼睛后段的组织。此外，市售产品被摇晃后必须立即使用以避免沉降；药品说明书有如下描述：“从经振摇的产品小瓶抽出后，要立刻注射，以防止在注射器中沉降。”

[0005] 需要的是改善的曲安奈德混悬液组合物，其适合于注射进眼睛中，不会迅速沉降，并可以通过能造成自动愈合穿刺伤口的小的注射针头(例如27-号(gauge)或30-号)容易地注射。

[0006] 发明概述

[0007] 本发明提供特别适合于注射进眼睛的改善的曲安奈德混悬液组合物。该改善的水(aqueous)混悬液组合物具有优良的沉降特性，易于用温和摇动再混悬，是无防腐剂的，并能平顺和容易地经30-号注射针头注射。此外，最后可将本发明的混悬液组合物利用高压灭菌法灭菌。该混悬液组合物还适合于曲安西龙之外的难溶药物。

[0008] 特别是，本发明是基于如下发现：可以得到与当前市售的Kenalog-40注射液的曲安奈德组合物相比具有改善的沉降特性的曲安奈德混悬液组合物。本发明还基于如下发现：与当前市售的Kenalog-40注射液组合物相比，含有相对低量的表面活性剂的曲安奈德混悬液组合物具有良好的絮凝性质，并且在生产、转移和填充操作中仍然容易被加工，并容易通过27-号至30-号注射针头压出。

[0009] 发明详述

[0010] 除非另外说明，所有成分的量是以重量/体积百分含量表示的。

[0011] 在一优选的实施方案中，本发明的水混悬液组合物主要由曲安奈德、羧甲基纤维素、聚山梨酯80、药学上可接受的调节张力的氯化物盐、缓冲剂和注射用水组成。

[0012] 曲安奈德是可通过已知方法制备且以微粉化形式市售的甾族化合物。曲安奈德应当被筛分以使平均体积直径(mean volume diameter)是3-10μm。筛分技术例如球磨研磨是已知的并可用于获得所述颗粒大小和分布要求。本发明的混悬液组合物含有35-45mg/ml(3.5-4.5％)曲安奈德，优选40mg/ml(4.0％)曲安奈德。

[0013] 除了曲安奈德，本发明的混悬液组合物含有0.45-0.55％羧甲基纤维素钠(“CMC”)。优选地，组合物含有0.5％CMC。CMC是从各种来源以不同级别商业可得的。例如，低(7LF PH)、中(7MF PH)和高(7HF PH)粘度级别的CMC可得自Hercules Inc.。本发明组合物中含有的CMC成分优选是低粘度级别的，以便在25℃下2％CMC水溶液的粘度是25-50cps(利用Brookfield LVT粘度计经CP-42梭在60rpm测量的)。

[0014] 本发明组合物具有2-12cps、优选2-9cps并最优选2-8cps的粘度。它们缓慢沉降并容易再混悬。这种相对低的粘度保证产品在生产、转移和填充操作中容易处理，并保证产品通过27-号或30-号注射针头容易地压出。

[0015] 通常来讲，药物混悬液组合物含有用于湿润和分散药物颗粒的表面活性剂，并且所用的表面活性剂的量通常比完全湿润各个颗粒所需要的量大，因为这种过量有助于使颗粒易于分散。然而，实现高的絮凝度会是非常困难的。

[0016] 在Kenalog-40中所用的聚山梨酯80的量是0.04％。然而，已发现如果表面活性剂的浓度是显著更低的，例如0.015％，那么颗粒形成松散的絮凝物，由此产生高度的絮凝。本发明组合物的低粘度和高絮凝度确保一旦温和摇动该组合物就能容易地再分散或再混悬。因此，相对于Kenalog-40而言，本发明组合物含有降低浓度的表面活性剂。更具体地讲，本发明组合物含有0.002-0.02％的聚山梨酯80。优选地，组合物含有0.01-0.02％的聚山梨酯80，并最优选地，组合物含有0.015％的聚山梨酯80。

[0017] 如文中所用的，“絮凝度”指最终的沉降体积(即作为总体积的百分数)与颗粒浓度的比率。例如，具有4％颗粒(药物)浓度和8％最终沉降体积的混悬液的絮凝度为2。类似地，具有4％颗粒浓度和20％最终沉降体积的混悬液组合物的絮凝度为5，且具有40％最终沉降体积的相同组合物的絮凝度为10。

[0018] 最终沉降体积是长时间室温贮存后的沉降体积(即总体积的百分数)，且其不随额外的存贮时间而发生显著变化。对于低粘度混悬液来讲，可以迅速例如在几个小时至几天内达到最终沉降体积，但是对于中等粘度至高粘度的体系，达到最终沉降体积会花费数天或数周。

[0019] 可以按照如下来测定沉降体积：将10mL混悬液组合物置于10mL刻度量筒中并记录作为时间的函数的沉降体积。例如，如果沉降物高达至带刻度量筒上的1mL标记处，那么它表示10％的沉降体积。如果其不随额外的存贮时间而显著变化，则将它用作最终沉降体积。

[0020] 本发明组合物具有大于5的絮凝度，优选具有大于6的絮凝度，并最优选具有大于7的絮凝度。

[0021] 本发明组合物还包含一种或多种药学上可接受的作为张力调节剂的氯化物盐。最优选的氯化物盐是氯化钠。优选地，组合物含有不止一种氯化物盐。在最优选的实施方案中，组合物含有氯化钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁。张力调节剂以足以为本发明组合物提供250-350mOsm重量克分子渗透压浓度(osmolality)的总量存在。在一实施方案中，组合物含有0.4-0.6％的氯化钠、0.05-0.1％的氯化钾、0.04-0.06％的氯化钙和0.01-0.04％的氯化镁。

[0022] 如果需要的话，本发明的混悬液组合物还含有pH-调节剂，例如NaOH或HCl以调节组合物的pH至pH 6-7.5。混悬液组合物含有药学上可接受的缓冲剂以保持组合物的pH在6-7.5的范围内。适当的缓冲剂包括醋酸钠和柠檬酸钠。优选地，所述组合物含有醋酸钠和柠檬酸钠的组合。

[0023] 优选将本发明的混悬液组合物包装在单位剂量容器例如玻璃瓶和塑料瓶中。还可以将混悬液组合物包装于预装注射器或药筒(cartridges)中。

[0024] 如文中所用，注射“至眼睛的后段”包括但不限于：注射至玻璃体内，注射至巩膜内或注射至巩膜下，以及注射至玻璃体的外部和眼球筋膜囊(Tenon’s capsule)下。

[0025] 在一实施方案中，本发明涉及治疗黄斑水肿包括但不限于糖尿病性黄斑水肿或者视网膜静脉闭塞包括视网膜中央和分支静脉闭塞的方法，所述方法包括将上述的混悬液组合物注射至眼睛的后段。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗术后炎症的方法，所述方法包括将上述的混悬液组合物注射至眼睛的前段。还在另一个实施方案中，本发明涉及治疗眼睛后段中的眼科疾病或病症(包括但不限于黄斑变性)的方法，所述方法包括将上述的混悬液组合物注射至眼睛的后段。对于所述的治疗眼睛疾病或病症的实施方案来讲，优选注射本发明的组合物(例如至玻璃体或眼睛后段的其它部位或者至眼前房中)，以递送4mg的起始剂量的曲安奈德(例如100微升40mg/mL的混悬液组合物)，随后的剂量根据治疗期间的需要。

[0026] 在另一个实施方案中，本发明涉及在玻璃体切割术(vitrectomy)操作期间增强玻璃体的可视化(visualization)的方法。在该实施方案中，将本发明的组合物玻璃体内给药以递送1-4mg曲安奈德(例如25-100微升40mg/mL的混悬液组合物)。

[0027] 在另一个实施方案中，本发明涉及曲安西龙之外的难溶药物的混悬液组合物。如文中所用，“难溶药物”是在22℃、在pH 7.5的磷酸盐缓冲盐水中的溶解度小于1mg/mL的药物。混悬液组合物主要由难溶药物化合物、羧甲基纤维素、聚山梨酯80或泰洛沙泊(tyloxapol)、药学上可接受的调节张力的氯化物盐、任选的缓冲剂、任选的pH-调节剂和注射用水组成。混悬液组合物具有6-7.9的pH、2-12cps的粘度和大于5的絮凝度。优选地，混悬液组合物主要由下列物质组成：

[0028] a)0.5-8.0％(w/v)的难溶药物，其中所述药物具有3-10μm的平均体积直径；

[0029] b)0.45-0.55％(w/v)的羧甲基纤维素钠；

[0030] c)0.002-0.02％(w/v)的聚山梨酯80或泰洛沙泊；

[0031] d)一种或多种药学上可接受的作为张力调节剂的氯化物盐；

[0032] e)注射用水；

[0033] f)任选的缓冲剂；和

[0034] g)任选的用于调节pH至6-7.9的pH-调节剂。

[0035] 对于难溶药物化合物浓度为0.5-2％的组合物来讲，聚山梨酯80或泰洛沙泊的优选浓度是0.002-0.01％。对于难溶药物化合物浓度为2-8％的组合物来讲，聚山梨酯80或泰洛沙泊的优选浓度是0.01-0.02％。

[0036] 在一个实施方案中，难溶药物可以是用于治疗黄斑水肿、视网膜静脉闭塞、地图状萎缩(geographic atrophy)、干性年龄相关性黄斑变性或者湿性年龄相关性黄斑变性的药物。所述难溶药物的一个实例是坦度螺酮(tandospirone)。

[0037] 本发明还涉及治疗眼科病症的方法，所述方法包括通过玻璃体内注射给药混悬液组合物，所述混悬液组合物主要由下列成分组成：

[0038] a)0.5-8.0％(w/v)的难溶药物，其中所述药物具有3-10μm的平均体积直径；

[0039] b)0.45-0.55％(w/v)的羧甲基纤维素钠；

[0040] c)0.002-0.02％(w/v)的聚山梨酯80或泰洛沙泊；

[0041] d)一种或多种药学上可接受的作为张力调节剂的氯化物盐；

[0042] e)注射用水；

[0043] f)任选的缓冲剂；和

[0044] g)任选的用于调节pH至6-7.9的pH-调节剂。

[0045] 在下列实施例中来举例说明本发明的一些实施方案。

[0046] 实施例1：

[0047] 在下面表1.1中显示的组成。它含有4％的曲安奈德和0.04％的聚山梨酯80。该混悬液的粘度是大约14cps。

[0048] 通过激光衍射( S3000)测量了几个批次的颗粒大小数据，并将其显示于表1.2中。各批次Kenalog-40的中值(median)颗粒大小是13-22μm。

[0049] 将通过与1mL结核菌素注射器连接的0.5英寸30号注射针头压出混悬液所需要的力列于表1.3中。结果表明Kenalog-40混悬液堵塞30号注射针头。所需要的力是相当不定的且非常大。注射针头的堵塞归因于该混悬液的大的颗粒尺寸。

[0050] 测定了混悬液组合物具有大约14％的最终沉降体积，并由此具有3.5的絮凝度。因此，相对于本发明的混悬液组合物，该混悬液仅是轻度絮凝的。

[0051] 表1.1：Kenalog-40组合物

[0052]

[0053] 表1.2：利用Microtrac测量的6个批次的Kenalog-40的颗粒大小数据[0054]

[0055] 表1.3：Kenalog-40的压出力数据

[0056] (具有30GA x1/2”注射针头的1mL结核菌素注射器)

[0057]

[0058] 实施例2

[0059] 按照表2.1中所示制备了具有不同浓度聚山梨酯80但无CMC的曲安奈德混悬液。这些组合物中所用的曲安奈德物质的平均体积颗粒大小是5-6μm(利用S3000仪器测得的)。

[0060] 通过将每个制剂的10mL样品置于单独的10mL刻度量筒中并记录作为时间的函数的沉降体积来完成所述制剂的沉降研究。将作为对照进行了研究。在表2.2中列出了结果。这些结果显示具有小于0.02％的聚山梨酯80浓度的4％曲安西龙制剂具有高的最终沉降体积。对于这些组合物来讲，沉降体积在一天内稳定且在7天内没有发生变化。这些样品的絮凝度是9.5-13.5，表明所述组合物是高度絮凝的。然而，具有0.02％及更高的聚山梨酯80浓度的制剂在刻度量筒底部形成致密的沉降层。在那些情况中，沉降体积小于10％，且絮凝度是大约2。因此，聚山梨酯80浓度≥0.02％的制剂不是高度絮凝的。

[0061]

[0062]

[0063] 实施例3

[0064] 在下面的表3.1中描述了具有0.015％聚山梨酯80和不同浓度CMC的4％曲安奈德混悬液的组合物。在所述组合物中所用的曲安奈德物质的平均体积颗粒大小是5-6μm(利用 S3000仪器测得的)。

[0065] 通过将每个所述制剂的10mL样品置于单独的10mL刻度量筒中，并记录作为时间的函数的沉积物体积来完成对所述制剂的沉降研究。将结果列于表3.2中。每一制剂的絮凝度是＞10。因此，这些组合物是高度絮凝的本发明组合物的代表性示例。

[0066] 表3.1：含有CMC的曲安西龙注射液的组合物

[0067]

[0068] 表3.2：含有0.015％聚山梨酯80的具有不同CMC浓度的曲安奈德混悬液的沉降研究

[0069]

[0070] 实施例4

[0071] 下面表4.1中描述本发明组合物的混悬液组成的代表。该制剂具有4％的曲安奈德和0.015％的聚山梨酯80。该制剂的粘度是大约5cps。(Brookfield LVT粘度计，利用CP-42梭，在60rpm)

[0072] 在表4.2中列出了该组合物代表性批次的颗粒大小测量值(利用S3000仪器进行测量)。中值颗粒大小是5.6μm。

[0073] 表4.3中列出了通过与1mL结核菌素注射器连接的0.5英寸30号注射针头压出所述组合物所需要的力。结果表明需要的力显著小于Kenalog-40混悬液需要的力(参见实施例1，表1.3)。在该情况中，没有堵塞30号注射针头。

[0074] 还进行了实施例2中所述类型的沉降研究，组合物K具有大约13的絮凝度，表明其是高度絮凝的组合物。

[0075] 表4.1曲安奈德注射液的组成

[0076]

[0077] 表4.2

[0078] 代表性批次的曲安奈德混悬液FID 110300的颗粒大小数据

[0079]

[0080] 表4.3

[0081] 曲安奈德无菌混悬液的压出力数据

[0082] (连有30GA x1/2”注射针头的1mL结核菌素注射器)

[0083]

标题	发布/更新时间	阅读量
絮凝磁吸附过滤一体机-专利编号CN106630074B	2020-05-12	56
防絮凝式胶体贮存装置-专利编号CN109382019A	2020-05-13	555
絮凝体状态测定方法-专利编号CN107621427A	2020-05-11	512
絮凝磁吸附过滤一体机-专利编号CN106630074A	2020-05-12	220
快速转化液体絮凝剂-专利编号CN1239401C	2020-05-11	497
混合絮凝气浮一体机-专利编号CN109896669A	2020-05-12	503
絮凝体状态测定装置-专利编号CN107462488A	2020-05-13	467
一体化高效絮凝沉淀器-专利编号CN108128871A	2020-05-13	24
快速转化液体絮凝剂-专利编号CN1505594A	2020-05-11	923
一种絮体沉淀物脱水性优异的絮凝剂-专利编号CN105753125B	2020-05-11	924

用于玻璃体内注射的低粘度、高度絮凝的曲安奈德混悬液

用于玻璃体内注射的低粘度、高度絮凝的曲安奈德混悬液

技术领域

IPRDB

热门服务

关于我们

友情链接

联系方式